KR20220057990A - 세로토닌 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물과 이의 제조방법 - Google Patents
세로토닌 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물과 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 일 양태로서 제공되는 분획물의 제조방법은 인삼 속 식물을 특정 공정으로 처리하여, 우수한 효율로 프로토파낙사트리올을 포함한 분획물을 수득할 수 있는 기술적 효과가 존재한다.
또한, 본 발명의 일 양태로서 제공되는 약학적 조성물과 식품 조성물은, 상기 제조방법에 의해 제조된 프로토파낙사트리올을 포함하는 분획물을 포함하고 있어, 세로토닌 증후군의 예방, 개선 또는 치료용도로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 양태로서 제공되는 약학적 조성물과 식품 조성물은, 상기 제조방법에 의해 제조된 프로토파낙사트리올을 포함하는 분획물을 포함하고 있어, 세로토닌 증후군의 예방, 개선 또는 치료용도로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 세로토닌 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물과 이의 제조방법에 관한 것이다.
세로토닌은 신경세포 사이에서 자극을 전송하는 화학물질이다. 세로토닌 증후군은 보통 약물에 의해 뇌의 세로토닌 수용체에 대한 자극이 증가되어 초래된다. 세로토닌 증후군은 치료적 약물 사용, 일부 약물의 과다투여, 또는 가장 흔하게는 각각 세로토닌 수용체를 자극하는 두 약물을 동시에 복용할 때 의도하지 않은 약물 반응으로 인해 초래될 수 있다. 세로토닌 증후군은 모든 연령군에서 발생할 수 있다.
이러한 환자의 대부분은 집중적인 내과적 감시가 필요하며, 심한 경우 심장마비, 혼수, 간질발작 또는 파종성혈관내응고(disseminated intravascular coagulation, 이하 DIC)로 인한 복합 장기의 기능부전이 초래될 수도 있으므로 응급한 진단과 조치를 요하는 부작용이다. 1960년 Oates와 Sjoerdsma에 의해서 세로토닌 증후군이 우울증 환자에서 처음 보고된 이래 현재까지 100예 이상이 보고되었으나(Mason 등 2000), 국내에서는 아직까지 보고가 드문 형편이다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 세로토닌 증후군 치료제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 인삼 속 식물을 특정 방법으로 처리하여 수득한 조성물이 프로토파낙사트리올을 포함하고 있음을 확인하였고, 이의 세로토닌 증후군의 예방, 개선 또는 치료에 효과가 있음을 발견하여 세로토닌 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제조하는 방법을 개발하였다.
본 발명은 세로토닌 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물과 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업계 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 양태로서, 인삼 속 식물의 에탄올 혼합용매 추출물을 수득하는 단계; 상기 에탄올 혼합용매 추출물에 초음파를 처리하여 조사포닌을 수득하는 단계; 상기 조사포닌의 메탄올 분획추출물을 수득하는 단계; 및 상기 분획추출물에 모나스커스(Monascus sp.) 속 균주를 접종하여 발효시키는 단계를 포함하는, 프로토파낙사트리올(protopanaxatriol)을 포함하는 분획물의 제조방법을 제공한다.
상기 인삼 속 식물은 통상의 식물의 분류에 따라 인삼 속에 해당되는 것이라면 특별한 제한은 없으나, 구체적으로는 산양삼, 홍미삼, 홍삼, 백삼, 생건삼, 태극삼 및 수삼으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으며, 일 실시예에 따를 때 산양삼일 수 있다.
상기 에탄올 혼합용매 추출물을 수득하는 단계는, 상기 인삼 속 식물의 에탄올 추출물 및 증류수 추출물을 각각 수득한 후 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 에탄올은 20 내지 95%, 25 내지 95%, 30 내지 95%, 35 내지 95%, 40 내지 95%, 45 내지 95%, 50 내지 95%, 55 내지 95%, 60 내지 95%, 65 내지 95%, 70 내지 95%, 75 내지 95%, 80 내지 95%, 85 내지 95% 또는 90 내지 95%의 에탄올일 수 있고, 일 실시예에 따를 때 20 내지 95%의 에탄올일 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
상기 조사포닌을 수득하는 단계는, 1) 상기 에탄올 혼합용매 추출물에 디에틸에테르를 혼합하여 초음파를 처리하는 단계 및 2) 디에틸에테르가 원심분리 제거된 잔사에 부탄올을 혼합하여 초음파를 처리하는 단계를 포함할 수 있는데, 상기 단계 1)은 수지 등 지용성 물질 제거하기 위한 목적일 수 있고, 상기 단계 2)는 사포닌 물질을 효율적으로 분획하기 위한 목적일 수 있다.
상기 단계 1)은 초음파를 30℃ 이하, 35℃ 이하, 40℃ 이하, 45℃ 이하, 50℃ 이하, 55℃ 이하 또는 60℃ 이하에서 처리하는 것일 수 있고, 바람직하게는 디에틸에테르의 휘발로 인한 지용성 물질 제거율 저하 문제를 방지하기 위해 30℃ 이하에서 처리하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 단계 1)은 0.5 내지 5, 0.5 내지 4.5, 0.5 내지 4, 0.5 내지 3.5, 0.5 내지 3, 0.5 내지 2.5, 0.5 내지 2 또는 0.5 내지 1.5시간 단위로 하여, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5 또는 2 내지 4회 처리하는 것일 수 있고, 바람직하게는 지용성 물질 제거율을 상승시키기 위해 0.5 내지 1.5시간 단위로 하여 2 내지 4회 처리할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 단계 2)는 초음파를 30℃ 이하, 35℃ 이하, 40℃ 이하, 45℃ 이하, 50℃ 이하, 55℃ 이하, 60℃ 이하, 65℃ 이하, 70℃ 이하, 75℃ 이하 또는 80℃ 이하에서 처리하는 것일 수 있고, 바람직하게는 초음파 처리시 인삼 사포닌의 화학적 변화를 방지하는 측면에서 50℃ 이하에서 처리하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 단계 2)는 초음파를 0.5 내지 5, 0.5 내지 4.5, 0.5 내지 4, 0.5 내지 3.5, 0.5 내지 3, 0.5 내지 2.5, 0.5 내지 2, 0.5 내지 1.5, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4 또는 1 내지 3시간 단위로 하여, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5 또는 2 내지 4회 처리하는 것일 수 있고, 바람직하게는 인삼 사포닌의 수득율 상승의 측면을 고려하여 1 내지 3시간 단위로 하여 2 내지 4회 처리할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 메탄올 분획추출물을 수득하는 단계는, 상기 조사포닌을 20 내지 80%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 55% 또는 45 내지 55% 메탄올을 포함하는 용매로 분획추출하는 단계를 포함할 수 있고, 바람직하게는 프로토파낙사트리올 성분을 효과적으로 분획하기 위해 45 내지 55% 메탄올을 포함하는 용매로 분획추출하는 단계를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 모나스커스 속 균주는 모나스커스 앵카(Monascus anka), 모나스커스 퍼푸레우스(Monascus purpureus), 모나스커스 필로서스(Monascus pilosus), 모나스커스 루버(Monascus ruber), 모나스커스 카올리앙(Monascus kaoliang), 모나스커스 칼리앙(Monascus kaling)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있고, 바람직하게는 분획물 내 프로토파낙사트리올의 함량을 높이는 측면에서 모나스커스 루버일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 발효시키는 단계는 상기 모나스커스 속 균주를 접종한 후 1 내지 10일, 1 내지 9일, 1 내지 8일, 1 내지 7일, 1 내지 6일, 1 내지 5일, 1 내지 4일 또는 1 내지 3일 동안 배양하는 단계를 포함할 수 있고, 바람직하게는 분획물 내 적절한 프로토파낙사트리올의 함량을 확보하면서 과도한 발효반응을 억제하는 측면에서 1 내지 3일 동안 배양하는 단계를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 발효시키는 단계는 상기 모나스커스 속 균주를 접종한 후 10 내지 50, 10 내지 45, 10 내지 40, 10 내지 35, 10 내지 30, 15 내지 50, 15 내지 45, 15 내지 40, 15 내지 35, 15 내지 30, 20 내지 50, 20 내지 45, 20 내지 40, 20 내지 35 또는 20 내지 30℃에서 배양하는 단계를 포함할 수 있고, 바람직하게는 모나스커스 속 균주의 발효반응에 적합한 온도를 유지하면서 유효성분의 변성을 억제하는 측면에서 20 내지 30℃에서 배양하는 단계를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일 양태로서, 상기 제조방법에 의해 제조된 분획물을 포함하는, 세로토닌 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 "예방"이란, 세로토닌 증후군을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
상기 "치료"란, 세로토닌 증후군의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하여 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
상기 "약학적으로 허용되는"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
나아가 상기 약학적 조성물은 종래에 알려져 있는 세로토닌 증후군의 치료물질과 혼합하여 제공될 수도 있다. 즉, 상기 약학적 조성물은 세로토닌 증후군의 예방 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
상기 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, "개체"란 세로토닌 증후군이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 보다 효과적인 흡수경로를 선택한다는 관점에서 바람직하게는 구강투여를 택할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 상기 조성물은 0.01 ~ 1000mg/kg/day로, 바람직하게는 0.1 ~ 500㎎/kg/day로 투여하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 그 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calciumcarbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양태로서, 상기 제조방법에 의해 제조된 분획물을 포함하는, 세로토닌 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형될 수 있다. 상기 식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다.
상기 식품 조성물에 더 포함될 수 있는 첨가제로는, 천연 탄수화물, 향미제, 영양제, 비타민, 광물(전해질), 풍미제(합성 풍미제, 천연 풍미제 등), 착색제, 충진제(치즈, 초콜렛 등), 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH조절제, 안정화제, 방부제, 산화 방지제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 및 과육으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 이외에도 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 상기 건강기능식품은 천연 과일 쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제의 구체적인 예로는 이에 한정하는 것은 아니나, 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상이 사용되는 것이 바람직하다.
상기 식품 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
본 발명의 일 양태로서 제공되는 분획물의 제조방법은 인삼 속 식물을 특정 공정으로 처리하여, 우수한 효율로 프로토파낙사트리올을 포함한 분획물을 수득할 수 있는 기술적 효과가 존재한다.
또한, 본 발명의 일 양태로서 제공되는 약학적 조성물과 식품 조성물은, 상기 제조방법에 의해 제조된 프로토파낙사트리올을 포함하는 분획물을 포함하고 있어, 세로토닌 증후군의 예방, 개선 또는 치료용도로 사용될 수 있다.
다만, 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 하기 제조예를 통해 제조된 분획물의 세로토닌 증후군의 예방, 개선 또는 치료효능을 확인하기 위한 실험개요이다.
도 2는 하기 실험예 상의 5-HT(도 2a), 5-HIAA(도 2b) 및 5-HT 전환율(도 2c) 수준을 확인한 결과이다.
도 3은 하기 실험예 상의 직장 온도를 측정한 결과이다.
도 4는 하기 실험예 상의 낮은 신체 자세(도 4a), 머리 흔들기(도 4b), 앞발 트레딩(도 4c), 뒷다리 외전(도 4d), 빳빳한 꼬리(도 4e), 떨림(도 4f)을 특징으로 하는 각 행동적 증후군에 대한 평가결과 점수와, 이를 종합한 전반적인 세로토닌 전환율 점수(도 4g)를 나타낸 것이다.
도 5는 하기 제조예를 통해 제조된 분획물 내 프로토파낙사트리올이 포함되었음을 HPLC로 확인한 결과이다.
도 2는 하기 실험예 상의 5-HT(도 2a), 5-HIAA(도 2b) 및 5-HT 전환율(도 2c) 수준을 확인한 결과이다.
도 3은 하기 실험예 상의 직장 온도를 측정한 결과이다.
도 4는 하기 실험예 상의 낮은 신체 자세(도 4a), 머리 흔들기(도 4b), 앞발 트레딩(도 4c), 뒷다리 외전(도 4d), 빳빳한 꼬리(도 4e), 떨림(도 4f)을 특징으로 하는 각 행동적 증후군에 대한 평가결과 점수와, 이를 종합한 전반적인 세로토닌 전환율 점수(도 4g)를 나타낸 것이다.
도 5는 하기 제조예를 통해 제조된 분획물 내 프로토파낙사트리올이 포함되었음을 HPLC로 확인한 결과이다.
이하, 보다 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기 실시예는 예시적인 것으로, 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
제조예. 프로토파낙사트리올을 포함하는 분획물의 제조
1. 산양삼 엑스의 제조
세절한 산양삼 10kg씩에 95% 에탄올, 70% 에탄올, 50% 에탄올, 30% 에탄올과 증류수 각각 10L로 수욕상에서 2시간씩 2회씩 각각 추출하여 여과 후 여액을 합하여 감압 농축하여 산양삼 엑스 3kg을 얻었다.
2. 조사포닌 제조
상기 산양삼 엑스 3kg에 디에틸에테르(Diethyether) 3L를 가하여 초음파 처리를 30℃ 이하에서 1시간씩 3회 처리한 후, 원심분리하여 디에틸에테르 층을 제거한 후, 잔사에 수포화 부탄올 3L을 가하여 초음파 처리를 50℃ 이하에서 2시간 3회 처리하여 부탄올 층을 감압농축하여 조사포닌을 1kg을 제조하였다.
3. 메탄올 분획 추출물의 제조
오픈컬럼에 다이아이온(HP-20)을 충진시켜 상기 조사포닌을 1kg을 로딩하였고, 이동상을 50%, 53%, 55%, 57%, 60%, 70%, 80%, 100% 메탄올로 전개하여 얻은 분획물중에서 50% 메탄올 분획물을 감압 농축하여 메탄올 분획 추출물 1kg을 얻었다.
4. 프로토파낙사트리올을 포함하는 분획물의 제조
상기 메탄올 분획 추출물 조성물 1kg, 설탕 1kg, 증류수 10L를 반응기에 담아 Auto Clave에서 멸균시킨 후, Clean bench에서 방냉한 후, Monascus Ruber 균주을 접종한 후, 25
에서 2일 배양한 후, 감압농축하여 프로토파낙사트리올을 포함하는 분획물을 제조하였다. 이하 실험예에서, 상기 분획물은 'PPT'로 명명될 수 있다.
실험예. 세로토닌 증후군 모델을 이용한 효능평가
1. 실험방법
(1) 분획물 내 프로토파낙사트리올의 확인
프로토파낙사트리올 성분을 분석할 HPLC 장치는 Waters 1525 binary HPLC system(Waters, Milford, MA, U.S.A.)이며, 컬럼은 Eurospher 100-5 C18(3x250 mm; Knauer, Germany)을 사용하였다. 이동상은 아세토니트릴(acetonitrile; HPLC grade; Sigma-Aldrich Chem Co., U.S.A.)과 증류수(HPLC급, B&J, U.S.A.)이며, 아세토니트릴의 비율을 17%(0분)에서 25%(25분), 41.5%(50분), 60%(105분) 그리고 100%(110분)로 순차적으로 늘려주고 마지막으로 다시 17%로 조절하였다. 전개온도는 실온, 유속은 분당 0.8ml, 크로마토그램은 UV/Vis Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector(Waters, U.S.A.)를 이용하여 203nm에서 검출하였다.
(2) 마우스 모델에 약물 및 상기 제조된 분획물의 투여
모든 동물은 실험 동물의 인도적 관리 및 사용을 위한 NIH(National Institutes of Health) 가이드(NIH 공개 번호 85-23, 1985; www.dels.nas.edu/ila)에 따라 엄격하게 처리되었고, 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 ILAR(Institute for Laboratory Research) 지침에 따라 실험을 수행하였다.
ICR 마우스를 12:12 시간 명암 주기로 유지하였고, 실내 온도를 일정하게 유지하여 자유롭게 먹여 2주 동안 적응시켰다. 8-OH-DPAT(5-HT1A 수용체 길항제), DOI(5-HT2A 수용체 길항제) 및 PPT는 사용 직전에 0.9% 멸균 식염수에 용해시켰다. 마우스는 8-OH-DPAT 또는 DOI를 투여하기 4일 전부터 2시간 전까지 PPT(10 mg/kg)를 하루에 2번씩 복강투여 하였고, 8-OH-DPAT 또는 DOI(각각 1 mg/kg)를 복강투여한 후 30분 동안 세로토닌 증후군 현상을 관찰하였으며, 30분 째에 직장의 온도를 측정하였다. 8-OH-DPAT 또는 DOI 투여 후 2시간 째에, 마우스는 희생되었다.
구체적인 실험과정은 도 1 및 표 1에 나타내었다.
| 그룹 (ICR 마우스, 8주령) | 마우스의 수 | |
| 식염수 | 6 | |
| 8-OH-DPAT | 식염수 | 6 |
| PPT | 6 | |
| DOI | 식염수 | 6 |
| PPT | 6 | |
(3) 세로토닌 촉진성 행동 평가
8-OH-DPAT, DOI에 의해 유도된 세로토닌 촉진성 행동을 수컷 ICR 마우스에서 평가하였다. 8-OH-DPAT, DOI은 큰 Plexiglass 실린더에서 15분의 상용화 후 투여되었다. 세로토닌 증후군과 관련된 행동은 실험물질 툴여 후 5분을 시작으로 1분 동안 5회 기록되었다. 각 평가 기간에 하기와 같은 행동이 기록되었다.
간헐적 행동으로서, 머리 흔들기(head weaving), 앞발 트레딩(forepaw treading), 뒤로 움직임(backward movement)을 포함한다. 점수는 0 내지 4의 척도로, 0점은 나타나지 않음, 1점은 1회 나타남, 2점은 여러 회 나타남, 3점은 자주 나타남, 4점은 지속적으로 나타남을 의미한다.
지속적인 행동으로서, 뒷다리 외전(hind limb abduction), 빳빳한 꼬리(Straub tail), 떨림(tremor), 낮은 신체 자세(low body posture)를 포함한다. 점수는 0 내지 4의 척도로, 0점은 없음, 1점은 지각 가능할 정도로 나타남, 2점은 약하게 나타남, 3점은 중간 정도로 나타남, 4점은 최대로 나타남을 의미한다.
점수는 1분 평가를 5번 하여 합산하였다. 전체 세로토닌 증후군 점수(Overall serotonin syndrome score)는 각 5분 합산 결과에 따라 평가되었다(모든 간헐적 행동과 지속적 행동에 대한 점수 합계). 평가는 마우스에 대한 약물 및 제조된 분획물 투여 상태를 알지 못하는 관찰자에 의해 수행되었다.
(4) 직장의 온도 측정
체온 조절 장애가 세로토닌 촉진작용의 중요한 특징인 점을 이용하여, 마우스의 직장 온도를 측정하고자 하였다.
주변 온도(21±1℃) 하에서, 직장 온도는 적어도 3cm의 오일로 윤활된 온도계 프로브를 마우스 직장에 삽입하여 측정하였다. 8-OH-DPAT 또는 DOI를 투여한 마우스의 갑작스러운 움직임을 방지하기 위해, 꼬리를 움직여 프로브를 삽입하는 동안 양모 장갑으로 부드럽게 다루었다. 이것은 구속 스트레스로 인한 직장 온도에의 영향을 줄이기 위한 목적이었다. 프로브를 삽입하지 못한 경우(즉, 동물의 갑작스러운 움직임 또는 마우스를 제지해야 할 필요성), 해당 마우스는 그룹에서 제외되었다.
(5) 세로토닌 전환율 평가
마우스를 희생시키고 뇌를 제거한 후, 시상 하부를 해부하고 즉시 드라이아이스에서 냉동하였으며, 분석을 수행하기 전 -70℃에서 보관하였다. 조직의 무게를 재고, 10% 과염소산 내에서 초음파를 처리하였으며, 20,000g에서 10분 동안 원심분리 하였다. 세로토닌(5-HT) 및 그 대사산물인 5-히드록시인돌아세트산(5-hydroxyindoleacetic acid; 5-HIAA)의 수준은 전기화학적 검출기와 결합된 HPLC에 의해 측정되었다. 상청액(20μl)을 3μm 입자 크기의 C18 컬럼이 장착된 HPLC에 주입하였다. 이동상은 26ml의 아세토니트릴, 21ml의 하이드로퓨란, 50mg의 EDTA와 200mg/ml의 소듐 옥틸설페이트를 함유하는 0.15M 모노클로로아세트산(pH 3.0) 960ml로 구성되었다. 세로토닌의 양은 조직 샘플의 피크 면적을 표준(standard)과 비교하여 결정하였고, ng/g의 젖은 조직으로 표현하였다.
(6) 통계 분석
데이터는 IBM SPSS 21.0 버전을 사용하여 분석하였고, 일원 분산 분석(ANOVA) 또는 양방향 ANOVA를 통계 분석에 사용하였다. 이후, Post hoc 피셔의 LSD 짝비교 검정(Post hoc Fisher's least significant difference pairwise comparison test)을 수행하였고, 0.05 미만의 P값은 중요한 것으로 간주되었다:
*P: <0.01 (식염수 투여 마우스 대비)
#P: <0.05 (식염수 및 8-OH-DPAT 투여 마우스 대비)
&P: <0.05 (식염수 및 DOI 투여 마우스 대비)
&&P: <0.01 (식염수 및 DOI 투여 마우스 대비).
2. 실험결과
(1) 분획물 내 프로토파낙사트리올의 확인
상기 실험방법에 따라 HPLC로 분획물 내 포함된 진세노사이드 성분 함량은 하기 표 2와 같고, 구체적인 HPLC 데이터를 도 5에 나타내었다. 즉, 분획물 내 진세노사이드 Re와 Rg1을 각각 24.294%와 6.920%로 함유함으로써, 프로토파낙사트리올 성분이 효과적으로 함유되어 있음을 확인할 수 있었다.
| 진세노사이드 | 함량(%, w/w) |
| Rb1 | - |
| Rb2 | - |
| Rc | - |
| Rd | - |
| Re | 24.294 |
| Rf | - |
| Rg1 | 6.920 |
| Rg3-R | - |
| Rg3-s | - |
| Rg5(e) | - |
| Rk1+Rg5(z) | - |
| 진세노사이드 총합 | 31.214 |
(2) 마우스 모델에 대한 효능평가
도 2a 내지 2c에서 확인할 수 있듯, 8-OH-DPAT 또는 DOI의 투여는 5-HT, 5-HIAA 및 5-HT 전환율 수준의 상당한 증가를 발생시켰는데, PPT의 투여는 상기 증가된 5-HT, 5-HIAA 및 5-HT 전환율 수준의 현저한 감소를 이끌어냈다.
또한, 도 3에서 확인할 수 있듯, 8-OH-DPAT를 투여하는 경우 직장의 온도가 크게 낮아졌고, DOI를 투여하는 경우 직장의 온도가 크게 높아졌으나, PPT를 투여하는 경우 이러한 온도변화를 현저히 감소시켰다.
또한, 도 4a 내지 4f에서 확인할 수 있듯, 8-OH-DPAT 또는 DOI의 투여는 낮은 신체 자세, 머리 흔들기, 앞발 트레딩, 뒷다리 외전 및 빳빳한 꼬리를 특징으로 하는 행동적 증후군을 생성했다. 이러한 행동은 약물 투여 후 10분 이내에 발생했고 약 30분 내지 1시간 동안 지속되었다. 8-OH-DPAT 또는 DOI의 투여는 이러한 개별 행동 매개변수를 유의하게 생성하였고, 전반적인 세로토닌 촉진성 행동 점수를 증가시켰으나, PPT의 투여는 이러한 행동 점수를 감소시켰다(도 4g).
전술한 설명은 예시를 위한 것이며, 당업계 통상의 기술자는 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (14)
- 인삼 속 식물의 에탄올 혼합용매 추출물을 수득하는 단계;
상기 에탄올 혼합용매 추출물에 초음파를 처리하여 조사포닌을 수득하는 단계;
상기 조사포닌의 메탄올 분획추출물을 수득하는 단계; 및
상기 분획추출물에 모나스커스(Monascus sp.) 속 균주를 접종하여 발효시키는 단계를 포함하는, 프로토파낙사트리올(protopanaxatriol)을 포함하는 분획물의 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 인삼 속 식물은 산양삼, 홍미삼, 홍삼, 백삼, 생건삼, 태극삼 및 수삼으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 에탄올 혼합용매 추출물을 수득하는 단계는, 상기 인삼 속 식물의 25 내지 95% 에탄올 추출물 및 증류수 추출물을 각각 수득한 후 혼합하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조사포닌을 수득하는 단계는, 1) 상기 에탄올 혼합용매 추출물에 디에틸에테르를 혼합하여 초음파를 처리하는 단계 및 2) 디에틸에테르가 원심분리 제거된 잔사에 부탄올을 혼합하여 초음파를 처리하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 단계 1)은 초음파를 40℃ 이하에서 0.5 내지 5시간 단위로 1 내지 10회 처리하는 것인 제조방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 단계 2)는 초음파를 60℃ 이하에서 1 내지 10시간 단위로 1 내지 10회 처리하는 것인 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 메탄올 분획추출물을 수득하는 단계는, 상기 조사포닌을 45 내지 55% 메탄올을 포함하는 용매로 분획추출하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 모나스커스 속 균주는 모나스커스 앵카(Monascus anka), 모나스커스 퍼푸레우스(Monascus purpureus), 모나스커스 필로서스(Monascus pilosus), 모나스커스 루버(Monascus ruber), 모나스커스 카올리앙(Monascus kaoliang) 및 모나스커스 칼리앙(Monascus kaling)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 발효시키는 단계는, 상기 균주를 접종한 후 1 내지 3일간 배양하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 발효시키는 단계는, 상기 균주를 접종한 후 20 내지 30℃에서 배양하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조된 분획물을 포함하는, 세로토닌 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 11에 있어서, 상기 분획물은 진세노사이드 Re와 Rg1을 포함하는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조된 분획물을 포함하는, 세로토닌 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 분획물은 진세노사이드 Re와 Rg1을 포함하는 것인 조성물.
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| Biol. Pharm. Bull. 2015. Vol. 38, No. 2, pp.331-335(2015.02.01.) 1부.* * |
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