KR20220063778A - 단삼 및 대황의 복합추출물을 포함하는 악액질 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
단삼 및 대황의 복합추출물을 포함하는 악액질 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 단삼(Salviae Miltiorrhizae Radix) 및 대황(Rhei Radix et Rhizoma)의 복합추출물을 포함하는 악액질 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 상기 복합추출물은 암에 의한 체중 감소 및 지방 손실을 억제하고, 암 세포사멸을 유도함으로써, 유의성 있는 암 억제 및 암성 악액질 억제 효과를 나타내므로, 악액질 부작용 없이 항암 치료 및 악액질 개선이 동시에 가능한 암성 악액질 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 한약복합추출물을 포함하는 악액질 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 단삼(Salviae Miltiorrhizae Radix) 및 대황(Rhei Radix et Rhizoma)의 복합추출물을 포함하는 암성 악액질 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물 및 항암 보조제 조성물에 관한 것이다.
악액질(cachexia)은 암, 심부전증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 신장 질환, 에이즈 등의 다양한 질병에 의해 지속적인 근육 손실을 일으키는 복잡한 증후군을 가리킨다. 이 중 암성 악액질(cancer cachexia)은 악성 종양을 수반하는 복합 대사 증후군으로서, 암이 발생하고 6개월 내에 근육과 지방의 손실에 의해 체중이 5% 이상 감소하는 것으로 정의된다. 악액질은 다양한 의학적 상태에서 일어날 수 있으나 암성 악액질은 말기 암과 밀접한 관계를 가지고 있다. 전체 암 환자의 약 50%, 특히 암 말기 환자의 약 80%가 암성 악액질의 영향을 받으며 근육 및/또는 지방의 손실로 인한 삶의 저하 및 사망률 증가로 인해 고통 받고 있다. 암성 악액질은 근육량 및/또는 지방 조직의 현저한 손실을 통한 체중 감소가 특징이며, 식욕 억제를 통한 근육 및 지방 손실과는 다른 특징을 지니고 있다.
암성악액질의 치료제에는 NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs), β2-adrenergic agonists, corticosteroid, ghrelin 등이 있으며, 현재까지 시판되고 있는 암성 악액질 치료에 가장 많이 사용되는 약물은 COX-2 억제제와 TNF-α 억제제가 있다.
COX-2 억제제는 암 조직에서 다량 발생되는 염증 물질인 프로스타글란딘(prostaglandins)의 생성에 관여하는 COX-2를 억제하여 골격근의 손실을 감소시키는 약물이다. COX-2 억제제로서 시중에는 셀레콕시브(celecoxib)가 판매되고 있다. 그러나 셀레콕시브(celecoxib)는 빈혈, 위궤양, 알레르기, 심장 마비 및 뇌졸중 등의 부작용이 보고되어 있다.
TNF-α 억제제는 암성 악액질 환자의 혈정에서 많이 발현되는 TNF-α 의 발현을 감소시켜 암세포를 사멸시키는 약물이다. TNF-α 억제제로서 시중에는 탈리도마이드(Thalidomide)가 판매되고 있다. 그러나 이들 약물은 암성 악액질 치료제로서의 효과가 적으며, 우울증, 심부전, 호흡 곤란, 구토, 발진, 고혈압 및 임신 시 기형아를 낳게 되는 부작용이 있다.
이와 같이 현재까지 개발 중이거나 시판되고 있는 약물은 대부분 부작용이 많이 나타나며, 치료 효과에 대한 근거가 부족하다. 따라서 새로운 기전의 암성 악액질 치료제 개발이 절실한 상황이다.
한편, 단삼(Salviae Miltiorrhizae Radix)은 꿀풀과(Lamiaceae)에 속한 단삼(Salvia miltiorrhiza Bunge)의 뿌리를 기원으로 하는 한약재로서, 심혈관계 및 다양한 혈관질환에 대한 작용, 간, 폐 및 신장의 손상억제, 골다공증에 대한 활성, 중추신경계 작용, 항염증, 항산화, 항암작용에 대한 활성을 나타낸 바 있다.
대황(Rhei Radix et Rhizoma)은 마디풀과(Polygonaceae)에 속한 다년생 초본류인 장엽대황(Rheum palmatum Linne), 탕구트대황(Rheum tanguticum Maximowicz ex Balf.) 또는 약용대황(Rheum officinale Baillon)의 뿌리 및 뿌리줄기로서 주피를 제거한 것으로, 임상적으로 소화불량, 변비, 급성염증, 전염병, 기생충병, 출혈, 혈소판 감소증, 화상 및 피부병의 치료에 응용된다.
본 발명자들은 천연물인 단삼 및 대황의 복합추출물이 비만/암 동반질환 동물모델에서 암에 의한 체중감소 및 지방 손실을 억제하고, 암 세포사멸을 유도하여, 유의성 있는 항암 및 암성 악액질 개선 효과가 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은, 악액질(cachexia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 악액질 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 약학적 조성물을 포함하는 항암 보조제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 악액질 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은, 단삼(Salviae Miltiorrhizae Radix) 및 대황(Rhei Radix et Rhizoma)의 복합추출물을 포함하는 악액질(cachexia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 악액질은 암에 의해 유발되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은, 단삼 및 대황의 복합추출물을 포함하는 악액질 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및 건강식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은, 상기 악액질 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함하는 항암 보조제 조성물을 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 상기 악액질 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 악액질 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 단삼 및 대황의 복합추출물은 비만/암 동반질환 동물모델에서 암에 의한 체중 감소 및 지방 손실을 억제하고, caspase cascade 활성화를 통해 암 세포사멸을 유도함으로써, 유의성 있는 항암 및 암성 악액질 개선 효과를 나타내므로, 악액질 부작용 없이 항암 치료 및 악액질 개선이 동시에 가능한 암성 악액질 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 유용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 단삼 및 대황의 복합추출물 처리에 따른 비만/암 동반질환 동물모델의 체중 변화(body weight change), 암 조직의 무게(tumor weight), 전체 쥐의 체중에서 암 조직의 무게를 제외한 체중(cancer free body weight), 피하지방(inguinal white adipose tissue, iWAT) 및 복부내장지방(epididymal white adipose tissue, eWAT)의 무게 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 단삼 및 대황의 복합추출물의 암 세포사멸 관련 인자(Bcl-xl, Bax, cleaved-caspase 3 및 caspase 3) 발현에 대한 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 단삼 및 대황의 복합추출물의 암 세포사멸 관련 인자(Bcl-xl, Bax, cleaved-caspase 3 및 caspase 3) 발현에 대한 효과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
악액질 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 단삼(Salviae Miltiorrhizae Radix) 및 대황(Rhei Radix et Rhizoma)의 복합추출물을 포함하는 악액질(cachexia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어, '악액질(cachexia)'은 암, 결핵, 당뇨병, 후천성면역결핍증(Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) 등의 말기에서 볼 수 있는 고도의 전신쇠약증세를 말하며, 위암이나 식도암, 췌장암, 대장암 등 소화기암 환자와 폐암 환자에서 자주 나타난다. 식욕 감소, 근육 및 지방 감소에 따른 체중 및 체력의 감소, 빈혈, 무기력, 소화 불량 등의 증상 등을 나타내며, 특히 정상적으로 음식을 섭취하더라도 체중이 감소하는 상태를 나타낸다. 악액질이 발생하면 항암 화학요법이나 방사선 치료에 대해 낮은 반응을 보이므로 환자의 삶의 질이 저하되고, 기대 여명의 단축을 초래하며, 전체 암환자의 10 내지 20%에서 체중 감소로 인한 사망을 유발한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 악액질은 암에 의해 유발되는 것일 수 있다. 본 발명의 일실시예에서는, 상기 암에 의해 유발되는 악액질을 '암성 악액질(cancer cachexia)'이라 표현하였다.
본원에서 정의되는 암은 흑색종, 백혈병, 림프종, 골수종, 골수이형성증후군, 유방암, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암(=결장암), 직장암, 항문암, 간세포간암, 담관암, 담낭암, 췌장암, 폐암(비소세포성 폐암, 소세포성 폐암), 흉선암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 난소암, 자궁경부암, 육종, 위장관 기질성 종양(GIST, 기스트), 원발부위불명암, 중피종, 신경내분비 종양, 피부암, 혈액암 등을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 식욕 감소, 체중 감소, 피로도 증가, 염증 증가, 근육 손실, 지방 손실 및 조혈 독성으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증상을 개선하는 것일 수 있고, 바람직하게는 체중 감소 및 지방 손실로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증상을 개선하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 항암 효과 및 암성 악액질 억제 효과를 동시에 나타내는 것일 수 있다.
상기 항암 효과는 Bax 및 caspase 3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 인자의 활성화를 통해 나타나는 것일 수 있다. 바람직하게는 caspase cascade 활성화에 의해 암 세포사멸 효과를 나타내는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 단삼 및 대황의 복합추출물이 비만/암 동반질환 동물모델에서 암 조직에 의한 체중 감소 및 지방 손실을 개선시키는 효과를 보였고, 암 세포사멸의 인자로서 작용하는 Bax 및 caspase3의 발현을 활성화하는 효과 및 암을 억제하는 효과를 나타냄으로써, 항암 효과와 동시에 암성 악액질을 개선시키는 효과를 확인하였다(실험예 1 내지 3 참조).
상기와 같은 효과는, 본 발명의 단삼 및 대황의 복합추출물이 각 단독 추출물 대비 효과가 현저히 증가되는 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 단삼 및 대황의 복합추출물은 단삼 및 대황을 혼합한 혼합물을 추출한 것일 수 있고, 단삼 및 대황 각각을 추출한 추출물들을 혼합한 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 "추출물(extract)"은 추출 대상을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 이에 제한되지는 않으나, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다. 상기 추출방법으로는, 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게 열탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법을 사용할 수 있다.
예를 들어, 상기 복합추출물은 단삼 및 대황을 혼합하는 단계; 및 상기 혼합물을 물, C1 내지 C4의 알코올, 에틸아세테이트, 또는 이들의 혼합물로 침지하여 추출물을 수득하는 단계;를 포함하는 방법으로 제조되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이때, 상기 C1 내지 C4의 알코올은 에탄올, 메탄올, 부탄올, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 추출용매를 단삼 및 대황 혼합물 중량의 1 내지 10배 부피의 양으로 첨가하여 추출하는 것일 수 있다. 추출온도는 30 내지 120℃인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 추출시간은 2 내지 48시간인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단삼 및 대황은 0.1:10~10:0.1의 중량비로 혼합하는 것일 수 있고, 바람직하게는 0.5:5~5:0.5의 중량비로 혼합하는 것일 수 있고, 더 바람직하게는 1:3~3:1의 중량비로 혼합하는 것일 수 있고, 1:2~2:1의 중량비로 혼합하는 것이 가장 바람직한 것일 수 있다.
상기 추출방법은 추출물을 물, C1 내지 C4 알코올, 또는 이들의 조합으로 분획하는 단계를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 물, 에탄올, 메탄올, 부탄올, 에틸아세테이트, 헥산 또는 이들의 조합으로 분획될 수 있다. 상기 추출방법은 추출물을 농축, 원심분리, 여과, 흡착, 또는 크로마토그래피를 수행하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 경구 투여용, 근육내 투여용, 정맥내 투여용, 복강내 투여용, 피하 투여용, 피내 투여용, 또는 국소 투여용으로 제제화되는 것일 수 있다.
본 발명의 단삼 및 대황의 복합추출물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 단삼 및 대황의 복합추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제, 또는 희석제는 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유를 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 암성 악액질 예방 또는 치료 활성을 갖는 공지의 유효성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 단삼 및 대황의 복합추출물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
악액질 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 건강식품 조성물
또한, 본 발명은 단삼(Salviae Miltiorrhizae Radix) 및 대황(Rhei Radix et Rhizoma)의 복합추출물을 포함하는 악액질(cachexia) 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 단삼(Salviae Miltiorrhizae Radix) 및 대황(Rhei Radix et Rhizoma)의 복합추출물을 포함하는 악액질(cachexia) 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물 또는 건강식품 조성물에 있어서, 상기 악액질은 암에 의해 유발되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물 또는 건강식품 조성물은 식욕 감소, 체중 감소, 피로도 증가, 염증 증가, 근육 손실, 지방 손실 및 조혈 독성으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증상을 개선하는 것일 수 있고, 바람직하게는 체중 감소 및 지방 손실로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증상을 개선하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물 또는 건강식품 조성물은 항암 효과 및 암성 악액질 억제 효과를 동시에 나타내는 것일 수 있다.
상기 항암 효과는 Bax 및 caspase 3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 인자의 활성화를 통해 나타나는 것일 수 있다. 바람직하게는 caspase cascade 활성화에 의해 암 세포사멸 효과를 나타내는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 단삼 및 대황의 복합추출물이 비만/암 동반질환 동물모델에서 암 조직에 의한 체중 감소 및 지방 손실을 개선시키는 효과를 보였고, 암 세포사멸의 인자로서 작용하는 Bax 및 caspase3의 발현을 활성화하는 효과 및 암을 억제하는 효과를 나타냄으로써, 항암 효과와 동시에 암성 악액질을 개선시키는 효과를 확인하였다(실험예 1 내지 3 참조).
본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캡슐제, 환제, 액제, 분말 및 과립 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 암성 악액질 치료제 또는 항암제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명에 따른 상기 건강기능식품 조성물 또는 건강식품 조성물은 암성 악액질을 예방 또는 개선시키기 위한 목적으로 상기 단삼 및 대황의 복합추출물을 식품, 음료 등의 건강기능식품 또는 건강식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명에 따른 단삼 및 대황의 복합추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품 및 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 건강기능식품 및 건강식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 단삼 및 대황의 복합추출물의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 및 건강기능식품 중의 상기 단삼 및 대황의 복합추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명에 따른 단삼 및 대황의 복합추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능성 식품 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명에 따른 단삼 및 대황의 복합추출물을 함유하는 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 유효물질을 함유하는 건강식품 및 건강기능식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
항암 보조제 조성물
또한, 본 발명은 상기 본 발명에 따른 악액질(cachexia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함하는 항암 보조제 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "항암보조제"는 항암 치료 효과를 증대시키고, 항암제의 부작용을 억제하거나 개선시키기 위하여 사용될 수 있으며, 항암제와 병용하여 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 항암 보조제 조성물은, 암에 의해 유발되는 근손실, 체중 감소, 지방 감소, 조혈 도성, 식욕 감소 등의 악액질 증상을 억제하거나 개선시키는 효과를 나타내어 항암제의 항암효과를 증대시키는 것일 수 있다.
본원에서 정의되는 기존 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 메토트랙세이트 (methotrexate), 5-플루오로우라실(fluorouracil), 독소루비신(Doxorubicin), 무스틴(Mustine), 비크리스틴(vincristine), 프로카바진(procarbazine), 프레드니솔론(prednisolone), 블레오마이신(bleomycin), 빈블라스틴(vinblastine), 다카르바진(dacarbazine), 에토포시드 (etoposide), 에피루비신(Epirubicin), 시스플라틴(cisplatin), 카페시타빈(capecitabine), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 등을 포함하는 것일 수 있다.
상기 항암 보조제 조성물은 유효성분으로 단삼 및 대황의 복합추출물을 포함하는 이외에 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 추가로 1종 이상 포함할 수 있다. 상기 항암 보조제는 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며, 비경구 투여 시 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사, 자궁 내 경막주사, 뇌혈관 내 주사 또는 흉부 내 주사에 의해 투여될 수 있고, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
상기 항암 보조제는 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 상기 항암 보조제의 일일 투여량은 약 0.0001 내지 1000 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎/㎏이며, 하루 1회 내지 수회 나누어 투여하는 것이 바람직하나 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여 방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 항암 보조제는 실제 임상 투여 시에 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명에 따른 악액질(cachexia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 악액질(cachexia) 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 치료 방법은 상기 약학적 조성물을 치료적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함한다. 특정 개체에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 개체의 연령, 체중, 일반건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 목적에 적합한 조성물의 유효량은 전술한 사항을 고려하여 결정하는 것이 바람직하다.
상기 환자는 임의의 포유동물에 적용가능하며, 상기 포유동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함한다.
본 발명의 상기 악액질 예방 또는 치료 방법은, 암에 의해 유발되는 악액질 및 암을 동시에 예방 또는 치료하는 방법인 것일 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 단삼 및 대황의 복합추출물의 제조
단삼(Salviae miltiorrhizae Radix) 및 대황(Rhei Radix et Rhizoma)을 포함하는 한약 복합추출물은 단삼 및 대황을 1:1의 중량비로 혼합하여 열수추출하여 제조하였다. 구체적으로, 단삼 및 대황 약재를 손질하여 세척한 후 단삼 250 g과 대황 250 g을 혼합하여, 증류수 1L에 넣고, 100℃에서 2시간 동안 전탕하여 500 ml이 되도록 하였다. 전탕액은 동결 건조하여 분말 형태의 단삼 및 대황 복합추출물(실시예 1, DD)을 제조하였다.
또한, 단삼 500g 및 대황 500g 각각을 상기와 동일한 방법을 이용하여, 단삼 단일 추출물 및 대황 단일 추출물을 제조하였다.
이때, 대황 및 단삼 추출물 각각의 수율은 20.80% 및 31.72%이었다. 상기 추출물 분말은 각각 3차 증류수에 녹인 후, 22 μm의 필터로 여과하여 실험에 사용하였다.
<실험예 1> 동물 모델의 준비
본 발명의 추출물의 암성 악액질에 대한 효과를 확인하기 위해, 비만/암 동반 질환 동물모델을 제조하였다.
구체적으로, 7주령의 C57bl/6j 마우스에 5주 동안 고지방식이를 섭취시킨 후 5주차에 마우스 왼쪽 허벅지에 C57bl/6j 유래 흑색종세포인 B16BL6 세포를 피하주사하여 암(흑색종) 및 비만을 유발하였다. 이 후 추가적으로 3주 동안 모든 그룹에 고지방식이를 먹이면서, 실시예 1의 단삼 및 대황 복합추출물(DD; 경구투여, 주3회) 또는 흑색종 치료에 많이 사용되는 항암제인 시스플라틴(cisplatin, CIS; 복강투여, 주1회)을 투여하였다. 대조군(high fat diet, HFD) 및 질병대조군(HFD+B16BL6 injection)에는 각각 비만 또는 비만/암 유발 후 3주 동안 아무것도 주입하지 않고 고지방식이만 섭취시켰다.
<실험예 2> 복합추출물의 암성 악액질에 의한 체중 감소 개선 효과
암성 악액질의 유발 및 복합추출물의 개선 효과를 확인하기 위해 상기 실시예 1과 같은 방법으로 총 8주간의 처치기간 동안 마우스들의 체중 변화(body weight change)를 측정하였다. 또한 암 조직에 따른 체중의 차이를 보정하기 위해 총 8주간의 처치 후 암 조직의 무게(tumor weight) 및 전체 쥐의 체중에서 암 조직의 무게를 제외한 체중(cancer free body weight)을 비교하였으며, 또한 백색지방조직인 피하지방(inguinal white adipose tissue, iWAT) 및 복부내장지방(epididymal white adipose tissue, eWAT)의 무게 변화를 측정하였다. 각 무게의 측정 결과는 도 1에 나타난 바와 같다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 암이 비유발된 대조군(HFD)에서는 고지방식이 섭취에 의해 체중 및 백색지방조직 무게가 증가한 반면, 비만/암 동반 유발된 질병대조군(HFD+B16BL6 injection)에서는 전체 체중이 상대적으로 감소되는 것이 관찰되었으며, 특히, 암 조직을 제외한 체중 및 백색지방조직 무게가 대조군 대비 현저히 감소되어, 암성 악액질이 유발되었음을 확인하였다.
한편, 비만/암 동반질환 동물모델에서 실시예 1의 복합추출물(DD)을 처리하였을 때, 질병대조군 대비 암 조직의 무게(tumor weight)를 유의적으로(p<0.05)감소시켰으며, 이러한 감소는 항암제인 시스플라틴(CIS)과 유사한 수준의 효능을 보인 것으로 나타났다(도 1B).
또한, 비만/암 동반질환 동물모델에서 실시예 1의 복합추출물(DD)을 처리하였을 때의 암 무게를 제외한 몸무게(tumor free body weight)는 질병대조군(HFD+B16BL6 injection)과 유사하게 측정되었지만, 항암제인 시스플라틴(CIS)을 처리하였을 때, 질병대조군에 비해 유의적으로(p<0.05) 감소되었다(도 1C). 특히, 복부내장지방(eWAT)의 경우 실시예 1의 복합추출물(DD)을 처리하였을 때, 질병대조군(HFD+B16BL6 injection) 대비 암 조직에 의한 지방 감소가 현저하게 억제되어, 대조군(HFD)과 거의 유사한 무게를 유지할 수 있음을 확인하였다(도 1E).
결과적으로, 항암제인 시스플라틴은 암 조직 증가는 억제할 수 있으나, 암 조직에 의한 체중 감소 및 지방 감소는 억제할 수 없고 오히려 더 악화되는 반면, 본 발명의 실시예 1의 복합추출물(DD)은 시스플라틴과 유사한 항암 효과를 나타내면서도 암 조직에 의한 체중 감소 및 지방 감소를 현저히 억제함으로써, 암성 악액질에 대해 우수한 억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
<실험예 3> 복합추출물의 암 세포사멸 지표 인자 발현에 대한 효과
상기 동물 모델의 암 조직에서 본 발명의 실시예 1의 복합추출물(DD)이 세포사멸(apoptosis)인자 발현에 미치는 효과를 측정하기 위해, 미토콘드리아 내막 및 외막 단백질인 Bcl-family 중 대표적으로 Bcl-xl 및 Bax의 발현량 및 세포사멸의 주요 기전인 caspase cascade에서 대표적으로 caspase 3의 발현량의 변화를 웨스턴 블랏(Western blot)을 이용하여 확인하였다.
상기 실험예 1 및 2에서 복합추출물(DD) 또는 시스플라틴(CIS)이 처리된 동물 모델의 암 조직 세포를 RIPA 버퍼 [50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.1% 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulphate, SDS), 0.1% Triton X-100, 1% Nonidet P-40, 0.5% 소듐 데옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 150 mM NaCl 및 1 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(phenylmethylsulphonyl fluoride)]로 용해시킨 후, 8% 소듐 도데실 설페이트-폴리아크릴아마이드 겔(sodium dodecyl sulfatepolyacrylamide gel) 전기 영동으로 분리하고 나이트로셀룰로스(nitrocellulose) 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인은 실온에서 1시간 동안 5% 탈지유가 함유된 TBST(10mM Tris, 150mM NaCl 및 0.05% Tween20, pH 7.6)로 블로킹하고, TBST로 세척 한 후, Bax, Bcl-xL, Caspase 3(Thermo Scientific, Waltham, MA, USA) 또는 액틴(β-actin, Santa Cruz Biotechnology, Inc.) 1차 항체와 함께 4℃에서 밤새동안 배양하였다. 이어서 멤브레인을 실온에서 2시간 동안 적절한 horseradish peroxidase (Jackson Lab.)가 부착된 2차 항체(Amersham Biosciences, Westborough, MA, USA)와 반응시켰다. 목적 단백질 밴드는 제조자의 지시에 따라 강화된 화학발광(enhanced chemiluminescence, ECL) 용액(Amersham Bioscience, Piscataway, NJ)을 사용하여 LAS 이미지 게이지(LAS Image Gauge) 프로그램에서 측정하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 질병대조군 대비 복합추출물(DD) 처리군에서 Bax/Bcl-xL의 비율이 증가되었고, 특히, cleaved/ pro caspase 3의 비율이 유의적으로 증가한 것으로 보아 caspase cascade 활성화에 의한 암 억제효과가 있는 것을 확인하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (12)
- 단삼(Salviae Miltiorrhizae Radix) 및 대황(Rhei Radix et Rhizoma)의 복합추출물을 포함하는 악액질(cachexia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 악액질은 암에 의해 유발되는 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 식욕 감소, 체중 감소, 피로도 증가, 염증 증가, 근육 손실, 지방 손실 및 조혈 독성으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증상을 개선하는 것인, 약학적 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 조성물은 체중 감소 및 지방 손실로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 증상을 개선하는 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 항암 효과 및 암성 악액질 억제 효과를 동시에 나타내는 것인, 약학적 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 항암 효과는 Bax 및 caspase 3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 인자의 활성화를 통해 나타나는 것인, 약학적 조성물. - 단삼 및 대황의 복합추출물을 포함하는 악액질 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 악액질은 암에 의해 유발되는 것인, 건강기능식품 조성물. - 단삼 및 대황의 복합추출물을 포함하는 악액질 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 악액질은 암에 의해 유발되는 것인, 건강식품 조성물. - 제1항의 악액질 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함하는 항암 보조제 조성물.
- 제1항의 악액질 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 인간을 제외한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 및 악액질 예방 또는 치료 방법.
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| Chen, L., et al., Journal of Ethnopharmacology, Vol.260, 113066, (2020.06.04.)* * |
| Hu, L., et al., Oncotarget, 2017, Vol.8(50), pp.88008-88020* * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |