KR20220062012A

KR20220062012A - 기면증 치료에 사용하기 위한 tak-925

Info

Publication number: KR20220062012A
Application number: KR1020227011013A
Authority: KR
Inventors: 데보라 하트먼; 레베카 에반스; 헬렌 페슬; 신이치로 다나카
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2019-09-13
Filing date: 2020-09-12
Publication date: 2022-05-13
Also published as: CO2022004596A2; AU2020346456A1; JP2022547711A; CN114980892A; EP4028004A1; WO2021048822A1; MX2022003018A; US20220339143A1; CA3154321A1; BR112022004587A2

Abstract

유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 1형 기면증을 치료하는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법이 개시되어 있다. 화합물 (I)을 포함하는 1형 기면증 치료용 조성물이 또한 개시되어 있다.

Description

기면증 치료에 사용하기 위한 TAK-925

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 9월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/900,298호 및 2020년 5월 29일에 출원된 제63/031,686호에 대한 우선권을 주장한다.

기면증은 과도한 주간 졸림(EDS) 및 탈력발작을 특징으로 하는 심각한 신경 장애이다. 추가 증상으로는 입면/각성시 환각, 수면 마비 및 야간 수면 장애 등이 있으며, 이들은 모두 기면 증상 5기를 구성한다. 각성제(예를 들어, 모다피닐)는 EDS에 대해 일정 수준의 효과를 나타내고, 항우울제(예를 들어, 클로미프라민)는 탈력발작 치료에 사용된다. 나트륨 옥시베이트(Sodium oxybate)와 피톨리산트(pitolisant)는 EDS와 탈력발작을 모두 치료한다. 그러나, 현재 치료법은 임상에서 기면증 증상의 전체 범위와 스펙트럼을 완전히 다루지 않는다.

1형 기면증은 오렉신 생성 뉴런의 손실과 관련이 있다. 오렉신(OX) 수용체는 오렉신 1형 수용체(OX1R)와 오렉신 2형 수용체(OX2R)의 2가지 하위유형을 갖는 G-단백질-결합 수용체이다. 활성화되면, OX1R 및 OX2R은 Gq 단백질과 결합하여 세포내 칼슘(Ca²⁺) 농도를 증가시킨다. 본 출원은 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)), 화합물 (I)을 포함하는 조성물, 및 1형 기면증 및/또는 1형 기면증의 하나 이상의 증상의 치료를 위한 화합물 (I)의 용도를 개시한다.

발명의 개요

본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 1형 기면증을 치료하는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법이 개시된다.

일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax는 약 8.30 ng/mL 이상이다.

일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞는 약 75.6 ng*h/mL 이상이다.

일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax/용량은 약 1.66 ng/mL/mg 이상이다.

일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞/용량은 약 15.1 ng*h/mL/mg 이상이다.

일부 실시형태에서, 투여는 비경구 투여이다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여는 정맥내 투여, 피하 투여, 경피 투여 또는 경점막 투여이다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여는 정맥내 투여이다.

일부 실시형태에서, 투여는 1일 1회 투여 또는 1일 수회 투여이다.

추가로 본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 각성을 증가시키거나 과도한 졸림을 감소시키는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 투여는 비경구 투여이다.

추가로 본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 탈력발작-유사 이벤트를 감소시키는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 투여는 비경구 투여이다.

추가로 본원에는 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 세포내 칼슘 농도를 증가시키는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다.

추가로 본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 각성 테스트의 유지(MWT)에서 수면 잠복기를 증가시키는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 투여는 비경구 투여이다.

추가로 본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 카롤린스카 졸림 척도(KSS) 등급을 개선시키는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 투여는 비경구 투여이다.

추가로 본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 감소된 오렉신 수준과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 투여는 비경구 투여이다.

일부 실시형태에서, 유효량은 약 3 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 실시형태에서, 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시형태에서, 유효량은 약 5 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시형태에서, 유효량은 약 5 mg 내지 약 50 mg이다.

일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 적어도 1일 1회 투여된다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 하나 이상의 추가 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 요법은 각성제, 항우울제, 중추신경계 억제제, 및 히스타민 3(H3) 수용체 길항제로부터 선택된다.

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일부 실시형태에서, 약 1시간 이상의 기간 동안 약 5.04 ng/ml 이상의 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 치료받은 대상체 그룹에 대한 평균 혈장 농도 수준을 나타내며, 1시간 이상의 기간은 투여 후 임의의 시점에서 시작된다.

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일부 실시형태에서, 약 1시간 이상의 기간 동안 약 5.04 ng/ml 이상의 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 개별적으로 치료된 대상체에 대한 혈장 농도 수준을 나타내며, 1시간 이상의 기간은 해당 대상체에 투여한 후 임의의 시점에서 시작된다.

일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 광학 활성 화합물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 메틸 (2R,3S)-3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (A))이다.

추가로 본원에는 (a) 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염; 및 (b) 이를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시되며, 이는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상의 화합물 (I)에 대한 혈장 농도를 제공한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 8.30 ng/mL 이상의 화합물 (I)에 대한 Cmax를 제공한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 75.6 ng*h/mL 이상의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여용으로 제형화된다.

도 1은 건강한 대상체와 건강한 노인 대상체의 인구통계학적 특성 및 기준선 특성을 나타낸다.
도 2a~2c는 1형 기면증을 갖는 대상체(NT1 환자)의 인구통계학적 특성 및 기준선 특성을 나타낸다.
도 3은 코호트 1 및 2의 건강한 대상체에서의 치료 응급 유해 사례(TEAE)를 나타낸다.
도 4는 코호트 S1, S2, 3 및 4의 건강한 대상체에서의 치료 응급 유해 사례(TEAE)를 나타낸다.
도 5는 1형 기면증(NT1 환자)을 갖는 치료 응급 유해 사례(TEAE) 대상체를 나타낸다.
도 6은 코호트 1, 2, S1 및 S2의 건강한 대상체에서 화합물 A의 혈장 농도의 평균 및 표준 편차 플롯을 나타낸다.
도 7은 기면증 환자에서 화합물 A의 단일 IV 주입 후 화합물 A의 혈장 농도의 평균 및 표준 편차 플롯을 나타낸다(pk 분석 세트). awk = 깨어 있는 시간, bed = 취침 시간, SD = 표준 편차.
도 8은 MWT(코호트 5, 6, 7)(PD 분석 세트)의 평균 수면 잠복기의 막대 차트를 나타낸다.
도 9a는 MWT(코호트 5, 6, 7)(PD 분석 세트)의 각 세션에서 수면 잠복기의 평균 플롯을 나타낸다.
도 9b는 MWT(코호트 5, 6, 7)(PD 분석 세트)의 각 세션에서 수면 잠복기의 최소 제곱(LS) 평균 차이 플롯을 나타낸다.
도 10a는 방문(코호트 5, 6, 7)(PD 분석 세트)에 의해 KSS에 의해 평가된 주간 졸림의 평균 플롯을 나타낸다.
도 10b는 방문(코호트 5, 6, 7)(PD 분석 세트)에 의해 KSS에 의해 평가된 주간 졸림의 최소 제곱(LS) 평균 차이 플롯을 나타낸다.
도 11은 연구 일정(NT1 환자)의 개요를 나타낸다.
도 12는 연구 절차 일정(NT1 환자)의 개요를 나타낸다.
도 13a는 NT1 환자(코호트 B1, B2)(PK 세트)에서 1일차에 9시간 IV 주입으로서 제공된 화합물 A의 혈장 농도의 평균 및 표준 편차 플롯을 나타낸다.
도 13b는 NT1 환자(코호트 B1, B2)(PK 세트)에서 7일차에 9시간 IV 주입으로서 제공된 화합물 A의 혈장 농도의 평균 및 표준 편차 플롯을 나타낸다.
도 14a는 MWT(코호트 B1, B2)의 평균 수면 잠복기를 나타낸다.
도 14b는 방문에 의한 기준선으로부터의 변화를 보여준다(코호트 B1, B2).
도 15는 방문별 MWT의 각 세션(코호트 B1, B2)에서 수면 잠복기의 평균 및 표준 편차 플롯을 나타낸다.
도 16은 KSS(코호트 B1, B2)에서 시간-매칭된 기준선으로부터의 변화의 평균 및 표준 편차 플롯을 나타낸다.
도 17a는 PVT(코호트 B1, B2)에서 시간-매칭된 기준선으로부터의 변화의 평균 및 표준 편차 플롯을 나타낸다.
도 17b는 PVT(코호트 B1, B2)에서 시간-매칭된 기준선으로부터의 변화의 평균 및 표준 편차 플롯을 나타낸다.

본원에는 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염, 화합물 (I) 또는 그의 염을 포함하는 조성물 및 키트, 및 화합물 (I) 또는 그의 염의 사용 방법이 개시된다.

본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 1형 기면증을 치료하는 방법으로서, 화합물(I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법이 개시된다.

추가로 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 1형 기면증을 치료하는데 사용하기 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 1형 기면증을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염의 용도가 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다.

본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 각성을 증가시키거나 과도한 졸림을 감소시키는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 정상 미만 또는 평균 미만으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체의 오렉신 수준은 면역반응성에 의해 측정된 뇌척수액(CSF) 하이포크레틴 1(오렉신 A) 농도, 즉 110 pg/mL 이하 또는 동일한 표준화된 분석으로 정상 대상체에서 얻은 평균 값의 1/3 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 기면증(예를 들어, 1형 기면증)을 앓고 있거나 기면증으로 진단된다. 일부 실시형태에서, 과도한 졸림증은 과도한 주간 졸림증이다.

추가로 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 각성을 증가시키거나 과도한 졸림을 감소시키는데 사용하기 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 정상 미만 또는 평균 미만으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체의 오렉신 수준은 면역 반응성에 의해 측정된 뇌척수액(CSF) 하이포크레틴 1(오렉신 A) 농도, 즉 110 pg/mL 이하 또는 동일한 표준화된 분석으로 정상 대상체에서 얻은 평균 값의 1/3 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 기면증(예를 들어, 1형 기면증)을 앓고 있거나 기면증으로 진단된다. 일부 실시형태에서, 과도한 졸림증은 과도한 주간 졸림증이다.

추가로 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 각성을 증가시키거나 과도한 졸림을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 정상 미만 또는 평균 미만으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체의 오렉신 수준은 면역 반응성에 의해 측정된 뇌척수액(CSF) 하이포크레틴 1(오렉신 A) 농도, 즉 110 pg/mL 이하 또는 동일한 표준화된 분석으로 정상 대상체에서 얻은 평균 값의 1/3 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 기면증(예를 들어, 1형 기면증)을 앓고 있거나 기면증으로 진단된다. 일부 실시형태에서, 과도한 졸림증은 과도한 주간 졸림증이다.

대안적으로, 치료를 필요로 하는 대상체에서 탈력발작-유사 이벤트(예를 들어, 탈력발작)를 감소시키는 방법은 대상체에게 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다. 일부 실시형태에서, 탈력발작-유사 이벤트는 탈력발작이다.

본원에서는 치료를 필요로 하는 대상체에서 탈력발작-유사 이벤트(예를 들어, 탈력발작)를 감소시키는데 사용하기 위한 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다. 일부 실시형태에서, 탈력발작-유사 이벤트는 탈력발작이다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 탈력발작-유사 이벤트(예를 들어, 탈력발작)를 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염의 용도가 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다. 일부 실시형태에서, 탈력발작-유사 이벤트는 탈력발작이다.

메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 세포내 칼슘 농도를 증가시키는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

추가로 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 세포내 칼슘 농도를 증가시키는데 사용하기 위한 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 세포내 칼슘 농도를 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염의 용도가 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 각성 테스트의 유지(MWT)에서 수면 잠복기를 증가시키는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

추가로 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 각성 테스트의 유지(MWT)에서 수면 잠복기를 증가시키는데 사용하기 위한 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 각성 테스트의 유지(MWT)에서 수면 잠복기를 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염의 용도가 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 카롤린스카 졸림 척도(KSS) 등급을 개선하는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

추가로 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 카롤린스카 졸림 척도(KSS) 등급을 개선하는데 사용하기 위한 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 카롤린스카 졸림 척도(KSS) 등급을 개선하기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염의 용도가 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 약 4시간 이상 동안 각성을 증가시키거나 과도한 졸림을 감소시키는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다. 일부 실시형태에서, 과도한 졸림증은 과도한 주간 졸림증이다.

추가로 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 약 4시간 이상 동안 각성을 증가시키거나 과도한 졸림을 감소시키는데 사용하기 위한 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다. 일부 실시형태에서, 과도한 졸림증은 과도한 주간 졸림증이다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 약 4시간 이상 동안 각성을 증가시키거나 과도한 졸림을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염의 용도가 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다. 일부 실시형태에서, 과도한 졸림증은 과도한 주간 졸림증이다.

본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 과도한 졸림을 감소 또는 치료하는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다. 일부 실시형태에서, 과도한 졸림증은 과도한 주간 졸림증이다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 과도한 졸림을 감소 또는 치료하는데 사용하기 위한 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다. 일부 실시형태에서, 과도한 졸림증은 과도한 주간 졸림증이다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 과도한 졸림을 감소 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염의 용도가 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 오렉신 수준은 손상되거나 부분적으로 손상된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다. 일부 실시형태에서, 과도한 졸림증은 과도한 주간 졸림증이다.

본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 감소된 오렉신 수준과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다.

추가로 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 감소된 오렉신 수준과 관련된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 감소된 오렉신 수준과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염의 용도가 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다.

본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 각성을 증가시키는 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 10.48 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 각성을 증가시키는데 사용하기 위한 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 10.48 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 각성을 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염의 용도가 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 10.48 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에는 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 엡워스 졸림 척도(ESS) 등급을 개선하는 방법으로서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 17.65 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 엡워스 졸림 척도(ESS) 등급을 개선하는데 사용하기 위한 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염이 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 17.65 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 엡워스 졸림 척도(ESS) 등급을 개선하기 위한 약제의 제조를 위한, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염의 용도가 개시된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 17.65 ng/mL 이상이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1형 기면증으로 고통받거나 진단된다.

본원에 개시된 방법 및 용도는 치료를 필요로 하는 대상체에서 1형 기면증을 치료할 수 있다. 일부 실시형태에서, 1형 기면증을 치료하는 방법은 1형 기면증의 하나 이상의 증상을 감소 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있다. 1형 기면증의 하나 이상의 증상은 과도한 주간 졸림(EDS) 및 탈력발작으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 1형 기면증의 하나 이상의 증상은 과도한 주간 졸림(EDS) 및 탈력발작으로부터 선택된다. 기면증은 해당 분야에서 일반적으로 사용되는 진단 기준, 예를 들어 국제 수면 장애 분류 제3판(ICSD-3) 및 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼 제5판(DSM-5)에 의해 진단될 수 있다.

본원에 개시된 방법 및 용도는 각성을 증가시키고/시키거나 이를 필요로 하는 대상체에서 과도한 졸림을 감소 및/또는 치료할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 사용된 과도한 졸림은 과도한 주간 졸림(EDS) 또는 과도한 수면 요구(ENS)로도 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 각성 및/또는 과도한 졸림의 감소 및/또는 치료는 뇌파도(EEG) 및/또는 근전도(EMG)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 각성 및/또는 졸림의 감소는 각성 유지 시험(MWT)을 사용하여 결정된다. MWT는 EEG에 의해 정량화될 수 있다. 뇌파도(EEG)는 두피에 부착된 작은 금속 디스크 또는 전극을 사용하여 뇌의 전기적 활동을 감지하는 검사이다. 일부 실시형태에서, 각성 및/또는 졸림의 감소는 다중 수면 잠복기 시험(MSLT) 또는 옥스포드 수면 저항(OSLER) 시험을 사용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, 시험은 카올린스카 졸림 척도(KSS), 엡워스 졸림 척도(ESS) 또는 스탠포드 졸림 척도이다. 일부 실시형태에서, 과도한 졸림을 갖는 대상체는 1형 기면증, 2형 기면증, 특발성 과다수면, 특발성 과다 졸림, 과다수면, 과다수면증, 수면 무호흡 증후군(예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지속적인 기도 양압을 사용하는 폐쇄성 수면 무호흡증); 또는 혼수 상태 등과 같은 의식 장애; 또는 기면증-유사 증상을 동반한 기면증 증후군; 주간 과다수면을 동반하는 과다수면증 또는 과다수면 증후군(예를 들어, 파킨슨병, 길랑-바레 증후군 및 클라인 레빈 증후군); 파킨슨병, 알츠하이머병, DLB(류이소체 치매), 프라더-윌리 증후군, 우울증(우울증, 비정형 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증), ADHD 또는 기타 각성 장애; 또는 수면 무호흡 증후군(예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지속적인 기도 양압을 사용하는 폐쇄성 수면 무호흡증)에서 잔여 과도한 주간 졸림; 등으로 고통받거나 진단된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 과도한 졸림은 1형 기면증, 2형 기면증, 특발성 과다수면, 특발성 과다 졸림, 과다수면, 과다수면증, 수면 무호흡 증후군(예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지속적인 기도 양압을 사용하는 폐쇄성 수면 무호흡증); 또는 혼수 상태 등과 같은 의식 장애; 또는 기면증-유사 증상을 동반한 기면증 증후군; 주간 과다수면을 동반하는 과다수면증 또는 과다수면 증후군(예를 들어, 파킨슨병, 길랑-바레 증후군 및 클라인 레빈 증후군); 파킨슨병, 알츠하이머병, DLB(류이소체 치매), 프라더-윌리 증후군, 우울증(우울증, 비정형 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증), ADHD 또는 기타 각성 장애; 또는 수면 무호흡 증후군(예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지속적인 기도 양압을 사용하는 폐쇄성 수면 무호흡증)에서 잔여 과도한 주간 졸림; 등으로 유발되거나, 이와 관련될 수 있다.

본원에 개시된 방법 및 용도는 이를 필요로 하는 대상체에서 탈력발작-유사 이벤트(예를 들어, 탈력발작)을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 탈력발작-유사 이벤트의 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 이상의 탈력발작-유사 이벤트까지 감소된다. 일부 실시형태에서, 탈력발작-유사 이벤트의 수는 24시간 기간 동안 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개 이상의 이벤트만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 탈력발작-유사 이벤트의 수는 대상체가 화합물 (I)을 투여받지 않은 경우와 비교하여 탈력발작-유사 이벤트의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상 감소된다. 일부 실시형태에서, 탈력발작-유사 이벤트의 수는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 이상의 이벤트로 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14일 또는 15일 기간내에 감소된다. 탈력발작-유사 이벤트에는 탈력발작이 포함된다.

본 명세서에 개시된 방법 및 용도는 이를 필요로 하는 대상체에서 각성 테스트(MWT)의 유지에서 수면 잠복기를 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, MWT의 수면 잠복기는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 또는 200% 이상만큼 증가되었다. 일부 실시형태에서, MWT의 수면 잠복기는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20분 이상만큼 증가되었다.

본원에 개시된 방법 및 용도는 이를 필요로 하는 대상체에서 주간 졸림을 감소시키거나 카롤린스카 졸림 척도(KSS) 등급을 개선할 수 있다. 일부 실시형태에서, KSS 등급은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이상의 등급으로 개선된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 화합물 (I)로 치료한 후 1, 2, 3, 4, 또는 5의 KSS 등급을 갖는다.

본원에 개시된 방법 및 용도는 이를 필요로 하는 대상체에서 세포내 칼슘 농도를 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포내 칼슘 농도는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% 이상 증가된다.

본원에 개시된 방법 및 용도는 이를 필요로 하는 대상체에서 감소된 오렉신 수준과 관련된 질환을 치료할 수 있다. 대상체의 오렉신 수준 감소는 대상체의 오렉신 수준이 손상되지 않았거나 오렉신 수준이 정상인 대상체의 정상 미만 또는 평균 오렉신 수준 미만으로 감소되었음을 의미한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 감소된 오렉신 수준은 면역반응성에 의해 측정된 뇌척수액(CSF) 하이포크레틴 1(오렉신 A) 농도, 즉 110 pg/mL 이하 또는 동일한 표준화된 분석으로 정상 대상체에서 얻은 평균 값의 1/3 미만이다. 일부 실시형태에서, 감소된 오렉신 수준과 관련된 질환은 1형 기면증, 2형 기면증, 과다수면, 과다수면증, 수면 무호흡 증후군(예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지속적인 기도 양압을 사용하는 폐쇄성 수면 무호흡증); 또는 혼수 상태 등과 같은 의식 장애; 또는 기면증-유사 증상을 동반한 기면증 증후군; 주간 과다수면을 동반한 과다수면증 또는 과다수면 증후군(예를 들어, 파킨슨병, 길랑-바레 증후군 및 클라인 레빈 증후군); 파킨슨병, 알츠하이머병, DLB(류이소체 치매), 프라더-윌리 증후군, 우울증(우울증, 비정형 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증), ADHD, 수면 무호흡 증후군(예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지속적인 기도 양압을 사용하는 폐쇄성 수면 무호흡증) 또는 기타 경계 장애; 또는 수면 무호흡 증후군(예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지속적인 기도 양압을 사용하는 폐쇄성 수면 무호흡증)에서 잔여 과도한 주간 졸림증 등일 수 있다.

본원에 개시된 방법 및 용도는 1형 기면증, 2형 기면증, 특발성 과다수면, 특발성 과다 졸림, 과다수면, 과다수면증, 수면 무호흡 증후군(예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지속적인 기도 양압을 사용하는 폐쇄성 수면 무호흡증); 및 혼수 상태 등과 같은 의식 장애; 및 기면증-유사 증상을 동반한 기면증 증후군; 주간 과다수면을 동반하는 과다수면증 또는 과다수면 증후군(예를 들어, 파킨슨병, 길랑-바레 증후군 및 클라인 레빈 증후군); 파킨슨병, 알츠하이머병, DLB(류이소체 치매), 프라더-윌리 증후군, 우울증(우울증, 비정형 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증), ADHD, 수면 무호흡 증후군(예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지속적인 기도 양압을 사용하는 폐쇄성 수면 무호흡증) 및 기타 경계 장애; 또는 수면 무호흡 증후군(예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지속적인 기도 양압을 사용하는 폐쇄성 수면 무호흡증)에서 잔여 과도한 주간 졸림증 등으로부터 선택되는 질환을 치료할 수 있다.

본원에 개시된 방법 및 용도는 대상체의 졸림을 정량화하기 위해 하나 이상의 시험을 수행하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시험은 다중 수면 잠복기 시험(MSLT), 각성 유지 시험(MWT), 및 옥스포드 수면 저항(OSLER) 시험으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 시험은 MWT이다. 일부 실시형태에서, 시험은 카올린스카 졸림 척도(KSS), 엡워스 졸림 척도(ESS) 또는 스탠포드 졸림 척도이다.

본원에 개시된 방법 및 용도는 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 비경구적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여는 정맥내 투여, 피하 투여, 경피 투여, 피내 투여 또는 경점막 투여이다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여는 정맥내 투여이다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여는 피하 투여이다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여는 경피 투여이다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여는 경점막 투여이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 정맥내 투여된다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 화합물 (I)은 주입으로서 투여될 수 있다. 화합물 (I)을 주입으로 투여하는 것은 바늘 또는 카테터를 통해 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

화합물 (I)은 근육내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 뇌실내, 수조내 주사 또는 주입과 같은 경구 및 비경구 투여; 피하 주사; 또는 이식; 또는 흡입 스프레이, 기관내, 비강, 질, 직장, 피하, 경피, 피내, 경막외, 안구 삽입물 또는 안구 점적 투여를 각각의 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용가능한 통상적인 무독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 적합한 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 또는 180분 이상 동안 주입으로서 투여된다. 화합물 (I)은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20시간 이상 동안 주입으로서 투여될 수 있다. 화합물 (I)은 적어도 2시간 동안 주입으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)을 투여하기 위한 총 시간은 연속적이다(예를 들어, OX2R은 적어도 연속 2시간 동안 주입으로서 투여된다). 대안적으로, 화합물 (I)을 투여하기 위한 총 시간은 간헐적이다(예를 들어, OX2R이 1시간 동안 주입으로 투여된 다음, 일정 기간 동안 주입이 중단되고, 또 다른 1시간 동안 주입을 재개됨).

대안적으로 또는 추가적으로, 화합물 (I)을 투여하는 것은 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함할 수 있고, 일부 실시형태에서, 화합물 (I)을 투여하는 것은 치료적 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 약 3 mg 내지 약 500 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 약 5 mg 내지 약 400 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화합물 (I)일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 약 5 mg 내지 약 200 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 약 5 mg 내지 100 mg의 화합물 (I)일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 약 5 mg 내지 50 mg의 화합물 (I)일 수 있다.

화합물 (I)의 유효량은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115 또는 120 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 적어도 3 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 적어도 4 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 적어도 5 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 적어도 6 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 적어도 7 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 적어도 10 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 적어도 15 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 적어도 20 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 적어도 30 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 적어도 40 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 적어도 50 mg일 수 있다.

화합물 (I)의 유효량은 300, 290, 280, 275, 270, 260, 250, 240, 230, 225, 220, 210, 200, 175, 150, 125, 100, 90, 80, 70, 60, 또는 50 mg 미만일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 250 mg 미만일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 200 mg 미만일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 150 mg 미만일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 100 mg 미만일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 50 mg 미만일 수 있다.

화합물 (I)의 유효량은 5 내지 300 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 5 내지 250 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 5 내지 200 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 5 내지 150 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 5 내지 100 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 5 내지 50 mg일 수 있다.

화합물 (I)의 유효량은 7 내지 300 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 7 내지 250 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 7 내지 200 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 7 내지 150 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 7 내지 100 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 7 내지 50 mg일 수 있다.

화합물 (I)의 유효량은 10 내지 300 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 10 내지 250 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 10 내지 200 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 10 내지 150 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 10 내지 100 mg일 수 있다. 화합물 (I)의 유효량은 10 내지 50 mg일 수 있다.

화합물 (I)의 투여 대상체 및 기간에 따라 유효량이 변경될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 의도된 또는 원하는 효과를 수행하거나 화합물 (I)에 대해 동일하거나 원하는 혈장 농도를 달성하기 위한 목적으로 화합물 (I)의 투여 기간 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 7 mg 내지 약 300 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 10 mg 내지 약 300 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 5 mg 내지 약 200 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 7 mg 내지 약 200 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 10 mg 내지 200 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 5 mg 내지 약 100 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 7 mg 내지 약 100 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 10 mg 내지 100 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 7 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 10 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (I) 범위 내에서 점진적으로 증가된다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1시간 동안 적어도 5.04, 6.38, 7.68, 7.72, 7.78, 8.75, 9.82, 10.09, 10.48, 12,40, 13.11, 14.38, 15.52, 15.65, 17.30, 17.65, 18.87, 19.08, 21.50, 24.13, 42.61, 57.64, 61.53, 73.30, 74.08, 80.45, 90.53, 96.00 또는 118.70 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 2시간 동안 적어도 5.04, 6.38, 7.68, 7.72, 7.78, 8.75, 9.82, 10.09, 10.48, 12,40, 13.11, 14.38, 15.52, 15.65, 17.30, 17.65, 18.87, 19.08, 21.50, 24.13, 42.61, 57.64, 61.53, 73.30, 74.08, 80.45, 90.53, 96.00 또는 118.70 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 4시간 동안 적어도 5.04, 6.38, 7.68, 7.72, 7.78, 8.75, 9.82, 10.09, 10.48, 12,40, 13.11, 14.38, 15.52, 15.65, 17.30, 17.65, 18.87, 19.08, 21.50, 24.13, 42.61, 57.64, 61.53, 73.30, 74.08, 80.45, 90.53, 96.00 또는 118.70 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 6시간 동안 적어도 5.04, 6.38, 7.68, 7.72, 7.78, 8.75, 9.82, 10.09, 10.48, 12,40, 13.11, 14.38, 15.52, 15.65, 17.30, 17.65, 18.87, 19.08, 21.50, 24.13, 42.61, 57.64, 61.53, 73.30, 74.08, 80.45, 90.53, 96.00 또는 118.70 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 8시간 동안 적어도 5.04, 6.38, 7.68, 7.72, 7.78, 8.75, 9.82, 10.09, 10.48, 12,40, 13.11, 14.38, 15.52, 15.65, 17.30, 17.65, 18.87, 19.08, 21.50, 24.13, 42.61, 57.64, 61.53, 73.30, 74.08, 80.45, 90.53, 96.00 또는 118.70 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 12시간 동안 적어도 5.04, 6.38, 7.68, 7.72, 7.78, 8.75, 9.82, 10.09, 10.48, 12,40, 13.11, 14.38, 15.52, 15.65, 17.30, 17.65, 18.87, 19.08, 21.50, 24.13, 42.61, 57.64, 61.53, 73.30, 74.08, 80.45, 90.53, 96.00 또는 118.70 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1시간 동안 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 2시간 동안 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 4시간 동안 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 6시간 동안 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 8시간 동안 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 12시간 동안 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 5.04 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 5.04 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 5.04 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 5.04 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 6.38 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 6.38 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 6.38 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 6.38 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 7.72 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 7.72 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 7.72 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 7.72 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 8.75 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 8.75 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 8.75 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 8.75 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 10.09 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 10.09 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 10.09 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 10.09 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 10.48 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 10.48 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 10.48 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 10.48 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 14.38 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 14.38 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 14.38 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 14.38 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 17.3 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 17.3 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 17.3 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 17.3 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 17.65 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 17.65 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 17.65 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 17.65 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 21.5 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 21.5 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 21.5 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 21.5 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 61.53 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 61.53 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 61.53 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 61.53 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 74.08 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 74.08 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 74.08 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 74.08 내지 200 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 96.00 내지 500 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 96.00 내지 400 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 96.00 내지 300 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 적어도 1, 2, 4, 6, 8 또는 12시간 동안 96.00 내지 200 ng/mL일 수 있다.

일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 치료된 대상체 그룹에 대한 평균 혈장 농도 수준을 나타내고, 1시간 이상의 기간은 투여 후 임의의 시점에서 시작된다. 일부 실시형태에서, 약 1시간 이상의 기간 동안 약 5.04 ng/ml 이상의 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 치료된 대상체 그룹에 대한 평균 혈장 농도 수준을 나타내고, 1시간 이상의 기간은 투여 후 임의의 시점에서 시작된다. 일부 실시형태에서, 치료된 대상체 그룹에 대한 평균 혈장 농도가 조건, 예를 들어 약 1시간 이상의 기간 동안 약 5.04 ng/ml 이상을 충족하는 경우, 개별적으로 치료된 대상체에 대한 혈장 농도는 상태에서 벗어날 수 있다. 그러한 편차는 여전히 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 치료된 대상체 그룹에 대한 평균 혈장 농도는 약 1시간 이상의 기간 동안 약 5.04 ng/ml이고, 여기서 개별적으로 치료된 대상체에 대한 혈장 농도는 치료된 대상체 그룹에 대한 평균 혈장 농도보다 크다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 치료된 대상체 그룹에 대한 평균 혈장 농도는 약 1시간 이상의 기간 동안 약 5.04 ng/ml이고, 여기서 개별적으로 치료된 대상체에 대한 혈장 농도는 치료된 대상체 그룹에 대한 평균 혈장 농도 미만이다.

일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 개별적으로 치료된 대상체에 대한 혈장 농도 수준을 나타내고, 1시간 이상의 기간은 대상체에 투여 후 임의의 시점에서 시작된다. 일부 실시형태에서, 약 1시간 이상의 기간 동안 약 5.04 ng/ml 이상의 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 개별적으로 치료된 대상체에 대한 혈장 농도 수준을 나타내고, 1시간 이상의 기간은 해당 대상체에 투여 후 임의의 시점에서 시작된다.

화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax는 약 8.30 ng/mL 이상일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax는 적어도 8.30, 10.3, 12.2, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax는 적어도 10.3 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax는 적어도 12.2 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax는 적어도 22.0 ng/mL일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax는 적어도 98.3 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax는 약 600 ng/mL 이하일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax는 최대 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150 또는 100 ng/mL일 수 있다.

화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax/용량은 약 1.66 ng/mL/mg 이상일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax/용량은 적어도 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.66, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.05, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.44, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3.0 ng/mL/mg일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax/용량은 적어도 1.66 ng/mL/mg일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax/용량은 적어도 2.44 ng/mL/mg일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax/용량은 적어도 1.96 ng/mL/mg일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax/용량은 적어도 2.20 ng/mL/mg일 수 있다.

화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞는 약 75.6 ng*h/mL 이상일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞는 적어도 60, 65, 70, 75.6, 75, 80, 85, 89.3, 90, 95, 100, 103, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 ng*h/mL일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞는 적어도 89.3 ng*h/mL일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞는 적어도 103 ng*h/mL일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞는 적어도 201 ng*h/mL일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞는 적어도 959 ng*h/mL일 수 있다.

화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞는 약 5000 ng*h/mL 이하일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞는 최대 5000, 4500, 4000, 3500, 3000, 2500, 2000, 1500, 또는 1000 ng*h/mL일 수 있다.

화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞/용량은 약 15.1 ng*h/mL/mg 이상일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞/용량은 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 15.1, 16, 17, 17.9, 18, 19, 20, 20.6, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 ng*h/mL/mg일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞/용량은 적어도 17.9 ng*h/mL/mg일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞/용량은 적어도 20.6 ng*h/mL/mg일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞/용량은 적어도 17.95 ng*h/mL/mg일 수 있다. 화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞/용량은 적어도 21.45 ng*h/mL/mg일 수 있다.

일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 또한 수면 시간 약 1시간 전에 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax의 약 절반 이하이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 추가로 수면 시간 약 1시간 전에 화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax의 약 1/4 이하이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 또한 수면 시간 약 1시간 전에 약 5.04 ng/mL 이하의 약 1/2이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 또한 수면 시간 약 1시간 전에 약 5.04 ng/mL 이하의 약 1/4이다.

화합물 (I)은 하루에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 이상 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 하루에 적어도 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)의 투여는 매일 수회 투여이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 하루에 적어도 2회 투여된다.

화합물 (I)은 주당 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14회 이상 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 주당 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 주당 적어도 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 주당 적어도 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 주당 적어도 4회 투여된다.

화합물 (I)은 1개월에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20회 이상 투여될 수 있다. 화합물 (I)은 1개월에 적어도 4회 투여될 수 있다.

본원에 개시된 방법은 하나 이상의 추가 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 개시된 키트 및 조성물은 하나 이상의 추가 요법을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 요법은 각성제, 항우울제, 중추신경계 억제제, 히스타민 3(H3) 수용체 길항제, 및 본원에 기재된 임의의 다른 병용 약물로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 각성제는 모다피닐이다. 일부 실시형태에서, 항우울제는 클로미프라민이다. 일부 실시형태에서, 중추 신경계 억제제는 나트륨 옥시베이트이다. 일부 실시형태에서, H3 수용체 길항제는 피톨리산트이다.

병용 약물의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 기면증 치료제(예를 들어, 메틸페니데이트, 암페타민, 페몰린, 페넬진, 프로트립틸린, 나트륨 옥시베이트, 모다피닐, 카페인, 피톨리산트, 솔리암페톨), 항비만제(암페타민, 벤즈페타민, 브로모크립틴, 부프로피온, 디에틸프로피온, 엑세나타이드, 펜플루라민, 리오티로닌, 리라글루티드, 마진돌, 메탐페타민, 옥트레오타이드, 옥트레오타이드, 오를리스타트, 펜디메트라진, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜터민, 큐넥사(등록상표), 페닐프로판올아민, 프람린타이드, 프로필헥세드린, 재조합 렙틴, 시부트라민, 토피라메이트, 지멜리딘, 조니사미드, 로르카세린, 메트포르민), 아세틸콜린 에스테라제 억제제(예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 자나페질, 이데베논, 타크린), 항치매제(예를 들어, 메만틴), β-아밀로이드 단백질 생성, 분비, 축적, 응집 및/또는 침착의 억제제, β-세크레타제 억제제(예를 들어, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-(N,N-디메틸아미노)메틸테트랄린, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-(N,N-디프로필아미노)메틸테트랄린, 2-(N,N-디메틸아미노)메틸-6-(4'-메톡시비페닐-4-일)메톡시테트랄린, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]테트랄린, 2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-6-(4'-메틸비페닐-4-일)메톡시테트랄린, 2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-6-(4'-메톡시비페닐-4-일)메톡시테트랄린, 6-(2',4'-디메톡시비페닐-4-일)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 그의 광학 활성 형태, 그의 염 및 그의 수화물, OM99-2(WO01/00663)), γ-세크레타제 억제제, β-아밀로이드 단백질 응집 억제제(예를 들어, PTI-00703, ALZHEMED(NC-531), PPI-368(국제특허출원번호 11-514333), PPI-558(국제특허출원 공개번호 2001-500852), SKF-74652(Biochem. J.(1999), 340(1), 283-289)), β-아밀로이드 백신, β-아밀로이드 분해효소 등, 뇌기능 증강제(예를 들어, 아니라세탐, 니세르골린 등), 파킨슨병 치료제[(예를 들어, 도파민 수용체 작용제(예를 들어, L-DOPA, 브로모크립틴, 퍼골리드, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 카베르골린, 아만타딘), 모노아민 옥시다제 효소(MAO) 억제제(예를 들어, 데프레닐, 셀레길린, 레마세마이드, 릴루졸), 항콜린제(예를 들어, 트리헥시페니딜, 비페리덴), COMT 억제제(예를 들어, 엔타카포네)], 근위축성 측삭 경화증 치료제(예를 들어, 릴루졸 등, 신경영양 인자), 치매 진행에 따른 이상행동 치료제, 방황제 등(예를 들어, 진정제, 항-불안 약물), 아폽토시스 억제제(예를 들어, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), 신경세포 분화/재생 촉진제(예를 들어, 레테프리님, 잘리프로덴; SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, 프로삽타이드, 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, 5,6-디메톡시-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌 및 광학 활성 형태, 이의 염 또는 수화물), 비스테로이드성 항염증제(멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린, 인도메타신 등), 스테로이드 약물(덱사메타손, 헥세스트롤, 코르티손 아세테이트 등), 질환-조절 항류마티스 약물(DMARD), 항사이토카인 약물(예를 들어, TNF 억제제, MAP 키나제 억제제), 요실금 치료제, 잦은 배뇨(예를 들어, 플라복세이트 염산염, 옥시부티닌 염산염, 프로피베린 염산염), 포스포디에스테라제 억제제(예를 들어, 실데나필(시트레이트)), 도파민 작용제(예를 들어, 아포모르핀), 항부정맥제(예를 들어, 멕실레틴), 성호르몬 또는 그의 유도체(예를 들어, 프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트), 골다공증 치료제(예를 들어, 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 이나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 수화물, 인카드로네이트 이나트륨), 부갑상선 호르몬(PTH), 칼슘 수용체 길항제, 불면증 치료제(예를 들어, 벤조디아제핀계 약물, 비벤조디아제핀계 약물, 멜라토닌 작용제, 오렉신 수용체 길항제), 정신분열증용 치료제(예를 들어, 할로페리돌 등과 같은 전형적인 항정신병제; 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸 등과 같은 비정형 항정신병제; 대사성 글루타메이트 수용체 또는 이온 채널 접합형 글루타메이트 수용체에 작용하는 약제; 포스포디에스테라제 억제제), 벤조디아제핀계 약제(클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 칼륨 클로라제페이트, 로라제팜, 클로나제팜, 알프라졸람 등), L형 칼슘통로 억제제(프레가발린 등), 삼환계 또는 사환계 항우울제(이미프라민 염산염, 아미트립틸린 염산염, 데시프라민 염산염, 클로미프라민 염산염 등), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(플루복사민 말레에이트, 플루옥세틴 염산염, 시탈로프람 하이드로브로마이드, 세르트랄린 염산염, 파록세틴 염산염, 에스시탈로프람 옥살산염 등), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제(벤라팍신 염산염, 둘록세틴 염산염, 데스벤라팍신 염산염 등), 노르아드레날린 재흡수 억제제(레복세틴 메실레이트 등), 미르타자핀, 트라조돈 염산염, 네파조돈 염산염, 부프로피온 염산염, 세팁틸린 말레산염, 5-HT_1A 작용제(부스피론 염산염, 탄도스피론 시트레이트, 오세모조탄 염산염 등), 5-HT_2A 길항제, 5-HT_2A 역 작용제, 5-HT₃ 길항제(시아메마진 등), 심장 비선택적 β 억제제(프로프라놀롤 염산염, 옥스프레놀롤 염산염 등), 히스타민 H₁ 길항제(하이드록시진 염산염 등), CRF 길항제, 기타 항불안제(메프로바메이트 등), 타키키닌 길항제(MK-869, 사레두탄트 등), 대사성 글루타메이트 수용체에 작용하는 약제, CCK 길항제, β3 아드레날린 길항제(아미베그론 염산염 등), GAT-1 억제제(티아가빈 염산염 등), N형 칼슘통로 억제제, 탄산탈수효소 II 억제제, NMDA 글리신 모이어티 작용제, NMDA 길항제(메만틴 등), 말초 벤조디아제핀 수용체 작용제, 바소프레신 길항제, 바소프레신 V1b 길항제, 바소프레신 V1a 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 오피오이드 길항제, 오피오이드 작용제, 우리딘, 니코틴산 수용체 작용제, 갑상선 호르몬(T3, T4), TSH, TRH, MAO 억제제(페넬진 설페이트, 트라닐시프로민 설페이트, 모클로베미드 등), COMT 억제제(엔타카폰 등), 양극성 장애 치료제(탄산리튬, 발프로산나트륨, 라모트리진, 릴루졸, 펠바메이트 등), 칸나비노이드 CB1 길항제(리모나반트 등), FAAH 억제제, 나트륨채널 억제제, 항-ADHD제(메틸페니데이트 염산염, 메스암페타민 염산염 등), 알코올중독 치료제, 자폐치료제, 만성피로증후군 치료제, 경련 치료제, 섬유근육통 증후군 치료제, 두통 치료제, 금연 치료제, 중증 근무력증 치료제, 뇌경색 치료제, 조증 치료제, 수면과다증 치료제, 통증 치료제, 기분부전증 치료제, 자율신경실조증 치료제, 남녀 성기능장애 치료제, 편두통 치료제, 병적 도박중독자 치료제, 하지불안증후군 치료제, 약물중독 치료제, 알코올성 증후군 치료제, 과민성대장증후군 치료제, ALS 치료제(릴루졸 등, 신경영양인자 등), 콜레스테롤 저하제 등과 같은 지질이상 치료제(스타틴계열(프라바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등), 피브레이트(클로피브레이트 등), 스쿠알렌 신타아제 억제제), 치매로 인한 이상행동 치료제 또는 드로모니아 억제제(진정제, 항불안제 등), 항비만제, 당뇨병 치료제, 당뇨합병증 치료제, 고혈압 치료제, 저혈압 치료제, 이뇨제, 화학요법제, 면역요법제, 항혈전제, 항암제 등.

2종 이상의 상기 언급된 병용 약물은 적절한 비율로 혼합물에 사용될 수 있다.

화합물 (I)은 또한 생물학적 제제(예를 들어, 항체 약물, 핵산 또는 핵산 유도체, 앱타머 약물, 백신 제제)와 병용하여 사용될 수 있거나, 유전자 요법 방법 등과 병용될 수 있으며, 조합 요법으로 적용될 수 있거나, 약물을 사용하지 않고 정신과 분야의 치료와 병용하여 사용될 수도 있다.

약물을 사용하지 않는 정신과 분야의 치료 방법의 예로는 변형 전기경련 요법, 뇌심부 자극 요법, 반복적 경두개 자기 자극 요법, 인지 행동 요법을 포함하는 심리 요법 등이 포함된다.

화합물 (I)을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 추가로 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (a) 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염; 및 (b) 이를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 이는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상의 화합물 (I)에 대한 혈장 농도를 제공하는 한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 8.30 ng/mL 이상의 화합물 (I)에 대한 Cmax를 제공한다. 약제학적 조성물은 적어도 8.30, 10.3, 12.2, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 ng/mL의 화합물 (I)에 대한 Cmax를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 10.3 ng/mL의 화합물 (I)에 대한 Cmax를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 12.2 ng/mL의 화합물 (I)에 대한 Cmax를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 22.0 ng/mL의 화합물 (I)에 대한 Cmax를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 98.3 ng/mL의 화합물 (I)에 대한 Cmax를 제공할 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 1.66 ng/mL/mg 이상의 화합물 (I)에 대한 Cmax/용량을 제공한다. 약제학적 조성물은 적어도 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.66, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.05, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.44, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3.0 ng/mL/mg의 화합물 (I)에 대한 Cmax/용량을 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 1.66 ng/mL/mg의 화합물 (I)에 대한 Cmax/용량을 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 2.44 ng/mL/mg의 화합물 (I)에 대한 Cmax/용량을 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 1.96 ng/mL/mg의 화합물 (I)에 대한 Cmax/용량을 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 2.20 ng/mL/mg의 화합물 (I)에 대한 Cmax/용량을 제공할 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 75.6 ng*h/mL 이상의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공한다. 약제학적 조성물은 적어도 60, 65, 70, 75.6, 75, 80, 85, 89.3, 90, 95, 100, 103, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 ng*h/mL의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공한다. 약제학적 조성물은 적어도 89.3 ng*h/mL의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 103 ng*h/mL의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 201 ng*h/mL의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 959 ng*h/mL의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공할 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 15.1 ng*h/mL/mg 이상의 화합물 (I)에 대한 AUC∞/용량을 제공한다. 약제학적 조성물은 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 15.1, 16, 17, 17.9, 18, 19, 20, 20.6, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 ng*h/mL/mg의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공한다. 약제학적 조성물은 적어도 17.9 ng*h/mL/mg의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 20.6 ng*h/mL/mg의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 17.95 ng*h/mL/mg의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 21.45 ng*h/mL/mg의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 담체는 사이클로덱스트린일 수 있다. 사이클로덱스트린은 베타덱스 설포부틸 에테르 나트륨일 수 있다.

일부 실시형태에서, 제제 물질로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용된다. 이들은 고형 제제의 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제; 또는 액체 제제용 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 진정제; 등으로 통합되며; 그리고 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 제제 첨가제가 첨가될 수 있다.

상기 약제학적 조성물의 투여 형태의 예로는 경구 또는 비경구(예를 들어, 국소, 직장, 정맥내 투여)로 각각 안전하게 투여될 수 있는, 정제(당코팅정, 필름코팅정, 구강내 붕괴정 포함), 캡슐제(연질캡슐, 마이크로캡슐 포함), 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁액, 필름(예를 들어, 구강 붕해성 필름), 주사(예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 점적 주입), 외용 제제(예를 들어, 피부 제제, 연고), 좌약(예를 들어, 직장 좌약, 질 좌약), 펠렛, 비강 제제, 폐 제제(흡입제), 점안제 등을 포함한다. 이러한 제제는 속방성 제제, 서방성 제제 등과 같은 방출 조절 제제(예를 들어, 서방성 마이크로캡슐)일 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 경피 투여, 피내 투여 또는 경점막 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 피하 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경피 투여용으로 제형화된다.

일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 광학 활성 화합물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 본원에 개시된 임의의 방법, 용도 및 약제학적 조성물에서의 메틸 (2R,3S)-3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 A)이다. 그의 염 및 그의 광학 활성 화합물을 포함하는 화합물 (I)은 WO2017/135306에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 본원에 개시된 임의의 용도 및 약제학적 조성물에서, 화합물 (I)은 그의 유효량으로 사용된다. 유효량의 예는 약 3 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 300 mg, 및 약 5 mg 내지 약 100 mg을 포함한다. 유효량은 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 50 mg이다.

본원에는 화합물 (I)을 포함하는 키트가 추가로 개시된다. 일부 실시형태에서, 키트는 (a) 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)), 또는 그의 염을 포함하는 용기; 및 (b) 화합물 (I) 투여에 대한 지침서를 포함한다.

본원에 개시된 키트는 식염수를 포함하는 추가 용기를 추가로 포함할 수 있다.

용기는 유리 바이알일 수 있다. 대안적으로, 용기는 주사기일 수 있다.

본 개시내용은 본 개시내용의 개별 양태의 단일 예시로서 의도된 본 출원에 기재된 특정 실시형태에 관하여 제한되지 않는다. 본 개시내용의 모든 다양한 실시형태는 본원에서 설명되지 않을 것이다. 본 개시내용의 많은 수정 및 변형이 당업자에게 명백한 바와 같이 그 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것에 더하여, 본 개시내용의 범위 내에서 기능적으로 등가인 방법 및 장치는 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위의 조건에 의해서만 제한되어야 하며, 그러한 청구범위가 부여되는 등가물의 전체 범주와 함께 제한되어야 한다.

본 개시내용은 물론 변할 수 있는 특정 용도, 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시형태를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.

또한, 본 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠시(Markush) 그룹의 관점에서 설명되는 경우, 당업자는 본 개시내용이 마쿠시 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위그룹의 관점에서도 설명된다는 것을 인식할 것이다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 모든 목적을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 측면에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위범위와 그의 하위범위의 조합을 포함한다. 나열된 임의의 범위는 동일한 범위를 적어도 동일한 2분의 1, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1 등으로 나눌 수 있도록 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 쉽게 분류될 수 있다. 또한 "최대", "적어도", "보다 큼", "미만"과 같은 모든 언어 및 예를 들어, 인용된 번호를 포함하고 위에서 논의한 바와 같이 후속적으로 하위 범위로 나눌 수 있는 범위를 나타낸다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1~3개의 세포를 갖는 그룹은 1, 2 또는 3개의 세포를 갖는 그룹을 의미한다. 유사하게, 1~5개의 세포를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 세포를 갖는 그룹 등을 의미한다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 하기 참고 문헌은 본 발명에 사용된 많은 용어에 대한 일반적인 정의를 당업자에게 제공한다: Singleton 등, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger 등 (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). 본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 달리 명시되지 않는 한 아래에 부여된 의미를 갖는다. 본원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시형태를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다.

본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 복수 형태도 포함하도록 의도된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정된 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 값이 어떻게 측정되거나 결정되는지, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계의 관행에 따라 3개 이내 또는 3개 이상의 표준 편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하, 더욱 바람직하게는 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 이 용어는 값의 10배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 더욱 바람직하게는 2배 이내를 의미할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 대상체에 대한 제제의 "투여"라는 용어는 대상체에게 제제를 도입하거나 전달하여 그의 의도된 기능을 수행하는 임의의 경로를 포함한다. 투여는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 및 본원에 기재된 바와 같은 기타 적합한 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 비경구 경로에 의해 수행될 수 있다. 투여는 자가-투여와 타인에 의한 투여를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 원하는 효과 또는 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 화합물 (I)의 양을 지칭한다. 치료적 적용의 맥락에서, 대상체에게 투여되는 화합물 (I)의 양은 질환의 유형 및 중증도(예를 들어, 기면증, 1형 기면증) 또는 증상 및 개인의 특성, 예컨대 일반 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물 내성에 따라 다를 수 있다. 숙련된 기술자는 이러한 요인 및 기타 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조절하다"는 긍정적으로 또는 부정적으로 변경하는 것을 지칭한다. 예시적인 조절은 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 50%, 약 75%, 또는 약 100% 변화를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "증가"는 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 30%, 약 50%, 약 75%, 또는 약 100%만큼 긍정적으로 변경하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적어도 약 5%만큼 긍정적으로 변경하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "감소"는 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 30%, 약 50%, 약 75%, 또는 약 100%까지 부정적으로 변경하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적어도 약 5%까지 부정적으로 변경하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "OX2R 작용제"는 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트("화합물 (I) "), 또는 그의 염을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 화합물 (I)은 메틸 (2R,3S)-3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 A)이다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 조성물의 제조 및 사용 방법, 및 분석, 스크리닝 및 치료 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

실시예 I: 건강한 대상체 및 NT1 환자에서 단일 용량의 오렉신 2형 수용체(OX2R) 작용제의 안전성/내약성, 약동학 및 약력학에 대한 인간 연구

본 연구는 (i) 9시간 연속 IV 주입으로 제공된 단일 용량을 건강한 성인, 건강한 노인 대상체 및 1형 기면증(NT1) 환자에게 투여하는 경우 화합물 A (메틸 (2R,3S)-3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트)의 안전성 및 내약성; (ii) 9시간 연속 IV 주입으로 제공된 단일 용량을 건강한 성인, 건강한 노인 대상체 및 1형 기면증 환자에게 투여하는 경우 화합물 A의 약동학; 및 (iii) 9시간 연속 IV 주입으로 제공된 단일 용량을 1형 기면증 환자에게 투여하는 경우 주로 MWT에 대한 수면 잠복기의 평가에 의한 화합물 A의 약력학(PD) 효과를 조사한다.

연구 개요

연구의 개요는 표 1에 개시되어 있다. 파트 1 및 2에 대한 치료 일정은 각각 표 2 및 3에 개시되어 있다. 대상체는 7일째에 병원을 재방문하고, 적어도 1일의 휴약 기간 후 후속 용량 수준에 대해 동일한 일정(-1일 및 후속 날짜 이후)이 반복된다.

파트 2에서, NT1 환자는 하루 동안 9시간 동안 연속 IV 주입으로 투여된 단일 용량의 화합물 A 또는 위약을 받았다. 주입 시작 후 2, 4, 6 및 8시간에 수면 상태에서 각성에 대한 효과를 평가하기 위해 연속 IV 주입 동안 40분 각성 유지 테스트(MWT)를 4회 수행하였다. 3명의 환자 코호트가 등록되었다(총 n=14).

[표 1]

1) 파트 1에서는 동일한 대상체 세트에 대해 용량 수준 1, 3, 5를 시험하였고, 마찬가지로 동일한 대상체의 다른 세트에 대해 용량 수준 2, 4, 6을 평가하였다. S1 및 S2 코호트에서는 각 코호트에서 서로 다른 대상체들이 사용되었다. 파트 2에서는 각 코호트에서 서로 다른 대상체들이 사용했다.

2) 코호트 1 용량 수준 1에서, 2명의 센티넬 대상체가 처음에 등록되었고, 각각 1명의 대상체가 화합물 A 또는 위약 그룹에 무작위로 할당되어, 화합물 A의 안전성 및 내약성을 평가하였다. 일단 이 두 대상체의 안전성 및 내약성이 평가된 후, 추가 6명의 대상체가 등록되었고 6명의 대상 중 5명의 대상체 및 1명의 대상체가 각각 화합물 A 및 위약 그룹에 무작위로 할당되어, 화합물 A의 안전성 및 내약성을 평가하였다.

3) 파트 2에서, 코호트 5에서 사용된 용량 수준은 코호트 5 시작 시 파트 1에서 이미 안전성과 내약성이 확인된 화합물 A의 최대 용량의 3분의 1이었다.

[표 2]

[표 3]

평가변수

1차 평가변수

안전성 및 내약성: 유해 사례, 활력 징후, 12-리드 ECG 및 임상 실험실 테스트(혈액학적 테스트, 혈액 생화학적 테스트 및 소변 검사)

약동학: 혈장 중 화합물 A의 농도, 및 CSF, 및 약동학 파라미터.

2차 평가변수

각성 유지 테스트(MWT)의 평균 수면 잠복기

탐색적 평가변수

MWT의 수면 관련 파라미터(각 세션의 수면 잠복기(SL)).

카롤린스카 졸림 척도(KSS)에 의해 평가된 주간 졸림.

탈력발작 및 NT1과 관련된 수면 증상의 에피소드를 수집하기 위한, 일일 일기를 사용한 탈력발작 및 기타 수면 징후의 평가.

연구 집단의 선택

포함 기준:

a. 건강한 성인 참가자 및 건강한 노인 참가자:

i. 참가자의 체중은 최소 50 kg(건강한 성인 참가자)/40 kg(건강한 노인 참가자)이고, 체질량 지수(BMI)가 스크리닝 포함 18.5 ~ 30 kg/m²이다.

b. 기면증 환자:

i. 스크리닝 시 환자의 체중은 최소 40 kg 포함이다.

ii. 국제 수면장애 분류 제3판(ICSD-3)에 정의된 1형 기면증 진단.

iii. HLA 기면증 검사 양성.

iv. -1일에, 엡워스 졸림 척도(ESS) 점수 ≥10.

v. 수축기 혈압 140 미만 및 이완기 혈압 90 미만. 환자는 고혈압의 병력이 있고 혈압이 이러한 기준을 충족하는 한 항고혈압 약물 치료를 받을 수 있다.

배제 기준:

a. 모든 참가자:

i. 참가자는 스크리닝 방문 전 2년 이내에 약물 남용(임의의 불법 약물 사용으로 정의됨)의 이력 또는 알코올 남용의 이력이 있다.

ii. 과거 또는 현재의 간질, 발작, 떨림 또는 관련 증상의 장애.

iii. 주요 우울 장애, 양극성 장애 또는 정신분열증과 같은 주요 정신 장애의 평생 병력이 있다.

b. HV(코호트 4만 해당):

i. 참가자는 체크인(-1일) 전 14일 이내에 CSF 수집을 수행하였다.

c. 기면증 환자

i. 기면증 이외의 과도한 졸림과 관련된 의학적 장애(수면 무호흡 증후군 포함).

ii. 연구 1주일 전에 과도한 카페인(>400 mg/일)을 사용.

대상체 특성

건강한 대상체에 대한 인구 통계 및 기준선 특성이 도 1에 도시되어 있으며, 1형 기면증을 갖는 대상체에 대해 도 2a~2c에 도시되어 있다. 도 2a~2c의 경우, 교차 설계로 인해, 위약 그룹의 1형 기면증을 가진 일부 대상체는 5 mg ~ 44.8 mg 그룹의 1형 기면증을 가진 일부 대상체와 동일했다. 또한, 44.8 mg 그룹의 1형 기면증을 가진 한 대상체는 위약을 투여받지 않았다.

표 4는 각 코호트에 대한 대상체 인구통계를 보여준다.

[표 4]

실시예 I-1: 건강한 대상체 및 NT1 환자에서 오렉신 2 수용체(OX2R) 작용제의 안전성/내약성에 대한 인간 연구

화합물 A의 안전성 조사

화합물 A의 안전성을 조사하기 위해, 건강한 대상체 및 화합물 A로 치료된 1형 기면증을 가진 대상체(NT1 환자)에 대한 치료-응급 유해 사례(TEAE)를 평가하였다. 코호트 1 및 2의 건강한 대상체에 대한 TEAE의 요약은 도 3에 도시되어 있으며, 도 3에서, 코호트 S1, S2, 3 및 4의 건강한 대상체에 대해 도 4에 도시되어 있으며, NT1 환자에 대해 도 5에 도시되었다.

안전성 결론

화합물 A 그룹에서 AE의 발생률은 일반적으로 위약 그룹에서보다 높았지만, 모든 AE는 경증(1개의 중등증 인플루엔자 제외)이었고, 중증 AE는 관찰되지 않았다.

화합물 A 군에서 일반적으로 관찰된 AE는 작용 기전과 일치하는 BP 증가 및 심박수 증가였다. 이러한 변경 사항은 목표 효과와 일치하는 것으로 보인다. 이러한 AE의 발생률은 용량 의존적 방식으로 134.4 mg에서 증가했으며, 240 mg 그룹에서 가장 명확하게 관찰되었다.

112 mg 용량에서, 건강한 노인 대상체(동의서에 서명할 당시 65세 내지 80세)에서 BP 증가의 발생률은 건강한 성인에서보다 더 높았다.

혈압 상승, 심박수 증가, 중추 신경계(CNS) 관련 증상(행복한 기분, 최면 환각 및 다변증) 및 타액 과분비가 이 집단에 투여된 최고 용량(44.8 mg)에서 NT1에서 관찰되었으며, 이는 유사한 용량의 건강한 집단과 비교하여 1형 기면증 환자에서 화합물 A의 더 현저한 효과를 시사한다. BP 및 심박수 증가에 대한 용량 의존적 효과는 이 집단에서 테스트된 최고 용량인 최대 44.8 mg의 용량에서 NT1 대상체에서 두드러지지 않았다.

건강한 지원자에서 최대 240 mg, 노인에서 112 mg 및 1형 기면증 환자에서 최대 44.8 mg까지 9시간에 걸쳐 느린 주입으로 화합물 A의 전체 단일 용량 투여는 주요 안전성 문제 없이 내약성이 우수하였다.

실시예 I-2A: 건강한 대상체(코호트 1, 2, S1 및 S2)에서 화합물 A 단일 용량 PK

단일 IV 주입 후, 화합물 A의 평균 혈장 전신 노출은 건강한 성인 대상체에서 연구된 용량 범위에 걸쳐 대략적으로 용량 비례적으로 증가하였으며, 이는 7 내지 240 mg의 용량에 걸쳐 화합물 A의 AUC∞/용량 및 Cmax/용량의 명백한 차이의 결여에 의해 입증되는 바와 같다. 평균적으로 안정기에 도달하는 시간은 주입 시작 후 약 3~4시간인 것으로 나타났다. 안정기에서 화합물 A 농도는 투여 후 약 4시간에 눈에 띄게 감소하여, 주입이 끝날 때까지 농도가 더 낮아지는 것으로 관찰되었다. IV 주입을 스위칭한 후, 화합물 A 혈장 농도는 모든 투여량에 걸쳐 대략 3.4 내지 5.1시간 범위의 평균 최종 배치 단계 t_1/2z와 함께 이상 방식으로 빠르게 감소하였다. 화합물 A의 혈장 청소율의 평균 추정치는 IV 투여 후 43 내지 60 L/h 범위였다. 표 5는 건강한 대상체에서 단일 IV 주입 후 화합물 A의 혈장 농도의 요약을 제공한다. 표 6은 건강한 대상체에서 단일 IV 주입 후 화합물 A의 약동학적 파라미터의 요약을 제공한다.

코호트 1, 2, S1 및 S2의 건강한 대상체에서 화합물 A에 의한 혈장 농도의 평균 및 표준 편차 플롯이 도 6에 제시되어 있다.

실시예 I-2B: 기면증 환자에서 화합물 A 단일 용량 PK(코호트 5, 6 및 7)

방문에 의한 혈장 농도의 요약은 표 7에 제시되어 있다.

NT1에 대한 화합물 A에 의한 혈장 농도의 평균 및 표준 편차 플롯이 도 7에 제시되어 있다.

PK 파라미터의 요약이 표 8에 제시되어 있다.

IV 투여 후, NT1 환자의 평균 화합물 A 농도-시간 프로파일, 전신 노출 및 청소율은 건강한 성인에서 관찰된 것과 일치하였다. 화합물 A의 평균 혈장 전신 노출은 5 내지 44.8 mg의 용량에 걸쳐 화합물 A의 AUC∞/용량 및 Cmax/용량의 명백한 차이가 없음에 의해 입증되는 바와 같이 용량 범위에 걸쳐 대략적으로 용량 비례적으로 증가하였다. 평균적으로 안정기에 도달하는 시간은 주입 시작 후 약 4시간인 것으로 나타났다. 안정기에서 화합물 A 농도는 투여 후 약 4시간에 눈에 띄게 감소하여 주입이 끝날 때까지 농도가 더 낮아지는 것으로 관찰되었다. IV 주입을 스위칭한 후, 화합물 A 혈장 농도는 투여량에 걸쳐 대략 3.5 내지 4.1시간 범위의 평균 최종 배치 단계 t_1/2z와 함께 이상 방식으로 빠르게 감소하였다. 화합물 A의 혈장 청소율의 평균 추정치는 IV 투여 후 50 내지 57 L/h 범위였다.

실시예 I-2C: 건강한 대상체(코호트 4)에서 화합물 A CSF PK

PK 파라미터의 요약은 표 9 및 10에 제시되어 있다.

코호트 4에서 건강한 성인 대상체에게 112 mg의 단일 9시간 IV 주입 후, 화합물 A 혈장 농도-시간 프로파일은 코호트 1에서 관찰된 것과 일치하였다. 주입 시작 후 6시간에, 화합물 A의 평균 비율 CSF/혈장 농도는 약 2.8%인 것으로 추정되었다.

표 10은 방문(코호트 4)에 의한 CSF 농도의 요약을 보여준다.

실시예 I-3: MWT의 수면 잠복기

화합물 A의 약력학 조사

졸림에 대한 약력학(PD)은 도 8에 도시되어 있으며, 이는 전체 투여 시점에서 NT1 환자에 대한 평균 투여 후 MWT 수면 잠복기를 도시한다. 교차 설계로 인해, 위약 그룹의 일부 대상체는 5 mg ~ 44.8 mg 그룹의 일부 대상체와 동일했다.

도 9a는 NT1 환자의 시점에 대한 평균 투여 후 MWT 수면 잠복기의 그래프로 표시되는, 졸림에 대한 PD를 나타낸다.

도 9b는 졸림에 대한 PD를 나타내며, 이는 NT1 환자의 시점에 대한 투여 후 MWT 수면 잠복기에서 위약과의 차이(95% CI)의 그래프로 표시된다.

위약, 화합물 A 5 mg, 화합물 A 11.2 mg 및 화합물 A 44.8 mg 그룹에서 MWT(분)의 평균 수면 잠복기의 평균(표준 편차[SD])은 각각 2.88(1.646), 22.38(10.125), 37.59(4.813) 및 40.00(0.000)이었다.(도 8 및 표 11). 화합물 A 5 mg - 위약, 화합물 A 11.2 mg - 위약 및 화합물 A 44.8 mg - 위약 간의 최소 제곱(LS) 평균 차이(95% 신뢰 구간[CI])는 각각 18.792(11.987, 25.596), 36.063(27.729, 44.396) 및 36.662(27.344, 45.979)이다.

표 11은 MWT(분, PD 분석 세트)의 평균 수면 잠복기의 요약을 보여준다.

화합물 A의 9시간 주입 동안, 위약과 비교하여 모든 활성 그룹에서 수면 잠복기의 상당한 증가가 관찰되었고, 화합물 A 11.2 mg(4명의 대상체 중 3명) 및 44.8 mg(4개의 40분 시험 모두에서 4명의 대상체 중 4명) 투여 그룹에서 40분인 40분-시험 MWT에서 최대 수면 잠복기가 달성되었다. 세션 기반 수면 잠복기 평가의 경우, 점심 세션(14:00)은 다른 3개 세션에 비해 위약 및 화합물 A 5 mg 활성 그룹 모두에서 상대적으로 짧은 수면 잠복기를 보여주었지만, 해당 세션의 평균 수면 잠복기는 화합물 A의 고용량 그룹에서 여전히 30분 이상이었다.

전반적으로, 결과는 인간 1형 기면증 환자에서 MWT에 대한 수면 개시 시간에 의해 측정된 각성에 대한 화합물 A의 명확한 용량 의존적 효과를 뒷받침하였다.

방문에 의한 MWT의 수면 관련 파라미터의 요약은 표 12에 제시되어 있고, 시점별 평균 투여 후 MWT 수면 잠복기는 도 9a에 도시되어 있고, 시점별 투여 후 MWT 수면 잠복기에서 위약과의 차이(95% CI)가 도 9b에 도시되어 있다.

[표 12]

본 연구는 화합물 A와 같은 OX2R 작용제가 NT1 환자에서 상당한 각성-촉진 효과를 가짐을 입증하였다. 5 mg(n=6), 11.2 mg(n=4) 및 44.8 mg(n=4)의 용량은 위약 교차 기간에서 2.88분의 결합 평균과 대조적으로, 각각 22.4, 37.6 및 40분의 평균 수면 잠복 시간으로 용량 의존적 효과를 가져왔다. 이것은 위약보다 훨씬 더 크다(p <0.001). 또한, 화합물 A와 위약 간의 차이에 대한 95% 신뢰 구간(CI)의 하한은 모두 3분 이상이다. 3분 이상의 위약-조정 약물 효과의 사후 확률은 95% 이상이다.

실시예 I-4: KSS에 의해 평가된 주관적 주간 졸림

투여 전 및 주입 시작 후 11시간까지 매시간 KSS에 의해 평가된 주간 졸림은 표 13에 요약으로 제시되고, 표 14에는 ANOVA로, 표 15에는 기준선으로부터 변화의 ANOVA로 제시된다.

KSS 등급은 9시간 연구 약물 주입 기간에 걸쳐 취한 모든 시점에서 풀링된 위약 그룹에 비해 화합물 A 그룹에서 더 낮았다(더 큰 각성도). 화합물 A 5 mg과 위약, 화합물 A 11.2 mg과 위약, 화합물 A 44.8 mg과 위약 간의 주입 9시간 동안 KSS의 LS 평균 차이(95% CI)는 -3.500(주입 시작 후 2시간, 6시간 및 7시간에 각각 [-6.003, -0.997], [-6.280, -0.720] 및 [-6.511, -0.489]) 내지 -0.667(-2.641, 1.307), -4.000(-7.331, -0.669) 내지 -1.500(-3.439, 0.439) 및 -6.947(-9.139, -4.756) 내지 -2.868(-6.851, 1.114) 범위였으며, 이 분석에서 활성 약물 그룹과 사이에 주입 종료 1시간 후에 차이가 덜 명확해졌다. KSS 결과는 수면 개시 시간에 대한 MWT의 결과와 일치했다.

시점별 투여 후 KSS 관찰값이 도 10a에 도시되어 있고, 투여 후 KSS에서 위약과의 시점별 차이가 도 10b에 도시되어 있다.

실시예 I-5: 추가적인 탐색적 PD 평가변수

"탈력발작 에피소드의 횟수"는 표 16 및 17에 제시되어 있다.

코호트 7에 포함된 1명의 환자는 반동으로 인한 탈력발작의 빈도가 높았다. 이 데이터는 이 작은 표본 크기 연구에서 탈력발작 에피소드 수에 대한 전체 데이터를 왜곡했다. 동일한 대상체의 기준선 빈도와 비교하여 탈력발작의 빈도는 화합물 A의 주입 동안 현저하게 개선되었지만 위약 주입 동안 기준선과 거의 동일한 것으로 보고되었다는 점에 유의해야 하며(표 16), 화합물 A의 단일 용량은 주입 중 탈력발작 억제에 효과적이었지만, 약물 농도가 일정 수준 이하로 떨어지면 탈력발작이 재발하였다. NT1 환자(코호트 5, 6, 7)에서 탈력발작 에피소드의 횟수는 표 17에 개시되어 있다.

[표 16]

[표 17]

약동학적/약력학적 결론

단일 9시간 IV 주입 후, 화합물 A 혈장 농도의 안정기는 연구된 모든 용량 수준에 걸쳐 주입 시작 후 3 내지 4시간 이내에 도달한 것으로 나타났다.

IV 주입이 종료된 후, 화합물 A 혈장 농도는 대략 3.4 내지 5.1시간 범위의 평균 최종 배치 단계 t_1/2z와 함께 이상 방식으로 빠르게 감소하였다.

화합물 A의 혈장 청소율의 평균 추정치는 건강한 대상체에서 43 내지 60 L/h 범위였다.

7 내지 240 mg의 용량에 걸쳐 화합물 A의 AUC∞/용량 및 Cmax/용량에서 명백한 차이는 없었으며, 이는 화합물 A가 선형 약동학을 나타낸다는 것을 나타낸다.

건강한 노인 대상체에서, 화합물 A 혈장 평균 노출은 보다 젊고 건강한 성인의 노출보다 평균 대략 18%~27% 더 높았고, 이는 보다 젊고 건강한 대상체와 비교할 때 관찰된 화합물 A 청소율의 20% 감소와 일치하였다.

화합물 A의 평균 비율 CSF/혈장 농도는 약 2.8%로 추정되었다.

NT1 환자에서 화합물 A의 전신 노출 및 청소율은 건강한 성인에서 관찰된 것과 유사하였다.

건강한 대상체 및 화합물 A 농도에서 관찰된 BP 및 맥박수 증가에 대한 경향이 관찰되었다. 기면증 환자는 더 낮은 용량 수준으로 치료를 받았기 때문에 경향이 덜 분명했다.

평균 MWT 수면 잠복기는 44.8 및 11.2 mg 용량 그룹에서 각각 40분 및 37.59분이었고, 풀링된 위약 그룹에서는 2.88분이었다.

평균 MWT 수면 잠복기는 5 mg 그룹에서 22.38분 대 풀링된 위약 그룹에서 2.88분이었다. MWT에 대한 수면 잠복기에 대한 효과에 대해 화합물 A에 대한 용량 반응이 관찰되었다.

기준선으로부터 KSS의 평균 감소는 위약에 비해 화합물 A에 대해 더 컸으며, 이는 화합물 A에 대해 더 많은 각성을 나타낸다. KSS 결과는 혈장 농도와 상관관계가 있었고, MWT 평가와 일치하였다. MWT에 대한 결과보다 덜 명확하지만 일부 용량 반응이 관찰되었다.

실시예 II: NT1 환자에서 오렉신 2형 수용체(OX2R) 작용제의 다중 용량의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 인간 다중 연구

연구의 목적은 NT1 환자에서 다중 IV 투여 후 화합물 A의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하는 것이었다. NT1 환자는 코호트 B1 및 B2에서 평가되었다(표 19). 화합물 A 또는 위약을 7일 동안 1일 1회 9시간에 걸쳐 IV 주입을 통해 투여하였다. 총 13명의 NT1 환자가 화합물 A 또는 위약으로 치료되었다(위약, 화합물 A 11 mg 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 각각 4, 4 및 5명의 대상체). 이 파트에서 화합물 A의 잠재적 효능은 탐색적 PD 평가로서 MWT, ESS, KSS, 야간 PSG(NPSG), 탈력발작 빈도 평가 및 PGI-C로 평가하였다.

[표 19]

주요 연구 절차의 개요

NT1 환자에서 연구 일정 및 PD 테스트의 개요는 도 11에 예시되어 있다. 스크리닝 후, 이 파트에 해당하는 환자는 EDS 또는 탈력발작에 사용되는 약물을 포함하여 기면증에 대한 약물을 중단해야 했다. 약물은 투약 첫날(1일차) 전에 최소 7일 또는 각 약물의 최소 5회 반감기 중 더 긴 기간 동안 중단되어야 했다. 심한 탈력발작으로 인해 부상을 입을 가능성이 있는 대상체는 조사자의 판단에 따라 -2일 이전에 현장에 감금되었을 수 있다. 이 파트의 모든 코호트에서 대상체들은 -2일에 NPSG를 받았고 -1일에 4회 기준 MWT 세션(약 10:00, 12:00, 14:00 및 16:00)을 받았다. IV 주입을 통한 연구 약물 투여는 약 08:00에 시작되었다. MWT는 1일에 10:00, 12:00, 14:00 및 16:00 경에 수행되었다. 대상체는 MWT 평가가 없는 날 낮잠을 자도록 허용되었다. 6일의 밤에, 대상체들은 다시 한 번 NPSG를 받아, 야간 수면 구조에 대한 다중 주간 투여의 효과를 평가하였다. 7일에, 대상체는 -1일과 동일한 시간에 MWT를 받았다. 탈력발작은 자가-기록된 수면 일지를 사용하여 평가하도록 하였다. 대상체들은 8일째에 연구 장소에서 퇴원했다.

연구 집단의 선택을 위한 주요 기준

대상체 적격성은 하기 기준에 따라 확인되었다

포함 기준:

ㆍ 환자는 사전 동의 시점을 기준으로 18세 내지 80세이어야 한다.

ㆍ 환자의 체중은 스크리닝 시 최소 40 kg 포함이다.

ㆍ 환자는 국제 수면장애 분류 제3판(ICSD-3)에 정의된 NT1 진단을 받아야 한다.

ㆍ 환자의 엡워스 졸림 척도(ESS)는 기준선에서 10 이상이다.

ㆍ HLA 기면증 검사 양성.

ㆍ 스크리닝 기간 동안 보고된 탈력발작 에피소드가 주당 3회 이상이어야 한다.

배제 기준:

ㆍ 환자는 하루에 커피, 차, 콜라, 에너지 드링크 또는 기타 카페인 음료를 6인분(1인분은 대략 120 mg의 카페인에 해당) 이상으로 정의하는 과도한 양을 섭취한다.

ㆍ 환자는 중등도에서 중증 물질 사용 장애가 있다.

ㆍ 환자가 스크리닝/기준선 방문 C-SSRS를 통해 항목 4 또는 5의 승인에 따라 자살 위험이 있거나, 지난 6개월 동안 자살 시도를 한 적이 있다.

ㆍ 환자는 양극성 장애 또는 정신분열증과 같은 주요 정신 장애의 평생 병력이 있다. 주요 우울 장애(MDD)의 병력이 있는 대상체는 포함될 수 있지만 현재 또는 지난 6개월 동안 활동적인 MDD가 있는 대상체는 배제된다.

ㆍ 환자는 불규칙한 근무 시간과 같은 외부 요인으로 수면 각성 주기 장애를 경험했다.

실시예 II-1: NT1 환자에서 정맥내 화합물 A의 다중-용량 PK

화합물 A의 PK 분석에 사용된 혈액 샘플을 표 20에 따라 수집하였다. 또한 연구 절차의 전체 일정에 대해서는 도 12를 참조한다.

[표 20]

화합물 A의 혈장 농도에 대한 요약은 표 21에 제시되어 있다. 1일 및 7일에 혈장 화합물 A 농도의 평균 및 표준 편차 플롯은 도 13a 및 13b에 제시되어 있다. 1일 및 7일에 화합물 A의 PK 파라미터의 요약이 각각 표 22 및 표 23에 제시되어 있다. 대략 1의 R_ac(AUC) 및 R_ac(Cmax) 값에 기초하여, 7일 동안 매일 9시간 IV 주입 후 QD 투여 시 약물 축적이 관찰되지 않았다.

[표 21]

[표 22]

[표 23]

실시예 II-2: MWT

MWT는 정의된 기간 동안 우울한 상태에서 깨어 있는 사람의 능력을 평가하는 검증된 객관적 측정치이다. 각성에 대한 생물학적 측정이 없기 때문에 잠이 오지 않거나 지연되는 경향으로 간접적으로 측정되었다. 잠들기 위한 이러한 경향은 MWT에서 EEG-파생 수면 잠복기를 통해 측정되었다.

-1일, 1일 및 7일에 MWT의 40분 세션(1 세션)을 하루에 4회(대략 10:00, 12:00, 14:00 및 16:00에) 수행하였다. 각 세션의 수면 잠복기를 기록하였다. 대상체들은 세션 사이의 간격 동안 깨어 있어야 했다.

MWT의 평균 수면 잠복기 및 방문에 의한 기준선으로부터의 변화는 각각 도 14a 및 14b에 표시된다. 방문에 의한 MWT의 각 세션에서 수면 잠복기의 평균 및 표준 편차 플롯이 도 15에 도시되어 있다.

NT1 환자에서, MWT의 평균 수면 잠복기는 위약 그룹과 비교하여 화합물 A 11 mg 그룹 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 증가하였다. 1일에, 평균 수면 잠복기는 위약 그룹의 1.31분에 비해 화합물 A 11 mg 그룹 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 각각 37.16분 및 40.00분이었다. 7일에, 평균 수면 잠복기는 위약 그룹의 1.59분에 비해 화합물 A 11 mg 그룹 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 각각 23.03분 및 40.00분이었다. MWT(분)의 평균 수면 잠복기의 기준선으로부터의 평균 변화는 1일에 -0.66, 35.13 및 34.19이었고, 위약, 화합물 A 11 mg 및 화합물 A 44 mg에 대해 7일에 각각 -0.38, 21.00 및 34.78이었다.

화합물 A의 9시간 IV 주입 동안, 위약과 비교하여 모든 활성 그룹에서 수면 잠복기의 유의한 증가가 관찰되었다. 40분의 최대 수면 잠복기는 1일에 4시간에 화합물 A 11 mg 그룹에서 달성되었고, 1일 및 7일 둘 모두의 모든 시점에서 화합물 A 44 mg 그룹에서 달성되었다.

실시예 II-3: ESS

ESS의 요약 및 기준선으로부터의 변화는 오류! 참고 소스를 찾을 수 없음.24에 제시되어 있다.

NT1 환자에서, 위약그룹과 비교하여 화합물 A 11 mg 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 ESS가 개선되었다. 7일째에, 평균 ESS 점수는 위약 그룹의 16.3에 비해 화합물 A 11 mg 그룹 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 각각 9.8 및 0.0이었다. ESS에서 기준선으로부터의 평균 변화는 위약, 화합물 A 11 mg 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 7일째에 각각 -0.3, -8.3 및 -18.6이었다.

[표 24]

실시예 II-4: KSS

KSS에서 시간-매칭된 기준선으로부터의 변화의 평균 및 표준 편차 플롯이 도 16에 제공된다.

NT1을 갖는 환자에서, KSS 점수는 9시간 IV 주입 기간 동안 위약 그룹과 비교하여 화합물 A 11 mg 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 일반적으로 더 낮았다(더 큰 각성도). 투여 후 9시간에 KSS의 기준선으로부터의 평균 변화는 위약, 화합물 A 11 mg 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 각각 1일에 0.0, -3.0 및 -4.4이고 7일에 -0.3, -2.0 및 -4.6이었다.

실시예 II-5: PVT

2개의 PVT 파라미터의 시간-매칭된 기준선으로부터의 변화의 평균 및 표준 편차 플롯이 도 17a 및 17b에 제시되어 있다.

NT1을 갖는 환자에서, PVT 점수는 9시간 IV 주입 기간 동안 위약 그룹과 비교하여 화합물 A 11 mg 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 일반적으로 개선되었다(더 큰 각성도). 투여 후 9시간에 경과 횟수의 기준선으로부터의 평균 변화는 위약, 화합물 A 11 mg 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 각각 1일에 10.5, -9.3 및 -12.8이었고, 7일에 11.8, -14.8 및 -12.8이었다. 투여 후 9시간에 상호 10% 가장 느린 반응 시간(1/RT)의 평균 지속 시간의 기준선으로부터의 평균 변화는 위약, 화합물 A 11 mg 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 각각 1일에 -0.49, 0.88, 및 0.51이었고 7일에 -0.73, 1.27, 및 -0.70이었다.

실시예 II-6: 탈력발작

방문에 의한 탈력발작 에피소드 수의 요약은 표 25 및 표 26에 제시되어 있다.

NT1 환자에서, 7일 치료 기간에 IV 주입 동안 탈력발작 에피소드의 평균 수는 위약 그룹에서 2.3에서 1.8로 감소한 것과 비교하여, 화합물 A 11 mg 그룹에서 5.8에서 0으로, 화합물 A 44 mg 그룹에서 3.2에서 0으로 감소하였다.

[표 25]

[표 26]

결론

화합물 A는 안전하고 NT1 환자에 대해 최대 44 mg의 다중 IV 투여에서 잘 용인되었다. SAE 및 연구 약물 중단으로 이어지는 TEAE는 없었다. TEAE 및 약물-관련 TEAE 빈도의 용량 의존적 증가가 일반적으로 관찰되었다.

화합물 A 혈장 노출이 증가함에 따라 관찰된 BP 및 PR 증가에 대한 경향이 NT1 환자 집단에서 관찰되었다.

매일 9시간 IV 주입 후, 건강한 성인과 NT1 환자 간에 유사한 화합물 A의 평균 혈장 전신 노출은 일반적으로 연구된 용량 범위에 걸쳐 용량 비례 방식으로 증가하였다. 짧은 t_1/2z와 일치하게, 9시간 IV 주입의 QD 투여에서 약물 축적이 관찰되지 않았다.

NT1 환자에서, 7일에 MWT의 평균 수면 잠복기(분)는 위약 그룹의 1.59에 비해 화합물 A 44 mg 그룹 및 화합물 A 11 mg 그룹에서 각각 40.00 및 23.03이었다. 40분의 각성으로서의 최대 수면 잠복기는 1일에 4시간에 화합물 A 11 mg 그룹에서 달성되었고 1일 및 7일 모두의 모든 시점에서 화합물 A 44 mg 그룹에서 달성되었다.

ESS/KSS, PGI-C, PVT 및 낮잠 횟수의 결과는 일반적으로 MWT에서 관찰된 각성 PD 효과를 뒷받침하였다.

NT1 환자에서, 치료 기간 동안 탈력발작 에피소드의 평균 수는 기준선으로부터 감소되었고, IV 주입 동안 탈력발작 에피소드는 화합물 A 11 mg 그룹 및 화합물 A 44 mg 그룹에서 보고되지 않았지만(두 그룹 모두에서 0), 에피소드는 위약 그룹(1.8)에 남아 있었다.

[표 18]

[표 5]

[표 5 계속]

[표 5 계속]

[표 5 계속]

[표 5 계속]

[표 6]

[표 6 계속]

[표 6 계속]

[표 7]

[표 8]

[표 8 계속]

[표 9]

[표 10]

[표 11]

[표 13]

[표 13 계속]

[표 13 계속]

[표 14]

[표 15]

Claims

1형 기면증 치료를 필요로 하는 대상체에서 1형 기면증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법.

청구항 1에 있어서,
화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax가 약 8.30 ng/mL 이상인, 방법.

청구항 1에 있어서,
화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞가 약 75.6 ng*h/mL 이상인, 방법.

청구항 1에 있어서,
화합물 (I)의 투여를 위한 Cmax/용량은 약 1.66 ng/mL/mg 이상인, 방법.

청구항 4에 있어서,
상기 투여가 비경구 투여인, 방법.

청구항 1에 있어서,
화합물 (I)의 투여를 위한 AUC∞/용량이 약 15.1 ng*h/mL/mg 이상인, 방법.

청구항 6에 있어서,
상기 투여가 비경구 투여인, 방법.

청구항 1에 있어서,
상기 투여가 비경구 투여인, 방법.

청구항 8에 있어서,
상기 비경구 투여가 정맥내 투여, 피하 투여, 경피 투여 또는 경점막 투여인, 방법.

청구항 9에 있어서,
상기 비경구 투여가 정맥내 투여인, 방법.

청구항 1에 있어서,
상기 투여가 1일 1회 투여 또는 1일 수회 투여인, 방법.

각성을 증가시키거나 과도한 졸림을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 각성을 증가시키거나 과도한 졸림을 감소시키는 방법으로서, 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법.

청구항 12에 있어서,
상기 투여가 비경구 투여인, 방법.

탈력발작-유사 이벤트 감소를 필요로 하는 대상체에서 탈력발작-유사 이벤트를 감소시키는 방법으로서, 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법.

청구항 14에 있어서,
상기 투여가 비경구 투여인, 방법.

세포내 칼슘 농도 증가를 필요로 하는 대상체에서 세포내 칼슘 농도를 증가시키는 방법으로서, 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법.

각성 테스트의 유지(MWT)에서 수면 잠복기를 증가시키는 것를 필요로 하는 대상체에서 각성 테스트의 유지)에서 수면 잠복기를 증가시키는 방법으로서, 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법.

청구항 17에 있어서,
상기 투여가 비경구 투여인, 방법.

유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 카롤린스카 졸림 척도(KSS) 등급을 개선시키는 방법으로서,
화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법.

청구항 19에 있어서,
상기 투여가 비경구 투여인, 방법.

감소된 오렉신 수준과 관련된 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 감소된 오렉신 수준과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법.

청구항 21에 있어서,
상기 투여가 비경구 투여인, 방법.

각성도 증가를 필요로 하는 대상체에서 각성도를 증가시키는 방법으로서, 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법.

청구항 23에 있어서,
상기 대상체가 1형 기면증으로 고통받거나 진단된, 방법.

엡워스 졸림 척도(ESS) 등급 개선을 필요로 하는 대상체에서 엡워스 졸림 척도 등급을 개선하는 방법으로서, 유효량의 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
화합물 (I)에 대한 혈장 농도가 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상인, 방법.

청구항 25에 있어서,
상기 대상체가 1형 기면증으로 고통받거나 진단된, 방법.

청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유효량이 약 3 mg 내지 약 500 mg인, 방법.

청구항 27에 있어서,
상기 유효량이 약 5 mg 내지 약 300 mg인, 방법.

청구항 27에 있어서,
상기 유효량이 약 5 mg 내지 약 100 mg인, 방법.

청구항 27에 있어서,
상기 유효량이 약 5 mg 내지 약 50 mg인, 방법.

청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물 (I)이 적어도 1일 1회 투여되는, 방법.

청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 추가 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

청구항 32에 있어서,
상기 하나 이상의 추가 요법은 각성제, 항우울제, 중추신경계 억제제, 및 히스타민 3(H3) 수용체 길항제로부터 선택되는, 방법.

(a) 메틸 3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (I)) 또는 그의 염; 및 (b) 이를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서,
이는 약 1시간 이상 동안 약 5.04 ng/mL 이상의 화합물 (I)에 대한 혈장 농도를 제공하는, 약제학적 조성물.

청구항 34에 있어서,
약 8.30 ng/mL 이상의 화합물 (I)에 대한 Cmax를 제공하는, 약제학적 조성물.

청구항 34 또는 청구항 35에 있어서,
약 75.6 ng*h/mL 이상의 화합물 (I)에 대한 AUC∞를 제공하는, 약제학적 조성물.

청구항 34, 청구항 35 또는 청구항 36에 있어서,
비경구 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.

청구항 1 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물 (I)이 광학 활성 화합물인, 방법.

청구항 1 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물 (I)이 메틸 (2R,3S)-3-((메틸설포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 (A))인, 방법.

청구항 1 내지 청구항 33, 청구항 38 및 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서,
약 1시간 이상의 기간 동안 약 5.04 ng/ml 이상의 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 치료받은 대상체 그룹에 대한 평균 혈장 농도 수준을 나타내며, 1시간 이상의 기간은 투여 후 임의의 시점에서 시작되는, 방법.

청구항 1 내지 청구항 33, 청구항 38 및 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서,
약 1시간 이상의 기간 동안 약 5.04 ng/ml 이상의 화합물 (I)에 대한 혈장 농도는 개별적으로 치료된 대상체에 대한 혈장 농도 수준을 나타내며, 1시간 이상의 기간은 해당 대상체에 투여한 후 임의의 시점에서 시작되는, 방법.