KR20220050168A - Pd-1 작용제로 표적된 면역관용 - Google Patents

Pd-1 작용제로 표적된 면역관용 Download PDF

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나단 히긴슨-스콧
조앤 엘. 바이니
케빈 루이스 오티포비
살바토레 알리오토
린제이 제이. 에드워드
제이콥 그란빌레
데이비드 마우러
사라 아이브스
사우산 요세프
데반시 샹하비
로렌 쉬머
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팬디온 오퍼레이션스, 인코포레이티드
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Abstract

부위 특이적 또는 국소 면역 특권을 부여하기 위한 방법 및 폴리펩타이드.

Description

PD-1 작용제로 표적된 면역관용
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 각각 전문이 참고로서 포함된 2019년 8월 19일자로 출원된 미국 가출원 제62/888,694호 및 2020년 5월 20일자로 출원된 미국 가출원 제63/027,449호에 대한 우선권을 주장한다.
본 출원은 각각 전문이 참고로서 포함된 2018년 8월 23일자로 출원된 미국 가출원 제62/721,644호, 2018년 5월 24일자로 출원된 미국 가출원 제62/675,972호, 2017년 12월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/595,348호, 2018년 8월 23일자로 출원된 미국 출원 제16/109,875호, 2018년 8월 23일자로 출원된 미국 출원 제16/109,897호, 2018년 5월 24일자로 출원된 미국 출원 제15/988,311호, 2018년 5월 24일자로 출원된 PCT 출원 PCT/US2018/034334호, 및 2018년 11월 28일자로 출원된 PCT 출원 PCT/US2018/062780호와 관련 있다.
기술분야
본 명세서에 제공되는 구체예는 예를 들어 국소(local) 또는 표적(targeted) 면역 특권(targeted immune-privilege)을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
이식된 조직의 거부(rejection) 또는 자가면역 장애와 같은 원치 않는 면역 반응의 사례는 전 세계 수백만 명의 사람들에게 주요한 건강 문제의 일부이다. 장기 이식의 장기적인 결과는 흔히 만성 거부반응 및 궁극적으로 이식된 장기의 기능상실을 특징으로 한다. 본질적으로 신체의 모든 기관에 영향을 미치고 북미에서만 5천만 명 이상의 사람들에게 영향을 미치는 20개 이상의 자가면역 장애가 알려져 있다. 양자의 시나리오 모두에서 병원성 면역 반응(pathogenic immune response)을 퇴치하기 위해 사용되는 광범위 활성 면역억제제(broadly active immunosuppressive medications)는 심각한 부작용을 가지고 있다.
본 명세서에서는 부위특이적 면역특권을 제공하는 방법 및 치료 화합물이 개시되어 있다. 본 명세서에 개시된 구체예는 이 부분에 참조로서 포함된다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 다음을 포함하는 조작된(engineered) 다중특이적 화합물, 예를 들어 조작된 이중특이적 분자, 예를 들어 조작된 이중특이적 항체 분자를 포함한다:
1) 다음으로부터 선택되는 특이적 표적 모이어티(targeting moiety):
a) 예를 들어 공여자 표적(donor target)을 우선적으로 결합시키고(수용자(recipient) 항원에 대한 결합에 비해 우선적), 그리고 공여자로부터 장기와 같은 이식 조직에 대해 부위특이적 면역특권을 제공하는 데에 유용한 공여자 특이적 표적 모이어티; 또는
b) 예를 들어 대상(subject) 표적 조직을 우선적으로 결합시키고(대상 비표적 조직에 비해 우선적), 그리고 예를 들어 자가면역 장애에서 원치 않는 면역 공격(immune attack)을 겪고 있는 대상 조직에 대해 부위특이적 면역 특권을 제공하는 데에 유용한 조직 특이적 표적 모이어티; 및
2) 다음으로부터 선택되는 이펙터 결합/조절 모이어티(effector binding/modulating moiety):
(a) 면역 세포 억제 분자 결합/조절 모이어티(immune cell inhibitory molecule binding/modulating moiety)(본 명세서에서 ICIM 결합/조절 모이어티로 지칭됨);
(b) 면역억제성 면역 세포(immunosuppressive immune cell) 결합/조절 모이어티(본 명세서에서 IIC 결합/조절 모이어티로 지칭됨);
(c) 예를 들어 표적의 면역계에 의한 공격을 억제하거나 최소화하는 물질을 표적에 근접하게 제공하는 것으로 치료 화합물의 일부로서 면역억제성 국소 미세환경을 촉진하는 이펙터(effector) 결합/조절 모이어티(본 명세서에서 SM 결합/조절 모이어티로 지칭됨); 또는
(d) 면역 세포 자극 분자 결합/조절 모이어티(본 명세서에서 ICSM 결합/조절 모이어티로 지칭됨)로서, 여기서 ICSM은 예를 들어 공동자극 분자(costimulatory molecule)와 이의 대응구조(counterstructure) 사이의 상호작용을 차단하는 것으로 면역 활성화를 억제한다.
이펙터 결합/조절 모이어티는 클래스 a, b 및 c 중 하나 이상에 속할 수 있다. 예를 들어 아래에 표시된 바와 같이 CTLA-4 결합 분자는 범주 a 및 b 모두에 속한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 ICIM 결합/조절 분자는 저해성 분자, 예를 들어 저해성 면역 체크포인트(checkpoint) 분자에 결합하여 작용하거나(agonize), 그렇지 않으면 예를 들어 세포독성 T 세포, B 세포, NK 세포, 또는 골수 세포, 예를 들어 호중구(neutrophil) 또는 대식세포와 같은 면역 세포의 활성을 저해 또는 감소시킨다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 다음을 포함하는 조작된 다중특이적 화합물, 예를 들어 조작된 이중특이적 분자, 예를 들어 조작된 이중특이적 항체 분자를 포함한다:
1) 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 공여자 특이적 표적 모이어티(공여자 표적을 결합시키고 그리고 공여자로부터의 이식 조직, 예를 들어 장기에 대한 부위특이적 면역 특권을 제공하는 데에 유용함) 또는 조직 특이적 표적 모이어티(대상 조직 표적을 결합시키고 그리고 예를 들어 자가면역 장애에서 원치 않는 면역 공격을 받는 대상 조직에 대해 부위특이적 면역 특권을 제공하는 데에 유용함); 및
2) 면역 세포, 예를 들어 PD-1과 같은 저해성 수용체 상의 이펙터 분자에 결합하는 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함하는 이펙터 결합/조절 모이어티로서, 특이적 표적 모이어티가 그의 표적에 결합하고 그리고 ICIM 결합/조절 모이어티가 면역 세포 상의 이펙터 분자에 결합했을 때, 면역 세포 활성, 예를 들어 면역 공격을 개시하는 면역 세포의 능력은 예를 들어 면역 세포 상에 이펙터 분자의 군집에 의존하는 억제 신호를 통해 하향 조절된다. 일부 구체예에서 조작된 다중특이적 화합물은 3 또는 4개와 같이, 하지만 이에 제한되지는 않는, 2개 이상의 특정 분자에 결합하도록 추가 결합 모이어티를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함하고 다음 특성 중 하나 또는 둘 다를 갖는다: (a) 면역 세포의 하향 조절 수준은 치료 화합물이 그의 표적에 결합되지 않을 때보다 치료 화합물이 그의 표적에 결합되었을 때 더 크고; 그리고 (b) 면역 세포 상의 세포 표면 저해성 수용체, 예를 들어 PD-1과 결합될 때 상기 치료 화합물은 세포 표면 저해성 수용체의 내인성 리간드에 결합하는 능력을 억제하지 않거나 실질적으로 억제하지 않는다.
일부 구체예에서 면역 세포의 하향 조절 수준은 치료 화합물이 그의 표적에 결합되지 않았을 때 보다 치료 화합물이 그의 표적에 결합되었을 때 더 크다. 구체예들에서 표적 결합된 치료 화합물에 의한 하향 조절 수준은 그것이 그의 표적에 결합되지 않았을 때 관찰되는 것과 동일하거나 또는 그보다 1.5배, 2배, 4배, 8배 또는 10배 이상 더 크다. 구체예들에서 치료 화합물은 표적에 결합되지 않았을 때 면역 세포를 유의하게 하향 조절하지 않거나 실질적으로 하향 조절하지 않는다. 따라서 저해성 수용체, 예를 들어 PD-1의 무차별적 또는 원치 않는 작용이 최소화되거나 제거된다. 예를 들어 치료 화합물이 면역 세포에 결합되었지만 표적 모이어티에는 결합되지 않은 경우, 치료 화합물에 의한 저해성 면역 체크포인트 분자의 결합은 하향 조절을 일으키지 않거나 실질적인 하향 조절을 일으키지 않는다. 예를 들어 치료 화합물이 결합된 면역 세포 상의 저해성 수용체는 면역 세포의 하향 조절 또는 실질적인 억제를 제공하기에 충분한 억제 신호를 야기하기 위해 군집되지 않았거나 또는 충분히 군집되지 않는다.
구체예들에서 치료 화합물은 면역 세포 상의 세포 표면 저해성 수용체, 예를 들어 PD-1과 결합될 때 내인성 리간드에 결합하는 세포 표면 저해성 수용체의 능력을 억제하지 않거나 실질적으로 억제하지 않는다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 PD-1 상의 PD-L1/2 결합 부위에 결합할 수 있다. 따라서 저해성 수용체, 예를 들어 PD-1의 무차별적 또는 원치 않는 길항작용(antagonism)이 최소화되거나 제거된다. 구체예들에서 저해성 수용체, 예를 들어 PD-1에 대한 면역 세포상의 치료 화합물의 결합은 천연 리간드(natural ligand), 예를 들어 PD-L1에 결합하는 저해성 수용체의 능력을 방해하지 않거나 실질적으로 방해하지 않는다. 구체예들에서 저해성 수용체, 예를 들어 PD-1에 대한 면역 세포 상의 결합은 천연 리간드, 예를 들어 PD-L1의 결합을 치료 화합물의 부재 하에 관찰되는 것의 50, 40, 30, 20, 10 또는 5% 이하로 감소시킨다. 일부 구체예에서 상기 모이어티는 PD-1에 결합되는 항체이다. 일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1 작용제이다. 일부 구체예에서 상기 항체는 가용성 PD-1 작용제 분석법에서 PD-1 길항제가 아니다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함하고, 그리고 대상체에게 치료적 유효량으로 투여되었을 때, 예를 들어 T 세포와 같은 유형의 모든 면역 세포에서 저해성 수용체의 무차별적인 작용이 일어난다면 가능할 수 있는 허용할 수 없는 수준의 전신 면역 억제, 또는 치료 화합물이 저해성 수용체와 천연 리간드와의 상호작용을 길항한다면 가능할 수 있는 허용할 수 없는 수준의 전신 면역 활성화를 야기하지 않는다.
이론에 얽매이지 않기를 바라면서, 대상체에 투여했을 때 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물은 4가지 상태 중 어느 하나로 존재할 수 있는 것으로 여겨진다: i) 비결합 및 유리 용액(free solution) 내에 있음; ii) ICIM 결합/조절 모이어티를 통해 면역 세포, 예를 들어 T 세포의 표면 상에 발현된 저해성 수용체에만 결합됨; iii) 표적 모이어티를 통해 표적 이식체(transplant) 또는 대상 조직의 표면에만 결합됨; 그리고 iv) 표적 모이어티를 통해 표적 이식체 또는 대상 조직의 표면 그리고 ICIM 결합/조절 모이어티를 통해 면역 세포, 예를 들어 T 세포에 의해 발현되는 저해성 수용체 모두에 결합됨. 상기 치료 화합물이 표적 모이어티를 통해 표적 이식체 또는 대상 조직에만 결합되었을 때(iii)에는, 표적 이식체 또는 조직에 영향을 미치지 않거나 또는 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 상기 치료 화합물이 표적 모이어티를 통해 표적 이식체 또는 조직에 결합되고 그리고 ICIM 결합/조절 모이어티(iv)를 통해 면역 세포, 예를 들어 T 세포에 의해 발현되는 저해성 수용체에 결합될 때, 이는 표적 장기 또는 조직에 면역 특권을 생성한다. 이론에 얽매이지 않기를 바라면서, 이는 예를 들어 고밀도 및 원자가에서 복수의 치료 화합물 분자를 부동화(immobilizing)시키는 것으로 그의 표면 상에 치료 화합물 분자를 다합체화(multimerizing)하는 표적 이식체 또는 공여자 조직에 의해 달성되는 것으로 믿어진다. 상기 치료 화합물 분자의 다합체화는 치료 화합물의 ICIM 결합/조절 모이어티가 면역 세포, 예를 들어 병원성 T 세포의 표면 상에 발현된 저해성 수용체의 군집 및 면역 세포를 침묵(silence) 또는 하향 조절하기 위해 기능하는 억제 신호의 전달을 촉진할 수 있게 한다. 예를 들어 T 세포의 경우, PD-L1 분자 또는 항PD-1 Ab(예를 들어 작용제 항PD-1 Ab)를 포함하는 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물이 사용될 수 있다. 표적에 대한 복수의 치료 화합물 분자의 결합은 치료 화합물 분자의 다합체화를 야기하고, 이는 결국 PD-L1 분자 또는 기능성(functional) 항PD-1 항체 분자에 의해 T 세포 상에 PD-1의 군집을 야기한다. 표적 MHC에 의한 항원 제시의 맥락에서 군집이 T 세포 상의 T 세포 수용체에 대해 발생한다면 음성(negative) 신호가 생성되고 그리고 T 세포는 비활성화 될 것이다. 구체예들에서 ICIM 결합/조절 모이어티, 예를 들어 기능성 항체 분자는 이펙터 분자를 결합시키지만 이펙터 분자와 그의 천연 리간드(들)의 상호작용을 억제하지 않거나 또는 실질적으로 억제하지 않는다.
일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 면역 억제 면역 세포, 예를 들어 Treg, 예를 들어 Foxp3+CD25+ Treg를 표적 조직에 근접하게(to the proximity) 결합 및 동원하는 IIC 결합/조절 모이어티를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 물질, 예를 들어 면역 반응을 조절하는 가용성 분자, 예를 들어 ATP 또는 AMP를 조절, 예를 들어 결합 및 저해, 격리(sequester), 분해 또는 중화하는 SM 결합/조절 모이어티를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 면역 세포 상의 표적에 대해 특이적인 표적 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 표적은 본 명세서에 기술된 것이다. 일부 구체예에서 상기 표적은 MAdCAM이다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티는 MAdCAM에 결합하는 항체이다.
일부 구체예들에서 치료 화합물은 자극 분자, 예를 들어 공동자극 분자에 결합하는 ICSM 결합/조절 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 ICSM은 공동자극 분자 대응구조를 저해한다. 공동자극 분자 또는 공동자극 분자 대응구조의 결합/조절은 면역 반응을 일으키는 면역 세포의 능력을 하향 조절하는 역할을 할 수 있다. 일부 구체예에서 ICSM 결합/조절 모이어티는 면역 세포 상의 공동자극 분자, 예를 들어 T 세포 상의 OX40 또는 예를 들어 NK 세포, 비만 세포(mast cells), 수지상 세포와 같은 면역 세포, 또는 예를 들어 내피 세포 또는 평활근 세포(smooth muscle cell)와 같은 비면역 세포와 같은, 하지만 이들에 제한되지는 않는 다른 세포에 대한 OX40L과 같은 자극 분자의 대응 구성원(counter member)에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 공여자 특이적 표적 모이어티를 포함하고 대상체에 이식된 공여자 이식 조직에 대한 부위특이적 면역 특권을 제공한다. 일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 조직 특이적 표적 모이어티를 포함하고 그리고 대상체의 조직, 예를 들어 자가면역 장애에서 원치 않는 면역 반응을 겪고있는, 조직에 대한 부위특이적 면역 특권을 제공한다.
표적 모이어티는 면역계로부터 보호될 공여자 이식체 또는 대상 조직에 대해 특이적이다. 일부 구체예에서 이펙터 분자 결합 모이어티는 신규(de novo) 생성된 결합 도메인, 예를 들어 기능성 항체 분자를 포함한다. 일부 구체예에서 이펙터 결합/조절 모이어티는 면역 세포, 예를 들어, T 세포의 표면 상에 발현된 저해성 수용체를 인식하는 천연 리간드로부터 유래하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 기능을 위해 표적 이식체 또는 공여자 조직의 존재를 요구하기 때문에, 치료 화합물은 보호될 이식체 또는 공여자 조직에 근접한 면역 세포, 예를 들어 T 세포는 침묵시키지만 표적에 근접하지 않은 면역 세포, 예를 들어 표적에 근접하지 않은 T 세포는 침묵시키지 않는다. 이는 치료 화합물이 면역 세포, 예를 들어 T 세포에 의해 발현되는 저해성 수용체에만 결합하는 경우와 대조적으로, 이 경우에는 기능적 결과가 없다.
본 명세서에 기술된 방법 및 치료 화합물은 적어도 부분적으로는 부위특이적 면역 특권을 제공하는 것을 기반으로 한다. 본 명세서에 기술된 치료 화합물 및 이를 사용하는 방법은 예를 들어 자가면역 질환 또는 예를 들어 기관, 이식체와 같은 조직에서 면역 반응의 역전(reversal) 및 저해가 바람직한 임상 환경에서 면역억제성 치료제의 비부위 특이적 전신 투여의 최소화, 예를 들어 감소 또는 제거를 허용한다. 근본적인 병태생리(pathophysiology)가 이상(aberrant) 면역계에 의해 유발될 때 임상적으로 유의한 반응을 할 수는 있지만, 광범위하게 작용하는 면역억제제는 환자의 전신 면역 체계 기능을 감소시키는 바람직하지 않은 영향을 미친다. 정상적으로 기능하는 면역계의 역할은 주변 환경에 존재하는 병원성 및 기회주의적 유기체의 끊임없는 공격과 싸우고 그리고 건강한 개인에게서 암세포를 지속적으로 제거하는 것이므로, 만성 면역억제를 겪는 환자는 감염 및 암 발병 위험이 증가한다. 본 명세서에 기술된 방법 및 치료 화합물은 다른 곳에서는 정상적인 전신 면역계 기능에 대해 최소한의 저해를 가지면서 병리학적 부위에서는 병원성 면역 반응만을 선택적으로 표적하고 그리고 약화, 감소, 또는 소멸시키는 요법을 제공한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 본 명세서에 제공된 바와 같이 제공된다. 일부 구체예에서 상기 화합물은 다음을 포함한다: i) 다음 중에서 선택된 특이적 표적 모이어티: a) 예를 들어 공여자 표적에 우선적으로 결합하는 공여자 특이적 표적 모이어티; 또는 b) 예를 들어 대상의 표적 조직에 우선적으로 결합하는 조직 특이적 표적 모이어티; 및 ii) 다음으로부터 선택되는 이펙터 결합/조절 모이어티: (a) 면역 세포 저해성 분자 결합/조절 모이어티(ICIM 결합/조절 모이어티); (b) 면역억제성 면역 세포 결합/조절 모이어티(IIC 결합/조절 모이어티); 또는 (c) 치료 화합물의 일부로서, 예를 들어 표적 근처에서 표적의 면역계에 의한 공격을 저해하거나 또는 최소화하는 물질(SM 결합/조절 모이어티)을 제공하는 것으로 면역억제성 국소 미세환경을 촉진하는 이펙터 결합/조절 모이어티.
일부 구체예에서 상기 이펙터 결합/조절 모이어티는 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 이펙터 결합/조절 모이어티는 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드 분자를 포함하는 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 저해성 면역 분자 카운터(counter) 리간드 분자는 PD-L1 분자를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 ICIM은 저해성 면역 분자 카운터 리간드 분자가 PD-1, KIR2DL4, LILRB1, LILRB, 또는 CTLA-4로부터 선택된 동족(cognate) 저해성 면역 체크포인트 분자에 관여(engage)한다. 일부 구체예에서 상기 ICIM은 항체이다. 일부 구체예에서 상기 ICIM은 PD-1, KIR2DL4, LILRB1, LILRB 또는 CTLA-4에 결합하는 항체를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 ICIM 결합/조절 모이어티는 세포 표면 저해성 분자에 대한 기능성 항체 분자를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 항PD-1 작용제 Ab이다.
일부 구체예에서 세포 표면 저해성 분자는 저해성 면역 체크포인트 분자이다. 일부 구체예에서 상기 저해성 면역 체크포인트 분자는 PD-1, KIR2DL4, LILRB1, LILRB2, CTLA-4로부터 선택되거나, 또는 표 1로부터 선택된다.
일부 구체예에서 상기 이펙터 결합/조절 모이어티는 IIC 결합/조절 모이어티를 포함한다.
일부 구체예에서 화합물은 N-말단에서 C-말단까지 다음의 화학식을 갖는다:
R1---링커 영역 A―R2 또는 R3―링커 영역 B―R4,
이펙터 결합 모이어티 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에, 상기에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, ICSM 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티; 특이적 표적 모이어티를 포함하거나; 또는 결여되어 있다.
일부 구체예에서는 표적 세포에 결합하는 표적 모이어티 및 이펙터 결합/조절 모이어티를 포함하는 폴리펩타이드가 제공되며, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티는 변이(mutant) IL-2 단백질인 뮤테인 폴리펩타이드(IL-2 뮤테인)이다. 일부 구체예에서 표적 모이어티는 표적 세포의 표면 상의 표적 단백질에 결합하는 항체를 포함한다. 일부 구체예에서 폴리펩타이드는 본 명세서에 제공된 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 일부 구체예에서 제1 사슬은 VH 도메인을 포함하고 제2 사슬은 표적 세포에 결합하는 항체의 VL 도메인 또는 MAdCAM과 같은, 하지만 이에 제한되지는 않는 표적 세포 상에서 발현되는 단백질을 포함한다. 일부 구체예에서 표적 모이어티는 MAdCAM에 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서 표적 모이어티는 OAT1(SLC22A6) 또는 OCT2(SLC22A2)에 결합한다. 일부 구체예에서 표적 모이어티는 OAT1(SLC22A6) 또는 OCT2(SLC22A2)에 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서 표적 모이어티는 OAT1(SLC22A6) 또는 OCT2(SLC22A2)에 결합하지 않는다. 의심의 여지를 없애기 위해서, 본 명세서에서 언급된 OCT2는 전사 인자(transcription factor)가 아니라 오히려 신장 조직에서 발현되는 표면 단백질이다. 일부 구체예에서 표적 모이어티는 췌장에서 발견되는 단백질에 특이적으로 결합하는 모이어티이다. 일부 구체예에서 표적 모이어티는 ENTPD3, FXYD2, TSPAN7, DPP6, HEPACAM2, TMEM27 또는 GPR119에 결합한다. 일부 구체예에서 표적 모이어티는 ENTPD3, FXYD2, TSPAN7, DPP6, HEPACAM2, TMEM27 또는 GPR119에 결합하지 않는다. 일부 구체예에서 표적 모이어티는 ENTPD3, FXYD2, TSPAN7, DPP6, HEPACAM2, TMEM27, 또는 GPR119에 결합하는 항체이다.
일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 폴리펩타이드 또는 치료 화합물을 형성하는 제1 사슬 및 제2 사슬을 포함하며, 상기에서
상기 제1 사슬은
VH-Hc-링커-C1을 포함하고, 상기 VH는 제2 사슬의 VL 도메인으로 표적 세포에 결합하는 가변 중 도메인(variable heavy domain)이고; Hc는 CH1-CH2-CH3 도메인을 포함하는 항체의 중쇄이고, 상기 링커는 본 명세서에 제공된 글리신/세린 아미노산 서열이거나 또는 결여되어 있고, 그리고 C1은 본 명세서에 제공된 N-말단 또는 C-말단 배향의 Fc 단백질에 융합될 수 있는 IL-2 뮤테인이고, 여기서 IL-2 뮤테인을 Fc 단백질에 연결하는 글리신/세린 링커가 있을 수 있고; 그리고
상기 제2 사슬은 VL-Lc를 포함하고, 상기 VL은 제1 사슬의 VH 도메인으로 표적 세포에 결합하는 가변 경쇄 도메인이고, 그리고 Lc 도메인은 경쇄 CK 도메인이다. 일부 구체예에서 상기 제1 사슬은 C1-링커-VH-Hc를 포함하며, 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 C1-링커-CH2-CH3-링커-scFv의 화학식을 포함하고, 상기 C1 및 상기 링커는 상기에서 그리고 본 명세서에 정의된 바와 같고, 상기 CH2 및 CH3은 중쇄 도메인이고 그리고 scFv는 본 명세서에 제공된 조직 표적에 결합하는 표적 모이어티로서 작용하는 단쇄 항체 유사 단편(single chain antibody like fragment)이다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은 본 명세서에 제공된 Fc 영역에 융합되고 그리고 하나 이상의 링커가 결여되어 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 본 명세서에 제공된 글리신/세린 링커이다. 일부 구체예에서 상기 링커는 펩타이드 서열이다.
일부 구체예에서는 자가면역 질환 또는 상태(conditions)를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 치료 화합물 또는 폴리펩타이드 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서는 본 명세서에 기술된 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 치료 화합물 또는 폴리펩타이드 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서는 염증성 장 질환을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 염증성 장 질환을 치료하기 위해 상기 대상체에게 본 명세서에 제공된 치료 화합물 또는 폴리펩타이드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 대상체는 크론병 또는 궤양성 대장염을 갖는다.
일부 구체예에서는 자가면역 간염이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 자가면역 간염을 치료하기 위해 상기 대상체에게 본 명세서에 제공된 치료 화합물 또는 폴리펩타이드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서는 원발성 경화 담관염을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 원발성 경화 담관염을 치료하기 위해 대상체에게 본 명세서에 제공된 치료 화합물 또는 폴리펩타이드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서는 장의 염증을 치료(예를 들어 감소)하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 장의 염증을 치료하기 위해 대상체에게 본 명세서에 제공된 치료 화합물 또는 폴리펩타이드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 염증은 소장에 있다. 일부 구체예에서 상기 염증은 대장에 있다. 일부 구체예에서 상기 염증은 장 또는 결장에 있다.
일부 구체예에서는 췌장의 염증을 치료(예를 들어 감소)하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 췌장의 염증을 치료하기 위해 대상체에게 본 명세서에 제공된 치료 화합물 또는 폴리펩타이드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 방법은 췌장염을 치료한다.
일부 구체예에서는 제1형 당뇨병을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 제1형 당뇨병을 치료하기 위해 대상체에게 본 명세서에 제공된 치료 화합물 또는 폴리펩타이드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서는 이식 대상체(transplant subject)를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 치료 화합물 또는 폴리펩타이드를 투여하는 것으로 이식 대상체(수용자)를 치료하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서는 공여자 조직을 이식받은 대상체에서 이식편대숙주병(GVHD)을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 치료 화합물 또는 폴리펩타이드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서는 자가면역 장애가 있거나, 가질 위험이 있거나, 또는 높은 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 치료 화합물 또는 폴리펩타이드를 투여하는 것으로 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 화합물은 N-말단에서 C-말단까지 다음의 화학식을 갖는다:
A1---링커 A---A2---링커 B---A3 또는 A3---링커 A---A2---링커 B---A1,
상기에서, A1 및 A3은 각각 독립적으로 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, ICSM 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티; 또는 특이적 표적 모이어티고, 상기 A2는 Fc 영역을 포함하거나 또는 결여되어 있고; 그리고 링커 A 및 링커 B는 링커이지만 동일할 필요는 없다.
일부 구체예에서는 항MAdCAM 항체 및 항PD-1 항체를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 포함하고, 상기 제1 폴리펩타이드는 항MAdCAM 항체에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 제2 폴리펩타이드의 가변 경쇄 도메인과 함께 PD-1에 결합되는 가변 중쇄 도메인을 포함하고, 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는 상기 제1 폴리펩타이드의 가변 중쇄 도메인과 함께 PD-1에 결합되는 가변 경쇄 도메인을 포함한다.
일부 구체예에서는 PD1VH-ConstantDomain-LinkerA-MAdCAMscFv의 화학식을 갖는 폴리펩타이드가 제공되고, 상기 PD1VH는 본 명세서에 제공된 어느 PD-1 항체의 PD-1 중쇄 가변 도메인이고, 상기 ConstantDomain은 IgG1 불변 도메인, 또는 IgG2, IgG3, 또는 IgG4와 같은 어느 다른 불변 도메인이고, LinkerA는 본 명세서에 제공된 것과 같은 G/S 또는 G/A 링커이고, MAdCAMscFv는 화학식 MAdCAMVH-LinkerB-MAdCAMVK의 것이고, 상기 MAdCAMVH는 본 명세서에 제공된 바와 같이 MAdCAM 중쇄 가변 도메인이고, LinkerB는 본 명세서에 제공된 것과 같은 G/S 또는 G/A 링커이고, 그리고 MAdCAMVK는 본 명세서에 제공된 바와 같이 경쇄 가변 도메인이다.
일부 구체예에서는 PD-1에 결합되는 항체 또는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제공된 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 scFV 또는 FAb형 항체이다.
도 1은 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 구체예를 도시한다.
도 2는 본 명세서에 제공된 치료 화합물이 어떻게 기능할 수 있는지에 대한 비제한적 예시를 도시한다.
도 3은 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 3a는 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 4는 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 5는 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 6은 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 7은 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 8은 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 9는 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 10은 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 11은 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 12는 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 13은 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 14는 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 15는 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 16은 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 17은 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 18은 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 19는 본 명세서에 제공된 치료 화합물의 비제한적인 예시를 도시한다.
도 20은 MAdCAM에 테더링된 PD-1 작용제와 같은 본 명세서에 제공된 분자의 이종계 이식 대 숙주병(xenogeneic graft vs. host disease) 모델에서 생존을 지속시키는 능력을 나타낸다.
본 출원은 2018년 3월 15일에 출원된 미국 출원 제15/922,592호 및 2018년 3월 15일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US2018/022675 각각을 참조로 포함한다. 본 출원은 2018년 8월 23일에 출원된 미국 가출원 제62/721,644호, 2018년 5월 24일에 출원된 미국 가출원 제62/675,972호, 2017년 12월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/595,357호, 2017년 12월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/595,348호, 2018년 8월 23일에 출원된 미국 비가출원 제16/109,875호, 2018년 8월 23일에 출원된 미국 비가출원 제16/109,897호, 2018년 5월 24일 출원된 미국 비가출원 제15/988,311호, 2018년 5월 24일 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US2018/034334, 및 2018년 11월 28일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US2018/062780 또한 참조로 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약(about)"은 그가 수식하는 값의 ±5%를 의미하도록 의도된 것이다. 따라서 약 100은 95 내지 105를 의미한다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "약(about)"은 수치가 근사치이고 그리고 작은 차이가 개시된 구체예의 실행에 크게 영향을 미치지 않을 것이란걸 의미한다. 수치 제한이 사용되는 경우, 문맥에서 달리 표시되지 않는 한, "약"은 수치 값이 ±10%의 차이가 있을 수 있고 그리고 여전히 개시된 구체예의 범위 내에 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "동물(animal)"은 인간 및 야생 동물, 가축 및 농장 동물과 같은 인간이 아닌 척추동물을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "접촉(contacting)"은 시험관내(in vitro) 시스템 또는 생체내(in vivo) 시스템에서 2개의 요소를 한데 모아 접촉시키는 것을 의미한다. 예를 들어 치료 화합물을 개체 또는 환자 또는 세포와 "접촉시키는(contacting)" 것은 화합물을 개체 또는 환자, 예를 들어 인간에게 투여하는 것 뿐만 아니라 예를 들어 화합물을 세포 또는 환자 또는 표적을 포함하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 투입하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"(그리고 "포함하다(comprise)의 모든 문법적 변형), "가지는(having)"(그리고 "가지다(have)의 모든 문법적 변형), "포함하는(including)"(그리고 "포함하다(include)의 모든 문법적 변형) 또는 "함유하는(containing)”(그리고 "함유하다(contain)의 모든 문법적 변형) 등은 포괄적(inclusive)이거나 개방적이며, 추가적인, 또는 명시되지 않은 요소 또는 방법의 단계들을 배제하지 않는다. "포함하는(comprising)"이라는 용어를 인용하는 어느 조성물 또는 방법은 또한 인용된 구성요소(component) 또는 요소(element)를 포함하거나, 그것만으로 이루어지거나, 필수적으로 이들로만 이루어지는(consisting essentially) 조성물을 기술하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "융합된(fused)" 또는 "연결된(linked)"은 상이한 도메인 또는 이종 서열(heterologous sequences)을 갖는 단백질과 관련하여 사용될 때 단백질 도메인이 펩타이드 결합(peptide bond) 또는 다른 공유 결합(covalent bonding)으로 서로 연결된 동일한 펩타이드 사슬의 일부임을 의미한다. 도메인 또는 섹션은 서로 직접 연결되거나 융합될 수 있거나 또 다른 도메인 또는 펩타이드 서열은 2개의 도메인 또는 서열 사이에 있을 수 있고 이러한 서열은 여전히 서로 융합되거나 연결된 것으로 간주될 것이다. 일부 구체예에서 본 명세서에 제공된 다양한 도메인 또는 단백질은 서로 직접 연결되거나 융합되거나, 또는 본 명세서에 기술된 글리신/세린 서열이 2개의 도메인을 함께 연결하는 것과 같은 링커 서열(linker sequence)에 연결된다.
본 명세서에 사용된 용어 "개체(individual)", "대상체(subject)" 또는 "환자(patient)"는 상호교환적으로 사용되며, 마우스(mice), 래트(rats), 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 인간과 같은 영장류 등과 같은 포유동물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "억제하다(inhibit)"는 결과, 증상 또는 활성을 억제하는 화합물의 결여 또는 결과와 비교하여 감소되는 결과, 증상 또는 활성을 지칭한다. 일부 구체예에서 결과, 증상 또는 활성은 약, 또는 최소 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 만큼 억제된다. 결과, 증상 또는 활성은 그것이 완전히 제거되거나 소멸되는 경우에도 억제될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "필요로 하는(in need thereof)"이라는 어구는 대상체가 특정 방법 또는 치료가 필요한 것으로 확인되었음을 의미한다. 일부 구체예에서 식별은 어느 진단 수단에 의한 것일 수 있다. 본 명세서에 기재된 어느 방법 및 치료에서든 대상체는 이를 필요로 할 수 있다. 일부 구체예에서 대상체는 특정 질병, 장애 또는 상태가 유행하는(prevalent) 환경에 있거나 그러한 환경으로 이동할 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "X에서 Y까지의 정수"라는 어구는 끝점을 포함하는 어느 정수를 의미한다. 예를 들어 "1에서 5까지의 정수"라는 어구는 1, 2, 3, 4 또는 5를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은 설치류(즉, 마우스, 래트 또는 기니피그), 원숭이, 고양이, 개, 소, 말, 돼지 또는 인간을 의미한다. 일부 구체예에서 포유동물은 인간이다.
일부 구체예에서는 치료 화합물이 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 서로 상호작용하는 복수의 사슬을 갖는 단백질 또는 폴리펩타이드다. 폴리펩타이드들은 이황화 결합(disulfide bond) 또는 다른 공유 결합과 같은 비공유 상호작용 또는 공유 상호작용을 통해 서로 상호작용할 수 있다. 따라서, 한 구체예가 치료 화합물을 지칭하는 경우, 이는 또한 본 명세서에 제공된 단백질 또는 폴리펩타이드를 지칭하는 것으로 말할 수 있으며, 문맥에 따라서 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "안과적으로 허용되는(ophthalmically acceptable)"이라는 어구는 치료되는 눈 또는 이의 기능, 또는 치료되는 대상체의 일반적인 건강에 지속적으로 유해한 영향을 미치지 않는 것을 의미한다. 그러나 경미한 자극 또는 "따끔거림(stinging)" 감각과 같은 일시적인 효과는 약물의 국소 안과 투여에서 일반적이며 이러한 일시적인 효과의 존재는 여기서 정의된 바와 같이 "안과적으로 허용되는" 것인가에 대한 질문에 있어서 조성, 제형 또는 성분(예: 부형제)과 일관성이 없는 것이 아니다. 일부 구체예에서 약학적 조성물은 안과적으로 허용가능하거나 안과적 투여(ophthalmic administration)에 적합할 수 있다.
특정 항원, 표적 또는 에피토프에 "특이적 결합(Specific binding)" 또는 "특이적으로 결합하는(specifically binds to)" 또는 "특이적인(specific for)"은 비특이적 상호작용(non-specific interaction)과 측정가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들어 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인 대조 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어 특이적 결합은 표적과 유사한 대조군 분자와의 경쟁에 의해 결정될 수 있다.
특정 항원, 표적, 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은 예를 들어 항원 또는 에피토프에 대한 KD가 최소 약 10-4M, 최소 약 10-5M, 최소 약 10-6M, 최소 약 10-7M, 최소 약 10-8M, 최소 약 10-9M, 최소 약 10-10M, 최소 약 10-11M, 최소 약 10-12M, 또는 그 이상의 KD를 갖는 항체에 의해 보여질 수 있으며, 여기서 KD는 특정 항체-표적 상호작용의 해리 속도를 가리킨다. 전형적으로 항원 또는 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 항원 또는 에피토프에 비해 대조군 분자에 대해 최소 2, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 500, 1000, 5,000, 10,000배, 또는 그 이상의 KD를 가질 것이다.
일부 구체예에서 특정 항원, 표적, 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은 예를 들어, 표적, 항원 또는 에피토프에 대한 KA 또는 Ka가 대조군에 비해 표적, 항원 또는 에피토프에 대해 최소 2, 4, 5, 20, 50, 100, 500, 1000, 5,000, 10,000배 또는 그 이상인 항체에 의해 보여질 수 있으며, 여기서 KA 또는 Ka는 특정 항체-항원 상호작용의 회합율(association rate)을 가리킨다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, 치료 화합물 및 조성물은 본 명세서에 제공된 바와 같은 치료 방법에 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료된(treated)" 또는 "치료하는(treating)"은 목표가 원하지 않은 생리학적 상태, 장애 또는 질병을 늦추거나(감소시키는) 또는 유익하거나 원하는 임상적 결과를 얻는 것을 목표로 하는 치료법(therapeutic treatment) 및 예방적 조치(prophylactic measures) 모두를 의미한다. 이러한 구체예들의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는 증상의 완화; 상태, 장애 또는 질병의 정도 감소; 상태, 장애 또는 질병의 안정된(즉, 악화되지 않는) 상태; 상태, 장애 또는 질병 진행의 발병 지연 또는 감속; 검출 가능 여부에 관계없이 상태, 장애 또는 질병 상태 또는 관한(부분적 또는 전체적) 개선; 환자가 반드시 식별할 수 있는 것은 아니지만 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 매개변수의 개선; 또는 상태, 장애 또는 질병의 향상 또는 개선을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 치료에는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 이끌어내는 것이 포함된다. 치료에는 치료를 받지 않는 경우 예상 생존 기간과 비교하여 생존 기간이 연장되는 것도 포함된다.
치료 화합물, 예를 들어 치료 단백질 분자, 예를 들어 표적 모이어티 및 이펙터 결합/조절 모이어티를 포함하는 융합 단백질이 일반적으로 별개의 도메인으로서 본 명세서에 제공된다. 또한 치료 화합물의 사용 및 제조 방법이 제공된다. 표적 모이어티는 치료 화합물, 따라서 이펙터 결합/조절 모이어티를 면역 특권이 요구되는 부위에 국소화하는(localize) 역할을 한다. 이펙터 결합/조절 모이어티는 다음 중 하나 이상을 포함한다: (a) 면역 세포 저해성 분자 결합/조절 모이어티(ICIM 결합/조절 모이어티); (b) 면역억제성 면역 세포 결합/조절 모이어티(IIC 결합/조절 모이어티); (c) 가용성 분자 결합/조절 모이어티(SM 결합/조절 모이어티); 또는 (d) 면역 세포 자극 분자 결합/조절 모이어티(본 명세서에서 ICSM 결합/조절 모이어티로 지칭됨)를 차단(block)하거나 억제하는 분자. 일부 구체예에서 ICSM은 예를 들어 공동자극 분자와 그의 대응구조 간의 상호작용을 차단함으로써 면역 활성화를 억제한다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 (a) 및 (b); (a) 및 (c); (a) 및 (d); (b) 및 (c); (b) 및 (d); (c) 및 (d); 또는 (a), (b), (c) 및 (d)를 포함한다.
본 명세서는 예를 들어 PD-1 작용제(agonist)로서 작용할 수 있는 분자를 제공한다. 일부 구체예에서 상기 작용제는 PD-1에 결합되는 항체이다. 특정 이론에 얽매이지 않고, PD-1의 작용은 T 세포 활성화/신호전달을 억제하고 그리고 이는 상이한 기전에 의해 달성될 수 있다. 일부 구체예에서 이는 활성화 또는 Treg를 야기할 수 있다. 이는, 예를 들어, 활성화된 면역 세포(예: T 세포)일 수 있는 CD4 및/또는 CD8 면역 세포와 상호작용하는 것으로 달성될 수 있다. 그에 따라 일부 구체예에서는 본 명세서에 제공된 폴리펩타이드로 세포에 접촉시키는 것으로 Treg를 활성화시키는 방법이 제공된다. 예를 들어 가교 결합(cross-linking)은 작용(agonism)에 이를 수 있으며, 비드 결합된(bead-bound) 기능성 PD-1 작용제가 기술되어 있다(Akkaya. Ph.D. Thesis: Modulation of PD-1 pathway by inhibitory antibody superagonists. Christ Church College, Oxford, UK , 2012). 이는 참조로서 여기에 포함된다. 비중첩 에피토프에 결합하는 2개의 mAb와 PD-1의 가교는 PD-1 신호전달을 유도하며(Davis, US 2011/0171220), 이는 본 명세서에 참조로서 포함된다. 또 다른 예는 용해가능할 때 작용제(agonist)로 작용하는(Said et al., 2010, Nat Med) 염소 항PD-1 항혈청(goat anti-PD-1 antiserum)(예: AF1086, R&D Systems)의 사용을 통해 설명되며, 이들 자료는 본 명세서에 참조로서 포함된다. 본 구체예에서 사용될 수 있는 PD-1 작용제의 비제한적 예는 참조로서 본 명세서에 포함된 UCB 클론 19 또는 클론 10, PD1AB-1, PD1AB-2, PD1AB-3, PD1AB-4 및 PD1AB-5, PD1AB-6((Anaptys/Celgene), PD1AB-6(Anaptys/Celgene), PD1-17, PD1-28, PD1-33 및 PD1-35(Collins et al, US 2008/0311117 A1), PD-1에 대항하는 항체 및 그의 용도, 또는 이중특이적 1가(monovalent) 항PD-1/항-CD3(Ono) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서 PD-1 작용제 항체는 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하는 항체일 수 있다. 일부 구체예에서 PD-1 작용제 항체는 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하지 않는 항체일 수 있다. 일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1의 길항제의 역할을 하지 않는다.
PD-1 작용은 실시예에 기술된 방법과 같은 어느 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어 세포는 베타-갈락토시다아제 "효소 공여자(Enzyme donor)"에 융합된 인간 PD-1 폴리펩타이드 및 2) 베타-갈락토시다아제 "효소 수용체(Enzyme acceptor)"에 융합된 SHP-2 폴리펩타이드를 포함하는 구성체를 안정적으로 발현하는 것을 포함하여 발현하도록 구축될 수 있다. 어떠한 이론에도 얽매이지 않고 PD-1이 관여하면 SHP-2가 PD-1에 동원(recruit)된다. 효소 수용체와 효소 공여자는 분석할 수 있는 완전히 활성인 베타-갈락토시다제 효소를 형성한다. 비록 분석이 PD-1 작용제를 직접적으로 나타내지는 않지만, PD-1 신호전달의 활성화를 보여준다. PD-1 작용은 또한 T 세포 활성화의 억제를 측정함으로써 측정될 수 있는데, 이는 어떠한 이론에 얽매이지 않고, PD-1 작용이 항CD3-유도 T 세포 활성화를 억제하기 때문이다. 예를 들어, PD-1 작용은 T 세포가 PD-1을 발현하도록 PHA(인간 T 세포의 경우) 또는 ConA(마우스 T 세포의 경우)로 사전 활성화시키는 것으로 측정할 수 있다. 그 다음 세포는 PD-1 작용 검정을 위해 항PD-1(또는 PD-L1)의 존재 하에 항CD3으로 재활성화될 수 있다. 항CD3의 존재 하에 PD-1 작용제 신호를 받는 T 세포는 항CD3 자극 단독에 비해 감소된 활성화를 나타낼 것이다. 활성화는 증식(proliferation) 또는 사이토카인 생산(IL-2, IFNg, IL-17) 또는 CD69 활성화 마커와 같은 다른 마커에 의해 판독될 수 있다. 따라서 PD-1 작용은 사이토카인 생산 또는 세포 증식에 의해 측정될 수 있다. 다른 방법을 사용하여 PD-1 작용을 측정할 수도 있다.
PD-1은 활성화된 T 세포 및 기타 면역 세포에서 발현되는 Ig 슈퍼패밀리(superfamily) 구성원이다. PD-1에 대한 천연 리간드는 PD-L1 및 PD-L2인 것으로 보인다. 특정 이론에 얽매이지 않고, PD-L1 또는 PD-L2가 활성화된 T 세포 상의 PD-1에 결합할 때, 억제 신호전달 캐스케이드(cascade)가 개시되어 활성화된 T 이펙터 세포 기능의 약화를 초래한다. 따라서 PD-1 길항제(antagonist)를 사용하여 T 세포의 PD-1과 다른 세포(예: 종양 세포)의 PD-L1/2 간의 상호작용을 차단하는 것을 체크포인트 억제라고 하며 T 세포를 억제로부터 해제한다(releases). 대조적으로, PD-1 작용제 항체는 PD-1에 결합하여 억제 신호를 보내고 T 세포의 기능을 약화시킬 수 있다. 따라서, PD-1 작용제 항체는 표적 모이어티와 짝을 이룰 때 국소화된 조직특이적 면역조절을 달성할 수 있는 이펙터 분자 결합/조절 모이어티로서 본 명세서에 기재된 다양한 구체예에 혼입될 수 있다.
이펙터 분자 결합/조절 모이어티는 다양한 방식으로 면역억제 신호 또는 환경을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서 이펙터 결합/조절 모이어티는 질병 병리를 유발하는 면역 세포에 의해 발현되는 저해성 수용체에 직접 결합하고(본 명세서에 기술된 것과 같은 적절한 조건 하에) 활성화시키는 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함한다. 또 다른 구체예들에서 상기 이펙터 결합/조절 모이어티는 IIC 결합/조절 모이어티를 포함하고 면역억제성 면역 세포에 결합하고 그리고 그를 축적한다. 일부 구체예에서 축적된 면역 억제 세포는 면역 특권을 촉진한다. 또 다른 구체예들에서 상기 이펙터 결합/조절 모이어티는 면역 세포, 예를 들어 질병 병리를 유도하는 면역 세포의 기능에 대해 덜 허용되도록 주변 미세환경을 조작하는 SM 결합/조절 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 SM 결합/조절 모이어티는 면역 공격 또는 활성화를 촉진하는 엔티티를 고갈시킨다. 일부 구체예들에서 이펙터 결합/조절 모이어티는 한 쌍의 자극 분자, 예를 들어 공동자극 분자의 구성원에 결합하고, 공동자극분자와 예를 들어, 비제한적으로, OX40 또는 CD30 또는 CD40 및 OX40L, 또는 CD30L 또는 CD40L 과 같은 공동자극분자 대응구조 사이의 상호작용을 억제하고, T 세포, B 세포, NK 세포, 또는 쌍의 구성원을 포함하는 다른 면역 세포와 같은 세포의 면역 자극을 억제하지만 이에 제한되지는 않는다.
표적 모이어티 및 이펙터 결합/조절 모이어티는 예를 들어 치료 단백질 분자에서 동일한 단백질 분자의 구성원으로서 서로 직접적으로 또는 링커 엔티티를 통해 공유 또는 비공유적으로 물리적으로 테더링된다(tethered). 일부 구체예에서 표적화 및 이펙터 모이어티는 치료 단백질 분자, 예를 들어 융합 단백질에 일반적으로 별개의 도메인으로서 제공된다. 일부 구체예에서 표적 모이어티, 이펙터 결합/조절 모이어티, 또는 둘 모두는 각각 단일 도메인 항체 분자, 예를 들어 카멜리드 항체(camelid antibody) VHH 분자 또는 인간 가용성 VH 도메인을 포함한다. 또한 단쇄 가변 단편(scFv) 또는 Fab 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 치료 단백질 분자, 또는 치료 단백질 분자를 코딩하는 핵산, 예를 들어 mRNA 또는 DNA가 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구체예에서 표적화 및 이펙터 분자 결합/조절 모이어티는 제3 엔티티, 예를 들어 운반체, 예를 들어 중합체 운반체, 덴드리머, 또는 입자, 예를 들어 나노입자에 연결된다. 상기 치료 화합물은 전신적으로 면역억제 기능이 없거나 실질적으로 덜하면서 선택된 표적 또는 부위의 조직에서 면역 반응을 하향 조절하는 데 사용될 수 있다. 상기 표적 또는 부위는 공여자 조직 또는 자가 조직(autologous tissue)을 포함할 수 있다.
이식된 공여자 조직, 예를 들어, 동종이식 조직(allograft tissue), 예를 들어, 본 명세서에 기술된 조직, 예를 들어, 동종이식 간, 동종이식 신장, 동종이식 심장, 동종이식 췌장, 동종이식 흉선(thymus) 또는 흉선 조직, 동종이식 피부, 또는 동종이식 폐 등에 대하여 본 명세서에 개시된 치료 화합물로 부위특이적 면역 특권을 제공하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 구체예들에서 상기 치료는 공여자 이식 조직의 거부를 최소화하거나, 면역 이펙터 세포 매개 손상을 최소화하거나, 수용을 연장하거나, 이의 기능적 수명을 연장한다.
본 명세서에 개시된 치료 화합물을 사용하여 수용자 조직의 면역 공격을 매개하는 공여자 면역 세포, 예를 들어 공여자 T 세포의 능력을 최소화함으로써 GVHD를 억제하는 방법 또한 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에 개시된 치료 화합물의 투여에 의해 대상체에서 자가면역 장애 또는 반응을 치료, 예를 들어 치료법 또는 예방학적으로 치료(또는 예방)하여, 예를 들어, 면역체계의 부위 또는 조직 특이적 조절을 제공하는 방법 또한 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서 방법은 대상 조직에 대한 내성, 거부의 최소화, 면역 이펙터 세포 매개 손상의 최소화, 또는 대상 조직의 기능 연장을 제공한다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 자가면역 공격 하에 있거나 이에 대한 위험이 있는 조직을 표적, 예를 들어 특이적으로 표적하는 표적 모이어티를 포함한다. 비제한적인 예시적인 조직은 췌장, 미엘린(myelin), 타액선(salivary glands), 활막세포(synoviocytes), 및 근육세포(myocytes)를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료된(treated)" 또는 "치료하는(treating)"은 목적이 원하지 않은 생리학적 상태, 장애 또는 질병을 늦추거나(경감시키거나) 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻는 것인 치료법과 관련하여 사용된다. 예를 들어 유익하거나 원하는 임상 결과에는 증상의 완화; 상태, 장애 또는 질병의 정도 감소; 상태, 장애 또는 질병의 안정된(즉, 악화되지 않은) 상태; 상태, 장애 또는 질병 진행의 발병 지연 또는 감속; 검출 가능 여부에 관계없이 상태, 장애 또는 질병 상태 또는 관해(부분적 전체적)의 개선; 환자가 반드시 식별할 수 있는 것은 아니지만 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 매개변수의 개선; 또는 상태, 장애 또는 질병의 향상 또는 개선을 포함한다. 치료에는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 이끌어내는 것이 포함된다. 치료에는 치료를 받지 않는 경우 예상 생존 기간과 비교하여 생존 기간이 연장되는 것도 포함된다. 따라서, "자가면역 질환/장애의 치료"는 자가면역 질환/장애 또는 본 명세서에 기술된 다른 상태와 관련된 어느 1차 현상 또는 2차 증상을 완화 또는 개선시키는 작용을 의미한다. 다양한 질병 또는 상태가 본 명세서에 제공된다. 상기 치료법은 발병 전에 질병 또는 상태를 예방하거나 감소시키기 위해 예방적으로 투여될 수도 있다.
일부 구체예에서 상기 치료 화합물의 투여는 장애가 명백해진 후에 시작된다. 일부 구체예에서는 상기 치료 화합물의 투여가 장애의 발병 또는 완전한 발병 전에 시작된다. 일부 구체예에서 치료 화합물의 투여는 장애의 발병 또는 완전한 발병 전에, 예를 들어 장애를 갖는 대상체, 고위험 대상체, 장애의 위험 또는 존재에 대한 바이오마커를 갖는 대상체, 장애의 가족력, 또는 장애의 위험 또는 무증상 존재(asymptomatic presence)의 다른 지표가 있는 대상체에서 시작된다. 예를 들어 일부 구체예에서는 섬 세포(islet cell) 손상을 갖지만 아직 당뇨병이 아닌 대상체가 치료된다.
이론에 얽매이지 않기를 바라면서, 표적 모이어티는 면역 특권이 요구되는 해부학적 부위에서 선택적으로 발현되는 표적에 치료제(therapeutic)를 결합하고 그리고 그를 축적하는 기능을 하는 것으로 여겨진다. 일부 구체예에서, 예를 들어 공여자 조직 이식의 맥락에서, 표적 모이어티는 표적, 예를 들어 수용자가 아닌 공여자 조직에 존재하는 대립유전자 생성물(allelic product)에 결합한다. 자가면역 장애의 치료를 위해 표적 모이어티는 면역 특권이 요구되는 해부학적 부위, 예를 들어 췌장에서 우선적으로 발현되는 표적에 결합한다. GVHD의 치료를 위해 표적 모이어티는 숙주 조직을 표적으로 하고 이식된 조직에서 유래된 이식된 면역 이펙터 세포로부터의 공격으로부터 숙주를 보호한다.
다시 이론에 얽매이지 않기를 바라면서, 이펙터 결합/조절 모이어티는 면역억제 신호를 전달하거나 그렇지 않으면 면역 특권 환경을 생성하는 역할을 하는 것으로 믿어진다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 이러한 구체예들이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 실시예의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 아래에 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참조로서 포함된다. 또한 물질, 방법 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. (a), (b), (i) 등과 같은 표제, 소제목 또는 번호가 매겨지거나 문자가 있는 요소는 단지 읽기 쉽도록 표시되는 것이다. 이 문서에서 제목이나 번호가 매겨진 요소 또는 문자로 된 요소를 사용한다고 해서 단계 또는 요소를 알파벳 순서로 수행하거나 단계 또는 요소가 반드시 서로 분리되어 있어야 하는 것은 아니다. 구체예들의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명과 도면, 그리고 청구범위로부터 명백할 것이다.
추가적 정의들
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 구체예들이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 구체예를 설명하고 청구함에 있어, 본 출원 전체에서 언급되는 다음의 용어 및 달리 언급되는 용어는 정의가 제공되는 경우에 정의된 방식에 따라 사용될 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정한 구체예를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 항체 분자는 적어도 하나의 기능성 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 예를 들어 면역글로불린 사슬 또는 이의 단편을 지칭한다. 항체 분자는 항체(예: 전장 항체) 및 항체 단편을 포함한다. 일부 구체예에서 항체 분자는 전장 항체, 또는 전장 면역글로불린 사슬의 항원 결합 또는 기능성 단편을 포함한다. 예를 들어 전장 항체는 자연적으로 발생하거나 정상적인 면역글로불린 유전자 단편 재조합 과정에 의해 형성되는 면역글로불린(Ig) 분자(예: IgG 항체)이다. 일부 구체예에서 항체 분자는 항체 단편과 같은 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 항원 결합 부분을 지칭한다. 항체 단편, 예를 들어 기능성 단편은 항체의 일부, 예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, F(ab)2, 가변 단편(Fv), 도메인 항체(dAb) 또는 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 기능성 항체 단편은 온전한(intact)(예: 전장) 항체에 의해 인식되는 것과 동일한 항원에 결합한다. 용어 "항체 단편(antibody fragment)" 또는 "기능성 단편(functional fragment)"은 또한 중쇄 및 경쇄의 가변 영역으로 구성된 "Fv" 단편 또는 경가변 및 중가변 영역들이 펩타이드 링커("scFv 단백질")에 의해 연결된 재조합 폴리펩타이드 분자와 같은 가변 영역들로 구성된 단리된 단편(isolated fragment)을 포함한다. 일부 구체예에서 항체 단편은 Fc 단편 또는 단일 아미노산 잔기와 같은 항원 결합 활성이 없는 항체의 부분을 포함하지 않는다. 예시적인 항체 분자는 전장 항체 및 항체 단편, 예를 들어 dAb(도메인 항체), 단쇄, Fab, Fab', 및 F(ab')2 단편, 및 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다.
용어 "항체 분자"는 또한 "sdAb" 또는 "VHH"로도 지칭될 수 있는 도메인 또는 단일 도메인 항체의 전체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 도메인 항체는 독립형 항체 단편으로 작용할 수 있는 VH 또는 VL을 포함한다. 또한, 도메인 항체에는 중쇄 전용 항체(heavy-chain-only antibodies)(HCAb)가 포함된다. 도메인 항체는 또한 CDR 루프가 이식되는 기본 스캐폴드로서 IgG의 CH2 도메인을 포함한다. 그것은 또한 일반적으로 3개의 상보성 결정 영역에 의해 중단된(interrupted) 4개의 프레임워크 영역으로 구성된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질로 정의될 수 있다. 이것은 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4로 표시된다. sdAbs는 라마와 같은 카멜리드에서 생산될 수 있지만, 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 합성적으로 생성될 수도 있다. sdAb 또는 폴리펩타이드의 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al. ("Sequence of proteins of immunological interest," US Public Health Services, NIH Bethesda, MD, Publication No. 91, 참조로서 본 명세서에 포함됨)에 주어진 일반적인 넘버링에 따른다. 이 넘버링에 따르면 sdAb의 FR1은 위치 1-30의 아미노산 잔기를 포함하고, sdAb의 CDR1은 위치 31-36의 아미노산 잔기를 포함하고, sdAb의 FR2는 위치 36-49의 아미노산을 포함하고, sdAb의 CDR2는 위치 50-65의 아미노산 잔기를 포함하고, sdAb의 FR3은 위치 66-94의 아미노산 잔기를 포함하고, sdAb의 CDR3은 위치 95-102의 아미노산 잔기를 포함하고, sdAb의 FR4는 위치 103-113의 아미노산 잔기를 포함한다. 도메인 항체는 또한 WO2004041862 및 WO2016065323에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 참조로서 포함된다. 도메인 항체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 표적 모이어티일 수 있다.
항체 분자는 단일특이적(예: 1가(monovalent) 또는 2가(bivalent)), 이중특이적(예: 2가, 3가, 4가, 5가 또는 6가), 삼중특이적(예: 3가, 4가, 5가, 또는 6가) 이거나 또는 더 높은 차수의 특이성(예: 4가(tetraspecific))을 가지거나 그리고/또는 6가 이상의 원자가 차수를 가진 특이성(specificity)을 가질 수 있다. 항체 분자는 경쇄 가변 영역의 기능성 단편 및 중쇄 가변 영역의 기능성 단편을 포함할 수 있거나, 중쇄 및 경쇄가 단일 폴리펩타이드로 함께 융합될 수 있다.
다중특이적(multispecific) 치료 화합물, 예를 들어 이중특이적 항체 분자에 대한 형식의 예는 하기의 비제한적인 실시예에 제시되어 있다. 항체 분자로 제시되어 있지만, 이들은 특이적 결합 또는 이펙터 모이어티로서 다른 비항체 모이어티를 포함하는 치료 분자에 대한 플랫폼으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서 이러한 비제한적 예는 대칭 또는 비대칭 Fc 형식에 기초한다.
예를 들어 도면들은 비제한적이고 다양한 대칭 동종이합체(homodimer) 접근법을 보여준다. 일부 구체예에서 이합체화 계면(dimerization interface)은 CH2/CH2 및 CH3/CH3 둘 모두에 걸쳐 있는 접촉 계면을 통해 이합체화되는 인간 IgG1 CH2-CH3 도메인을 중심으로 한다. 도시된 생성된 이중특이적 항체는 이합체의 각 면에 있는 N-말단에 2개의 동일한 결합 단위 및 이합체의 각 면에 있는 C-말단에 2개의 동일한 단위를 갖는 4개의 결합 단위로 구성된 총 원자가를 갖는다. 각각의 경우에 동종이합체의 N-말단에 있는 결합 단위는 동종이합체의 C-말단에 있는 결합 단위와 상이하다. 분자의 어느 한쪽 말단에서 억제성 T 세포 수용체 둘 모두에 대해 이러한 유형의 2가 및 조직 테더링 항원에 대한 2가의 사용은 분자의 어느 한쪽 말단에서 달성될 수 있다.
예를 들어 도 3에는 비제한적인 구체예가 도시되어 있다. 동종이합체의 N-말단은 2개의 동일한 경쇄로 이루어지는 2개의 동일한 Fab 도메인을 함유하는데, 이들은 VH/VL 상호작용 및 CH1과의 Ckappa 또는 Clambda 상호작용을 통해 각 중쇄의 N-말단 VH-CH1 도메인과 계면을 이루는(interfaced) 별도의 폴리펩타이드이다. Ckappa 또는 Clambda와 CH1 사이의 천연 이황화 결합이 존재하여 경쇄와 중쇄 사이에 공유 앵커(covalent anchor)를 제공한다. 이 설계의 C-말단에는(이 예시에서는) Fc의 CH3 도메인의 C-말단에 일반적으로 세린, 글리신, 알라닌 및/또는 트레오닌 잔기로 구성된 유연한 친수성 링커(비제한적)가 뒤따르고, 그 뒤에 각 scFv 단위의 VH 도메인이 오고, 그 뒤에 글리신/세린 풍부(rich) 링커가 오고, 그 뒤에 VL 도메인이 뒤따른다. 이러한 직열(tandem) VH 및 VL 도메인은 결합하여 Fc의 C-말단에 첨부된 단쇄 가변 단편(scFv)을 형성한다. Fc에 중심을 둔 동종이합체 특성으로 인해 이러한 두 개의 단위가 이 분자의 C-말단에 존재한다. scFv의 도메인 순서는 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중 하나의 N 말단에서 C-말단으로 구성될 수 있다.
상이한 말단 상에 상이한 결합 영역을 갖는 분자의 비제한적 예는 한쪽 말단은 PD-1 작용제이고 표적 특이성을 제공하는 항체는 항-MAdCAM-1 항체이다. 이것은 예를 들어 도 3a 에 도시된 바와 같이 제시될 수 있고, 이는 상이한 배향의 분자를 도시한다.
일부 구체예에서 MAdCAM 항체는 본 명세서의 다른 부분에 기재된 바와 같은 차단(blocking) 또는 비차단(non-blocking) 항체이다. 어떤 이론에도 얽매이지 않고, MAdCAM은 2개의 Ig 슈퍼패밀리 I-세트 도메인 내의 다중 잔기를 통해 림프구에서 발현되는 인테그린 α4β7의 헤드피스(headpiece)와 상호작용하는 것으로 나타났으며 그리고 그 상호작용에 대한 원자 수준의 구조적 기반이 기술되었다(각각 전문이 참고로서 본 명세서에 포함된 Viney JL et al. (1996). J Immunol. 157, 2488-2497; Yu Y et al (2013). J Biol Chem. 288, 6284-6294; Yu Y et al (2012). J Cell Biol. 196, 131-146). 이는 인간(Chen J et al (2003). Nat Struct Biol. 10, 995-1001; de Chateau M et al (2001). Biochemistry. 40, 13972-13979) 및 마우스(Day ES et al (2002). Cell Commun Adhes. 9, 205-219; Hoshino H et al (2011). J Histochem Cytochem. 59, 572-583) 분자 시스템 모두에서 MAdCAM과 α4β7의 상호작용은 인테그린 β7 서브유닛 I-유사 도메인에 존재하는 3개의 딕테이션 결합 부위(dication binding site)에 의존적이며, 이러한 금속 결합 부위는 Ca2+, Mn2+ 및 Mg2+와 배위(coordinate)할 수 있다는 것이 구조적, 기계적, 및 기능적으로 매우 상세하게 기술되었다. Mg2+ 또는 Mn2+ 유무에 관계없이 높은 수준의 Ca2+가 있는 상태에서 세포 접착 분석, 유세포 분석 및/또는 유동 챔버 분석을 사용하여 MAdCAM/α4β7 상호작용은 기능적 친화성이 낮고 그리고 롤링 접착(rolling adhesion)을 허용하는 것으로 나타난 반면, 인테그린을 활성화시키는 Ca2+는 낮지만 Mg2+ 또는 Mn2+가 더 높은 조건에서는 MAdCAM/α4β7 상호작용이 더 높은 기능성 친화성을 갖고 그리고 견고한(firm) 림프구 접착을 매개한다(Chen J et al(2003). Nat Struct Biol. 10 , 995-1001). 여러 그룹은 MAdCAM과 α4β7의 상호작용이 일어났을 때 항MAdCAM 또는 항α4β7 항체가 미치는 영향을 모니터링하기 위해 다양한 세포:세포, 세포:막 조직표본(prep) 및/또는 세포:단백질 기반 접착/상호작용 분석법이 FACS, 세포 유동 챔버 기반 카운트 또는 IHC 기반 판독과 함께 활용될 수 있고, 그에 따라 차단 또는 비차단 항체 식별을 가능하게 한다는 것을 보여줬다(Nakache, M et al (1989). Nature. 337, 179-181; Streeter, PR et al (1988). Nature. 331. 41-46; Yang Y et al (1995). Scand J Immunol. 42. 235-247; Leung E et al (2004). Immunol Cell Biol. 82. 400-409; Pullen N et al (2009). B J Pharmacol. 157. 281-293; Soler D et al (2009). J Pharmacol Exp Ther. 330. 864-875; Qi J et al (2012). J Biol Chem. 287. 15749-15759).
이는 MECA89(비차단) 및 MECA367(차단)과 같은 항마우스 MAdCAM 항체의 식별과 함께 마우스 시스템 설정에서 예시되었다(Nakache, M et al (1989). Nature. 337, 179-181; Streeter, PR et al (1988). Nature. 331. 41-46; Yang Y et al (1995). Scand J Immunol. 42. 235-247). 인간 시스템에서 항인간 MAdCAM PF-00547659(Pullen N et al (2009). BJ Pharmacol. 157. 281-293) 및 항인간 α4β7 베돌리주맙(vedolizumab)(Soler D et al (2009). J Pharmacol Exp Ther. 330. 864-875)과 같은 인간 MAdCAM과 인간 α4β7의 상호작용을 차단하는 항체들은 물론, 항인간 α4β7 클론 J19(Qi J et al (2012). J Biol Chem. 287. 15749-15759)와 같은 상호작용을 차단하지 않는 항체들 또한 확인되었다. 따라서 항체는 원하는 효과에 따라 차단 또는 비차단일 수 있다. 일부 구체예에서 상기 항체는 비차단 MAdCAM 항체이다. 일부 구체예에서 상기 항체는 차단 MAdCAM 항체이다. 항체가 차단 또는 비차단인지 여부를 입증하는 하나의 비제한적인 예는 실시예 6에서 찾을 수 있지만, 어느 방법이든 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 각각의 참고문헌은 그 전체가 참조로서 포함된다. 일부 구체예에서 PD-1 작용제는 본 명세서에 기술된, 하지만 이에 제한되지는 않는 IL-2 뮤테인으로 대체된다.
다른 예에서, 그리고 도 4에 도시된 바와 같이, 동종이합체의 N-말단은 2개의 동일한 경쇄로 구성된 2개의 동일한 Fab 도메인을 함유하며, 이는 VH/VL 상호작용 및 Ckappa 또는 Clambda와 CH1과의 상호작용을 통하여 각 중쇄의 N-말단 VH-CH1 도메인과 계면을 이루는 별도의 폴리펩타이드이다. Ckappa 또는 Clambda와 CH1 사이의 천연 이황화 결합이 존재하여 경쇄와 중쇄 사이에 공유 앵커를 제공한다. 이 설계의 C-말단에는 2개의 동일한 VH 단위가 있고(비항체 부분은 여기 또는 4개의 말단 부착/융합 지점 중 어느 곳에서도 대체될 수 있음), 그에 따라(이 예시에서는) Fc의 CH3도메인의 C-말단 뒤에는 일반적으로 세린, 글리신, 알라닌 및/또는 트레오닌 잔기로 구성된(하지만 이들에 제한되지는 않는) 유연한 친수성 링커가 오고, 그 뒤에 VH 도메인에 기반한 가용성 독립적 VH3 생식세포 계열(germline family)이 따른다. Fc에 중심을 둔 동종이합체 특성으로 인해 이러한 두 개의 단위가 이 분자의 C-말단에 존재한다.
도 5에 도시된 바와 같이 다른 비제한적인 예에서는 동종이합체의 N-말단이 2개의 동일한 경쇄로 이루어지는 ２개의　동일한 Fab 도메인을 포함하는데， 이는 도 3 및 도 4와는　달리 Ckappa 또는 Clambda의 C-말단과 VH의 N-말단 사이의 링커를 통해 N-말단에서 중쇄와 물리적으로 연합되어(conjoined) 있다. 상기 링커는 길이가 36-80 아미노산일 수 있고 그리고 세린, 글리신, 알라닌 및 트레오닌 잔기로 구성된다. 물리적으로 연합된 N-말단 경쇄는 VH/VL 상호작용 및 CH1과의 Ckappa 또는 Clambda 상호작용을 통해 각 중쇄의 N-말단 VH-CH1 도메인과 계면을 이룬다. Ckappa 또는 Clambda 와 CH1 사이에 천연 이황화 결합이 존재하여 경쇄와 중쇄 사이에 추가적인 안정성을 제공한다. 이 설계의 C-말단에는 2개의 동일한 Fab 단위가 있고(이 예시에서는) Fc의 CH3 도메인의 C-말단에　의해　그　뒤에　유연한 친수성 링커가 뒤따르고, 이는　일반적으로　세린，　글리신, 알라닌, 및/또는 트레오닌 잔기로　이루어지지만　이들에　제한되지는　않으며，　그　뒤에　CH1 도메인이 뒤따르고, C-말단에서 VH 도메인이 뒤따른다. C-말단 CH1/VH 도메인과 쌍을 이루도록 설계된 경쇄는 기술된 바와 같이 N-말단 VH/CH1 도메인에 결합된 N-말단 경쇄와 달리 별도의 폴리펩타이드로서 발현된다. C-말단 경쇄는 VH/VL및 Ckappa 또는 Clambda와 CH1 사이의 계면을 형성한다. 천연 이황화는 이 경쇄를 중쇄에 고정(anchor)시킨다．다시 한 번 짚고 넘어가자면, 4개의 부착/융합 지점 중 어느 지점에 있는 어느 항체 모이어티는　비항체 부분, 예를 들어 항체 분자를 포함하지 않는 이펙터 결합/조절 모이어티로 치환될 수 있다.
이중특이적 항체는 또한 하기 비제한적 실시예에 나타낸 바와 같이 비대칭일 수 있다. 비제한적인 예시는 도 6, 도 7 및 도８에도　도시되었고, 이들은 비대칭/이종이합체 접근법을 제시한다. 다시 한 번 말하자면, 이들 형식 중 어느 하나에서 4개의 부착/융합 지점 중 어느 위치에 있는 어느 항체 모이어티라도 비항체 모이어티, 예를 들어 항체 분자를 포함하지 않는 이펙터 결합/조절 모이어티로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서 이합체화 계면은 CH2/CH2 및 CH3/CH3 둘 모두에 걸쳐 있는 접촉 계면을　통해 이합체화되는 인간 IgG1 CH2-CH3 도메인을 중심으로 한다. 그러나 각각의 중쇄의 동종이합체화 대신 이종이합체화를 달성하기 위해 각 CH3 도메인에 돌연변이가 도입된다. 이형이합체화(heterodimerizing) 돌연변이는 하나의 CH3 도메인에서 T366W 돌연변이(카바트) 및 다른 CH3 도메인에서 T366S, L368A 및 Y407V(카바트) 돌연변이를 포함한다. 이종이합체화 계면은　CH3/CH3 계면의 반대쪽에서 S354 및 Y349와 같은 시스테인 잔기로의 천연 잔기의 돌연변이를 통해 새로운 이황화 결합으로 추가로 안정될 수 있다. 결과적으로 야기된 것으로 보여진 이중특이적 항체는 4개의 결합 단위로 구성된 총 원자가를 갖는다. 이 접근 방식을 사용하면 전체 분자가 한 말단에서만 이중특이적을 갖고 다른 말단에서는 단일특이성을 가지도록(전체 삼중특이성) 또는 전체 분자 특이성이 2 또는 4인 양쪽 말단에서 이중특이적을 갖도록 설계할 수 있다. 아래의 예시적인 예에서 C-말단은 예를 들어 조직 테더링 표적에 대해 2가 단일특이성을 제공할 수 있는 2개의 동일한 결합 도메인을 포함한다. 모든 3개의 예시적인 예의 N-말단에서 두 결합 도메인은 상이한 인식 요소/파라토프를 포함하고 동일한 이펙터 모이어티 표적 상의 2개의 상이한 에피토프의 인식을 달성할 수 있거나, 예를 들어 T 세포 저해성 수용체 및 CD3을 인식할 수 있다. 일부 구체예에서 N-말단 결합 모이어티는 예를 들어 scFv, 단쇄 Fab, 직열 scFv, VH 또는 VHH 도메인 항체 구성과 같은 다른 단일 폴리펩타이드 형식과 상호교환될 수 있다. 선형 또는 고리형 펩타이드와 같은 다른 유형의 인식 요소도 사용될 수 있다.
도 6에는 비대칭 분자의 한 예가 도시되어 있다. 도 6을 참조하면　분자의 N-말단은 VH/VL 및 Ckappa 또는 Clambda/CH1 상호작용을 통해 제1 중쇄와 쌍을 이루는 제1 경쇄 및 천연 중쇄/경쇄 이황화 결합으로 구성된 공유 테더(tether)로 구성된다. N-말단에서 이 이종이합체 분자의 반대쪽에는 Ckappa 또는 Clambda의 C-말단과 VH의 N-말단 사이의 링커를 통해 물리적으로 연합된 제２ 경쇄 및 제２ 중쇄가 있다. 상기 링커의 길이는 36-80 아미노산일 수 있고 그리고 세린, 글리신, 알라닌 및 트레오닌 잔기로 구성된다. 물리적으로 연합된 N-말단 경쇄는 VH/VL 상호작용 및 CH1과의 Ckappa 또는 Clambda 상호작용을 통해 각 중쇄의 N-말단 VH-CH1 도메인과 계면을 이룬다. Ckappa 또는 Clambda 와 CH1 사이의 천연 이황화 결합이 존재하여 경쇄와 중쇄 사이에 추가적인 안정성을 제공한다. 분자의 C-말단에는 N-말단 글리신/세린/알라닌/트레오닌 기반 링커를 통해 중쇄 1 및 중쇄 2 모두의 CH3 도메인의 C-말단에 연결된 2개의 동일한 가용성 VH3 생식세포 계열 VH 도메인이 있다.
일부 구체예에서 비대칭 분자는 도 ７에 도시된 것과 같이 제시될 수 있다. 예를 들어 분자의 N-말단은 글리신/세린/알라닌/트레오닌 기반 링커를 통해 인간 IgG1 힌지 영역에 연결된 2개의 상이한 VH3 생식세포 기반 가용성 VH 도메인으로 구성된다. 제１중쇄에 연결된 VH 도메인은 제２ 중쇄에 연결된 VH 도메인과 다르다．각 중쇄의 C-말단에는 2개의 중쇄 각각에서 동일한 VH 도메인 기반 추가 가용성 VH3 생식세포가 있다. 중쇄는 Fc 모듈의 CH3 계면에 존재하는 앞서 기술된 노브-인투-홀 돌연변이를 통해 이종이합체화 한다.
일부 구체예에서 비대칭 분자는 도 ８에 예시된 것과 같을 수 있다. 이 예는 N-말단 Fab 단위 둘 모두가 Ckappa 또는 Clambda의 C-말단과 각각의 VH의　N-말단 사이의 링커를 통해 경쇄 1 및 경쇄 2가 중쇄 1 및 중쇄 2와 물리적으로 연합되는　방식으로 구성된 것을 제외하면　도 ７에 도시된 분자와 유사하다. 각 경우의 링커는 길이가 36-80 아미노산일 수 있고 그리고 세린, 글리신, 알라닌 및 트레오닌 잔기로 구성된다. 물리적으로 연합된 N-말단 경쇄는 VH/VL 상호작용 및 CH1과의 Ckappa 또는 Clambda 상호작용을 통해 각 중쇄의 N-말단 VH-CH1 도메인과 계면을 이룬다. Ckappa 또는 Clambda 와 CH1 사이의 천연 이황화 결합이 존재하여 경쇄와 중쇄 사이에 추가적인 안정성을 제공한다.
이중특이적 분자는 혼합 형식 또한 가질 수 있다. 이는 예를 들어 도 9, 도 10, 및 도 11에 도시되어 있다.
예를 들어 도 9에 도시된 바와 같이 도 7의 모이어티 포맷 선택과 조합된 동종이합체 Fc 기반 접근법(도 3, 도 4, 및 도 5 참조)이 제시되고,　여기서　총 분자 원자가는 4이지만 특이성은 2개의 특이성으로 제한된다. 상기 N-말단은 2개의 동일한 가용성 VH3 생식세포 기반 VH 도메인으로 구성되고 C-말단은 N-말단 도메인에 대해 상이한 특이성을 갖는 2개의 동일한 가용성 VH3 생식세포 기반 VH 도메인으로 구성된다. 따라서 각 특이성은 2의 원자가를 갖는다．다시 한 번 말하자면, 이 형식에서는 4개의 부착/융합 지점 중 어느 지점에 있는 어느 항체 모이어티라도 비항체 모이어티, 예를 들어 항체 분자를 포함하지 않는 이펙터 결합/조절 부분으로 치환될 수 있다.
도 10은 다른 예를 도시한다. 이 예에서 분자는 4개의 VH3 생식세포 기반 가용성 VH 도메인으로 구성된다. 처음 두 도메인은 동일한 특이성을 갖고(예를 들어 저해성 수용체), N-말단으로부터 세 번째 도메인은 조직 항원에 대한 특이성을 가질 수 있고 N-말단으로부터 네 번째 도메인은 인간 혈청 알부민(HSA)에 대한 특이성을 가질 수 있다. 따라서 Ig Fc 도메인의 결여 하에 분자에 연장된 반감기를 부여한다. 3개의 글리신, 세린, 알라닌 및/또는 트레오닌이 풍부한 링커가 도메인 1과 2, 도메인 2와 3, 도메인 3과 4 사이에 존재한다. 이 형식은 최대 4특이성으로 구성될 수 있지만 각 경우에 1가 또는 각각의 경우에 이가성으로 이중특이적을 갖도록 구성될 수 있다. 도메인의 순서는 변경될 수 있다. 다시 한 번 말하자면, 이 형식에서는 어느 항체 모이어티라도 비항체 모이어티, 예를 들어 항체 분자를 포함하지 않는 이펙터 결합/조절 모이어티로 치환될 수 있다.
도 11은 또 다른 접근법을 예시한다. 이 예는 분자의 N-말단에 2개의 동일한 Fab 단위(2가 단일특이성)를 기반으로 하는 Fc 동종이합체라는 점에서　도 ３ 및 도 ４와 유사하다. 이 예는 각 중쇄의 C-말단에 직열 scFv가 추가된다는 점에서 다르다. 따라서 각각의 경우에 Fc의 CH3 도메인의 C-말단은 글리신/세린/알라닌/트레오닌 기반 링커를 통해 제１VH 도메인의 N-말단에 연결되고, C-말단을 통해 12-15 아미노산 글리신/세린 풍부 링커에　의해 제1 VL 도메인의 N-말단에　연결되고, 이는 ｃ-말단에서 25-35 아미노산 글리신/세린/알라닌/트레오닌 기반 링커를 통해 제2 VH 도메인의　N-말단에 연결되고 C-말단을 통해 12-15 아미노산 글리신/세린 기반 링커로 제2 VL 도메인의 N-말단에 연결된다. 그러므로　이 Fc 동종이합체 기반 분자에는 분자의 C-말단에 2개의 동일한 직열 scFv가 있어 예를 들어 단일 조직 항원에 대해 4가 또는 2개의 상이한 분자에 2가를 제공한다. 이 형식은 또한 도 5, 도 6, 및 도 7에서의 것과　같이 단쇄 Fab 구성의 사용을 통하여　N-말단에서 2가 단일특이성 또는 N-말단에서 1가 이중특이적을 유지하면서 Fc의 C-말단에서 2개의 서로 다른 직열 scFv를 허용하여 C-말단에서 1가 4특이성을　허용하는　이종이합체 Fc 코어와 함께 적용될 수 있다. 따라서 이 분자는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 특이성을 갖도록 구성될 수 있다. 직열 scFv 단위 내의 scFv의 도메인 순서는 N 말단에서 C-말단으로 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중 하나로서 구성될 수 있다. 다시 한 번 말하자면, 이 형식에서는 4개의 부착/융합 지점 중 어느 지점에 있는 어느 항체 모이어티라도 비항체 모이어티, 예를 들어 항체 분자를 포함하지 않는 이펙터 결합/조절 모이어티로 치환될 수 있다.
이중특이성 항체는 또한, 예를 들어, 조직 침투가 증가하면서 더 짧은 전신 PK를 갖도록 구축될 수 있다. 이러한 유형의 항체는 예를 들어 인간 VH3 기반 도메인 항체 형식을 기반으로 할 수 있다. 이들은 예를 들어 도 12, 도 13 및 도 14에　도시되어　있다. 도 12, 도 13 및 도 14는 각각 가용성 VH3 생식세포　계열 기반 VH 도메인 모듈을 포함하였다. 각 도메인은 약 12.5kDa로, 특정 이론에 얽매이지 않고 조직 침투를 향상시키는 데 도움이 되는 작은 전체 MW를 허용한다. 이 예시들에서 VH 도메인 중 어느 것도 FcRn 또는 HSA와 같은 어느 반감기 연장 표적을 인식하지 않는다. 도 12에 도시된 바와 같이 분자는 제1 도메인의 C-말단과 제2 도메인의 N-말단 사이에 유연한 친수성 글리신/세린 기반 링커로 연결된 2개의 VH 도메인으로 구성된다. 이 예에서 한 도메인은 T 세포 공동자극 수용체를 인식할 수 있고 제２ 도메인은 조직 테더링 항원을 인식할 수 있다. 도 13에 도시된 바와 같이 분자는 친수성 글리신/세린 기반 링커의 N-C-말단 연결을 갖는 3개의 VH 도메인으로 구성된다. 분자는 삼중특이성이지만 각각의 표적에 대해 1가가 되도록 구성될 수 있다. 그것은 하나의 표적에 대한 2가 및 다른 표적에 대한 1가를 갖는 이중특이성인　것일 수 있다. 도 14에 도시된 바와 같이 분자는 각 도메인 사이에 N-C-말단 글리신/세린 풍부 링커를 갖는 4개의 VH 도메인으로 구성된다. 이 분자는 각각의 경우에 다양한 항원 원자가를 갖는 사중특이성, 삼중특이성 또는 이중특이성이도록　구성될 수 있다. 다시 한 번 말하자면, 이 형식에서는 어느 항체 모이어티라도 비항체 모이어티, 예를 들어 항체 분자를 포함하지 않는 이펙터 결합/조절 모이어티로 치환될 수 있다.
이중특이성 항체의 다른 구체예는 도 15 및 도 16에　제시되어　있다. 도 15 및 도 16은 상호작용을 공유적으로 고정하는 C-말단 중/경 이황화 결합을 포함하여 인간 IgG CH1/Ckappa 계면의 천연 이종이합체화 코어로 구성된다. 이 형식은 Fc 또는 반감기 연장을 위한 어느　모이어티도 포함하지 않는다. 도 15에 도시된 바와 같이 Ckappa 도메인의 N-말단에 있는 분자는 N-말단 VH 도메인으로 구성된 scFv 단편과 함께 추가(appended)되며, 이는 VL 도메인의 C-말단에서 N-말단으로　12-15 아미노산　글리신/세린　기반　링커를　통해　연결되며，이는 천연 VL-Ckappa 엘보우(elbow) 서열을 통해 C-말단에 의해 Ckappa 도메인의 N-말단에 연결된다．CH1 도메인은 12-15개 아미노산 글리신/세린 링커를 통해 C-말단에서 VH 도메인의 N-말단에 연결된 N-말단 VL 도메인으로 구성된 scFv 단편과　함께　N-말단에 첨부되고，이는 그것의　C-말단에서 천연 VH-CH1 엘보우 서열을 통해 CH1 도메인의 N-말단에 연결된다. 도 16에　도시된　것과　같이, 분자는 실시예 13과 동일한 N-말단 배열을 갖는다. 그러나 Ckappa 및 CH1 도메인의 C-말단에는 VH-VL 또는 VL-VH 구성일 수 있고 동일한 항원에 대해 특이적이거나 2개의 상이한 항원에 대해 특이적일 수 있는 scFv 모듈이 추가된다. VH/VL 도메인간 링커의 길이는 12-15 아미노산일 수 있고 그리고 글리신/세린 잔기로 구성될 수 있다. scFv 결합 서브유닛은 가용성 VH 도메인, 펩타이드 인식 요소, 또는 직열 scFv 요소로 교체될 수 있다. 이 접근법은 Vlambda 및/또는 Clambda 도메인을 사용하도록 구성될 수도 있다. 다시 한 번 말하자면, 이 형식에서는 어느 부착/융합 지점에서 어느 항체 모이어티라도 비항체 모이어티, 예를 들어 항체 분자를 포함하지 않는 이펙터 결합/조절 모이어티로 치환될 수 있다.
도 17은 다른 실시예를 도시한다. 도 17은 C-말단에서 12-15 아미노산 글리신/세린 풍부 링커로 제１ VH 도메인의 N-말단에 연결된 제１ N-말단 VL 도메인으로 구성된 직열 scFv 형식을 나타내고, 제１ VH C-말단에서 25-30 아미노산 글리신/세린/알라닌/트레오닌 기반 링커가 제2 VL 도메인의 N-말단으로 뒤따른다. 제2 VL 도메인은 12-15 아미노산 글리신/세린 링커에 의해 제2 VH 도메인의 C-말단에서 N-말단에 연결된다. 각 scFv는 공동자극 T 세포 분자 및 조직 테더링 표적과 같은 다른 표적 항원을 인식한다. 다시 한 번 말하자면, 이 형식에서는 어느 항체 모이어티라도 비항체 모이어티, 예를 들어 항체 분자를 포함하지 않는 이펙터 결합/조절 모이어티로 치환될 수 있다.
도 18은 다른 실시예를 도시한다. 도 18은 F(ab')2 scFv 융합이다. 이는 인간 IgG CH1 도메인의 천연 인간 IgG1 힌지 영역 C-말단에서 2개의 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 동일한 Fab 성분으로 구성된다. 인간 IgG1 CH2 및 CH3 도메인은 결여되어 있다. 중쇄 1 및 2의 C-말단에는 글리신/세린/알라닌/트레오닌 풍부 링커를 통해 huIgG1 힌지 영역의 C-말단에 연결된 2개의 동일한 scFv 단편이 있다. 도시된 구성에서 VH는 각 scFv 단위에서 N-말단이고 12-15 아미노산 글리신/세린 풍부 링커를 통해 VL 도메인의 N-말단에 연결된다. 대체 구성은 N-말단-VL-링커-VH-C-말단이 될 것이다. 이 설계에서 구성체(construct)는 도달 표적(reach target)에 대한 2가를 가져 이중특이성이다. 다시 한 번 말하자면, 이 형식에서는 4개의 부착/융합 지점 중 어느 지점에 있는 어느 항체 모이어티라도 비항체 부분, 예를 들어 항체 분자를 포함하지 않는 이펙터 결합/조절 부분으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 CD39 분자는 치료 화합물의 일부로서 충분한 CD39 서열을 가져 ATP를 AMP로 인산가수분해(phosphohydrolyze)하는 폴리펩타이드를 의미한다. 일부 구체예에서 CD39 분자는 자연적으로 발생하는 CD39, 예를 들어 CD39 분자가 유래된 CD39의 비율의 최소 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 95% 또는 그와 상응하는 ATP를 AMP 균등물(equivalent)로 인산가수분해한다. 일부 구체예에서 CD39 분자는 자연적으로 발생하는 CD39와 최소 60, 70, 80, 90, 95, 99, 또는 100% 서열 동일성, 또는 상당한 서열 동일성을 갖는다.
어느 기능성 아이소형(isoform)이 사용될 수 있다(CD39 또는 본 명세서에서 논의된 다른 단백질과 함께). 예시적인 CD39 서열은 Genbank 수탁 번호 NP_001767.3 또는 다음 서열로부터의 성숙한 형태를 포함한다:
MEDTKESNVKTFCSKNILAILGFSSIIAVIALLAVGLTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHT
SLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHSTYVFLMVLFSLVLFTVAIIGLLIFHKPSYFWKDMV(SEQ ID NO: 1).
일부 구체예에서 CD39 분자는 인간 또는 뮤린 혈청에서 순환하는 것으로 확인된 CD39의 가용성 촉매 활성 형태를 포함한다. 예를 들어 혈류에서 순환하는 ADP의 대사는 가용성 아데닐산 키나제-1 및 NTPDase1/CD39 활성의 통합된 작용을 통해 매개된다(Yegutkin et al. FASEB J. 2012 Sep; 26(9):3875-83). 가용성 재조합 CD39 단편은 또한 재조합 가용성 ecto-ADPase/CD39에 의한 혈소판 기능 억제(Gayle, et al., J Clin Invest. 1998 May 1; 101(9): 1851-1859)에 기술되었다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 CD73 분자는 치료 화합물의 일부로서 충분한 CD73 서열을 가져 세포외 AMP를 아데노신으로 탈인산화하는 폴리펩타이드를 의미한다. 일부 구체예에서 CD73 분자는 자연적으로 발생하는 CD73, 예를 들어 CD73 분자가 유래된 CD73의 비율의 최소 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 95% 또는 그와 상응하는 세포외 AMP를 아데노신으로 탈인산화한다. 일부 구체예에서 CD73 분자는 자연적으로 발생하는 CD73과 최소 60, 70, 80, 90, 95, 99, 또는 100% 서열 동일성, 또는 실질적 서열 동일성을 갖는다. 예시적인 CD73 서열은 GenBank AAH65937.1 5'-뉴클레오티다제, 엑토 (CD73) [호모 사피엔스] 또는 다음 서열로부터 성숙한 형태를 포함한다:
MCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQ (SEQ ID NO: 2).
일부 구체예에서 CD73 분자는 전단 응력(shear stress)에 의한 GPI 앵커의 단백분해 절단 또는 가수분해에 의해 내피 세포의 막으로부터 박리될 수 있는 CD73의 가용성 형태를 포함한다(예를 들어 Yegutkin G, Bodin P, Burnstock G. Effect of shear stress on the release of soluble ecto-enzymes ATPase and 5’-nucleotidase along with endogenous ATP from vascular endothelial cells. Br J Pharmacol 2000; 129: 921-6 참조). CD73 기능에 대해서는 "Colgan et al., Physiological roles for ecto-5'-nucleotidase (CD73), Purinergic Signalling, June 2006, 2:351"을 참조할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 세포 표면 분자 결합체(cell surface molecule binder)는, 예를 들어, 세포 상의 세포 표면 분자, 예를 들어 면역억제성 면역 세포에 Treg와 같은 것을, 예를 들어 특이적으로, 결합시키는 분자, 일반적으로 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구체예에서 세포 표면 결합체는 세포 표면 분자(세포 표면 분자 리간드)에 특이적으로 결합할 수 있도록 충분한 세포 표면 분자의 자연적으로 발생하는 리간드의 서열을 갖는다. 일부 구체예에서 세포 표면 결합은 세포 표면 분자에 결합, 예를 들어 특이적으로 결합하는 항체 분자이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 공여자 특이적 표적 모이어티(donor specific targeting moiety)는 치료 화합물의 구성요소로서 수용자의 조직이 아닌 이식된 공여자 조직에 우선적으로 치료 화합물을 국소화(localize) 하는 모이어티, 예를 들어 항체 분자를 지칭한다. 치료 화합물의 구성요소로서 공여자 특이적 표적 모이어티는 공여자로부터 이식 조직, 예를 들어 장기에 대한 부위특이적 면역 특권을 제공한다.
일부 구체예에서 공여자 특이적 표적 모이어티는 유전자좌에 존재하는 대립유전자의 생성물, 예를 들어 폴리펩타이드 생성물에 결합하는데, 이 대립유전자는 대상체(수용자)의 유전자좌에 존재하지 않는 것이다. 일부 구체예에서 공여자 특이적 표적 모이어티는 생성물 상의 에피토프에 결합하며, 이 에피토프는 대상체(수용자)에 존재하지 않는다.
일부 구체예에서 치료 화합물의 성분으로서 공여자 특이적 표적 모이어티는 공여자 표적 또는 항원에 우선적으로 결합하고, 예를 들어 공여자 항원 또는 조직에 대해 더 큰 공여자 표적에 대한 결합 친화성, 예를 들어 적어도 대상체 항원 또는 조직에 대한 친화성보다 최소 2, 4, 5, 10, 50, 100, 500, 1,000, 5,000, 또는 10,000배 더 높다. 일부 구체예에서 공여자 특이적 표적 모이어티는 공여자 조직에 존재하지만 대상체에는 존재하지 않는 유전자좌의 대립유전자의 생성물에 대해 대상체에 존재하는 유전자좌의 대립 유전자(공여자 조직에는 존재하지 않는 대립유전자)의 생성물에 대한 친화성보다 최소 2, 4, 5, 10, 50, 100, 500, 1,000, 5,000, 또는 10,000배 더 높은 결합 친화성을 갖는다. 공여자 특이적 모이어티가 구성요소인 치료 화합물의 친화성은 세포 현탁액에서 측정될 수 있으며, 예를 들어 대립유전자를 갖는 현탁 세포에 대한 친화성은 대립유전자를 갖지 않는 현탁 세포에 대한 친화도와 비교된다. 일부 구체예에서 공여자 대립유전자 세포에 대한 결합 친화성은 10nM 미만이다. 일부 구체예에서 공여자 대립유전자 세포에 대한 결합 친화성은 100pM, 50pM, 또는 10pM 미만이다.
일부 구체예에서 공여자 대립유전자의 생성물에 대한 특이성이 충분하기 때문에 공여자 특이적 표적 모이어티가 면역 하향 조절 이펙터에 결합될 때: i) 예를 들어 조직학적 염증 반응(histological inflammatory response)으로 측정되는 임상 환경에서 T 이펙터 세포 또는 기관 기능에 침윤(infiltrate)하는 이식된 조직의 면역 공격, 예를 들어 신장에 대한 크레아티닌(creatinine)은, 예를 들어, 면역 하강 조절 이펙터에 결합되고 공여자 특이적 표적 모이어티가 결핍된 것을 제외하고는 유사한 이식에서 볼 수 있는 것에 비교하여 상당히 감소되고; 그리고/또는 ii) 이식된 조직으로부터 외부 또는 멀리에서 수용자의 면역 기능이 실질적으로 유지된다. 일부 구체예에서 다음 중 하나 이상이 관찰된다: 치료 화합물의 치료 수준에서 말초 혈액 림프구 수는 실질적으로 영향을 받지 않으며, 예를 들어 T 세포의 수준은 정상의 25, 50, 75, 85, 90 또는 95% 이내이고, B 세포의 수준은 정상의 25, 50, 75, 85, 90 또는 95% 이내이며, 그리고/또는 과립구(granuloctye)(PMN 세포)의 수준은 정상의 25, 50, 75, 85, 90 또는 95% 이내이거나 단핵구(monocyte)의 수준이 정상의 25, 50, 75, 85, 90 또는 95%이고; 치료 화합물의 치료 수준에서, 비질병 관련 항원에 대한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 생체외 증식 기능은 실질적으로 정상이거나 정상의 70, 80 또는 90% 이내이고; 치료 화합물의 치료 수준에서 면역억제와 관련된 기회 감염 및 암의 발병 또는 위험은 정상보다 실질적으로 증가하지 않으며; 또는 치료 화합물의 치료 수준에서 면역억제와 관련된 기회 감염 및 암의 발병률 또는 위험은 표준 치료 또는 비표적 면역억제에서 보여지는 것보다 실질적으로 적다. 일부 구체예에서 공여자 특이적 표적 모이어티는 항체 분자, 표적 특이적 결합 폴리펩타이드, 또는 표적 리간드 결합 분자를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 이펙터(effector)는 면역 반응을 매개하는 엔티티(entity), 예를 들어 세포 또는 분자, 예를 들어 가용성 또는 세포 표면 분자를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 이펙터 리간드 결합 분자는 이펙터의 자연적으로 발생하는 대응 리간드(counter-ligand)로부터 충분한 서열을 가져 이펙터 결합/조절 분자로서 작용할 수 있게 충분한 특이성으로 이펙터에 결합할 수 있는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구체예에서 이는 자연적으로 발생하는 대응 리간드의 친화도의 최소 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 95%로 이펙터에 결합한다. 일부 구체예에서 이는 이펙터에 대한 자연적으로 발생하는 대응 리간드와 적어도 60, 70, 80, 90, 95, 99, 또는 100%의 서열 동일성, 또는 상당한 서열 동일성을 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 이펙터 특이적 결합 폴리펩타이드는 이펙터 결합/조절 모이어티로서 작용할 수 있는 충분한 특이성으로 결합할 수 있는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구체예에서 특이적 결합 폴리펩타이드는 이펙터 리간드 결합 분자를 포함한다.
본 명세서에 사용된 위험 증가는 대상체에서 장애의 위험을 나타내고, 상기 대상체는 장애의 병력 또는 장애의 증상, 장애와 관련된 바이오마커 또는 장애 또는 장애의 증상의 가족력 중 하나 이상을 갖는다.
이펙터 또는 저해성 면역 체크포인트 분자에 대한 기능성 항체 분자는, 그 용어가 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다합체화된 치료 화합물의 ICIM 결합/조절 모이어티로서 존재할 때 이펙터 또는 저해성 면역 체크포인트 분자에 결합하고 작용할 수 있는 항체 분자를 지칭한다. 일부 구체예에서 항이펙터 또는 저해성 면역 체크포인트 분자 항체 분자는 단량체로서 이펙터 또는 저해성 면역 체크포인트 분자에 결합하는 경우(또는 치료 화합물이 다합체화되지 않은 경우의 결합), 저해성 면역 체크포인트 분자의 내인성 대응 리간드의 저해성 면역 체크포인트 분자에 대한 결합을 길항하지 않거나, 실질적으로 길항하지 않거나, 결합을 방지하지 않거나, 실질적으로 결합을 방지하지 않는다. 일부 구체예에서 항이펙터 또는 저해성 면역 체크포인트 분자 항체 분자는 단량체로서 저해성 면역 체크포인트 분자에 결합하는 경우(또는 치료 화합물이 다합체화되지 않은 경우 결합), 이펙터 또는 저해성 분자에 작용하지 않거나 실질적으로 작용하지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 ICIM 결합/조절 모이어티는 치료 화합물의 일부로서 세포 표면 저해성 분자, 예를 들어 저해성 면역 체크포인트 분자, 예를 들어 PD-1에 결합하고 작용하는, 또는 예를 들어 FCRL, 예를 들어 FCRL1-6에 결합하고 조절하는, 또는 면역 기능을 촉진하는 분자에 결합하고 길항하는 이펙터 결합/조절 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 IIC 결합/조절 모이어티는 치료 화합물의 일부로서 면역 저해성 면역 세포에 결합하는 이펙터 결합/조절 모이어티를 지칭한다. 일부 구체예에서 IIC 결합/조절 모이어티는 결합 부위에서 면역억제성 면역 세포의 수 또는 농도를 증가시킨다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 ICSM 결합/조절 모이어티는 자극, 예를 들어 공동자극(co-stimulator), 결합쌍(binding pair)의 면역 자극 효과를 길항하는 이펙터 결합/조절 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 자극 또는 공동자극 결합쌍은 2개의 구성원, 1) 면역 세포 표면 상의 분자; 및 2) 추가 면역 세포 또는 비면역 세포일 수 있는 해당 세포 분자에 대한 결합 파트너를 포함한다. 일반적으로 한 구성원이 다른 구성원에 결합할 때 다른 요구 사항이 충족된다고 가정하면 면역 세포 표면의 구성원이 면역 세포, 예를 들어 공동자극 분자를 자극하고 면역 반응이 촉진된다. 공동자극 분자와 공동자극 분자 대응구조가 모두 면역 세포에서 발현되는 상황에서 두 세포의 양방향 활성화가 발생할 수 있다. 한 구체예에서는 ICSM 결합/조절 모이어티가 결합쌍의 면역 세포 발현 구성원에 결합하고 길항한다. 예를 들어 그는 OX40에 결합하고 길항한다. 또 다른 구체예에서 ICSM 결합/조절 모이어티는 그 자체가 면역 세포 발현 구성원에 결합하는 결합쌍의 구성원에 결합하고 길항하며, 예를 들어 이는 OX40L에 결합하여 길항한다. 어느 경우에도 면역 세포의 자극 억제 또는 공동 자극이 달성된다. 한 구체예에서 ICSM 결합/조절 모이어티는 결합 부위에서 면역자극 면역 세포의 수 또는 활성을 감소시킨다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 IL-2 뮤테인 분자는 CD25(IL-2R 알파 사슬)에 높은 친화성으로 결합하고 다른 IL-2R 신호전달 구성요소 CD122(IL-2R 베타) 및 CD132(IL-2R 감마)에 낮은 친화성으로 결합하는 IL-2 변종을 의미한다. 이러한 IL-2 뮤테인 분자는 Treg 세포를 우선적으로 활성화시킨다. 구체예들에서 단독으로 또는 치료 화합물의 구성요소로서 IL-2 뮤테인은 Treg를 세포독성 또는 이펙터 T 세포보다 최소 2, 5, 10, 또는 100배 더 활성화시킨다. 예시적인 IL-2 뮤테인 분자는 WO2010085495, WO2016/164937, US2014/0286898A1, WO2014153111A2, WO2010/085495, 세포독성 WO2016014428A2, WO2016025385A1, 및 US20060269515에 기술되어 있다. 추가 도메인, 예를 들어 Fc 도메인, 또는 반감기 연장을 위한 다른 도메인을 포함하는 이들 참고문헌에 개시된 뮤테인은 이러한 추가 도메인 없이 본 명세서에 기술된 치료 화합물 및 방법에 사용될 수 있다. 또 다른 구체예에서 IIC 결합/조절 모이어티는 다른 폴리펩타이드, 예를 들어 생체내 반감기를 연장하는 폴리펩타이드, 예를 들어 면역글로불린 불변 영역, 또는 이의 다합체 또는 이합체, 예를 들어 AMG 592에 결합된, 예를 들어 융합된 IL-2 뮤테인 또는 그의 활성 단편을 포함한다. 한 구체예에서 치료 화합물은 AMG 592의 IL-2 부분을 포함한다. 한 구체예에서 치료 화합물은 AMG 592의 면역글로불린 부분이 아닌 IL-2 부분을 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 Fc 영역을 포함하지 않는다. 일부 IL-2 뮤테인의 경우, 뮤테인은 Fc 영역이 뮤테인의 반감기를 증가시키는 것으로 나타났기 때문에 Fc 영역을 포함하도록 조작된다. 일부 구체예에서 연장된 반감기는 본 명세서에 기술되고 구체화된 방법에 필요하지 않다. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인과 융합된 Fc 영역은 N297A와 같은 것이나 이에 제한되지 않는 N297 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인과 융합된 Fc 영역은 N297A와 같은 것이나 이에 제한되지 않는 N297 돌연변이를 포함하지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "저해성 면역 체크포인트 리간드 분자(inhibitory immune checkpoint molecule ligand molecule)"는 충분한 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드 서열, 예를 들어 PD-L1 분자의 경우 충분한 PD-L1 서열을 갖는 폴리펩타이드를 지칭하며, 다합체화된 치료 화합물의 ICIM 결합/조절 모이어티로서 존재하는 경우, 예를 들어 다시 PD-L1 분자의 경우 그의 동족 저해성 면역 체크포인트 분자 PD-1에 결합하고 작용할 수 있다.
일부 구체예에서 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드 분자, 예를 들어 PD-L1 분자는 단량체로서 그의 동족 리간드, 예를 들어 PD-1에 결합하는 경우(또는 치료 화합물이 다합체화되지 않은 경우의 결합), 저해성 면역 체크포인트 분자에 대한 내인성 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드의 결합을 길항하지 않거나 실질적으로 길항하지 않거나, 결합을 방지하지 않거나 또는 실질적인 결합을 방지하지 않는다. 예를 들어 PD-L1 분자의 경우, PD-L1 분자는 PD-1에 대한 내인성 PD-L1의 결합을 길항하지 않는다.
일부 구체예에서 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드는 단량체로서 그의 동족 저해성 면역 체크포인트 분자에 결합할 때 저해성 면역 체크포인트 분자에 작용하지 않거나 또는 실질적으로 작용하지 않는다. 예를 들어 PD-1에 결합할 때 PD-L1 분자는 PD-1에 작용하지 않거나 실질적으로 작용하지 않는다.
일부 구체예에서 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드 분자는 자연적으로 발생하는 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드와 최소 60, 70, 80, 90, 95, 99, 또는 100% 서열 동일성, 또는 상당한 서열 동일성을 갖는다.
예시적인 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드 분자는 저해성 면역 체크포인트 분자 PD-1에 결합하는 PD-L1, 예를 들어 다음의 서열을 포함하는 PD-L1 분자를 포함하고, 구체예들에서 자연적으로 발생하는 PD-L1과 최소 60, 70, 80, 90, 95, 99, 또는 100% 서열 동일성, 또는 상당한 서열 동일성을 갖는다:
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(SEQ ID NO: 3), 또는 이의 활성 단편. 일부 구체예에서 상기 활성 단편은 PD-L1 서열의 잔기 19 내지 290을 포함하고; 저해성 면역 체크포인트 분자 KIR2DL4, LILRB1 및 LILRB2 중 어느 하나에 결합하고 그리고 구체예에서 자연적으로 발생하는 HLA-G 와 최소 60, 70, 80, 90, 95, 99, 또는 100% 서열 동일성, 또는 상당한 서열 동일성을 갖는 HLA-G 분자 를 포함한다. 예시적인 HLA-G 서열은 예를 들어 GenBank P17693.1 RecName: Full=HLA 클래스 I 조직적합성 항원, 알파 사슬 G의 서열에서; AltName: 전체=HLA G 항원; AltName: 전체=MHC 클래스 I 항원 G; 플래그: 전구체 또는 다음의 서열에서 발견되는 성숙한 형태를 포함한다:
MVVMAPRTLFLLLSGALTLTETWAGSHSMRYFSAAVSRPGRGEPRFIAMGYVDDTQFVRFDSDSACPRMEPRAPWVEQEGPEYWEEETRNTKAHAQTDRMNLQTLRGYYNQSEASSHTLQWMIGCDLGSDGRLLRGYEQYAYDGKDYLALNEDLRSWTAADTAAQISKRKCEAANVAEQRRAYLEGTCVEWLHRYLENGKEMLQRADPPKTHVTHHPVFDYEATLRCWALGFYPAEIILTWQRDGEDQTQDVELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPEPLMLRWKQSSLPTIPIMGIVA(SEQ ID NO: 4).
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 저해성 분자 대응 리간드 분자는 다합체화된 치료 화합물의 ICIM 결합/조절 모이어티로서 존재할 때 동족 저해성 분자에 결합하고 작용할 수 있도록 충분한 저해성 분자 대응 리간드 서열을 갖는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구체예에서 저해성 분자 대응 리간드 분자는 단량체로서 저해성 분자에 결합하는 경우(또는 치료 화합물이 다합체화되지 않은 경우 결합), 저해성 분자에 대한 저해성 분자의 내인성 대응 리간드에 길항하거나, 실질적으로 길항하거나, 이의 결합을 방지하거나, 또는 실질적 결합을 방지한다. 일부 구체예에서 저해성 분자에 대해 단량체로서 결합(또는 치료 화합물이 다합체화되지 않은 경우 결합)하는 경우 저해성 분자 대응 리간드 분자는 저해성 분자를 작용시키지 않거나 실질적으로 작용시키지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 서열 동일성, 퍼센트 동일성 및 관련 용어는 2개의 서열, 예를 들어 2개의 핵산 서열 또는 2개의 아미노산 또는 폴리펩타이드 서열의 관련성을 지칭한다. 아미노산 서열의 맥락에서 용어 "실질적으로 동일한(substantially identical)"은 i) 동일하거나 ii) 제1 및 제2 아미노산 서열이 공통의 구조 도메인 또는 공통의 기능적 활성을 가지도록 제2 아미노산 서열에서 정렬된 아미노산 잔기의 보존적 치환인 아미노산 잔기의 충분한 또는 최소한의 수를 함유하는 제1 아미노산을 지칭한다. 예를 들어 참조 서열(reference sequence), 예를 들어 본 명세서에 제공된 서열에 대해 최소 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 공통 구조 도메인을 함유하는 아미노산 서열을 뜻한다.
뉴클레오타이드 서열의 맥락에서, 용어 "실질적으로 동일한(substantially identical)"은 제1 및 제2 핵산서열의 공통의 기능 활성을 가지는 폴리펩타이드를 인코딩하거나 또는 공통 구조 폴리펩타이드 도메인 또는 공통 기능 폴리펩타이드 활성을 인코딩하도록 제2 핵산 서열에서 정렬된 뉴클레오타이드와 동일한 충분한 수의 또는 최소한의 수의 뉴클레오타이드를 함유하는 제1 핵산 서열을 지칭한다. 예를 들어 참조 서열, 예를 들어 본 명세서에 제공된 서열에 대해 최소 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 뜻한다.
"기능성 변종(functional variant)"이라는 용어는 자연적으로 발생하는 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 또는 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되고 그리고 자연적으로 발생하는 서열의 하나 이상의 활동을 가질 수 있는 폴리펩타이드를 지칭한다.
서열 간의 상동성 또는 서열 동일성의 계산(상기 용어들은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용됨)은 다음과 같이 수행된다.
2개의 아미노산 서열, 또는 2개의 핵산 서열의 동일성 퍼센트를 구하기 위해 상기 서열들은 최적의 비교 목적을 위해 정렬된다(예를 들어 최적의 정렬을 위해 갭(gap)이 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 모두에 도입될 수 있고 비상동성(non-homologous) 서열은 비교 목적으로 무시될 수 있다). 바람직한 구체예에서 비교 목적으로 정렬된 참조 서열의 길이는 참조 서열 길이의 최소 30%, 바람직하게는 최소 40%, 보다 바람직하게는 최소 50%, 60%, 더 바람직하게는 최소 70%, 80%, 90%, 100%이다. 그런 다음에는 대응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오타이드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드가 비교된다. 제１ 서열의 위치가 제２ 서열의 대응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드에 의해 점유되는 경우, 상기 분자는 해당 위치에서 동일한다(본 명세서에 사용된 바와 같이 아미노산 또는 핵산 "동일성(identity)"은 아미노산 또는 핵산 "상동성(homology)"와 동등하다).
두 서열 사이의 퍼센트 동일성은 두 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 갭의 수와 각 갭의 길이를 고려하여 서열이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이다.
서열 비교 및 두 서열 간의 동일성 퍼센트 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 수행할 수 있다. 바람직한 구체예에서 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스를 사용하고 갭 중량(gap weight) 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4 및 길이 중량 1 , 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램에 통합된 Needleman과 Wunsch((1970)(J. Mol. Biol. 48:444-453)의 알고리즘을 사용하여 결정된다(http://www.gcg.com에서 이용 가능). 또 다른 바람직한 구체예에서 2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 40, 50, 60, 70 또는 80의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 중량을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지(http://www.gcg.com에서 이용 가능)의 GAP 프로그램을 사용하여 결정된다. 특히 선호되는 매개변수 세트(달리 지정되지 않는 한 사용해야 하는 매개변수)는 갭 패널티 12, 갭 확장 패널티 4 및 프레임시프트(frameshift) 갭 패널티 5를 갖는 Blossum 62 스코어링(scoring) 매트릭스이다.
2개의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열 간의 퍼센트 동일성은 PAM120 중량 잔기(weight residue) 표, 12의 갭 길이 패널티 및 4의 갭 패널티를 사용하여 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 E. Meyers 및 W. Miller((1989) CABIOS, 4:11-17)의 알고리즘을 사용하여 결정할 수 있다.
본 명세서에 기술된 핵산 및 단백질 서열은 예를 들어 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 확인하기 위해 공개 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열(query sequence)"로 사용될 수 있다. 이러한 검색은 Altschul et al. (1990), J. Mol. Biol. 215:403-10의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)을 사용하여 수행할 수 있다. BLAST 뉴클레오타이드 검색은 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 단어 길이 = 12로 수행되어, 예를 들어 본 명세서에 제공된 어느 핵산 서열과 상동성인 뉴클레오타이드 서열을 얻을 수 있다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어 길이 = 3으로 수행되어 본 명세서에 제공된 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 얻기 위해 Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402에 기술된 Gapped BLAST를 활용할 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 사용할 때 각 프로그램의 기본 매개변수(예: XBLAST 및 NBLAST)를 사용할 수 있다(http://www.ncbi.nlm.nih.gov 참조).
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "낮은 엄중성(stringency), 중간 엄중성, 높은 엄중성 또는 매우 높은 엄중성 조건 하에서 혼성화한다(hybridize)"라는 용어는 혼성화 및 세척을 위한 조건을 설명한다. 혼성화 반응을 수행하기 위한 지침은 본 명세서에 참조로서 포함되는 Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6에서 찾을 수 있다. 수성(aqueous) 및 비수성(nonaqueous) 방법은 해당 참고 문헌에 기술되어 있으며 어느 쪽이든 사용할 수 있다. 본 명세서에 언급된 특정한 혼성화 조건은 다음과 같다: 1) 약 45℃에서 6X 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC)에서 낮은 엄중성 혼성화 조건, 이어서 최소 50℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 2회 세척(낮은 엄중성 조건에서는 세척 온도를 55℃까지 높일 수 있음); 2) 약 45℃에서 6X SSC에서 중간 엄중성 혼성화 조건, 이어서 60℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 1회 이상 세척; 3) 약 45℃에서 6X SSC에서 높은 엄중성 혼성화 조건, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 1회 이상 세척; 그리고 바람직하게는 4) 매우 높은 엄중성 혼성화 조건은 65℃에서 0.5M 인산나트륨, 7% SDS, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 1% SDS에서 1회 이상 세척하는 것이다. 매우 높은 엄중성 조건(4)은 달리 명시되지 않는 한 선호되는 조건이며 사용되어야 하는 조건이다.
본 구체예의 분자 및 화합물은 기능에 실질적인 영향을 미치지 않는 추가적인 보존적 또는 비필수적 아미노산 치환을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
"아미노산"이라는 용어는 아미노 작용기(functionality) 및 산 작용기(acid functionality)를 모두 포함하고 그리고 자연적으로 발생하는 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는 천연 또는 합성의 모든 분자를 포함하도록 의도된다. 예시적인 아미노산은 자연적으로 발생하는 아미노산; 이들의 유사체(analog), 유도체 및 동족체(congeners); 변종 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및 상기 중 어느 것의 모든 입체이성질체(stereoisomers) 등을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "아미노산"은 D- 또는 L-광학 이성질체 및 펩타이드모방체(peptidomimetics) 둘 다를 포함한다.
"보존적 아미노산 치환(conservative amino acid substitution)"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되어 있다. 이러한 패밀리에는 염기성 측쇄가 있는 아미노산(예: 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄의 아미노산(예: 아스파르트산, 글루탐산), 전하를 띠지 않는 극성 측쇄의 아미노산(예: 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄의 아미노산(예: 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄의 아미노산(예: 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예: 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 가진 아미노산 등을 포함한다. 한 군으로 분류된(grouped together) 본 명세서에 제공된 아미노산은 서로 치환될 수 있고 그리고 보존적 치환으로 고려될 수 있다.
일부 구체예에서 상기 분자는 CD39 분자, CD73 분자, 세포 표면 분자 결합체, 공여자 특이적 표적 모이어티 이펙터 리간드 결합 분자, ICIM 결합/조절 모이어티 IIC 결합/조절 모이어티, 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드 분자, 저해성 분자 대응 리간드 분자, SM 결합/ 조절 모이어티, 또는 ICSM 결합/조절 모이어티를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 SM 결합/조절 모이어티는 치료 화합물의 일부로서, 예를 들어 표적 부근에 표적의 면역 체계에 의한 공격을 억제하거나 최소화하는 물질을 제공함으로써 면역 억제 국소 미세환경을 촉진하는 이펙터 결합/조절 모이어티를 지칭한다. 일부 구체예에서 SM 결합/조절 모이어티는 표적의 면역 체계에 의한 공격을 억제하거나 최소화하는 분자를 포함하거나 또는 이에 결합한다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 면역억제 기능을 갖는 가용성 물질, 예를 들어 내인성 또는 외인성 물질에 결합하고 그리고 이를 축적하는 SM 결합/조절 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 면역 공격을 촉진하는 물질, 예를 들어 가용성 물질, 일반적으로 내인성 가용성 물질에 결합 및 억제, 격리(sequester), 분해(degrade) 또는 중화하는 SM 결합/조절 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 면역억제 물질, 예를 들어 면역억제제로 알려진 단백질 단편을 포함하는 SM 결합/조절 모이어티를 포함한다. 예를 들어 이펙터 분자 결합 모이어티는 면역 이펙터 세포 기능, 예를 들어 ATP 또는 AMP를 촉진하는 구성요소를 고갈시키는 물질, 예를 들어 CD39 분자 또는 CD73 분자에 결합하거나 이를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 특이적 표적 모이어티(specific targeting moiety)는 공여자 특이적 표적 모이어티 또는 조직 특이적 표적 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 대상체는 포유동물 대상체, 예를 들어 인간 대상체를 지칭한다. 일부 구체예에서 상기 대상체는 비인간 포유동물, 예를 들어 말, 개, 고양이, 소, 염소 또는 돼지이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 표적 리간드 결합 분자(target ligand binding molecule)는 표적 리간드의 자연적으로 발생하는 대응 리간드로부터 충분한 서열을 가져 표적 조직(예: 공여자 조직 또는 대상체 표적 조직) 상의 표적 리간드에 결합시켜 특정 표적 모이어티로 작용할 수 있게 하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구체예에서 이는 자연적으로 발생하는 대응 리간드의 친화성의 최소 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 95%로 표적 조직 또는 세포에 결합한다. 일부 구체예에서 이는 표적 리간드에 대한 자연적으로 발생하는 대응 리간드와 최소 60, 70, 80, 90, 95, 99, 또는 100% 서열 동일성, 또는 상당한 서열 동일성을 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 표적 부위(target site)는 표적 모이어티에 의해 결합된 엔티티(entity), 예를 들어 에피토프를 함유하는 부위를 지칭한다. 일부 구체예에서 표적 부위는 면역 특권이 확립된 부위이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 조직 특이적 표적 모이어티(tissue specific targeting moiety)는 치료 분자의 구성요소로서 대상체의 다른 조직과 대조적으로 표적 조직에 우선적으로 치료 분자를 국소화하는 모이어티, 예를 들어 항체 분자를 의미한다. 치료 화합물의 구성요소로서, 조직 특이적 표적 모이어티는 표적 조직, 예를 들어 자가면역 공격을 받거나 받을 위험이 있는 장기 또는 조직에 대한 부위특이적 면역 특권을 제공한다. 일부 구체예에서 조직 특이적 표적 모이어티는 표적 조직 외부에 존재하지 않거나 치료 분자의 치료 농도에서 허용할 수 없는 수준의 면역 억제가 결여되었거나 실질적으로 결여되었도록 충분히 낮은 수준으로 존재하는 생성물, 예를 들어 폴리펩타이드 생성물에 결합한다. 일부 구체예에서 조직 특이적 표적 모이어티는 에피토프에 결합하며, 상기 에피토프는 표적 부위 외부에 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 구체예에서 치료 화합물의 구성요소로서 조직 특이적 표적 모이어티는 표적 조직 또는 표적 조직 항원에 우선적으로 결합하고, 예를 들어 표적 항원 또는 조직에 대해 더 큰 표적 조직 또는 항원에 대한 결합 친화성을 갖고, 예를 들어 비표적 조직 또는 표적 조직 외부에 존재하는 항원에 대한 친화성보다 최소 2, 4, 5, 10, 50, 100, 500, 1,000, 5,000, 또는 10,000배 더 크다. 조직 특이적 모이어티가 구성요소인 치료 화합물의 친화성은 세포 현탁액에서 측정될 수 있으며, 예를 들어 표적 항원을 갖는 현탁 세포에 대한 친화성은 표적 항원을 갖지 않는 현탁 세포에 대한 친화성과 비교된다. 일부 구체예에서 표적 항원 보유 세포에 대한 결합 친화성은 10nM 미만이다.
일부 구체예에서 표적 항원 보유 세포에 대한 결합 친화성은 100pM, 50pM, 또는 10pM 미만이다. 일부 구체예에서는 표적 항원에 대한 특이성이 충분하여 조직 특이적 표적 모이어티가 면역 하향 조절 이펙터에 결합될 때: i) 예를 들어 조직학적 염증 반응으로 측정되는 임상 환경에서 T 이펙터 세포 또는 기관 기능에 침윤하는 이식된 조직의 면역 공격, 예를 들어 신장에 대한 크레아티닌은, 예를 들어, 면역 하강 조절 이펙터에 결합되고 공여자 특이적 표적 모이어티가 결핍된 것을 제외하고는 유사한 이식에서 볼 수 있는 것에 비교하여 상당히 감소되고; 그리고/또는 ii) 이식된 조직으로부터 외부 또는 멀리에서 수용자의 면역 기능이 실질적으로 유지된다.
일부 구체예에서는 다음 중 하나 이상이 관찰된다: 치료 화합물의 치료 수준에서 말초 혈액 림프구 수는 실질적으로 영향을 받지 않으며, 예를 들어 T 세포의 수준은 정상의 25, 50, 75, 85, 90 또는 95% 이내이고, B 세포의 수준은 정상의 25, 50, 75, 85, 90 또는 95% 이내이며, 그리고/또는 과립구(PMN 세포)의 수준은 정상의 25, 50, 75, 85, 90 또는 95% 이내이거나 또는 단핵구의 수준이 정상의 25, 50, 75, 85, 90 또는 95%이고; 치료 화합물의 치료 수준에서, 비질병 관련 항원에 대한 PBMC의 생체외 증식 기능은 실질적으로 정상이거나 정상의 70, 80 또는 90% 이내이고; 치료 화합물의 치료 수준에서 면역억제와 관련된 기회 감염 및 암의 발병 또는 위험은 정상보다 실질적으로 증가하지 않으며; 또는 치료 화합물의 치료 수준에서 면역억제와 관련된 기회 감염 및 암의 발병률 또는 위험은 표준 치료 또는 비표적 면역억제에서 보여지는 것보다 실질적으로 적다. 일부 구체예에서 조직 특이적 표적 모이어티는 항체 분자를 포함한다. 일부 구체예에서 공여자 특이적 표적 모이어티는 항체 분자, 표적 특이적 결합 폴리펩타이드, 또는 표적 리간드 결합 분자를 포함한다. 일부 구체예에서 조직 특이적 표적 모이어티는 표적 조직 상에 배타적으로 또는 실질적으로 배타적으로 존재하거나 발현되는 생성물, 또는 생성물 상의 부위에 결합한다.
ICIM 결합/조절 모이어티: 저해성 수용체를 결합시키는 이펙터 결합/조절 모이어티
본 명세서에 기술된 방법 및 화합물은 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함하는 이펙터 결합/조절 모이어티를 갖는 치료 화합물을 제공하며, 이는 면역 세포 표면 상의 저해성 수용체에 직접 결합 및 활성화시켜, 예를 들어 면역 공격을 매개하는 면역 세포의 능력을 감소 또는 제거, 또는 실질적으로 제거한다. 표적 엔티티에 대한 ICIM 결합/조절 모이어티의 결합은 예를 들어 표적 모이어티에 대한 결합 부위를 갖는 위치에 실질적으로 제한되는 면역 세포 반응의 부위특이적 또는 국부적 하향 조절을 촉진한다. 따라서 정상적인 전신 면역 기능이 실질적으로 유지된다. 일부 구체예에서 ICIM 결합/조절 모이어티는 저해성 면역 체크포인트 분자 대응 리간드 분자, 예를 들어 천연 리간드, 또는 저해성 면역 체크포인트 분자의 천연 리간드(예를 들어, PD-L1 또는 HLA-G)의 단편을 포함한다. 일부 구체예에서 ICIM 결합/조절 모이어티는 저해성 면역 체크포인트 분자에 관여하는 기능성 항체 분자, 예를 들어 scFv 결합 도메인을 포함하는 기능성 항체 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 예를 들어 기능성 항체 분자 또는 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드 분자를 포함하는 ICIM 결합/조절 모이어티는 저해성 수용체에 결합하지만 저해성 수용체에 대한 저해성 수용체의 천연 리간드의 결합을 방지하지 않는다. 구체예들에서는 한 형식이 사용되고, 여기서 표적 모이어티는 예를 들어 scFv 도메인을 포함하고 그리고 용액(예를 들어 혈액 또는 림프)(그리고 아마도 단량체 형식으로)에 있는 동안 저해성 수용체가 결합했을 때 상기 치료 분자가 다음을 야기하도록 구성된 ICIM 결합/조절 모이어티에 결합, 예를 들어 융합된다: i) 면역세포 상의 저해성 수용체를 작용시키지 못하거나 실질적으로 작용시키지 못하고(예를 들어 완전 작용 분자에서 관찰되는 수준의 30, 20, 15, 10 또는 5% 미만으로 작용); 그리고/또는 ii) 면역 세포 상의 저해성 수용체를 길항시키지 못하거나 실질적으로 길항시키지 못한다(예를 들어 완전 길항 분자로 관찰되는 수준의 30, 20, 15, 10, 또는 5% 미만으로 길항). 후보 분자는 표적이 발현되지 않는 시험관내 세포 기반 분석에서 면역 반응을 증가 또는 감소시키는 능력으로 작용시키거나 또는 작용시키지 않는 능력에 대해 예를 들어 MLR(혼합 림프구 반응) 기반 분석법을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구체예에서 후보 ICIM 결합/조절 모이어티는 전신 면역억제 및 전신 면역 활성화를 감소시키거나, 완전히 또는 실질적으로 제거할 수 있다. 일부 구체예에서 치료 화합물의 표적 도메인은 표적에 결합될 때 면역 보호를 원하는 조직의 표면 상에서 치료 화합물을 군집하거나 다합체화하는 역할을 할 것이다. 일부 구체예에서 ICIM 결합/조절 모이어티, 예를 들어 scFv 도메인을 포함하는 ICIM 결합/조절 모이어티는 작용제 및 면역억제 신호, 또는 이러한 신호의 실질적인 수준을 국소 면역 세포에 전달할 수 있도록 군집된 또는 다합체 상태인 것을 필요로 한다. 이러한 유형의 치료제는 예를 들어 전신 면역계를 교란하지 않거나(unperturbed) 또는 실질적으로 교란하지 않는 상태로 유지하면서 국소 면역 억제를 제공할 수 있다. 즉, 면역 억제는 전신적인 것과 대비하여 억제가 필요한 곳에 국소화되며, 특정 영역이나 조직 유형에 국소화되지 않는다.
일부 구체예에서 표적, 예를 들어 표적 장기, 조직 또는 세포 유형에 결합되었을 때, 상기 치료 화합물은 표적, 예를 들어 표적 장기, 조직 또는 세포 유형을 코팅한다. 순환하는 림프구가 표적에 관여하고 그리고 상기 표적을 파괴하려고 시도할 때, 이 치료제는 치료 화합물 축적 부위에서만 또는 더 큰 범위로 '오프(off)' 신호를 제공할 것이다.
후보 치료 화합물은 예를 들어 ELISA, 세포 기반 분석 또는 표면 플라스몬 공명을 사용하여 그의 표적에 결합, 예를 들어 특이적으로 결합하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 이 성질은 면역 특권의 부위 특이성과 국소적 특성을 매개하기 때문에 일반적으로 최대화되어야 한다. 후보 치료 화합물은 표적에 결합될 때 예를 들어 세포 기반 활성 분석법(cell based activity assay)으로 면역 세포를 하향 조절하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 이 성질은 면역 특권의 부위 특이성과 국소적 특성을 매개하기 때문에 일반적으로 최대화되어야 한다. 단량체(또는 비결합) 형태의 후보 치료 화합물에 의해 영향을 받는 하향 조절 수준은 예를 들어 세포 기반 활성 분석법에 의해 평가될 수 있다. 이 성질은 면역계의 전신 하향 조절을 매개할 수 있으므로 일반적으로 최소화해야 한다. 단량체(또는 비결합) 형태의 후보 치료 화합물에 의해 영향을 받는 세포 표면 저해성 분자, 예를 들어 저해성 면역 체크포인트 분자의 길항작용 수준은 예를 들어 세포 기반 활성 분석법으로 평가될 수 있다. 이 성질은 일반적으로 면역계의 원치 않는 전신 활성화를 매개할 수 있으므로 최소화해야 한다. 일반적으로 저해성 면역 체크포인트 분자의 허용할 수 없는 수준의 비부위 특이적 작용 또는 길항 작용 없이 충분히 강력한 부위 특이적 면역 특권을 생성하도록 성질을 선택하고 균형을 맞춰야 한다.
예시적인 저해성 면역 체크포인트 분자
예시적인 저해성 분자(예를 들어 저해성 면역 체크포인트 분자) 는(이들의 대응 리간드와 함께) 표 1에서 찾을 수 있다. 이 표는 예시적인 ICIM 결합 모이어티가 결합할 수 있는 분자를 나열한다.
표 1: 세포 표면 저해성 분자, 예를 들어 저해성 면역 체크포인트 분자(A열), 대응 리간드(B열) 및 영향을 받는 세포 유형(C열).
A B C
PD-1 PD-L1, PD-L2 T 세포, B 세포
알칼리성 인산분해효소
B7-H3 알려지지 않음 T 세포
B7-H4 뉴로필린 1, 뉴로필린 2, Plexin4A T 세포
BTLA HVEM T 세포, B 세포
CTLA-4 CD80, CD86 T 세포
IDO1 트립토판 림프구
IDO2 트립토판 림프구
KIR2DL1, KIR2DL2/3, KIR3DL1, KIR3DL2 HLA MHC 클래스 I NK 세포
LAG3 HLA MHC 클래스 II T 세포
TIM-3 갈렉틴-9 T 세포
VISTA 알려지지 않음 T 세포, 골수세포
TIGIT CD155 또는 CD122 T 세포
KIR2DL4 HLA-G NK 세포
LILRB1 HLA-G T 세포, NK 세포, B 세포, 단핵구, 수지상 세포
LILRB2 HLA-G 단핵구, 수지상 세포, 중성구, 일부 종양 세포
NKG2A 비고전 MHC 당단백질 클래스 I T 세포, NK 세포
FCRL1-6 FCRL1 - 2 알려지지 않음
FCRL4 = IgA
FCRL5 = IgG
FCRL6 = MHC 클래스 II		 B 세포
BUTYROPHILINS, 예를 들어 BTN1A1, BTN2A2, BTNL2, BTNL1, BTNL8 면역 세포의 조절
PD-L1/PD-1 경로
세포 예정사 단백질(programmed cell death protein) 1(흔히 PD-1로 지칭됨)은 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하는 세포 표면 수용체이다. PD-1은 T 세포 및 B 세포, 골수 세포, 수지상 세포, 단핵구, T 조절 세포, iNK T 세포를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는 다른 세포 유형에서 발현된다. PD-1은 PD-L1 및 PD-L2의 두 리간드에 결합하며 저해성 면역 체크포인트 분자이다. T 세포 상의 T 세포 수용체와 항원을 탑재한(loaded) MHC의 결합의 맥락에서 동족 리간드, PD-L1 또는 PD-L2와의 결합은 T 세포의 활성화 및 기능을 최소화하거나 방지한다. PD-1의 억제 효과는 림프절의 항원 특이적 T 세포에서 세포자멸사(apoptosis)(세포 예정사)를 촉진하고 조절 T 세포(억제 T 세포)에서 세포자멸사를 감소시키는 것을 모두 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 PD-1 억제를 작용시키는 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함한다. ICIM 결합/조절 모이어티는 예를 들어 PD-1의 리간드의 단편(예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2의 단편) 또는 다른 모이어티, 예를 들어 PD-1에 결합하는 scFv 도메인을 포함하는 분자, 예를 들어 기능성 항체 분자를 포함하는 저해성 분자 대응 리간드 분자를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 예를 들어 대상체에 존재하지 않거나, 또는 실질적으로 더 낮은 수준으로 존재하는 공여자 항원, 예를 들어 표 2의 공여자 항원에 우선적으로 결합하고 대상체의 공여자 이식편 조직에 국소화되는 표적 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 이는 다른 조직에 결합하지 않거나 또는 실질적으로 결합하지 않는다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 HLA-A2에 특이적이고 공여자 동종이식편 조직에 특이적으로 결합하지만 숙주 조직에는 결합하지 않거나 실질적으로 결합하지 않는 표적 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 예를 들어 저해성 분자 대응 리간드 분자, 예를 들어 PD-1의 리간드의 단편(예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2의 단편) 또는 다른 모이어티, 예를 들어 치료 화합물이 예를 들어 표적에 결합될 때 PD-1을 활성화시키도록 PD-1에 결합하는 scFv 도메인을 포함하는 기능성 항체 분자를 포함하는 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함한다. 상기 치료 화합물은 동종이식편을 표적으로 하고 동종이식편에 국소 면역 특권을 제공한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 표 3의 항원에 우선적으로 결합하고 대상체, 예를 들어 자가면역 장애, 예를 들어 표 3의 자가면역 장애를 갖는 대상체에서 표적에 국소화되는 표적 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 이는 다른 조직에 결합하지 않거나 실질적으로 결합하지 않는다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 ICIM 결합/조절 모이어티, 예를 들어 PD-1의 리간드의 단편(예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2의 단편), 또는 치료 화합물이 예를 들어 표적에 결합될 때 PD-1을 활성화시키도록 예를 들어 PD-1에 결합하는 scFv 도메인을 포함하는 또 다른 모이어티, 예를 들어 기능성 항체 분자를 포함하는 저해성 분자 대응 리간드 분자를 포함한다. 상기 치료 화합물은 자가면역 공격 대상 조직을 표적으로 하고 조직에 국소 면역 특권을 제공한다.
PD-L1 및 PDL2, 또는 이들로부터 유래된 폴리펩타이드는 후보 ICIM 결합 모이어티를 제공할 수 있다. 그러나 단량체 형태에서, 예를 들어 치료 화합물이 혈액 또는 림프에서 순환할 때, 이 분자는 PD-L1/PD-1 경로를 길항하는 원하지 않는 효과를 가질 수 있으며 표적, 예를 들어 표적 장기의 표면에 군집되거나 다합체화되었을 때 PD-1 경로에 작용할 뿐일 수도 있다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 가용성 형태의 PD-1 경로에 대해 불활성(inert)이거나 실질적으로 불활성이지만 조직의 표면에서 다합체화 되었을 때(표적 모이어티에 의해) 억제 신호를 작용시키고 그리고 유도하는 기능성 항체 분자, 예를 들어 scFv 도메인을 포함하는 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함한다.
HLA-G: KIR2DL4/LILRB1/LILRB2 경로
KIR2DL4, LILRB1 및 LILRB2는 T 세포, NK 세포 및 골수 세포에서 발견되는 저해성 분자다. HLA-G는 각각에 대한 대응 리간드이다.
KIR2DL4는 CD158D, G9P, KIR-103AS, KIR103, KIR103AS, KIR, KIR-2DL4, 살해 세포(killer cell) 면역글로불린-유사 수용체, 및 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 4로도 알려져 있다. LILRB1은 LILRB1, CD85J, ILT-2, ILT2, LIR-1, LIR1, MIR-7, MIR7, PIR-B, PIRB, 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 B1으로도 알려져 있다. LILRB2는 CD85D, ILT-4, LIR-2, LIR2, MIR-10, MIR10, 및 ILT4로도 알려져 있다.
HLA-G 분자를 포함하는 치료 화합물은, 예를 들어 HLA-G 분자를 포함하는 다합체화된 치료 화합물 분자로, KIR2DL4, LILRB1, 및 LILRB2 중 어느 하나를 포함하는 면역 세포에 억제 신호를 제공하는데 사용될 수 있고 그리고 따라서 부위특이적 면역 특권을 제공한다.
작용성 항KIR2DL4, 항LILRB1, 또는 항LILRB2 항체 분자를 포함하는 치료 화합물은 KIR2DL4, LILRB1, 및 LILRB2 중 어느 하나를 포함하는 면역 세포에 억제 신호를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
HLA-G는 예를 들어 세포 표면에 발현되거나 비드 표면에 접합될(conjugated) 때와 같이 다합체화될 때만 억제 신호를 전달한다. 구체예들에서는 치료 화합물이 용액에서 다합체화되지 않는(또는 유의한 수준의 저해성 분자 작용을 야기하기에 충분히 다합체화되지 않는) HLA-G 분자를 포함하는 치료 화합물이 제공된다. 용액에서 다중화를 최소화하는 HLA-G 분자의 사용은 면역 세포의 전신 작용 및 원하지 않는 면역 억제를 최소화할 것이다.
이론에 얽매이지 않기를 바라면서, HLA-G는 다합체화되지 않는 한 하향 조절에 효과적이지 않으며, 표적 모이어티를 통한 표적에 대한 치료 화합물의 결합은 ICIM 결합 엔티티를 다합체화하고, 그리고 다합체화된 ICIM 결합 엔티티는 면역 세포의 표면 상의 저해성 분자를 결합하고 군집하며, 따라서 면역 세포를 하행 조절하는 음성 신호를 매개하는 것으로 여겨진다. 따라서 항원 제시 세포 및 기타 골수 세포, NK 세포 및 T 세포를 포함하여 표적 조직을 손상시키려는 침윤 면역 세포(infiltrating immune cell)는 하향 조절된다.
HLA-G 분자는 단량체 형태일 때 길항작용을 최소화시키는 것이 바람직하지만, LILRB1 및 LILRB2의 중복성은 일부 단량체성 길항작용이 있어도 전신 효과(systemic effect)에 미치는 영향을 최소화시킬 것이다.
일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 HLA-G 분자, 예를 들어 B2M이 없는 아이소형(예: HLA-G5)을 포함하는 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함한다(예를 들어 Carosella et al., Advances in Immunology, 2015, 127:33 참조). B2M이 없는 형식에서 HLA-G는 LILRB2에 우선적으로 결합한다.
HLA-G 분자의 구성에 적합한 서열은 GenBank P17693.1 RecName: Full=HLA 클래스 I 조직적합성 항원, 알파 사슬 G; AltName: Full=HLA G 항원; AltName: Full=MHC 클래스 I 항원 G; 플래그: 전구체 또는 다음을 포함한다:
MVVMAPRTLFLLLSGALTLTETWAGSHSMRYFSAAVSRPGRGEPRFIAMGYVDDTQFVRFDSDSACPRMEPRAPWVEQEGPEYWEEETRNTKAHAQTDRMNLQTLRGYYNQSEASSHTLQWMIGCDLGSDGRLLRGYEQYAYDGKDYLALNEDLRSWTAADTAAQISKRKCEAANVAEQRRAYLEGTCVEWLHRYLENGKEMLQRADPPKTHVTHHPVFDYEATLRCWALGFYPAEIILTWQRDGEDQTQDVELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPEPLMLRWKQSSLPTIPIMGIVAGLVVLAAVVTGAAVAAVLWRKKSSD(SEQ ID NO: 5). 후보 HLA-G 분자는 예를 들어 “Synthetic HLA-G proteins for therapeutic use in transplantation,” LeMaoult et al., 2013 The FASEB Journal 27:3643에 기술된 것과 유사한 방법으로 방법 및 화합물에서의 사용에 대한 적합성을 시험할 수 있다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 대상체에 존재하지 않거나, 또는 실질적으로 더 낮은 수준으로 존재하는 공여자 항원, 예를 들어 표 2의 공여자 항원에 우선적으로 결합하고 그리고 대상체의 공여자 이식편 조직에 국소화되는 표적 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 이는 다른 조직에 결합하지 않거나 실질적으로 결합하지 않는다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 HLA-A2에 특이적이고 그리고 공여자 동종이식편에 특이적으로 결합하지만 숙주 조직에는 결합하지 않고 그리고 치료 화합물이 예를 들어 표적에 결합되었을 때 KIR2DL4, LILRB1, 또는 LILRB2를 활성화시키도록 KIR2DL4, LILRB1, 또는 LILRB2를 결합시키는 HLA-G 분자를 포함하는 ICIM 결합/조절 모이어티와 조합되는 표적 모이어티를 포함할 수 있다. 상기 치료 화합물은 동종이식편을 표적으로 하고 그리고 동종이식편에 국소 면역 특권을 제공한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 조직 특이적 항원, 예를 들어 표 3의 항원에 우선적으로 결합하고 대상체, 예를 들어 자가면역 장애, 예를 들어 표 3의 자가면역 장애를 갖는 대상체에서 표적 부위에 국소화된다. 일부 구체예에서 이는 다른 조직에 결합하지 않거나 실질적으로 결합하지 않는다. 구체예들에서 상기 치료 화합물은 HLA-G 분자를 포함하는 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함하여 치료 화합물이 예를 들어 표적에 결합될 때 KIR2DL4, LILRB1 또는 LILRB2를 활성화시키도록 KIR2DL4, LILRB1 또는 LILRB2를 결합시킨다. 상기 치료 화합물은 자가면역 공격 대상체 조직을 표적으로 하고 그리고 상기 조직에 국소 면역 특권을 제공한다.
LILRB1 또한 결합시킬 수 있는 안정적이고 가용성의 HLA-G-B2M 융합단백질을 조작하는 것도 가능할 것으로 예상된다. 예를 들어 HLA-G의 결정 구조는 HLA-G/B2M 단량체를 사용하여 결정되었다(Clements et al. 2005 PNAS 102:3360).
FCRL 패밀리
FCRL1-6은 일반적으로 B 세포 활성화 또는 기능을 억제한다. 이러한 1형 막횡단 당단백질은 5가지 유형의 면역글로불린-유사 도메인의 서로 다른 조합으로 구성되며, 각 단백질은 3-9개의 도메인으로 구성되고 그리고 모든 FCRL 단백질에 걸쳐 보존된 개별 도메인 유형은 없다. 보통 FCRL 발현은 B-림프구에서 1차 발현으로 림프구에 제한된다. 보통 FCRL은 B 세포 활성화를 억제하는 기능을 한다.
일부 구체예에서 ICIM 결합/조절 모이어티는 작용성 항FCRL 항체 분자를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 항FCRL 항체 분자 및 항B 세포 수용체(BCR) 항체 분자를 포함한다. 이론에 얽매이지 않기를 바라면서, 두 특이성 모두의 항체 분자를 포함하는 치료 화합물은 FCRL을 BCR과 매우 근접하게 만들고 그리고 BCR 신호전달을 억제할 것으로 여겨진다.
부티로필린 및 부티로필린-유사 분자
이펙터 결합/조절 모이어티는 부티로필린(butyrophilin)의 작용제 또는 길항제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 이펙터 결합/조절 모이어티는 작용성 또는 기능성 BTN1A1 분자, BTN2A2 분자, BTNL2 분자, 또는 BTNL1 분자이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 기능성 BTNXi 분자(여기서 Xi = 1A1, 2A2, L2 또는 L1)는 치료 화합물의 일부로서 충분한 BTNXi 서열을 가져 T 세포를 억제하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구체예에서 BTNXi 분자는 자연적으로 발생하는 부티로필린 또는 부티로필린-유사 분자와 최소 60, 70, 80, 90, 95, 99, 또는 100% 서열 동일성, 또는 상당한 서열 동일성을 갖는다.
일부 구체예에서 이펙터 결합/조절 모이어티는 길항 BTNL8 분자이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 길항 BTNL8 분자는 치료 화합물의 일부로서 충분한 BTNL8 서열을 가져 휴지기(resting) T 세포에 의한 사이토카인의 활성화, 증식 또는 분비를 억제하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구체예에서 BTNL8 분자는 자연적으로 발생하는 부티로필린과 최소 60, 70, 80, 90, 95, 99, 또는 100% 서열 동일성, 또는 상당한 서열 동일성을 갖는다.
IIC 결합/조절 모이어티: 면역억제성 T 세포를 동원하는 이펙터 결합/조절 모이어티
일부 구체예에서 치료 화합물은 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 면역억제 세포, 예를 들어 표적 모이어티에 의해 매개되어 부위특이적 면역 특권을 제공하는 면역억제 T 세포에 결합, 활성화 또는 유지(retain)하는 IIC 결합/조절 모이어티를 포함한다. IIC 결합/조절 모이어티, 예를 들어 scFv 결합 도메인을 포함하는 항체 분자를 포함하는 IIC 결합/조절 모이어티는 면역억제성 세포 유형, 예를 들어 Treg, 예를 들어 Foxp3+CD25+ Treg를 결합시킨다. 장기, 조직 또는 특정 세포 유형 내성은 표적 기관의 근위 그리고 침윤하는 Treg의 압도적인 증가와 관련이 있다. 구체예들에서는 본 명세서에 기술된 방법 및 화합물이 이러한 생리학적 상태를 인위적으로 재현 및 모방한다. Treg가 축적되면 면역 체계로부터 관심 장기를 보호하는 역할을 하는 면역 억제 미세 환경이 생성된다.
일부 구체예에서는 본 명세서에 제공된 폴리펩타이드가 Treg 세포를 활성화시키는 데에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서는 본 명세서에 제공된 폴리펩타이드가 활성화된 CD4 및 CD8 양성 면역 세포에 결합될 수 있고, 이는 그러한 세포에 의해 조절되는 면역 반응을 하향 조절하는 데에 사용될 수 있다. 그러한 분자(폴리펩타이드)의 예시는 IL-2 뮤테인에 더하여 본 명세서에 제공된 것과 같은 PD-1 항체를 포함하는 폴리펩타이드 또한 함유하는 것을 포함한다. 그에 따라 일부 구체예에서는 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 폴리펩타이드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 CD4 양성 세포 및/또는 CD8 양성 세포에 결합되고 그리고 면역 반응을 조절한다. 일부 구체예에서는 면역 반응이 감소된다. 일부 구체예에서 상기 방법은 본 명세서에 제공된 폴리펩타이드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 Treg 세포에 결합되고 그리고 면역 반응을 조절한다. 일부 구체예에서는 면역 반응이 감소된다. 이는 예를 들어 본 명세서에 제공된 자가면역 장애를 치료하기 위해 실행될 수 있다. 일부 구체예에서는 상기 폴리펩타이드가 IL-2 뮤테인에 연결된 항MAdCAM 항체 또는 PD-1 항체에 연결된 항MAdCAM 항체를 포함한다. 항MAdCAM 항체 및 항PD-1 항체를 포함하는 다양한 폴리펩타이가 본 명세서에 제공되고 그리고 이 부분에서 참조로서 포함된다.
TREG 및 TGFB 표적 분자로서의 GARP-결합체
GARP는 활성화된 Treg의 표면에서 발현되는 잠복 TGF-베타에 대한 막 단백질 수용체이다(Tran et al. 2009 PNAS 106:13445 및 Wang et al. 2009 PNAS 106:13439). 일부 구체예에서 치료 화합물은 가용성 GARP 및 GARP 발현 세포, 예를 들어 활성화된 인간 Treg, 둘 중 하나 또는 둘 모두를 결합시키는 IIC 결합 물질, 및 관심 표적 조직에 치료 화합물을 표적화하는 표적 모이어티를 포함한다. GARP 결합체를 포함하는 IIC 결합/조절 모이어티는 예를 들어 항GARP 항체 분자, 예를 들어 항GARP scFv 도메인을 포함하는 IIC 결합/조절 모이어티를 포함한다. 이론에 얽매이는 것을 바라지 않으면서, GARP 결합체를 포함하는 치료 화합물은 치료 화합물의 표적 모이어티에 의해 표적화된 부위, 예를 들어 이식체 또는 장기 손상 부위에서 GARP 발현 Treg의 축적에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 다시 한 번 말하자면, 이론에 얽매이는 것을 바라지 않으면서, GARP 결합체를 포함하는 치료 화합물은 장기 손상 부위에서의 가용성 GARP의 축적에도 영향을 미칠 수 있으며, 이는 국소적 방식으로 면역억제 사이토카인인 TGFB1을 결합시키고 그리고 그를 활성화시키는 역할을 할 것이다(Fridrich et al. 2016 PLoS One 11:e0153290; doi: 10.1371/journal.pone.0153290 및 Hahn et al. 2013 Blood 15:1182). 따라서 GARP 결합체를 포함하는 이펙터 결합/조절 모이어티는 IIC 결합/조절 모이어티 또는 SM 결합/조절 모이어티로서 작용할 수 있다.
TREG 표적 및 T 이펙터 세포 침묵 분자로서의 CTLA-4
일부 구체예에서 이펙터 결합/조절 모이어티는 예를 들어 Treg의 표면 상에 발현된 CTLA-4를 결합시키는 항체 분자, 예를 들어 scFv 도메인을 포함한다. 상기 치료 분자는 표적 부위에 CTLA-4+ Treg를 축적하거나 유지하여 결과적으로 국소 면역억제를 야기한다.
Treg에서 더 많이 발현되지만 CTLA-4는 활성화된 T 세포 상에서도 발현된다. 이펙터 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물, 예를 들어 항CTLA-4 항체, 또는 기능성 항CTLA-4 항체는 CTLA-4 발현 T 세포를 하향 조절할 수 있다. 따라서 CTLA-4에 결합하는 이펙터 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물에서는 상기 이펙터 모이어티가 ICIM 결합/조절 모이어티의 역할 또한 할 수 있다.
일부 구체예에서 항CTLA-4 결합체는 단량체 형식일 때 길항하거나 작용하지 않고, 그리고 표적에 결합할 때 군집되거나 다합체화되는 경우에만 작용한다.
이론에 얽매이지 않기를 바라면서, 표적 모이어티를 통한 치료 화합물의 표적의 결합은 치료 화합물의 다합체화에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 기억 및 활성화된 T 세포의 경우, 상기 치료 화합물의 이펙터 결합/조절 모이어티에 의해 결합된 CTLA-4가 군집되고, 그리고 기억에 의해 발현되는 CTLA-4와 활성화된 T 세포의 결합에 의한 억제 신호가 있다.
일부 구체예에서 항CTLA-4 결합체는 단량체 형식일 때 길항하거나 작용하지 않고, 그리고 표적에 결합할 때 군집되거나 다합체화되는 경우에만 작용한다.
IL-2 뮤테인 분자: TREGS를 활성화시키는 IL-2 수용체 결합체
Treg 세포를 우선적으로(세포독성 T 세포에 비해) 확장하거나 자극하는 IL-2 뮤테인 분자는 IIC 결합/조절 모이어티로 사용될 수 있다.
일부 구체예에서 IIC 결합/조절 모이어티는 IL-2 뮤테인 분자를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "IL-2 뮤테인 분자" 또는 "IL-2 뮤테인"은 Treg 세포를 우선적으로 활성화시키는 IL-2 변종을 지칭한다. 일부 구체예에서 단독으로 또는 치료 화합물의 구성요소로서, IL-2 뮤테인 분자는 Treg를 세포독성 T 세포보다 최소 2, 5, 10, 또는 100배 더 활성화시킨다. Treg 세포의 우선적 활성화를 평가하는 데에 적합한 분석법은 예를 들어 미국 특허 제9,580,486호의 실시예 2 및 3, 또는 예를 들어 WO2016014428의 실시예 3, 4 및 5의 에서 찾을 수 있으며, 이들은 각각 그의 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된다. 성숙 IL-2의 서열은 다음과 같다:
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(성숙 IL-2 서열)(SEQ ID NO: 6).
미숙 IL-2의 서열은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(SEQ ID NO: 15).
일부 구체예에서 IIC 결합/조절 모이어티는 다른 폴리펩타이드, 예를 들어 생체내 반감기를 연장하는 폴리펩타이드, 예를 들어 면역글로불린 불변 영역, 또는 그의 다합체 또는 이합체에 결합, 예를 들어 융합된 IL-2 뮤테인 또는 그의 활성 단편을 포함한다.
IL-2 뮤테인 분자는 IL-2의 잔기 중 하나 이상을 돌연변이시켜 제조될 수 있다. IL-2 뮤테인의 비제한적 예는 WO2016/164937, US9580486, US7105653, US9616105, US 9428567, US2017/0051029, US2014/0286898A1, WO2014153111A2, WO2010/085495, WO2016014428A2, WO2016025385A1, 및 US20060269515 등에서 찾을 수 있으며 이들은 각각 그의 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된다.
일부 구체예에서는 상기의 서열의 위치 1에 있는 알라닌이 결실된다. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자는 성숙 IL-2 서열의 위치 125에서 시스테인을 치환한 세린을 포함한다. IL-2 뮤테인 분자인 돌연변이 및 치환의 다른 조합은 US20060269515에 기재되어 있으며, 이는 그 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된다. 일부 구체예에서 위치 125의 시스테인은 또한 발린 또는 알라닌으로 치환된다. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자는 V91K 치환을 포함한다. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자는 N88D 치환을 포함한다. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자는 N88R 치환을 포함한다. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자는 H16E, D84K, V91N, N88D, V91K 또는 V91R의 치환 및 이들의 어느 조합을 포함한다. 일부 구체예에서 이 IL-2 뮤테인 분자들은 본 명세서에 기술된 바와 같이 위치 125에서의 치환 또한 포함한다. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함한다: T3N, T3A, L12G, L12K, L12Q, L12S, Q13G, E15A, E15G, E15S, H16A, H16D, H16G, H16K, H16M, H16N, H16R, H16S, H16T, H16V, H16Y, L19A, L19D, L19E, L19G, L19N, L19R, L19S, L19T, L19V, D20A, D20E, D20H, D20I, D20Y, D20F, D20G, D20T, D20W, M23R, R81A, R81G, R81S, R81T, D84A, D84E, D84G, D84I, D84M, D84Q D84R, D84S, D84T, S87R, N88A, N88D, N88E, N88I, N88F, N88G, N88M, N88R, N88S, N88V, N88W, V91D, V91E, V91G, V91S, I92K, I92R, E95G, 및 Q126. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자의 아미노산 서열은 C125A 또는 C125S 치환 및 다음으로부터 선택된 하나의 치환을 가지는 성숙 IL-2 서열에 있는 아미노산 서열과 다르다: T3N, T3A, L12G, L12K, L12Q L12S, Q13G, E15A, E15G, E15S, H16A, H16D, H16G, H16K, H16M, H16N, H16R, H16S, H16T, H16V, H16Y, L19A, L19D, L19E, L19G, L19N, L19R, L19S, L19T, L19V, D20A, D20E, D20F, D20G, D20T, D20W, M23R, R81A, R81G, R81S, R81T, D84A, D84E, D84G, D84I, D84M, D84Q, D84R, D84S, D84T, S87R, N88A, N88D, N88E, N88F, N88I, N88G, N88M, N88R, N88S, N88V, N88W, V91D, V91E, V91G, V91S, I92K, I92R, E95G, Q126I, Q126L, 및 Q126F. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자는 C125A 또는 C125S 치환 및 다음으로부터 선택된 하나의 치환을 가지는 성숙 IL-2 서열에 있는 아미노산 서열과 다르다: D20H, D20I, D20Y, D20E, D20G, D20W, D84A, D84S, H16D, H16G, H16K, H16R, H16T, H16V, I92K, I92R, L12K, L19D, L19N, L19T, N88D, N88R, N88S, V91D, V91G, V91K, 및 V91S. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 N88R 및/또는 D20H 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인 분자는 아미노산 30, 아미노산 31, 아미노산 35, 아미노산 69, 및 아미노산 74로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 위치에서 폴리펩타이드 서열의 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예들에서 위치 30의 돌연변이는 N30S이다. 일부 구체예에서 위치 31에서의 돌연변이는 Y31H이다. 일부 구체예에서 위치 35에서의 돌연변이는 K35R이다. 일부 구체예에서 위치 69에서의 돌연변이는 V69A이다. 일부 구체예에서 위치 74에서의 돌연변이는 Q74P이다. 일부 구체예에서 뮤테인은 V69A 돌연변이, Q74P 돌연변이, N88D 또는 N88R 돌연변이, 및 L53I, L56I, L80I, 또는 L118I 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은 V69A 돌연변이, Q74P 돌연변이, N88D 또는 N88R 돌연변이, 그리고 L53I, L56I, L80I, 및 L118I 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 L에서 I로의 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 V69A, Q74P, N88D 또는 N88R 돌연변이, 및 L53I 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 V69A, Q74P, N88D 또는 N88R 돌연변이, 및 L56I 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 V69A, Q74P, N88D 또는 N88R 돌연변이, 및 L80I 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인은 V69A, Q74P, N88D 또는 N88R 돌연변이, 및 L118I 돌연변이를 포함한다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 상기 뮤테인은 C125A 또는 C125S 돌연변이 또한 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 뮤테인은 T3A 돌연변이를 포함한다. 본 명세서에 제공된 전장 IL-2 뮤테인은 본 명세서에 제공된 T3A 또는 다른 돌연변이로 예시되지 않을 수 있지만, 이러한 돌연변이는 본 명세서에 예시된 어느 다른 돌연변이의 경우와 같이 본 명세서에 제공된 뮤테인에 추가될 수 있다. 따라서 일부 구체예에서 뮤테인은 T3N 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 T3A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L12G 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L12K 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L12Q 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L12S 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 Q13G 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 E15A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 E15G 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 E15S 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 H16A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 H16D 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 H16G 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 H16K 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 H16M 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 H16N 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 H16R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 H16S 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 H16T 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 H16V 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 H16Y 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L19A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L19D 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L19E 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L19G 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L19N 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L19R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L19S 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L19T 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 L19V 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D20A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D20E 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D20H 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D20I 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D20Y 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D20F 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D20G 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D20T 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D20W 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 M23R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 R81A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 R81G 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 R81S 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 R81T 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D84A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D84E 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D84G 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D84I 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D84M 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D84Q 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D84R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D84S 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 D84T 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 S87R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 N88A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 N88D 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 N88E 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 N88I 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 N88F 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 N88G 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 N88M 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 N88R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 N88S 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 N88V 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 N88W 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 V91D 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 V91E 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 V91G 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 V91S 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 I92K 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 I92R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 E95G 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 뮤테인은 Q126 돌연변이를 포함한다.
상기 돌연변이들이 목록 형태로 제시되었지만 이는 단순히 편의를 위한 것이고 그리고 뮤테인은 본 명세서에 제공된 치환 중 하나 이상을 가질 수 있다.
일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자는 상기에 제공된 성숙 인간 IL-2 서열에 비해 N88R, N88I, N88G, D20H, D109C, Q126L, Q126F, D84G, 또는 D84I로 이루어진 군으로부터 선택된 치환을 포함한다. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자는 D109C의 치환 및 N88R 치환 및 C125S 치환 중 하나 또는 둘 다를 포함한다. 일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자에서 위치 109에 존재하는 시스테인은 폴리에틸렌 글리콜 모이어티에 연결되고, 상기 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 5 내지 40kDa의 분자량을 갖는다.
일부 구체예에서는 본 명세서에 기술된 어느 치환이라도 위치 125에서의 치환과 조합된다. 상기 치환은 C125S, C125A, 또는 C125V 치환일 수 있다.
본 명세서에 기술된 치환 또는 돌연변이에 더하여, 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 73, 76, 100, 또는 138 중 하나 이상 또는 SEQ ID NO: 6에 대응하는 위치 53, 56, 80 또는 118 중 하나 이상에서 치환/돌연변이를 갖는다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 73 및 76; 73 및 100; 73 및 138; 76 및 100; 76 및 138; 100 및 138; 73, 76 및 100; 73, 76 및 138; 73, 100, 138; 76, 100 및 138; 또는 73, 76, 100, 및 138 각각에서 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 위치 53 및 56; 53 및 80; 53 및 118; 56 및 80; 56 및 118; 80 및 118; 53, 56, 및 80; 53, 56, 및 118; 53, 80 및 118; 56, 80 및 118; 또는 53, 56, 80, 및 118 각각에서 돌연변이를 포함한다. 상기 IL-2가 다른 단백질에 융합되거나 테더링될 수 있으므로, 본 명세서에 사용된 바와 같이, SEQ ID NO: 6 또는 15에 대한 참조로서 해당하는 상기 용어는 서열이 NCBI 웹사이트와 함께 사용될 수 있는 것과 같은 정렬 소프트웨어에 대한 기본 설정으로 어떻게 정렬되는지를 나타낸다. 일부 구체예에서 상기 돌연변이는 류신에서 이소류신으로의 돌연변이이다. 따라서 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 73, 76, 100 또는 138, 또는 SEQ ID NO:6에 대응하는 위치 53, 56, 80, 또는 118 중 하나 이상에서 하나 이상의 이소류신을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 L53에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은SEQ ID NO: 6에 대응하는 L56에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은SEQ ID NO: 6에 대응하는 L80에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 L118에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 돌연변이는 류신에서 이소류신으로의 돌연변이이다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은 EQ ID NO: 6에 대응하는 이 뮤테인들에서 위치 69, 74, 88, 125에서의 돌연변이, 또는 이들의 어느 조합을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 돌연변이는 V69A 돌연변이이다. 일부 구체예에서 상기 돌연변이는 Q74P 돌연변이이다. 일부 구체예에서 상기 돌연변이는 N88D 또는 N88R 돌연변이이다. 일부 구체예에서 상기 돌연변이는 C125A 또는 C125S 돌연변이이다.
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 49, 51, 55, 57, 68, 89, 91, 94, 108, 및 145 중 하나 이상에서, 또는 SEQ ID NO: 6에 대응하는 위치 29, 31, 35, 37, 48, 69, 71, 74, 88, 및 125 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함한다. 상기 치환은 단독으로 또는 서로 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 각각의 위치 49, 51, 55, 57, 68, 89, 91, 94, 108, 및 145에서의 치환을 포함한다. 이러한 조합의 비제한적인 예시는 다음의 위치들에서의 치환을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다: 49, 51, 55, 57, 68, 89, 91, 94, 108, 및 145; 49, 51, 55, 57, 68, 89, 91, 94, 및 108; 49, 51, 55, 57, 68, 89, 91, 및 94; 49, 51, 55, 57, 68, 89, 및 91; 49, 51, 55, 57, 68, 및 89; 49, 51, 55, 57, 및 68; 49, 51, 55, 및 57; 49, 51, 및 55; 49 및 51; 51, 55, 57, 68, 89, 91, 94, 108, 및 145; 51, 55, 57, 68, 89, 91, 94, 및 108; 51, 55, 57, 68, 89, 91, 및 94; 51, 55, 57, 68, 89, 및 91; 51, 55, 57, 68, 및 89; 55, 57, 및 68; 55 및 57; 55, 57, 68, 89, 91, 94, 108, 및 145; 55, 57, 68, 89, 91, 94, 및 108; 55, 57, 68, 89, 91, 및 94; 55, 57, 68, 89, 91, 및 94; 55, 57, 68, 89, 및 91; 55, 57, 68, 및 89; 55, 57, 및 68; 55 및 57; 57, 68, 89, 91, 94, 108, 및 145; 57, 68, 89, 91, 94, 및 108; 57, 68, 89, 91, 및 94; 57, 68, 89, 및 91; 57, 68, 및 89; 57 및 68; 68, 89, 91, 94, 108, 및 145; 68, 89, 91, 94, 및 108; 68, 89, 91, 및 94; 68, 89, 및 91; 68 및 89; 89, 91, 94, 108, 및 145; 89, 91, 94, 및 108; 89, 91, 및 94; 89 및 91; 91, 94, 108, 및 145; 91, 94, 및 108; 91, 및 94; 또는 94 및 108. 각 돌연변이는 서로 조합될 수 있다. 동일한 치환이 SEQ ID NO: 6에서 이루어질 수 있지만, 넘버링은 본 명세서로부터 명백한 바와 같이 적절하게 조정될 것이다(SEQ ID NO: 15에 대한 넘버링보다 20 작은 것이 SEQ ID NO: 6에서의 위치에 대응함).
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은SEQ ID NO: 15의 위치 35, 36, 42, 104, 115, 또는 146 중 하나 이상, 또는 SEQ ID NO: 6의 균등한 위치(예: 위치 15, 16, 22, 84, 95 또는 126)에서의 돌연변이를 포함한다. 이 돌연변이들은 본 명세서에 기술된 다른 류신에서 이소류신으로의 돌연변이 또는 SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 73, 76, 100 또는 138, 또는 SEQ ID NO: 6에 대응하는 위치 53, 56, 80 또는 118 중 하나 이상에서의 돌연변이와 조합될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 돌연변이는 E35Q, H36N, Q42E, D104N, E115Q, 또는 Q146E, 또는 이들의 어느 조합이다. 일부 구체예에서 이 치환들 중 하나 이상은 야생형이다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은 SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 35, 36, 42, 104, 115, 또는 146 중 하나 이상, 또는 SEQ ID NO: 6에서 균등한 위치들(예: 위치 15, 16, 22, 84, 95 및 126)에 야생형 잔기를 포함한다.
이 위치들에서의 돌연변이는 본 명세서에 그리고 상기에 기술된SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 73, 76, 100, 또는 138에서의 치환 또는 SEQ ID NO: 6에 대응하는 위치 53, 56, 80, 또는 118 중 하나 이상에서의 위치들에서의 치환을 포함하는, 하지만 이들에 제한되지는 않는, 본 명세서에 기술된 다른 어느 돌연변이들과 조합될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은SEQ ID NO: 15에 대응하는 N49S 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은SEQ ID NO: 15에 대응하는 Y51S 또는 Y51H 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은SEQ ID NO: 15에 대응하는 K55R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은SEQ ID NO: 15에 대응하는 T57A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은SEQ ID NO: 15에 대응하는 K68E 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은SEQ ID NO: 15에 대응하는 V89A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 15에 대응하는 N91R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 15에 대응하는 Q94P 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 15에 대응하는 Q94P 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은SEQ ID NO: 15에 대응하는 N108D 또는 N108R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은SEQ ID NO: 15에 대응하는 C145A 또는 C145S 돌연변이를 포함한다. 이 치환들은 단독으로 또는 서로 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은 이 치환들 각각을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은 이 돌연변이들 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 35, 36, 42, 104, 115, 또는 146 중 하나 이상, 또는 SEQ ID NO: 6에 대응하는 균등한 위치들(예: 위치 15, 16, 22, 84, 95 및 126)에 야생형 잔기를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 N29S 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 Y31S 또는 Y31H 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 K35R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 T37A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 K48E 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 V69A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 N71R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 Q74P 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 N88D 또는 N88R 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6에 대응하는 C125A 또는 C125S 돌연변이를 포함한다. 이 치환들은 단독으로 또는 서로 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은 이 돌연변이들 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 뮤테인은 SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 35, 36, 42, 104, 115, 또는 146 중 하나 이상, 또는 SEQ ID NO: 6에 대응하는 균등한 위치들(예: 위치 15, 16, 22, 84, 95 및 126)에 야생형 잔기를 포함한다.
본 명세서에 기술된 어느 IL-2 뮤테인에 있어서, 일부 구체예에서 SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 35, 36, 42, 104, 115 또는 146 중 하나 이상 또는 SEQ ID NO: 6의 균등한 위치(예: 위치 15, 16, 22, 84, 95, 또는 126)는 야생형이다 (예: SEQ ID NO: 6 또는 15에 보여진 바와 같음). 일부 구체예에서 SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 35, 36, 42, 104, 115, 또는 146, 또는 SEQ ID NO: 6의 균등한 위치(예: 위치 15, 16, 22, 84, 95 및 126)는 야생형이다.
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 다음의 서열을 포함한다:
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGISNHKNPRLARMLTFKFYMPEKATEIKHLQCLEEELKPLEEALRLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(SEQ ID NO: 16)
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 다음의 서열을 포함한다:
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGISNHKNPRLARMLTFKFYMPEKATELKHIQCLEEELKPLEEALRLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(SEQ ID NO: 17)
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 다음의 서열을 포함한다:
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGISNHKNPRLARMLTFKFYMPEKATELKHLQCLEEELKPLEEALRLAPSKNFHIRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(SEQ ID NO: 18)
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 다음의 서열을 포함한다:
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGISNHKNPRLARMLTFKFYMPEKATELKHLQCLEEELKPLEEALRLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFINRWITFSQSIISTLT(SEQ ID NO: 19)
일부 구체예에서는 본 명세서에 기술된 IL-2 뮤테인 서열이 IL-2 선도서열을 포함하지 않는다. IL-2 선도서열은 MYRMQLLSCIALSLALVTNS(SEQ ID NO: 20)의 서열로 나타낼 수 있다. 따라서 일부 구체예에서는 상기에 제시된 서열이 선도서열 없이 펩타이드 또한 포괄할 수 있다. SEQ ID NO: 16-20이 SEQ ID NO: 15에 대응하는 위치 73, 76, 100, 또는 138 중 하나 또는 SEQ ID NO: 6에 대응하는 위치 53, 56, 80, 또는 118 중 하나에서만 돌연변이를 갖는 것으로 제시되지만, 상기 펩타이드는 이 위치들에서의 돌연변이 중 1, 2, 3 또는 4개를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서는 각 위치에서의 치환이 아이소류신 또는 다른 유형의 보존적 아미노산 치환이다. 일부 구체예에서는 언급된 위치에서의 류신이 독립적으로 아이소류신, 발린, 메티오닌, 또는 페닐알라닌으로 치환된다.
일부 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자는 Fc 영역 또는 본 명세서에 기술된 다른 링커 영역에 융합된다. 그러한 융합단백질의 예시는 US9580486, US7105653, US9616105, US 9428567, US2017/0051029, WO2016/164937, US2014/0286898A1, WO2014153111A2, WO2010/085495, WO2016014428A2, WO2016025385A1, US2017/0037102, 및 US2006/0269515에서 찾을 수 있고, 이들 각각은 그의 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다.
일부 구체예에서는 상기 Fc 영역이 LALA 돌연변이로 알려진 것을 포함한다. Fc 영역의 카바트 넘버링(Kabat numbering)을 사용하면 이는 L247A, L248A, 및 G250A에 상응한다. 일부 구체예에서는 Fc 영역의 EU 넘버링을 사용하여 상기 Fc 영역이 L234A 돌연변이, L235A 돌연변이, 및/또는 G237A 돌연변이를 포함한다. 사용된 넘버링 체계와는 상관없이 일부 구체예에서는 Fc 부분이 이 잔기들과 상응하는 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서는 상기 Fc 영역이 N297G 또는 N297A(카바트 넘버링) 돌연변이를 포함한다. 카바트 넘버링은 전장 서열을 기반으로 하지만, Fc 영역에 있어서 당업계의 숙련자가 사용하는 종래의 배열을 기반으로 단편에 사용될 것이다.
일부 구체예에서는 상기 Fc 영역이 다음의 서열을 포함한다:
DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO: 21)
또는
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO: 28).
일부 구체예에서는 상기 IL-2 뮤테인이 Fc 영역에 연결된다. 링커의 비제한적인 예는 글라이신/세린 링커이다. 예를 들어 글라이신/세린 링커는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 서열일 수 있다. 이는 단순히 비제한적인 예시이고 그리고 상기 링커는 서로 다른 수의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(repeats)(SEQ ID NO: 29) 반복체를 가질 수 있다. 일부 구체예에서는 상기 링커가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 포함한다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 10 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 5 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 15 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 20 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 25 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 30 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 35 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 5-50 아미노산이다.
따라서 IL-2/Fc 융합은 ZIL-2M-Lgs-ZFc의 화학식으로 제시될 수 있고, 상기 ZIL-2M은 본 명세서에 기술된 IL-2 뮤테인이고, Lgs는 본 명세서에 기술된 링커 서열(예: 글라이신/세린 링커)이고 그리고 ZFc는 본 명세서에 기술되었거나 당업계의 숙련자에게 알려진 Fc 영역이다. 일부 구체예에서는 상기 화학식이 역배향인 ZFc-Lgs-ZIL-2M일 수 있다.
일부 구체예에서는 IL-2/Fc 융합이 다음의 서열을 포함한다:
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGISNHKNPRLARMLTFKFYMPEKATEIKHLQCLEEELKPLEEALRLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO: 24)
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGISNHKNPRLARMLTFKFYMPEKATELKHIQCLEEELKPLEEALRLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE
Figure pct00001
7VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO: 25)
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGISNHKNPRLARMLTFKFYMPEKATELKHLQCLEEELKPLEEALRLAPSKNFHIRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO: 26)
MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGISNHKNPRLARMLTFKFYMPEKATELKHLQCLEEELKPLEEALRLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFINRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO: 27).
일부 구체예에서는 IL-2/Fc 융합이 하기의 표 2로부터 선택된 서열을 포함한다.
서열 식별 번호 서열
SEQ ID NO: 7 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGAGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 8 APTSSSTKKTQLQLEHLLLHLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 9 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
SEQ ID NO: 10 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
SEQ ID NO: 11 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
SEQ ID NO: 12 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNYHTQKSLSLSPG
SEQ ID NO: 13 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
SEQ ID NO: 14 APTSSSTKKTQLQLEHLLLHLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYPVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
표 2: IL-2/Fc 융합 단백질 아미노산 서열
일부 구체예에서는 IL-2 뮤테인이 하기의 표에 제공되는 서열을 하나 이상 포함하고, 일부 구체예에서 이는 다른 단백질 또는 링커와 융합된 IL-2 뮤테인을 보여준다. 하기의 표는 IL-2와 융합될 수 있는 다양한 Fc 도메인 또는 변종에 대한 서열 또한 제공한다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
일부 구체예에서는 표 또는 본 명세서 전체에 걸쳐 개시된 서열이 위치 L53, L56, L80, 및 L118에 상응하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하거나 포함하지 않는다. 일부 구체예에서는 표 또는 본 명세서 전체에 걸쳐 개시된 서열이 위치 L59I, L63I, I24L, L94I, L96I 또는 L132I에 상응하는 하나 이상의 돌연변이 또는 동일한 위치에서의 치환을 포함하거나 포함하지 않는다. 일부 구체예에서 상기 돌연변이는 류신에서 아이소류신으로의 돌연변이다. 일부 구체예에서는 뮤테인이 본 명세서에 제시된 또는 기술된 것 외의 또 다른 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서는 펩타이드가 SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, or SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, 또는 SEQ ID NO: 60의 서열을 포함한다.
일부 구체예에서는 단백질이 본 명세서에 제공되는 IL-2 뮤테인을 포함한다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 59 또는 SEQ ID NO: 60을 포함하는 폴리펩타이드가 제공되고, 여기서 X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 I이고 그리고 나머지는 L 또는 I이다. 일부 구체예에서 X1, X2, 및 X3은 L이고 그리고 X4는 I이다. 일부 구체예에서 X1, X2, 및 X4는 L이고 그리고 X3은 I이다. 일부 구체예에서 X2, X3, 및 X4는 L이고 그리고 X1은 I이다. 일부 구체예에서 X1, X3, 및 X4는 L이고 그리고 X2는 I이다. 일부 구체예에서 X1 및 X2는 L이고 그리고 X3 및 X4는 I이다. 일부 구체예에서 X1 및 X3은 L이고 그리고 X2 및 X4는 I이다. 일부 구체예에서 X1 및 X4는 L이고 그리고 X2 및 X3은 I이다. 일부 구체예에서 X2 및 X3은 L이고 그리고 X1 및 X4는 I이다. 일부 구체예에서 X2 및 X4는 L이고 그리고 X1 및 X3은 I이다. 일부 구체예에서 X3 및 X4는 L이고 그리고 X1 및 X2는 I이다. 일부 구체예에서 X1, X2, 및 X3은 L이고 그리고 X4는 I이다. 일부 구체예에서 X2, X3, 및 X4는 L이고 그리고 X1은 I이다. 일부 구체예에서 X1, X3, 및 X4는 L이고 그리고 X2는 I이다. 일부 구체예에서 X1, X2, 및 X4는 L이고 그리고 X3은 I이다.
일부 구체예에서는 융합의 Fc 부분이 포함되지 않는다. 일부 구체예에서는 펩타이드가 본 명세서에 제공되는 IL-2 뮤테인으로 필수적으로 이루어진다. 일부 구체예에서는 단백질에 Fc 부분이 없다.
오직 실례의 목적으로서 도 19에는 Fc 및 표적 모이어티와 융합된 IL-2 뮤테인의 구체예가 도시된다.
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 PD-1 작용제에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된다.
본 명세서의 서열들은 실례를 제공하는 목적만을 가지고 그리고 제한하려는 의도는 없다. 일부 구체예에서는 화합물이 SEQ ID NO: 53, 54, 55, 또는 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서는 화합물이 C125A 또는 C125S 돌연변이와 함께 또는 이들 돌연변이 없이 SEQ ID NO: 53, 54, 55, 또는 56의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 위치 125에 있는 잔기는 C, S, 또는 A이다. 일부 구체예에서 화합물은 SEQ ID NO: 59 또는 SEQ ID NO: 60의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 I이고 그리고 나머지는 L 또는 I이다. 일부 구체예에서는 단백질이 본 명세서에 제공되는 IL-2 뮤테인을 포함한다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 59 또는 SEQ ID NO: 60을 포함하는 폴리펩타이드가 제공되고, 여기서 X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 I이고 그리고 나머지는 L 또는 I이다. 일부 구체예에서 X1, X2, 및 X3은 L이고 그리고 X4는 I이다. 일부 구체예에서 X1, X2, 및 X4는 L이고 그리고 X3은 I이다. 일부 구체예에서 X2, X3, 및 X4는 L이고 그리고 X1은 I이다. 일부 구체예에서 X1, X3, 및 X4는 L이고 그리고 X2는 I이다. 일부 구체예에서 X1 및 X2는 L이고 그리고 X3 및 X4는 I이다. 일부 구체예에서 X1 및 X3은 L이고 그리고 X2 및 X4는 I이다. 일부 구체예에서 X1 및 X4는 L이고 그리고 X2 및 X3은 I이다. 일부 구체예에서 X2 및 X3은 L이고 그리고 X1 및 X4는 I이다. 일부 구체예에서 X2 및 X4는 L이고 그리고 X1 및 X3은 I이다. 일부 구체예에서 X3 및 X4는 L이고 그리고 X1 및 X2는 I이다. 일부 구체예에서 X1, X2, 및 X3은 L이고 그리고 X4는 I이다. 일부 구체예에서 X2, X3, 및 X4는 L이고 그리고 X1은 I이다. 일부 구체예에서 X1, X3, 및 X4는 L이고 그리고 X2는 I이다. 일부 구체예에서 X1, X2, 및 X4는 L이고 그리고 X3은 I이다.
또한 각 단백질은 본 명세서에 제공된 바와 같이 C125S 및 LALA 및/또는 G237A 돌연변이를 갖는 것으로 고려될 수 있다. C125 치환은 본 명세서 전체에 걸쳐 기술된 바와 같이 C125A일 수도 있다.
한 구체예에서 IL-2 뮤테인 분자는 자연적으로 발생하는 인간 IL-2 분자, 예를 들어 본 명세서에 개시되었거나 또는 참조로서 포함된 자연적으로 발생하는 IL-2 서열과 최소 60, 70, 80, 85, 90, 95, 또는 97% 서열 동일성 또는 상동성을 포함한다.
본 명세서에 기술된 바와 같이 IL-2 뮤테인은 MAdCAM 발현 세포를 IL-2 뮤테인의 표적으로 삼는 MAdCAM 항체와 같이 테더링 모이어티(tethering moiety)를 갖는 이중특이적 분자의 일부일 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같이 이중특이적 분자는 두 개의 폴리펩타이드 사슬로 만들어질 수 있다. 일부 구체예에서는 다음이 사용될 수 있다.
Figure pct00007
상기 단백질은 IL-2 뮤테인에서의 C125A 또는 C125S 돌연변이와 함께 또는 이들 돌연변이 없이 만들어질 수 있다. SEQ ID NO: 59 또는 SEQ ID NO: 60과 같은, 하지만 이들에 제한되지는 않는, 포함될 수 있는 IL-2 뮤테인의 예시가 본 명세서에 제시된다.
일부 구체예에서 어느 경쇄에 있는 불변 카파 도메인은 불변 람다 도메인으로 대체될 수 있다.
GITR-결합체
GITR(CD357)은 Treg상에 존재하는 세포 표면 마커이다. GITR-GITRL 상호작용의 차단은 Treg 기능을 유지시킨다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 GITR-발현 Treg 세포에 결합하는 IIC 결합 엔티티(entity) 그리고 관심대상 표적 조직을 치료 화합물의 표적으로 삼는 표적 모이어티를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 항GITR 항체 분자, 예를 들어 GITRL에 대한 GITR의 결합을 저해하는 항GITR 항체 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 항GITR 항체 분자, GITRL에 대한 GITR의 결합을 저해하는 항GITR 항체 분자, 및 PD-1 작용제, IL-2 뮤테인 분자, 또는 본 명세서에 기술된 다른 이펙터를 포함한다.
어느 특정 이론에 얽매이지 않더라도, GITR 결합체를 포함하는 치료 화합물은 치료 화합물의 표적 모이어티에 의해서 표적되는 부위, 예를 들어 이식편 또는 기관 손상 부위에서 GITR-발현 Treg의 축적에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.
부티로필린/부티로필린-유사 분자
이펙터 결합/조절 모이어티는 작용성 BTNL2 분자를 포함할 수 있다. 어느 특정 이론에 얽매이지 않더라도 작용성 BTNL2 분자는 Treg 세포를 유도한다고 여겨진다.
본 명세서에서 사용되는 용어로서 작용성 BTNL2 분자는 치료 화합물의 일부로서 Treg 세포를 유도하기에 충분한 BTNL2 서열을 갖는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구체예에서 BTNL2 분자는 자연적으로 발생하는 부티로필린과 최소 60, 70, 80, 90, 95, 99, 또는 100% 서열 동일성, 또는 상당한 서열 동일성을 갖는다.
일부 구체예에서 이펙터 결합/조절 모이어티는 길항작용성 BTNL8 분자를 포함한다.
SM 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물: 국소 미세환경의 조작
치료 화합물은, 예를 들어 표적의 근처에 표적의 면역계에 의한 공격을 저해 또는 최소화하는 물질을 제공함으로써, 면역 억제성 국소 미세환경을 촉진시키는, 본 명세서에서 SM 결합/조절 모이어티라고 지칭되는 이펙터 결합/조절 모이어티를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 상기 SM 결합/조절 모이어티는 표적의 면역계에 의한 공격을 저해하거나 최소화하는 분자를 포함한다(본 명세서에서 SM 결합/조절 모이어티라고 지칭됨). 일부 구체예에서 치료 화합물은 면역억제성 기능을 갖는 가용성 물질, 예를 들어 내인성 또는 외인성 물질에 결합하고 그리고 이를 축적하는 SM 결합/조절 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 면역 공격을 촉진시키는 가용성 물질, 일반적으로 내인성 가용성 물질, 예를 들어 CD39 분자의 경우 ATP 또는 CD73 분자의 경우 알칼리성 포스파타제 분자 또는 AMP을 결합시키거나, 저해하거나, 격리시키거나, 분해시키거나 또는 달리 중화시키는 SM 결합/조절 모이어티, 예를 들어 CD39 분자 또는 CD73 분자 또는 알칼리성 포스파타제 분자를 포함한다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 면역억제성 물질, 예를 들어 면역억제성인 단백질의 단편을 포함하는 SM 결합/조절 모이어티를 포함한다.
ICSM 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물: 자극의 억제, 예를 들어 면역 세포의 공동자극의 억제
치료 화합물은 자극성(stimulatory), 예를 들어 OX40 및 OX40L과 같은 공동자극 결합쌍(binding pair)을 억제하거나 중화(antagonize)시키는 ICSM 결합/조절 모이어티를 포함할 수 있다. ICSM 결합/조절 모이어티는 쌍의 어느 구성원이든 결합 및 중화시킬 수 있다.
한 구체예에서는 ICSM 결합/조절 모이어티가 자극성, 예를 들어 공동자극 결합쌍의 구성원 중 어느 한쪽을 결합 및 중화시키는 항체 분자를 포함한다. 한 구체예에서는 ICSM 결합/조절 모이어티가 상기 결합쌍의 구성원 중 하나의 길항성 유사체(analog)를 포함한다. 그러한 구체예에서는 ICSM 결합/조절 모이어티가 다른 하나를 결합시키는 구성원 중 하나의 가용성 단편을 포함할 수 있다. 일반적으로 상기 유사체는 상기 쌍의 표적 구성원을 결합시키는 자역적으로 발생하는 구성원과 최소 50, 60, 70, 80, 90, 95, 또는 98% 상동성 또는 서열 동일성을 가질 것이다. 면역 세포의 표면에 존재하는 구성원을 결합시키는 ICSM 결합/조절 모이어티의 경우, 상기 ICSM 결합/조절 모이어티는 일반적으로 결합시키지만 활성화시키지는 않거나, 내인성 대응 구성원(counter member)이 결합 및 활성화시키는 것을 허용한다.
따라서, 예를 들어 OX40 면역 세포 구성원 및 OX40L 대응 구성원을 포함하는 결합쌍의 경우, ICSM 결합/조절 구성원은 다음 중 어느 것이라도 포함할 수 있다:
a) 예를 들어 내인성 OX40L 대응 구성원의 결합을 차단하는 것으로, OX40 면역 세포 구성원을 결합시키고 그리고 자극을 중화시키는 항체 분자;
b) 예를 들어 내인성 OX40L 대응 구성원과 OX40 면역 세포 구성원의 유효 결합을 차단하는 것으로, OX40 대응 구성원을 결합시키고 그리고 자극을 중화시키는 항체 분자;
c) OX40 면역 세포 구성원을 결합시키고 그리고 자극을 중화시키는 OX40L 대응 구성원의 가용성 단편 또는 유사체; 및
c) OX40L 면역 세포 구성원을 결합시키고 그리고 자극을 중화시키는 OX40 면역 세포 구성원의 가용성 단편 또는 유사체.
예를 들어 ICSM 결합/조절 모이어티, 예를 들어 항체 분자 또는 대응 구성원의 길항성 유사체가 CD2, ICOS, CD40L, CD28, LFA1, SLAM, TIM1, CD30, OX40(CD134), 41BB(CD137), CD27, HVEM, DR3, GITR, BAFFR, TACI, BCMA, CD30, 또는 CD40에 결합될 수 있다. 다른 구체예에서는 상기 ICSM 결합/조절 모이어티, 예를 들어 항체 분자 또는 대응 구성원의 길항 유사체가 B7.1, B7.2, ICOSL(B7-H2, B7RP1), LFA3, CD48, CD58, ICAM1, SLAM, TIM4, CD40, CD30L, OX40L(CD252), 41BBL(CD137L), CD70, LIGHT, TL1A, GITRL, BAFF, APRIL, CD30, 또는 CD40L에 결합될 수 있다.
일부 구체예에서는 ICSM 결합/조절 분자가 면역 세포에 존재하는 활성화 또는 공동자극 분자, 예를 들어 공동자극 분자를 결합시키고 그리고 중화시키거나, 또는 대응 구성원을 결합시켜 대응 구성원이 면역 세포에 존재하는 공동자극 분자를 활성화시키는 것을 방지한다. 일부 구체예에서 ICSM은 길항성 항체 분자, 예를 들어 면역 세포상에 있는 공동자극 분자를 결합시키거나 또는 ICSM의 대응 구성원을 결합시키는 항체 분자를 포함하여 대응 구성원이 면역 세포상의 공동자극 분자를 활성화시키는 것을 방지하고, 그리고 결과적으로 공동자극 분자의 활성을 억제한다. 일부 구체예에서는 ICSM이 길항성 대응(counterpart) 분자, 예를 들어 공동자극 분자를 결합시키는 분자의 단편을 포함하고, 그리고 결과적으로 공동자극 분자 활성을 억제한다.
일부 구체예에서는 결합쌍의 한 구성원이 면역 세포, 예를 들어 T, B, 또는 NK 세포 또는 수지상 세포의 표면에 있을 것이고, 대응 구성원은 다른 면역 세포, 또는 수지상 세포와 같은 APC, 또는 평활근 세포와 같은 비면역 세포, 또는 내피세포상에 있을 것이다.
하기의 표는 공동자극 분자 및 대응구조 쌍의 비제한적인 예시를 제공한다.
Figure pct00008
공여자 조직
본 명세서에 기술된 치료 화합물 및 방법은 대상체 내로 공여자 조직의 이식과 관련하여 사용될 수 있고 그리고 공여자 이식 조직의 거부를 최소화하거나, 이에 대한 면역 이펙터 세포 매개 손상을 최소화하거나, 이의 허용을 연장시키거나, 또는 이의 기능성 수명을 연장시킨다. 상기 조직은 이종이식편 또는 동종이식편 조직일 수 있다. 이식된 조직은 기관, 예를 들어, 간, 신장, 심장, 췌장, 흉선, 피부 또는 폐의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다.
한 구체예에서는 본 명세서에 기술된 치료 화합물이 전신 면역 억제에 대한 필요성을 감소시키거나 제거한다. 본 명세서에 기술된 치료 화합물 및 방법은 GVHD를 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 일부 구체예에서는 숙주 세포가 이펙터 결합/조절 모이어티로서 PD-L1 분자를 포함하는 치료 화합물로 코팅된다.
표 2A는 이식 적응증에 대한 표적 분자를 제공한다. 표적 분자는 표적 모이어티가 결합하는 표적이다. 본 명세서에 다른 부분에서 논의된 바와 같이, 일부 구체예에서는 공여자 조직상에 존재하고 그리고 대상체(수용자)에 의해서 발현되지 않거나 또는 상이한 수준으로 발현되는(예를 들어 감소되거나 또는 상당히 감소된) 대립유전자의 산물에 결합하는 표적 모이어티가 선택된다.
Figure pct00009
자가면역 장애
본 명세서에 기술된 치료 화합물 및 방법은 원치 않는 자가면역 반응, 예를 들어 제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 심근염, 백반증, 탈모, 염증성 장 질환(IBD, 예를 들어 크론병 또는 궤양성 대장염), 쇼그렌 증후군, 국소 사구체 경화증(FSGS), 피부경화증/전신 경화증(SSc) 또는 류마티스 관절염에서 자가 면역 반응을 갖거나 또는 이를 가질 위험이 있는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서 치료는 자가면역 공격을 받고 있는 조직 또는 이의 위험이 있는 대상체 조직의 거부를 최소화하거나, 이에 대한 면역 이펙터 세포 매개 손상을 최소화하거나, 이의 생존을 연장시킨다. 표 3은 몇몇 자가면역 적응증 및 기관/세포 유형에 대한 표적 분자를 제공한다. 표적 분자는 표적 모이어티가 결합하는 표적이다.
자가면역 적응증에 대한 표적 분자
적응증 기관 / 세포 유형 표적 분지
제1형 당뇨병 및 이식 췌장/췌장 섬, 베타 세포 SEZ6L2, LRPI 1, DISP2, SLC30A8, FXYD2 TSPAN7 TMEM27(Hald et al. 2012 Diabetelogia 55: 154), FXYD2, GPR119, HEPACAM2, DPP6, ENTPD3 또는 MAdCAM
다발성 경화증 CNS/희돌기교세포의 미엘린초 MOG, PLP, MBP
심근염, 류마티스 관절염 심근세포, 단핵구, 대식세포, 골수 세포 SIRPA(CD172a)
염증성 장 질환(궤양성 대장염, 크론병), GVHD, 셀리악병 장 MAdCAM
자가면역 간염(AIH), 원발성 경화 담관염(PSC), 원발성 쓸개관 경화증(PBC), 이식 간 MAdCAM
국소 사구체 경화증(Focal Segmented Glomerular Sclerosis: FSGS) 및 신장에 영향을 미칠 수 있는 기타 질환, 예를 들어 루푸스 신장염, 전신 피부경화증, 막성 사구체 신증(membranous glomerular nephropathy: MGN), 막성 신증(Membranous
nephropathy: MN), 미세변화병(Minimal Change Disease: MCD), IgA 신증, ANCA-연관 혈관염(AAV)		 신장, 다리세포, 세관, 상피 세포 COLIAI, 카드헤린 2, VCAM-1, Thyl, 포도신, KIMI(Hodgin et al, Am J Pathol 177: 1675 2010), PLA2R, OATl, OCT2, K-카드헤린 6
쇼그렌 증후군 침샘, 상피 세포, 신장 FCGR3B, HLAB, KIMl(Hu et al Arth and Rheum 56:3588 2007)
피부경화증, 전신경화증(SSc) 피부, 신장, 폐, 섬유아세포, 결합 조직 콜라겐 I, III, VI, VII, 피브로넥틴(Wang et al Arth and Rheum 54:2271 2006)
백반증 피부, 표피, 랑게르한스 세포, 케라티노사이트, 멜라닌세포 COL17Al, CDlA, CD207, 데스모글레인 1-4, 케라틴 1
원형 탈모증 피부, 모공/모구, 진피 CD133(Yang and Cotsarelis, J Dermatol Sci 57:2 2010)
본 명세서에 제공된 화합물 또는 폴리펩타이드로 치료될 수 있는 자가면역 장애 및 질환의 다른 예는 심근염, 심근경색후 증후군, 심막절개술후 증후군(Postpericardiotomy syndrome), 아급성 세균성 심내막염, 항사구체 기저막 신장염, 간질성 방광염, 루푸스 신장염, 막성 사구체 신증, 만성 신장 질환("CKD"), 자가면역 간염, 원발성 담즙성 경변증, 원발성 경화 담관염, 항합성효소 증후군, 원형 탈모증, 자가면역 혈관부종, 자가면역 프로게스테론 피부염, 자가면역 두드러기, 수포성 유사천포창, 흉터유사천포창, 포진형 피부염, 원판상 홍반성 낭창, 후천성표피수포증, 결절성홍반, 임신유천포창, 화농성한선염, 편평태선, 경화성태선, 선상 IgA 병(lad), 국소피부경화증, 심상성천포창, 급성태선상두진상비강진, 무카-하버만병(Mucha-Habermann disease), 건선, 전신 피부경화증, 백반증, 애디슨병, 1형 자가면역 다선 증후군(APS), 2형 자가면역 다선 증후군(APS), 3형 자가면역 다선 증후군(APS), 자가면역 췌장염(AIP), 1형 진성 당뇨병, 자가면역 갑상선염, 오드(Ord's) 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 난소염, 자궁내막증, 자가면역 고환염, 쇼그렌 증후군, 자가면역 장질환, 셀리악병, 크론병, 미세 장염, 궤양성 대장염, 혈소판 감소증, 지방증, 고통(dolorosa), 성인형 스틸병(adult-onset Still's disease), 강직성 척추염, CREST 증후군, 약물 유도 루푸스, 부착부염 관련 관절염(enthesitis-related arthritis), 호산성 근막염, 펠티 증후군(Felty syndrome), IgG4-관련 질환, 아동 관절염, 라임병(만성), 혼합 결합 조직병(MCTD), 회귀성류머티스, 패리 롬버그 증후군(Parry Romberg syndrome), 파소나지-터너 증후군(Parsonage-Turner syndrome), 건선성 관절염, 반응성 관절염, 재발성 다발 연골염, 후복막섬유증, 류마티스열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 쉬니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 미분화된 결합 조직 질환(UCTD), 피부근염, 섬유근육통, 봉입체 근염, 근염, 중증 근무력증, 신경근육긴장증, 부신생물 소뇌 변성(paraneoplastic cerebellar degeneration), 다발성근염, 급성 파종성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis: ADEM), 급성 운동 축색 돌기 신경병증, 항N-메틸-D-아스파테이트(항NMDA) 수용체 뇌염, 발로 동심성 경화증, 비커스태프(Bickerstaff) 뇌염, 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증, 길렝-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 뇌병증(Hashimoto's encephalopathy), 급성 염증성 탈수초성 질환, 람버트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 다발성 경화증, 오스토란 증후군(Oshtoran syndrome), 스트렙토코쿠스와 연관된 소아 자가면역 신경정신 장애(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcus: PANDAS), 진행성 염증성 신경장애, 하지 불안 증후군(restless leg syndrome), 강직 인간 증후군(stiff person syndrome), 시데남무도병(Sydenham chorea), 횡단성 척수염(transverse myelitis), 자가면역 망막증, 자가면역 포도막염, 코간 증후군(Cogan syndrome), 그레이브스 안구병증(Graves ophthalmopathy), 중간 포도막염(intermediate uveitis), 목질 결막염, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 시속 척수염, 안구간대경련-근간대경련 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome), 시신경염, 공막염, 스삭 증후군(Susac's syndrome), 교감성 안염, 톨로사-헌트 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 자가면역 내이 질환(AIED), 메니어병(Meniere's disease), 바체트병, 다발성 혈관염이 동반된 호산구 육아종증(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: EGPA), 거대 세포 동맥염, 다발성 혈관염이 동반된 육아종증(granulmatosis with polyangiitis: GPA), IgA 혈관염(IgAV), 가와사키병, 백혈구파괴성 혈관염, 루푸스 혈관염, 류마티스성 혈관염, 현미경적 다발혈관염(MPA), 결절성 다발동맥염(PAN), 다발성 근육통 류마티스, 혈관염, 일차 면역 결핍 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 기술된 화합물로 치료될 가능성이 있는 자가면역 장애 및 질환 뿐만 아니라 자가면역 동반질병(comobidities)의 예시는 만성 피로 증후군, 복합 부위 통증 증후군, 호산구 식도염, 위염, 간질성 폐질환, POEMS 증후군, 레이노 증후군, 원발성 면역결핍, 괴저성 농피증, 무감마글로불린혈증, 아밀로이드증, 근위축성 축삭경화증, 항세뇨관 기저막 신장염, 아토피 알레르기, 아토피 피부염, 자가면역 말초 신경병증, 블라우 증후군(Blau syndrome), 캐슬만병(Castleman's disease), 샤가스병(Chagas disease), 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 재발성 다병소성 골수염, 보체 성분 2 결핍, 접촉성 피부염, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 피부백혈구파괴혈관염(cutaneous leukocytoclastic angiitis), 데고병(Dego' disease), 습진, 호산구증다성위장염, 호산구성폐렴, 태아적아구증, 진행성 골화성 섬유형성이상, 위장 천포창(gastrointestinal pemphigoid), 저감마글로불린혈증, 특발성 거대세포 심근염, 특발성 폐섬유증, IgA 신증, 면역조절 당단백질, IPEX 증후군, 목질 결막염, 마지드 증후군(Majeed syndrome), 기면증, 라스무스 뇌염(Rasmussen's encephalitis), 조현병, 혈청병, 척추관절병, 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 타까야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 듀시엔형 근이영양증, 베커형 근이영양증, 선천성 근이양증, 근긴장성 이영양증, 안면견갑상완형(FHSD) 근이영양증, 지대형 이영양증, 눈인두 근이영양증(OPMD), 원위 근이영양증, 에머리 드레이푸스(Emery-Dreifuss) 근이영양증, 폐동맥 고혈압, 천식, 만성 부비동염, 과민성 폐렴, 비특이적 간질성 폐질환, 전자간증, 유산, 습관성 유산, 재생불량빈혈, 자가면역 호중구 감소증, 자가면역 용혈빈혈, 암 면역치료 관련 자가면역 질환 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서 상기 자가면역 질환은 IgG4 질환이다. 예를 들어 폐선암(pulmonary adenocarcinoma)에서의 IgG4 관련 흉막 질환(전문이 참조로서 본 명세서에 포함된 Terashima, T., Iwami, E., Shimada, T. et al. IgG4-related pleural disease in a patient with pulmonary adenocarcinoma under durvalumab treatment: a case report 참조). 일부 구체예에서 상기 자가면역 장애는 듀시엔형 근이영양증, 다발근육염, 피부근육염, 폐동맥 고혈압, 거대세포 동맥염(GCA)과 같은 자가면역 혈관병증(autoimmune vasculitides), 타까야수 동맥염, 피부경화 혈관염(Scleroderma vasculitis) 등이다.
일부 구체예에서는 상기 자가면역 장애가 심상성 천포창, 천포창을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서는 자가면역 장애가 낙엽상 천포창을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서는 자가면역 장애가 수포성 유사천포창을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서는 자가면역 장애가 굿파스쳐병을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서는 자가면역 장애가 건선을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서는 자가면역 장애가 피부 장애를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서는 상기 장애가 신생물 장애, 예를 들어 암을 포함하지 않는다.
치료 화합물
일부 구체예에서는 치료 화합물이 이펙터 결합/조절 모이어티에 기능적으로 연관된 특이적 표적 모이어티를 포함한다. 이들의 비제한적인 예시는 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 항PD-1 항체를 포함한다. 이의 비제한적인 예시는 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체는 특이적인 표적 모이어티에 테더링 또는 연결되지 않는다. 본 명세서 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 일부 구체예에서 이펙터 결합/조절 모이어티와 같은 이펙터 분자는 항PD-1 항체이다. 항PD-1 항체의 비제한적인 예시는 본 명세서에 제공된다. 본 명세서 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 일부 구체예에서 이펙터 결합/조절 모이어티와 같은 이펙터 분자는 IL-2 뮤테인이다. IL-2 뮤테인의 비제한적인 예시는 본 명세서에 제공된다.
일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체는 표적 세포 유형에 대해 다른 이펙터를 표적하기 위한 표적 모이어티로서 사용될 수 있다.
일부 구체예에서는 특이적 표적 모이어티 및 이펙터 결합/조절 모이어티가 공유 또는 비공유 결합에 의해서, 예를 들어 하나를 다른 것에 직접 연결하는 공유 또는 비공유 결합에 의해서 서로에 연결된다. 다른 구체예에서는 특이적 표적 모이어티 및 이펙터 결합/조절 모이어티가 링커 모이어티를 통해서, 예를 들어 공유 또는 비공유적으로 연결된다. 예를 들어 융합 폴리펩타이드의 경우, 특이적 표적 모이어티 및 폴리펩타이드 서열을 포함하는 폴리펩타이드 서열은 서로에게 직접 연결될 수 있거나 또는 하나 이상의 링커 서열을 통해서 연결될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커 모이어티는 폴리펩타이드를 포함한다. 그러나 링커는 폴리펩타이드에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서 링커 모이어티는 다른 골격(backbones), 예를 들어 PEG 중합체와 같은 비펩타이드 중합체를 포함한다. 일부 구체예에서 링커 모이어티는 입자, 예를 들어 중합체 나노입자와 같은 나노입자를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 링커 모이어티는 분지형 분자, 또는 덴드리머를 포함할 수 있다. 그러나 이펙터 결합/조절 모이어티가 ICIM 결합/조절 모이어티(이는 PD-1과 같은 이펙터를 결합시킴)를 포함하는 구체예에서는 표적 결합의 부재에서 클러스터링을 초래하는 구조는 피해야 하는데, 그 이유는 그것이 표적 결합의 부재에서 클러스터링을 유발할 수 있기 때문이다. 따라서 구체예에서 상기 치료 화합물은 표적 결합의 부재에서의 클러스터링이 최소화되거나 또는 상당히 제거되거나, 또는 제거되거나, 또는 충분히 최소화되어 과도한 전신 면역 억제가 일어나지 않도록 충분히 제한되는 구조, 예를 들어 ICIM의 카피가 충분히 제한되는 구조를 갖는다.
일부 구체예에서는 치료 화합물이 이펙터 결합/조절 모이어티에 공유적으로 또는 비공유적으로 접합된 특이적 표적 모이어티를 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구체예에서 치료 분자는, 예를 들어 직접 또는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 연결 모이어티를 통해서, 이펙터 결합/조절 모이어티에 융합된 특이적 표적 모이어티를 포함하는 융합단백질을 포함한다. 일부 구체예에서 치료 분자는 비공유 결합 또는 공유 결합, 예를 들어 설프하이드릴 결합과 같은 펩타이드 결합 외에 공유 결합에 의해서, 이펙터 결합/조절 모이어티에 연결된 특이적 표적 모이어티를 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 구체예에서는 치료 화합물이 다음을 포함하는 폴리펩타이드, 예를 들어 융합 폴리펩타이드를 포함한다:
1.a) 표적 특이적 결합 폴리펩타이드를 포함하는 특이적 표적 모이어티;
1.b) 표적 리간드 결합 분자를 포함하는 특이적 표적 모이어티;
1.c) 항체 분자를 포함하는 특이적 표적 모이어티;
1.d) 단쇄 항체 분자, 예를 들어 scFv 도메인을 포함하는 특이적 표적 모이어티; 또는
1.e) 항체 분자의 제1 경쇄 또는 중쇄 가변 영역을 포함하는 특이적 표적 모이어티(여기서 나머지 가변 영역은 제1 영역과 공유적으로 또는 비공유적으로 회합됨);
및
2.a) 이펙터 특이적 결합 폴리펩타이드를 포함하는 이펙터 결합/조절 모이어티;
2.b) 이펙터 리간드 결합 분자를 포함하는 이펙터 결합/조절 모이어티;
2.c) 항체 분자를 포함하는 이펙터 결합/조절 모이어티;
2.d) 단쇄 항체 분자, 예를 들어 scFv 도메인을 포함하는 이펙터 결합/조절 모이어티; 또는
2.e) 항체 분자의 제1 경쇄 또는 중쇄 가변 영역을 포함하는 이펙터 결합/조절 모이어티(여기서 나머지 가변 영역은 제1 영역과 공유적으로 또는 비공유적으로 회합됨).
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.a 및 2.a를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.a 및 2.b를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.a 및 2.c를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.a 및 2.d를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.a 및 2.e를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.b 및 2.a를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.b 및 2.b를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.b 및 2.c를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.b 및 2.d를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.b 및 2.e를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.c 및 2.a를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.c 및 2.b를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.c 및 2.c를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.c 및 2.d를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.c 및 2.e를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.d 및 2.a를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.d 및 2.b를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.d 및 2.c를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.d 및 2.d를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.d 및 2.e를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.e 및 2.a를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.e 및 2.b를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.e 및 2.c를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.e 및 2.d를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 1.e 및 2.e를 포함한다.
본 명세서에 개시된 치료 화합물은, 예를 들어, 복수의 이펙터 결합/조절 및 특이적 표적 모이어티를 포함할 수 있다. 복수의 모이어티를 제시하기 위해 어느 적합한 링커 또는 플랫폼이라도 사용될 수 있다. 상기 링커는 일반적으로 하나 이상의 이펙터 결합/조절 및 표적 모이어티에 결합 또는 융합된다.
일부 구체예에서는, 예를 들어, 이종 또는 동종이합체 치료 화합물을 형성하기 위해 2개(또는 그 이상)의 링커가 공유적으로 또는 비공유적으로 회합된다. 예를 들어 상기 링커는 Fc 영역을 포함할 수 있고 그리고 2개의 Fc 영역이 서로 회합된다. 2개의 링커 영역을 포함하는 치료 화합물의 일부 구체예에서 상기 링커 영역은, 예를 들어 2개의 동일한 Fc 영역으로서, 자가회합(self-associate)될 수 있다. 2개의 링커 영역을 포함하는 치료 화합물의 일부 구체예에서 상기 링커 영역은 자가회합을 할 수 없거나, 실질적으로 할 수 없고, 예를 들어 2개의 Fc 영역은 놉-앤드-홀(knob and hole) 쌍의 구성원일 수 있다.
치료 화합물의 비제한적인 예시적인 구성은 다음을 포함한다(예를 들어, N-말단에서 C-말단 순서):
R1---링커 영역 A―R2
R3---링커 영역 B---R4,
상기에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, ICSM 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티; 특이적 표적 모이어티를 포함하거나; 또는 결여되어 있고;
링커 영역 A 및 링커 영역 B는 서로 회합할 수 있는 모이어티를 포함하고, 예를 들어 이펙터 결합/조절 모이어티 및 특이적 표적 모이어티가 존재하는 조건하에 링커 A 및 링커 B는 각각 Fc 모이어티를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1은 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, ICSM 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있고;
R2는 특이적 표적 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있고;
R3은 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, ICSM 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있고;
R4는 특이적 표적 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있고;
링커 영역 A 및 링커 영역 B는 서로 회합할 수 있는 모이어티를 포함하고, 예를 들어 R1 또는 R3 중 하나가 존재하고 그리고 R2 또는 R4 중 하나가 존재하는 조건하에 링커 A 및 링커 B는 각각 Fc 모이어티를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1은 특이적 표적 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있고;
R2는 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, ICSM 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있고;
R3은 특이적 표적 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있고;
R4는 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, ICSM 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있고;
링커 영역 A 및 링커 영역 B는 서로 회합할 수 있는 모이어티를 포함하고, 예를 들어 R1 또는 R3 중 하나가 존재하고 그리고 R2 또는 R4 중 하나가 존재하는 조건하에 링커 A 및 링커 B는 각각 Fc 모이어티를 포함한다.
비제한적인 예시는 다음을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다:
Figure pct00010
Figure pct00011
일부 구체예에서:
이펙터 결합 모이어티 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 면역 세포, 예를 들어 T 세포 또는 B 세포상의 저해성 수용체를 활성화시키는 이펙터 결합 조절 모이어티, 예를 들어 PD-L1 분자 또는 기능성 항PD-1 항체 분자(PD-1의 작용제), 특이적 표적 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 각각 독립적으로 면역 세포, 예를 들어 T 세포 또는 B 세포상의 저해성 수용체를 활성화시키는 이펙터 결합 조절 모이어티, 예를 들어 PD-L1 분자 또는 기능성 항PD-1 항체 분자(PD-1의 작용제)를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 독립적으로 기능성 항PD-1 항체 분자(PD-1의 작용제)를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 항조직 항원 항체를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 기능성 항PD-1 항체 분자(PD-1의 작용제), 예를 들어 scFv를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 독립적으로 PD-L1 분자(PD-1의 작용제)를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 항조직 항원 항체를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 PD-L1 분자(PD-1의 작용제)를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
SM 결합/조절 모이어티 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 한 물질, 예를 들어 ATP 또는 AMP와 같이 면역 반응을 조절하는 가용성 분자를 조절하는, 예를 들어 상기 물질을 결합 및 저해하거나, 격리시키거나, 분해시키거나 또는 달리 중화시키는 SM 결합/조절 모이어티, 예를 들어 CD39 분자 또는 CD73 분자; 특이적 표적 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
SM 결합/조절 모이어티 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에,
R1 및 R3은 독립적으로 한 물질, 예를 들어 ATP 또는 AMP와 같이 면역 반응을 조절하는 가용성 분자를 조절하는, 예를 들어 상기 물질을 결합 및 저해하거나, 격리시키거나, 분해시키거나 또는 달리 중화시키는 SM 결합/조절 모이어티, 예를 들어 CD39 분자 또는 CD73 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 독립적으로 CD39 분자 또는 CD73 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 각각 CD39 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 각각 CD73 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3 중 하나는 CD39 분자를 포함하고 그리고 다른 하나는 CD73 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
HLA-G 분자 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 HLA-G 분자; 특이적 표적 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 각각 HLG-A 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 각각 작용성 항LILRB1 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 각각 작용성 항KIR2DL4 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 각각 작용성 항LILRB2 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 각각 작용성 항NKG2A 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3 중 하나는 작용성 항LILRB1 항체 분자, 작용성 항KR2DL4 항체 분자, 및 작용성 항NKG2A 항체 분자로부터 선택된 제1 모이어티를 포함하고, 그리고 다른 하나는 상기로부터 선택된 다른 모이어티를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3 중 하나는 작용성 항LILRB1 항체 분자를 포함하고, 그리고 다른 하나는 작용성 항KR2DL4 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3 중 하나는 작용성 항LILRB1 항체 분자를 포함하고, 그리고 다른 하나는 작용성 항NKG2A 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
한 구체예에서:
IL-2 뮤테인 분자 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 IL-2 뮤테인 분자; 특이적 표적 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있다.
한 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고, 그리고 다른 하나는 항GITR 항체 분자, 예를 들어 GITRL과 GITR의 결합을 저해하는 항GITR 항체 분자를 포함하고, 그리고 다른 하나는 특이적 표적 모이어티를 포함한다.
한 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
한 구체예에서:
R1 및 R3은 각각 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
한 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
한 구체예에서:
R1 및 R3 중 하나는 예를 들어 항GARP 항체 분자와 같은 GARP 결합 분자 또는 예를 들어 항GITR 항체 분자와 같은 GITR 결합 분자를 포함하고, 그리고 다른 하나는 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
한 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
한 구체예에서:
R1 및 R3 중 하나는 예를 들어 항GARP 항체 분자와 같은 GARP 결합 분자를 포함하고, 그리고 다른 하나는 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
한 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
한 구체예에서:
R1 및 R3 중 하나는 예를 들어 항GITR 항체 분자와 같은 GITR 결합 분자를 포함하고, 그리고 다른 하나는 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
한 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서:
이펙터 결합 모이어티 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 B 세포상의 저해성 수용체, 예를 들어 항FCRL 항체 분자를 활성화시키는 이펙터 결합 조절 모이어티, 예를 들어 작용성 항FCRL 항체 분자; 특이적 표적 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
한 구체예에서 항FCRL 분자는 예를 들어 FCRL1, FCRL2, FCRL3, FCRL4, FCRL5, 또는 FCRL6으로 유도되는(directed) 작용성 항FCRL 항체 분자와 같은 항FCRL 항체 분자를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 각각 작용성 항FCRL 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
한 구체예에서 항FCRL 분자는 예를 들어 FCRL1, FCRL2, FCRL3, FCRL4, FCRL5, 또는 FCRL6으로 유도되는 작용성 항FCRL 항체 분자와 같은 항FCRL 항체 분자를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1 및 R3은 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 각각 항FCRL 항체 분자, 예를 들어 작용성 항FCRL 항체 분자, 예를 들어 scFv 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
한 구체예에서 항FCRL 분자는 예를 들어 FCRL1, FCRL2, FCRL3, FCRL4, FCRL5, 또는 FCRL6으로 유도되는 작용성 항FCRL 항체 분자와 같은 항FCRL 항체 분자를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 항BCR 항체 분자, 예를 들어 작용성 항BCR 항체 분자를 포함하고, 다른 하나는 항FCRL 항체 분자를 포함하고, 그리고 다른 하나는 특이적 표적 모이어티를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서 항FCRL 분자는 예를 들어 FCRL1, FCRL2, FCRL3, FCRL4, FCRL5, 또는 FCRL6으로 유도되는 작용성 항FCRL 항체 분자와 같은 항FCRL 항체 분자를 포함한다.
일부 구체예에서:
R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 예를 들어 작용성 항BCR 항체 분자와 같은 항BCR 항체 분자, 그리고 항FCRL 항체 분자를 포함하는 이중특이적 항체 분자를 포함하고, 그리고 다른 하나는 특이적 표적 모이어티를 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
한 구체예에서 항FCRL 분자는 예를 들어 FCRL1, FCRL2, FCRL3, FCRL4, FCRL5, 또는 FCRL6으로 유도되는 작용성 항FCRL 항체 분자와 같은 항FCRL 항체 분자를 포함한다.
일부 구체예에서:
T 세포 이펙터 결합/조절 모이어티, B 세포 이펙터 결합/조절 모이어티, 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 다음을 포함한다:
i) T 세포 활성, 증식, 또는 기능을 최소화하거나 저해하는 이펙터 결합/조절 모이어티(T 세포 이펙터 결합/조절 모이어티), 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, ICSM 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티;
ii) B 세포 활성, 증식, 또는 기능을 최소화하거나 저해하는 이펙터 결합/조절 모이어티(B 세포 이펙터 결합/조절 모이어티), 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, ICSM 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티;
iii) 특이적 표적 모이어티; 또는
iv) 결여되어 있음.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티)를 포함한다.
일부 구체예에서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 작용성 항PD-1 항체를 포함하고 다른 하나는 HLA-G 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 SM 결합/조절 모이어티, 예를 들어 CD39 분자 또는 CD73분자를 포함한다. 일부 구체예에서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 조절 면역 세포, 예를 들어 Treg 세포 또는 Breg 세포를 결합, 활성화, 또는 유지시키는 엔티티, 예를 들어 IL-2 뮤테인 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 작용성 항PD-1 항체를 포함하거나, 또는 하나가 HLA-G 분자를 포함하고, 그리고 하나는 IL-2 뮤테인 분자를 포함한다. 일부 구체예에서는 PD-1 항체가 IL-2 뮤테인 분자로 대체된다. 일부 구체예에서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 작용성 항PD-1 항체를 포함하고, 하나는 HLA-G 분자를 포함하고, 그리고 하나는 CD39 분자 또는 CD73 분자를 포함한다. 일부 구체예에서는 PD-1 항체가 IL-2 뮤테인 분자로 대체된다.
링커 영역
본 명세서 다른 곳에 논의된 바와 같이 특이적 표적 및 이펙터 결합/조절 모이어티는 링커 영역에 의해서 연결될 수 있다. 본 명세서에 기술된 어느 링커 영역이라도 링커로서 사용될 수 있다. 예를 들어 링커 영역 A 및 B는 Fc 영역을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 자가회합할 수 있는 링커 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 자가회합을 최소화하는 모이어티를 갖는 링커 영역을 포함하고, 그리고 일반적으로 링커 영역 A 및 링커 영역 B는 이종이합체이다. 링커는 글리신/세린 링커 또한 포함한다. 일부 구체예에서 상기 링커는 GGGGS(SEQ ID NO: 23)의 하나 이상의 반복체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 SEQ ID NO: 23의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 반복체 포함한다. 일부 구체예에서 상기 링커는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)를 포함한다. 이러한 링커는 본 명세서에 제공되는 치료 화합물 또는 조성물 중 어느 것에라도 사용될 수 있다. 상기 링커 영역은 항체를 서로 연결 또는 항체의 상이한 부분을 서로 연결하는 데에 사용될 수도 있다.
일부 구체예에서 상기 링커 영역은 이종이합체를 생성하도록 변형된(예: 돌연변이된) Fc 영역을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서는 Fc 영역의 CH3 도메인이 돌연변이될 수 있다. 이러한 Fc 영역의 예는 예를 들어 미국 특허 번호 제9,574,010호에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다. 본 명세서에 정의된 Fc 영역은 CH3 도메인 또는 이의 단편을 포함하고, 힌지(hinge), CH1 또는 CH2를 포함하는 하나 이상의 부가(addition) 불변 영역 도메인 또는 이의 단편을 추가로 포함할 수 있다. Fc 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al., 1991, NIH Publication 91-3242, National Technology Information Service, VA, Springfield, VA의 것과 같은 EU 인덱스의 것으로 이해될 것이다. "카바트에 제시된 EU 인덱스(EU index as set forth in Kabat)"는 인간 IgG1 카바트 항체의 EU 인덱스 넘버링을 지칭한다. 편의상 미국 특허 제9,574,010호의 표 B는 인간 IgG1의 CH2 및 CH3 도메인에 있어서 카바트에 제시된 것과 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된 아미노산을 제공하며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다. 미국 특허 번호 제9,574,010호의 표 1.1은 링커 영역으로 사용될 수 있는 변종 Fc 이종이합체의 돌연변이를 제공한다. 미국 특허 제9,574,010호의 표 1.1은 본 명세서에 참조로 포함된다.
일부 구체예에서 링커 영역 A는 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드를 포함하고 그리고 링커 영역 B는 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드를 포함하며, 상기 제1 및 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 독립적으로 야생형 CH3 도메인 폴리펩타이드와 비교해서 아미노산 변형을 포함하고, 상기 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 위치 T350, L351, F405, 및 Y407에서의 아미노산 변형을 포함하고, 그리고 상기 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 위치 T350, T366, K392 및 T394에서의 아미노산 변형을 포함하며, 위치 T350에서의 아미노산 변형은 T350V, T3501, T350L 또는 T350M이고; 위치 L351에서의 아미노산 변형은 L351Y이고; 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A, F405V, F405T 또는 F405S이고; 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V, Y407A 또는 Y407I이고; 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366L, T366I, T366V, 또는 T366M이고; 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392F, K392L 또는 K392M이고; 그리고 위치 T394에서의 아미노산 변형은 T394W이고, 그리고 상기의 아미노산 잔기의 넘버링은 카바트에 제시된 EU 인덱스에 따른 것이다.
일부 구체예에서 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392M 또는 K392L이다. 일부 구체예에서 위치 T350에서의 아미노산 변형은 T350V이다. 일부 구체예에서 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 Q347R 및 S400R 또는 S400E 중 하나로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 변형을 더 포함한다. 일부 구체예에서 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 L351Y, K360E, 그리고 N390R, N390D 또는 N390E 중 하나로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 변형을 더 포함한다. 일부 구체예에서 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 Q347R 및 S400R 또는 S400E 중 하나로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 변형을 더 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 L351Y, K360E, 그리고 N390R, N390D 또는 N390E 중 하나로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 변형을 더 포함한다. 일부 구체예에서 위치 T350에서의 아미노산 변형은 T350V이다. 일부 구체예에서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A이다. 일부 구체예에서 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V이다. 일부 구체예에서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A이다. 일부 구체예에서 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366L 또는 T366I이다. 일부 구체예에서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A이고, 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V이고, 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366L 또는 T366I이고, 그리고 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392M 또는 K392L이다. 일부 구체예에서 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, L351Y, S400E, F405V 및 Y407V를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, T366L, N390R, K392M 및 T394W를 포함한다. 일부 구체예에서 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, L351Y, S400E, F405T 및 Y407V를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, T366L, N390R, K392M 및 T394W를 포함한다. 일부 구체예에서 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, L351Y, S400E, F405S 및 Y407V를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, T366L, N390R, K392M 및 T394W를 포함한다. 일부 구체예에서 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, L351Y, S400E, F405A 및 Y407V를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, L351Y, T366L, N390R, K392M 및 T394W를 포함한다. 일부 구체예에서 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 Q347R, T350V, L351Y, S400E, F405A 및 Y407V를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, K360E, T366L, N390R, K392M 및 T394W를 포함한다. 일부 구체예에서 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, L351Y, S400R, F405A 및 Y407V를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, T366L, N390D, K392M 및 T394W를 포함한다. 일부 구체예에서 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, L351Y, S400R, F405A 및 Y407V를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, T366L, N390E, K392M 및 T394W를 포함한다. 일부 구체예에서 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, L351Y, S400E, F405A 및 Y407V를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, T366L, N390R, K392L 및 T394W를 포함한다. 일부 구체예에서 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, L351Y, S400E, F405A 및 Y407V를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 T350V, T366L, N390R, K392F 및 T394W를 포함한다.
일부 구체예에서는 분리 이종다합체가 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드 및 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드를 포함하는 이종이합체 CH3 도메인을 포함하고, 상기 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 위치 F405 및 Y407에서의 아미노산 변형을 포함하고, 그리고 상기 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 위치 T366 및 T394에서의 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 (i) 상기 제1 CH3 도메인 폴리펩이드는 위치 L351에서의 아미노산 변형을 더 포함하고, 그리고 (ii) 상기 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 위치 K392에서의 아미노산 변형을 더 포함하고, 여기서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A, F405T, F405S 또는 F405V이고; 그리고 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V, Y407A, Y407L 또는 Y407I이고; 위치 T394에서의 아미노산 변형은 T394W이고; 위치 L351에서의 아미노산 변형은 L351Y이고; 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392L, K392M, K392V 또는 K392F이고, 그리고 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366I, T366L, T366M 또는 T366V이며, 상기 이종이합체 CH3 도메인은 섭씨 약 70℃ 또는 그 이상의 녹는점(Tm)을 갖고 그리고 약 90% 이상의 순도를 갖고, 그리고 상기의 아미노산 잔기의 넘버링은 카바트에 제시된 EU 인덱스에 따른 것이다.
일부 구체예에서 링커 영역 A는 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드를 포함하고 그리고 링커 영역 B는 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드를 포함하며, 상기 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 위치 F405 및 Y407에서의 아미노산 변형을 포함하고, 그리고 상기 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 위치 T366 및 T394에서의 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 (i) 상기 제1 CH3 도메인 폴리펩이드는 위치 L351에서의 아미노산 변형을 더 포함하고, 그리고 (ii) 상기 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 위치 K392에서의 아미노산 변형을 더 포함하고, 여기서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A, F405T, F405S 또는 F405V이고; 그리고 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V, Y407A, Y407L 또는 Y407I이고; 위치 T394에서의 아미노산 변형은 T394W이고; 위치 L351에서의 아미노산 변형은 L351Y이고; 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392L, K392M, K392V 또는 K392F이고, 그리고 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366I, T366L, T366M 또는 T366V이며, 상기 이종이합체 CH3 도메인은 약 70℃ 또는 그 이상의 녹는점(Tm)을 갖고 그리고 약 90% 이상의 순도를 갖고, 그리고 상기의 아미노산 잔기의 넘버링은 카바트에 제시된 EU 인덱스에 따른 것이다. 일부 구체예에서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A이다. 일부 구체예에서 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366I 또는 T366L이다. 일부 구체예에서 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V이다. 일부 구체예에서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A이고, 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V이고, 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366I 또는 T366L이고, 그리고 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392L 또는 K392M이다. 일부 구체예에서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A이고, 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V이고, 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366L이고, 그리고 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392M이다. 일부 구체예에서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A이고, 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V이고, 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366L이고, 그리고 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392L이다. 일부 구체예에서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A이고, 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V이고, 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366I이고, 그리고 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392M이다. 일부 구체예에서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A이고, 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V이고, 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366I이고, 그리고 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392L이다. 일부 구체예에서 상기 제1 CH3 도메인 폴리펩타이드는 S400D 및 S400E로부터 선택된 위치 S400에서의 아미노산 변형을 더 포함하고, 그리고 상기 제2 CH3 도메인 폴리펩타이드는 아미노산 변형 N390R을 더 포함한다. 일부 구체예에서 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A이고, 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V이고, 위치 S400에서의 아미노산 변형은 S400E이고, 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366L이고, 그리고 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392M이다.
일부 구체예에서 변형된 제1 및 제2 CH3 도메인은 G형 면역글로불린(IgG)을 기반으로 하는 Fc 구성체(construct)로 구성된다. 상기 IgG는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4일 수 있다.
변종 CH3 도메인을 포함하는 다른 링커 영역 A 및 링커 영역 B는 미국 특허 번호 제9,499,634호 및 제9,562,109호에 기술되어 있고, 이들은 각각 그의 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다.
링커 영역 A 및 링커 영역 B는 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민과 같이 자연적으로 발생하는 단백질의 상보적 단편일 수 있다. 구체예에서 링커 영역 A 및 링커 영역 B 중 하나는 제1, 예를 들어 단백질의 N-말단 단편, 예를 들어 hSA를 포함하고, 다른 하나는 제2, 예를 들어 단백질의 C-말단 단편을 포함한다. 한 구체예에서 상기 단편은 N-말단 및 C-말단 단편을 포함한다. 한 구체예에서 상기 단편은 2개의 내부 단편(internal fragments)을 포함한다. 일반적으로 상기 단편은 중첩되지 않는다. 한 구체예에서 상기 제1 및 제2 단편은 함께 원래 단백질, 예를 들어 hSA의 전체 서열을 제공한다. 제1 단편은 다른 서열, 예를 들어 R1, R2, R3 또는 R4의 서열(본 명세서에서 정의된 것과 같은)에 연결, 예를 들어 융합하기 위한 N-말단 및 C-말단을 제공한다.
링커 영역 A 및 링커 영역 B는 알부민 폴리펩타이드로부터 유래될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 알부민 폴리펩타이드는 천연 인간 혈청 알부민 폴리펩타이드 및 인간 알로알부민 폴리펩타이드로부터 선택된다. 상기 알부민 폴리펩타이드는 링커 영역 A 및 링커 영역 B가 서로 상호작용하여 이종이합체를 형성하도록 변형될 수 있다. 변형된 알부민 폴리펩타이드의 예는 미국 특허 번호 제9,388,231호 및 제9,499,605호에 기술되어 있으며, 이들은 각각 그 전체가 본 명세서에 참조로서 포함된다.
그에 따라 본 명세서에는 화학식 R1---링커 영역 A―R2 및 R3---링커 영역 B---R4의 다기능성 이종다합체 단백질이 제공되며, 상기 링커 영역 A 및 링커 영역 B는 이종다합체를 형성한다. 일부 구체예에서 상기 링커 영역 A는 제1 폴리펩타이드를 포함하고 그리고 상기 링커 영역 B는 제2 폴리펩타이드를 포함하며; 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드는 각각 천연 인간 혈청 알부민 폴리펩타이드 및 인간 알로알부민 폴리펩타이드로부터 선택된 알부민 폴리펩타이드의 분절(segment)을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드는 분할(segmentation) 부위에서 상기 알부민 폴리펩타이드의 분할에 의해 얻어지는데, 상기 분할로 인해 분할 부위에서 0 내지 3 개의 아미노산 잔기의 결실이 야기되고; 상기 제1 폴리펩타이드는 A194C, L198C, W214C, A217C, L331C 및 A335C로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고, 그리고 상기 제2 폴리펩타이드는 L331C, A335C, V343C, L346C, A350C, V455C 및 N458C로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고; 그리고 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드는 알부민 폴리펩타이드의 단량체 형태의 준천연(quasi-native) 구조를 형성하기 위해 자기조립(self-assemble)한다.
일부 구체예에서 상기 분할 부위는 높은 용매 접근성 표면적(solvent accessible surface area: SASA)을 가지고 그리고 나머지 알부민 구조와의 접촉이 제한되는 알부민 폴리펩타이드의 루프(loop)상에 위치한다. 일부 구체예에서 분할은 수송체 폴리펩타이드 사이의 상보적인 인터페이스를 야기한다. 이 분할 부위는 예를 들어 미국 특허 제9,388,231호에 기술되어 있고, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조로서 포함된다.
일부 구체예에서 상기 제1 폴리펩타이드는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 알부민 폴리펩타이드의 잔기 1-337 또는 잔기 1-293을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 제2 폴리펩타이드는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 알부민 폴리펩타이드의 잔기 342-585 또는 잔기 304-585를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 제1 폴리펩타이드는 알부민 단백질의 잔기 1-339, 1-300, 1-364, 1-441, 1-83, 1-171, 1-281, 1-293, 1-114, 1-337 또는 1-336을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 제2 폴리펩타이드는 알부민 단백질의 잔기 301-585, 365-585, 442-585, 85-585, 172-585, 282-585, 또는 115-585, 304-585, 340-585 또는 342-585를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드는 하기의 표에 표시된 것과 같이 알부민 단백질의 잔기를 포함한다. 알부민 단백질의 서열은 다음과 같다.
Figure pct00012
일부 구체예에서 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드는 다이설파이드 결합과 같은 서로 공유결합을 형성할 수 있는 링커를 포함한다. 상기 링커의 비제한적인 예는 펩타이드 링커이다. 일부 구체예에서 상기 펩타이드 링커는 GGGGS(SEQ ID NO: 23)를 포함한다. 상기 링커는 제1 폴리펩타이드의 C-말단 및 제2 폴리펩타이드의 N-말단에 융합될 수 있다. 상기 링커는 다이설파이드 결합을 형성하는 링커의 능력을 방해하지 않으면서 본 명세서에 기술된 모이어티를 부착하는데에도 사용될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드는 공유결합을 형성할 수 있는 링커를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드는 하기의 치환을 갖는다.
Figure pct00013
알부민 폴리펩타이드의 서열은 표시된 바와 같이 N-말단 신호전달 잔기가 제거된 단백질 이후(post-protein) 형태의 인간 알부민의 서열일 수 있다 (MKWVTFISLLFLFSSAYSRGVFRR)
DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL(인간 알부민, SEQ ID NO: 42)
일부 구체예에서는 상기 링커 영역 A 및 링커 영역 B가 본 명세서에 기술된 바와 같이 이질이합체를 형성한다.
일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 IgG Fc 골격의 C-말단상의 scFv와 융합된 IgG1 Fc 골격상의 F(ab')2로 구성된 항체를 N-말단에서 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IgG Fc 골격은 IgG1 Fc 골격이다. 일부 구체예에서 상기 IgG1 골격은 IgG4 골격, IgG2 골격, 또는 다른 유사한 IgG 골격으로 대체된다. 본 단락에 기술된 IgG 골격은 본 출원 전체에서 사용될 수 있고, 여기서 Fc 영역은 치료 화합물의 일부로서 지칭된다. 따라서 일부 구체예에서는 IgG1 Fc 골격상의 F(ab')2로 구성된 항체가 IgG1 Fc상의 항MAdCAM 항체 또는 항PD-1 항체 또는 본 명세서에 제공되는 어느 다른 표적 모이어티 또는 이펙터 결합/조절 모이어티일 수 있다. 일부 구체예에서 N-말단 영역이 항MAdCAM 항체인 경우에는 C-말단에 융합된 scFV 분절이 항PD-1 항체일 수 있고, 또는 N-말단 영역이 항PD-1 항체인 경우에는 항MAdCAM 항체일 수 있다. 이 비제한적인 예시에서 상기 N-말단은 표적 모이어티, 예를 들어 본 명세서에 제공되는 것 중 어느 하나일 수 있고, 그리고 상기 C-말단은 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 본 명세서에 제공되는 것 중 어느 것일 수 있다. 대안적으로 일부 구체예에서 N-말단은 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 본 명세서에 제공되는 것 중 어느 하나일 수 있고, 그리고 상기 C-말단은 표적 모이어티, 예를 들어 본 명세서에 제공되는 것 중 어느 것일 수 있다.
일부 구체예에서 N-말단은 표적 모이어티, 예를 들어 본 명세서에 제공되는 것 중 어느 하나일 수 있고, 그리고 C-말단은 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 본 명세서에 제공되는 것 중 어느 것일 수 있다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 동종이합체화(homodimerize)되는 2개의 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드의 N-말단은 인간 IgG1 Fc 도메인(예: CH2 및/또는 CH3 도메인)에 융합된 이펙터 결합/조절 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 Fc 도메인의 C-말단은 표적 모이어티에 융합된 또 다른 링커이다. 따라서 일부 구체예에서는 분자가 R1-링커 A-Fc 영역-링커 B-R2의 화학식을 사용하여 표현될 수 있고, 여기서 R1은 이펙터 결합/조절 모이어티일 수 있고, R2는 표적 모이어티이고, 링커 A 및 링커 B는 독립적으로 본 명세서에 제공된 링커이다. 일부 구체예에서 링커 1 및 링커 2는 다르다.
일부 구체예에서 상기 분자는 R1-링커 A-Fc 영역-링커 B-R2의 화학식을 사용하여 표현될 수 있고, 여기서 R1은 표적 모이어티일 수 있고, R2는 이펙터 결합/조절 모이어티이고, 링커 A 및 링커 B는 독립적으로 본 명세서에 제공되는 링커이다. 일부 구체예에서 링커 A와 링커 B는 다르다. 상기 링커는 본 명세서에 제공되는 비제한적인 예로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서 R1 및 R2는 독립적으로 F(ab')2 및 scFV 항체 도메인으로부터 선택된다. 일부 구체예에서 R1과 R2는 다른 항체 도메인이다. 일부 구체예에서 scFV는 VL-VH 도메인 배향으로 존재한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 이중특이적 항체이다. 일부 구체예에서 상기 이중특이적 항체는 하기를 포함하는 4개의 폴리펩타이드 사슬로 구성된다:
사슬 1: nt-VH1-CH1-CH2-CH3-링커 A-scFv[VL2-링커 B-VH2]-ct
사슬 2: nt-VH1-CH1-CH2-CH3-링커 A-scFv[VL2-링커 B-VH2]-ct
사슬 3: nt-VL1-CL-ct
사슬 4: nt-VL1-CL-ct,
상기 사슬 1과 2가 서로 동일하고, 그리고 사슬 3과 4가 서로 동일하고,
상기 사슬 1은 상기 사슬 2와 동종이합체를 형성하고; 그리고 상기 사슬 3 및 4는 사슬 1 및 사슬 2와 회합된다. 즉, 각각의 경쇄가 각각의 중쇄와 회합될 때, VL1은 VH1과 회합되고 그리고 CL은 CH1과 회합되어 2개의 기능성 Fab 단위(units)를 형성한다. 어느 특정 이론에 얽매이지 않더라도, VL2 및 VH2가 본 명세서에 제공되는 링커(예: GGGGS(SEQ ID NO: 23), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22), 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)와 직열(tandem)로 공유 연결되기 때문에 각각의 scFv 단위는 본질적으로 기능성이다. 서로 독립적인 링커 A 및 링커 B의 서열은 동일하거나 상이할 수 있고, 본 출원 전체에 걸쳐서 달리 기술된 바와 같다. 따라서 일부 구체예에서 링커 A는 GGGGS(SEQ ID NO: 23), 또는 그의 2개의 반복체, GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30), 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22)를 포함한다. 일부 구체예에서 링커 B는 GGGGS(SEQ ID NO: 23), 또는 그의 2개의 반복체, GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30), 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22)를 포함한다. 상기 scFv는 NT-VH2-VL2-CT 또는 NT-VL2-VH2-CT 배향으로 배열될 수 있다. NT 또는 nt는 N-말단을 나타내고 그리고 CT 또는 ct는 단백질의 C-말단을 나타낸다. CH1, CH2 및 CH3은 IgG Fc 영역의 도메인이고, 그리고 CL은 카파 또는 람다 패밀리 경쇄일 수 있는 불변 경쇄를 나타낸다. 나머지 정의는 그가 관련 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 방식으로 나타낸 것이다.
일부 구체예에서 VH1 및 VL1 도메인은 이펙터 분자로부터 유래되고 그리고 VH2 및 VL2 도메인은 표적 모이어티로부터 유래된다. 일부 구체예에서 VH1 및 VL1 도메인은 표적 모이어티로부터 유래되고 그리고 VH2 및 VL2 도메인은 이펙터 결합/조절 모이어티로부터 유래된다.
일부 구체예에서 VH1 및 VL1 도메인은 항PD-1 항체로부터 유래되고, 그리고 VH2 및 VL2 도메인은 항MAdCAM 항체로부터 유래된다. 일부 구체에에서 VH1 및 VL1 도메인은 항MAdCAM 항체로부터 유래되고 그리고 VH2 및 VL2 도메인은 항PD-1 항체로부터 유래된다.
일부 구체예에서 링커 A는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 반복체를 포함한다. 일부 구체예에서 링커 B는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 반복체를 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해서, 본 출원 전체에서 사용되는 링커 A 및 링커 B의 서열은 서로 독립적이다. 따라서 일부 구체예에서 링커 A와 링커 B는 동일하거나 다를 수 있다. 일부 구체예에서 링커 A는 GGGGS(SEQ ID NO: 23), 또는 그의 2개의 반복체, GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30), 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22)를 포함한다. 일부 구체예에서 링커 B는 GGGGS(SEQ ID NO: 23), 또는 그의 2개의 반복체, GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30), 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22)를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 경쇄 및 중쇄를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 경쇄 및 중쇄는 N-말단에서 시작하고, 표적 모이어티의 VH 도메인과 인간 IgG1의 Fc 영역(예: CH2-CH3)에 융합된 인간 IgG1의 CH1 도메인이 이어진다. 일부 구체예에서 상기 Fc 영역의 C-말단은 예를 들어 GGGGS(SEQ ID NO: 23), 또는 그의 2개 또는 3개의 반복체, 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)와 같은, 하지만 이에 제한되지는 않는, 본 명세서에 제공되는 링커에 융합된다. 이어서 상기 링커는 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 본 명세서에 제공되는 이펙터 모이어티 중 어느 하나에 융합될 수 있다. 폴리펩타이드는 동종이합체화될 수 있는데, 그 이유는 중쇄 동종이합체화를 통해서 2개의 이펙터 모이어티, 예를 들어 2개의 항PD-1 항체를 갖는 치료 화합물을 생성하기 때문이다. 이 배향에서 상기 표적 모이어티는 IgG 포맷이고, 예를 들어 MAdCAM은 항MAdCAM 표적 모이어티에 의해서 결합되는 것과 같이, 표적 모이어티의 결합 파트너를 각각 인식하는 2개의 Fab 팔(arms)이 존재한다.
일부 구체예에서 치료제 또는 폴리펩타이드는 다음을 포함한다:
예를 들어 IL-2 뮤테인 또는 PD-1 작용제(예: 항PD 항체)와 같은 이펙터 분자를 갖는 IgG 아이소타입에서 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 갖는 항체(표적 모이어티). 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티는 항MAdCAM 항체이다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 가변 중쇄의 C-말단에 융합된다. 이는 VL 및 VH-IgGConstantDomain-L1-E의 화학식으로 나타낼 수 있고, 여기서 L1은 본 명세서에 제공된 글리신/세린 링커와 같은 링커, E는 IL-2 뮤테인과 같은 이펙터 분자, 그리고 VL 및 VH는 가변 경쇄 및 중쇄이다. 상기 VL 도메인은 카파 도메인일 수 있다. 일부 구체예에서 상기 IgG 불변 도메인은 다음의 서열을 포함한다:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO: 44)
일부 구체예에서는 상기 링커가 GGGGS를 포함한다. 일부 구체예에서는 상기 IL-2 뮤테인이 SEQ ID NOs: 31-41 중 하나와 같이 본 명세서에 제공된 IL-2 뮤테인을 포함하고, 이는 IL-2 뮤테인의 N- 또는 C-말단에 부착된 Fc 분자 또한 가질 수 있다. 상기 Fc 도메인은 SEQ ID NO: 21 또는 43을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서는 상기 IL-2 뮤테인이 SEQ ID NO: 47-60 중 하나를 포함한다. 일부 구체예에서는 상기 IL-2 뮤테인이 SEQ ID NO: 41 또는 SEQ ID NO: 56을 포함한다. 일부 구체예에서는 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 40 또는 SEQ ID NO: 55을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 표적 모이어티는 MAdCAM 항체이다.
일부 구체예에서 상기 MAdCAM 항체는 다음의 표로부터 선택된다.
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일부 구체예에서 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 1 또는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 CDR 세트를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 1의 클론 ID: 6, 클론 ID: 59, 또는 클론 ID: 63을 포함한다.
상기 항체들은 마찬가지로 비제한적인 구체예로서 MAdCAM 항체 표 1에 제시된 scFv 포맷일 수 있다.
일부 구체예에서 상기 MAdCAM 항체는 다음의 표로부터 선택되고, 이는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 바와 같이 IgG 포맷일 수 있다.
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일부 구체예에서 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 2의 클론 ID: 6, 클론 ID: 75, 또는 클론 ID: 79의 CDR을 포함한다.
본 명세서에 제시된 IgG 및 scFv 포맷은 단순히 비제한적인 예시이다. 본 명세서에서 제공된 CDR은 다른 VH 및 VL/VK 포맷을 포함하는 다른 포맷으로 배치되면서도 여전히 MAdCAM에 결합될 수 있다.
CDR이 본 명세서에서 제공된 표에 제시되었지만, 다른 방법으로도 주석을 달거나(annotate) 또는 CDR을 식별할 수 있다. 예를 들어 일부 구체예에서는 HCDR2가 N-말단에서 추가 아미노산을 가질 수 있다. 예를 들어 클론 6의 HCDR2에 대하여 상기의 표는 그가 SRINSYGTSTTYA(SEQ ID NO: 91)의 서열을 갖는 것으로 표시하고 있다. 그러나 일부 구체예에서는 상기 HCDR2이 HCDR2의 N-말단에 추가 잔기, 발린을 갖는 것으로 보여지는 VSRINSYGTSTTYA(SEQ ID NO: 793)의 서열을 갖는다. 상기 발린은 본 명세서에 제공된 표의 VH 펩타이드에 명확하게 제시된다. 따라서 일부 구체예에서는 상기 HCDR2이 상기의 표에 제시된 HCDR2의 N-말단에 대해 바로 있는 하나의 추가 아미노산을 포함한다. 상기 잔기는 표에 제시된 VH 서열에서 찾을 수 있는 HCDR2의 N-말단에 대해 바로 있는 잔기일 것이다. 이 정보를 가지고 당업계의 숙련자는 상기의 표에 제시된 HCDR2의 N-말단에 대해 바로 있는 추가 아미노산 잔기를 갖는 HCDR2 펩타이드 서열을 예상할 수 있을 것이다.
유사하게 상기 HCDR3은 시스테인 잔기를 배제할 수 있다. 상기의 표에 제공된 각각의 HCDR3은 시스테인 잔기로 시작한다. 일부 구체예에서는 상기 HCDR3이 시스테인을 포함하지 않지만 다른 CDR이 제시되었을 때 여전히 표적 항원에 결합할 수 있다. 또한 일부 구체예에서는 상기 HCDR3이 본 명세서에 제공된 상기의 표에 제시된 최종 C-말단 잔기를 가지지 않는다. 따라서 일부 구체예에서는 상기 HCDR3이 상기의 표에 제시된 시스테인 및/또는 최종 C-말단 잔기를 가지지 않는다. 당업계의 숙련자는 이 정보를 가지고 상기의 표에 제시된 시스테인 및/또는 최종 C-말단 잔기를 갖지 않은 HCDR3 펩타이드 서열을 바로 예상할 수 있을 것이다.
일부 구체예에서 LCDR2는 N-말단에서 하나 또는 두 개의 추가 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 이 추가 잔기는 본 명세서에서 제공된 VL/VK에 있는 LCDR2의 N-말단에 대해 바로 있는 것일 것이다. 예를 들어 클론 6의 LCDR2는 GASSLQS(SEQ ID NO: 87)로서 제공되지만, 일부 구체예에서는 IYGASSLQS(SEQ ID NO: 794) 또는 YGASSLQS(SEQ ID NO: 795)일 수 있다. 당업계의 숙련자는 이 정보를 가지고 본 명세서에 제공된 LCDR2 서열의 N-말단에 하나 또는 두 개의 추가 아미노산 잔기를 갖는 LCDR2 펩타이드 서열을 바로 예상할 수 있을 것이다. 이 구체예들은 충분히 기술되었고 그리고 출원이 이러한 다른 주석들을 각각 제시할 필요가 없으며, 당업계의 숙련자는 본 명세서가 제공하는 안내 및 설명을 사용하여 그를 어느 과도한 실험 없이 개별적으로 적을 수 있다.
CDR에 주석을 달기 위한 대안적인 시스템 또한 존재하고, 이는 모두 사용될 수 있다. 예를 들어 CDR은 카바트 시스템, IMGT 시스템, 또는 CHOTHIA를 기반으로 선택될 수 있다. 다른 독점(proprietary) 시스템 또한 사용될 수 있고, 이는 단백질의 예상되는 3차원 구조를 기반으로 할 수 있다. 그에 따라 일부 구체예에서는 MAdCAM 항체 표 2의 클론 ID: 6, 클론 ID: 75, 또는 클론 ID: 79의 CDR이 하기의 표에 보여지는 것과 같이 특징지어질 수도 있다. 이러한 대안적인 CDR은 MAdCAM 항체 표 2에 언급되는 클론 또는 MAdCAM 항체 표 1에서 균등한 클론 번호, 예를 들어 클론 6, 클론 59, 및 클론 63에 대해 치환될 수 있다.
Figure pct00052
Figure pct00053
일부 구체예에서 상기 항체는 또 다른 항체 또는 치료제에 연결된다. 일부 구체예에서 MAdCAM 항체는 본 명세서에 제공되는 또는 참조로서 포함된 PD-1 항체 또는 IL-2 뮤테인에 연결된다.
일부 구체예에서 상기 MAdCAM 항체는 MAdCAM 항체 표 1에 제시되는 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 1에 제시되는 scFV 포맷이다. 일부 구체예에서 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 1의 클론 1-66 중 어느 하나의 CDR1, 클론 1-84 중 어느 하나의 CDR2, 및 MAdCAM 항체 표 1의 클론 1-66 중 어느 하나의 CDR3을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 1의 클론 1-66 중 어느 하나의 LCDR1, MAdCAM 항체 표 1의 클론 1-66 중 어느 하나의 LCDR2, 및 MAdCAM 항체 표 1의 클론 1-66 중 어느 하나의 LCDR3을 포함한다. 일부 구체예에서 상기에 제시된 CDR의 아미노산 잔기는 돌연변이를 갖는다. 일부 구체예에서 상기 CDR은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 치환 또는 돌연변이를 갖는다. 일부 구체예에서 상기 치환은 보존적 치환이다.
일부 구체예에서 상기 MAdCAM 항체는 MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나로부터 선택되는 VH 영역 및 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 클론 1-84 중 어느 하나로부터 선택되는 VL 영역을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나의 CDR1, 클론 1-84 중 어느 하나의 CDR2, 및 MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나의 CDR3을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나의 LCDR1, MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나의 LCDR2, 및 MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나의 LCDR3을 포함한다. 일부 구체예에서 상기에 제시된 CDR의 아미노산 잔기는 돌연변이를 갖는다. 일부 구체예에서 상기 CDR은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 치환 또는 돌연변이를 갖는다. 일부 구체예에서 상기 치환은 보존적 치환이다.
일부 구체예에서 상기 분자는 MAdCAM에 결합하는 항체를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 (i) 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열, 또는 상기 서열의 변종을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 CDR1 서열은 MAdCAM 항체 표 1 또는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 CDR1 서열 중 어느 아미노산 서열을 갖고; 상기 중쇄 CDR2는 MAdCAM 항체 표 1 또는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 CDR2 서열 중 어느 아미노산 서열을 갖고, 그리고 상기 중쇄 CDR3은 MAdCAM 항체 표 1 또는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 CDR3 서열 중 어느 아미노산 서열을 갖고; 그리고 (ii) 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열, 또는 상기 서열의 변종을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1 서열은 MAdCAM 항체 표 1 또는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 LCDR1 서열 중 어느 아미노산 서열을 갖고; 상기 경쇄 LCDR2는 MAdCAM 항체 표 1 또는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 LCDR2 서열 중 어느 아미노산 서열을 갖고, 그리고 상기 경쇄 LCDR3은 MAdCAM 항체 표 1 또는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 LCDR3 서열 중 어느 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 하나의 변종을 갖는다.
일부 구체예에서는 상기 항체가 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열, 또는 상기 서열의 변종을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 표 1의 항체 6 또는 표 2의 항체 6에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 그리고 (ii) 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열, 또는 상기 서열의 변종을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 표 1의 항체 6 또는 표 2의 항체 6에 제시된 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 하나의 변종을 갖는다.
일부 구체예에서는 상기 항체가 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열, 또는 상기 서열의 변종을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 표 1의 항체 59 또는 표 2의 항체 75에 제시된 아미노산 서열을 갖고; 그리고 (ii) 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열, 또는 상기 서열의 변종을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 표 1의 항체 59 또는 표 2의 항체 75에 제시된 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 하나의 변종을 갖는다.
일부 구체예에서는 상기 항체가 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열, 또는 상기 서열의 변종을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 표 1의 항체 63 또는 표 2의 항체 79에 제시된 아미노산서열을 갖고; 그리고 (ii) 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열, 또는 상기 서열의 변종을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 표 1의 항체 63 또는 표 2의 항체 79에 제시된 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 하나의 변종을 갖는다.
이들은 비제한적인 실례가 되는 예시들이고 그리고 상기 항체들은 본 명세서에 제공된 표에 제시된 CDR을 가질 수 있고 그리고 이전의 문단을 각 CDR 세트를 위해 작성하지 않고서도 명확하게 참조된다.
일부 구체예에서 MAdCAM 항체는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 것과 같이 본 명세서에 제공된 VH 및 VL(VK) 사슬을 포함한다. 일부 구체예에서 VH 펩타이드는 SEQ ID NO: 414, 591, 또는 599의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 VK 사슬은 415, 592, 또는 600의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 SEQ ID NO: 414의 VH 및 SEQ ID NO: 415의 VK를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 SEQ ID NO: 591의 VH 및 SEQ ID NO: 592의 VK를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 SEQ ID NO: 599의 VH 및 SEQ ID NO: 600의 VK를 포함한다. 상기 VH 및 VK는 MAdCAM 항체 표 1에 제시된 바와 같이 scFV 포맷일 수도 있다.
일부 구체예에서는 하나 이상의 다음의 폴리펩타이드를 포함하는 치료제 또는 폴리펩타이드가 제공된다:
Figure pct00054
일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 796, 798, 또는 800의 한 펩타이드 및 SEQ ID NO: 797, 799, 또는 801의 제2 펩타이드를 포함한다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 796의 제1 펩타이드 및 SEQ ID NO: 797의 서열을 포함하는 제2 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 796의 제1 펩타이드 및 SEQ ID NO: 799의 서열을 포함하는 제2 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 796의 제1 펩타이드 및 SEQ ID NO: 625의 서열을 포함하는 제2 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 798의 제1 펩타이드 및 SEQ ID NO: 797의 서열을 포함하는 제2 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 798의 제1 펩타이드 및 SEQ ID NO: 799의 서열을 포함하는 제2 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 798의 제1 펩타이드 및 SEQ ID NO: 801의 서열을 포함하는 제2 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 800의 제1 펩타이드 및 SEQ ID NO: 797의 서열을 포함하는 제2 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 800의 제1 펩타이드 및 SEQ ID NO: 799의 서열을 포함하는 제2 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 800의 제1 펩타이드 및 SEQ ID NO: 801의 서열을 포함하는 제2 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다.
일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 항체 또는 항원 결합 단백질로 지칭된다.
본 명세서에 제공된 바와 같이 일부 구체예에서는 상기 MAdCAM 항체, 또는 그의 결합 단편이 PD-1 항체 또는 그의 결합 단편에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된다.
일부 구체예에서 상기 PD-1 항체는 하기의 표로부터 선택된다.
PD-1 항체 표 4
클론
(scFv) 		VH 서열 VK 서열 CDR1 CDR2 CDR3 LCDR1 LCDR2 LCDR3
PD1AB1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGSFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNDGAIHYAQNFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDTVTGDFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 619) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASHDIDKYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSLPLTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO: 620) GSFTGYYMH(SEQ ID NO: 621) GWINPNDGAIHYA(SEQ ID NO: 622) CARDTVTGDFDYW(SEQ ID NO: 623) QASHDIDKYLN(SEQ ID NO: 624) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQANSLPLT(SEQ ID NO: 625)
PD1AB2 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSRYAVSWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTSYAQRFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAKQGDYGGGYYFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 626) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKTSTLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO: 627) GTFSRYAVS(SEQ ID NO: 628) GWINPNSGGTSYA(SEQ ID NO: 629) CAKQGDYGGGYYFDYW(SEQ ID NO: 630) RASQSISSWLA(SEQ ID NO: 196) STLES(SEQ ID NO: 631) QQSYSTPFT(SEQ ID NO: 632)
PD1AB3 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGYSYGYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 633) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSINNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 634) GTFSSYAIS(SEQ ID NO: 77) GWMNPNSGNTGYA(SEQ ID NO: 205) CARVGYSYGYGMDVW(SEQ ID NO: 635) RASQSINNWLA(SEQ ID NO: 636) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQSYSTPFT(SEQ ID NO: 632)
PD1AB4 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCASGWVYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 637) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASRDIKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 638) YSFTTYYMH(SEQ ID NO: 639) GIINPSGGSTSYA(SEQ ID NO: 69) CASGWVYW(SEQ ID NO: 640) QASRDIKNYLA(SEQ ID NO: 641) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQSYSTPPT(SEQ ID NO: 642)
PD1AB5 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVAAIWSDGSHQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGLGVERGLDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 643) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO: 644) FTFSSYAMS(SEQ ID NO: 473) AAIWSDGSHQYYA(SEQ ID NO: 645) CARGLGVERGLDYW(SEQ ID NO: 646) RASQSISSWLA(SEQ ID NO: 196) STLQS(SEQ ID NO: 420) QQSYSTPLT(SEQ ID NO: 429)
PD1AB6 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYPMHWVRQAPGKGLEWVALISDDGTNEHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSKFANYYYYYDMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 647) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSINNYLSWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 648) FTFSNYPMH(SEQ ID NO: 649) ALISDDGTNEHYA(SEQ ID NO: 650) CARDSKFANYYYYYDMDVW(SEQ ID NO: 651) RASQSINNYLS(SEQ ID NO: 652) SNLET(SEQ ID NO: 491) QQSYSTPLT(SEQ ID NO: 429)
PD1AB7 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGHYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPNGGSTTYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKFDFYGDYVTAFDIWGQGTMVTVSS(SEQ ID NO: 653) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSILYSSNNRDYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRQSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSIPVTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO: 654) YSFTGHYIH(SEQ ID NO: 655) GIINPNGGSTTYA(SEQ ID NO: 656) CARGKFDFYGDYVTAFDIW(SEQ ID NO: 657) RSSQSILYSSNNRDYLA(SEQ ID NO: 658) STRQS(SEQ ID NO: 659) QQYYSIPVT(SEQ ID NO: 660)
PD1AB8 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNYDMNWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGHTGSAPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAFGLHLGELSLHYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 661) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSINNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO: 662) YTFSNYDMN(SEQ ID NO: 663) GWMNPNSGHTGSA(SEQ ID NO: 664) CARGAFGLHLGELSLHYYGMDVW(SEQ ID NO: 665) RASQSINNWLA(SEQ ID NO: 636) SSLQG(SEQ ID NO: 666) QQSYSFPYT(SEQ ID NO: 667)
PD1AB9 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGKIVPMFDAANYAPKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPKWELDTWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 668) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPVTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO: 669) YTFTGYYMH(SEQ ID NO: 128) GKIVPMFDAANYA(SEQ ID NO: 670) CARGPKWELDTW(SEQ ID NO: 671) RASQSISRWLA(SEQ ID NO: 283) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQANSFPVT(SEQ ID NO: 403)
PD1AB10 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAKTAGYDWLPSGLGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 672) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSINSWLAWYQQKPGKAPKLLIYYASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYSVPLSFGQGTKLEIK(SEQ ID NO: 673) YTFTGYYMH(SEQ ID NO: 128) GIINPSGGSTSYA(SEQ ID NO: 69) CAKTAGYDWLPSGLGMDVW(SEQ ID NO: 674) RASQSINSWLA(SEQ ID NO: 675) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQGYSVPLS(SEQ ID NO: 676)
PD1AB11 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSNYGITWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGSTASYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWRSDAFDIWGQGTMVTVSS(SEQ ID NO: 677) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO: 678) YTFSNYGIT(SEQ ID NO: 679) GGIIPIFGSTASYA(SEQ ID NO: 680) CARWRSDAFDIW(SEQ ID NO: 681) RASQGISNWLA(SEQ ID NO: 554) SNLET(SEQ ID NO: 491) QQSYSTPLT(SEQ ID NO: 429)
PD1AB12 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSIVYMELSSLRSEDTAVYYCARVNYDFYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 682) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYRASTLNSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 683) GTFSTYAIS(SEQ ID NO: 684) GWINPNSGGTNYA(SEQ ID NO: 304) CARVNYDFYYGMDVW(SEQ ID NO: 685) RASQGIRNDLG(SEQ ID NO: 686) STLNS(SEQ ID NO: 687) QQSYSTPFT(SEQ ID NO: 632)
PD1AB13 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVNYDFYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 688) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYRASTLNSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 683) GTFSTYAIS(SEQ ID NO: 684) GWINPNSGGTNYA(SEQ ID NO: 304) CARVNYDFYYGMDVW(SEQ ID NO: 685) RASQGIRNDLG(SEQ ID NO: 686) STLNS(SEQ ID NO: 687) QQSYSTPFT(SEQ ID NO: 632)
PD1AB14 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYGMGYMDVWGKGTTVTVSS(SEQ ID NO: 689) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIANYLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSVQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTTPYTFGQGTRLEIK(SEQ ID NO: 690) FSFSSYDMS(SEQ ID NO: 691) SGISGSGSSTYYA(SEQ ID NO: 692) CASPYGMGYMDVW(SEQ ID NO: 693) RASQDIANYLA(SEQ ID NO: 694) SSVQT(SEQ ID NO: 695) QQSYTTPYT(SEQ ID NO: 696)
PD1AB15 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGSFNNYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNTGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVSYGVGYYMDVWGKGTTVTVSS(SEQ ID NO: 697) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISRYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 698) GSFNNYAIS(SEQ ID NO: 699) GWINPNTGGTSYA(SEQ ID NO: 700) CARVSYGVGYYMDVW(SEQ ID NO: 701) QASQDISRYLN(SEQ ID NO: 702) SNLQS(SEQ ID NO: 467) QQSYSTPFT(SEQ ID NO: 632)
PD1AB16 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGSFNNYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNTGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVSYGVGYYMDVWGKGTTVTVSS(SEQ ID NO: 697) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISRYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDSTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 703) GSFNNYAIS(SEQ ID NO: 699) GWINPNTGGTSYA(SEQ ID NO: 700) CARVSYGVGYYMDVW(SEQ ID NO: 701) QASQDISRYLN(SEQ ID NO: 702) SNLQS(SEQ ID NO: 467) QQSYSTPFT(SEQ ID NO: 632)
PD1AB17 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYIHWVRQAPGQGLEWMGWMNTNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSYSSGWYGRLDYYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 704) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGVGNALGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYSFPWTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO: 705) YTFTDDYIH(SEQ ID NO: 706) GWMNTNSGNTGYA(SEQ ID NO: 707) CARGGSYSSGWYGRLDYYYGMDVW(SEQ ID NO: 708) RASQGVGNALG(SEQ ID NO: 709) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQAYSFPWT(SEQ ID NO: 421)
PD1AB18 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYAMHWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGNTGYAPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAAGLFIWGQGTMVTVSS(SEQ ID NO: 710) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSINRWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPITFGQGTRLEIK(SEQ ID NO: 711) YTFTDYAMH(SEQ ID NO: 712) GWLNPNSGNTGYA(SEQ ID NO: 713) CAAGLFIW(SEQ ID NO: 714) RASQSINRWLA(SEQ ID NO: 715) SSLES(SEQ ID NO: 716) QQSYSIPIT(SEQ ID NO: 717)
PD1AB19 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGFGSPNYAPNFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTTEYCSSTSCSDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 718) DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYQGSNRAPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO: 719) GTFSSYAIS(SEQ ID NO: 77) GGIIPGFGSPNYA(SEQ ID NO: 720) CTTEYCSSTSCSDYW(SEQ ID NO: 721) RSSQSLLHSNGYNYLD(SEQ ID NO: 131) SNRAP(SEQ ID NO: 722) MQALQTPLT(SEQ ID NO: 723)
PD1AB20 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDHYMHWVRQAPGQGLEWMGTINPSGGRTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAADNGHASGWLYYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 724) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWVAWYQQKPGKAPKLLIYRASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSLPLTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 725) YTFSDHYMH(SEQ ID NO: 726) GTINPSGGRTSYA(SEQ ID NO: 727) CAADNGHASGWLYYYGMDVW(SEQ ID NO: 728) RASQSISNWVA(SEQ ID NO: 729) STLQS(SEQ ID NO: 420) QQSHSLPLT(SEQ ID NO: 730)
PD1AB21 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISGGGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASEYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 731) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISGWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYRNFPYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO: 732) FTFSSYAMS(SEQ ID NO: 473) SGISGGGGTTYYA(SEQ ID NO: 733) CASEYYGMDVW(SEQ ID NO: 734) RASQSISGWLA(SEQ ID NO: 735) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQYRNFPYT(SEQ ID NO: 736)
PD1AB22 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSGYYMHWVRQAPGQGLEWMGVINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAEGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 737) EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQGVGRSLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYYTTPITFGQGTRLEIK(SEQ ID NO: 738) YTFSGYYMH(SEQ ID NO: 739) GVINPSGGSTSYA(SEQ ID NO: 740) CAEGFDYW(SEQ ID NO: 741) RASQGVGRSLA(SEQ ID NO: 742) STRAT(SEQ ID NO: 384) QQYYTTPIT(SEQ ID NO: 743)
PD1AB23 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNYAISWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVNYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 744) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQADNLPFTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 745) GTFSNYAIS(SEQ ID NO: 746) GWMNPNSGNTGYA(SEQ ID NO: 205) CARVNYYYYYGMDVW(SEQ ID NO: 747) QASQDISNYLN(SEQ ID NO: 138) STLKS(SEQ ID NO: 748) QQADNLPFT(SEQ ID NO: 749)
PD1AB24 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQRFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDWGWDYYYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 750) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASRDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO: 751) YTFTNYYMH(SEQ ID NO: 148) GIINPSGGSTSYA(SEQ ID NO: 69) CARDWGWDYYYYGMDVW(SEQ ID NO: 752) QASRDISNYLN(SEQ ID NO: 753) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQANSFPPT(SEQ ID NO: 754)
PD1AB25 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNSDMSWVRQAPGKGLEWVSGITISGGSTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCARGRGGSGWLDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 755) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSPNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYTTPPTFGQGTRLEIK(SEQ ID NO: 756) FTFSNSDMS(SEQ ID NO: 757) SGITISGGSTYYA(SEQ ID NO: 758) CARGRGGSGWLDYW(SEQ ID NO: 759) KSSQSVLYSPNNKNYLA(SEQ ID NO: 760) STRES(SEQ ID NO: 378) QQYYTTPPT(SEQ ID NO: 761)
PD1AB26 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGKIVPMFDAANYAPKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPKWELDTWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 668) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPVTFGGGTKVDIK(SEQ ID NO: 762) YTFTGYYMH(SEQ ID NO: 128) GKIVPMFDAANYA(SEQ ID NO: 670) CARGPKWELDTW(SEQ ID NO: 671) RASQSISRWLA(SEQ ID NO: 283) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQANSFPVT(SEQ ID NO: 403)
PD1AB27 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGKIVPMFDAANYAPKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPKWELDTWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 668) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDFATYYCQQANSFPVTFGGGTKVDIK(SEQ ID NO: 763) YTFTGYYMH(SEQ ID NO: 128) GKIVPMFDAANYA(SEQ ID NO: 670) CARGPKWELDTW(SEQ ID NO: 671) RASQSISRWLA(SEQ ID NO: 283) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQANSFPVT(SEQ ID NO: 403)
PD1AB28 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGDFSNYFVSWVRQAPGQGLEWMGWINPHNGDTMYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYSYGYTFDIWGQGTMVTVSS(SEQ ID NO: 764) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO: 765) GDFSNYFVS(SEQ ID NO: 766) GWINPHNGDTMYA(SEQ ID NO: 767) CARGGYSYGYTFDIW(SEQ ID NO: 768) RASQSISTWLA(SEQ ID NO: 373) STLQS(SEQ ID NO: 420) QQSYSTPFT(SEQ ID NO: 632)
PD1AB29 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNSDMSWVRQAPGKGLEWVSGITISGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRGGSGWLDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 769) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSPNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYITPPTFGQGTRLEIK(SEQ ID NO: 770) FTFSNSDMS(SEQ ID NO: 757) SGITISGGSTYYA(SEQ ID NO: 758) CARGRGGSGWLDYW(SEQ ID NO: 759) KSSQSVLYSPNNKNYLA(SEQ ID NO: 760) STRES(SEQ ID NO: 378) QQYYITPPT(SEQ ID NO: 771)
PD1AB30 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNSDMSWVRQAPGKGLEWVSGITISGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRGGSGWLDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 769) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSPNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYTTPPTFGQGTRLEIK(SEQ ID NO: 756) FTFSNSDMS(SEQ ID NO: 757) SGITISGGSTYYA(SEQ ID NO: 758) CARGRGGSGWLDYW(SEQ ID NO: 759) KSSQSVLYSPNNKNYLA(SEQ ID NO: 760) STRES(SEQ ID NO: 378) QQYYTTPPT(SEQ ID NO: 761)
PD1AB31 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGHTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCASGWTDWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 772) EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYTTSPITFGQGTRLEIKR(SEQ ID NO: 773) HTFTDYYMH(SEQ ID NO: 774) GIINPSGGSTSYA(SEQ ID NO: 69) CASGWTDW(SEQ ID NO: 775) RASQSVSSYLA(SEQ ID NO: 776) SSRAT(SEQ ID NO: 777) QQYTTSPIT(SEQ ID NO: 778)
PD1AB32 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGGIFPVFGSSTYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDHGSGLDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 779) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDAKDLHPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQESFSTLTFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO: 780) YTFTDYYMH(SEQ ID NO: 781) GGIFPVFGSSTYA(SEQ ID NO: 782) CARDHGSGLDVW(SEQ ID NO: 783) QASQDISNYLN(SEQ ID NO: 138) KDLHP(SEQ ID NO: 784) QESFSTLT(SEQ ID NO: 785)
PD1AB33 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIIAPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCASGWVYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 786) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASRDIKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 638) YSFTTYYMH(SEQ ID NO: 639) GIIAPSGGSTSYA(SEQ ID NO: 787) CASGWVYW(SEQ ID NO: 640) QASRDIKNYLA(SEQ ID NO: 641) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQSYSTPPT(SEQ ID NO: 642)
PD1AB34 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIIGPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCASGWVYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 788) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASRDIKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 638) YSFTTYYMH(SEQ ID NO: 639) GIIAPSGGSTSYA(SEQ ID NO: 787) CASGWVYW(SEQ ID NO: 640) QASRDIKNYLA(SEQ ID NO: 641) SSLQS(SEQ ID NO: 362) QQSYSTPPT(SEQ ID NO: 642)
PD1AB35 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDHYMHWVRQAPGQGLEWMGTIAPSGGRTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAADNGHASGWLYYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 789) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWVAWYQQKPGKAPKLLIYRASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSLPLTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 725) YTFSDHYMH(SEQ ID NO: 726) GTIAPSGGRTSYA(SEQ ID NO: 790) CAADNGHASGWLYYYGMDVW(SEQ ID NO: 728) RASQSISNWVA(SEQ ID NO: 729) STLQS(SEQ ID NO: 420) QQSHSLPLT(SEQ ID NO: 730)
PD1AB36 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDHYMHWVRQAPGQGLEWMGTIGPSGGRTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAADNGHASGWLYYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO: 791) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWVAWYQQKPGKAPKLLIYRASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSLPLTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO: 725) YTFSDHYMH(SEQ ID NO: 726) GTIAPSGGRTSYA(SEQ ID NO: 790) CAADNGHASGWLYYYGMDVW(SEQ ID NO: 728) RASQSISNWVA(SEQ ID NO: 729) STLQS(SEQ ID NO: 420) QQSHSLPLT(SEQ ID NO: 730)
일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1 항체 표 5에 제시된 CDR 세트를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4, PD1AB25, 또는 PD1AB30의 CDR을 포함한다.
일부 구체예에서는 CDR을 특징짓는 데에 사용될 수 있는 상이한 포맷을 기반으로 하는 하기의 클론이 제공된다. 본 명세서에서 CDR을 참조하는 곳에서 이들 CDR은 그러한 문헌 또는 첨부된 청구항에 제시된 CDR에 대해 치환될 수 있고, 그리고 그러한 CDR에 대해 치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어 SEQ ID NO: 715를 포함하는 CDR이 언급된 곳에서 이는 SEQ ID NO: 834로 치환될 수 있다. 또 다른 예시는 SEQ ID NO: 713을 포함하는 CDR이 SEQ ID NO: 832, 836 또는 838의 CDR로 치환될 수 있는 것이지만 이에 제한되지는 않는다. 이들은 비제한적인 예시이고 그리고 하기의 표는 어느 CDR이 서로에 대해 치환될 수 있는지를 명확하게 한다.
PD-1 항체 표 5
클론 CDR 주석 시스템 LCDR1 LCDR2 LCDR3 HCDR1 HCDR2 HCDR3
PD1AB18
 독점적 RASQSINRWLA (SEQ ID NO: 715) SSLES (SEQ ID NO: 716) QQSYSIPIT (SEQ ID NO: 717) YTFTDYAMH (SEQ ID NO: 712) GWLNPNSGNTGYA (SEQ ID NO: 713) CAAGLFIW (SEQ ID NO: 714)
카바트 RASQSINRWLA(SEQ ID NO: 715) DASSLES (SEQ ID NO: 106) QQSYSIPIT (SEQ ID NO: 717) DYAMH (SEQ ID NO: 823) WLNPNSGNTGYAPKFQG (SEQ ID NO: 832) AAGLFI (SEQ ID NO: 833)
IMGT QSINRW (SEQ ID NO: 834) DAS QQSYSIPIT (SEQ ID NO: 717) GYTFTDYA (SEQ ID NO: 835) LNPNSGNT (SEQ ID NO: 836) AAGLFI (SEQ ID NO: 833)
CHOTHIA RASQSINRWLA(SEQ ID NO: 715) DASSLES (SEQ ID NO: 106) QQSYSIPIT (SEQ ID NO: 717) GYTFTDY (SEQ ID NO: 837) NPNSGN (SEQ ID NO: 838) LF
　 　 　 　 　 　 　 　
PD1AB20
 독점적 RASQSISNWVA (SEQ ID NO: 729) STLQS (SEQ ID NO: 420) QQSHSLPLT (SEQ ID NO: 730) YTFSDHYMH (SEQ ID NO: 726) GTINPSGGRTSYA (SEQ ID NO: 727) CAADNGHASGWLYYYGMDVW (SEQ ID NO: 728)
카바트 RASQSISNWVA (SEQ ID NO: 729) RASTLQS (SEQ ID NO: 839) QQSHSLPLT (SEQ ID NO: 730) DHYMH (SEQ ID NO: 840) TINPSGGRTSYAQKFQG (SEQ ID NO: 841) AADNGHASGWLYYYGMDV (SEQ ID NO: 842)
IMGT QSISNW (SEQ ID NO: 843) RAS QQSHSLPLT (SEQ ID NO: 730) GYTFSDHY (SEQ ID NO: 844) INPSGGRT (SEQ ID NO: 845) AADNGHASGWLYYYGMDV (SEQ ID NO: 842)
CHOTHIA RASQSISNWVA (SEQ ID NO: 729) RASTLQS (SEQ ID NO: 839) QQSHSLPLT (SEQ ID NO: 730) GYTFSDH (SEQ ID NO: 846) NPSGGR (SEQ ID NO: 847) NGHASGWLYYYGMD (SEQ ID NO: 848)
　 　 　 　 　 　 　
PD1AB25
 독점적 KSSQSVLYSPNNKNYLA (SEQ ID NO: 760) STRES (SEQ ID NO: 378) QQYYTTPPT (SEQ ID NO: 761) FTFSNSDMS (SEQ ID NO: 757) SGITISGGSTYYA (SEQ ID NO: 758) CARGRGGSGWLDYW (SEQ ID NO: 759)
카바트 KSSQSVLYSPNNKNYLA (SEQ ID NO: 760) WASTRES (SEQ ID NO: 849) QQYYTTPPT (SEQ ID NO: 761) NSDMS (SEQ ID NO: 850) GITISGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 851) ARGRGGSGWLDY (SEQ ID NO: 852)
IMGT QSVLYSPNNKNY (SEQ ID NO: 853) WAS QQYYTTPPT (SEQ ID NO: 761) GFTFSNSD (SEQ ID NO: 854) ITISGGST (SEQ ID NO: 855) ARGRGGSGWLDY (SEQ ID NO: 852)
CHOTHIA KSSQSVLYSPNNKNYLA (SEQ ID NO: 760) WASTRES (SEQ ID NO: 849) QQYYTTPPT (SEQ ID NO: 761) GFTFSNS (SEQ ID NO: 856) TISGGS (SEQ ID NO: 857) RGGSGWLD (SEQ ID NO: 858)
　 　 　 　 　 　 　
PD1AB4
 독점적 QASRDIKNYLA (SEQ ID NO: 641) SSLQS (SEQ ID NO: 362) QQSYSTPPT (SEQ ID NO: 642) YSFTTYYMH (SEQ ID NO: 639) GIINPSGGSTSYA (SEQ ID NO: 69) CASGWVYW (SEQ ID NO: 640)
카바트 QASRDIKNYLA (SEQ ID NO: 641) AASSLQS (SEQ ID NO: 65) QQSYSTPPT (SEQ ID NO: 642) TYYMH (SEQ ID NO: 859) IINPSGGSTSYAQKFQG (SEQ ID NO: 860) ASGWVY (SEQ ID NO: 861)
IMGT RDIKNY (SEQ ID NO: 862) AAS QQSYSTPPT (SEQ ID NO: 642) GYSFTTYY (SEQ ID NO: 863) INPSGGST (SEQ ID NO: 864) ASGWVY (SEQ ID NO: 861)
CHOTHIA QASRDIKNYLA (SEQ ID NO: 641) AASSLQS (SEQ ID NO: 65) QQSYSTPPT (SEQ ID NO: 642) GYSFTTY (SEQ ID NO: 865) NPSGGS (SEQ ID NO: 866) WV
　 　 　 　 　 　 　
PD1AB30
 독점적 KSSQSVLYSPNNKNYLA (SEQ ID NO: 760) STRES (SEQ ID NO: 378) QQYYTTPPT (SEQ ID NO: 761) FTFSNSDMS (SEQ ID NO: 757) SGITISGGSTYYA (SEQ ID NO: 758) CARGRGGSGWLDYW (SEQ ID NO: 759)
카바트 KSSQSVLYSPNNKNYLA (SEQ ID NO: 760) WASTRES (SEQ ID NO: 849) QQYYTTPPT (SEQ ID NO: 761) NSDMS (SEQ ID NO: 850) GITISGGSTYYADSVRG (SEQ ID NO: 867) ARGRGGSGWLDY (SEQ ID NO: 852)
IMGT QSVLYSPNNKNY (SEQ ID NO: 853) WAS QQYYTTPPT (SEQ ID NO: 761) GFTFSNSD (SEQ ID NO: 854) ITISGGST (SEQ ID NO: 855) ARGRGGSGWLDY (SEQ ID NO: 852)
CHOTHIA KSSQSVLYSPNNKNYLA (SEQ ID NO: 760) WASTRES (SEQ ID NO: 849) QQYYTTPPT (SEQ ID NO: 761) GFTFSNS (SEQ ID NO: 856) TISGGS (SEQ ID NO: 857) RGGSGWLD (SEQ ID NO: 858)
　 　 　 　 　 　 　
PD1AB17
 독점적 RASQGVGNALG (SEQ ID NO: 709) SSLQS (SEQ ID NO: 362) QQAYSFPWT (SEQ ID NO: 421) YTFTDDYIH (SEQ ID NO: 706) GWMNTNSGNTGYA (SEQ ID NO: 707) CARGGSYSSGWYGRLDYYYGMDVW (SEQ ID NO: 708)
카바트 RASQGVGNALG (SEQ ID NO: 709) AASSLQS (SEQ ID NO: 65) QQAYSFPWT (SEQ ID NO: 421) DDYIH (SEQ ID NO: 868) WMNTNSGNTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 869) ARGGSYSSGWYGRLDYYYGMDV (SEQ ID NO: 870)
IMGT QGVGNA (SEQ ID NO: 871) AAS QQAYSFPWT (SEQ ID NO: 421) GYTFTDDY (SEQ ID NO: 872) MNTNSGNT (SEQ ID NO: 873) ARGGSYSSGWYGRLDYYYGMDV (SEQ ID NO: 870)
CHOTHIA RASQGVGNALG (SEQ ID NO: 709) AASSLQS (SEQ ID NO: 65) QQAYSFPWT (SEQ ID NO: 421) GYTFTDD (SEQ ID NO: 874) NTNSGN (SEQ ID NO: 875) GSYSSGWYGRLDYYYGMD (SEQ ID NO: 876)
그에 따라 일부 구체예에서는 상기의 표에 제공된 LCDR 세트 또는 HCDR 세트를 포함하는 PD-1에 결합되는 항체가 제공된다.
일부 구체예에서는 PD-1에 결합되는 복수의 항체를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 복수의 항체는 동일한 또는 상이한 CDR 영역을 갖는 하나 이상의 항체를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항체는 다른 항체 또는 치료제에 연결된다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 항체는 본 명세서에서 제공되는 또는 참조로서 포함된 MAdCAM 항체 또는 IL-2 뮤테인에 연결된다.
일부 구체예에서 상기 PD-1 항체는 PD-1 항체 표 4에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1 항체 표 4에 예시된 scFV 포맷이다. 일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1 항체 표 4의 어느 한 클론의 CDR1, PD-1 항체 표 4의 어느 한 클론의 CDR2, 및 PD-1 항체 표 4의 어느 한 클론의 CDR3을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1 항체 표 4의 어느 한 클론의 LCDR1, PD-1 항체 표 4의 어느 한 클론의 LCDR2, 및 PD-1 항체 표 4의 어느 한 클론의 LCDR3을 포함한다. 일부 구체예에서는 상기에 제시된 CDR의 아미노산 잔기가 돌연변이를 함유한다 일부 구체예에서 상기 CDR은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 치환 또는 돌연변이를 함유한다. 일부 구체예에서 상기 치환은 보존적 치환이다.
일부 구체예에서 상기 PD-1 항체는 PD-1 항체 표 4의 어느 한 클론으로부터 선택된 VH 영역 및 PD-1 항체 표 4에 제시된 어느 한 클론으로부터 선택된 VL 영역을 갖는다.
일부 구체예에서는 본 명세서에 제공된 바와 같이 상기 PD-1 항체 또는 그의 결합 단편이 MAdCAM 항체 또는 그의 결합 단편에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된다. MAdCAM 항체의 예시가 본 명세서에 제공되지만 이들은 비제한적인 예시이고 그리고 다른 항체에도 연결될 수 있다.
일부 구체예에서 상기 분자는 PD-1에 결합되는 항체를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 (i) 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 CDR1 서열은 PD-1 항체 표 4에 제시된 CDR1 서열 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖고; 상기 중쇄 CDR2는 PD-1 항체 표 4에 제시된 CDR2 서열 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖고, 그리고 상기 중쇄 CDR3은 PD-1 항체 표 4에 제시된 CDR3 서열 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 이들 중 어느 것의 변종을 포함하고; 그리고 (ii) 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1 서열은 PD-1 항체 표 4에 제시된 LCDR1 서열 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖고; 상기 경쇄 LCDR2는 PD-1 항체 표 4에 제시된 LCDR2 서열 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖고, 그리고 상기 경쇄 CDR3은 PD-1 항체 표 4에 제시된 LCDR3 서열 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖거나, 또는 이들 중 어느 것의 변종을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항체는 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4에 제시된 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 것의 변종을 갖고; 그리고 (ii) 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4에 제시된 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 것의 변종을 갖는다.
일부 구체예에서 상기 항체는 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 PD-1 항체 표 4의 PD1AB25에 제시된 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 것의 변종을 갖고; 그리고 (ii) 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 PD-1 항체 표 4의 PD1AB25에 제시된 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 것의 변종을 갖는다.
일부 구체예에서 상기 항체는 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 PD-1 항체 표 4의 PD1AB30에 제시된 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 것의 변종을 갖고; 그리고 (ii) 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열은 PD-1 항체 표 4의 PD1AB30에 제시된 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 것의 변종을 갖는다.
이들은 비제한적인 예시적인 예시들이고 그리고 상기 항체는 본 명세서에 제공된 표에 제시된 CDR을 가질 수 있고 그리고 그리고 이전의 문단을 각 CDR 세트를 위해 작성하지 않고서도 명확하게 참조된다.
일부 구체예에서 상기 PD-1 항체는 PD-1 항체 표 4에 제시된 것과 같이 본 명세서에 제공된 VH 및 VL(VK) 사슬을 포함한다. 일부 구체예에서 VH 펩타이드는 SEQ ID NO: 637, 또는 769의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 VK 사슬은 SEQ ID NO: 638, 또는 756의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 SEQ ID NO: 637의 VH 및 SEQ ID NO: 638의 VK를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 SEQ ID NO: 769의 VH 및 SEQ ID NO: 759의 VK를 포함한다. 상기 VH 및 VK는 scFV 포맷일 수도 있다.
일부 구체예에서는 본 명세서에 제공된 바와 같이 MAdCAM 항체, 또는 그의 결합 단편이 IL-2 뮤테인, 또는 그의 결합 단편에 직접적 또는 간접적으로 연결된다. 상기 IL-2 뮤테인은 본 명세서에 제공된 어느 뮤테인 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 IL-2 뮤테인일 수 있다. 일부 구체예에서는 본 명세서에 제공된 바와 같이 상기 MAdCAM 항체, 또는 그의 결합 단편이 본 명세서에 기술된 것과 같은 PD-1 항체에 직접적 또는 간접적으로 연결된다.
일부 구체예에서는 본 명세서에 제공된 바와 같이 상기 PD-1 항체, 또는 그의 결합 단편이 IL-2 뮤테인 또는 그의 결합 단편에 직접적 또는 간접적으로 연결된다. 상기 IL-2 뮤테인은 본 명세서에 제공된 어느 뮤테인 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 IL-2 뮤테인일 수 있다. 일부 구체예에서는 본 명세서에 제공된 바와 같이 상기 PD-1 항체, 또는 그의 결합 단편이 본 명세서에 기술된 것과 같은 MAdCAM 항체에 직접적 또는 간접적으로 연결된다.
일부 구체예에서 상기 PD-1 항체는 PD-1 항체 표 4에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 scFV 포맷이다, 일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1 항체 표 4의 어느 하나의 클론의 VH 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1 항체 표 4의 어느 하나의 클론의 VK 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기에 제시된 VH 또는 VK의 아미노산 서열은 돌연변이를 함유한다. 일부 구체예에서 상기 VH 또는 VK는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 치환 또는 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 치환은 보존적 치환이다.
MAdCAM Ab 및 PD-1 Ab를 포함하는 분자는 본 명세서에 기술된 바와 같이 다양한 포맷일 수 있다. 예를 들어 이들은 다음의 포맷일 수 있다:
PD-1 ML-N 포맷:
중쇄: NT-[VH_PD-1]-[CH1-CH2-CH3]-[LinkerA]-[MAdCAMscFv]-CT
경쇄: NT-[VK_PD-1]-[CK]-CT
PD-1 ML-C 포맷:
중쇄: NT-[VH_MAdCAM]-[CH1-CH2-CH3]-[LinkerA]-[PD-1scFv]-CT
경쇄: NT-[VK_ MAdCAM]-[CK]-CT
PD-1 IgG 포맷:
중쇄: NT-[VH_PD-1]-[CH1-CH2-CH3]
경쇄: NT-[VK_PD-1]-[CK]-CT
상기에 사용된 축약형은 다음과 같다:
Figure pct00055
CH1-CH2-CH3의 서열은 예를 들어 다음 수 있다:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 44)
CK의 서열은 예를 들어 다음일 수 있다:
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 45)
일부 구체예에서는 상기 치료 화합물이 Fc 부분(portion)을 포함하는 경우, Fc 도메인, (부분)은 Fc 영역을 FcR에 결합할 수 없는 "이펙터 결여(effectorless)" 상태로 만들기 위한 돌연변이를 보유한다. Fc 영역을 이펙터 결여 상태로 만드는 돌연변이는 공지되어 있다. 일부 구체예에서는 공지된 넘버링 시스템에 따른 Fc 영역 내의 돌연변이가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: K322A, L234A, L235A, G237A, L234F, L235E, N297, P331S, 또는 이들의 어느 조합. 일부 구체예에서 상기 Fc 돌연변이는 L234 및/또는 L235 및/또는 G237에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Fc 돌연변이는 L234A 및/또는 L235A 돌연변이를 포함하며, 이는 LALA 돌연변이로 지칭될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 Fc 돌연변이는 L234A, L235A, 및 G237A 돌연변이를 포함한다.
본 명세서에는 링커 영역 폴리펩타이드, 치료 펩타이드, 및 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산(예: 치료 화합물), 핵산 서열을 포함하는 벡터, 및 상기 핵산 또는 벡터를 포함하는 세포가 개시된다.
치료 화합물은 복수의 특이 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 복수의 한 특이적 표적 모이어티, 공여자 특이적 표적 모이어티의 복수의 카피(copies) 또는 복수의 조직 특이적 표적 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 제1 및 제2 공여자 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 제1 공여자 표적에 대해서 특이적인 제1 공여자 특이적 표적 모이어티 및 제2 공여자 표적에 대해서 특이적인 제2 공여자 특이적 표적 모이어티를 포함하고, 예를 들어 여기서 제1 표적 및 제2 표적은 동일한 공여자 조직상에서 발견된다. 일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 예를 들어 조직 특이적 표적에 대한 제1 특이적 표적 모이어티 및 제2 표적에 대한 제2 특이적 표적 모이어티를 포함하며, 예를 들어 여기서 제1 및 제2 표적은 동일하거나 또는 상이한 표적 조직상에서 발견된다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 각각이 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함하는 복수의 이펙터 결합/조절 모이어티를 포함하고, 예를 들어 표적에 대한 치료 화합물의 결합의 부재 하에서 면역 세포의 전신 작용(systemic agonizing)을 피하기 위하여, 면역 세포 상에서의 ICIM 결합/조절 모이어티의 리간드의 클러스터링(표적 결합의 부재 하에서)이 최소화되도록 ICIM 결합/조절 모이어티의 수는 충분히 낮다.
일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 N-말단에서 C-말단까지 다음의 화합물을 갖는다:
A1---링커 A---A2---링커 B---A3
A3---링커 A---A2---링커 B---A1,
상기에서,
A1 및 A3은 각각 독립적으로 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, ICSM 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티; 또는 특이적 표적 모이어티를 포함하고,
A2는 Fc 영역을 포함하거나 또는 결여되어 있고, 그리고
링커 A 및 링커 B는 각각 독립적으로 링커이다.
일부 구체예에서,
A1은 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고,
A3은 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 scFV와 같은 항인간 MAdCAM Ab를 포함하고,
A2는 Fc 영역을 포함하고, 그리고
링커 A 및 링커 B는 각각이 독립적으로 글리신/세린 링커를 더 포함하는 링커이다.
일부 구체예에서 A1 또는 A3은 PD-1 Ab이다.
일부 구체예에서 PD-1 항체는 PD-1 항체 표 4에 제시된 PD-1 항체이다.
일부 구체예에서 A1은 PD-1 Ab이고 그리고 A3은 MAdCAM Ab이다.
일부 구체예에서 A1은 IL-2 뮤테인이고 그리고 A3은 PD-1 Ab이다.
일부 구체예에서는 폴리펩타이드가 제공되고, 상기 폴리펩타이드는 화학식
Ab-ConstantDomain-LinkerA-IL2Mutein-LinkerB-FcRegion의 펩타이드를 포함하고, 상기 Ab는 MAdCAM에 결합하는 가변 중쇄 도메인이고, 상기 ConstantDomain(불변 도메인)은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4와 같은 Ig 불변 도메인이고, 링커 A는 본 명세서에 제공된 것과 같은 링커이고, 그리고 상기 IL2Mutein은 본 명세서에 제공된 것과 같은 IL-2 뮤테인이다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄 도메인은 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 가변 중쇄 도메인이다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄 도메인은 MAdCAM 항체 표 2의 클론 ID: 6, 75, 또는 79의 가변 중쇄 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄 도메인은 MAdCAM 항체 표 2의 6, 75, 또는 79의 중쇄 도메인의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 VH는 SEQ ID NO: 414, SEQ ID NO: 591, 및 SEQ ID NO: 599의 서열을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 ConstantDomain(불변도메인)은 본 명세서에 제공된 것과 같은 IgG1 불변 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서는 상기 불변 도메인이 불변 영역을 FcR에 결합할 수 없는 "이펙터 결여" 상태로 만들기 위한 돌연변이를 포함한다. 불변 영역을 이펙터 결여 상태로 만드는 돌연변이는 공지되어 있다. 일부 구체예에서는 공지된 넘버링 시스템에 따른 불변 영역 내의 돌연변이가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: K322A, L234A, L235A, G237A, L234F, L235E, N297, P331S, 또는 이들의 어느 조합. 일부 구체예에서 상기 불변 영역 돌연변이는 L234 및/또는 L235 및/또는 G237에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 불변 영역 돌연변이는 L234A 및/또는 L235A 돌연변이를 포함하며, 이는 LALA 돌연변이로 지칭될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 불변 영역 돌연변이는 L234A, L235A, 및 G237A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 ConstantDomain(불변도메인)은 SEQ ID NO: 44를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 가변 중쇄 도메인은 SEQ ID NO: 90의 제1 CDR, SEQ ID NO: 91의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 92의 제3 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄 도메인은 SEQ ID NO: 359의 제1 CDR, SEQ ID NO: 170의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 360의 제3 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄 도메인은 SEQ ID NO: 135의 제1 CDR, SEQ ID NO: 381의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 382의 제3 CDR을 포함한다. 이들은 실례로서 사용될 뿐이고 그리고 본 명세서 및 표에 제시된 CDR 세트 또한 제공된다.
일부 구체예에서 상기 LinkerA(링커 A)는 글리신/세린 링커이고, 이는 본 명세서에 제공된 어느 글리신/세린이라도 될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 서열이다. 이들은 비제한적인 예시이고 그리고 상기 링커는 서로 다른 수의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29), 또는 이 둘의 혼합물을 가질 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 및/또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 10 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 15 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 20 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 25 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 30 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 35 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5-50 아미노산이다.
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 31의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 32의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 33의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 34의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 35의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 36의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 37의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 38의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 39의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 40의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 41의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서는 상기 IL-2 뮤테인이 T3A 치환(돌연변이)을 더 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Fc 영역은 SEQ ID NO: 21의 서열을 갖는 펩타이드를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Fc 영역은 SEQ ID NO: 28의 서열을 갖는 펩타이드를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Fc 영역의 C-말단은 상기 가변 중쇄 또는 IL-2 뮤테인의 N-말단 또는 C-말단에 연결된다. 일부 구체예에서 상기 Fc 영역을 상기 가변 중쇄 또는 IL-2 뮤테인에 연결시키는 링커는 글리신/세린 또는 글리신/알라닌 링커이다. 일부 구체예에서 상기 Fc 영역을 상기 가변 중쇄 또는 IL-2 뮤테인의 C- 또는 N-말단에 연결시키는 링커는 글리신/세린 링커이고, 이는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 서열일 수 있다. 이들은 비제한적인 예시이고 그리고 상기 링커는 서로 다른 수의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29), 또는 이 둘의 혼합물을 가질 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 및/또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 10 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 15 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 20 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 25 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 30 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 35 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5-50 아미노산이다.
일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 화학식 VL-ConstantDomainLight의 폴리펩타이드를 더 포함하고, 상기 VL은 가변성 경쇄이고 그리고 ConstantDomainLight(불변 도메인 경쇄)는 IgG 경쇄 불변 도메인이고, 상기 폴리펩타이드는 Ab-ConstantDomain-LinkerA-IL2Mutein-LinkerB-FcRegion의 화학식을 갖는 폴리펩타이드와 회합되거나 회합될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 VL은 SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 592 또는 SEQ ID NO: 600의 서열을 포함한다. 이들은 실례로서 사용될 뿐이고 그리고 상기 VL 도메인은 MAdCAM 항체 표 2와 같이 본 명세서에서 제공되는 VL/VK 서열일 수 있다. 일부 구체예에서 상기 가변 경쇄 도메인은 SEQ ID NO: 93의 제1 CDR, SEQ ID NO: 87의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 94의 제3 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 가변 경쇄 도메인은 SEQ ID NO: 361의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 363의 제3 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄 도메인은 SEQ ID NO: 383의 제1 CDR, SEQ ID NO: 384의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 385의 제3 CDR을 포함한다. 이들은 실례로서 사용될 뿐이고 그리고 본 명세서 및 표에 제시된 CDR 세트 또한 제공된다.
일부 구체예에서 상기 불변 도메인은 본 명세서에 제공된 것과 같은 이펙터의 기능을 무효화하기 위한 돌연변이 또한 포함한다. 일부 구체예에서 상기 ConstantDomainLight는 다음의 서열을 포함한다:
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 45)
화학식 IL2Mutein-LinkerA-FcRegion-LinkerB-Ab 및 VL-ConstantDomainLight의 상이한 폴리펩타이드들은 서로 교환될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 90의 제1 CDR, SEQ ID NO: 91의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 92의 제3 CDR을 포함하는 가변 중쇄 그리고 SEQ ID NO: 93의 제1 CDR, SEQ ID NO: 87의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 94의 제3 CDR을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 359의 제1 CDR, SEQ ID NO: 170의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 360의 제3 CDR을 포함하는 가변 중쇄 그리고 SEQ ID NO: 361의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 363의 제3 CDR을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 135의 제1 CDR, SEQ ID NO: 381의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 382의 제3 CDR을 포함하는 가변 중쇄 그리고 SEQ ID NO: 383의 제1 CDR, SEQ ID NO: 384의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 385의 제3 CDR을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다. 이들은 비제한적인 예시들이고 그리고 MAdCAM 항체 표 1 및 표 2에 제시된 CDR 조합 또한 사용될 수 있으며 본 명세서에서 제공된다.
일부 구체예에서는 N-말단부터 C-말단까지 다음의 화학식을 포함하는 화합물이 제공된다:
IL2Mutein-LinkerA-FcRegion-LinkerB-Ab, 상기 IL2Mutein은 예를 들어 바람직하게는 Tregs를 활성화시킬 수 있는 어느 IL-2 뮤테인이고; 상기 LinkerA 및 LinkerB는 각각이 독립적으로 본 명세서에서 제공된 링커이고, 상기 FcRegion은 본 명세서에 제공된 Fc 영역 중 어느 하나일 수 있고, 그리고 상기 Ab는 본 명세서에 제공된 것과 같은 조직 표적 모이어티이다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 MAdCAM, PD-1, 또는 본 명세서에 제공된 또 다른 세포 표면 표적에 결합하는 항체이다. 일부 구체예에서 상기 항체는 scFV 포맷이다. 일부 구체예에서 scFV 포맷인 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 1에 제공된 항체이다. 일부 구체예에서 scFV 포맷인 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 1 또는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 CDR을 포함하는 항체이다.
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인의 C-말단은 Fc 영역의 N-말단에 연결된다. 일부 구체예에서 상기 연결은 직접적이거나 또는 본 명세서에 기술된 것과 같은 링커를 통한 것이다. 일부 구체예에서 상기 링커는 글리신/세린 링커이다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인을 Fc 영역에 연결시키는 링커는 글리신/세린 링커이고, 이는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 서열일 수 있다. 이들은 비제한적인 예시들이고 그리고 상기 링커는 서로 다른 수의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29), 또는 이 둘의 혼합물을 가질 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 및/또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 10 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 15 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 20 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 25 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 30 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 35 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5-50 아미노산이다.
일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 31의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 32의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 33의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 34의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 35의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 36의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 37의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 38의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 39의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 40의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 41의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서는 상기 IL-2 뮤테인이 T3A 치환(돌연변이)을 더 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Fc 영역은 SEQ ID NO: 21의 서열을 갖는 펩타이드를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Fc 영역은 SEQ ID NO: 28의 서열을 갖는 펩타이드를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Fc 영역의 C-말단은 상기 가변 중쇄의 N-말단에 연결된다. 일부 구체예에서 상기 Fc 영역을 상기 가변 중쇄에 연결시키는 링커는 글리신/세린 또는 글리신/알라닌 링커이다. 일부 구체예에서 상기 Fc 영역을 상기 가변 중쇄의 N-말단에 연결시키는 링커는 글리신/세린 링커이고, 이는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 서열일 수 있다. 이들은 비제한적인 예시이고 그리고 상기 링커는 서로 다른 수의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29), 또는 이 둘의 혼합물을 가질 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 및/또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 10 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 15 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 20 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 25 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 30 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 35 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5-50 아미노산이다.
일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1 또는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하고, 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 MAdCAM 항체 표 1 또는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 것이다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 1에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 2에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 3에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 4에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 5에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 6에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 7에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 8에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 9에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 10에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 11에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 12에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 13에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 14에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 15에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 16에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 17에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 1에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 18에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 19에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 20에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 21에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 22에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 23에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 24에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 25에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 26에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 27에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 28에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 29에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 30에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 31에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 32에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 33에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 34에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 35에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 36에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 37에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 38에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 39에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 40에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 41에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 42에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 43에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 44에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 45에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 46에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 47에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 48에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 49에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 50에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 51에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 52에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 53에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 54에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 55에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 56에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 57에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 58에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 59에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 60에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 61에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 62에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 63에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 64에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 65에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 66에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다.
일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 1에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 2에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 3에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 4에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 5에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 6에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 7에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 8에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 9에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 10에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 11에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 12에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 13에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 14에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 15에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 16에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 17에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 1에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 18에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 19에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 20에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 21에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 22에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 23에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 24에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 25에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 26에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 27에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 28에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 29에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 30에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 31에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 32에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 33에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 34에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 35에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 36에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 37에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 38에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 39에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 40에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 41에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 42에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 43에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 44에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 45에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 46에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 47에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 48에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 49에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 50에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 51에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 52에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 53에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 54에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 55에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 56에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 57에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 58에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 59에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 60에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 61에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 62에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 63에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 64에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 65에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 66에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 67에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 68에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 69에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 70에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 71에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 72에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 73에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 74에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 75에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 76에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 77에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 78에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 79에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 80에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 81에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 82에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 83에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 84에 대해 제시된 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 갖는다.
일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 1에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 2에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 3에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 4에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 5에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 6에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 7에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 8에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 9에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 10에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 11에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 12에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 13에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 14에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 15에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 16에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 17에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 1에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 18에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 19에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 20에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 21에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 22에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 23에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 24에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 25에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 26에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 27에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 28에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 29에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 30에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 31에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 32에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 33에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 34에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 35에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 36에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 37에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 38에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 39에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 40에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 41에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 42에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 43에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 44에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 45에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 46에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 47에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 48에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 49에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 50에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 51에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 52에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 53에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 54에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 55에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 56에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 57에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 58에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 59에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 60에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 61에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 62에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 63에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 64에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 65에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 1에서 클론 66에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다.
일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 1에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 2에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 3에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 4에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 5에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 6에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 7에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 8에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 9에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 10에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 11에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 12에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 13에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 14에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 15에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 16에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 17에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 1에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 18에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 19에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 20에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 21에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 22에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 23에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 24에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 25에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 26에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 27에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 28에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 29에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 30에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 31에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 32에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 33에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 34에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 35에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 36에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 37에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 38에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 39에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 40에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 41에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 42에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 43에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 44에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 45에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 46에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 47에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 48에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 49에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 50에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 51에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 52에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 53에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 54에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 55에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 56에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 57에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 58에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 59에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 60에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 61에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 62에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 63에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 64에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 65에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 66에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 67에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 68에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 69에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 70에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 71에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 72에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 73에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 74에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 75에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 76에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 77에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 78에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 79에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 80에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 81에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 82에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 83에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄는 MAdCAM 항체 표 2에서 클론 84에 대해 제시된 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는다.
일부 구체예에서 상기 CDR은 서로 교환(swap)된다. 예를 들어 클론 1의 HCDR1로 클론 10의 HCDR1을 치환하거나 그 반대로도 치환될 수 있다. 이 CDR 교환은 본 명세서에 제공된 클론의 어느 HCDR(예를 들어 HCDR1을 HCDR1로; HCDR2를 HCDR2로; 또는 HCDR3을 HCDR3으로 교환) 또는 LCDR(예를 들어 LCDR1을 LCDR1로; LCDR2를 LCDR2로; 또는 LCDR3을 LCDR3으로 교환)에 대해 실행될 수 있다. 따라서 일부 구체예에서 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 1의 클론 1-66 또는 MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나에 제시된 HCDR1, MAdCAM 항체 표 1의 클론 1-66 또는 MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나에 제시된 HCDR2, MAdCAM 항체 표 1의 클론 1-66 또는 MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나에 제시된 HCDR3, MAdCAM 항체 표 1의 클론 1-66 또는 MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나에 제시된 LCDR1, MAdCAM 항체 표 1의 클론 1-66 또는 MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나에 제시된 LCDR2, MAdCAM 항체 표 1의 클론 1-66 또는 MAdCAM 항체 표 2의 클론 1-84 중 어느 하나에 제시된 LCDR3, 또는 이들의 어느 것의 변종을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 MadCAM 항체는 클론 6, 59, 또는 63에 보여진 바와 같이 scFV 포맷이다. 상기의 서열들에 보여진 링커의 길이는 20 아미노산 잔기이지만, 상기 길이가 5, 10, 또는 15 아미노산 잔기일 수도 있다. 일부 구체예에서 상기 항체의 VH 및 VL(또는 VK) 서열을 연결시키는 링커는 글리신/세린 링커이고, 이는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 서열일 수 있다. 이는 단순히 비제한적인 예시이고 그리고 상기 링커는 서로 다른 수의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA(SEQ ID NO: 29) 반복체를 가질 수 있다. 일부 구체예에서는 상기 링커가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 포함한다. 따라서 MAdCAM 항체 표 1에 제시된 링커는 비제한적인 예시이고 그리고 본 명세서에 제공된 것과 같은 어느 다른 링커로 치환될 수 있다.
일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 다음의 화학식을 포함한다:
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFINRWITFSQSIISTLT-Linker1-DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-Linker2-Ab,
상기 Linker1, Linker2, 및 Ab는 본 명세서에서 제공된 것이다. 일부 구체예에서 링커 1은 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30) 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22)이다. 일부 구체예에서 링커 2는 GGGGS(SEQ ID NO: 23)이다. 일부 구체예에서는 링커 2가 GGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 792)이다. 일부 구체예에서는 링커 2가 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)이다. 일부 구체예에서 Ab는 MAdCAM Ab 표 1에 제시된 scFV이다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 95의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 364의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 386의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 PD-1 Ab이다. 일부 구체예에서 PD-1 Ab는 PD-1 항체 표 4에 제시된 PD-1 Ab이다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 VH 및 VK 또는 VL 분절을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 VH는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 VK는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 MAdCAM 항체 표 2의 클론에 대해 제시된 VH 및 VK를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 VH 및 VK는 링커에 의해 연결된다. 일부 구체예에서 상기 VH 및 VK는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22)의 펩타이드를 포함하는 펩타이드 링커에 의해 연결된다. 일부 구체예에서 상기 VH 및 VK는 GGGGS의 펩타이드를 포함하는 펩타이드 링커에 의해 연결된다. 일부 구체예에서 상기 VH 및 VK는 GGGGSGGGG(SEQ ID NO: 792)의 펩타이드를 포함하는 펩타이드 링커에 의해 연결된다. 일부 구체예에서 상기 VH 및 VK는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 펩타이드를 포함하는 펩타이드 링커에 의해 연결된다.
일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 414의 VH 및 SEQ ID NO: 415의 VK를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 591의 VH 및 SEQ ID NO: 592의 VK를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 599의 VH 및 SEQ ID NO: 600의 VK를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 펩타이드는 다음을 포함한다:
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEALNLAPSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFINRWITFSQSIISTLT-(GGGGSGGGGSGGGGS 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS)-DKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GGGGS 또는 GGGGSGGGGS 또는 GGGGSGGGGSGGGGS)-Ab,
상기 Ab는 본 명세서에서 제공된 것이다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 95의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 364의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 386의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 VH 및 VK 또는 VL 분절을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 VH는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 VK는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 MAdCAM 항체 표 2의 클론에 대해 제시된 VH 및 VK를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 VH 및 VK는 링커에 의해 연결된다. 일부 구체예에서 상기 VH 및 VK는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22)의 펩타이드를 포함하는 펩타이드 링커에 의해 연결된다. 일부 구체예에서 상기 VH 및 VK는 GGGGS(SEQ ID NO: 23)의 펩타이드를 포함하는 펩타이드 링커에 의해 연결된다. 일부 구체예에서 상기 VH 및 VK는 GGGGSGGGG(SEQ ID NO: 792)의 펩타이드를 포함하는 펩타이드 링커에 의해 연결된다.
일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 414의 VH 및 SEQ ID NO: 415의 VK를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 591의 VH 및 SEQ ID NO: 592의 VK를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 Ab는 SEQ ID NO: 599의 VH 및 SEQ ID NO: 600의 VK를 포함한다. 이 예시들은 비제한적이며 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 VH 및 VK의 조합 또한 제공된다.
일부 구체예에서 상기 치료 화합물 또는 폴리펩타이드는 항PD-1 중쇄 및 경쇄의 화학식을 포함하고, 상기 PD-1 중쇄는 PD-1 IgG 중쇄의 C-말단에서 본 명세서에 제공된 것과 같은 MAdCAM 항체(scFV)에 연결된다. 상기 폴리펩타이드는 A1-A2-Linker1-A4-Linker2-A5 및 A6의 화학식을 가질 수 있고, 상기 A1은 PD-1 중쇄이고, A6은 PD-1 경쇄이고; A2는 IgG 불변 도메인(예를 들어 IgG1 불변 도메인)이고, 링커 1은 단순히 비제한적인 예시인 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 서열일 수 있는 글리신/세린 링커와 같은, 하지만 이에 제한되지는 않는 본 명세서에 제공된 것이고 그리고 상기 링커는 서로 다른 수의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29)를 가질 수 있고 그리고 일부 구체예에서는 상기 링커가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 포함하고; A4는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 것과 같은 VH 도메인이고; 링커 2는 단순히 비제한적인 예시인 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 서열일 수 있는 글리신/세린 링커와 같은, 하지만 이에 제한되지는 않는 본 명세서에 제공된 것이고 그리고 상기 링커는 서로 다른 수의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29)를 가질 수 있고 그리고 일부 구체예에서는 상기 링커가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 포함하고; 그리고 A5는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 것과 같은 VK/VL 도메인이다. 일부 구체예에서 링커 2는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)이다. 일부 구체예에서 상기 A4-Linker2-A5는 MAdCAM 항체 표 1에 제시된 것과 같은 scFV 항체이다. MAdCAM 항체 표 1에 제시된 링커는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 링커로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 A4-Linker2-A5는 MAdCAM 항체 표 1 또는 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 HCDR 세트(예를 들어 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)를 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위하여, CDR 세트는 표에 제공된 상이항 항체 클론 각각에 대해 제시된 CDR을 지칭한다. 일부 구체예에서 A4는 SEQ ID NO: 414의 펩타이드를 포함하고 그리고 A5는 SEQ ID NO: 415의 펩타이드를 포함한다. 일부 구체예에서 A4는 SEQ ID NO: 591의 펩타이드를 포함하고 그리고 A5는 SEQ ID NO: 592의 펩타이드를 포함한다. 일부 구체예에서 A4는 SEQ ID NO: 599의 펩타이드를 포함하고 그리고 A5는 SEQ ID NO: 600의 펩타이드를 포함한다. 이 예시들은 비제한적이고 그리고 MAdCAM 항체 표 2에 제시된 VH 및 VK의 조합 또한 제공된다.
일부 구체예에서 A2는 다음의 서열을 포함한다:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO: 44).
발현되었을 때 PD-1 항체의 중쇄 및 경쇄는 항MAdCAM 항체에 연결된 항PD-1 항체를 포함하는 화합물을 형성하기 위해 서로 결합된다. 상기 항MAdCAM 항체는 본 명세서에 제공된 것과 같이 MAdCAM에 결합하는 어느 항체라도 될 수 있다.
일부 구체예에서는 폴리펩타이드가 제공되고, 상기 폴리펩타이드는 화학식 PD1VH-ConstantDomain-LinkerA-MAdCAMscFv의 펩타이드를 포함하고, 상기 PD1VH는 본 명세서에 제공된 PD-1 항체의 중쇄이고, 상기 ConstantDomain은 IgG1 불변 도메인 또는 다른 불변 도메인이고, LinkerA는 본 명세서에 제공된 것과 같은 G/S 또는 G/A 링커이고, 그리고 상기 MAdCAMscFv는 화학식 MAdCAMVH-LinkerB-MAdCAMVK의 것이며, 상기 MAdCAMVH는 MAdCAM Ab의 중쇄 가변 도메인이고, LinkerB는 본 명세서에 제공된 것과 같은 G/S 또는 G/A 링커이고, 그리고 MAdCAMVK는 경쇄 가변 도메인이다.
일부 구체예에서 상기 PD-1 가변 중 도메인(heavy domain)은 PD-1 항체 표 4dp 예시된 바와 같은 PD-1 가변 중쇄 도메인이다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄 도메인은 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4, PD1AB25 또는 PD1AB30의 PD-1 가변 중쇄 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 가변 중쇄 도메인은 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4, PD1AB25 또는 PD1AB30의 PD-1 가변 중쇄 도메인의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD1VH는 SEQ ID NO: 637, 또는 769의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD1VH는 SEQ ID NO: 637의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD1VH는 SEQ ID NO: 769의 서열을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 ConstantDomain은 본 명세서에 제공된 것과 같은 IgG1 불변 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 불변 도메인은 불변 영역을 FcR에 결합할 수 없는 "이펙터 결여(effectorless)" 상태로 만들기 위한 돌연변이를 포함한다. 불변 영역을 이펙터 결여 상태로 만드는 돌연변이는 공지되어 있다. 일부 구체예에서는 공지된 넘버링 시스템에 따른 불변 영역 내의 돌연변이가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: K322A, L234A, L235A, G237A, L234F, L235E, N297, P331S, 또는 이들의 어느 조합. 일부 구체예에서 상기 불변 영역 돌연변이는 L234 및/또는 L235 및/또는 G237에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 불변 영역 돌연변이는 L234A 및/또는 L235A 돌연변이를 포함하며, 이는 LALA 돌연변이로 지칭될 수 있다. 일부 구체예에서 상기 불변 영역 돌연변이는 L234A, L235A, 및 G237A 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 ConstantDomain은 SEQ ID NO: 44를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 PD-1 가변 중쇄 도메인은 SEQ ID NO: 639, 또는 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69, 또는 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640, 또는 759의 제3 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 가변 중쇄 도메인은 SEQ ID NO: 639의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640의 제3 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 가변 중쇄 도메인은 SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR을 포함한다. 이들은 실례로서 사용될 뿐이고 그리고 본 명세서 및 표에 제시된 CDR 세트 또한 제공된다.
일부 구체예에서 상기 LinkerA는 글리신/세린 링커이고, 이는 본 명세서에 제공된 어느 글리신/세린 링커일 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 서열이다. 이들은 비제한적인 예시이고 그리고 상기 링커는 서로 다른 수의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29), 또는 이 둘의 혼합물을 가질 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 및/또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 10 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 15 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 20 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 25 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 30 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 35 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5-50 아미노산이다.
일부 구체예에서 상기 MAdCAM 가변 중 도메인은 MAdCAM 항체 표 2에 예시된 바와 같은 MAdCAM 가변 중쇄 도메인이다. 일부 구체예에서 상기 가변 중쇄 도메인은 MAdCAM 항체 표 2의 클론 ID: 6, 75, 또는 79의 MAdCAM 가변 중쇄 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 MAdCAM 가변 중쇄 도메인은 MAdCAM 항체 표 2의 6, 75, 또는 79의 MAdCAM 중 도메인의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 MAdCAMVH는 SEQ ID NO: 414, SEQ ID NO: 591, 및 SEQ ID NO: 599의 서열을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 LinkerB는 글리신/세린 링커이고, 이는 본 명세서에 제공된 어느 글리신/세린 링커일 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 서열이다. 이들은 비제한적인 예시이고 그리고 상기 링커는 서로 다른 수의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29), 또는 이 둘의 혼합물을 가질 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 및/또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 10 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 15 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 20 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 25 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 30 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 35 아미노산이다. 일부 구체예에서 상기 링커의 길이는 5-50 아미노산이다.
일부 구체예에서 상기 MAdCAM 가변 경 도메인(light domain)은 MAdCAM 항체 표 2에 예시된 바와 같은 MAdCAM 가변 경쇄 도메인이다. 일부 구체예에서 상기 가변 경쇄 도메인은 MAdCAM 항체 표 2의 클론 ID: 6, 75, 또는 79의 MAdCAM 가변 경쇄 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 MAdCAM 가변 경쇄 도메인은 MAdCAM 항체 표 2의 6, 75, 또는 79의 MAdCAM 경 도메인의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 MAdCAMVK는 SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 592, 및 SEQ ID NO: 600의 서열을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 화학식 PD1VL-ConstantDomainLight의 폴리펩타이드를 더 포함하고, 상기 PD1VL은 PD-1 가변 경쇄이고 그리고 ConstantDomainLight은 IgG 카파 도메인이고, 상기 폴리펩타이드는 PD1VH-ConstantDomain-LinkerA-MAdCAMscFv의 화학식을 갖는 폴리펩타이드일 수 있고 또는 그러한 폴리펩타이드와 회합된 것이다. 일부 구체예에서 상기 PD1VL은 SEQ ID NO: 638, 또는 756의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD1VL은 SEQ ID NO: 638의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD1VL은 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함한다. 이들은 예시적인 것일 뿐이고 그리고 VL 도메인은 PD-1 항체 표 4의 것과 같이 본 명세서에 제공된 VL/VK 서열일 수 있다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 가변 경쇄 도메인은 SEQ ID NO: 641, 또는 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362, 또는 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642, 또는 761의 제3 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 가변 경쇄 도메인은 SEQ ID NO: 641의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642의 제3 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 가변 경쇄 도메인은 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함한다. 이들은 실례로서 사용될 뿐이고 그리고 본 명세서 및 표에 제시된 CDR 세트 또한 제공된다.
일부 구체예에서 상기 불변 도메인은 본 명세서에 제공된 것과 같은 이펙터 기능을 무효화(negate)하기 위한 돌연변이 또한 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 ConstantDomainLight는 다음의 서열을 포함한다:
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 45).
일부 구체예에서는 항MAdCAM 항체 및 항PD-1 항체를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서 항MAdCAM 항체 중쇄 가변 영역은 PD-1 항체 사슬(예를 들어 가변 중쇄)을 포함하는 폴리펩타이드의 C-말단에 연결된다. 일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 제1 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 제2 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 제1 및 제2 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 구체예에서 제1 폴리펩타이드는 제2 폴리펩타이드의 가변 경쇄 도메인과 함께 PD-1에 결합되는 가변 중쇄 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서 제2 폴리펩타이드는 항MAdCAM 항체에 직접적 또는 간접적으로 연결되는 가변 경쇄 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서 제2 폴리펩타이드는 제1 폴리펩타이드의 가변 중쇄 도메인과 함께 PD-1에 결합되는 가변 경쇄 도메인을 포함한다. 본 설명 및 구체예에 제공된 연쇄(linkages)는 어느 유형의 펩타이드 링커일 수 있다. 일부 구체예에서 상기 링커는 글리신/세린 또는 글리신/알라닌 링커이다. 예를 들어 글리신/세린 링커는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 또는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)의 서열일 수 있다. 이는 단순히 비제한적인 예이고 그리고 상기 링커는 서로 다른 수의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 가질 수 있다. 일부 구체예에서는 상기 링커가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 GGGGS(SEQ ID NO: 23) 또는 GGGGA 반복체(SEQ ID NO: 29) 반복체를 포함한다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 10 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 5 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 15 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 20 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 25 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 30 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 35 아미노산이다. 일부 구체예에서는 상기 링커의 길이가 5-50 아미노산이다. 상기 링커는 KESGSVSSEQLAQFRSLD(SEQ ID NO: 877), EGKSSGSGSESKST(SEQ ID NO: 878), GSAGSAAGSGEF(SEQ ID NO: 879), n이 1-5인 (EAAAK)n(SEQ ID NO: 883), n이 1-5인 A(EAAAK)nA(SEQ ID NO: 882), n이 1-10이고 그리고 X가 Ala, Lys, 또는 Glu와 같은 어느 아미노산인 (XP)n과 같은 다른 형태의 펩타이드 링커일 수도 있다. 예를 들어 그러한 하나의 링커는 PAPAP(SEQ ID NO: 884)일 수 있다. 이 링커들은 특정 구체예에 관하여 만들어진 것이지만 이 링커들은 본 명세서에서 링커가 기술된 곳에서 다른 폴리펩타이드에 대해 치환될 수도 있다. 일부 구체예에서 링커는 LEAGCKNFFPRSFTSCGSLE(SEQ ID NO: 880) 또는 CRRRRRREAEAC(SEQ ID NO: 881)와 같이 절단가능(cleavable)할 수 있다. 다른 링커는 예를 들어 "Chen X, Zaro JL, Shen WC. Fusion protein linkers: property, design and functionality. Adv Drug Deliv Rev. 2013;65(10):1357-1369"에 기술되고, 이는 전체가 본 명세서에 참조로서 포함된다.
일부 구체예에서 제1 폴리펩타이드는 다음의 화학식을 갖는다:
VH-Hc-Linker-C1, 상기 VH는 가변 경쇄 도메인과 함께 PD-1에 결합되는 가변 중 도메인이고; Hc는 CH1-CH2-CH3 도메인을 포함하는 항체의 중쇄이고; 상기 Linker는 펩타이드 링커이고; 그리고 C1은 항MAdCAM 항체이다. CH1-CH2-CH3 도메인의 한 예시는 SEQ ID NO: 44를 포함하는 펩타이드이지만, 이는 단 하나의 예시일 뿐이고 다른 불변 도메인도 사용될 수 있다. 그에 따라 일부 구체예에서는 상기 불변 도메인이 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 불변 도메인이다.
일부 구체예에서 제2 폴리펩타이드는 다음의 화학식을 갖는다:
VL-Lc, 상기 VL은 가변 경쇄 도메인이고; 그리고 Lc는 본 명세서에 제공된 것과 같은 경쇄 도메인이다.
상기 링커는 본 명세서에 기술된 것들과 같은 어느 링커라도 될 수 있다. 그는 가요성(flexible) 또는 경직성(rigid) 펩타이드 링커일 수 있다. 일부 구체예에서 상기 펩타이드 링커는 글리신/세린 또는 글리신/알라닌 링커이다. 일부 구체예에서 상기 글리신/세린 링커는 (GGGGS)n의 아미노산 서열을 갖고, 상기 n은 1, 2, 3, 또는 4이거나 또는 본 명세서에 제공된 바와 같다.
일부 구체예에서 제1 폴리펩타이드는 VH-Hc-Linker-C1의 화학식을 갖고, 상기 VH는 가변 경쇄 도메인과 함께 PD-1에 결합되는 가변 중 도메인이고; Hc는 CH1-CH2-CH3 도메인을 포함하는 항체의 중쇄이고; 상기 Linker는 펩타이드 링커이고; 그리고 C1은 항MAdCAM 항체이며; 그리고 제2 폴리펩타이드는 VL-Lc의 화학식을 갖고, 상기 VL은 가변 경쇄 도메인이고; 그리고 Lc는 경쇄 도메인이다.
본 명세서에 제공된 바와 같이 일부 구체예에서 상기 항MAdCAM 항체는 scFV 항체이다. 일부 구체예에서 상기 항MAdCAM 항체는 scFV 항체이다. 일부 구체예에서 상기 scFV 항체는 VHSC-LSC-VLSC의 화학식을 갖고, 상기 VHSC는 VLSC와 함께 MAdCAM에 결합되는 가변 중쇄 도메인을 포함하고; LSC는 펩타이드 링커이고, 그리고 VLSC는 VHSC와 함께 MAdCAM에 결합되는 가변 경쇄 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 scFV 항체는 VLSC-LSC-VHSC의 화학식을 갖고, 상기 상기 VHSC는 VLSC와 함께 MAdCAM에 결합되는 가변 중쇄 도메인을 포함하고; 그리고 VLSC는 VHSC와 함께 MAdCAM에 결합되는 가변 경쇄 도메인을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항MAdCAM 항체는 MAdCAM 항체 표 1 또는 2에 예시된 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 항체는 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 예시된 서열을 포함한다. PD-1 항체 표 5의 서열은 항체에 대한 대안적인 CDR 표기법이다. 본 명세서에 제공된 바와 같이 그들은 명시된 대로 서로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서 항 MAdCAM 항체 중쇄 가변 영역은 MAdCAM Ab 표 2에 제시된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 중쇄 가변 영역은 MAdCAM Ab 표 2의 클론 ID: 6, 75, 또는 79의 중쇄 가변 영역이다. 일부 구체예에서 중쇄 가변은 MAdCAM Ab 표 2의 클론 ID: 6, 75, 또는 79의 중 도메인의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 414, SEQ ID NO: 591, 또는 SEQ ID NO: 599의 서열을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 359의 제1 CDR, SEQ ID NO: 170의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 360의 제3 CDR; SEQ ID NO: 90의 제1 CDR, SEQ ID NO: 91의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 92의 제3 CDR; 또는 SEQ ID NO: 135의 제1 CDR, SEQ ID NO: 381의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 382의 제3 CDR을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항MAdCAM 항체 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 592 또는 SEQ ID NO: 600의 서열 또는 MAdCAM Ab 표 2에 제공된 바와 같은 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항MAdCAM 항체 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 361의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 363의 제3 CDR; SEQ ID NO: 93의 제1 CDR, SEQ ID NO: 87의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 94의 제3 CDR; 또는 SEQ ID NO: 383의 제1 CDR, SEQ ID NO: 384의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 385의 제3 CDR이다.
일부 구체예에서 불변 도메인은 SEQ ID NO: 45의 서열을 포함한다. 이는 비제한적인 예시이고 다른 불변 도메인도 사용될 수 있다.
일부 구체예에서 항PD-1 항체 중쇄 가변 영역은 PD-1 항체 표 4에 제공된 바와 같은 중쇄 가변 영역이다. 일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체 중쇄 가변 영역은 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4(SEQ ID NO: 637), PD1AB30(SEQ ID NO: 769), PD1AB17(SEQ ID NO: 704), PD1AB18(SEQ ID NO: 710), PD1AB20(SEQ ID NO: 724), PD1AB25(SEQ ID NO: 755)의 중쇄 가변 영역이다.
일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체 중쇄 가변 영역은 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4, PD1AB30, PD1AB17, PD1AB18, PD1AB20, 또는 PD1AB25의 중쇄 도메인의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 639, 757, 706, 712, 또는 726, 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69, 758, 707, 713, 727, 또는 758의 제2 CDR 및 SEQ ID NO: 640, 759, 708, 714, 728, 또는 759의 제3 CDR을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 639의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640의 제3 CDR; SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR; SEQ ID NO: 706의 제1 CDR, SEQ ID NO: 707의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 708의 제3 CDR; SEQ ID NO: 712의 제1 CDR, SEQ ID NO: 713의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 714의 제3 CDR; 또는 SEQ ID NO: 726의 제1 CDR, SEQ ID NO: 727의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 728의 제3 CDR을 포함한다.
일부 구체예에서 항PD-1 항체 경쇄 가변 영역은 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4(SEQ ID NO: 638), PD1AB30(SEQ ID NO: 756), PD1AB17(SEQ ID NO: 705), PD1AB18(SEQ ID NO: 711), PD1AB20(SEQ ID NO: 725), PD1AB25(SEQ ID NO: 756)의 경쇄 가변 영역이다. 일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체 경쇄 가변 영역은 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4, PD1AB30, PD1AB17, PD1AB18, PD1AB20, 또는 PD1AB25의 경쇄 도메인의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 641, 709, 715, 729, 또는 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362, 716, 420, 또는 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642, 421, 717, 730, 또는 761의 제3 CDR을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 641의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642의 제3 CDR; SEQ ID NO: 709의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 421의 제3 CDR; SEQ ID NO: 715의 제1 CDR, SEQ ID NO: 716의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 717의 제3 CDR; SEQ ID NO: 729의 제1 CDR, SEQ ID NO: 420의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 730의 제3 CDR; 또는 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체는 SEQ ID NO: 639의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 641의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 706의 제1 CDR, SEQ ID NO: 707의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 708의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 709의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 421의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 712의 제1 CDR, SEQ ID NO: 713의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 714의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 715의 제1 CDR, SEQ ID NO: 716의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 717의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 726의 제1 CDR, SEQ ID NO: 727의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 728의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 729의 제1 CDR, SEQ ID NO: 420의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 730의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체는 SEQ ID NO: 637, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 704, SEQ ID NO: 710, SEQ ID NO: 724, 또는 SEQ ID NO: 755의 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 756, SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 725, 또는 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체는 SEQ ID NO: 637의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 638의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 704의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 705의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 710의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 711의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 724의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 725의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 755의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 SEQ ID NO: 769의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서는 PD1VH-ConstantDomain-LinkerA-MAdCAMscFv의 화학식을 갖는 폴리펩타이드가 제공되고, 상기 PD1VH는 본 명세서에 제공된 어느 PD-1 항체의 PD-1 중쇄 가변 도메인이고; 상기 ConstantDomain은 IgG1 불변 도메인, 또는 IgG2, IgG3, 또는 IgG4와 같은 어느 다른 불변 도메인이고; LinkerA는 G/S 또는 G/A 링커, 또는 본 명세서에 제공된 것과 같은 다른 링커이고,
상기 MAdCAMscFv는 화학식 MAdCAMVH-LinkerB-MAdCAMVK의 것이고, 상기 MAdCAMVH는 본 명세서에 제공된 바와 같이 MAdCAM 중쇄 가변 도메인이고;
LinkerB는 G/S 또는 G/A 링커, 또는 본 명세서에 제공된 것과 같은 다른 링커이고; 그리고 MAdCAMVK는 본 명세서에 제공된 바와 같은 경쇄 가변 도메인이다.
일부 구체예에서 PD-1 중쇄 가변 도메인은 PD-1 항체 표 4에 제공된 바와 같은 중쇄 가변 영역이다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 중쇄 가변 도메인은 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4(SEQ ID NO: 637), PD1AB30(SEQ ID NO: 769), PD1AB17(SEQ ID NO: 704), PD1AB18(SEQ ID NO: 710), PD1AB20(SEQ ID NO: 724), PD1AB25(SEQ ID NO: 755)의 중쇄 가변 영역이다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 중쇄 가변 도메인은 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4, PD1AB30, PD1AB17, PD1AB18, PD1AB20, 또는 PD1AB25의 중쇄 도메인의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 중쇄 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 637, 769, 704, 710, 724, 또는 755의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD-1 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 639, 757, 706, 712, 또는 726, 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69, 758, 707, 713, 727, 또는 758의 제2 CDR 및 SEQ ID NO: 640, 759, 708, 714, 728, 또는 759의 제3 CDR을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 PD-1 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 639의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640의 제3 CDR; SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR; SEQ ID NO: 706의 제1 CDR, SEQ ID NO: 707의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 708의 제3 CDR; SEQ ID NO: 712의 제1 CDR, SEQ ID NO: 713의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 714의 제3 CDR; 또는 SEQ ID NO: 726의 제1 CDR, SEQ ID NO: 727의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 728의 제3 CDR을 포함한다.
일부 구체예에서 링커 A는 (GGGGS)n 또는 (GGGGA)n의 서열, 또는 이들의 조합을 포함하고, 상기 n은 각각 독립적으로 1-10이다.
일부 구체예에서 MAdCAM 중쇄 가변 영역은 MAdCAM 항체 표 2에 제공된 바와 같은 MAdCAM 중쇄 가변 영역이다. 일부 구체예에서 상기 MAdCAM 중쇄 가변 영역은 MAdCAM 항체 표 2의 클론 ID: 6, 75, 또는 79의 중쇄 가변 영역이다. 일부 구체예에서 MAdCAM 중쇄 가변은 MAdCAM 항체 표 2의 클론 6, 75, 또는 79의 중쇄 가변 도메인의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 MAdCAM 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 414, SEQ ID NO: 591, 또는 SEQ ID NO: 599의 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 MAdCAM 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 90의 제1 CDR, SEQ ID NO: 91의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 92의 제3 CDR; SEQ ID NO: 359의 제1 CDR, SEQ ID NO: 170의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 360의 제3 CDR; 또는 SEQ ID NO: 135의 제1 CDR, SEQ ID NO: 381의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 382의 제3 CDR을 포함한다.
일부 구체예에서 링커 B는 (GGGGS)n 또는 (GGGGA)n의 서열, 또는 이들의 조합을 포함하는 펩타이드 링커와 같은 링커이고, 상기 n은 각각 독립적으로 1-10이다.
일부 구체예에서 MAdCAM 경쇄 가변 영역은 MAdCAM 항체 표 2에 제공된 바와 같은 MAdCAM 경쇄 가변 영역이다. 일부 구체예에서 상기 MAdCAM 경쇄 가변 영역은 MAdCAM 항체 표 2의 클론 ID: 6, 75, 또는 79의 경쇄 가변 영역이다. 일부 구체예에서 MAdCAM 경쇄 가변은 MAdCAM 항체 표 2의 클론 6, 75, 또는 79의 경쇄 가변 도메인의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 MAdCAM 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 592, 또는 SEQ ID NO: 600의 서열을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 MAdCAM 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 93의 제1 CDR, SEQ ID NO: 87의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 94의 제3 CDR; SEQ ID NO: 361의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 363의 제3 CDR; 또는 SEQ ID NO: 383의 제1 CDR, SEQ ID NO: 384의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 358의 제3 CDR을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 PD1VL-ConstantDomainLight의 화학식을 갖는 제2 폴리펩타이드를 포함하고, 상기 VL은 본 명세서에 제공된 바와 같은 PD-1 항체 경쇄 가변 도메인이고 그리고 ConstantDomainLight는 IgG K 도메인이다. 일부 구체예에서 상기 ConstantDomainLight는 SEQ ID NO: 45의 서열을 포함한다. 상기 불변 경 도메인은 본 명세서에 제공된 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 불변 경 도메인일 수도 있다. 일부 구체예에서 상기 PD1VL은 SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 756, SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: 756의 서열 또는 PD-1 항체 표 4에 제공된 바와 같은 VL(VK) 서열을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD1VL은 SEQ ID NO: 641, 709, 715, 729, 또는 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362, 716, 420, 또는 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642, 421, 717, 730, 또는 761의 제3 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 PD1VL은 SEQ ID NO: 641의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642의 제3 CDR; SEQ ID NO: 709의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 421의 제3 CDR; SEQ ID NO: 715의 제1 CDR, SEQ ID NO: 716의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 717의 제3 CDR; SEQ ID NO: 729의 제1 CDR, SEQ ID NO: 420의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 730의 제3 CDR; 또는 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함한다.
본 명세서에는 예를 들어 PD-1에 결합될 수 있거나 또는 항체 역할을 할 수 있는 폴리펩타이드 또한 제공된다. 예를 들어 일부 구체예에서는 폴리펩타이드 또는 항체가 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제공된 서열을 포함한다. 일부 구체예에는 폴리펩타이드, 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편이 있고, 상기 폴리펩타이드, 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다: (i) 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로서, 상기 중쇄 CDR1 서열은 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 CDR1 서열의 아미노산 서열을 갖고; 상기 중쇄 CDR2는 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 CDR2 서열의 아미노산 서열을 갖고, 그리고 상기 중쇄 CDR3은 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 CDR3 서열의 아미노산 서열, 또는 앞서 언급된 것 중 어느 것의 변종을 갖고; 그리고 (ii) 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로서, 상기 경쇄 CDR1 서열은 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 LCDR1 서열의 아미노산 서열을 갖고; 상기 경쇄 LCDR2는 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 LCDR2 서열의 아미노산 서열을 갖고, 그리고 상기 경쇄 CDR3은 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 LCDR3 서열의 아미노산 서열, 또는 앞서 언급된 것 중 어느 것의 변종을 갖는다.
일부 구체예에는 폴리펩타이드, 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편이 있고, 상기 폴리펩타이드, 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편은 PD-1 항체 표 4에 제시된 VK 서열을 포함한다. 일부 구체예에는 폴리펩타이드, 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편이 있고, 상기 폴리펩타이드, 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편은 PD-1 항체 표 4에 제시된 VH 서열을 포함한다. 일부 구체예에는 폴리펩타이드, 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편이 있고, 상기 폴리펩타이드, 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편은 PD-1 항체 표 4에 제시된 VK 서열 및 PD-1 항체 표 4에 제시된 VH 서열을 포함한다.
일부 구체예에서 항PD-1 항체는 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4(SEQ ID NO: 637), PD1AB30(SEQ ID NO: 769), PD1AB17(SEQ ID NO: 704), PD1AB18(SEQ ID NO: 710), PD1AB20(SEQ ID NO: 724), PD1AB25(SEQ ID NO: 755)의 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체는 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4, PD1AB30, PD1AB17, PD1AB18, PD1AB20, 또는 PD1AB25의 중쇄 도메인의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체는 SEQ ID NO: 639, 757, 706, 712, 또는 726, 757의 제1 CDR; SEQ ID NO: 69, 758, 707, 713, 727, 또는 758의 제2 CDR; 및 SEQ ID NO: 640, 759, 708, 714, 728, 또는 759의 제3 CDR을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체는 SEQ ID NO: 639의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640의 제3 CDR; SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR; SEQ ID NO: 706의 제1 CDR, SEQ ID NO: 707의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 708의 제3 CDR; SEQ ID NO: 712의 제1 CDR, SEQ ID NO: 713의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 714의 제3 CDR; 또는 SEQ ID NO: 726의 제1 CDR, SEQ ID NO: 727의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 728의 제3 CDR을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4(SEQ ID NO: 638), PD1AB30(SEQ ID NO: 756), PD1AB17(SEQ ID NO: 705), PD1AB18(SEQ ID NO: 711), PD1AB20(SEQ ID NO: 725), PD1AB25(SEQ ID NO: 756)의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4, PD1AB30, PD1AB17, PD1AB18, PD1AB20, 또는 PD1AB25의 경쇄 도메인의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 SEQ ID NO: 641, 709, 715, 729, 또는 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362, 716, 420, 또는 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642, 421, 717, 730, 또는 761의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 SEQ ID NO: 641의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642의 제3 CDR; SEQ ID NO: 709의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 421의 제3 CDR; SEQ ID NO: 715의 제1 CDR, SEQ ID NO: 716의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 717의 제3 CDR; SEQ ID NO: 729의 제1 CDR, SEQ ID NO: 420의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 730의 제3 CDR; 또는 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 항PD-1 항체는 다음을 포함한다:
SEQ ID NO: 639의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 641의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
SEQ ID NO: 706의 제1 CDR, SEQ ID NO: 707의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 708의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 709의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 421의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
SEQ ID NO: 712의 제1 CDR, SEQ ID NO: 713의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 714의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 715의 제1 CDR, SEQ ID NO: 716의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 717의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
SEQ ID NO: 726의 제1 CDR, SEQ ID NO: 727의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 728의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 729의 제1 CDR, SEQ ID NO: 420의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 730의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 구체예에서 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 637, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 704, SEQ ID NO: 710, SEQ ID NO: 724, 또는 SEQ ID NO: 755의 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 756, SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 725, 또는 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 항체는 다음을 포함한다: SEQ ID NO: 637의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 638의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 704의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 705의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 710의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 711의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 724의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 725의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; SEQ ID NO: 755의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 SEQ ID NO: 769의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 구체예에서는 PD-1에 결합되는 항체가 제공된다. 그러한 항체의 예시가 본 명세서에서 제공되고 그리고 상기 및 하기에서 기술된다. 일부 구체예에서 PD-1에 결합되는 항체는 다른 모이어티에 직접적 또는 간접적으로 회합된다. 그는 예를 들어 화학적 또는 펩타이드 링커를 통해 다른 모이어티에 연결될 수 있다. 펩타이드 링커의 예시는 본 명세서에서 제공되고 그리고 참조로서 포함된다. 일부 구체예에서 상기 다른 모이어티는 치료 분자 또는 표적 모이어티이다. 그러한 그러한 표적 모이어티(분자)의 예시가 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예에서 상기 다른 모이어티는 제2 항체이다. 일부 구체예에서 상기 제2 항체는 세포에 대해 PD-1 항체를 표적하는 표적 항체이다. 일부 구체예에서 상기 표적 항체는 MAdCAM에 결합되는 항체이다. 일부 구체예에서 상기 표적 항체는 OAT1(SLC22A6)에 결합되는 항체이다. 일부 구체예에서 상기 표적 항체는 OCT2(SLC22A2)에 결합되는 항체이다. 일부 구체예에서 표적 모이어티는 OAT1(SLC22A6) 또는 OCT2(SLC22A2)에 결합되는 항체이다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티는 OAT1(SLC22A6) 또는 OCT2(SLC22A2)에 결합되지 않는다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티는 췌장에서 발견되는 단백질에 특이적으로 결합되는 모이어티이다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티(항체)는 ENTPD3에 결합된다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티(항체)는 FXYD2에 결합된다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티(항체)는 TSPAN7에 결합된다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티(항체)는 DPP6에 결합된다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티(항체)는 HEPACAM2에 결합된다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티(항체)는 TMEM27에 결합된다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티(항체)는 GPR119에 결합된다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티(항체)는 ENTPD3, FXYD2, TSPAN7, DPP6, HEPACAM2, TMEM27, 또는 GPR119에 결합되지 않는다. 일부 구체예에서 상기 표적 모이어티는 ENTPD3, FXYD2, TSPAN7, DPP6, HEPACAM2, TMEM27, 또는 GPR119에 결합되는 항체이다.
일부 구체예에서 MAdCAM에 결합되는 항체는 본 명세서에서 제공되는 항체이다. 일부 구체예에서 MAdCAM에 결합되는 상기 항체는 scFV 항체이다.
일부 구체예에서 상기 다른 모이어티는 IL-2 뮤테인이다. IL-2의 비제한적인 예시는 본 명세서에서 제공된다.
일부 구체예에서 상기 폴리펩타이드는 하기의 표에 제시된 서열을 포함한다. 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 본 명세서에 제공된 것과 같은 구성요소를 포함한다. 표에 예시된 링커는 비제한적이고 그리고 다른 링커 또한 사용될 수 있다.
Figure pct00056
Figure pct00057
그에 따라 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 885 또는 SEQ ID NO: 887을 포함하는 제1 폴리펩타이드 및 SEQ ID NO: 886 또는 SEQ ID NO: 888을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 885를 포함하는 제1 폴리펩타이드 및 SEQ ID NO: 886을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 887을 포함하는 제1 폴리펩타이드 및 SEQ ID NO: 888을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다.
상기 폴리펩타이드, 중쇄, 경쇄, 가변 도메인, CDR 등은 예시로서 제공되고 그리고 변종도 포함된다. 변종은 참조 서열, 예를 들어 본 명세서에 제공된 서열에 대해 최소 약 85%, 90%. 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 갖는 서열일 수 있다. 일부 구체예에서 상기 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인의 CDR은 본 명세서에 제공된 바와 같고, 나머지 가변 도메인은 본 명세서에 예시된 것들과 상이하다. 일부 구체예에서 상기 CDR의 외부의 영역은 CDR의 외부의 영역에 대해 최소 또는 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 갖는다. 일부 구체예에서 상기 CDR의 외부의 영역은 본 명세서에 제공된 서열과 비교해서 보존적 치환을 함유한다. 일부 구체예에서 상기 CDR은 가변 사슬의 상이한 골격 영역(framework region) 내에 배치되고, 따라서 본 명세서에 제공된 것(그리고 본 명세서에 제공된 대안)과 같은 CDR은 불변하고 그리고 상기 골격은 변형된다. 서열 동일성은 기본 파라미터를 사용하여 BLASTP로 실행될 수 있다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 885, SEQ ID NO: 886, SEQ ID NO: 887, 또는 SEQ ID NO: 888과 최소 또는 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다. 일부 구체예에서는 SEQ ID NO: 885, SEQ ID NO: 886, SEQ ID NO: 887, 또는 SEQ ID NO: 888에 예시된 링커가 더 짧은 또는 더 긴 펩타이드 링커와 같이 상이한 펩타이드 링커로 대체된다. 일부 구체예에서 상기 링커는 글리신/알라닌 링커, 본 명세서에서 제공되는 비제한적인 예시로 대체된다.
기준, 예를 들어, 인간 폴리펩타이드로부터 유래된 폴리펩타이드
일부 구체예에서 치료 분자의 구성요소는 기준 분자(reference molecule), 예를 들어 인간에서 사용하기 위한 치료 분자의 경우, 자연적으로 발생하는 인간 폴리펩타이드로부터 유래되거나 이에 기초한다. 예를 들어, 일부 구체예에서는 CD39 분자, CD73 분자, 세포 표면 분자 결합체, 공여자 특이적 표적 모이어티, 이펙터 리간드 결합 분자, ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드 분자, 저해성 분자 대응 리간드 분자, SM 결합/조절 모이어티, 특이적 표적 모이어티, 표적 리간드 결합 분자, 또는 조직 특이적 표적 모이어티의 전부 또는 일부는 자연적으로 발생하는 인간 폴리펩타이드에 기초하거나 또는 그로부터 유래될 수 있다. 예를 들어 PD-L1 분자는 인간 PD-L1 서열에 기초하거나 또는 그로부터 유래될 수 있다.
일부 구체예에서 치료 화합물 구성요소, 예를 들어 PD-L1 분자는:
a) 예를 들어 인간 폴리펩타이드의 자연적으로 발생하는 형태의 활성 부분의 전부 또는 일부를 포함하고;
b) 데이터베이스, 예를 들어 2017년 1월 11일의 GenBank 데이터베이스에 있는 서열을 갖는 인간 폴리펩타이드의 활성 부분의 전부 또는 일부를 포함하고, 이는 질병 상태와 연관되지 않은 인간 폴리펩타이드의 자연적으로 발생하는 형태이고;
c) a) 또는 b)의 서열과 아미노산 잔기가 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 또는 30 이하로 다른 서열을 갖는 인간 폴리펩타이드를 포함하고;
d) a) 또는 b)의 서열과 아미노산 잔기가 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 또는 30% 이하로 다른 서열을 갖는 인간 폴리펩타이드를 포함하고;
e) a) 또는 b)의 서열과 실질적으로 다르지 않은 서열을 갖는 인간 폴리펩타이드를 포함하고; 또는
f) a) 또는 b) 서열을 갖는 인간 폴리펩타이드와 생물학적 활성, 예를 들어 면역 반응을 향상시키거나 억제하는 능력이 실질적으로 다르지 않은 c), d), 또는 e) 서열을 갖는 인간 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 구체예에서 치료 화합물은 복수의 이펙터 결합/조절 모이어티를 포함할 수 있다 예를 들어, 치료 화합물은 다음 중에서 선택되는 둘 이상을 포함할 수 있다:
(a) ICIM 결합/조절 모이어티; (b) IIC 결합/조절 모이어티; (c) SM 결합/조절 모이어티, 또는 (d) ICSM 결합/조절 모이어티. 일부 구체예에서 예를 들어 치료 화합물은 복수, 예를 들어 2개의 ICIM 결합/조절 모이어티(여기서 이들은 동일하거나 상이함); 예를 들어 PD-1을 활성화 또는 작용시키는 2개; 복수, 예를 들어, 2개의 IIC 결합/조절 모이어티; (여기서 이들은 동일하거나 상이함); 복수, 예를 들어, 2개의 SM 결합/조절 모이어티(여기서 이들은 동일하거나 상이함), 또는 복수, 예를 들어 2개, ICSM 결합/조절 모이어티(여기서 이들은 동일하거나 상이함)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 ICIM 결합/조절 모이어티 및 IIC 결합/조절 모이어티; ICIM 결합/조절 모이어티 및 SM 결합/조절 모이어티; IIC 결합/조절 모이어티 및 SM 결합/조절 모이어티, ICIM 결합/조절 모이어티 및 ICSM 결합/조절 모이어티; IIC 결합/조절 모이어티 및 ICSM 결합/조절 모이어티; 또는 ICSM 결합/조절 모이어티 및 SM 결합/조절 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 치료 화합물은 복수의 표적 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 표적 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있다.
약학적 조성물 및 키트
본 발명의 또 다른 관점에서 본 구체예는 약학적으로 허용되는 운반체와 함께 제제화된(formulated) 본 명세서에 기술된 치료 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어 약학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용되는 운반체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 생리학적으로 적합한 모든 용매, 분산 매질, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
운반체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 국부, 안과, 국소, 척추, 또는 표피 투여(예: 주사 또는 주입)에 적합할 수 있다. 본 명세서에 사용된, 용어 "운반체(carrier)"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 또는 부형제를 의미한다. 일부 구체예에서 약학적 운반체는 또한 액체, 예를 들어 물 및 석유, 동물성, 식물성, 또는 합성 유래의 것을 비롯한 오일, 예를 들어 땅콩 기름, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 액체일 수 있다. 약학적 운반체는 또한 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 요소 등일 수 있다. 또한 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제, 및 착색제를 사용할 수 있다. 운반체는 본 명세서에 제공된 치료 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 구체예의 조성물 및 화합물은 다양한 형태일 수 있다. 여기에는 예를 들어 액체, 반고체, 및 고체 제형, 예를 들어 액체 용액(예: 주사 및 주입 가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포솜 및 좌제가 포함된다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 적용에 따라 결정된다. 일반적인 조성물은 주사 또는 주입 가능한 용액의 형태이다. 일부 구체예에서 투여 방식은 비경구(예를 들어 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 일부 구체예에서 치료 분자는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 구체예에서 치료 분자는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. 또 다른 구체예에서 치료 분자는 표적 부위에 국소적으로, 예를 들어 주사 또는 국소 적용(topical application)에 의해 투여된다.
본 명세서에 사용된 "비경구 투여(parenteral administration)" 및 "비경구 투여되는(administered parenterally)"이라는 문구는 일반적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다.
치료 조성물은 일반적으로 제조 및 저장 조건 하에서 멸균되고 그리고 안정적이어야 한다. 상기 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포솜, 또는 높은 치료 분자 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제제화될 수 있다. 멸균 주사 용액은 필요한 양의 활성 화합물(즉, 치료 분자)을 적절한 용매에 필요에 따라 위에 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 혼입한 후 여과 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 매질 및 위에 열거된 것들로부터 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 매개체(vehicle)에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말과 이의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 어느 추가의 원하는 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다. 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는, 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함함으로써 야기될 수 있다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 구체예에서 활성 화합물은, 임플란트, 경피 패치, 및 마이크로캡슐화(microencapsulated) 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제제와 같은, 빠른 방출에 대해 화합물을 보호할 운반체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 폴리머가 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조를 위한 많은 방법이 특허를 받았거나 일반적으로 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978을 참조.
특정 구체예에서 치료 화합물은, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화가능한(assimilable) 식용 운반체와 함께 경구 투여될 수 있다. 화합물(그리고 원하는 경우, 기타 성분)은 또한 경질 또는 연질 쉘(shell) 젤라틴 캡슐에 둘러싸이거나, 정제로 압축되거나, 대상체의 식단에 직접 포함될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해 상기 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여 이외의 방법으로 화합물을 투여하려면 화합물을 불활성화 방지 물질로 코팅하거나 화합물과 함께 공동 투여해야할 필요가 있을 수 있다. 치료 조성물은 당업계에 공지된 의료 장치와 함께 투여될 수도 있다.
최적의 원하는 반응(예: 치료 반응)을 제공하기 위해 투여량 요법(dosage regimens)이 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스(bolus)가 투여될 수 있고, 시간이 지남에 따라 여러 분할 용량이 투여될 수 있거나, 치료 상황의 긴급성에 따라 투여량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 투여량 단위 형태는 치료될 대상에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고; 각 단위는 필요한 약학적 운반체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 투여 단위 형태에 대한 사양은 (a) 활성 화합물의 고유한 특성 및 달성할 특정 치료 효과, 및 (b) 개체의 민감성 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술 분야에 내재된 한계에 의해 결정되고 직접적으로 의존한다.
치료학적 또는 예방학적 유효량에 대한 예시적이고 비제한적인 범위는 0.1-30mg/kg, 보다 바람직하게는 1-25mg/kg이다. 치료 화합물의 투여량 및 치료 요법은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 구체예에서 치료 화합물은 약 1 내지 40mg/kg, 예를 들어 1 내지 30mg/kg, 예를 들어, 약 5 내지 25mg/kg, 약 10 내지 20mg/kg, 약 1 내지 5mg/kg, 1 내지 10mg/kg, 5 내지 15mg/kg, 10 내지 20mg/kg, 15 내지 25mg/kg, 또는 약 3mg/kg의 용량으로 주사(예를 들어, 피하 또는 정맥내)로 투여된다. 투여 일정은 예를 들어 1주일에 1회에서 2, 3, 또는 4주일에 1회로 다양할 수 있다. 한 구체예에서는 상기 치료 화합물이 격주로 약 10 내지 20mg/kg의 용량으로 투여된다. 상기 치료 화합물은 약 35 내지 440mg/m2, 일반적으로 약 70 내지 310mg/m2, 더 일반적으로는 약 110 내지 130mg/m2의 용량에 도달하도록 20mg/min 이상, 예를 들어, 20-40mg/min, 그리고 일반적으로는 40mg/min 이상의 속도로 정맥 내 주입에 의해 투여될 수 있다. 구체예에서 약 110 내지 130mg/m2의 주입 속도는 약 3mg/kg의 수준을 달성한다. 다른 구체예에서 상기 치료 화합물은 10mg/min 미만, 예를 들어 5mg/min 이하의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여되어 약 1 내지 100mg/m2, 예를 들어, 약 5 내지 50mg/m2, 약 7 내지 25mg/m2, 또는 약 10mg/m2의 용량에 도달한다. 일부 구체예에서 상기 치료 화합물은 약 30분의 기간에 걸쳐 주입된다. 투여값(dosage values)은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 어느 특정 대상체에 대해 특정 투여 요법은 시간이 지남에 따라 개체의 필요 및 조성물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조정되어야 하고, 그리고 본 명세서에 기술된 투여량 범위는 단지 예시일 뿐이고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하기 위한 것이 아니라는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "예방적 유효량(prophylactically effective amount)"의 치료 분자를 포함할 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 의미한다. 치료 분자의 치료적 유효량은 질병 상태, 연령, 성별, 및 개체의 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 치료 화합물의 능력과 같은 요소들에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 또한 치료적 분자 t의 어느 독성 또는 유해한 효과보다 치료학적으로 유익한 효과가 더 큰 양이다. "치료적 유효 투여량(therapeutically effective dosage)"은 바람직하게는 측정 가능한 매개변수, 예를 들어 치료되지 않은 대상에 대해 면역 공격을 약 20% 이상, 보다 바람직하게는 약 40% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 60% 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 80% 이상 억제한다. 측정 가능한 매개변수, 예를 들어 면역 공격을 억제하는 화합물의 능력은 이식 거부 또는 자가면역 장애에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 화합물이 억제하는 능력, 이러한 억제를 시험관 내에서 숙련된 종사자에게 공지된 분석법으로 시험하는 것으로 평가될 수 있다.
"예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 의미한다. 일반적으로 예방적 투여량은 질병 전 또는 질병의 초기 단계에 있는 대상체에 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료 유효량보다 적을 것이다.
구체예의 범위 내에는 본 명세서에 기술된 치료 화합물을 포함하는 키트 또한 있다. 상기 키트에는 사용 설명서; 다른 시약, 예를 들어 표지, 치료제, 또는 치료 분자를 표지 또는 다른 치료제, 또는 방사선보호 조성물에 킬레이트화하거나 결합하는 데에 유용한 제제; 투여용 치료 분자를 제조하기 위한 장치 또는 기타 재료; 약학적으로 허용되는 운반체; 및 대상체에게 투여하기 위한 장치 또는 기타 재료를 포함하는 하나 이상의 다른 요소가 포함될 수 있다.
일부 구체예에서는 본 명세서에 제공된 구체예가 다음 또한 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다:
1. i) a) 예를 들어 공여자 표적에 우선적으로 결합하는 공여자 특이적 표적 모이어티; 또는
b) 예를 들어 대상체의 표적 조직에 우선적으로 결합하는 조직 특이적 표적 모이어티;
로부터 선택된 특이적 표적 모이어티: 및
ii) (a) 면역 세포 억제 분자 결합/조절 모이어티(ICIM 결합/조절 모이어티);
(b) 면역억제성 면역 세포 결합/조절 모이어티(IIC 결합/조절 모이어티); 또는
(c) 치료 화합물의 일부로서, 예를 들어 표적의 면역계에 의한 공격을 억제하거나 최소화하는 물질을 표적 근처에 제공함으로써 면역 억제 국소 미세환경을 촉진하는 이펙터 결합/조절 모이어티(SM 결합/조절 모이어티);
로부터 선택되는 이펙터 결합/조절 모이어티;
를 포함하는 치료 화합물.
2. 구체예 1에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 억제 수용체를 직접 결합시키고 그리고 이를 활성화시키는 치료 화합물.
3. 구체예 2에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 저해성 면역 체크포인트 분자인 치료 화합물.
4. 구체예 1-3 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 면역 세포에 의해 발현되는 치료 화합물.
5. 구체예 4에 있어서, 상기 면역 세포가 원하지 않는 면역 반응에 기여하는 치료 화합물.
6. 구체예 4 또는 5에 있어서, 상기 면역 세포가 질병 병리를 유발하는 치료 화합물.
7. 구체예 1에 있어서, 상기 치료 화합물이 표적 모이어티를 통해 표적에 결합되지 않은 경우보다 상기 치료 화합물이 표적 모이어티를 통해 표적에 결합되었을 때, 상기 이펙터 결합/조절이 결합되는 분자를 작용시키는 치료 분자의 능력이 더 큰, 예를 들어 2, 5, 10, 100, 500, 또는 1,000배 더 큰 치료 화합물.
8. 구체예 1-7에 있어서, 단량체로서 그의 동족 리간드, 예를 들어 저해성 면역 체크포인트 분자에 대해 결합할 때(또는 치료 화합물이 다량체화되지 않은 때의 결합), 동족 리간드를 작용시키지 않거나 실질적으로 작용시키지 않는 치료 화합물.
9. 구체예 1-8에 있어서, 치료 화합물의 치료 유효량에서, 이펙터 결합/조절 모이어티가 결합하는 분자의 상당한 전신 작용이 있는 치료 화합물.
10. 구체예 1 내지 9에 있어서, 치료 화합물의 치료 유효량에서, 이펙터 결합/조절 모이어티가 결합하는 분자의 작용은 실질적으로 표적 모이어티가 결합하는 표적 부위에서만 일어나는 치료 화합물.
11. 구체예 1-9에 있어서, 치료 화합물과 그의 동족 리간드, 예를 들어 저해성 면역 체크포인트 분자에 대한 결합은 동족 리간드, 예를 들어, 저해성 면역 체크포인트 분자에 대한 내인성 대응 리간드의 결합을 억제하지 않거나 실질적으로 억제하지 않는 치료 화합물.
12. 구체예 1-11에 있어서, 이펙터 결합/조절 모이어티의 동족 리간드에 대한 결합이 이펙터 결합/조절 모이어티의 동족 리간드에 대한 내인성 대응 리간드의 결합을 60, 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5% 이하로 억제하는 치료 화합물.
14. 구체예 1-11에 있어서, 이펙터 결합/조절 모이어티의 동족 리간드에 대한 결합이 이펙터 결합/조절 분자의 동족 리간드의 길항작용을 실질적으로 야기하지 않는 치료 화합물.
15. 구체예 1에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물.
16. 구체예 15에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드 분자를 포함하는 ICIM 결합/조절 부분을 포함하는 치료 화합물.
17. 구체예 16에 있어서, 상기 저해성 면역 분자 카운터-리간드 분자가 PD-L1 분자를 포함하는 치료 화합물.
18. 구체예 15에 있어서, 상기 ICIM은 저해성 면역 분자 대응 리간드 분자가 PD-1, KIR2DL4, LILRB1, LILRB, 또는 CTLA-4로부터 선택된 동족 저해성 면역 체크포인트 분자와 결합하는 치료 화합물.
19. 구체예 18에 있어서, 상기 ICIM이 항체인 치료 화합물.
20. 구체예 18에 있어서, 상기 ICIM이 PD-1, KIR2DL4, LILRB1, LILRB, 또는 CTLA-4에 결합하는 항체를 포함하는 치료 화합물.
21. 구체예 20에 있어서, 상기 항체가 PD-1에 결합하는 항체인 치료 화합물.
22. 구체예 20에 있어서, 상기 항체가 PD-1에 결합하는 항체이고 그리고 PD-1 작용제인 치료 화합물.
23. 구체예 20에 있어서, 상기 항체가 PD-1에 결합하는 항체이고 그리고 표적 부위에 테더링되었을 때는 PD-1 작용제인 치료 화합물.
24. 구체예 16에 있어서, 상기 저해성 면역 분자 대응 리간드 분자가 HLA-G 분자를 포함하는 치료 화합물.
25. 구체예 15에 있어서, 상기 ICIM은 저해성 면역 분자 대응 리간드 분자가 PD-1, KIR2DL4, LILRB1, LILRB, 또는 CTLA-4로부터 선택된 동족 저해성 면역 체크포인트 분자와 결합하는 치료 화합물.
26. 구체예 15에 있어서, 상기 저해성 면역 분자 대응 리간드 분자가 표 1로부터 선택된 동족 저해성 면역 체크포인트 분자와 결합하는 치료 화합물.
27. 구체예 15에 있어서, 단량체로서, 그의 동족 저해성 면역 체크포인트 분자에 결합할 때, 저해성 면역 체크포인트 분자를 작용시키지 않거나 실질적으로 작용시키지 않는 치료 화합물.
28. 구체예 15에 있어서, 상기 저해성 면역 분자 대응 리간드가 자연적으로 발생하는 저해성 면역 체크포인트 분자 리간드와 적어도 60, 70, 80, 90, 95, 99, 또는 100% 상동성을 갖는 치료 화합물.
29. 구체예 1에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 세포 표면 억제 분자에 대한 기능적 항체 분자를 포함하는 ICIM 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물.
30. 구체예 1에 있어서, 상기 세포 표면 억제 분자가 저해성 면역 체크포인트 분자인 치료 화합물.
31. 구체예 30에 있어서, 상기 저해성 면역 체크포인트 분자가 PD-1, KIR2DL4, LILRB1, LILRB2, CTLA-4로부터 선택되거나, 또는 표 1로부터 선택되는 화합물.
32. 구체예 1-31 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 치료 유효량에서의 전신 면역 억제 수준이 전신 면역 억제제(관련 있는 경우)를 사용한 치료 표준(standard of care)에 의해 주어진 것보다 낮거나, 또는 등몰량의 유리(치료 화합물의 구성요소로서가 아님) 이펙터 결합/조절 분자에 의해 주어진 것보다 낮은 치료 화합물.
33. 구체예 1-32에 있어서, 예를 들어 상기 치료 화합물의 치료 유효량에서, 전신 면역 활성화의 수준이 등몰량의 유리(치료 화합물의 구성요소로서가 아님) 이펙터 결합/조절 분자에 의해 주어진 것보다 낮은 치료 화합물.
34. 구체예 1-33 중 어느 한 구체예에 있어서, 제2 이펙터 결합/조절 모이어티를 더 포함하는 치료 화합물.
35. 구체예 34에 있어서, 상기 제2 이펙터 결합/조절 모이어티가 이펙터 결합/조절 모이어티와 상이한 표적에 결합하는 치료 화합물.
36. 구체예 34 또는 35에 있어서, 상기 제2 이펙터 결합/조절 모이어티가 IIC 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물.
36A. 구체예 34 또는 35에 있어서, 상기 제2 이펙터 결합/조절 모이어티가 SM 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물.
37. 구체예 1에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 IIC 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물.
38. 구체예 1에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 표적 부위에서 면역억제성 면역 세포를 증가, 동원, 또는 축적하는 IIC 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물.
39. 구체예 1에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 면역억제성 면역 세포 상의 세포 표면 분자를 결합시키거나 또는 특이적으로 결합시키는 세포 표면 분자 결합체를 포함하는 치료 화합물.
40. 구체예 1에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 면역억제성 면역 세포 상의 세포 표면 분자를 결합시키거나 또는 특이적으로 결합시키는 세포 표면 분자 리간드 분자를 포함하는 치료 화합물.
41. 구체예 1에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 면역억제성 면역 세포 상의 세포 표면 분자를 결합시키는 항체 분자를 포함하는 치료 화합물.
42. 구체예 38-41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역억제성 면역 세포가 Foxp3+CD25+ T 조절 세포와 같은 T 조절 세포를 포함하는 치료 화합물.
43. 구체예 1-42 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 GARP를 결합시키고, 그리고 예를 들어 면역억제성 세포, 예를 들어 Treg를 발현하는 GARP 상의 GARP를 결합시키는 항체 분자를 포함하는 치료 화합물.
44. 구체예 1에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 SM 결합/조절 모이어티를 포함하는 치료 화합물.
45. 구체예 44에 있어서, 상기 SM 결합/조절 모이어티가 면역 억제 국소 미세환경을 촉진하는 치료 화합물.
46. 구체예 44 및 45 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 분자 결합 모이어티가 면역 세포 기능을 억제하는 물질, 예를 들어 면역 세포의 활성화 또는 활성화된 면역 세포의 기능을 억제하는 물질의 국소 농도 또는 양을 증가시킴으로써 이용가능성을 증가시키는 치료 화합물.
47. 구체예 44-46 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 분자 결합 모이어티가 면역억제 기능을 갖는 가용성 물질, 예를 들어 내인성 또는 외인성 물질을 결합시키고 그리고 이를 축적하는 치료 화합물.
48. 구체예 44-47 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 분자 결합 모이어티가 면역 세포 기능을 촉진하는 물질, 예를 들어 면역 세포의 활성화 또는 활성화된 면역 세포의 기능을 촉진하는 물질의 농도 또는 양을 감소시키거나 격리함으로써 이용가능성을 감소시키는 치료 화합물.
49. 구체예 44-48 중 어느 한 구체예에 있어서, SM 결합/조절 모이어티가 예를 들어 표적의 면역계에 의한 공격을 억제하거나 최소화하는 물질을 표적 부근에 제공함으로써 면역 억제 국소 미세환경을 촉진하는 치료 화합물.
50. 구체예 44-49 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 SM 결합/조절 모이어티가 표적의 면역계에 의한 공격을 억제하거나 최소화하는 분자를 포함하는 치료 화합물.
51. 구체예 44-50 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 SM 결합/조절 모이어티가 가용성 물질, 예를 들어 면역억제 기능을 갖는 내인성 또는 외인성 물질을 결합 및/또는 축적하는 치료 화합물.
52. 구체예 44-51 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 SM 결합/조절 모이어티가 면역 공격을 촉진하는 물질, 예를 들어 가용성 물질, 일반적으로 내인성 가용성 물질을 결합 및/또는 억제, 격리, 분해 또는 중화하는 치료 화합물.
53. 구체예 44-52 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 분자 결합 모이어티가 ATP 또는 AMP의 이용가능성을 감소시키는 치료 화합물.
54. 구체예 44-53 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 SM 결합/조절 모이어티가 면역 이펙터 세포 기능을 촉진하는 성분, 예를 들어 ATP 또는 AMP를 고갈시키는 물질, 예를 들어 CD39 또는 CD73에 결합시키거나 또는 이를 포함하는 치료 화합물.
55. 구체예 44-54 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 SM 결합/조절 모이어티가 CD39 분자를 포함하는 치료 화합물.
56. 구체예 44-54 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 SM 결합/조절 모이어티가 CD73 분자를 포함하는 치료 화합물.
57. 구체예 44-54 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 SM 결합/조절 모이어티가 항CD39 분자를 포함하는 치료 화합물.
58. 구체예 44-54 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 SM 결합/조절 모이어티가 항CD73 항체 분자를 포함하는 치료 화합물.
59. 구체예 44-54 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 분자 결합 모이어티가 면역 억제 물질, 예를 들어 단편 면역억제 단백질을 포함하는 치료 화합물.
60. 구체예 44-54 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 SM 결합/조절 모이어티가 알칼리성 인산분해효소 분자를 포함하는 치료 화합물.
61. 구체예 1에 있어서, 상기 화합물이 N-말단에서 C-말단까지 다음의 화학식을 갖는 치료 화합물로서,
R1---링커 영역 A―R2 또는 R3---링커 영역 B---R4,
이펙터 결합 모이어티 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에, 상기에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, ICSM 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티; 특이적 표적 모이어티를 포함하거나; 또는 결여되어 있는 치료 화합물.
62. 구체예 61에 있어서, 상기 링커 영역 A 및 링커 영역 B 각각이 Fc 영역을 포함하는 치료 화합물.
63. 구체예 61에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 항PD-1 항체이고 그리고 상기 R1 및 R2 중 하나가 항MAdCAM 항체인 치료 화합물.
64. 구체예 61에 있어서, R1 중 하나가 항PD-1 항체이고 그리고 하나의 R2가 항MAdCAM 항체인 치료 화합물.
65. 구체예 61에 있어서, R1 중 하나가 항MAdCAM 항체이고 그리고 하나의 R2가 항PD-1 항체인 치료 화합물.
66. 구체예 61에 있어서, R3 및 R4 중 하나가 항PD-1 항체이고 그리고 R3 및 R4 중 하나가 항MAdCAM 항체인 치료 화합물.
67. 구체예 61에 있어서, R3 중 하나가 항PD-1 항체이고 그리고 하나의 R4가 항MAdCAM 항체인 치료 화합물.
68. 구체예 61에 있어서, R3 중 하나가 항MAdCAM 항체이고 그리고 하나의 R4가 항PD-1 항체인 치료 화합물.
69. 구체예 61-68 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 링커가 결여되어 있는 치료 화합물.
70. 구체예 61-68 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 링커가 Fc 영역인 치료 화합물.
71. 구체예 61-68 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 링커가 글리신/세린 링커, 예를 들어 GGGGS(SEQ ID NO: 23)의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 반복체인 치료 화합물.
72. 구체예 61-68 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 링커가 Fc 영역 및 글리신/세린 링커, 예를 들어 GGGGS(SEQ ID NO: 23)의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 반복체를 포함하는 치료 화합물.
73. 구체예 61-72 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 PD-1 항체가 PD-1 작용제인 치료 화합물.
74. 구체예 61에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3은 독립적으로 기능성 항PD-1 항체 분자(PD-1의 작용제)를 포함하고; R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
75. 구체예 73 및 74 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3은 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 항조직 항원 항체를 포함하고; R2 및 R4는 독립적으로 기능성 항PD-1 항체 분자(PD-1의 작용제)를 포함하는 치료 화합물.
76. 구체예 73 및 74 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
이펙터 결합 모이어티 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에;
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 물질, 예를 들어 면역 반응을 조절하는 가용성 분자, 예를 들어 ATP 또는 AMP, 예를 들어 CD39 분자 또는 CD73 분자를 조절, 예를 들어 결합 및 억제, 격리, 분해, 또는 중화하는 SM 결합/조절 모이어티; 특이적 표적 모이어티를 포함하거나; 또는 결여되어 있는 치료 화합물.
77. 구체예 61에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3은 독립적으로 CD39 분자 또는 CD73 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
78. 구체예 77에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3은 각각 CD39 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
79. 구체예 61 또는 77에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3은 각각 CD73 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
80. 구체예 61에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3 중 하나는 CD39 분자를 포함하고 다른 하나는 CD73 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
81. 구체예 61에 있어서, 상기에서:
HLA-G 분자 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에;
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 HLA-G 분자; 특이적 표적 모이어티를 포함하거나; 또는 결여되어 있는 치료 화합물.
82. 구체예 61 또는 81에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3은 각각 HLG-A 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어, 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 또는 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
83. 구체예 81 및 82 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3은 각각 작용성 항LILRB1 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어, 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
84. 구체예 81 및 82 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3은 각각 작용성 항KIRDL4 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
일부 구체예에서 링커 A 및 링커 B는 Fc 모이어티(예를 들어 자가 짝짓기 Fc 모이어티 또는 자가 짝짓기를 하지 않거나 실질적으로 자가 짝짓기를 하지 않는 Fc 모이어티)를 포함한다.
85. 구체예 81-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3은 각각 작용성 항LILRB2 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
86. 구체예 81-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3은 각각 작용성 항NKG2A 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
87. 구체예 81-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3 중 하나는 길항성 항LILRB1 항체 분자, 작용성 항-KR2DL4 항체 분자, 및 작용성 항NKG2A 항체 분자로부터 선택된 제1 모이어티를 포함하고, 다른 하나는 상이한 모이어티를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
88. 구체예 81-84 중 어느 한 구체예에 있어서,
R1 및 R3 중 하나는 길항성 항LILRB1 항체 분자를 포함하고 다른 하나는 작용성 항-KR2DL4 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
89. 구체예 81-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3 중 하나는 길항성 항LILRB1 항체 분자를 포함하고 다른 하나는 작용성 항NKG2A 항체 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
90. 구체예 81-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
IL-2 뮤테인 분자 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에,
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 IL-2 뮤테인 분자; 특이적 표적 모이어티를 포함하거나; 또는 결여되어 있는 치료 화합물.
91. 구체예 90에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3은 각각 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
92. 구체예 90 또는 91에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3 중 하나는 MAdCAM 결합 분자, 예를 들어 항MAdCAM 항체 분자 또는 GITR 결합 분자, 예를 들어 항GITR 항체 분자를 포함하고 다른 하나는 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
93. 구체예 90 또는 91에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3 중 하나는 GARP 결합 분자, 예를 들어 항GARP 항체 분자를 포함하고 다른 하나는 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
94. 구체예 90 또는 91에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3 중 하나는 GARP 결합 분자, 예를 들어 항GARP 항체 분자 또는 GITR 결합 분자, 예를 들어 항GITR 항체 분자를 포함하고 다른 하나는 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
95. 구체예 90 또는 91에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3 중 하나는 GARP 결합 분자, 예를 들어 항GARP 항체 분자를 포함하고 다른 하나는 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
96. 구체예 90 또는 91에 있어서, 상기에서,
R1 및 R3 중 하나는 GITR 결합 분자, 예를 들어 항GITR 항체 분자를 포함하고, 다른 하나는 IL-2 뮤테인 분자를 포함하고; 그리고
R2 및 R4는 독립적으로 특이적 표적 모이어티, 예를 들어 조직 항원에 대한 scFv 분자를 포함하는 치료 화합물.
97. 구체예 1에 있어서, 상기 화합물은 폴리펩타이드 또는 단백질이고, 상기 폴리펩타이드 또는 단백질은 표적 세포에 결합하는 표적 모이어티 및 이펙터 결합/조절 모이어티를 포함하고, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티는 IL-2 돌연변이 폴리펩타이드(IL-2 뮤테인)인 치료 화합물.
98. 구체예 97에 있어서, 상기 표적 모이어티가 표적 세포의 표면 상의 표적 단백질에 결합하는 항체를 포함하는 치료 화합물.
99. 구체예 98에 있어서, 상기 항체가 MAdCAM, OAT1(SLC22A6), OCT2(SLC22A2), FXYD2, TSPAN7, DPP6, HEPACAM2, TMEM27, ENTPD3, 또는 GPR119에 결합하는 항체인 치료 화합물.
100. 구체예 98에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 면역 세포에 의해 발현되는 수용체에 결합하는 치료 화합물.
101. 구체예 98에 있어서, 상기 면역 세포가 원하지 않는 면역 반응에 기여하는 치료 화합물.
102. 구체예 97-101 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 면역 세포가 질병 병리를 유발하는 치료 화합물.
103. 구체예 97-102 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 표적 모이어티가 항MAdCAM 항체를 포함하는 치료 화합물.
104. 구체예 97에 있어서, 상기 화합물은 N-말단에서 C-말단까지 다음 화학식을 갖고,
R1---링커 영역 A―R2 또는 R3---링커 영역 B---R4,
상기에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 이펙터 결합/조절 모이어티, 표적 모이어티를 포함하거나, 또는 결여되어 있는 치료 화합물.
105. 구체예 104에 있어서, 상기 링커 영역 A 및 링커 영역 B 각각이 Fc 영역을 포함하는 치료 화합물.
106. 구체예 104 또는 105, 상기에서 R1 및 R2 중 하나는 IL-뮤테인 항체이고 그리고 R1 및 R2 중 하나는 항MAdCAM 항체인 치료 화합물.
107. 구체예 104, 105 또는 106에 있어서, 상기 R1은 IL-뮤테인이고 그리고 R2는 항MAdCAM 항체인 치료 화합물.
108. 구체예 104, 105 또는 106에 있어서, 상기 R1 중 하나는 항MAdCAM 항체이고 그리고 하나의 R2는 항PD-1 항체인 치료 화합물.
109. 구체예 104, 105 또는 106에 있어서, 상기 R3 및 R4 중 하나는 IL-2 뮤테인이고 그리고 R3 및 R4 중 하나는 항MAdCAM 항체인 치료 화합물.
110. 구체예 104, 105, 또는 106에 있어서, 상기 R3은 IL-2 뮤테인이고 그리고 R4는 항MAdCAM 항체인 치료 화합물.
111. 구체예 104, 105, 또는 106에 있어서, 상기 R3은 항MAdCAM 항체이고 그리고 하나의 R4는 IL-2 뮤테인인 치료 화합물.
112. 구체예 104-111 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 링커가 결여되어 있는 치료 화합물.
113. 구체예 104-111 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 링커가 Fc 영역이거나 또는 이를 포함하는 치료 화합물.
114. 구체예 104-111 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 링커가 글리신/세린 링커를 포함하는 치료 화합물.
115. 구체예 104-111 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 링커가 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22), GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30), GGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 792), 또는 GGGGS(SEQ ID NO: 23)의 서열을 포함하는 치료 화합물.
116. 구체예 97에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6의 IL-2 서열을 포함하고, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 6의 위치 53, 56, 80, 또는 118에 대응하는 위치에서 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
117. 구체예 97-116 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6의 IL-2 서열을 포함하고, 상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 6의 위치 53, 56, 80, 또는 118에 대응하는 위치에서 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
118. 구체예 116에 있어서, 상기 돌연변이가 위치 53, 56, 80, 또는 118에서 L에서 I로의 돌연변이인 치료 화합물.
119. 구체예 117에 있어서, 상기 돌연변이가 위치 53, 56, 80, 또는 118에서 L에서 I로의 돌연변이인 치료 화합물.
120. 구체예 97-119 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 6의 위치에 상응하는 29, 31, 35, 37, 48, 69, 71, 74, 88, 및 125의 하나 이상의 위치에서 돌연변이를 더 포함하는 치료 화합물.
121. 구체예 97-120 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 위치 E15, H16, Q22, D84, E95, 또는 Q126 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함하거나 또는 위치 E15, H16, Q22, D84, E95, 또는 Q126의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 각각이 야생형인 치료 화합물.
122. 구체예 97-121 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인에서의 돌연변이는 E15Q, H16N, Q22E, D84N, E95Q, 또는 Q126E 중 하나 이상인 치료 화합물.
123. 구체예 97-122 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인이 SEQ ID NO: 6에서의 N29S 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
124. 구체예 97-123 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인이 Y31S 또는 Y51H 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
125. 구체예 97-124 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인이 K35R 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
126. 구체예 97-125 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인이 T37A 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
127. 구체예 97-126 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인이 K48E 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
128. 구체예 97-127 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인이 V69A 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
129. 구체예 97-128 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인이 N71R 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
130. 구체예 97-129 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인이 Q74P 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
131. 구체예 97-130 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인이 N88D 또는 N88R 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
132. 구체예 97-131 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인이 C125A 또는 C125S 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
133. 구체예 97-132 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 Fc 펩타이드에 융합 또는 연결된 치료 화합물.
134. 구체예 133에 있어서, 상기 Fc 펩타이드가 L234, L247, L235, L248, G237, 및 G250의 위치 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
135. 구체예 134에 있어서, 상기 돌연변이가 L에서 A로 또는 G에서 A로의 돌연변이인 치료 화합물.
136. 구체예 134에 있어서, 상기 Fc 펩타이드가 L247A, L248A, 및/또는 G250A 돌연변이(카바트 넘버링)를 포함하는 치료 화합물.
137. 구체예 134에 있어서, 상기 Fc 펩타이드가 L234A 돌연변이, L235A 돌연변이, 및/또는 G237A 돌연변이(EU 넘버링)를 포함하는 치료 화합물.
138. 구체예 97에 있어서, 상기 화합물은 폴리펩타이드를 형성하는 제1 사슬 및 제2 사슬을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하고, 상기에서,
제1 사슬은,
VH-Hc-Linker-C1을 포함하고, 상기 VH는 제2 사슬의 VL 도메인으로 표적 세포에 결합하는 가변 중 도메인이고; Hc는 CH1-CH2-CH3 도메인을 포함하는 항체의 중쇄이고, 상기 링커는 글리신/세린 링커이고, 그리고 C1은 N-말단 또는 C-말단 배향으로 Fc 단백질에 융합 또는 연결된 IL-2 뮤테인이고; 그리고
제2 사슬은,
VL-Lc를 포함하고, 상기 VL은 상기 제1 사슬의 VH 도메인으로 표적 세포에 결합하는 가변 경쇄 도메인이고, 그리고 상기 Lc 도메인은 경쇄 CK 도메인인 치료 화합물.
139. 구체예 138에 있어서, 상기 VH 및 VL 도메인이 세포 상에서 발현되는 MAdCAM에 결합하는 항MAdCAM 가변 도메인인 치료 화합물.
140. 구체예 138 또는 139에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 SEQ ID NO: 6의 위치 53, 56, 80, 또는 118에 대응하는 위치에서 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
141. 구체예 140에 있어서, 상기 돌연변이가 위치 53, 56, 80, 또는 118에서 L에서 I로의 돌연변이인 치료 화합물.
142. 구체예 140 또는 141에 있어서, 상기 뮤테인이 위치 69, 75, 88, 및/또는 125, 또는 이들의 어느 조합에 대응하는 위치에서 돌연변이를 더 포함하는 치료 화합물.
143. 구체예 140 또는 141에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 L53I, L56I, L80I, 및 L118I 중 하나에서의 돌연변이 그리고 V69A, Q74P, N88D, 또는 N88R, 그리고 선택적으로 C125A 또는 C125S의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
144. 구체예 143에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 L53I 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
145. 구체예 143에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 L56I 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
146. 구체예 143에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 L80I 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
147. 구체예 143에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 L118I 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
148. 구체예 143에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 어느 다른 돌연변이를 포함하지 않는 치료 화합물.
149. 구체예 138-148 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 Fc 단백질이 카바트 넘버링에 따른 L247A, L248A, 및 G250A 돌연변이 또는 L234A 돌연변이, L235A 돌연변이, 및/또는 G237A 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
150. 구체예 138-149 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 링커가 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30) 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22)의 서열을 포함하는 치료 화합물.
151. 구체예 138-149 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 폴리펩타이드가 본 명세서에 기술된 서열을 포함하는 Fc 펩타이드를 포함하는 치료 화합물.
152. 구체예 81-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
R1, R2, R3, 및 R4 중 하나는 항BCR 항체 분자, 예를 들어 길항 항BCR 항체 분자를 포함하고, 하나는 항FCRL 항체 분자를 포함하고, 그리고 하나는 특이적 표적 모이어티를 포함하는 치료 화합물.
153. 구체예 152에 있어서, 상기에서,
항FCRL 분자가 항FCRL 항체 분자, 예를 들어, FCRL1, FCRL2, FCRL3, FCRL4, FCRL5, 또는 FCRL6에 대한 작용성 항FCRL 항체 분자를 포함하는 치료 화합물.
154. 구체예 81-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
T 세포 이펙터 결합/조절 모이어티, B 세포 이펙터 결합/조절 모이어티, 및 특이적 표적 모이어티가 있다는 조건 하에,
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로
i) T 세포 활성, 확장(expansion), 또는 기능을 최소화 또는 억제하는 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티(T 세포 이펙터 결합/조절 모이어티);
ii) B 세포 활성, 확장, 또는 기능을 최소화 또는 억제하는 이펙터 결합/조절 모이어티, 예를 들어 ICIM 결합/조절 모이어티, IIC 결합/조절 모이어티, 또는 SM 결합/조절 모이어티(B 세포 이펙터 결합/조절 모이어티);
iii) 특이적 표적 모이어티;
를 포함하거나; 또는
iv) 결여되어 있는 치료 화합물.
155. 구체예 154에 있어서, 상기에서,
R1, R2, R3, 및 R4 중 하나는 작용성 항PD-1 항체를 포함하고 그리고 하나는 HLA-G 분자를 포함하는 치료 화합물.
156. 구체예 154-155에 있어서, 상기에서,
R1, R2, R3, 및 R4 중 하나는 SM 결합/조절 모이어티, 예를 들어 CD39 분자 또는 CD73 분자를 포함하는 치료 화합물.
157. 구체예 154-156 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
R1, R2, R3, 및 R4 중 하나는 조절 면역 세포, 예를 들어 Treg 세포 또는 Breg 세포를 결합, 활성화, 또는 유지시키는 엔티티를 포함하는 치료 화합물.
158. 구체예 154-157 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기에서,
R1, R2, R3, 및 R4 중 하나는 작용성 항PD-1 항체를 포함하거나 또는 하나는 HLA-G 분자를 포함하는 치료 화합물.
159. 구체예 158에 있어서, 상기에서,
R1, R2, R3, 및 R4 중 하나는 작용성 항PD-1 항체를 포함하고, 하나는 HLA-G 분자를 포함하고, 그리고 하나는 CD39 분자 또는 CD73 분자를 포함하는 치료 화합물.
160. 구체예 1-159 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 폴리펩타이드를 포함하는 치료 화합물.
161. 구체예 1-160 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 5, 10, 20, 30, 40, 50, 150, 200, 또는 250 이상의 아미노산 잔기를 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 치료 화합물.
162. 구체예 1-161 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 5, 10, 15, 20, 또는 40Kd의 분자량을 갖는 치료 화합물.
163. 구체예 1-162 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 아포지단백질(apolipoprotein) CIII, 단백질 키나제 A, Src 키나제, 또는 베타1 인테그린의 발현의 억제제를 포함하지 않는 치료 화합물.
164. 구체예 1-162 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 아포지단백질 CIII, 단백질 키나제 A, Src 키나제, 또는 베타1 인테그린의 활성의 억제제를 포함하지 않는 치료 화합물.
165. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 폐, 피부, 췌장, 망막, 전립선, 난소, 림프절, 부신, 간, 또는 장 조직으로부터 선택된 조직을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
166. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 관세포(tubular cells), 예를 들어 근위 관형 상피 세포(proximal tubular epithelial cells)를 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
167. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 TIE-2, APN, TEM4, TEM6, ICAM-1, 뉴클레올린 P2Z 수용체, Trk-A, FLJ10849, HSPA12B, APP, 또는 OX-45를 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
168. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 내강에서 발현된 단백질을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
169. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 표적이 심장 특이적 표적을 포함하지 않는 치료 화합물.
170. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 폐 조직을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
171. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 신장 조직을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
172. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 폐 조직을 특이적으로 췌장하지 않는 치료 화합물.
173. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 장 조직을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
174. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 전립선 조직을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
175. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 뇌 조직을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
176. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 CD71을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
177. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 CD90을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
178. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 MAdCAM을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
179. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 알부민을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
180. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 탄산 탈수효소 IV를 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
181. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 ZG16-p를 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
182. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 디펩티딜 펩티다제 IV(dipeptidyl peptidase IV)를 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
183. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 혈관 내피 세포막의 내강 표면을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
184. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 심장 조직을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
185. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 종양, 고형 종양, 또는 고형 종양의 혈관을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
186. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 피부 조직을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
187. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 표피 조직을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
188. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 기저막을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
189. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 Dsg 폴리펩타이드를 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
190. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 Dsg1을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
191. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 Dsg3을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
192. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 BP180을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
193. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 데스모글레인(desmoglein)을 특이적으로 표적화하지 않는 치료 화합물.
194. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 미국 특허 제8,454,963호에 기술된 것, 그러나 이에 제한되지는 않는, 보체 조절제(complement modulator), 예를 들어 보체 억제제를 포함하지 않고, 이는 전체 내용이 본 명세서에 참조로서 포함되는 치료 화합물.
195. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 영상 조영제(imaging agent)를 포함하지 않는 치료 화합물.
196. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 예를 들어 전체 내용이 본 명세서에 참조로서 포함된 미국 특허 제8,815,235호에 기술된 것과 같은, 하지만 이들에 제한되지는 않는, 방사능제, 방사성 동위원소, 방사성 약제, 조영제(contrast agent), 나노입자; 효소, 보결 분자단(prosthetic group), 형광 물질, 발광 물질, 및 생물발광 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 영상 조영제를 포함하지 않는 치료 화합물.
197. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 전체 내용이 본 명세서에 참조로서 포함되는 미국 특허 제6,232,287호에 기술된 것과 같은 방사성핵종을 포함하지 않는 치료 화합물.
198. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 결합시키는 공여자 세포에 의해 내재화되지 않는 치료 화합물.
199. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 특이적 표적 모이어티에 의해 표적된 세포에 진입하지 않는 치료 화합물.
200. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 특이적 표적 모이어티에 의해 표적된 세포를 사멸시키지 않는 치료 화합물.
201. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 이펙터 결합/조절 모이어티가 결합하는 세포에 진입하지 않는 치료 화합물.
202. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 이펙터 결합/조절 모이어티가 결합하는 세포를 사멸시키지 않는 치료 화합물.
203. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 자가항원 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함하지 않는 치료 화합물.
204. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 자가항원 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함하지 않는, 예를 들어 대상체가 자가항체를 갖는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함하지 않는 치료 화합물.
205. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 자가면역 장애를 갖는 포유동물, 예를 들어 인간으로부터 유래된 항체 분자를 포함하지 않는 치료 화합물.
206. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예 있어서, 상기 치료 화합물이 급성 점막피부 PV를 갖는 포유동물, 예를 들어 인간으로부터 유래된 항체 분자를 포함하지 않는 치료 화합물.
207. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 굿파스처 병(Goodpasture's Disease)을 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간으로부터 유래된 항체 분자를 포함하지 않는 치료 화합물.
208. 구체예 1-163 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 심상성 천포창을 갖는 포유동물, 예를 들어 인간으로부터 유래된 항체 분자를 포함하지 않는 치료 화합물.
209. 구체예 1-208 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 공여자 특이적 표적 모이어티를 포함하는 치료 화합물.
210. 구체예 209에 있어서, 수용자의 조직이 아닌, 이식된 공여자 조직에 우선적으로 국소화되는(localizes) 치료 화합물.
211. 구체예 209-210에 있어서, 상기 공여자 특이적 표적 모이어티가 공여자로부터의 이식 조직, 예를 들어 장기에 대한 부위특이적 면역 특권을 제공하는 치료 화합물.
212. 구체예 209-211에 있어서, 상기 공여자 특이적 표적 모이어티가 공여자의 유전자좌에 존재하는 대립유전자의 생성물, 예를 들어 폴리펩타이드에 결합되고, 이 대립유전자는 수용자의 유전자좌에 존재하지 않는 치료 화합물.
213. 구체예 209-212 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 특이적 표적 모이어티가, 대상 조직에서 발현된 유전자의 대립유전자와 비교하여, 공여자 조직, 예를 들어 이식 조직, 예를 들어 장기에서 발현된 유전자의 대립유전자에 우선적으로 결합되는 치료 화합물.
214. 구체예 209-213에 있어서, 상기 공여자 특이적 표적 모이어티가 공여자 조직, 예를 들어 이식 조직, 예를 들어 장기 상에서 발현되는 유전자의 대립유전자에 대한 결합 친화성을 갖고, 이는 대상 조직에서 발현된 유전자의 대립유전자에 대한 친화성보다 2, 4, 5, 10, 50, 100, 500, 1,000, 5,000, 또는 10,000배 이상 더 큰 치료 화합물.
215. 구체예 209-214 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 특이적 표적 모이어티가 공여자의 유전자좌에 존재하는 대립유전자의 생성물, 예를 들어 폴리펩타이드에 결합되고, 이 대립유전자는 수용자의 유전자좌에 존재하지 않는 치료 화합물.
216. 구체예 209-215 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 결합이 충분히 특이적이어서, 예를 들어 치료 화합물의 임상 유효량에서, 원하지 않거나, 상당한, 또는 임상적으로 허용되지 않는 전신 면역 억제가 발생하는 치료 화합물.
217. 구체예 209-216 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 표적 부위에 축적, 예를 들어 공여자 특이적 표적 모이어티의 결합으로 인해 표적 부위에 치료 화합물이 축적되는 치료 화합물.
218. 구체예 209-217 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 특이적 표적 모이어티가 표 2로부터 선택된 유전자좌, 예를 들어 HLA 유전자좌, 예를 들어 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ, 또는 HLA-DR 유전자좌의 대립유전자의 생성물에 결합되고, 이 대립유전자는 공여자에 존재하지만 수용자에는 존재하지 않는 치료 화합물. HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ, 또는 HLA-DR 유전자좌.
219. 구체예 209-218 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 특이적 표적 모이어티가 HLA A의 대립유전자, HLA-B의 대립유전자, HLA-C의 대립유전자, HLA-DP의 대립유전자, HLA-의 대립유전자, 또는 HLA-의 대립유전자에 결합하는 치료 화합물.
220. 구체예 209-219 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 이식을 받았거나, 받을 예정이거나, 또는 이식을 필요로 하는 대상체를 치료하는 데에 적합한 치료 화합물.
221. 구체예 220에 있어서, 상기 이식은 장기, 예를 들어 간, 신장, 심장, 췌장, 흉선, 피부, 또는 폐의 전부 또는 일부를 포함하는 치료 화합물.
222. 구체예 209-221 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 특이적 표적 모이어티가 항체 분자를 포함하는 치료 화합물.
223. 구체예 209-221 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 특이적 표적 모이어티가 표적 특이적 결합 폴리펩타이드, 또는 표적 리간드 결합 분자를 포함하는 치료 화합물.
224. 구체예 1-223 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 조직 특이적 표적 모이어티를 포함하는 치료 화합물.
225. 구체예 224에 있어서, 상기 조직 특이적 표적 모이어티가 MAdCAM에 특이적으로 결합하는 분자인 치료 화합물.
226. 구체예 224에 있어서, 상기 조직 특이적 표적 모이어티가 MAdCAM에 특이적으로 결합하는 항체인 치료 화합물.
227. 구체예 224-226 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 자가면역 장애, 예를 들어 본 명세서에 기술된 자가면역 장애를 갖거나, 가질 위험이 있거나, 또는 높은 위험에 있는 대상체를 치료하기에 적합한 치료 화합물.
228. 구체예 224-227 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 표적 부위에 축적, 예를 들어 조직 특이적 표적 모이어티의 결합이 표적 부위에서 치료 화합물의 축적을 야기하는 치료 화합물.
229. 구체예 224-228 중 어느 한 구체예에 있어서, 대상체의 다른 조직이 아닌, 표적 조직에 우선적으로 국소화되는 치료 화합물인 치료 화합물.
230. 구체예 224-229 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 화합물이 대상체 표적 조직, 예를 들어 자가면역 장애에서. 원하지 않는 면역 공격을 받거나, 이에 대한 위험이 있거나, 높은 위험에 있는 대상체 표적 조직에 대한 부위특이적 면역 특권을 제공하는 치료 화합물.
231. 구체예 224-229 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조직 특이적 표적 모이어티가 치료 화합물의 구성요소로서, 예를 들어 자가면역 장애에서, 원하지 않는 면역 공격을 받는 대상체 표적 조직에 우선적으로 결합하는 치료 화합물.
232. 구체예 224-231 중 어느 한 구체예에 있어서, 조직 특이적 표적 모이어티가, 표적 조직 외부에 존재하지 않거나, 또는 치료 분자의 치료 농도에서 허용할 수 없는 수준의 면역 억제가 결여되었거나 실질적으로 되었을 정도로 충분히 낮은 수준으로 존재하는 생성물, 예를 들어 폴리펩타이드에 결합되는 치료 화합물.
233. 구체예 224-232 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조직 특이적 표적 모이어티가 비표적 조직보다 표적 조직에 더 많은 생성물, 또는 생성물 상의 부위를 결합시키는 치료 화합물.
234. 구체예 224-233 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 표적 조직 상에 존재하거나 또는 그에 실질적으로 독점적으로 발현되는 생성물, 또는 생성물 상의 부위에 결합하는 치료 화합물.
235. 구체예 224-234 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 특이적 표적 모이어티가 결합되는 생성물, 또는 생성물 상의 부위가 표적 조직으로 충분히 제한되어, 치료적 화합물의 치료적 유효 수준에서, 대상체가 허용할 수 없는 수준, 예를 들어 임상적으로 유의한 수준의 전신 면역 억제를 겪지 않는 치료 화합물.
236. 구체예 224-235 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 표적 조직 또는 표적 조직 항원에 우선적으로 결합되고, 예를 들어 표적 항원 또는 조직에 대해 더 큰, 예를 들어 표적 조직 외부에 존재하는 비표적 조직 또는 항원에 대한 친화성보다 최소 2, 4, 5, 10, 50, 100, 500, 1,000, 5,000, 또는 10,000배 더 큰 표적 조직 또는 항원에 대한 결합 친화성을 갖는 치료 화합물.
237. 구체예 224-236 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조직 특이적 표적 모이어티가 미리 선택된 부위, 예를 들어 자가 면역 장애에서 원하지 않는 면역 반응 부위에 존재하는 생성물, 예를 들어 폴리펩타이드 생성물, 또는 생성물 상의 부위에 결합되는 치료 화합물.
238. 구체예 224-237 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 제1형 당뇨병을 갖거나, 가질 위험이 있거나, 또는 높은 위험이 있는 대상체의 치료에 적합한 치료 화합물.
239. 구체예 224-238 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 표적 조직이 췌장 조직, 예를 들어, 췌도(pancreatic islets) 또는 췌장 베타 세포, 장 조직(예를 들어, 장 내피 세포), 신장 조직(예를 들어, 신장 상피 세포), 또는 간 조직(예를 들어, 간 상피 세포)을 포함하는 치료 화합물.
240. 구체예 224-239 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티 또는 표적 모이어티가 본 명세서에 기술된 것들, 예를 들어 표 3에 열거된 것들로부터 선택된 폴리펩타이드, 예를 들어 SEZ6L2, LRP11, DISP2, SLC30A8, FXYD2, TSPAN7, ENTPD3, 또는 TMEM27에 결합되는 치료 화합물.
241. 구체예 224-236 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 다발성 경화증을 갖거나, 가질 위험이 있거나, 또는 높은 위험이 있는 대상체의 치료에 적합한 치료 화합물.
242. 구체예 241에 있어서, 상기 표적 조직이 CNS 조직, 수초, 또는 희소돌기아교세포의 수초를 포함하는 치료 화합물.
243. 구체예 241-242 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티 또는 표적 모이어티가 표 3을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본 명세서에 기술된 것들로부터 선택되는 폴리펩타이드, 예를 들어 MOG, PLP, 또는 MBP에 결합되는 치료 화합물.
244. 구체예 224-236 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 심근염을 갖거나, 가질 위험이 있거나, 또는 높은 위험이 있는 대상의 치료에 적합한 치료 화합물.
245. 구체예 244에 있어서, 상기 표적 조직이 심근세포, 단핵구, 대식세포, 또는 골수 세포를 포함하는 치료 화합물.
246. 구체예 244-245에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티 또는 표적 모이어티가 표 3으로부터 선택된 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본 명세서에 기술된 것들과 같은 폴리펩타이드, 예를 들어 SIRPA(CD172a)에 결합되는 치료 화합물.
247. 구체예 224-236 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 염증성 장 질환, 자가면역 간염(AIH); 원발성 경화성 담관염(PSC); 원발성 담즙 경화증(PBC); 또는 이식체를 갖거나, 가질 위험이 있거나, 높은 위험이 있는 대상체의 치료에 적합한 치료 화합물.
248. 구체예 224-236 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 크론병 또는 궤양성 대장염을 갖거나, 가질 위험이 있거나, 높은 위험이 있는 치료 화합물.
249. 구체예 247 또는 248에 있어서, 상기 표적 조직이 장 상피 세포와 같은 장 세포 또는 간 상피 세포와 같은 간 세포를 포함하는 치료 화합물.
250. 구체예 247-249에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 표 3으로부터 선택된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본 명세서에 기술된 것과 같은 폴리펩타이드, 예를 들어 PD-1에 결합되는 치료 화합물.
251. 구체예 247-249에 있어서, 상기 표적 모이어티가 MAdCAM을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본 명세서에 기술된 것과 같은 폴리펩타이드에 결합되는 치료 화합물.
252. 구체예 224-236 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 류마티스 관절염을 갖거나, 가질 위험이 있거나, 또는 높은 위험이 있는 대상체의 치료에 적합한 치료 화합물.
253. 구체예 252에 있어서, 상기 표적 조직이 심근세포, 단핵구, 대식세포, 또는 골수 세포를 포함하는 치료 화합물.
254. 구체예 252 또는 253에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티 또는 표적 모이어티가 표 3으로부터 선택된 폴리펩타이드, 예를 들어 SIRPA(CD172a)에 결합되는 치료 화합물.
255. 구체예 224-254 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조직 특이적 표적 모이어티가 항체 분자를 포함하는 치료 화합물.
256. 구체예 224-254 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조직 특이적 표적 모이어티가 표적 특이적 결합 폴리펩타이드, 또는 표적 리간드 결합 분자를 포함하는 치료 화합물.
257. 구체예 224-254 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조직 특이적 표적 모이어티가 MAdCAM에 결합되는 표적 특이적 결합 폴리펩타이드를 포함하는 치료 화합물.
258. 구체예 1-257 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포, B 세포, NK 세포, 또는 다른 면역 세포의 세포 표면 분자에 결합되고, 이 세포는 친면역 반응(pro-immune response)을 증식시키는 치료 화합물.
259. 구체예 1-258 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포, B 세포, NK 세포, 또는 다른 면역 세포가 친면역 반응을 전파하는 능력을 감소시키는 치료 화합물.
260. 구체예 1-259 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 특이적 표적 모이어티가 포유동물 표적, 예를 들어, 포유동물 폴리펩타이드를 표적하고, 이펙터 결합/조절 모이어티는 포유동물 면역 구성요소, 예를 들어 인간 면역 세포, 예를 들어 포유동물 B 세포, T 세포, 또는 대식세포를 결합/조절하는 치료 화합물.
261. 구체예 1-260 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 특이적 표적 모이어티가 인간 표적, 예를 들어 인간 폴리펩타이드를 표적하고, 이펙터 결합/조절 모이어티는 인간 면역 구성요소, 예를 들어 인간 면역 세포, 예를 들어 인간 B 세포, T 세포, 또는 대식세포를 결합/조절하는 치료 화합물.
262. 구체예 1-261 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 인간에 사용하도록 구성된 치료 화합물.
263. 구체예 1-260 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 비인간 포유동물에 사용하도록 구성된 치료 화합물.
264. 구체예 1-263 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물, 예를 들어 이펙터 결합/조절 모이어티가 PD-1 작용제를 포함하는 치료 화합물.
265. 구체예 1-264 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 SEQ ID NO: 15의 IL-2 뮤테인을 포함하고, 상기 뮤테인은 위치 73, 76, 100, 또는 138에서 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
266. 구체예 265에 있어서, 상기 돌연변이가 위치 73, 76, 100, 또는 138에서 L에서 I로의 돌연변이인 치료 화합물.
267. 구체예 265 또는 266에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 위치 49, 51, 55, 57, 68, 89, 91, 94, 108, 및 145 중 하나 이상에서 돌연변이를 더 포함하는 치료 화합물.
268. 구체예 265-267 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 뮤테인이 위치 E35, H36, Q42, D104, E115, 또는 Q146 중 하나 이상에서 돌연변이를 더 포함하거나 E35, H36, Q42, D104, E115, 또는 Q146의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 각각이 야생형인 치료 화합물.
269. 구체예 268에 있어서, 상기 돌연변이가 E35Q, H36N, Q42E, D104N, E115Q, 또는 Q146E 중 하나 이상인 치료 화합물.
270. 구체예 265-269 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 N49S 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
271. 구체예 265-270 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 Y51S 또는 Y51H 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
272. 구체예 265-271 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 K55R 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
273. 구체예 265-272 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 T57A 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
274. 구체예 265-272 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 K68E 돌연변이, V89A(V69A) 돌연변이, N91R(N71R) 돌연변이, Q94P 또는 Q74P 돌연변이, (N88D) 또는 N108R(N88R) 돌연변이, C145A(C125A) 또는 C145S(C125S) 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
275. 구체예 265-274 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 SEQ ID NO: 6의 IL-2 뮤테인을 포함하고, 상기 뮤테인은 위치 53, 56, 80, 또는 118에서 돌연변이 및 구체예 265-274에 언급된 돌연변이 중 하나 이상을 포함하는 치료 화합물.
276. 구체예 265-275 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 IL-2 뮤테인이 Fc 펩타이드에 융합 또는 연결된 치료 화합물.
277. 구체예 276에 있어서, 상기 Fc 펩타이드가 L234, L247, L235, L248, G237, 및 G250(EU 넘버링) 위치 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함하는 치료 화합물.
278. 염증성 장 질환을 치료하기 위해 대상체에게 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환이 있는 대상체를 치료하는 방법.
279. 구체예 278에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 있는 대상체는 크론병이 있는 방법.
280. 구체예 278에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 있는 대상체는 궤양성 대장염이 있는 방법.
281. 자가면역 간염이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 자가면역 간염을 치료하기 위해 대상체에게 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
282. 원발성 경화성 담관염을 치료하기 위해 대상체에게 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 원발성 경화성 담관염을 치료하는 방법.
283. 제1형 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물을 투여하는 것으로 대상체를 치료하여 제1형 당뇨병을 치료하는 것을 포함하는 방법.
284. 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것으로 이식(수용자) 대상체를 치료하는 것을 포함하는 이식 대상체를 치료하는 방법.
285. 대상체에게 치료 유효량의 구체예 1-277 중 어느 하나의 치료 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이식된 공여자 조직을 갖는 대상체에서 GVHD를 치료하는 방법.
286. 구체예 285에 있어서, 상기 치료 화합물은, 이식을 받기 전에; GVHD의 증상이 나타나기 전에; 이식을 받은 후 또는 이식과 동시에; 또는 GVHD의 증상이 발생한 후 또는 그와 동시에 대상체에게 투여되는 방법.
287. 자가면역 장애를 갖거나, 가질 위험이 있거나, 또는 높은 위험에 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구체예 1-277 중 한 구체예의 치료 화합물의 치료 유효량을 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는 방법.
288. 구체예 287에 있어서, 상기 대상체는 동종이식편 공여자 조직을 받았거나, 받을 예정이거나, 또는 이를 필요로 하는 방법.
289. 구체예 287-288 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 조직이 고형 장기, 예를 들어 간, 신장, 심장, 췌장, 흉선, 또는 폐를 포함하는 방법.
290. 구체예 287-288 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 조직이 장기, 예를 들어 간, 신장, 심장, 췌장, 흉선, 또는 폐의 전부 또는 일부를 포함하는 방법.
291. 구체예 287-288 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 조직이 피부를 포함하는 방법.
292. 구체예 287-288 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 조직이 피부를 포함하지 않는 방법.
293. 구체예 287-292 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 조직이 유전자좌의 대립유전자의 생성물을 제시 또는 발현하고, 이 대립유전자는 대상체에서 제시되거나 발현되지 않는 방법.
294. 구체예 287-292 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 공여자 조직이 표 2로부터 선택된 유전자좌, 예를 들어 HLA 유전자좌, 예를 들어 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ, 또는 HLA-DR 유전자좌의 대립유전자의 생성물을 제시 또는 발현하고, 이 대립유전자는 대상체에서 제시되거나 발현되지 않는 방법.
295. 구체예 287-294 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법이 이식 조직을 대상에 도입하는 것을 포함하는 방법.
296. 구체예 278-295 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법이 표적 부위로부터 멀리 떨어진 부위, 예를 들어 말초 순환 또는 림프계에서 면역 세포 비활성화에 대해 대상체를 모니터링하는 것(예를 들어 면역 억제 체크포인트 분자의 원하지 않는 작용을 모니터링하기 위해)을 포함하는 방법.
297. 구체예 278-296 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법이 표적 부위로부터 멀리 떨어진 부위, 예를 들어 말초 순환 또는 림프계에서 면역 세포 활성화에 대해 대상체를 모니터링하는 것(예를 들어 면역 억제 체크포인트 분자의 원하지 않는 길항을 모니터링하기 위해)을 포함하는 방법.
298. 구체예 278-297 중 어느 한 구체예에 있어서, 모니터링 결과에 대응하여 대상체에 대한 치료 과정을 선택하고, 예를 들어 치료 화합물의 용량을 증가시키고, 치료 화합물의 용량을 감소시키고, 용량의 변화 없이 치료 화합물로 치료를 계속하는 방법.
299. 구체예 278-298 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법이 구체예 1-277의 화합물을 수용자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
300. 구체예 278-298 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 투여가 예를 들어 말초 순환계로의 전신 투여를 포함하는 방법.
301. 구체예 278-298 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 투여가 예를 들어 표적 조직, 공여자 조직, 또는 표적 조직 또는 공여자 조직이 있거나 위치할 부위에 국소 투여를 포함하는 방법.
302. 구체예 301에 있어서, 상기 방법이 공여자 조직을 수용자에게 도입하기 전에 상기 치료 화합물을 수용자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
303. 구체예 301에 있어서, 상기 방법이 공여자 조직을 수용자에게 도입한 후 상기 치료 화합물을 수용자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
304. 구체예 295에 있어서, 상기 방법이 공여자 조직을 수용자에게 도입함과 동시에 상기 치료 화합물을 수용자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
305. 구체예 295에 있어서, 상기 방법이 공여자 조직을 수용자에게 도입하기 전에 상기 치료 화합물을 공여자 조직과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
306. 구체예 295에 있어서, 상기 방법이 상기 치료 화합물을 대상체에게 제공하는 것을 포함하고, 상기 이식 조직은 대상체 내에 도입되기 전에 치료 화합물과 접촉되는 방법.
307. 구체예 295에 있어서, 상기 방법이, 예를 들어 공여자 조직에 대한 국소 투여에 의해, 공여자 조직을 수용자 내에 도입한 후 상기 치료 화합물을 공여자 조직과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
308. 구체예 278-307 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법이 치료 수준이 예를 들어 연속적 또는 비연속적으로 최소 1, 5, 10, 14, 또는 28일 동안 존재하도록 본 명세서에 제공된 치료 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
309. 구체예 278-308 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 비표적 면역 억제제를 받지 않는 방법.
310. 구체예 278-308 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 상기 치료 화합물의 초기 투여 전 최소 1, 15, 30, 60, 또는 90일 동안 비표적 면역 억제제를 받지 않은 방법.
311. 구체예 295 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 이식 조직의 도입 전 최소 1, 15, 30, 60, 또는 90일 동안 비표적 면역 억제제를 받지 않은 방법.
312. 구체예 278-311 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 상기 치료 화합물의 초기 투여 후 최소 1, 15, 30, 60, 90, 또는 180일 동안 비표적 면역 억제제를 받지 않는 방법.
313. 구체예 278-311 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 이식 조직의 도입 후 최소 1, 15, 30, 60, 90, 또는 180일 동안 비표적 면역 억제제를 받지 않는 방법.
314. 구체예 278-313 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법이 비표적 면역 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
315. 구체예 278-314 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 상기 치료 화합물의 초기 투여 전 최소 1, 15, 30, 60, 또는 90일 동안 비표적 면역 억제제를 받지 않은 방법.
316. 구체예 295에 있어서, 상기 대상체가 이식 조직의 도입 전 최소 1, 15, 30, 60, 또는 90일 동안 비표적 면역 억제제를 받는 방법.
317. 구체예 316에 있어서, 상기 대상체가 치료 화합물의 초기 투여 후 최소 1, 15, 30, 60, 90, 또는 180일 동안 비표적 면역 억제제를 받는 방법.
318. 구체예 278-317 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 이식 조직 도입 후 최소 1, 15, 30, 60, 90, 또는 180일 동안 비표적 면역 억제제를 받는 방법.
319. 구체예 278-317 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 치료 화합물의 초기 투여 전 1, 15, 30, 60, 90, 또는 180일 이하 동안 비표적 면역 억제제를 받는 방법.
320. 구체예 295에 있어서, 상기 대상체가 이식 조직의 도입 전 1, 15, 30, 60, 90, 또는 180일 이하 동안 비표적 면역 억제제를 수용하는 방법.
321. 구체예 278-320 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 치료 화합물의 초기 투여 후 1, 15, 30, 60, 90, 또는 180일 이하 동안 비표적 면역 억제제를 받는 방법.
322. 구체예 295에 있어서, 상기 대상체가 이식 조직의 도입 후 1, 15, 30, 60, 90, 또는 180일 이하 동안 비표적 면역 억제제를 받는 방법.
323. 구체예 295에 있어서, 상기 대상체가 이식 조직의 거부에 대해 모니터링되는 방법.
324. 구체예 278-323 중 어느 한 구체예에 있어서, 비표적 면역 억제제의 투여량이 선택되거나, 또는 모니터링에 대응하여, 비표적 면역 억제제의 투여량이 선택되는 방법.
325. 구체예 324에 있어서, 상기 투여량이 투여되는 방법.
326. 구체예 325에 있어서, 상기 선택된 투여량이 0이고, 즉 비표적 면역 억제제가 투여되지 않는 방법.
327. 구체예 325에 있어서, 상기 선택된 투여량이 0이 아니고, 즉 비표적 면역 억제제가 투여되는 방법.
328. 구체예 325에 있어서, 상기 투여량이 치료 화합물의 투여 없이 투여되는 것보다 적은 방법.
329. 구체예 278-328 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 포유동물, 예를 들어 비인간 포유동물인 방법.
330. 구체예 278-328 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
331. 구체예 295에 있어서, 상기 공여자 및 대상체가 HLA 유전자좌, 예를 들어 주(major) 또는 부(minor) 유전자좌에서 불일치하는 방법.
332. 구체예 331에 있어서, 상기 대상체가 포유동물, 예를 들어, 비인간 포유동물인 방법.
333. 구체예 331에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
334. 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물의 치료 유효량을 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 자가면역 장애를 갖거나, 가질 위험이 있거나, 높은 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
335. 구체예 334에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 자가면역 장애의 증상의 발병 전 또는 발병 확인 전에 개시되는 방법.
336. 구체예 334-335 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 자가면역 장애의 증상의 발병 후, 또는 발병 확인 후에 개시되는 방법.
337. 구체예 334-336에 있어서, 상기 자가면역 장애가 제1형 당뇨병을 포함하는 방법.
338. 구체예 334-337 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 표적 조직이 췌도 또는 췌장 베타 세포, 장 조직(예: 장 내피 세포), 신장 조직(예: 신장 상피 세포), 또는 간 조직(예: 간 상피 세포)을 포함하는 치료 화합물.
339. 구체예 334-338 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티 또는 표적 모이어티가 표 3으로부터 선택된 폴리펩타이드, 예를 들어 MAdCAM, OAT1, OCT, DPP6, SEZ6L2, LRP11, DISP2, SLC30A8, FXYD2, TSPAN7, ENTPD3, 또는 TMEM27 폴리펩타이드를 결합시키는 치료 화합물.
340. 구체예 334-339 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 제1형 당뇨병의 증상의 발병 전, 또는 발병 확인 전에 개시되는 방법.
341. 구체예 334-340 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 대상체의 미리 선택된 특성 또는 증상 전, 또는 확인 전에 개시되는 방법.
342. 구체예 334-341 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 제1형 당뇨병의 증상의 발병 후, 또는 발병 확인 후에 개시되는 방법.
343. 구체예 334-342 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 대상체의 미리 선택된 특성 또는 증상 후, 또는 확인 후에 개시되는 방법.
344. 구체예 334-343 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물인 방법.
345. 구체예 334-339 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 다발성 경화증을 갖거나, 가질 위험이 있거나, 또는 높은 위험이 있는 대상의 치료에 적합한 방법.
346. 구체예 345에 있어서, 상기 표적 조직이 CNS 조직, 수초, 또는 희소돌기아교세포의 수초를 포함하는 방법.
347. 구체예 345 또는 346에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티 또는 표적 모이어티가 표 3으로부터 선택된 폴리펩타이드, 예를 들어 MOG, PLP, 또는 MBP 폴리펩타이드를 결합시키는 방법.
348. 구체예 345-347 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 다발성 경화증의 증상의 발병 전, 또는 발병 확인 전에 개시되는 방법.
349. 구체예 345-347 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 대상체의 미리 선택된 특성 또는 증상의 전, 또는 확인 전에 개시되는 방법.
350. 구체예 345-347 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 다발성 경화증의 증상의 발병 후, 또는 발병 확인 후에 개시되는 방법.
351. 구체예 345-347 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 대상체의 미리 선택된 특성 또는 증상 후, 또는 확인 후에 개시되는 방법.
352. 구체예 345-351 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물인 방법.
353. 구체예 334-339 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 심근염을 갖거나, 가질 위험이 있거나, 또는 높은 위험이 있는 대상체의 치료에 적합한 방법.
354. 구체예 353에 있어서, 상기 표적 조직이 심근세포, 단핵구, 대식세포, 또는 골수 세포를 포함하는 방법.
355. 구체예 353 또는 354에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티 또는 표적 모이어티가 표 3으로부터 선택된 폴리펩타이드, 예를 들어 SIRPA(CD172a) 폴리펩타이드를 결합시키는 방법.
356. 구체예 353-355 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 심근염의 증상의 발병 전, 또는 발병 확인 전에 개시되는 방법.
357. 구체예 353-355 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 대상체의 미리 선택된 특성 또는 증상 전, 또는 확인 전에 개시되는 방법.
358. 구체예 353-355 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 심근염 증상의 발병 후, 또는 발병 확인 후에 개시되는 방법.
359. 구체예 353-355 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 대상체의 미리 선택된 특성 또는 증상 후, 또는 확인 후에 개시되는 방법.
360. 구체예 353-359 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물인 방법.
361. 구체예 334-339 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치료 화합물이 류마티스 관절염을 갖거나, 가질 위험이 있거나, 또는 높은 위험이 있는 대상체의 치료에 적합한 방법.
362. 구체예 361에 있어서, 상기 표적 조직이 심근세포, 단핵구, 대식세포, 또는 골수 세포를 포함하는 방법.
363. 구체예 361 또는 362에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티 또는 표적 모이어티가 표 3으로부터 선택된 폴리펩타이드, 예를 들어 SIRPA(CD172a) 폴리펩타이드를 결합시키는 방법.
364. 구체예 361-363에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 류마티스 관절염 증상의 발병 전, 또는 발병 확인 전에 개시되는 방법.
365. 구체예 361-363에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 대상체의 미리 선택된 특성 또는 증상의 전, 또는 확인 전에 개시되는 방법.
366. 구체예 361-363에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공이 류마티스 관절염의 증상의 발병 후, 또는 발병 확인 후에 개시되는 방법.
367. 구체예 361-363에 있어서, 상기 치료 화합물의 제공은 대상이 갖는 미리 선택된 특성 또는 증상의 후, 또는 확인 후에 개시되는 방법.
368. 구체예 361-367에 있어서, 상기 치료 화합물이 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물인 방법.
369. 구체예 278-368 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법이 표적 부위로부터 멀리 떨어진 부위, 예를 들어 말초 순환계 또는 림프계에서 면역 세포 불활성화에 대해 대상체를 모니터링하는 것(예를 들어, 면역 억제 체크포인트 분자의 원하지 않는 작용을 모니터링함)을 포함하는 방법.
370. 구체예 278-369 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법이 표적 부위로부터 멀리 떨어진 부위, 예를 들어 말초 순환 또는 림프계에서 면역 세포 활성화에 대해 대상체를 모니터링하는 것(예를 들어, 면역 억제 체크포인트 분자의 원하지 않는 길항을 모니터링하기 위해)을 포함하는 방법.
371. 구체예 278-370 중 어느 한 항에 있어서, 모니터링 결과에 대응하여 대상체에 대한 치료 과정을 선택하는, 예를 들어 치료 화합물의 투여량을 증가시키고, 치료 화합물의 투여량을 감소시키고, 투여량의 변화 없이 치료 화합물로 치료를 계속하는 방법.
372. 구체예 278-371 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 표적 조직의 자가면역 공격에 대해 모니터링되는 방법.
373. 구체예 372에 있어서, 모니터링에 대응하여 치료 화합물의 투여량이 선택되는 방법.
374. 구체예 373에 있어서, 상기 투여량이 투여되는 방법.
375. 구체예 372에 있어서, 상기 선택된 투여량이 0이고, 즉 치료 화합물의 투여가 중단되는 방법.
376. 구체예 372에 있어서, 상기 선택된 투여량이 0이 아닌 방법.
377. 구체예 372에 있어서, 상기 선택된 투여량이 증가된 투여량인 방법.
378. 구체예 372에 있어서, 상기 선택된 투여량이 감소된 투여량인 방법.
379. 구체예 278-378 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 투여가 예를 들어 말초 순환계로의 전신 투여를 포함하는 방법.
380. 구체예 278-379 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 투여가 예를 들어 표적 조직에 대한 국소 투여를 포함하는 방법.
381. 구체예 278-380 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 방법이, 치료 수준이 예를 들어 연속적 또는 비연속적으로 최소 1, 5, 10, 14, 또는 28일 동안 존재하도록 본 명세서에 제공된 치료 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
382. 구체예 278-381 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 포유동물, 예를 들어, 비인간 포유동물인 방법.
383. 구체예 278-381 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
384. 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물을 인코딩하는 하나의 핵산 분자 또는 복수의 핵산 분자.
385. 구체예 384의 핵산 분자를 포함하는 하나의 벡터 또는 복수의 벡터.
386. 구체예 384의 핵산 분자 또는 구체예 385의 벡터를 포함하는 세포.
387. 구체예 386의 세포를 배양하여 치료 화합물을 제조하는 것을 포함하는 치료 화합물의 제조 방법.
388. 구체예 1-277 중 어느 한 구체예의 치료 화합물을 인코딩하는 핵산 서열을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은,
a) 표적 모이어티를 인코딩하는 서열을 포함하는 벡터를 제공하고 이펙터 결합/조절 모이어티를 인코딩하는 벡터 서열 내에 삽입하여 치료 화합물을 인코딩하는 서열을 형성하거나; 또는
b) 이펙터 결합/조절 모이어티를 인코딩하는 서열을 포함하는 벡터를 제공하고 표적 모이어티를 인코딩하는 벡터 서열 내로 삽입하여 치료 화합물을 인코딩하는 서열을 형성하고;
이에 의해 치료 화합물을 인코딩하는 서열을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
307. 구체예 306에 있어서, 상기 표적 모이어티가 대상체의 필요에 대응하여 선택되는 방법.
389. 구체예 388에 있어서, 상기 표적 모이어티가 대상체의 필요에 대응하여 선택되는 방법.
390. 구체예 388 또는 389에 있어서, 상기 이펙터 결합/조절 모이어티가 대상체의 필요에 대응하여 선택되는 방법.
391. 구체예 388 또는 389에 있어서, 상기 방법이 치료 화합물을 생성하기 위해 치료 화합물을 인코딩하는 서열을 발현시키는 것을 더 포함하는 방법.
392. 구체예 388-391 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 서열, 또는 서열로부터 제조된 폴리펩타이드를 다른 개체, 예를 들어 대상체에게 치료 화합물을 투여할 의료 제공자에게 전달하는 것을 더 포함하는 방법.
393. 구체예 388-392에 제한되지 않는, 본 명세서에 제공된 어느 방법에 의해 제조된 치료 화합물, 또는 치료 화합물을 인코딩하는 핵산을 다른 엔티티부터 획득, 예를 들어 받고;
치료 화합물, 또는 치료 화합물을 인코딩하는 핵산을 대상체에게 투여;
그렇게 하는 것으로 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 대상체를 치료하는 방법.
394. 구체예 393에 있어서, 다른 엔티티, 예를 들어 치료 화합물 또는 치료 화합물을 인코딩하는 핵산을 제조할 엔티티에 대해 치료 화합물 또는 치료 화합물을 인코딩하는 핵산을 확인하는 것을 더 포함하는 방법.
395. 구체예 393 또는 394에 있어서, 다른 엔티티, 예를 들어 치료 화합물 또는 치료 화합물을 인코딩하는 핵산을 제조하는 엔티티로부터 치료 화합물 또는 치료 화합물을 인코딩하는 핵산을 요청하는 것을 더 포함하는 방법.
396. 구체예 393-395 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 대상체가 자가면역 장애를 갖고 그리고 상기 치료 화합물은 자가면역 장애에 특유한 자가항원 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함하지 않고, 예를 들어 대상체가 자가항체를 갖는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함하지 않는 방법.
397. 구체예 97에 있어서, 상기 화합물은 N-말단에서 C-말단까지 다음 화학식을 갖고,
A1---링커 A---A2---링커 B---A3 또는 A3---링커 A---A2---링커 B---A1,
상기에서,
A1 및 A3은 각각 독립적으로 이펙터 결합/조절 모이어티 또는 표적 모이어티를 포함하고,
A2는 Fc 영역을 포함하고, 그리고
링커 A 및 링커 B는 각각 독립적인 링커인 치료 화합물.
398. 구체예 397에 있어서, 상기 링커 A 및 링커 B 각각이 독립적인 링커를 포함하는 치료 화합물.
399. 구체예 397에 있어서, 상기 A1은 항MAdCAM 항체이고 그리고 A3은 IL2-뮤테인 항체인 치료 화합물.
400. 구체예 397에 있어서, 상기 A1 또는 A3은 PD-1 항체인 치료 화합물.
401. 구체예 397에 있어서, 상기 A2는 Fc 영역을 포함하는 치료 화합물.
402. 구체예 397-401에 있어서, 상기 링커 A 및 링커 B가 각각 독립적으로 글리신/세린 링커인 치료 화합물.
403. 구체예 397-402에 있어서, 상기 링커 A 및 링커 B가 각각 독립적으로 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22), GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30), GGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 792), 또는 GGGGS(SEQ ID NO: 23)를 포함하는 치료 화합물.
하기의 실시예는 본 명세서에 기술된 화합물, 조성물, 및 방법을 예시하지만 이들에 제한되지는 않는다. 당업자에게 공지된 다른 적합한 변형 및 개조는 하기의 구체예의 범위 내에 있다.
실시예
실시예 1: HLA-표적 PD-1 작용성 치료 화합물.
HLA-표적화된 PD-1 작용성 치료 화합물의 조작(engineering)
HLA-A2에 특이적인 결합 도메인은 BB7.2 하이브리도마(hybridoma)(ATCC)의 Ig 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 클로닝하고 단쇄 Ab(scFv)로 전환하는 것으로 수득된다. scFv의 활성 및 특이성은 다른 HLA-A 대립유전자를 발현하는 세포와 비교하여 HLA-A2 발현 세포에 대한 BB7.2의 결합을 평가하는 것으로 확인될 수 있다. PD-1 결합 활성에 필요한 최소 PD-L1 잔기는 아미노산 68-114에 해당하는 PD-L1 IgV 도메인의 아미노산 3' 및 5'의 조건을 체계적으로 평가하는 것으로 확인된다. Biacore로 시험된 PD-1 결합 활성으로 발현 구조가 설계되고 그리고 단백질이 합성 및 정제된다. PD-L1 IgV 도메인에 의한 PD-1 결합에 필요한 최소 필수 아미노산은 PD-L1-IgV라고 지칭한다. BB7.2 scFv 및 PD-L1-IgV 이중특이성 분자를 생성하기 위해, 도메인 배열 VLBB7.2-VHBB7.2-PD-L1-IgV-IgG4 Fc를 갖는 이중특이성 단쇄 항체 BB7.2 x PD-L1-IgV를 인코딩하는 DNA 단편이 합성되고 그리고 DHFR 선택 카세트(selection cassette)를 함유하는 발현 벡터 내로 클로닝된다.
발현 벡터 플라스미드 DNA는 일과성으로 293T 세포 내로 형질감염되고, 그리고 BB7.2 x PD-L1-IgV 이중특이성 항체는 단백질 A/G 컬럼을 사용하여 상청액에서 정제된다. BB7.2 x PD-L1-IgV 이중특이성 항체 통합성은 폴리아크릴아미드 겔로 평가된다. HLA-A2에 대한 BB7.2 scFv 도메인의 결합 및 PD-1에 대한 PD-L1-IgV 도메인의 결합은 ELISA 및 세포-기반 FACS 분석으로 평가된다.
BB7.2 x PD-L1-IgV 이중특이성 항체의 시험관 내 기능은 혼합 림프구 반응(MLR) 분석을 사용하여 평가된다. 96-웰 플레이트 형식에서는 HLA-A2+ 공여자로부터의 100,000개의 조사된(irradiated) 인간 PBMC가 웰당 분취되고(aliquoted) 그리고 활성화제로 사용한다. 그 다음에는 HLA-A1-대응체(HLA-A1-responder) T 세포가 증가되는 양의 BB7.2 x PD-L1-IgV 이중특이성 항체와 함께 첨가된다. 대응체 T 세포가 72시간의 기간에 걸쳐 증식하는 능력은 BrdU 혼입으로 평가되고, 그리고 IFNg 및 IL2 시토카인 생산과 함께 ELISA에 의해 평가된 바와 같이 공동배양 상청액에서 추가로 평가된다. BB7.2 x PD-L1-IgV 이중특이성 항체는 HLA-A2-대응체 T 세포 증식 및 시토카인 생성을 억제하는 것으로 입증된 바와 같이 MLR 반응을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
BB7.2 x PD-L1-IgV 이중특이성 항체의 생체 내 기능은 피부 동종이식편 내성의 뮤린 마우스 모델을 사용하여 평가된다. C57BL/6-Tg(HLA-A2.1)1Enge/J(Jackson Laboratories, Bar Harbor Maine) 마우스의 균주는 HLA-A2.1 이식유전자를 발현하고 그리고 동종이식편 공여자 역할을 하는 F1 후손(progeny)과 함께 Balb/cJ와 교배되었다. C57BL/6J 마우스를 면도시키고 그리고 안락사시킨 C57BL/6-Tg(HLA-A2.1)1Enge/J x Balb/cJ F1 마우스로부터 제거한 피부가 외과적으로 이식되었다. 그와 동시에 숙주 마우스는 뮤린 IgG1 Fc 또는 BB7.2 단독 또는 PD-L1-IgV 단독 대조군을 함유하도록 조작된 BB7.2 x PD-L1-IgV 이중특이성 항체의 복강 내 주사를 받기 시작했다. 피부 동종이식편 거부 또는 수용은 30일의 기간에 걸쳐 모니터링되었고, 상기 숙주는 안락사되었고 그리고 림프절 및 동종이식편-상주 림프구 개체군이 정량화되었다.
실시예 2: 관심 세포 유형 또는 조직을 둘러싸는 퓨린성 훈륜(purinergic halo)을 생성하는 이펙터 도메인으로서의 CD39 및/또는 CD73
CD39 및/또는 CD73의 촉매 활성 단편은 표적 도메인에 융합된다. 표적 부위에서 결합 및 축적되면, CD39는 ATP를 AMP로 인산가수분해한다. 표적 부위에서 결합 및 축적되면, CD73은 세포외 AMP를 아데노신으로 탈인산화한다. 본 명세서에서 사용하기에 적합한 가용성 촉매 활성 형태의 CD39는 인간 및 마우스의 혈액에서 순환하는 것으로 밝혀졌다(예를 들어 Yegutkin et al. FASEB J. 2012년 9월; 26(9):3875-83 참조). 가용성 재조합 CD39 단편은 또한 재조합 가용성 엑토(ecto)-ADPase/CD39(Gayle, et al., J Clin Invest. 1998 May 1; 101(9): 1851-1859)에 의한 혈소판 기능 억제에 기술되어 있다. 적합한 CD73 분자는 전단 응력에 의한 GPI 앵커의 단백질 분해 절단 또는 가수분해에 의해 내피 세포의 막으로부터 박리될 수 있는 CD73의 가용성 형태를 포함한다(예를 들어, Yegutkin G, Bodin P, Burnstock G. Effect of shear stress on the release of soluble ecto-enzymes ATPase and 5’-nucleotidase along with endogenous ATP from vascular endothelial cells. Br J Pharmacol 2000; 129: 921-6 참조).
ATP에서 AMP로 또는 AMP에서 아데노신으로의 국소 촉매 작용은 전격 T 이펙터 세포 기능에 필요한 국소 에너지 저장을 고갈시킬 것이다. Treg 기능은 에너지 필요에 대해 산화적 인산화에 의존하기 때문에 ATP 고갈의 영향을 받지 않아야 하고(ATP가 덜 필요함), 여기서 T 기억 및 기타 이펙터 세포는 전격 기능을 위해 당분해(높은 ATP 사용 필요)에 의존하기 때문에 영향을 받아야 한다.
실시예 3: 항체-유도 PD-1 신호전달 측정.
2개의 구성체, 1) "효소 공여자(enzyme donor)"로 지칭될 수 있는, 베타-갈락토시다제에 융합된 인간 PD-1 폴리펩타이드, 및 2) "효소 수용체(enzyme acceptor)"로 지칭될 수 있는, 베타-갈락토시다제에 융합된 SHP-2 폴리펩타이드를 안정적으로 발현시키는 저캇(Jurkat) 세포. PD-1 항체는 상기 세포와 접촉되고 그리고 PD-1이 결합되면 SHP-2가 PD-1에 동원된다. 상기 효소 수용체 및 효소 공여자는 분석될 수 있는 완전히 활성인 베타-갈락토시다제 효소를 형성한다. 이 분석법은 PD-1 신호전달의 활성화를 보여주는 데에 사용될 수 있다.
실시예 4: PD-1 작용성의 측정. PD-1 작용제는 T 세포 활성화를 억제한다. 특정 이론에 얽매이지 않고, PD-1 작용성은 항CD3 유발 T 세포 활성화를 억제한다. 인간 또는 마우스 세포는 PD-1을 발현하도록 PHA(인간 T 세포의 경우) 또는 ConA(쥐 T 세포의 경우)로 사전 활성화된다. 그런 다음 T 세포는 PD-1 효능 분석을 위해 항PD-1(또는 PD-L1)의 존재 하에 항CD3으로 "재활성화(reactivated)"된다. 항CD3의 존재 하에 PD-1 작용제 신호를 받는 T 세포는, 항CD3 자극 단독에 비해, 감소된 활성화를 보일 것이다. 활성화는 증식 또는 시토카인 생산(IL-2, IFNg, IL-17)에 의해 그리고 가능하게는 CD69 활성화 마커와 같은 다른 마커에 의해 판독될 수 있다.
실시예 5. 항MAdCAM/마우스 PD-L1 융합 단백질의 발현 및 기능은 분자 구성에 의해 영향을 받지 않는다.
항마우스 MAdCAM Ab/쥐 PD-L1 분자를 포함하는 이중특이성 융합 분자는 2가지 배향(orientation)으로 발현되었다. 첫 번째 배향은 그의 중쇄의 C-말단에 융합된 마우스 PD-L1이 있는 항마우스 MAdCAM IgG로 구성되었다. 두 번째 배향은 Ig Fc 도메인의 N-말단에 융합된 마우스 PD-L1과 C-말단 융합된 항마우스 MAdCAM scFv로 구성되었다. 두 분자 모두 포유동물 발현 시스템에서 잘 발현되는 것으로 밝혀졌다. 또한 분자가 각각의 결합 파트너인 MAdCAM 또는 PD-1에 두 배향 모두로 동시에 결합할 수 있다는 것도 발견되었다. 이러한 결과는 PD-L1에 융합된 항MAdCAM 항체로 구성된 분자가, PD-L1이 Fc에 N 또는 C-말단 융합되고 적절한 기능성 결합 활성을 유지하는 구성으로 발현될 수 있음을 입증한다.
간단히 말해서, 인간 IgG1 Fc 도메인의 N-말단 융합된 마우스 PD-L1 및 C-말단 융합된 항MAdCAM scFv MECA89와 단일 폴리펩타이드를 인코딩하는 단일 유전자를 함유하는 pTT5 벡터를 HEK293 Expi 세포 내로 형질감염시켰다. 대안적으로, 2개의 플라스미드를 등몰 비율로 공동 형질감염시켰다. 첫 번째 플라스미드는 MECA89의 경쇄를 인코딩하고 두 번째 플라스미드는 C-말단이 융합된 쥐 PD-L1과 함께 MECA89의 전장 IgG1 중쇄를 인코딩하였다. 5-7일 후, 분자를 발현하는 세포 배양 상청액을 수거하고, 원심분리 및 0.22μm 여과 장치를 통한 여과로 정화되었다. 이중특이성 분자는 proA 수지에 포획되었다. 수지를 PBS pH 7.4로 세척하고 포획된 분자를 100mM 글리신 pH 2.5를 사용하여 용리하고, 10분의 1 부피의 1M Tris pH 8.5를 사용하여 중화시켰다. 단백질은 PBS pH 7.4로 완충액 교환되었고, Superdex 200 3.2/300 상에서 크기 배제 크로마토그래피로 분석되었다. Bis-Tris 4-12% 겔 상에서 환원성 및 비환원성 SDS-PAGE에 의한 정제 물질 1μg의 분석이 수행되었다.
두 단백질 모두 배향에 관계없이 10mg/L 이상으로 발현되었고, 크기 배제 크로마토그래피 및 환원/비환원 SDS-PAGE에 의해 나타난 바와 같이 정제 후 95% 이상 단분산되었다. 따라서 이는 Fc 도메인의 N 및 C 말단에서 상이한 면역조절제 및 조직 표적 모이어티를 갖는 이중 기능 이중특이성 분자의 생성 및 활성을 입증한다. 이는 또한 PD-1 작용제 및 결합 파트너가 Ig Fc 도메인의 N- 또는 C-말단에서 발현될 수 있음을 구체적으로 보여준다.
실시예 6. MAdCAM에 테더링된 PD-1 작용제 원형을 포함하는 이중특이성 분자는 MAdCAM 및 PD-1을 동시에 결합시킬 수 있다.
간단히 말해서, 면역흡착 플레이트는 PBS pH 7.4, 75μL/well에서 1μg/mL 농도의 마우스 PD-1로 코팅되었고 그리고 4℃에서 밤새 배양되었다. 웰을 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS pH 7.4(세척 완충액)로 3회 세척한 다음, 실온에서 2시간 동안 PBS pH 7.4의 200μl/웰 1% BSA(블록 완충액)로 차단되었다(blocked). 세척 완충액으로 3회 세척한 후, N-말단 또는 C-말단에 PD-1 작용제 원형을 포함하는 2개의 이중특이성 분자를 1% BSA 및 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS(분석 완충액)에서 1nM, 10nM, 및 100nM으로 희석되었다. 희석된 물질은 실온에서 1시간 동안 75μL/웰로 마우스 PD-1 코팅된 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 마우스 MAdCAM을 실온에서 1시간 동안 분석 완충액에서 10nM의 농도로 75μL/웰로 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 분석 완충액에서 0.5μg/mL로 희석된 염소 비오틴화된 항마우스 MAdCAM 다클론 항체가 실온에서 1시간 동안 75μL/웰로 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척한 후 분석 완충액에 1:5000으로 희석된 고감도 스트렙타비딘 HRP는 실온에서 15분 동안 75μL/웰로 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척하고 세척 완충액으로 1회 세척한 후(Tween-20 없음), TMB로 분석을 진행하고, 1N HCL로 중단되었다. OD 450nm이 측정되었다. 이 실험은 마우스 PD-1이 없는 상태에서 플레이트/블록에 비특이적 결합에 대해 적절한 대조군과, MAdCAM 대조군이 없는 대조군, 그리고 마우스 PD-1과 마우스 MAdCAM 사이에 가교를 형성할 수 없는 단일특이성 대조군이 포함되었다.
결과는 1nM, 10nM, 및 100nM의 농도에서 두 이중특이성 분자가 마우스 MAdCAM 및 마우스 PD-L1과 동시에 상호작용할 수 있는 반면, 단일특이성 대조군은 연결 신호(bridging signal)를 생성하지 않는다는 것을 입증하였다. 또한, 마우스 PD-1이 플레이트 표면에 존재하지 않을 때, 시험된 어느 농도에서 MAdCAM에 대한 어떠한 화합물의 결합도 없었고, 이는 테스트 화합물 중 어느 것도 플레이트 표면과 비특이적으로 상호작용하지 않았음을 나타낸다. 따라서 이러한 결과는 MAdCAM 및 PD-1 둘 모두에 대한 결합을 표적으로 하는 이중특이성 분자가 두 분자 모두에 성공적으로 결합할 수 있음을 입증한다. PD-1 항체를 대체하는 PD-L1을 사용해 실험을 진행하였지만, PD-1 항체도 비슷한 기능을 할 것으로 예상된다.
실시예 7. 이중특이성 PD-L1 원형 분자는 PD-1 작용제 분석에서 T 세포를 억제한다.
PD-1 작용제 항체를 모방하는 이중특이성 분자는 PD-1 작용성이 T 세포를 억제할 수 있음을 입증하기 위해 시험되었다. 간단히 말해서, 7주령 암컷 C57LB/6 마우스가 희생되었고 그리고 그의 비장세포가 분리되었다. 비장세포를 3일 동안 ConA에 노출시킨 다음 PD-1 유형 분자의 존재 또는 부재 하에 항CD3에 노출시켰는데, 이 실시예에서는 항인간 IgG를 사용하여 플레이트에 테더링된 PD-L1 이중특이성 분자였다. 그런 다음 T 세포가 PD-L1 이중특이성 분자에 도입되었다. PD-1 항체를 모방한 PD-L1은 T 세포 작용제이고 T 세포 활성화를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 항MAdCAM 항체와 융합된 PD-L1 이중특이성 분자를 사용하여 동일한 실험이 반복되었고, 이는 MAdCAM 코팅된 플레이트와 상호작용하여 플레이트에 고정되었다. PD-1 작용제 모방체인 PD-L1/항MAdCAM 항체는 T 세포 활성의 효과적인 작용제인 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는, PD-1 항체/MAdCAM 항체 융합 단백질을 모방하는 이중특이성 분자가, 분자가 분자 말단의 MAdCAM 항체 성분을 통해 포획될 때, 1차 마우스 T 세포 모세포에 기능성 억제 신호전달을 발휘할 수 있음을 입증한다.
실시예 8: 상이한 조직 테더를 갖는 이중특이성 PD-1 원형 분자는 PD-1 작용제 분석에서 T 세포를 억제할 수 있다. PD-L1의 융합 분자는 PD-1 항체의 대체물로 사용되었고 그리고 클래스 I H-2Kk 항체에 연결되었다. MHC 클래스 I H-2Kk 테더링된 PD-L1 분자는 실시예 6 및 7에 기술된 데이터와 유사한 기능성 결합을 가졌다. 간단히 말해서, C57Bl/6 마우스의 비장세포를 콘카나발린 A(ConA) 및 IL-2로 3일 동안 자극되었다. 플레이트는 4℃에서 밤새 항CD3(2C11)으로 코팅되고 세척되었다. 플레이트는 37℃에서 3시간 동안 항인간 IgG로 코팅되고 세척되었다. 단일특이성 항H-2Kk(16-3-22) 또는 이중특이성 항H-2Kk:mPD-L1이 첨가되었고 그리고 37℃에서 3시간 동안 배양되었고 세척되었다. 모든 테스트 물품(test articles)은 인간 IgG1-Fc 부분을 함유했다. 분석 배경(assay background)을 결정하기 위해 PBS(No Tx)가 첨가되었다. ConA 모세포는 2회 세척되었고, 플레이트에 첨가되었고 그리고 37℃에서 배양되었다. 상청액은 24시간 후에 제거되었다. IFNg 수준은 MSD로 결정되었다. 48시간 후, 세포 생존율/대사가 Cell Titer-glo로 분석되었다. IgG Fc 도메인을 통해 포획될 때, MHC 클래스 I 테더링된 PD-L1 이중특이성은 마우스 PD-1 작용 분석에서 T 세포 활성화를 약화시킬 수 있다. 따라서 이 실시예는 다른 이중특이성 원형 분자가, 다른 조직 테더를 통해 분자가 포획될 때, 이 경우 MHC 클래스 I H-2Kk에 대한 마우스 항체인, 1차 마우스 T 세포 모세포 내에 기능성 억제 신호전달을 발휘할 수 있음을 보여준다. 따라서 이 데이터는 테더링이 MAdCAM에 특이적이지 않고 본 명세서에 제공된 바와 같이 표적 모이어티로 작용할 수 있는 다른 분자와 함께 가능함을 입증한다.
실시예 9. PD-1 작용제는 저캇 세포에서 신호전달을 유도할 수 있다
베타-갈락토시다제 효소 공여자에 융합된 인간 PD-1 및 베타-갈락토시다제 효소 수용체에 융합된 SHP-2를 모두 발현하는 저캇 세포가 플레이트에서 테스트 조건에 첨가되었고 그리고 2시간 동안 배양되었다. 작용제 PD-1 항체는 신호 전달 및 SHP-2 동원, 효소 보충, 및 활성 베타-갈락토시다제 효소 형성을 유도한다. 베타-갈락토시다제 기질이 첨가되었고 화학발광은 표준 발광 플레이트 판독기에서 측정될 수 있다. 작용성은 화학발광에 의해 측정되고, 여기서 더 많은 화학발광이 측정될수록 작용성이 더 크다는 것을 나타낸다.
PD-1/MAdCAM 이중특이성 분자의 작용성이 이 분석에서 측정되었다. Cl10(UCB) 및 CC-90006(Celgene/Anaptys)이 PD-1 작용제 항체로 사용되었다. 둘 다 활성이고 그리고 Ig-포획 분석 형식의 기능성 분석에서 PD-1 작용성을 나타낸다. 간단히 말해서, 플레이트는 4℃에서 밤새 항인간 IgG로 코팅되었고 세척되었다. 항파상풍 독소(TT) 또는 벤치마크 작용제 항PD-1 단일클론 항체, Cl10 또는 CC-90006이 첨가되었고 그리고 37℃에서 1시간 동안 배양되었고 세척되었다. 모든 테스트 항목은 인간 IgG1-Fc를 함유했다. 분석 배경을 결정하기 위해 배지(Tx 없음)가 추가되었다. 플레이트는 3회 세척되었다. 베타-갈락토시다제 효소 공여자에 융합된 인간 PD-1 및 베타-갈락토시다제 효소 수용체에 융합된 SHP-2 모두 발현하는 저캇 세포가 첨가되었고 그리고 2시간 동안 배양되었다. 작용제 PD-1 항체는 신호 전달 및 SHP-2 동원, 효소 보충, 및 활성 베타-갈락토시다제 효소 형성을 유도한다. 베타-갈락토시다제 기질이 첨가되었고 그리고 표준 발광 플레이트 판독기에서 화학발광이 측정되었다. 2개의 인간 PD-1 작용제 항체(Cl10 및 CC-90006)는 변형된 저캇 리포터 분석에서 결합하고 신호 전달(작용을 위한 대용)을 유도한다. 따라서 이 분석은 기능성 PD-1 작용성 분석이다. Cl10:MECA89(MECA89는 MAdCAM 항체로 알려져 있음)는 MAdCAM 항체, MECA89[scFv]를 Cl10의 중쇄 C-말단에 융합하여 생성된 새로운 이중특이성 분자이다. 이 융합 단백질은, Cl10 단독 단백질과 마찬가지로, IgG Fc 도메인을 통해 포획될 때 기능성 분석에서 활성이고 그리고 PD-1 작용성을 보이는 것으로 밝혀졌다. 그러나 오직 Cl10:MECA89만이 MAdCAM 단백질을 포획으로 사용하는 기능 분석 형식에서 활성이다(단일특이성 구성요소는 신호를 보내지 않음).
간단히 말해서, 플레이트는 4℃에서 밤새 항인간 IgG 또는 재조합 mMAdCAM-1로 코팅되었고 세척되었다. 단일특이성 항파상풍 독소(TT), 항MAdCAM-1(MECA89), 또는 작용제 항PD-1(Cl10) 또는 이중특이성 Cl10:MECA89를 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 배양되고 세척되었다. 모든 테스트 물품은 인간 IgG1-Fc 부분을 함유했다. 분석 배경을 결정하기 위해 PBS(No Tx)가 첨가되었다. 플레이트는 2회 세척되었다. 베타-갈락토시다제 효소 공여자에 융합된 인간 PD-1 및 베타-갈락토시다제 효소 수용체에 융합된 SHP-2를 모두 발현하는 저캇 세포가 첨가되었고 그리고 2시간 동안 배양되었다. 작용제 PD-1 항체는 신호 전달 및 SHP-2 동원, 효소 보충, 및 활성 베타-갈락토시다제 효소 형성을 유도한다. 베타-갈락토시다제 기질이 첨가되었고 그리고 표준 발광 플레이트 판독기에서 화학발광이 측정되었다. 결과: 플레이트가 항IgG Fc 포획(capture)으로 코팅된 경우, Cl10 및 MAdCAM 테더된 Cl10 이중특이성 분자 모두 저캇 리포터 분석에서 PD-1 신호전달을 유도할 수 있지만, 플레이트가 재조합 MAdCAM 단백질로 코팅된 경우, MAdCAM-테더링된 이중특이성 분자만이 리포터 분석에서 PD-1 신호전달을 유도할 수 있다. 이러한 결과는 MAdCAM으로 테더링되고 PD-1 작용제 항체를 함유하는 분자가 기능성임을 입증하고, 이는 PD-1 작용제 대용으로서 PD-L1을 사용하여 표시된 결과와 유사하다.
실시예 10: PD-1 작용제 항체의 생성
PD-1에 대한 면역 반응을 생성하는 조건 하에 마우스 PD-1로 면역화된 PD-1 결핍 마우스. 54개의 하이브리도마(hybridomas)가 생성되었고 마우스 PD-1에 결합하는 것으로 확인되었다. 상이한 하이브리도마에 의해 생성된 항체가 실시예 4 및 6에 기재된 방법에 따라 T 세포 작용제에 대해 분석되었다. 54개의 하이브리도마 중에서 6개 이상이 PD-1 작용제로 확인되었다. 항체는 또한 PD-1에 대한 결합에 대해 테스트되었고 그리고 PD-L1 결합 부위와 동일한 부위에서 결합하는 것으로 밝혀졌다.
간략하게, PD-L1 결합 부위에 대한 결합은 다음의 분석법을 사용하여 결정되었다. 면역흡착 플레이트는 1x PBS, pH 7.4에서 75μL의 재조합 마우스 PD-L1-Fc(2μg/mL)로 밤새 코팅되었다. 그런 다음 플레이트는 1x PBS로 3회 세척되었고 1% BSA가 보충된 1x PBS로 실온에서 2시간 동안 차단되었다. 재조합 마우스 PD-1-Fc(1nM)를 1% BSA 및 0.05% Tween-20(분석 완충액)이 보충된 1x PBS에서 100nM의 표시된(indicated) 항마우스 PD-1 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 흔들면서 배양되었다. 차단 후, 플레이트는 0.05% Tween-20 PBST가 보충된 1x PBS로 3회 세척되었고 항체-PD-1 접합체가 플레이트-결합 마우스 PD-L1과 함께 배양되었다. PBST로 결합되지 않은 PD-1을 세척한 후, 플레이트를 분석 완충액에서 75μL의 비오티닐화 다클론 항PD-1 항체(0.5μg/mL)와 함께 배양한 다음, 분석 완충제에 희석된 1:5000 스트렙타비딘 HRP로 증폭되었다. 플레이트를 PBST로 3회 세척한 다음 100μL TMB를 첨가한 후 100μL 1M HCl을 첨가하여 진행을 중단시키기 전에 1x PBS로 3회 세척되었다. 450nm에서 흡광도가 판독되었고 그리고 항체 부재 하에 PD-1의 PD-L1에 대한 결합으로 보정(normalized)되었다. 결과는 활성 항체가 PD-L1 결합 부위에 결합한다는 것을 보여주었다. 불활성 항체는 PD-L1 결합 부위에 결합하지 않았다. 따라서 이 실시예는, 본 명세서에 기술된 이전에 확인된 PD-1 작용제 항체에 더하여, 작용제인 항PD-1 항체를 생성하는 능력을 입증한다.
실시예 11: 테더링된 항PD-1 항체는 PD-1 작용제로 작용한다.
인간 항체 scFv 파지 라이브러리(phage library)는 PD-1의 앞서 언급한 3가지 종 오르토로그(orthologues) 모두를 인식하는 항체 클론을 풍부하게 하기 위해 반복적인 선택 라운드에 걸쳐 재조합 인간, 마우스, 및 시노(cyno) PD-1 단백질에 대해 패닝되었다(panned). scFv 클론은 nt-VH-Linker-VL-ct 형식으로 구성되었고 그리고 pIII 코트 단백질을 통해 M13 파지 표면에 융합되었다. 선택 후, CHO 세포의 세포 표면에서 발현된 인간, 마우스, 및 시노 PD-1에 대한 결합에 대해 클론 scFv이 스크리닝되었다(screened). 3개의 세포 표면 발현 PD-1 종 오르토로그 모두에 교차 반응성인 것으로 밝혀진 클론은 표준 분자 생물학 기술을 사용하여, 각 분자가 총 4개의 폴리펩타이드 사슬(2개 중쇄 및 2개 경쇄)로 구성된 인간 IgG1 형식으로 전환되었다. 제공된 바와 같이 2개의 경쇄는 서로 동일하고 2개의 중쇄는 서로 동일하였다.
2개의 동일한 중쇄가 동종이합체화되고 2개의 동일한 경쇄가 각 중쇄와 쌍을 이루어 무손상(intact) 인간 IgG1을 형성한다. Fc 도메인은 FcγR 상호작용을 제거하기 위한 L234A, L235A, 및 G237A 돌연변이를 함유한다. 변환된 인간 IgG1 항PD-1 항체가 HEK293 Expi 세포에서 형질감염 및 발현되었고, 단백질 A 크로마토그래피로 정제되었다. 단백질 농도는 항체 특이적 흡광 계수와 함께 나노드롭 분광광도계를 사용하여 결정되었다. 항체는 PBS pH 7.4에서 제제화되었다.
다음으로 항PD-1 항체가 작용제 활성에 대해 본 명세서에 기술된 저캇 분석법으로 시험되었다. 간단히 말해서, 조직 배양 플레이트는 항IgG로 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 채로 두었다. 포획된 형식의 경우, 테스트 물품 또는 대조군이 100nM, 25nM, 또는 12.5nM에서 항IgG 코팅된 웰에 첨가되었고 그리고 37℃에서 3시간 동안 배양되었다. 플레이트가 세척되고 그리고 저캇 PD-1 세포가 첨가되었다. 가용성 형식의 경우, 가용성 테스트 물품 또는 대조군거ㅏ 이미 저캇 PD1 세포를 함유하는 100nM, 25nM, 또는 12.5nM의 웰에 추가되었다. 플레이트 판독기에서 발광이 측정되었다. 결과는, 항PD-1 항체가 항-IgG를 통해 포획되었지만 가용성 형식이 아닌 경우, 저캇 분석에서 12개의 인간/마우스 교차반응성 PD-1 항체 중 9개가 투여량 의존적 활성을 나타냈다는 것을 입증하였다. 이 데이터는 항PD-1 항체가 표적 모이어티에 의해 표적에 테더링될 때 작용제로서 작용할 수 있음을 입증한다.
결론적으로, 어느 특정 이론에 얽매이지 않고, 본 명세서에 제시된 데이터는 PD-1 작용제/MAdCAM 이중특이성 분자가 MAdCAM 및 PD-1 둘 모두에 결합할 수 있고 그리고 PD-1 작용을 통해 T 세포 활성을 억제할 수 있음을 입증한다. 따라서 상기 분자는 본 명세서에 제공된 다양한 질환을 치료하고 국소 및/또는 조직 특이적 면역조절 및 T-세포 반응의 하향 조절을 제공하는데 사용될 수 있다.
실시예 12: IL-2 뮤테인의 생성
인간 IgG1 Fc 도메인에 N-말단(SEQ ID NO: 57) 또는 C-말단(SEQ ID NO: 58)이 융합된 인간 IL-2 뮤테인 폴리펩타이드를 인코딩하는 단일 유전자를 함유하는 pTT5 벡터가 HEK293 Expi 세포 내로 형질감염되었다. 5-7일 후, IL-2M을 발현하는 세포 배양 상청액이 채취되었고, 원심분리 및 0.22μm 여과 장치를 통한 여과에 의해 정화되었다. IL-2M은 proA 수지에 포획되었다. 수지는 PBS(pH 7.4)로 세척되었고 그리고 포획된 단백질을 0.25% 아세트산(pH 3.5)을 사용하여 용리되었고, 10분의 1 부피의 1M Tris(pH 8.0)를 사용하여 중화되었다. 단백질은 30mM HEPES 150mM NaCl pH 7로 완충액 교환되었고, Superdex 200 3.2/300 컬럼에서 크기 배제 크로마토그래피로 분석되었다. Bis-Tris 4-12% 겔 상에서 환원성 및 비환원성 SDS-PAGE에 의한 정제 물질 5ug의 분석이 수행되었다. IL-2M은 10mg/L 이상으로 발현되었고, 크기 배제 크로마토그래피 및 환원/비환원 SDS-PAGE로 보여진 바와 같이 정제 후 95% 이상 단분산되었다.
실시예 13: IL-2 뮤테인 분자는 CD25에 결합할 수 있다
면역흡착 플레이트는 PBS pH 7.4, 75μl/well에 0.5μg/mL 농도의 CD25로 코팅되었고 그리고 4℃에서 밤새 배양하였다. 웰은 0.05% Tween-20(세척 완충액)을 함유하는 PBS pH 7.4로 3회 세척한 다음, 실온에서 2시간 동안 PBS pH 7.4(블록 완충액) 중 200μl/웰 1% BSA로 차단되었다. 세척 완충액으로 3회 세척한 후 실시예 12의 IL-2 뮤테인 분자를 1% BSA 및 0.05% Tween-20(분석 완충액)을 함유하는 PBS에서 2nM이 가장 높은 농도로 11-2배 연속 희석되도록 희석되었다. 희석된 물질은 실온에서 1시간 동안 75μL/웰로 CD25 코팅된 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척된 후, 분석 완충액에서 0.05㎍/mL로 희석된 염소 비오틴화된 항-IL-2 다클론 항체는 실온에서 1시간 동안 75μL/웰로 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척된 후 분석 완충액에 1:5000으로 희석된 고감도 스트렙타비딘 HRP는 실온에서 15분 동안 75μL/웰로 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척되고 그리고 세척 완충액으로 1회 세척된 후(Tween-20 없음), TMB로 분석법이 전개되었고, 그리고 1N HCL로 중단되었다. OD 450nm가 측정되었다. 실험에는 CD25가 없을 때 플레이트/블록에 대한 IL-2 뮤테인 분자의 비특이적 결합에 대한 적절한 대조군과 CD25에 결합할 수 없는 음성 대조군 분자가 포함되었다.
상기 결과는 2nM-1.9pM의 농도에서 IL-2 뮤테인 분자가 나노몰 이하의 EC50으로 CD25에 결합할 수 있음을 나타낸다. 또한 CD25가 플레이트 표면에 존재하지 않을 때 시험된 어느 농도에서 어떠한 화합물도 검출되지 않았고, 이는 테스트 화합물 중 어느 것도 플레이트 표면과 비특이적으로 상호작용하지 않았음을 나타낸다(데이터는 표시되지 않음).
실시예 14: IL-2 뮤테인 분자의 효능 및 선택성을 결정하기 위한 시험관 내 p-STAT5 분석. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 새로 분리된 헤파린 처리된 인간 전혈에서 FICOLL-PAQUE Premium 및 Sepmate 튜브를 사용하여 준비되었다. 실시예 12의 야생형 IL-2 또는 IL-2M이 존재하는 10% 소태아혈청 RPMI 배지에서 PBMC를 20분간 배양한 후 BD Cytofix로 10분간 고정되었다.
고정된 세포는 BD Perm III 및 BioLegend FOXP3 투과 완충액으로 순차적으로 투과화(permeabilized)되었다. 10분 동안 인간 혈청으로 차단한 후, 세포는 phospho-STAT5 FITC, CD25 PE, FOXP3 AF647 및 CD4 PerCP Cy5.5에 대한 항체로 30분 동안 염색된 다음 플레이트 판독기가 있는 Attune NXT에서 획득되었다. 실시예 12의 IL-2M은 Teff가 아닌 Treg에서 STAT5 인산화를 강력하게 그리고 선택적으로 유발한다.
실시예 15: 이중특이성 MAdCAM-테더링된 IL-2 뮤테인 분자의 생성 방법
MAdCAM 또는 유사한 분자에 결합하지만 인간 IgG1 Fc 도메인의 N-말단 융합된 인간 IL-2 뮤테인 및 항mMAdCAM scFv MECA89와 융합된 C-말단을 갖는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 22) 링커 B0002와 결합하는 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30) 링커 및 scFV 항체를 갖는 본 명세서에 제공된 LALA 돌연변이를 갖는 Fc 단백질에 융합된 N88D, V69A, 및 Q74P 돌연변이를 갖는 IL-2 뮤테인을 포함하는 단일 B0001 폴리펩타이드를 인코딩하는 단일 유전자를 함유하는 pTT5 벡터를 HEK293 Expi 세포 내로 형질감염되었다. B0003의 경우 2개의 플라스미드가 등몰 비율로 공동형질감염되었다. 첫 번째 플라스미드는 MECA89의 경쇄를 인코딩하고 그리고 두 번째 플라스미드는 C-말단이 융합된 인간 IL-2M과 함께 MECA89의 전장 IgG1 중쇄를 인코딩하였다. 5-7일 후, B0001, B0002, 및 B0003을 발현하는 세포 배양 상청액이 채취되었고, 원심분리 및 0.22μm 여과 장치를 통한 여과에 의해 정화되었다. B0001, B0002, 및 B0003은 proA 수지에 포획되었다. 수지는 PBS pH 7.4로 세척되었고 그리고 포획된 단백질은 0.25% 아세트산 pH 3.5를 사용하여 용리되었고, 10분의 1 부피의 1M Tris pH 8.0을 사용하여 중화되었다. 단백질은 30mM HEPES 150mM NaCl pH 7로 완충액 교환되었고, Superdex 200 3.2/300에서 크기 배제 크로마토그래피로 분석되었다. Bis-Tris 4-12% 겔 상에서 환원성 및 비환원성 SDS-PAGE에 의한 정제 물질 1ug의 분석이 수행되었다.
B0001, B0002, 및 B0003은 8mg/L 이상으로 발현되었고, 크기 배제 크로마토그래피 및 환원/비환원 SDS-PAGE으로 보여진 바와 같이 정제 후 단분산이 95% 이상이었다. 이 실험은 N 또는 C 말단에 면역조절제가 있는 이중 기능 이중특이성 분자가 생성될 수 있고 그리고 IL-2 뮤테인 단백질의 위치(N 또는 C 말단에 있음)는 발현을 크게 변경하지 않았으므로, 두 형식 모두 사용할 수 있는 것을 보여준다.
실시예 16: 이중특이성 MAdCAM-테더링된 IL-2 뮤테인 분자는 MAdCAM 및 CD25를 동시에 결합시킬 수 있다
면역흡착 플레이트는 PBS pH 7.4, 75μL/well에서 1μg/mL 농도의 재조합 마우스 MAdCAM-1로 코팅되었고, 그리고 4℃에서 밤새 배양하였다. 웰은 0.05% Tween-20(세척 완충액)을 함유하는 PBS pH 7.4로 3회 세척한 다음, 실온에서 2시간 동안 PBS pH 7.4(블록 완충액) 중 200μL/웰 1% BSA로 차단되었다. 세척 완충액으로 3회 세척된 후, B0001, B0002, B0003을 1% BSA 및 0.05% Tween-20(분석 완충액)을 함유하는 PBS에서 1nM, 10nM, 및 100nM으로 희석되었다. 희석된 물질은 실온에서 1시간 동안 75μL/웰로 마우스 MAdCAM-1 코팅된 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척된 후, 인간 CD25는 실온에서 1시간 동안 분석 완충액 중 10nM 농도로 75μL/well로 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 분석 완충액에서 0.4μg/mL로 희석된 염소 비오틴화된 항인간 CD25 다클론 항체는 실온에서 1시간 동안 75μL/well로 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척한 후 분석 완충액에 1:5000으로 희석된 고감도 스트렙타비딘 HRP는 실온에서 15분 동안 75μL/well로 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척하고 세척 완충액으로 1회 세척한 후(Tween-20 없음), TMB로 분석이 전개되었고, 그리고 1N HCL로 중단되었다. OD 450nm가 측정되었다. 실험에는 마우스 MAdCAM-1의 부재 하에 플레이트/블록에 대한 실시예 15의 단백질의 비특이적 결합에 대한 적절한 대조군뿐만 아니라, 인간 CD25와 마우스 MAdCAM 사이에 가교를 형성할 수 없는, CD25 대조군, 및 단일특이성 대조군이 포함되었다.
1nM, 10nM, 및 100nM의 농도에서 실시예 15의 이중특이성 분자는 마우스 MAdCAM 및 인간 CD25와 동시에 상호작용할 수 있는 반면, 단일특이성 대조군은 가교 신호를 생성하지 않는 것으로 밝혀졌다. 또한, 마우스 MAdCAM-1이 플레이트 표면에 존재하지 않을 때, 시험된 어느 농도에서 CD25에 대한 어떠한 화합물의 결합도 없었고, 이는 테스트 화합물 중 어느 것도 플레이트 표면과 비특이적으로 상호작용하지 않았음을 나타낸다. 이러한 결과는 이중특이성 분자가 ELISA와 같은 기능성 결합 분석에서 MAdCAM과 CD25 모두에 동시에 결합할 수 있음을 보여준다.
실시예 17: 용액에 있거나 또는 테더링되었을 때 이중특이성 MAdCAM-테더링된 IL-2M의 활성 및 선택성을 입증하는 시험관 내 p-STAT5 분석
재조합 마우스 MAdCAM이 96웰 고결합 플레이트(Corning)의 웰 상에 밤새 코팅되었다. PBS로 2회 세척된 후, 플레이트는 10% FBS RPMI 배지로 1시간 동안 차단되었다. 실시예 15의 MAdCAM 테더링된 IL-2 뮤테인 이중특이성 또는 테더링되지 않은 IL-2 뮤테인 대조군(예: 실시예 12에서 제조된 것들)이 1시간 동안 포획되었다. PBS로 2회 세척된 후, 새로 분리된 인간 PBMC는 포획된 IL-2 뮤테인 또는 비교를 위해 용액 내 IL-2M으로 60분 동안 자극되었다. 그런 다음 세포는 BD Cytofix로 10분 동안 고정되었고, 그리고 BD Perm III 및 BioLegend FOXP3 투과 완충액으로 순차적으로 투과화되었고, 인간 혈청으로 차단되었고, phospho-STAT5 FITC(CST), CD25 PE, FOXP3 AF647, 및 CD4 PerCP Cy5.5 (BD)에 대한 항체로 30분 동안 염색되었고 그리고 플레이트 로더(plate loader)가 있는 Attune NXT에서 획득되었다. 용액에서 두 분자는 Treg 대 Teff에 대해 유사한 활성 및 선택성을 갖는다. 마우스 MAdCAM으로 코팅된 플레이트는 실시예 15의 이중특이성 분자를 포획할 수 있었고 그리고 포획/고정된 이중특이성 분자는 여전히 Teffs에 비해 TregS를 선택적으로 활성화할 수 있었다. 이 실시예는 MAdCAM 테더링된 IL-2 뮤테인 분자가 용액에 있을 때 또는 포획/고정될 때 생물학적 활성 및 선택성을 유지할 수 있음을 보여준다.
실시예 18: IL-2 뮤테인의 면역원성
IL-2 뮤테인 서열은 www "dot" cbs "dot" dtu "dot" dk/services/NetMHCIIpan/에서 찾을 수 있는 NetMHCIIPan 3.2 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. MHC 클래스 II 대립유전자에 대한 펩타이드 친화성을 결정하기 위해 인공 신경망이 사용되었다. 그 분석에서, MHC 클래스 II 분자와 잠재적으로 직접적인 상호작용을 갖는 9-잔기 펩타이드가 결합 코어로 인식되었다. 간접적으로 결합에 영향을 미칠 가능성이 있는 결합 코어에 인접한 잔류물도 마스킹 잔류물(masking residues)로서 조사되었다. 결합 코어와 마스킹 잔류물을 모두 포함하는 펩타이드는 MHC 클래스 II 분자에 대한 예측 KD가 50nM 미만인 경우 강한 결합체로 표시되었다. 강한 결합체는 T 세포 면역원성을 도입할 가능성이 더 크다.
북미와 유럽에서 많이 대표되는 총 9개의 MHCII 대립유전자가 인 실리코(in silico) 분석에 포함되었다. 시험된 IL-2 뮤테인 분자 패널에는 L53I, L56I, L80I, 또는 L118I 돌연변이가 있는 IL-2 뮤테인이 포함되었다. MHCII 대립유전자 DRB1_1101, DRB1_1501, DRB1_0701, 및 DRB1_0101만이 평가된 분자 중 하나와 함께 히트(hit)를 생성하였다. DRB_1501에 대한 펩타이드 히트는 C125S 돌연변이가 있는 야생형 IL-2를 포함하여 시험된 모든 구성체 간에 동일하였다. L80I의 첨가는 DRB1-0101 [ALNLAPSKNFHLRPR(SEQ ID NO: 626)]에 대한 1개의 T 세포 에피토프를 제거하고 2개의 다른 T 세포 에피토프 [EEALNLAPSKNFHLR(SEQ ID NO: 627) 및 EALNLAPSKNFHLRP(SEQ ID NO: 628)]의 친화성을 적당히 감소시킨다. MHCII 대립유전자 DRB1-0701의 경우, L80I는 1개의 T 세포 에피토프 [EEALNLAPSKNFHLR(서열번호: 627)]를 제거한다. 따라서 데이터는 L80I 돌연변이를 포함하는 IL-2 뮤테인이 면역원성이 낮아야 함을 입증하고, 이는 인 실리코 분석에서 놀랍고 예상치 못한 결과이다.
실시예 19: 추가 IL-2 뮤테인의 생성
인간 IgG1 Fc 도메인의 N-말단에 융합된 인간 IL-2 뮤테인을 갖는 SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56(및 IL-2 뮤테인 대조군; SEQ ID NO: 50) 폴리펩타이드의 단일 IL-2M(IL-2 뮤테인)을 인코딩하는 단일 유전자를 함유하는 pTT5 벡터가 HEK293 Expi 세포 내로 형질감염되었다. 5-7일 후, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56 (및 IL-2 뮤테인 대조군; SEQ ID NO: 50)을 발현하는 세포 배양 상청액이 채취되었고, 0.22μm 여과 장치를 통한 원심 분리 및 여과에 의해 정화되었다. SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56(그리고 IL-2 뮤테인 대조군; SEQ ID NO: 50)이 proA 수지에 포획되었다. 수지는 PBS pH 7.4로 세척되고 그리고 포획된 단백질은 0.25% 아세트산 pH 3.5를 사용하여 용리되었고, 그리고 10분의 1 부피의 1M Tris pH 8.0을 사용하여 중화되었다. 단백질은 30mM HEPES 150mM NaCl pH 7로 완충액 교환되었고, Superdex 200 3.2/300 컬럼에서 크기 배제 크로마토그래피로 분석되었다. Bis-Tris 4-12% 겔 상에서 환원성 및 비환원성 SDS-PAGE에 의한 정제 물질 5μg의 분석이 수행되었다.
IL-2 뮤테인 SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56(그리고 IL-2 뮤테인 대조군; SEQ ID NO: 50)은 45mg/L 이상으로 발현되었고, 크기 배제 크로마토그래피 및 환원/비환원 SDS-PAGE로 보여진 바와 같이 정제 후 단분산이 95% 이상이었다.
실시예 20: 실시예 19의 IL-2M은 CD25를 결합시킬 수 있다
면역흡착 플레이트는 PBS pH 7.4, 75μL/well에 0.5μg/mL 농도의 CD25로 코팅되고, 그리고 4℃에서 밤새 배양되었다. 웰은 0.05% Tween-20(세척 완충액)을 함유하는 PBS pH 7.4로 3회 세척된 다음, 실온에서 2시간 동안 PBS pH 7.4(블록 완충액) 중 200μL/well 1% BSA로 차단되었다. 세척 완충액 IL-2M으로 3회 세척된 후, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56은 1% BSA 및 0.05% Tween-20(분석 완충액)을 함유하는 PBS에서 11-2배 연속 희석으로 희석되었고, 2nM은 가장 높은 농도를 나타낸다. 희석된 물질은 실온에서 1시간 동안 75μL/well로 CD25 코팅된 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척된 후, 분석 완충액에서 0.05㎍/mL로 희석된 염소 비오틴화된 항-IL-2 다클론 항체가 실온에서 1시간 동안 75μL/well로 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척된 후 분석 완충액에 1:5000으로 희석된 고감도 스트렙타비딘 HRP는 실온에서 15분 동안 75μL/well로 플레이트에 첨가되었다. 세척 완충액으로 3회 세척되고 세척 완충액으로 1회 세척된 후(Tween-20 없음), TMB로 분석이 전개되었고, 그리고 1N HCL로 중단되었다. OD 450nm이 측정되었다. 실험에는 CD25가 없을 때 플레이트/블록에 대한 분자의 비특이적 결합에 대한 적절한 대조군이 포함되었다. 결과는 2nM-1.9pM의 농도에서 실시예 19의 뮤테인이 나노몰 이하의 EC50으로 CD25에 결합할 수 있음을 나타낸다. 또한, CD25가 플레이트 표면에 존재하지 않을 때, 시험된 어느 농도에서 어떠한 화합물도 검출되지 않았고, 이는 테스트 화합물 중 어느 것도 플레이트 표면과 비특이적으로 상호작용하지 않았음을 나타낸다. 따라서 실시예 19의 뮤테인은 CD25에 결합할 수 있다.
실시예 21: 실시예 19의 IL-2 뮤테인은 강력하고 선택적이다
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 새로 분리된 헤파린 처리된 인간 전혈에서 FICOLL-PAQUE Premium 및 Sepmate 튜브를 사용하여 준비되었다. PBMC를 야생형 IL-2 또는 실시예 19의 뮤테인 존재 하에 10% 소태아혈청 RPMI 배지에서 20분 동안 배양한 후, BD Cytofix로 10분 동안 고정되었다. 고정된 세포는 BD Perm III 및 BioLegend FOXP3 투과 완충액으로 순차적으로 투과화되었다. 10분 동안 인간 혈청으로 차단된 후, 세포는 phospho-STAT5 FITC (CST), CD25 PE, FOXP3 AF647 및 CD4 PerCP Cy5.5(모두 BD)에 대한 항체로 30분 동안 염색된 다음 플레이트 판독기(reader)가 있는 Attune NXT에서 획득되었다. 실시예 19의 IL-2 뮤테인은 강력하고 Treg 대 Teff에 대해 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다. L118I 돌연변이를 포함하는 뮤테인은 다른 뮤테인과 비교하여 증가된 활성 및 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 22: IL-2 뮤테인은 인간화 쥐에서 Treg를 확장(expand)한다
인간 CD34+ 조혈 줄기 세포로 인간화된 NSG 마우스는 Jackson Labs에서 구입하였다. 0일 및 7일에 마우스에 1μg의 IL-2 뮤테인(SEQ ID NO: 50) 또는 다른 IL-2 뮤테인 SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, 또는 SEQ ID NO: 56이 피하 투여되었다. 7일째에 쥐는 안락사시켰고 그리고 전혈과 비장을 수집하였다. 전혈은 96웰 딥 웰 플레이트 내에 분취되고 그리고 BD Fix Lyse를 사용하여 10분 동안 고정되었다. 70μm 필터(BD)를 사용하여 비장세포를 분리하고 BioLegend의 RBC 용해 완충액을 사용하여 적혈구가 용해되었다. 2% 소태아혈청 PBS로 세척된 후, 비장세포는 근적외선 라이브 데드 스테인(live dead stain)(Invitrogen)으로 20분간 표지(labeled)된 후, BioLegend 고정 완충액을 사용하여 20분간 고정되었다. 그런 다음 BioLegend FOXP3 투과 완충액을 사용하여 전혈 세포와 비장 세포가 투과화되었고, 인간 혈청으로 차단되었고, 인간 CD8a FITC(BL), 인간 CD25 PE(BD), 인간 FOXP3 AF647(BD) CD4 PerCP Cy5.5(BD), 인간 Siglec-8 PE Cy7(BL), 인간 CD3 BV421(BL), 인간 CD45 BV605(BL), 인간 CD56 BV785(BL), 및 마우스 CD45(BV711)에 대한 항체로 30분 동안 염색되고 그리고 플레이트 로더가 있는 Attune NXT에서 획득되었다.
매개체 대조군과 비교하여 IL-2 뮤테인 SEQ ID NO: 54 및 SEQ ID NO: 56은 마우스 비장 및 전혈에서 Treg를 선택적으로 유발했다(Dunn's Multiple Comparison Test를 사용한 ANOVA로 p<0.0005). 다른 IL-2M도 Treg의 빈도를 증가시켰지만, 매개체군과 비교하여 이러한 변화는 통계적으로 유의하지 않았다. SEQ ID NO: 54 및 SEQ ID NO: 56이 투여된 마우스에서 CD56+ NK 세포, CD3+ T 세포, CD8+ 세포독성 T 림프구, CD4+ 헬퍼 T 세포 또는 CD25lo/FOXP3- T 이펙터의 빈도에는 유의한 변화가 없었다. 이러한 결과 IL-2 뮤테인은 조절 T 세포의 빈도를 증가시킨다는 것을 보여준다.
실시예 23: 이중특이성 mMAdCAM-테더링된 IL-2 뮤테인 분자의 생성
이중특이성 MAdCAM-IL-2 뮤테인이 생성되었고, 항체는 MECA89의 중쇄 및 경쇄였다. 이는 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 2개의 플라스미드를 사용하여 생성되었고, 동일한 몰 비율로 공동 형질감염되었다. 첫 번째 플라스미드는 MECA89의 경쇄를 인코딩하고 그리고 두 번째 플라스미드는 L118I 돌연변이를 포함하는 인간 IL-2M에 C-말단이 융합된 MECA89의 전장 IgG1 중쇄를 인코딩하였다. 3-5일 후, 이중특이성을 발현하는 세포 배양 상청액이 채취되었고, 원심분리 및 0.22μm 여과 장치를 통한 여과에 의해 정화되었다. 이중특이성은 proA 수지에 포착되었다. 수지는 PBS pH 7.4로 세척되었고 그리고 포획된 단백질은 0.25% 아세트산 pH 3.5를 사용하여 용리되었고, 그리고 10분의 1 부피의 1M Tris pH 8.0을 사용하여 중화되었다. 단백질은 30mM HEPES 150mM NaCl pH 7로 완충액 교환되었고, 그리고 AdvanceBio SEC 컬럼에서 크기 배제 크로마토그래피로 분석되었다. Bis-Tris 4-12% 겔 상에서 환원성 및 비환원성 SDS-PAGE로 정제 물질 1μg의 분석이 수행되었다.
이중특이성 분자는 17mg/L로 발현되었고, 크기 배제 크로마토그래피 및 환원/비환원 SDS-PAGE로 보여진 바와 같이 정제 후 단분산이 95% 이상이었다. 이러한 결과는 C-말단에 면역조절제가 있는 이중 기능 이중특이성 분자를 생성할 수 있음을 입증한다.
실시예 24: MAdCAM 항체의 생성.
인간 항체 scFv 파지 라이브러리는 MAdCAM의 전술한 3종 오르토로그 모두를 인식하는 항체 클론을 풍부하게 하기 위해 반복적인 선택 라운드에 걸쳐 재조합 인간, 마우스, 및 cyno MAdCAM 단백질에 대해 패닝되었다. scFv 클론은 nt-VH-링커-VL-ct 형식으로 구성되었고 그리고 pIII 코트 단백질을 통해 M13 파지 표면에 융합되었다. 선택 후, CHO 세포의 세포 표면에서 발현된 인간, 마우스, 및 시노 MAdCAM에 대한 결합에 대해 ELISA로 클론 scFv가 스크리닝되었다. 3개의 세포 표면 발현 MAdCAM 종 오르토로그 모두에 교차 반응성인 것으로 밝혀진 클론은 표준 분자 생물학 기술 또는 유전자 합성을 사용하여 각 분자가 총 4개의 폴리펩타이드 사슬(2개 중쇄 및 2개 경쇄)로 구성된 인간 IgG1 형식으로 전환되었다. 2개의 경쇄가 서로 동일하고 2개의 중쇄가 서로 동일하였다. 2개의 동일한 중쇄(1 및 2)가 동종이합체화되고 그리고 2개의 동일한 경쇄(3 및 4)가 각 중쇄와 쌍을 이루어 무손상 인간 IgG1을 형성한다. Fc 도메인은 FcγR 상호작용을 제거하기 위한 L234A, L235A, 및 G237A 돌연변이를 함유한다. 형식은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
사슬 1: nt-VH1-CH1-CH2-CH3-ct
사슬 2: nt-VH1-CH1-CH2-CH3-ct
사슬 3: nt-VK1-CK-ct
사슬 4: nt-VK1-CK-ct
그리고 MAdCAM scFv는 또한 표준 분자 생물학 기술(예: Gibson Cloning 절차) 또는 유전자 합성을 사용하여, IL-2 뮤테인이 하기에 요약된 바와 같이 MAdCAM 항체의 IgG 중쇄의 C-말단에 위치하는, 하기에 간단하게 나타낸 바와 같이 이중특이성 형식으로 전환되었다:
사슬 1: nt-VH1-CH1-CH2-CH3-ct-Linker-IL-2 뮤테인
사슬 2: nt-VH1-CH1-CH2-CH3-ct-Linker-IL-2 뮤테인
사슬 3: nt-VK1-CK-ct
사슬 4: nt-VK1-CK-ct
포획 또는 플레이트 결합된 인간, 시노, 및 마우스 MAdCAM에 대한 항MAdCAM scFv의 결합을 분석하기 위해 ELISA가 사용되었다. 비오틴화된 인간 및 시노 MAdCAM은 스트렙타비딘 코팅된 플레이트에 포획되었고, 마우스 MAdCAM-Fc는 면역흡착제 플레이트 상에 직접 코팅되었다. 차단 단계 후, 플레이트가 세척되고 조 주변세포질 용해물(crude periplasmic lysate) 중 scFv가 플레이트 표면에 적용되었다. scFv 결합은 항V5 HRP 접합체를 사용하여 검출되었다. 분석은 TMB 기질로 전개되었고 그리고 산으로 중단되었다. 450nm에서의 흡광도가 측정되었다. ELISA의 각 단계 사이에 적절한 세척 단계가 적용되었다. 인간 대 시노 및 인간 대 마우스가 평가되었다. 또한 scFv가 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용하여 분석되었다. V5 태그를 통해 바이오센서 표면에 포획된 후, 가용성 단량체 인간 MAdCAM이 적정(titrated)되고 그리고 결합 및 해리 모두 측정되고 그리고 1:1 결합 모델에 맞게 조정하여 온 및 오프 속도의 유도를 가능하게 했다.
측정된 결과는 시험된 대부분의 클론이 인간 및 시노 MAdCAM 결합 교차 반응성을 갖고 작은 패널이 마우스 MAdCAM에 대한 추가 교차 반응성을 갖는다는 것을 나타낸다. 바이오센서 실험은 클론이 1031/Ms ~ 1071/Ms 범위의 ka 값과 10-1 ~ 10-4 1/s 범위의 kd 값으로 인간 MAdCAM에 대한 결합 온 및 오프 속도 범위를 나타냄을 보여주었다. 특정 클론의 오프 속도는 2x10e2 1/s보다 느리다. 따라서 MadCAM 항체가 생성되었고 이중특이성 형식으로 사용할 수 있다.
실시예 25: 실시예 19의 이중특이성 인간 MAdCAM-테더링된 IL-2 뮤테인의 생성
2개의 플라스미드 각각이 등몰 비율로 공동형질감염되었다. 각각의 경우, 첫 번째 플라스미드는 Hu.MAdCAM의 경쇄를 인코딩하고 그리고 두 번째 플라스미드는 본 명세서에 제공된 MAdCAM-IL-2 뮤테인 이중특이성 화합물의 표에 제시된 것과 L118I 돌연변이를 포함하는 C-말단 융합된 인간 IL-2 뮤테인과 Hu.MAdCAM의 전장 IgG1 중쇄를 인코딩하였다. 3-5일 후, Hu.MAdCAM-IL-2 뮤테인 이중특이성을 발현하는 세포 배양 상청액이 채취되었고, 그리고 원심분리 및 0.22μm 여과 장치를 통한 여과에 의해 정화되었다. Hu.MAdCAM-IL-2 뮤테인 이중특이성은 proA 수지에 포획되었다. 수지는 PBS pH 7.4로 세척되고, 그리고 포획된 단백질은 10분의 1 부피의 1M Tris pH 8.0을 사용하여 중화되면서 0.25% 아세트산 pH 3.5를 사용하여 용리되었다. 단백질은 30mM HEPES 150mM NaCl pH 7로 완충액 교환되었고, AdvanceBio SEC 컬럼에서 크기 배제 크로마토그래피로 분석되었다. Bis-Tris 4-12% 겔 상에서 환원성 및 비환원성 SDS-PAGE로 정제 물질 1ug의 분석이 수행되었다. Hu.MAdCAM-IL-2 뮤테인 이중특이성은 10mg/L 이상으로 발현되었고, 크기 배제 크로마토그래피 및 환원/비환원 SDS-PAGE으로 보여진 바와 같이 정제 후 단분산이 95% 이상이었다. 따라서 이 결과들은 C-말단에 면역조절제가 있는 완전한 인간 이중 기능 이중특이성 분자가 생성될 수 있음을 입증한다.
실시예 26: IL-2 뮤테인에 의해 유도된 신호전달의 지속성
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 새로 분리된 헤파린 처리된 인간 전혈에 FICOLL-PAQUE Premium 및 Sepmate 튜브를 사용하여 준비되었다. PBMC는 IL-2 뮤테인의 존재 하에 10% 소태아혈청 RPMI 배지에서 60분 동안 배양되었다. 이어서 세포는 3회 세척되고 그리고 추가 3시간 동안 배양되었다. 그런 다음 세포는 BD Cytofix로 10분 동안 고정되었다. 고정된 세포는 BD Perm III 및 BioLegend FOXP3 투과 완충액으로 순차적으로 투과화되었다. 10분 동안 인간 혈청으로 차단된 후, 세포는 phospho-STAT5 FITC, CD25 PE, FOXP3 AF647, 및 CD4 PerCP Cy5.5에 대한 항체로 30분 동안 염색된 다음, 플레이트 판독기가 있는 Attune NXT에서 획득되었다. 실시예 19의 4개의 IL-2 뮤테인 모두 대조군과 비교하여 Treg에서 내구성 신호전달을 유도했지만 Teff에서는 유도하지 않았다. SEQ ID NO: 56의 IL-2 뮤테인은 SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 54, 또는 SEQ ID NO: 53의 IL-2 뮤테인보다 우수하다. 이러한 결과는 IL-2가 Treg에서 내구성 있고 선택적인 신호전달을 유도하여 생체 내에서 더 큰 Treg 확장을 유도하고 Treg 확장을 달성하기 위해 덜 빈번한 투여를 허용해야 함을 입증한다.
실시예 27: 시험관 내 p-STAT5 분석은, 용액에 있거나 테더링되어 있을 때, 이중특이성 Hu.MAdCAM-테더링된 IL-2뮤테인의 활성 및 선택성을 입증한다
재조합 인간 MAdCAM이 96 웰 고결합 플레이트(Corning)의 웰 상에 밤새 코팅되었다. PBS로 2회 세척된 후, 플레이트는 10% FBS RPMI 배지로 1시간 동안 차단되었다. MAdCAM 테더링된 IL-2 뮤테인 이중특이성 또는 테더링되지 않은 IL-2 뮤테인 대조군은 1시간 동안 포획되었다. PBS로 2회 세척된 후, 새로-분리된 인간 PBMC는 포획된 IL-2 뮤테인 또는 비교를 위해 용액 내의 IL-2 뮤테인으로 60분 동안 자극되었다. 그런 다음 세포는 BD Cytofix로 10분 동안 고정되었고, 그리고 BD Perm III 및 BioLegend FOXP3 투과 완충액으로 순차적으로 투과화되었고, 인간 혈청으로 차단되었고, phospho-STAT5 FITC(CST), CD25 PE, FOXP3 AF647, 및 CD4 PerCP Cy5.5(BD)에 대한 항체로 30분 동안 염색되었고 그리고 플레이트 로더가 있는 Attune NXT에서 획득되었다.
용액에서 인간 MAdCAM에 테더링된 IL-2 뮤테인 이중특이성 및 대조군은 Treg 대 Teff에 대해 유사한 활성 및 선택성을 갖는다. MAdCAM으로 코팅된 플레이트는 이중특이성을 포획할 수 있었고, 포획/고정된 이중특이성은 여전히 Teff보다 Treg를 선택적으로 활성화할 수 있었다. 이 실시예는 인간 MAdCAM을 표적으로 하는 IL-2 뮤테인 이중특이성이 용액에 있거나 포획/고정될 때 생물학적 활성 및 선택성을 유지할 수 있음을 입증한다.
실시예 28. IL-2 뮤테인은 인간 Treg에서 pSTAT5를 유도한다.
6명의 건강한 공여자의 헤파린 처리된 전혈로부터 정제된 PBMC가 SEQ ID NO: 59의 서열을 포함하는 IL-2 뮤테인 단백질의 연속 희석액으로 처리되었고, 여기서 X3은 I이고 X1, X2, 및 X4는 L 또는 SEQ ID NO: 59의 서열이고, 여기서 X4는 I이고 X1, X2, 및 X3은 37℃에서 30분 동안 L이다. 세포는 고정, 세척, 투과화, 그리고 세척되었다. 세포는 표면 마커와 세포 내/핵 마커(pSTAT5 및 FOXP3)를 모두 감지하는 항체로 염색되었다. 데이터는 Attune NxT 세포측정기에서 수집되었다. Treg는 단핵구, 단일항(singlet), CD3pos, CD4pos, CD25hi, FoxP3pos로 게이트되었다(gated). 인산화된 STAT5를 발현하는 게이트 Treg의 %가 측정되었다. 최적의 곡선은 pSTAT5의 투여량-반응에 맞춰졌고 그리고 EC50 값이 결정되었다. 모든 6명의 공여자의 평균 EC50 값은 SEQ ID NO: 59의 IL-2에 대해 결정되었고, 여기서 X3은 I이고 X1, X2, 및 X4는 L이고(37.26 ± 7.30; n=16) SEQ ID NO: 59의 IL-2에 대해, 여기서 X4는 I이고 X1, X2, 및 X3은 L이다(23.11 ± 5.35; n=15). 데이터는 IL-2 뮤테인이 인간 Treg에서 pSTAT5를 유도할 수 있음을 입증한다. SEQ ID NO: 59의 서열을 포함하는 IL-2(여기서 X4는 I이고 X1, X2, 및 X3은 L임)는 SEQ ID NO: 39를 포함하는 IL-2 서열보다 더 강력하지만, 둘 다 세포의 다중 집단에 걸쳐 활성이다.
실시예 29: IL-2 뮤테인은 시험관 내 원숭이 PBMC에서 pSTAT5를 유도한다.
3마리의 건강한 원숭이로부터의 헤파린 처리된 전혈로부터 정제된 PBMC이 SEQ ID NO: 59의 서열을 포함하는 IL-2 뮤테인 단백질의 연속 희석액으로 처리되었고, 여기서 X3은 I이고 X1, X2, 및 X4는 L 또는 SEQ ID NO: 59의 서열이고, 여기서 X4는 I이고 X1, X2, 및 X3은 37℃에서 60분 동안 L이다. IL-2 뮤테인 처리의 마지막 30분 동안 형광색소 접합된 항CD25 및 항CD4가 추가되었다. 세포는 고정, 세척, 투과화, 그리고 세척되었다. 세포는 표면 마커와 세포 내/핵 마커(pSTAT5 및 FOXP3)를 모두 감지하는 나머지 항체로 염색되었다. 데이터는 Attune NxT 세포측정기에서 수집되었다. Treg는 단핵구, 단일항, CD4pos, CD25hi, FoxP3pos로 게이트되었다. 인산화된 STAT5를 발현하는 게이트 Treg의 %가 측정되었다. IL-2 뮤테인은 원숭이에서 pSTAT5를 유도하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 30: IL-2 뮤테인은 Treg 세포 확장을 유도하고 생체 내 Treg 증식을 유도한다. 정맥 전혈은 SEQ ID NO: 59의 IL-2 뮤테인을 투여하기 전에 원숭이(cynomolgus)로부터 K2EDTA 튜브 내에 수집되었고, 여기서 X3은 I이고 X1, X2, 및 X4는 L 또는 SEQ ID NO: 59의 서열이고, 여기서 X4는 I이고 X1, X2, 및 X3은 L(2 timepoints/cyno, 5 cynos)이고 SEQ ID NO: 59로 투여한 후, 여기서 X3은 I이고 X1, X2, 및 X4는 L(5 timepoints/cyno, 2 cynos) 또는 SEQ ID NO: 59이고, 여기서 X4는 I이고 X1, X2, 및 X3은 L(5 timepoints/cyno, 3 cynos)이다. 샘플을 두 개로 나누고 두 개의 FACS 패널에 대해 별도로 염색되었다. 하나는 "Treg 패널"이었고 하나는 일반 면역표현형 패널이었다. 고정 및 투과화 후 적혈구를 용해시키고 세포는 표면 및 세포 내 마커에 대해 염색되었다. FACS 분석을 위해 총 세포/μl의 수는 ADVIA로 결정되었다. 그 다음, 주어진 하위집단/μl의 세포 수가 총 수/μl 및 전체의 %로 계산되었다. 각각의 원숭이에 대해 2개의 투여 전 출혈의 주어진 세포 유형/μl의 평균 수를 평균화하고 투여 후 출혈을 보정(normalize)하는 데 사용하여, "투여 전으로부터의 배수 변화"를 결정하였다. 혈청 사이토카인 및 케모카인을 분석하기 위해 K2EDTA 전혈의 혈장이 연구가 끝날 때까지 동결되었다. 케모카인 및 사이토카인 양은 표준 대조군의 연속 희석액을 사용하는 다중 MSD 분석에 의해 정량화되었다. MCP-1 및 IP-10의 평균 및 범위는 투여 전 출혈에서 결정되었다. 두 뮤테인 모두 Treg를 확장하고 원숭이에서 Treg 증식을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는 IL-2 뮤테인이 인간과 유사한 생체 내 동물 모델에서 기능한다는 것을 입증한다. 또한 어떤 분자도 원숭이(인간이 아닌 영장류)에서 Tconv 세포, CD4 세포(미접촉(naive) T), 또는 CD8 세포(Cytotoxic T), NK 세포를 유의하게 확장하지 않는 것으로 밝혀졌다. 또한 두 분자 모두 혈청 케모카인을 유의하게 유도하지 않는 것으로 밝혀졌다. 이 데이터는 IL-2 뮤테인이 다른 경로의 원하지 않는 확장 또는 활성화 없이 Treg 세포를 확장하고 Treg 세포 증식을 유도할 수 있음을 보여준다. 따라서 IL-2 뮤테인은 Treg 확장 및 증식에 대해 놀랍게도 강력하고, 효과적이며, 선택적이다.
요약하면, 본 명세서에 제공된 구체예 및 실시예는 특정 조직을 표적할 수 있는 IL-2 뮤테인이 의도한 대로 기능할 수 있고 본 명세서에 기술된 질병 및 질환을 치료하는 데 사용될 수 있음을 입증한다. 또한, 본 명세서에 제공된 실시예는 MAdCAM 항체 및 IL-2 뮤테인을 포함하는 이중특이성 분자가 Teff에 비해 Treg를 선택적이고 강력하게 활성화하는 기능을 할 수 있다는 놀랍고 예상치 못한 결과를 입증하고, 이는 분자가 본 명세서에 설명된 질환의 치료 또는 개선에 사용될 수 있음을 입증한다. 실시예는 또한 IL-2 뮤테인이 본 명세서에 제공된 바와 같이 단독으로(또는 Fc 단백질에 연결된) 사용되는 경우 Teff에 비해 Treg를 선택적으로 강력하게 활성화하는 기능을 할 수 있음을 입증한다.
실시예 31: 항체는 MAdCAM에 결합한다.
본 명세서에 제공된 특정 항체는 MAdCAM에 결합하는 능력에 대해 시험되었다. 다음 표는 다양한 표적 및 기타 활성에 대한 결합 정보를 제공한다. scFv 또는 IgG 형식의 항체는, MadCAM을 발현하는 인간 또는 마우스 세포에 결합하는 능력 및 시노 MadCAM 단백질에 결합하는 능력에 대해 테스트되었다. 결과는 유의미한 결합이 없는 경우 "-"로 표시되거나 다른 수준에서 결합으로 표시된다(예: "+", "++", 및 "+++").
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 32: MAdCAM 항체 및 IL-2 뮤테인을 포함하는 이중특이성 분자는 마우스에서 SC 투여 후 장에서 고내피세정맥(HEV)에 특이적으로 국소화된다.
쥐에 테더링되지 않은 IL-2 뮤테인 또는 MAdCAM 테더링된 IL-2 뮤테인이 피하 투여되었다. 4일 후에 장 조직이 채취되었고, 인간 IgG1(테더링되지 않은 분자와 테더링된 분자 모두의 테스트 물품 Ig 백본(backbone)을 검출하기 위해), 또는 MECA367(MAdCAM 발현 HEV를 검출하기 위해)에 대해 염색되었다. MAdCAM 테더링된 IL-2 뮤테인 분자만이 HEV에 특이적으로 국소화된 반면, 테더링되지 않은 IL-2 뮤테인은 동일한 조직에서 검출 가능하거나 유의한 국소화를 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다.
실시예 33: 이중특이성 MadCAM-IL2M은 MADCAM:α4/β7 상호작용을 차단하지 않으므로 세포 추적(Cell Trafficking)에 영향을 미치지 않는다.
MAdCAM 테더링된 IL-2 뮤테인 분자는 MAdCAM에 대한 α4/β7 인테그린 결합을 차단하는지 여부를 결정하기 위해 시험되었다. 분석 결과는 그렇지 않은 것으로 나타났다. 따라서 이중특이성은 세포 추적에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다. 결합 활성은 ELISA 또는 세포 상호작용 분석법으로 수행되었다.
실시예 34: MAdCAM 항체에 테더링된 IL-2 뮤테인은 기능성이다.
CHO 세포를 인간 또는 마우스 MAdCAM으로 형질감염시켜 MAdCAM 발현 CHO 세포를 생성했고 이는 플레이트 상에서 성장시켰다. 테스트 물질이 첨가되고, 결합되게 한 후, 부착되지 않은 테스트 물질은 세척되었다. 인간 PBMC를 추가하고 30분 후 STAT5 Treg의 인산화에 대해 FACS로 평가한 결과 pSTAT5+가 IL-2 뮤테인에 의한 활성화를 나타냈고, Tconv 세포는 세포 표면 상의 이중특이성의 높은 국소 농도 추정에도 불구하고 비활성화된 채로 남아 있었다.
실시예 35: MAdCAM 테더링된 IL2 뮤테인은, 저용량 IL-2와 유사하게 인간화(humanized) 마우스에서 TNBS 유발 대장염의 체중 감소를 개선한다.
마우스는 TNBS D0으로 프라이밍되었고(primed), 그리고 TNBS D-7로 감작되었다. D-7에서 D3까지 저용량의 IL-2(양성 대조군) 또는 매개체(음성 대조군)가 마우스에 매일 투여되었다. 마우스에 MAdCAM 테더링된 IL2 뮤테인 D-7 및 D0이 투여되었다. MAdCAM 테더링된 IL2 뮤테인에 의한 체중 감소의 감소는 LD IL-2에 의한 체중 감소의 감소와 유사한 것으로 밝혀졌다. 따라서 이러한 결과는 테더 방식이 이전 실시예에서와 같이 특히 HEV에 국소화되지만 기능성임을 보여준다.
실시예 22 내지 24에 기술된 것과 같은 상기 MAdCAM 테더링된 IL2 뮤테인의 형식은 MAdCAM 구성요소가 중쇄의 C-말단에서 융합된 IL-2 뮤테인 모이어티를 갖는 IgG인 경우였다. 그러나 IL-2 뮤테인은, SEQ ID NO: 56과 같이, 본 명세서에 기술된 것과 같이 N-말단에 Fc 부분을 가지고 있었다. 이중특이성의 형식은 다음 형식으로 표현될 수 있는 다중 사슬 폴리펩타이드이다: 중쇄: NT-[VH_MAdCAM]-[CH1-CH2-CH3]-[Linker_B]-[IL-2_Mutein]-CT, 여기서
NT=N-말단이고,
[VH_MAdCAM] = 본 명세서에 제공된 어느 VH 도메인 또는 MAdCAM 항체 표 1 또는 2에 기술된 것과 같은 CDR1, CDR2, 또는 CDR3을 포함하는 VH 도메인이고;
[CH1-CH2-CH3] = 인간 IgG1 불변 중 1(Constant Heavy 1: CH1), 불변 중 2(CH2), 및 불변 중 3(CH3) 도메인으로, 다음과 같은 서열을 가질 수 있고:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO: 44);
[Linker_B] = GGGGS(SEQ ID NO: 23), 이는 또한 GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 30)일 수 있고;
[IL-2_Mutein] = SEQ ID NO: 56을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본 명세서에 제공된 어느 IL2 뮤테인이고; 그리고
CT= C-말단임.
상기 분자는 다음과 같은 경쇄 형식 또한 가질 수 있다:
경쇄: NT-[VK_MAdCAM]-[CK]-CT, 여기서
NT=N-말단이고;
[VK_MAdCAM]= MAdCAM 항체 표 1 또는 2에 예시된 것과 같음;
[CK]= 다음의 서열을 가질 수 있는 인간 불변 카파 도메인:
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO: 45); 그리고
CT= C-말단임.
실시예 36: 다양한 MAdCAM 항체가 MAdCAM의 다른 종의 결합 능력에 대해 시험되었다. 상기 항체는 표 1의 항체 6, 항체 59, 항체 63의 CDR을 함유한다. 상기 항체는 MAdCAM 항체 표 1에 예시된 것과 같은 scFV 형식으로 시험되었지만, MAdCAM 항체는 MAdCAM 항체 표 2에 보여진 것과 같이 종래의 VH/VL 형식으로도 보여질 수 있다. 상기 항체는 인간 및 시노 MAdCAM 모두에 결합할 수 있는 것으로 밝혀졌고, 항체 클론 6을 제외하고는 마우스 MAdCAM에도 결합할 수 있었다. 항체는 나노몰에서 마이크로몰 범위의 KD로 MAdCAM에 결합할 수 있다.
실시예 37: 항체의 에피토프 지도화(Mapping).
인간 또는 마우스 MAdCAM-avitag/polyhistidine 태그가 180초 동안 0.5ug/mL에서 penta-his 바이오센서에 고정되었다. 기준 단계(baseline step)는 120초 동안 분석 완충액(1x PBS 중 0.05% Tween-20을 포함하는 1% BSA)에서 설정되었다. 결합의 첫 번째 단계는 표 6의 항체 6, 항체 59, 항체 63의 항체 CDR 및 PF-00547659(인테그린 차단 항체)(Pfizer; Pullen et al., Br J Pharmacol. 2009 May;157(2):281-93), MECA89(비인테그린 차단제), 및 MECA367(인테그린 차단제)의 다른 MAdCAM 항체를 포함하는 40 nM 분자로 웰에서 수행되었다.
표 1의 항체 59는 인간 MAdCAM 결합에 대해 항체 6과 경쟁하는 것으로 밝혀졌다. 표 1의 항체 63은 인간 MAdCAM 결합에 대해 표 1의 항체 59 또는 항체 6과 경쟁하지 않았다. 항체 63은 화이자 벤치마크 항체와 경쟁했지만 나머지는 화이자 벤치마크 항체와 경쟁하지 않았다. 결과는 항체 59가 마우스 MAdCAM 결합에 대해 항체 63과 경쟁하지 않는다는 것 또한 보여주었다. 항체 63은 MECA367과 경쟁했지만 MECA89와는 경쟁하지 않았다. 항체 59는 MECA89와 경쟁했지만 MECA367과는 경쟁하지 않았다. 이 데이터는 항체가 다른 에피토프에 결합한다는 것을 보여준다.
실시예 38: PD-1 작용제로서 기능할 수 있는 Ab의 식별.
PD-1 구성요소 항체가 3가지 형식으로 스크리닝되었다. 주된 형식은 PD-1 ML-N이었고, 그에 따라 PD-1 작용제 구성요소는 중쇄의 C-말단에 융합된 항MAdCAM 모이어티 플레이스 홀더(placeholder)를 가진 PD-1 IgG이었다. MAdCAM scFv는 래트 항마우스 MAdCAM 항체인 MECA89로 지칭되는 "플레이스 홀더" scFv이었다. 그러나 상기 플레이스 홀더 Ab는 본 명세서에 기술된 다른 MAdCAm 항체로 대체될 수 있다. 하기의 표는 본 명세서에 기술된 다른 항체 클론에 대한 데이터를 제공한다.
*표 page 279
실시예 39: MAdCAM-PD1 작용제 이중특이성은 자가회합하지 않는다. 금 나노입자가 항인간 IgG Fc 및 다클론 염소 비특이적 항체의 혼합물로 코팅되었다. 그런 다음에는 관심 항체가 상기 입자들과 함께 2시간 동안 배양되었고 그리고 모든 파장에서 흡수력이 측정되었다. 자가 상호작용(self-interacting) 대조 항체는 파장 변위를 보였다. MAdCAM-PD1 작용제 이중특이적 항체는 대조 완충제(1X PBS) 또는 대조 항체와 유사하게 파장 변위를 보이지 않았다. 이 데이터는 이중특이적 항체가 자가회합을 하지 않는다는 것을 입증한다.
실시예 45: MAdCAM-PD1 작용제 이중특이성은 인간 단백질 배열(Retrogenix)에 의한 MAdCAM 및 PD-1에 대한 결합에 특이적이다. ZsGreen1 및 전장 인간 원형질 막 단백질 또는 세포 표면에 테더링된 인간 분비 단백질을 모두 인코딩하는 5528개의 발현 벡터가 16개의 마이크로어레이 슬라이드에 걸쳐 이중으로 배열되었다. 인간 HEK293 세포가 역형질감염/발현에 사용되었다. 세포 고정 후 테스트 항체가 각 슬라이드에 추가되었다. 사전 스크리닝(Pre-screen)에 사용된 것과 동일한 형광성 2차 항체를 사용하여 결합 검출이 수행되었다. ImageQuant 소프트웨어를 사용하여 형광 이미지가 분석되고 그리고 정량화되었다(형질감염용). 단백질 '히트(hit)'는 배경 수준과 비교하여 상승된 신호를 나타내는 중복 지점으로 정의된다. 이는 ImageQuant 소프트웨어 상에 격자로 표시된 이미지를 사용하여 육안 검사를 통해 수행된다. 히트는 중복 지점의 강도에 따라 '강함, 중간, 약함, 또는 매우 약함'으로 분류되었다. MAdCAM 항체 59 및 PD-1 항체 PD1AB30을 포함하는 테스트 분자는 오직 -PDCD1(중간/강함) 및 오직 MADCAM1(강함) 두 가지 주요 표적에만 특이적으로 상호작용하는 것으로 밝혀졌다. 다른 중요한 상호작용은 감지되지 않았다. 이러한 결과는 이중특이성 분자가 각각의 표적에 결합할 수 있음을 입증한다.
실시예 46: MAdCAM-PD1 작용제 이중특이성은 xGVHD 마우스 모델에서 생존을 연장시킨다. NOD 중증 합병 면역결핍증(scid) 감마(NSG) 마우스에 인간 PBMC가 이식되었고 그리고 MAdCAM-PD1 작용제 이중특이성 항체의 매개체로 1주일 1회 치료되었다. 마우스는 체중 감량이 초기 체중의 20%를 초과했을 때 안락사시켰다. 매개체와 비교했을 때 MAdCAM-PD1 이중특이성 항체를 사용한 치료는 결과적으로 생존을 연장시켰다.
실시예 47: MAdCAM-PD1 작용제 이중특이성은 PD-1 작용제 활성을 보인다. CHO 세포를 발현하는 부모(parental) 또는 MAdCAM(인간 또는 마우스)은 테스트 물품과 함께 사전배양(pre-incubated)된 후 세척되었다. PD-1 리포터 저캇 세포가 첨가되었고 그리고 2시간 후 SHP-2 동원이 분석되었다. PD-1 작용제 CC-90006(Celgene/Anaptys)과 유사하게, PD-1 항체 클론 PD1AB4 또는 PD1AB30 및 MAdCAM 항체 클론 75으로 이루어진 MAdCAM-PD1 작용제 이중특이성은 TTJ2 IgG와 비교했을 때 인간 및 마우스 CHO 세포에서는 증가된 화학발광을 보였지만 부모 CHO 세포에서는 보이지 않았다.
실시예 48: MAdCAM-PD1 작용제 이중특이성은 이종 이식편-대-숙주-질환 마우스로부터의 결장 조직에서 TNF-α 수준을 감소시킨다. 치료 24일 전에 면역이 저하된 NSG 마우스에 인간 PBMC가 이식되었다. 마우스는 MADCAM-PD1 작용제 이중특이성(0.3mg/kg)으로 1주일 동안 치료된 다음 희생되었다. 결장 조직이 균질화되었고 그리고 결장 용해물에서 ELISA로 TNF-α 농도가 측정되었다. 조직 부분 표본 크기의 차이를 설명하기 위해 값이 총 단백질 농도로 보정되었다. 매개체 및 테더링되지 않은 PD-1 항체는 결장 용해물에서 각자 0.679±0.186 및 0.843±0.172(pg/mg)±SEM)의 TNF-알파 수준을 갖는 반면, PD-1 항체 PD1AB4에 연결된 MAdCAM 항체 75로 이루어진 이중특이성 MAdCAM-PD1 항체는 더 적은(0.386±0.157(pg/mg)±SEM) TNF-알파 수준을 보였다. 따라서 MAdCAM을 발현하는 결장에 대한 이중특이성 및 표적화는 부위 특이적 방식으로 TNF-알파의 생산을 감소시킬 수 있다. 표적 조직에서 이 전염증성 사이토카인의 감소된 수준은 MADCAM-PD-1의 치료 효과 및 유도 면역 관용을 의미한다.
실시예 49: 이중특이적 PND900 및 PND901은 인간 PD-1 상에서 상이한 에피토프에 결합된다. PND900은 PD1AB4의 PD-1 항체가 PD-1 IgG 중쇄의 C-말단에 융합된 MAdCAM scFV(MAdCAM 항체 표 1의 클론 59)를 포함하는 이중특이성 분자이다. PND901은 PD-1 항체가 PD-1 IgG 중쇄의 C-말단에 융합된 MAdCAM scFV(MAdCAM 항체 표 1의 클론 59)를 포함하는 PD1AB30인 이중특이적이다. 이 분자들은 인간 PD-1 상의 상이한 에피토프에 결합하는지를 확인하기 위해 시험되었다. 상기 항체는 서로 경쟁하지 않는 것으로 발견되었고, 이는 그들이 상이한 에피토프에 결합된다는 것을 입증한다. 간략하게, 항펜타-HIS(Anti-Penta-HIS) 바이오센서가 10분 동안 분석 완충제에서 조정되었다(equilibriated). HIS 태그를 가진 인간 또는 마우스 PD-1은 분석 완충제에서 0.125μg/mL로 희석되었다. 시험 물품은 분석 완중체에서 50nM으로 희석되었다. PD-1은 120초 동안 팁에서 포획되었다(captured on tips). 제1 항체는 300초 동안 포획된 PD-1 상에 로딩되었고 그 후에 제2 항체와의 300초 회합이 뒤따랐다.
실시예 50: 인간 PD-1 상에서 상이한 에피토프에 결합되는 이중특이적 PND900 및 PND901은 더 우수한 성질을 갖고 그리고 자가회합하지 않는다. 금 나노입자가 항인간 염소 IgG Fc 및 다클론 염소 비특이적 항체의 혼합물로 코팅되었다. 그런 다음에는 관심 항체가 상기 입자들과 함께 2시간 동안 배양되었고 그리고 모든 파장에서 흡수력이 측정되었다. 자가 상호작용 클론은 더 큰 파장 변위를 보였다. 대조 항체와 비교했을 때 PND900 및 PND901에 있어서 파장 변위는 없었다. 두 배치의 금 입자에서의 파장 변위는 완충제 대조군과 유사했다.
실시예 51: 이중특이적 PND901은 비특이적 단백질에 유의하게 결합되지 않았다. 간략하게, MAdCAM에 결합되는 항체 및 PD-1에 결합되는 항체를 포함하는 이중특이적 항체가 5528 인간, 형질막 회합 단백질을 발현하도록 일과성으로 핵산전달감염(transfected)된 HEK 세포 상의 표적에서 벗어난(off-target) 결합에 대해 스크리닝 되었다. 표적에서 벗어난 결합은 관측되지 않았다(데이터 표시되지 않음).
실시예 52: PND900 및 PND901은 제조에 적합한 성질을 갖고 있다. 항체의 pI를 구했다. 간략하게, 샘플이 메틸 셀룰로스, 4M 요소, 3-10 파마라이트(pharmalytes)(4%), 5mM 아르기닌 및 pI 마커의 매트릭스에 희석되었다. 혼합물은 iCE3 IEF Analyzer(ProteinSimple)에서 측정되었고 그리고 1,500V로 미리 초점이 맞춰진(pre-focused) 뒤에 3,000V로 초점이 맞춰졌다. pI 마커를 기반으로 각 피크의 등전점이 계산되었다. 약간의 전하 이질성(charge heterogenerity)이 관측되었지만, 이는 pI 8보다 훨씬 높았다. 제조 과정 및 중성 pH에서의 제제화를 위해서는 8 이상의 pI가 바람직하다. 그러므로 상기 항체는 제조 및 생리적인 pH에서의 제제화에 좋은 성질을 갖고 있다.
실시예 53: PND900 및 PND901은 안정적이다. 두 조성물의 샘플 모두 분석을 위해 25-95℃로부터 1℃/min의 온도 상승(temperature ramp)으로 Nano DSC 시스템(TA Instrument)을 거쳤다. 분석 전에 Nano DSC 소프트웨어를 사용하여 블랭크 완충제(blank buffer)의 열상이 제거되었다. 두 분자 모두 65℃ 이상의 Tm을 갖는 것으로 발견되었고, 이는 상기 분자가 안정적이며 긴 기간 동안 보관될 수 있음을 나타낸다.
실시예 54: 세포 표면 PD-1에 결합되는 PD1AB30 또는 PD1AB4를 포함하는 이중특이성. 항MAdCAM 항체에 연결된 PD1AB30 또는 PD1AB4를 포함하는 이중특이성은 PD-1 발현 저캇 세포에 결합할 수 있는 것으로 발견되었다. 인간 PD-1 또는 인간 PBMC를 발현하는 저캇 세포는 2일 동안 항CD3 + 항CD28 + IL-2로 자극되었고 그리고 상기에 언급된 테스트 물품 및 농도로 염색되었고 그리고 형광단 접합 항인간 IgG 2차 항체로 검출되었다. 데이터는 유동 세포 분석법으로 수집되었다. +ctl은 직접적으로 접합된 항PD-1 항체에 의한 PD-1 염색을 나타낸다. 상기 항체는 인간 PD-1을 발현하는 저캇 세포에 더하여, PBMC 샘플의 활성화 CD8+ 및 활성화 CD4+에 결합되는 것으로 발견되었다.
실시예 55: 항MAdCAM 항체(클론 59 scFV 형식) 및 PD-1 항체(PD1AB30 또는 PD1AB4 둘 중 하나)를 포함하는 이중특이성은 테더링된 PD-1 작용제 활성을 갖는다. 플레이트는 항인간 IgG로 코팅되었고, 차단되었고(blocked), 그리고 PD1AB30 또는 PD1AB4 둘 중 하나가 다양한 농도로 1시간 동안 첨가되었다. 플레이트가 세척되었고 그리고 PD-1 리포터 저캇 세포가 첨가되었다. PD-1 작용을 밝히기 위해 2시간 후에 SHP-2 동원이 분석되었다. 두 분자 모두 용량 반응(dose-responsive) 작용제 판독(read-out)을 보였다. PD-1의 작용은 MAdCAM을 발현하지 않는 부모 CHO 세포를 사용했을 때 작용을 보이지 않으면서도 상기 분자가 인간 및 마우스 MAdCAM 발현 CHO 세포에 테더링되었을 때 또한 입증되었다.
실시예 56: 항MAdCAM 항체(클론 59 scFV 형식) 및 PD-1 항체(PD1AB30 또는 PD1AB4 둘 중 하나)를 포함하는 이중특이성은 테더링된 PD-1 작용제 활성을 갖는다.
PD1AB30 및 PD1AB4는 PD-1 길항작용에 대해 시험되기도 했다. PD-1 리포터 저캇 세포가 표시된 농도의 시험 물품과 함께 1시간 동안 배양되었다. 그런 다음에 PD-L1 발현 세포가 첨가되었고 그리고 2시간 후에 SHP-2 동원이 분석되었다. 결과를 입증하기 위해 펨브롤리주맙을 사용한 대조군 분석이 사용되었다. 펨브롤리주맙은 0.04nM의 IC50을 보였다. 100nM까지의 농도의 테스트 물품 둘 다에서 유의한 길항작용이 관측되지 않았다.
실시예 57: MAdCAM 테더링된 PD-1 작용제는 이종계 이식 대 숙주병 모델에서 생존을 연장시킨다. NSG 마우스에 인간 PBMC가 이식되었고 그리고 매개체, 대조군, 또는 이중특이적 항체(PND900 또는 PND901)로 1주일 1회 치료되었다. 마우스는 체중 감량이 초기 체중의 20%를 초과했을 때 안락사시켰다. 도 20에 도시된 데이터는 상기 테스트 물품과 매개체의 비교를 도시한다. 음성 대조군은 매개체와 유사하게 행동했다(데이터 도시되지 않음). 그러므로 본 명세서에 제공된 분자는 GVHD에서 생존을 연장시키는 놀라운 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 58: MADCAM-PD1 작용제 이중특이성은 이종계 이식 대 숙주병 마우스의 결장 조직에서 TNF-α 수준을 감소시킨다. 표적 조직에서 감소된 전염증성 사이토카인은 이중특이성의 특이적인 치료 효과를 나타낸다. 간략하게, 면역약화 NSG 마우스에 인간 PBMC가 치료 24시간 전에 이식되었다. 마우스는 일주일 동안 MADCAM-PD1 이중특이성(0.3mg/kg)으로 치료되었고 그리고 희생되었다. 결장 조직은 균질화되었고 그리고 결장 용해질에서의 TNF-α 농도가 ELISA로 측정되었다. 측정 값은 조직 알리코트 크기의 차이 때문에 총 단백질 농도에 대해 보정되었다. PND900은 대조군과 비교했을 때 TNF-α 동도의 감소를 보였다(데이터 도시되지 않음). TNF-α 농도의 평균 차이가 실행된 실험에서 TNF-α의 대조 수준(0.679±0.186)에 비해 테스트 매개체(0.386±0.157)에서 감소되었다. 상기 테스트 물품은 PND901을 포함한다.
이 데이터들은 PD-1 항체가 작용제로서의 역할을 하고 그리고 MAdCAM Ab와 같은 표적 모이어티에 결합되었을 때 PD-1 활성 또한 작용할 수 있는 것을 입증한다. 상기 항체는 IL-2 뮤테인 또는 본 명세서에 제공된 다른 모이어티에도 연결될 수 있다.
본 명세서에 제공된 실시예는 본 명세서에 제공된 분자가 PD-1 작용제와 같은 치료제 및 본 명세서에 설명된 것과 같은 다른 치료 분자 또한 특이적으로 국소화시키는 데에 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물의 개시 내용은 각각 그 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된다. 다양한 실시예가 특정 구체예를 참조하여 개시되었지만, 이들 실시예의 다른 관점 및 변형이 실시예의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 이러한 모든 관점 및 균등한 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Pandion Therapeutics, Inc. <120> TARGETED IMMUNOTOLERANCE WITH A PD-1 AGONIST <130> 145256.00902 <150> 62/888694 <151> 2019-08-19 <150> 63/027449 <151> 2020-05-20 <160> 888 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Glu Asp Thr Lys Glu Ser Asn Val Lys Thr Phe Cys Ser Lys Asn 1 5 10 15 Ile Leu Ala Ile Leu Gly Phe Ser Ser Ile Ile Ala Val Ile Ala Leu 20 25 30 Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys 35 40 45 Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile 50 55 60 Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln 65 70 75 80 Val Glu Glu Cys Arg Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln 85 90 95 Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala 100 105 110 Arg Glu Val Ile Pro Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu 115 120 125 Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu 130 135 140 Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser 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Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 450 455 460 Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 465 470 475 480 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe Trp 485 490 495 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ser 500 505 510 Tyr Ile Ser Gly Asp Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 515 520 525 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 530 535 540 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 545 550 555 560 Arg Asp Arg Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr 565 570 575 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln 595 600 605 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 610 615 620 Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 625 630 635 640 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 645 650 655 Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 660 665 670 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 675 680 685 Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Tyr Pro Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr 690 695 700 Lys Val Glu Ile Lys 705 <210> 888 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 888 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Pro Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220

Claims (104)

  1. 항MAdCAM 항체 및 항PD-1 항체를 포함하는 폴리펩타이드로서, 상기 폴리펩타이드는 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 포함하고,
    상기 제1 폴리펩타이드는 항MAdCAM 항체에 직접적 또는 간접적으로 연결된 제2 폴리펩타이드의 가변 경쇄 도메인과 함께 PD-1에 결합되는 가변 중쇄 도메인을 포함하고, 그리고
    상기 제2 폴리펩타이드는 상기 제1 폴리펩타이드의 가변 중 도메인(heavy domain)과 함께 PD-1에 결합되는 가변 경쇄 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드가 VH-Hc-Linker-C1의 화학식을 갖고,
    상기 VH는 가변 경쇄 도메인과 함께 PD-1에 결합되는 가변 중 도메인이고,
    상기 Hc는 CH1-CH2-CH3 도메인을 포함하는 항체의 중쇄이고,
    상기 Linker는 펩타이드 링커이고, 그리고
    상기 C1은 항MAdCAM 항체인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  3. 제1항 및 제2항에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드가 VL-Lc의 화학식을 갖고,
    상기 VL은 가변 경쇄 도메인이고, 그리고
    상기 Lc는 경쇄 도메인인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 링커가 글리신/세린 링커인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  5. 제4항에 있어서, 상기 글리신/세린 링커가 (GGGGS)n의 아미노산 서열을 갖고, 상기 n이 1, 2, 3, 또는 4인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항MAdCAM 항체가 scFV 항체인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  7. 제6항에 있어서, 상기 scFV 항체가 VHSC-LSC-VLSC의 화학식을 갖고,
    상기 VHSC는 상기 VLSC와 함께 MAdCAM에 결합되는 가변 중쇄 도메인을 포함하고,
    상기 LSC는 펩타이드 링커이고, 그리고
    상기 VLSC는 상기 VHSC와 함께 MAdCAM에 결합되는 가변 경쇄 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드가 VH-Hc-Linker-C1의 화학식을 갖고,
    상기 VH는 가변 경쇄 도메인과 함께 PD-1에 결합되는 가변 중 도메인이고,
    상기 Hc는 CH1-CH2-CH3 도메인을 포함하는 항체의 중쇄이고,
    상기 Linker는 펩타이드 링커이고, 그리고
    상기 C1은 항MAdCAM 항체이고; 그리고
    상기 제2 폴리펩타이드가 VL-Lc의 화학식을 갖고,
    상기 VL은 가변 경쇄 도메인이고, 그리고
    상기 Lc는 경쇄 도메인인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  9. 제8항에 있어서, 상기 항MAdCAM 항체가 scFV 항체인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  10. 제9항에 있어서, 상기 scFV 항체가 VHSC-LSC-VLSC의 화학식을 갖고,
    상기 VHSC는 상기 VLSC와 함께 MAdCAM에 결합되는 가변 중쇄 도메인을 포함하고,
    상기 LSC는 펩타이드 링커이고, 그리고
    상기 VLSC는 상기 VHSC와 함께 MAdCAM에 결합되는 가변 경쇄 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항MAdCAM 항체가 세포 상에 발현된 MAdCAM에 결합되는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체가 PD-1에 결합되었을 때는 PD-1 작용제인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  13. 제12항에 있어서, 상기 작용제가 PD-1 길항작용 분석에서는 PD-1에 대항하는 어느 유의한 길항작용 활성을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항MAdCAM 항체가 MAdCAM 항체 표 1 또는 표 2에 예시된 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 항체가 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 예시된 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  16. 제2항에 있어서, 불변 도메인이 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 불변 도메인인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항MAdCAM 항체 중쇄 가변 영역이 MAdCAM Ab 표 2에 제공된 중쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  18. 제17항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이 MAdCAM Ab 표 2의 클론 ID: 6, 75, 또는 79의 중쇄 가변 영역인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  19. 제17항에 있어서, 상기 중쇄 가변이 MAdCAM Ab 표 2의 6, 75, 또는 79의 중 도메인의 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  20. 제17항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이 SEQ ID NO: 414, SEQ ID NO: 591, 또는 SEQ ID NO: 599의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  21. 제17항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이
    SEQ ID NO: 359의 제1 CDR, SEQ ID NO: 170의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 360의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 90의 제1 CDR, SEQ ID NO: 91의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 92의 제3 CDR; 또는
    SEQ ID NO: 135의 제1 CDR, SEQ ID NO: 381의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 382의 제3 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항MAdCAM 항체 중쇄 가변 영역이 PD-1 항체 사슬의 C-말단에 연결된 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  23. 제1항에 있어서, 상기 항MAdCAM 항체가 SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 592 또는 SEQ ID NO: 600의 서열 또는 MAdCAM Ab 표 2에 제공된 VL 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  24. 제22항에 있어서, 상기 항MAdCAM 항체 경쇄 가변 영역이
    SEQ ID NO: 361의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 363의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 93의 제1 CDR, SEQ ID NO: 87의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 94의 제3 CDR; 또는
    SEQ ID NO: 383의 제1 CDR, SEQ ID NO: 384의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 385의 제3 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  25. 제16항에 있어서, 상기 불변 도메인이 SEQ ID NO: 45의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체 중쇄 가변 영역이 PD-1 항체 표 4에 제공된 중쇄 가변 영역인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체 중쇄 가변 영역이 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4(SEQ ID NO: 637), PD1AB30(SEQ ID NO: 769), PD1AB17(SEQ ID NO: 704), PD1AB18(SEQ ID NO: 710), PD1AB20(SEQ ID NO: 724), PD1AB25(SEQ ID NO: 755)의 중쇄 가변 영역인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체 중쇄 가변 영역이 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4, PD1AB30, PD1AB17, PD1AB18, PD1AB20, 또는 PD1AB25의 중쇄 도메인의 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체 중쇄 가변 영역이 SEQ ID NO: 639, 757, 706, 712, 또는 726, 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69, 758, 707, 713, 727, 또는 758의 제2 CDR 및 SEQ ID NO: 640, 759, 708, 714, 728, 또는 759의 제3 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체 중쇄 가변 영역이
    SEQ ID NO: 639의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 706의 제1 CDR, SEQ ID NO: 707의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 708의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 712의 제1 CDR, SEQ ID NO: 713의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 714의 제3 CDR; 또는
    SEQ ID NO: 726의 제1 CDR, SEQ ID NO: 727의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 728의 제3 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체 경쇄 가변 영역이 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4(SEQ ID NO: 638), PD1AB30(SEQ ID NO: 756), PD1AB17(SEQ ID NO: 705), PD1AB18(SEQ ID NO: 711), PD1AB20(SEQ ID NO: 725), PD1AB25(SEQ ID NO: 756)의 경쇄 가변 영역인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체 경쇄 가변 영역이 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4, PD1AB30, PD1AB17, PD1AB18, PD1AB20, 또는 PD1AB25의 경쇄 도메인의 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체 경쇄 가변 영역이 SEQ ID NO: 641, 709, 715, 729, 또는 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362, 716, 420, 또는 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642, 421, 717, 730, 또는 761의 제3 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체 경쇄 가변 영역이 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드:
    SEQ ID NO: 641의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 709의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 421의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 715의 제1 CDR, SEQ ID NO: 716의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 717의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 729의 제1 CDR, SEQ ID NO: 420의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 730의 제3 CDR; 또는
    SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR.
  35. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체가 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드:
    SEQ ID NO: 639의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 641의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 706의 제1 CDR, SEQ ID NO: 707의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 708의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 709의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 421의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 712의 제1 CDR, SEQ ID NO: 713의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 714의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 715의 제1 CDR, SEQ ID NO: 716의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 717의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 726의 제1 CDR, SEQ ID NO: 727의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 728의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 729의 제1 CDR, SEQ ID NO: 420의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 730의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역.
  36. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체가 SEQ ID NO: 637, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 704, SEQ ID NO: 710, SEQ ID NO: 724, 또는 SEQ ID NO: 755의 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 756, SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 725, 또는 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  37. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체가 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드:
    SEQ ID NO: 637의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 638의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 704의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 705의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 710의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 711의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 724의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 725의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 755의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    SEQ ID NO: 769의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
  38. PD1VH-ConstantDomain-LinkerA-MAdCAMscFv의 서열을 갖는 폴리펩타이드로서,
    상기 PD1VH는 본 명세서에 제공된 어느 PD-1 항체의 PD-1 중쇄 가변 도메인이고,
    상기 ConstantDomain은 IgG1 불변 도메인, 또는 IgG2, IgG3, 또는 IgG4와 같은 어느 다른 불변 도메인이고;
    LinkerA는 본 명세서에 제공된 것과 같은 G/S 또는 G/A 링커이며,
    MAdCAMscFv는 MAdCAMVH-LinkerB-MAdCAMVK의 화학식을 갖고,
    상기 MAdCAMVH는 본 명세서에 제공된 MAdCAM 중쇄 가변 도메인이고,
    LinkerB는 본 명세서에 제공된 것과 같은 G/S 또는 G/A 링커이고, 그리고
    MAdCAMVK는 본 명세서에 제공된 경쇄 가변 도메인인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  39. 제38항에 있어서, 상기 PD-1 중쇄 가변 도메인이 PD-1 항체 표 4에 제공된 중쇄 가변 영역인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  40. 제38항에 있어서, 상기 PD-1 중쇄 가변 도메인이 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4(SEQ ID NO: 637), PD1AB30(SEQ ID NO: 769), PD1AB17(SEQ ID NO: 704), PD1AB18(SEQ ID NO: 710), PD1AB20(SEQ ID NO: 724), PD1AB25(SEQ ID NO: 755)의 중쇄 가변 영역인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  41. 제38항에 있어서, 상기 PD-1 중쇄 가변 도메인이 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4, PD1AB30, PD1AB17, PD1AB18, PD1AB20, 또는 PD1AB25의 중쇄 도메인의 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  42. 제38항에 있어서, 상기 PD-1 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO: 637, 769, 704, 710, 724, 또는 755의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  43. 제38항에 있어서, 상기 PD-1 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO: 639, 757, 706, 712, 또는 726, 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69, 758, 707, 713, 727, 또는 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640, 759, 708, 714, 728, 또는 759의 제3 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  44. 제38항에 있어서, 상기 PD-1 중쇄 가변 도메인이 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드:
    SEQ ID NO: 639의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 706의 제1 CDR, SEQ ID NO: 707의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 708의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 712의 제1 CDR, SEQ ID NO: 713의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 714의 제3 CDR; 또는
    SEQ ID NO: 726의 제1 CDR, SEQ ID NO: 727의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 728의 제3 CDR.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LinkerA가 (GGGGS)n 또는 (GGGGA)n, 또는 이들의 혼합물의 서열을 포함하고, 상기 n은 각각 독립적으로 1-10인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  46. 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAdCAM 중쇄 가변 영역이 MAdCAM 항체 표 2에 제공된 MAdCAM 중쇄 가변 영역인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  47. 제38항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAdCAM 중쇄 가변 영역이 MAdCAM 항체 표 2의 클론 ID: 6, 75, 또는 79의 중쇄 가변 영역인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  48. 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAdCAM 중쇄 가변이 MAdCAM 항체 표 2의 클론 6, 75, 또는 79의 중쇄 가변 도메인의 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  49. 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAdCAM 중쇄 가변 영역이 SEQ ID NO: 414, SEQ ID NO: 591, 또는 SEQ ID NO: 599의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  50. 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAdCAM 중쇄 가변 영역이 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드:
    SEQ ID NO: 90의 제1 CDR, SEQ ID NO: 91의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 92의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 359의 제1 CDR, SEQ ID NO: 170의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 360의 제3 CDR; 또는
    SEQ ID NO: 135의 제1 CDR, SEQ ID NO: 381의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 382의 제3 CDR.
  51. 제38항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LinkerB가 (GGGGS)n 또는 (GGGGA)n, 또는 이들의 혼합물의 서열을 포함하는 펩타이드 링커와 같은 링커이고, 상기 n은 각각 독립적으로 1-10인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  52. 제38항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAdCAM 경쇄 가변 영역이 MAdCAM 항체 표 2에 제공된 MAdCAM 경쇄 가변 영역인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  53. 제38항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAdCAM 경쇄 가변 영역이 MAdCAM 항체 표 2의 클론 ID: 6, 75, 또는 79의 경쇄 가변 영역인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  54. 제38항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAdCAM 경쇄 가변이 MAdCAM 항체 표 2의 6, 75, 또는 79의 경쇄 가변 도메인의 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  55. 제38항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAdCAM 경쇄 가변 영역이 SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 592, 또는 SEQ ID NO: 600의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  56. 제38항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAdCAM 경쇄 가변 영역이 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드:
    SEQ ID NO: 93의 제1 CDR, SEQ ID NO: 87의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 94의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 361의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 363의 제3 CDR; 또는
    SEQ ID NO: 383의 제1 CDR, SEQ ID NO: 384의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 358의 제3 CDR.
  57. 제112항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드가 PD1VL-ConstantDomainLight의 화학식을 갖는 제2 폴리펩타이드를 포함하고, 상기 VL은 본 명세서에 제공된 PD-1 항체 경쇄 가변 도메인이고 그리고 상기 ConstantDomainLight는 IgG K 도메인이다.
  58. 제57항에 있어서, 상기 PD1VL이 SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 756, SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: 756의 서열 또는 PD-1 항체 표 4에 제공된 VL(VK) 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  59. 제57항에 있어서, 상기 PD1VL이 SEQ ID NO: 641, 709, 715, 729, 또는 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362, 716, 420, 또는 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642, 421, 717, 730, 또는 761의 제3 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  60. 제57항에 있어서, 상기 PD1VL이 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드:
    SEQ ID NO: 641의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 709의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 421의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 715의 제1 CDR, SEQ ID NO: 716의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 717의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 729의 제1 CDR, SEQ ID NO: 420의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 730의 제3 CDR; 또는
    SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR.
  61. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ConstantDomainLight이 SEQ ID NO: 45의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드.
  62. PD-1에 결합되는 항체로서, 상기 항체가 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제공된 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
  63. 제62항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체:
    (i) 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로서, 상기 중쇄 CDR1 서열은 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 CDR1 서열의 아미노산 서열을 갖고; 상기 중쇄 CDR2는 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 CDR2 서열의 아미노산 서열을 갖고, 그리고 상기 중쇄 CDR3은 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 CDR3 서열의 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 것의 변종을 갖는 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로서, 상기 경쇄 CDR1 서열은 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 LCDR1 서열의 아미노산 서열을 갖고; 상기 경쇄 LCDR2는 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 LCDR2 서열의 아미노산 서열을 갖고, 그리고 상기 경쇄 LCDR3은 PD-1 항체 표 4 또는 PD-1 항체 표 5에 제시된 어느 LCDR3 서열의 아미노산 서열, 또는 이들 중 어느 것의 변종을 갖는 경쇄 가변 영역.
  64. 제62항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 PD-1 항체 표 4에 제시된 VK 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
  65. 제62항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 PD-1 항체 표 4에 제시된 VH 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
  66. 제62항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 PD-1 항체 표 4에 제시된 VK 서열 및 PD-1 항체 표 4에 제시된 VH 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
  67. 제62항에 있어서, 항PD-1 항체가 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4(SEQ ID NO: 637), PD1AB30(SEQ ID NO: 769), PD1AB17(SEQ ID NO: 704), PD1AB18(SEQ ID NO: 710), PD1AB20(SEQ ID NO: 724), PD1AB25(SEQ ID NO: 755)의 중쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
  68. 제62항에 있어서, 항PD-1 항체가 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4, PD1AB30, PD1AB17, PD1AB18, PD1AB20, 또는 PD1AB25의 중쇄 도메인의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
  69. 제62항에 있어서, 항PD-1 항체가 SEQ ID NO: 639, 757, 706, 712, 또는 726, 757의 제1 CDR; SEQ ID NO: 69, 758, 707, 713, 727, 또는 758의 제2 CDR; 및 SEQ ID NO: 640, 759, 708, 714, 728, 또는 759의 제3 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
  70. 제62항에 있어서, 항PD-1 항체가 다음을 포함하는 중쇄를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체:
    SEQ ID NO: 639의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 706의 제1 CDR, SEQ ID NO: 707의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 708의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 712의 제1 CDR, SEQ ID NO: 713의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 714의 제3 CDR; 또는
    SEQ ID NO: 726의 제1 CDR, SEQ ID NO: 727의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 728의 제3 CDR.
  71. 제62항 및 제67항 내지 제70항에 있어서, 상기 항체가 PD-1 항체 표 4의 클론 ID: PD1AB4(SEQ ID NO: 638), PD1AB30(SEQ ID NO: 756), PD1AB17(SEQ ID NO: 705), PD1AB18(SEQ ID NO: 711), PD1AB20(SEQ ID NO: 725), PD1AB25(SEQ ID NO: 756)의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
  72. 제62항 및 제67항 내지 제70항에 있어서, 상기 항체가 PD-1 항체 표 4의 PD1AB4, PD1AB30, PD1AB17, PD1AB18, PD1AB20, 또는 PD1AB25의 경쇄 도메인의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
  73. 제62항 및 제67항 내지 제70항에 있어서, 상기 항체가 SEQ ID NO: 641, 709, 715, 729, 또는 760의 제1 CDR; SEQ ID NO: 362, 716, 420, 또는 378의 제2 CDR; 및 SEQ ID NO: 642, 421, 717, 730, 또는 761의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
  74. 제62항 및 제67항 내지 제70항에 있어서, 상기 항체가 다음을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체:
    SEQ ID NO: 641의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 709의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 421의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 715의 제1 CDR, SEQ ID NO: 716의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 717의 제3 CDR;
    SEQ ID NO: 729의 제1 CDR, SEQ ID NO: 420의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 730의 제3 CDR; 또는
    SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR.
  75. 제62항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 항PD-1 항체가 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체:
    SEQ ID NO: 639의 제1 CDR, SEQ ID NO: 69의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 640의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 641의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 642의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 706의 제1 CDR, SEQ ID NO: 707의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 708의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 709의 제1 CDR, SEQ ID NO: 362의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 421의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 712의 제1 CDR, SEQ ID NO: 713의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 714의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 715의 제1 CDR, SEQ ID NO: 716의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 717의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 726의 제1 CDR, SEQ ID NO: 727의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 728의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 729의 제1 CDR, SEQ ID NO: 420의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 730의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    SEQ ID NO: 757의 제1 CDR, SEQ ID NO: 758의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 759의 제3 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 760의 제1 CDR, SEQ ID NO: 378의 제2 CDR, 및 SEQ ID NO: 761의 제3 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역.
  76. 제62항에 있어서, 상기 항체가 SEQ ID NO: 637, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 704, SEQ ID NO: 710, SEQ ID NO: 724, 또는 SEQ ID NO: 755의 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 638, SEQ ID NO: 756, SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 711, SEQ ID NO: 725, 또는 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체.
  77. 제62항 또는 제76항에 있어서, 상기 항체가 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체:
    SEQ ID NO: 637의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 638의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 704의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 705의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 710의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 711의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 724의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 725의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    SEQ ID NO: 755의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    SEQ ID NO: 769의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 756의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
  78. 제62항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1에 결합되는 항체가 직접적 또는 간접적으로 다른 모이어티에 회합(associated)된 것을 특징으로 하는 항체.
  79. 제78항에 있어서, 상기 다른 모이어티가 제2 항체인 것을 특징으로 하는 항체.
  80. 제78항에 있어서, 상기 제2 항체가 세포에 대해 PD-1 항체를 표적하는 표적 항체(targeting antibody)인 것을 특징으로 하는 항체.
  81. 제80항에 있어서, 상기 표적 항체가 MAdCAM에 결합되는 항체인 것을 특징으로 하는 항체.
  82. 제81항에 있어서, 상기 MAdCAM에 결합되는 항체가 본 명세서에 제공되는 항체인 것을 특징으로 하는 항체.
  83. 제81항에 있어서, 상기 MAdCAM에 결합되는 항체가 scFV 항체인 것을 특징으로 하는 항체.
  84. 제78항에 있어서, 상기 다른 모이어티가 IL-2 뮤테인인 것을 특징으로 하는 항체.
  85. 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 모이어티가 PD-1에 결합되는 항체에 펩타이드 링커를 통해 연결된 것을 특징으로 하는 항체.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질, 또는 항체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  87. 염증성 장 질환을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 염증성 장 질환을 치료하기 위해 대상체에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체 또는 제86항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 장 질환 치료 방법.
  88. 제87항에 있어서, 염증성 장 질환이 있는 대상체가 크론병을 가진 것을 특징으로 하는 염증성 장 질환 치료 방법.
  89. 제87항에 있어서, 염증성 장 질환이 있는 대상체가 궤양성 대장염을 가진 것을 특징으로 하는 염증성 장 질환 치료 방법.
  90. 자가면역 간염을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 자가면역 간염을 치료하기 위해 대상체에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체 또는 제86항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 자가면역 간염 치료 방법.
  91. 원발성 경화 담관염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 원발성 경화 담관염을 치료하기 위해 대상체에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체 또는 제86항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 원발성 경화 담관염 치료 방법.
  92. 제1형 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 제1형 당뇨병을 치료하기 위해 대상체에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체 또는 제86항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1형 당뇨병 치료 방법.
  93. 이식 대상체(transplant subject)를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체 또는 제86항의 약학적 조성물을 투여하는 것으로 이식(수용자) 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  94. 공여자 조직을 이식받은 대상체에서 GVHD를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체 또는 제86항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 GVHD 치료 방법.
  95. 자가면역 장애가 있거나, 가질 위험이 있거나, 또는 가질 높은 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체 또는 제86항의 약학적 조성물을 투여하는 것으로 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  96. 대상체에서 면역 반응를 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체 또는 제86항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 면역 반응을 조절하기 위해 상기 폴리펩타이드가 Treg 세포, CD4 양성 면역 세포, 및/또는 CD8 양성 면역 세포에 결합되는 것을 특징으로 하는 면역 반응 조절 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 CD4 양성 및/또는 CD8 양성 면역 세포가 활성화된 CD4 양성 및/또는 CD8 양성 면역 세포인 것을 특징으로 하는 면역 반응 조절 방법.
  98. 제96항 또는 제97항에 있어서, 상기 대상체에서 면역 반응이 감소되는 것을 특징으로 하는 면역 반응 조절 방법.
  99. 제96항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, MAdCAM을 발현하는 조직에서 면역 반응이 감소되는 것을 특징으로 하는 조절 방법.
  100. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체를 인코딩하는 것을 특징으로 하는 핵산.
  101. 제100항의 핵산을 포함하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  102. 제100항의 핵산 또는 제101항의 벡터를 포함하는 것을 특징으로 하는 세포.
  103. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체를 만드는 방법으로서, 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체를 만들기 위해 제102항의 세포를 배양하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  104. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체를 인코딩하는 핵산을 만드는 방법으로서,
    a) 표적 모이어티를 인코딩하는 서열을 포함하는 벡터를 제공하고 그리고 치료 화합물을 인코딩하는 서열을 형성하기 위해 이펙터 결합/조절 모이어티를 인코딩하는 벡터 서열 내로 삽입하는 단계; 또는
    b) 이펙터 결합/조절 모이어티를 인코딩하는 서열을 포함하는 벡터를 제공하고 그리고 치료 화합물을 인코딩하는 서열을 형성하기 위해 표적 모이어티를 인코딩하는 벡터 서열 내로 삽입하는 단계를 포함하는 것으로 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체를 인코딩하는 서열을 만드는 것을 특징으로 하는 방법.
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