KR20220038266A

KR20220038266A - 시클릭 테트라펩티드 유사체

Info

Publication number: KR20220038266A
Application number: KR1020207030054A
Authority: KR
Inventors: 제인 알드리치; 산지와 세나드히라; 제이 매클로플린
Original assignee: 유니버시티 오브 캔사스; 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 아이엔씨.
Priority date: 2018-03-23
Filing date: 2019-03-22
Publication date: 2022-03-28
Also published as: AU2019239088A1; EP3768297A1; US11820835B2; JP7416751B2; EP3768297A4; WO2019183556A1; CA3094819A1; JP2021531258A; CN112805022A; US20210024576A1

Abstract

본 발명의 기술은 CNS-관련 장애 예컨대 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 통증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 치료하는 데 유용한 화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물)을 제공한다. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 의약, 및 방법이 제공된다.

Description

시클릭 테트라펩티드 유사체

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2018년 3월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 62/647,287에 대한 이익과 우선권을 주장하며, 이 가출원의 전문은 임의의 그리고 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.

미국 정부의 권리

본 발명은 미국 국립보건원에서 수여하는 허가 번호 DA032928 및 미국 국방부가 수여하는 허가 번호 W81XWH-15-1-0452 및 W81XWH-15-1-0464 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.

분야

본 발명의 기술은 CNS-관련 장애 예컨대 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 통증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 치료하는 데 유용한 시클릭 테트라펩티드 화합물, 뿐만 아니라 이러한 시클릭 테트라펩티드 화합물을 포함하는 조성물, 의약, 및 방법에 관한 것이다.

개요

한 측면에서, 화학식 I의 화합물

또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 제공되며, 여기서

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로

이고;

R³은

이다.

관련 측면에서, 화학식 I의 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화합물뿐만 아니라 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.

추가 관련 측면에서, 유효량의 화학식 I의 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화합물을 포함하고 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공되며, 여기서 유효량은 대상체에서 CNS-관련 장애 (예컨대 통증, 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동)를 치료 및/또는 억제하는 데 효과적이다.

한 측면에서, CNS-관련 장애 (예컨대 통증, 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동)를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화합물을 투여하는 것 (또는 본원에 개시된 임의의 실시양태의 제약 조성물을 투여하는 것)을 포함하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 통증을 앓고 있는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화합물을 투여하는 것 (또는 본원에 개시된 임의의 실시양태의 제약 조성물을 투여하는 것)을 포함하는 방법이며, 단 화합물이 JVA-3627 또는 JVA-3629가 아닌 방법이 제공된다.

한 측면에서, 카파 오피오이드 수용체를 화학식 I의 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법이며, 여기서 접촉시키는 것이 카파 오피오이드 수용체에 효능작용하고/거나 길항작용하는 것인 방법이 제공된다.

도 1a 내지 도 1e는 마우스에서 JVA-3260 (본 발명의 기술의 화합물)에 대한 생체내 데이터를 제공한다. 도 1a는 중추 (i.c.v.) 투여 후 JVA-3620의 항침해수용성(antinociception) (좌측) 및 KOR 길항작용 (우측)을 제공하고, 도 1b는 경구 (p.o.) 투여 후 JVA-3620의 항침해수용성 (좌측) 및 KOR 길항작용 (우측)을 제공하고, 도 1c는 중추 (i.c.v.) 투여된 KOR 효능제 U50,488의 경구 투여된 JVA-3620 길항작용의 결과를 제공하고, 도 1d는 오피오이드 길항작용이 KOR에 선택적임을 도시하고, 도 1e는 경구 투여된 JVA-3620이 코카인-추구 행동에 대한 스트레스-유발 재발을 예방할 수 있음을 도시한다.
도 2a 내지 도 2e는 마우스에서 JVA-3628 (본 발명의 기술의 화합물)에 대한 생체내 데이터를 제공한다. 도 2a는 중추 (i.c.v.) 투여 후 JVA-3628의 항침해수용성 (좌측) 및 KOR 길항작용 (우측)을 제공하고, 도 2b는 경구 (p.o.) 투여 후 JVA-3628의 항침해수용성 (좌측) 및 KOR 길항작용 (우측)을 제공하고, 도 2c는 중추 (i.c.v.) 투여된 KOR 효능제 U50,488의 경구 투여된 JVA-3628 길항작용의 결과를 제공하고, 도 2d는 오피오이드 길항작용이 KOR에 대해 선택적임을 도시하고, 도 2e는 경구 투여된 JVA-3628이 코카인-추구 행동에 대한 스트레스-유발 재발을 예방할 수 있음을 도시한다,
도 3은 JVA-3624 (본 발명의 기술의 화합물)가 항침해수용성 (효능제 활성, ED₅₀ = 1.13 nmol i.c.v.; 좌측)을 나타내지만, KOR 길항작용 (우측)을 나타내지는 않음을 보여주는 연구 결과를 제공한다.
도 4는 경구 투여 (30 mg/kg p.o.) 후, JVA-3620이 중추 투여된 카파 오피오이드 수용체 (KOR) 효능제 활성 (뇌실내 (i.c.v.) 투여된 U50,488에 의해 생성됨)의 KOR 길항작용을 6-12 시간 지속적으로 나타냄을 보여주는 JVA-3620을 사용한 연구 결과를 제공한다.
도 5는 경구 투여 (30 mg/kg p.o.) 후, JVA-3628이 중추 투여된 카파 오피오이드 수용체 (KOR) 효능제 활성 (뇌실내 (i.c.v.) 투여된 U50,488에 의해 생성됨)의 KOR 길항작용을 12-24 시간 지속적으로 나타냄을 보여주는 JVA-3628 (본 발명의 기술의 화합물)을 사용한 연구 결과를 제공한다.
도 6a 내지 도 6b는 JVA-3620의 경구 투여 후 보행운동 및 호흡에 대한 연구 결과를 제공한다. 도 6a는 경구 투여된 (10 또는 30 mg/kg p.o.) JVA-3620이 모르핀과 같이 과잉보행운동을 생성하지 않으나, 대신에 첫 1시간 동안 보행운동을 상당히 감소시킬 수 있다는 것을 도시한다. 도 6b는 JVA-3620이 첫 1시간 동안 호흡을 감소시킨다는 것을 도시하나, 이러한 감소된 호흡이 감소된 보행운동과 관련이 있는지 여부는 이 데이터로부터 알 수 없다.
도 7a 내지 도 7b는 JVA-3628의 경구 투여 후 보행운동 및 호흡에 대한 연구 결과를 제공한다. 도 7a는 경구 투여된 (10 또는 30 mg/kg p.o.) JVA-3628이 모르핀과 같이 과잉보행운동을 생성하지 않으나, 대신에 첫 1시간 동안 보행운동을 상당히 감소시킬 수 있다는 것을 도시한다. 도 7b는 JVA-3628이 첫 1시간 동안 호흡을 감소시킨다는 것을 도시하나, 이러한 감소된 호흡이 감소된 보행운동과 관련이 있는지 여부는 이 데이터로부터 알 수 없다.
도 8은 [D-Bip⁴]CJ-15,208 (JVA-3667; 본 발명의 기술의 화합물)이 i.c.v. 투여 후 혼합된 효능제/약한 KOR 길항제 활성을 나타냄을 보여주는 연구 결과를 제공한다.
도 9는 JVA-3667의 길항제 활성이 KOR에 선택적임을 보여주는 연구 결과를 제공한다.
도 10은 [D-hPhe⁴]CJ-15,208 (JVA-3668; 본 발명의 기술의 화합물)이 i.c.v. 투여 후 효능제 활성을 나타내지만, KOR 길항제 활성을 나타내지는 않는다는 것을 보여주는 연구 결과를 제공한다.
도 11은 [D-Tyr⁴]CJ-15,208 (JVA-3669; 본 발명의 기술의 화합물)이 i.c.v. 투여 후 효능제 활성을 나타내지만, KOR 길항제 활성을 나타내지는 않는다는 것을 보여주는 연구 결과를 제공한다.
도 12는 [D-His⁴]CJ-15,208 (JVA-3670; 본 발명의 기술의 화합물)이 i.c.v. 투여 후 효능제 활성을 나타내지만, KOR 길항제 활성을 나타내지는 않는다는 것을 보여주는 연구 결과를 제공한다.
도 13은 [D-Bip⁴]CJ-15,208 (JVA-3667) 및 [D-His⁴]CJ-15,208 (JVA-3670) 각각이 경구 투여 후 KOR 길항작용을 나타냄을 보여주는 연구 결과를 제공한다.
도 14a 내지 도 14c는 중추 (i.c.v.) 투여 후, [D-2'-Pal⁴]CJ-15,208 (JVA-3671; 본 발명의 기술의 화합물)이 델타 오피오이드 수용체 (DOR) (도 14b)에 의해 매개된 항침해수용성 (도 14a)을 나타내고 또한 KOR 길항제 활성 (도 14c)을 나타냄을 보여주는 연구 결과를 제공한다.

하기 용어는 이하에 정의된 바와 같이 전체에 걸쳐 사용된다.

본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 예컨대 "하나" 및 요소를 설명하는 맥락에서 유사한 지시어 (특별히 하기 청구범위의 맥락에서)는 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥상 분명히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석된다. 본원에서 값의 범위의 언급은 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 범위 내에 있는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로서의 역할을 하는 것으로 단지 의도되며, 각각의 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 분명히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 그리고 모든 예, 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은, 단지 실시양태를 더 잘 명백하게 하려는 의도이며 달리 언급되지 않는 한 청구범위의 범위에 제한을 두지 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 임의의 청구되지 않은 요소를 필수로서 나타내는 것으로서 해석되어서는 안된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고 그것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 그것이 사용되는 맥락을 고려해 볼 때, "약"은 특정한 용어의 최대 플러스 또는 마이어스 10%를 의미할 것이다 - 예를 들어, "약 10 wt.%"는" "9 wt.% 내지 11 wt.%를 의미할 것이다."

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 특히 서면 설명을 제공하는 면에서, 임의의 그리고 모든 가능한 목적을 위해, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 그의 임의의 그리고 모든 가능한 하위범위 및 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위를 충분히 기재하고 적어도 동일한 절반, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1 등으로 세분화할 수 있는 것으로서 쉽게 인식할 수 있다. 비제한적 예로서, 본원에서 논의된 각각의 범위는 하위 3분의 1, 중간 3분의 1 및 상위 3분의 1 등으로 쉽게 세분화될 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 인용된 숫자를 포함하고 상기에서 논의된 바와 같이 하위범위로 후속적으로 세분화될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어 1-3개의 원자를 갖는 기는 1, 2, 또는 3개의 원자를 갖는 기를 지칭한다. 유사하게, 1-5개의 원자를 갖는 기는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 원자 등을 갖는 기를 지칭한다.

본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 기술의 범위 내에 있으며, 원하는 약리 활성을 유지하고 생물학적으로 바람직하지 않은 산 또는 염기 부가 염을 포함한다 (예를 들어, 염은 과도하게 독성, 알레르기 유발성, 또는 자극성이고, 생체이용 가능하다). 본 발명의 기술의 화합물이, 예를 들어, 아미노 기와 같은 염기성 기를 갖는 경우, 제약상 허용되는 염은 무기산 (예컨대 염산, 붕산, 질산, 황산, 및 인산), 유기산 (예를 들어, 알기네이트, 포름산, 아세트산, 벤조산, 글루콘산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌 술폰산 및 p-톨루엔술폰산) 또는 산성 아미노산 (예컨대 아스파르트산 및 글루탐산)과 함께 형성될 수 있다. 본 발명의 기술의 화합물이 예를 들어 카르복실산 기와 같은 산성 기를 갖는 경우, 이는 금속, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 (예를 들어, Na⁺, Li⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Zn²⁺), 암모니아 또는 유기 아민 (예를 들어, 디시클로헥실아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민) 또는 염기성 아미노산 (예를 들어, 아르기닌, 리신 및 오르니틴)과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 화합물의 단리 및 정제 동안 계내에서 또는 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 기술의 화합물이 호변이성질체현상, 입체형태적 이성질체현상, 기하 이성질체현상 및/또는 입체이성질체현상의 형상을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 명세서 및 청구범위 내의 화학식 도면은 가능한 호변이성질체, 입체형태적 이성질체, 입체화학적 또는 기하 이성질체 형태 중 단지 하나를 나타낼 수 있으므로, 본 발명의 기술은 본원에 기재된 유용성 중 하나 이상을 갖는 화합물의 임의의 호변이성질체, 입체형태적 이성질체, 입체화학적 및/또는 기하 이성질체 형태, 뿐만 아니라 이들 다양한 상이한 형태의 혼합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.

"호변이성질체"는 서로 평형을 이루는 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 존재 및 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라지며, 예를 들어, 화합물이 고체인지 또는 유기 또는 수용액에 있는지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액 중에서, 퀴나졸리논은 서로 호변이성질체로도 지칭되는, 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:

.

또 다른 예로서, 구아니딘은 양성자성 유기 용액 중에서 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있으며, 서로 호변이성질체로도 지칭된다:

.

구조식에 의해 화합물을 나타내는 한계 때문에, 본원에 기재된 화합물의 모든 화학식은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 나타내고 본 발명의 기술의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.

화합물의 입체이성질체 (광학 이성질체로도 공지됨)는 구체적 입체화학이 명시적으로 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 및 라세미 형태를 포함한다. 따라서, 본 발명의 기술에서 사용되는 화합물은 상기 도시로부터 분명한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 풍부하거나 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다, 뿐만 아니라 개별 광학 이성질체는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 단리되거나 합성될 수 있으며, 이들 입체이성질체는 모두 본 발명의 기술의 범위 내에 있다.

본 발명의 기술의 화합물은 용매화물, 특별히 수화물로서 존재할 수 있다. 수화물은 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제조 동안 형성될 수 있거나, 수화물은 화합물의 흡습성 특성으로 인해 시간이 지남에 따라 형성될 수 있다. 본 발명의 기술의 화합물은 무엇보다도 DMF, 에테르, 및 알콜 용매화물을 포함한, 유기 용매화물로서 존재할 수 있다. 임의의 특정한 용매화물의 확인 및 제조는 합성 유기 또는 의약 화학의 통상의 기술자의 기술 내에 있다.

본 개시내용 전반에 걸쳐, 다양한 간행물, 특허, 및 공개된 특허 명세서는 식별 인용에 의해 참조된다. 또한, 본 개시내용 내에, 참조된 인용을 지칭하는 아라비아 숫자가 있으며, 그의 전체 서지 세부사항은 청구범위 바로 앞에 제공된다. 이들 간행물, 특허, 및 공개된 특허 명세서의 개시내용은 본 발명이 속하는 기술분야의 상태를 보다 완전히 기재하기 위해 본 개시내용에 참조로 포함된다.

본 발명의 기술

주요 우울증은 대략 1천5백만 미국 성인 (성인 인구의 6.7%; 미국 불안 및 우울증 협회(Anxiety and Depression Association of America))에게 영향을 미치는 것으로 추정된다. 카파 오피오이드 수용체 (KOR) 길항제는 이러한 병태의 치료에서, 뿐만 아니라 니코틴 및 오피오이드를 포함한 중독성 물질의 치료에 유용하다.

JDTic (1상 임상 시험에서 평가됨)과 같은 일부 선택적 소분자 카파 오피오이드 수용체 (KOR) 길항제는 단일 용량 후 (일부 종에서는 몇 주) 유난히 긴 활성 지속기간을 가져 그의 사용에 대한 안전성 문제를 제기할 수 있다. 다른 KOR 길항제는 잠재적 치료제로서 개발되고 있다. LY2456302 (CERC 501)는 일라이 일리(Eli Lily)에 의해 개발된 KOR 길항제이며 이는 주요 우울 장애 및 물질 남용 장애 (니코틴, 알콜 및/또는 코카인)에 대해 개발 중이다. 임상적으로 사용된 오피오이드 뮤 오피오이드 수용체 부분 효능제/KOR 길항제 부프레노르핀은 뮤 오피오이드 수용체 길항제 사미도르판과 조합되어 KOR 길항제로서 기능을 하는 ALK-5461을 제공하였으며; 이는 우울증의 치료를 위한 몇몇 III상 임상 시험을 거쳤으며 식품의약국(Food and Drug Administration)에 신약 신청 하에 최근 제출되었다.

[D-Trp]CJ-15,208 (하기 도시됨)은 JDTic보다 더 전형적인 작용 지속기간을 나타내므로 (<18 시간; Ross et al., 2012; Eans et al., 2013) 연장된 활성은 문제가 되지 않는다.

KOR 활성 및 개선된 약물동태학적 특성을 가진 화합물 (특히 펩티드-기반 화합물)이 추가로 필요하다. 펩티드는 종종 소분자 약물보다 더 특이적이고 더 적은 오프-타겟 활성 (따라서 잠재적으로 더 적은 부작용)을 갖는다.

따라서, 한 측면에서, 화학식 I의 화합물

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로

이고;

R³은

이다.

본 발명의 기술의 거대시클릭 테트라펩티드 화합물은 전형적인 오피오이드 소분자 리간드와는 완전히 상이한 구조적 부류이며 내인성 오피오이드 펩티드와는 구조적으로 매우 상이하다. 다양한 실시양태는 신규 아미노산 유도체 (예를 들어, 피리딜알라닌 이성질체)를 함유한다. 게다가, 헤테로원자-함유 측쇄는 전형적으로 [D-Trp]CJ-15,208 (cLog P = 5.0)보다 더 낮은 친유성을 가져, 화합물의 개선된 물리화학적 특성을 제공한다.

본원의 임의의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II

또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물일 수 있다.

본원의 임의의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III

또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물일 수 있다.

본원의 임의의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV

또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물일 수 있다.

본 발명의 기술은 본원에 개시된 화학식 I 내지 IV의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 실시양태 중 어느 하나 및 제약상 허용되는 담체 또는 1종 이상의 부형제 또는 충전제를 포함하는 조성물 (예를 들어 제약 조성물) 및 의약을 제공한다. 조성물은 본원에 기재된 방법 및 치료에서 사용될 수 있다. 제약 조성물은 유효량의, 본원에 개시된 본 발명의 기술의 화합물의 실시양태 중 어느 하나를 포함할 수 있다.

한 측면에서, 본 발명의 기술은 CNS-관련 장애를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 본 발명의 기술의 화합물을 투여하는 것 (또는 본 발명의 기술의 제약 조성물 또는 의약을 투여하는 것)을 포함하는 방법을 제공한다. CNS-관련 장애는 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군 (예컨대 예를 들어, 아편제, 오피오이드, 코카인, 및/또는 알콜에 대한 약물 추구 행동, 약물 사용, 및/또는 약물 중독), 기분 장애 (예컨대 우울증, 기분저하 장애, 및/또는 양극성 장애), 불안 장애 및/또는 강박 장애 (예컨대 강박신경증 장애 (OCD), 사회 공포증, 범불안 장애 (GAD), 및/또는 사회 불안 장애), 스트레스, 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 조현병 스펙트럼 장애 (예컨대 조현병 및/또는 분열정동 장애), 통증 (예컨대 편두통, 신경병성 통증, 부상 관련 통증 증후군, 급성 통증, 및/또는 만성 통증), 인격 장애 (예컨대 반사회적 인격 장애 및/또는 강박신경성 인격 장애), 자폐 스펙트럼 장애 (ASD) (예컨대 자폐 및/또는 자폐의 단일 유전적 원인 예컨대 시냅스병증, 예를 들어, 레트(Rett) 증후군, 취약(Fragile) X 증후군, 엥겔만(Angelman) 증후군), 섭식 장애; 수면 장애 (불면증 포함); 기억 및/또는 인지의 장애 (예컨대 주의력 장애 (예를 들어, 주의 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)), 치매 (예컨대 알츠하이머형 치매, 루이소체형 치매, 및/또는 혈관형 치매), 머리 쇼크 및 외상성 뇌 손상 (TBI), 혈관 질환 (예컨대 뇌졸중, 허혈, 및/또는 혈관 기형), 및 인지 장애 (예컨대 알츠하이머병)일 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 유효량은 CNS-관련 장애를 치료하는 데 효과적인 양일 수 있다. 본원의 임의의 실시양태에서, 대상체는 통증, 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 앓고 있을 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 유효량은 대상체에서 통증, 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 치료하는 데 효과적인 양일 수 있다.

한 측면에서, 본 발명의 기술은 통증을 앓고 있는 대상체에게 유효량의 본 발명의 기술의 화합물을 투여하는 것 (또는 본 발명의 기술의 제약 조성물 또는 의약을 투여하는 것)을 포함하는 방법을 제공하며, 단 화합물이 JVA-3627 또는 JVA-3629가 아니다 (및/또는 제약 조성물은 JVA-3627, JVA-3629, 또는 JVA-3627 및 JVA-3629 둘 다를 포함하지 않고/거나, 의약은 JVA-3627, JVA-3629, 또는 JVA-3627 및 JVA-3629 둘 다를 포함하지 않는다). 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 유효량은 대상체에서 통증을 치료하는 데 효과적인 양일 수 있다.

추가 측면에서, 본 발명의 기술은 카파 오피오이드 수용체를 본 발명의 기술의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법이며, 여기서 접촉시키는 것이 카파 오피오이드 수용체에 효능작용하고/거나 길항작용하는 것인 방법을 제공한다. 접촉시키는 것은 시험관내 또는 생체내에서 발생할 수 있다. 상기 방법의 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 방법은 뮤 오피오이드 수용체를 접촉시키는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 접촉시키는 것이 뮤 오피오이드 수용체에 길항작용하지 않는다 (예컨대 카파 오피오이드 수용체에 길항작용하는 데 효과적이지만 뮤 오피오이드 수용체에는 그렇지 않은 양의 사용에 의함). 상기 방법의 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 방법은 델타 오피오이드 수용체를 접촉시키는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 접촉시키는 것이 델타 오피오이드 수용체에 길항작용하지 않는다 (예컨대 카파 오피오이드 수용체에 길항작용하는 데 효과적이지만 델타 오피오이드 수용체에는 그렇지 않은 양의 사용에 의함).

상기 실시양태 중 임의의 것에서, 유효량은 대상체와 관련하여 결정될 수 있다. "유효량"은 원하는 효과를 생성하는 데 필요한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 유효량의 한 비제한적 예는 우울증, 통증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동의 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료적 (제약) 용도에 대한 허용되는 독성 및 생체이용률 수준을 산출하는 양 또는 투여량을 포함한다. 유효량은 조성물의 그램당 화합물 약 0.01 μg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 조성물의 그램당 화합물 약 0.1 μg 내지 약 100 mg일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "대상체" 또는 "환자"는 포유동물, 예컨대 고양이, 개, 설치류 또는 영장류이다. 전형적으로 대상체는 인간이고, 바람직하게는, 우울증, 통증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.

본원에 기재된 본 발명의 기술의 실시양태 중 임의의 것에서, 제약 조성물은 단위 투여 형태로 포장될 수 있다. 단위 투여 형태는 통증, 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 통증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 치료하는 데 효과적이다. 일반적으로, 본 발명의 기술의 화합물을 포함하는 단위 투여량은 환자 고려사항에 따라 달라질 것이다. 이러한 고려사항은, 예를 들어, 연령, 프로토콜, 병태, 성별, 질환의 정도, 금기사항, 병용 요법 등을 포함한다. 이들 고려사항에 기초한 예시적인 단위 투여량은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 조정되거나 변형될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 기술의 화합물을 포함하는 환자에 대한 단위 투여량은 1 x 10^-5g/kg 내지 1 g/kg, 바람직하게는, 1 x 10^-3g/kg 내지 1.0 g/kg으로 달라질 수 있다. 본 발명의 기술의 화합물의 투여량은 또한 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 또는, 바람직하게는, 0.1 mg/kg 내지 60 mg/kg으로 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 기술의 화합물의 임의의 실시양태의 투여량은 약 0.01 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 약 100 mg/kg, 또는 이들 값 중 임의의 두 값을 포함하고/거나 그 사이의 임의의 범위일 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 로젠지, 좌제, 패치, 비강 스프레이, 주사제, 이식 가능한 지속-방출 제제, 점막부착성 필름, 국소 바니시, 지질 복합체 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

제약 조성물은 1종 이상의 화학식 I 내지 IV의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 호변이성질체, 또는 그의 용매화물을 제약상 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함으로써 제조하여 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 통증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동과 연관된 장애를 예방 및 치료할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 통증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 치료하는 제제 및 의약을 제조하는 데 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어, 과립, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌제, 주사제, 에멀젼, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다. 본 조성물은, 예를 들어, 경구, 비경구, 국소, 직장, 비강, 질 투여에 의해, 또는 이식된 저장소를 통해 다양한 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 비경구 또는 전신 투여는 피하, 정맥내, 복강내, 및 근육내 주사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하기 투여 형태는 예로서 제공되며 본 발명의 기술을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

경구, 협측, 및 설하 투여의 경우, 분말, 현탁액, 과립, 정제, 환제, 캡슐,겔캡, 및 캐플렛이 고체 투여 형태로서 허용된다. 이들은, 예를 들어, 본 발명의 기술의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 1종 이상의 첨가제 예컨대 전분 또는 기타 첨가제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 첨가제는 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 한천, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세리드이다. 임의로, 경구 투여 형태는 투여를 돕는 다른 성분, 예컨대 불활성 희석제, 또는 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 또는 보존제 예컨대 파라벤 또는 소르브산, 또는 항산화제 예컨대 아스코르브산, 토코페롤 또는 시스테인, 붕해제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미제, 향미제 또는 향료를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 관련 기술분야에 공지된 적합한 코팅 물질로 추가로 처리될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 및 용액의 형태일 수 있으며, 이는 물과 같은 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 제약 제제 및 의약은 예컨대, 오일, 물, 알콜, 및 이들의 조합, 그러나 이에 제한되지는 않는 멸균 액체를 사용하여 액체 현탁액 또는 용액으로서 제조될 수 있다. 제약상 적합한 계면 활성제, 현탁제, 및/또는 유화제가 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가될 수 있다.

상기 언급한 바와 같이, 현탁액은 오일을 포함할 수 있다. 이러한 오일은 땅콩 오일, 참기름, 면실유, 옥수수 오일 및 올리브 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 현탁 제제는 또한 지방산의 에스테르 예컨대 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세리드 및 아세틸화 지방산 글리세리드를 함유할 수 있다. 현탁 제제는 예컨대, 에탄올, 이소프로필 알콜, 헥사데실 알콜, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이나, 이에 제한되지는 않는 알콜을 포함할 수 있다. 에테르, 예컨대 그러나 이에 제한되지는 않는 폴리(에틸렌글리콜), 페트롤라툼 탄화수소 예컨대 광유 및 페트롤라툼; 물이 또한 현탁 제제에 사용될 수 있다.

주사 가능한 투여 형태는 종종 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제조할 수 있는 수성 현탁액 또는 오일 현탁액을 포함한다. 주사 가능한 형태는 용액 상 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이는 용매 또는 희석제로 제조된다. 허용되는 용매 또는 비히클은 멸균 수, 링거액, 또는 등장성 식염수 수용액을 포함한다. 대안적으로, 멸균 오일이 용매 또는 현탁제로서 사용될 수 있다. 전형적으로, 오일 또는 지방산은 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드를 포함한 비휘발성이다.

주사용으로, 제약 제제 및/또는 의약은 상기에 기재된 바와 같이 적절한 용액으로 재구성하기에 적합한 분말일 수 있다. 이들의 예는 동결 건조, 회전 건조 또는 분무 건조 분말, 무정형 분말, 과립, 침전물, 또는 미립자를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 주사용으로, 제제는 임의로 안정화제, pH 변형제, 계면활성제, 생체이용률 변형제 및 이들의 조합을 함유할 수 있다.

본 발명의 기술의 화합물의 국소 (협측 및 설하 포함) 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 및 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 또는 완충제와 혼합될 수 있다. 분말 및 스프레이를, 예를 들어, 부형제 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 또한 부형제 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부 전체에 본 발명의 기술의 화합물의 플럭스를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 (예를 들어, 경피 패치의 일부로서) 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어할 수 있다.

상기에 기재된 그러한 대표적인 투여 형태 이외에, 제약상 허용되는 부형제 및 담체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으므로 본 발명의 기술에 포함된다. 이러한 부형제 및 담체는, 예를 들어, 문헌 ["Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 기술의 제제는 이하에 기재된 바와 같이 속효성, 급속-방출, 지효성, 및 지속-방출이 되도록 설계될 수 있다. 따라서, 제약 제제는 또한 제어 방출 또는 서방출용으로 제제화될 수 있다.

본 조성물은 또한, 예를 들어, 미셀 또는 리포좀, 또는 일부 다른 캡슐화된 형태를 포함할 수 있거나, 연장된 보관 및/또는 전달 효과를 제공하기 위해 연장 방출 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 제약 제제 및 의약은 펠렛 또는 실린더로 압축되고 근육내로 또는 피하로 데포 주사로서 또는 임플란트로서 이식될 수 있다. 이러한 임플란트는 공지된 불활성 물질 예컨대 실리콘 및 생분해성 중합체를 사용할 수 있다.

구체적 투여량은 질환의 상태, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 대상체의 식이, 용량 간격, 투여 경로, 배설량, 및 약물의 조합에 따라 조정될 수 있다. 유효량을 함유하는 상기 투여 형태 중 임의의 것은 일상적인 실험의 범위 내에 완전히 있고 따라서, 본 발명의 기술의 범위 내에 완전히 있다.

본 발명의 기술에 따른 치료의 치료 효과를 결정하기 위해 다양한 검정 및 모델 시스템을 쉽게 사용할 수 있다.

본원에 기재된 나타낸 병태 각각의 경우, 시험 대상체는 위약-치료된 또는 다른 적합한 대조군 대상체와 비교하여, 대상체의 장애에 의해 야기되거나 그와 연관된 하나 이상의 증상(들)에서 10%, 20%, 30%, 50% 또는 그 초과의 감소, 최대 75-90%, 또는 95% 또는 그 초과의 감소를 나타낼 것이다.

본원의 실시예는 본 발명의 기술의 이점을 설명하고 본 발명의 기술의 화합물 또는 그의 염, 제약 조성물, 전구약물, 또는 호변이성질체 형태를 제조 또는 사용하는 데 관련 기술분야의 통상의 기술자를 추가로 지원하기 위해 제공된다. 본 발명의 기술의 바람직한 측면을 보다 완전히 설명하기 위해 본원의 실시예가 또한 제시된다. 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이, 본 발명의 기술의 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되어서는 안된다. 실시예는 상기에 기재된 본 발명의 기술의 변화, 측면 또는 실시양태 중 임의의 것을 포함하거나 혼입할 수 있다. 상기에 기재된 변화, 측면 또는 실시양태는 또한 본 발명의 기술의 임의의 또는 모든 다른 변화, 측면 또는 실시양태의 변형을 추가로 각각 포함하거나 혼입할 수 있다.

실시예

카파 오피오이드 수용체 (KOR) 길항제 [D-Trp]CJ-15,208 (시클로[Phe¹-D-Pro-Phe³-D-Trp⁴], JVA-2802; 잔기는 나타낸 바와 같이 임의로 넘버링된다)은 알라닌 및 D-트립토판 잔기 대신에 특정 다른 아미노산이 혼입되도록 변형된다. 여러 가지의 방향족 아미노산 (D-Phe, D-Tyr, D-His, D-호모페닐알라닌 (D-hPhe), D-비페닐알라닌 (D-Bip), 및 D-피리딜알라닌 (D-Pal)의 위치이성질체)이 D-Trp 대신에 혼입되었고, 헤테로원자-함유 아미노산 (His, Pal)이 Phe¹ 또는 Phe³ 대신에 혼입되었다 (표 1).

<표 1>

[D-Trp] CJ-15,208로 제조된 유사체

^a D-Bip = D-비페닐알라닌, D-hPhe = 호모페닐알라닌

본 발명의 기술의 이들 거대시클릭 펩티드는 선형 펩티드 전구체의 고체상 합성에 이어서, 수지로부터 펩티드의 절단 및 용액 중에서 고리화의 조합에 의해 합성되었다. 펩티드는 정상 상 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 분석 HPLC 및 질량 분석법에 의해 분석하였다.

유사체는 오피오이드 효능제 및 길항제 활성에 대해 생체내 진통 검정 (마우스 55℃ 온수 꼬리 회피 검정)에서 평가되었다. 대표적인 유사체를 코카인-추구 행동에 대한 스트레스-유발 재발을 예방하는 그의 능력에 대해 조건부 장소 선호도(conditioned place preference) (CPP) 검정으로 평가하였다. 추가로, 대표적인 유사체를 방사성리간드 결합 검정에서 오피오이드 수용체 친화성에 대해 평가하였다 (표 2). 본원에 추가로 예시된 바와 같이, 본 발명의 기술의 거대시클릭 펩티드는 생체내에서 양호한 약리 활성을 나타낸다.

<표 2>

대표적인 거대시클릭 테트라펩티드의 오피오이드 수용체 친화도

^a유사체는 DOR에서 최소 결합 (K_i > 10 μM)을 나타낸다.

D-Trp ⁴ 에 대한 치환: D-Phe⁴ 유사체 (JVA-3620)는 뇌에 직접 (뇌실내, i.c.v.) 주사 (도 1a) 및 경구 투여 (도 1b) 둘 다 후에 놀랍게도 KOR 길항작용을 나타냈다. 경구 투여된 JVA-3620은 중추 (i.c.v.) 투여된 KOR 효능제 (도 1c)에 길항작용하였고, 이는 D-Phe⁴ 유사체가 혈액-뇌-장벽을 관통하여 뇌에서 KOR에 도달함을 나타내며; 중추 투여된 U50,488 (10 mg/kg)에 상당히 길항작용하는 데 필요한 이 펩티드의 경구 용량은 [D-Trp]CJ-15,208 (30 mg/kg, Eans et al., 2013)의 것보다 적었다. JVA-3620은 KOR 효능제 U50,488에 선택적으로 길항작용하였으나, 뮤 오피오이드 수용체 효능제 모르핀 또는 델타 오피오이드 수용체 길항제 SNC-80에는 그렇지 않았다 (도 1d). 경구 투여된 JVA-3620은 CPP 검정에서 [D-Trp]CJ-15,208 (60 mg/kg, Eans et al., 2013)보다 더 낮은 용량 (30 mg/kg, 도 1e)에서 코카인-추구 행동의 스트레스-유발 재발을 예방하였다. 경구 투여 (30 mg/kg p.o.) 후, JVA-3620은 중추 투여된 카파 오피오이드 수용체 (KOR) 효능제 활성 (뇌실내 (i.c.v.)로 투여된 U50,488에 의해 생성됨)의 KOR 길항작용을 6-12 시간 동안 지속적으로 나타냈다 (도 4). 이 위치에서 치환된 다른 유사체 (예를 들어, D-Pal⁴ 화합물)는 가변 KOR 길항작용과 함께 항침해수용성 (효능제 활성)을 나타냈다. 추가로, 도 6a는 경구 투여된 (10 또는 30 mg/kg p.o.) JVA-3620이 모르핀과 같이 과잉보행운동을 생성하지 않으나, 대신에 첫 1시간 동안 보행운동을 상당히 감소시킬 수 있음을 도시한다. 도 6b는 JVA-3620이 첫 1시간 동안 호흡을 감소시키는 것을 도시하나, 이러한 감소된 호흡이 감소된 보행운동과 관련이 있는지 여부는 이 데이터로부터 알 수 없다.

Phe ¹ 및 Phe ⁴ 잔기에 대한 치환: 3'-Pal¹ 유사체 (JVA-3628)는 놀랍게도 D-Phe⁴ 유사체의 것과 유사한 활성 프로파일을 나타내어, i.c.v. 투여 후 선택적 KOR 길항작용을 나타내고 (도 2a 및 도 2d), 경구 투여 후 말초 및 투여된 KOR 효능제 둘 다에 길항작용을 하고 (도 2b 및 도 2c), 30 mg/kg의 경구 투여 후 코카인-추구 행동의 스트레스-유발 재발을 예방하였다 (도 2e). 경구 투여 (30 mg/kg p.o.) 후, JVA-3628은 중추 투여된 카파 오피오이드 수용체 (KOR) 효능제 활성 (뇌실내 (i.c.v.) 투여된 U50,488에 의해 생성됨)의 KOR 길항작용을 12-24 시간 동안 지속적으로 나타낸다 (도 5). 게다가, 경구 투여된 (10 또는 30 mg/kg p.o.) JVA-3628은 모르핀과 같이 과잉보행운동을 생성하지 않으나, 대신에 첫 1시간 동안 보행운동을 상당히 감소시킬 수 있으며 (도 7a); 도 7b는 JVA-3628이 첫 1시간 동안 호흡을 감소시킨다는 것을 도시하나, 이러한 감소된 호흡이 감소된 보행운동과 관련이 있는지 여부는 이 데이터로부터 알 수 없다. 대조적으로, Phe³ 치환된 유사체는 강력한 효능제였으나, 예기치 않게 KOR 길항작용을 나타내지 않았다 (예를 들어, 도 3 참조).

[D-Bip⁴]CJ-15,208 (JVA-3667)은 i.c.v. 투여 후, 혼합된 효능제/약한 KOR 길항제 활성을 나타내며 (도 8), 여기서 JVA-3667의 길항제 활성은 KOR에 선택적이다 (도 9). [D-hPhe⁴]CJ-15,208 (JVA-3668), [D-Tyr⁴]CJ-15,208 (JVA-3669), 및 [D-His⁴]CJ-15,208 (JVA-3670) 각각은 i.c.v. 투여 후 효능제 활성을 나타내지만, KOR 길항제 활성은 나타내지 않는다 (각각, 도 10, 도 11, 도 12). 그러나 흥미롭게도, 경구 투여 후, [D-Bip⁴]CJ-15,208 (JVA-3667) 및 [D-His⁴]CJ-15,208 (JVA-3670) 각각은 단지 KOR 길항작용을 나타낸다 (도 13).

중추 (i.c.v.) 투여 후, [D-2'-Pal⁴]CJ-15,208 (JVA-3671)은 델타 오피오이드 수용체 (DOR) (도 14b)에 의해 매개된 항침해수용성 (도 14a)을 나타내고, 또한 KOR 길항제 활성 (도 14c)을 나타낸다.

참고문헌:

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J. V. Aldrich, and S. Senadheera, "Cyclic Tetrapeptide Stereoisomers," WO 2016/007956으로서 공개된 국제 출원 번호 PCT/US2015/040184.

J. Y. Xie, M. De Felice, C. M. Kopruszinski, N. Eyde, J. LaVigne, B. Remeniuk, P. Hernandez, X. Yue, N. Goshima, M. Ossipov, T. King, J. M. Streicher, E. Navratilova, D. Dodick, H. Rosen, E. Roberts, and F. Porreca, "Kappa opioid receptor antagonists: A possible new class of therapeuticsfor migraine prevention," Cephalagia 2017, 37, 780-794.

M. Guerrero, M. Urbano, E.-K. Kim, A. M. Gamo, S. Riley, L. Abgaryan, N. Leaf, L. J. Van Orden, S. J. Brown, J. Y. Xie, F. Porreca, M. D. Cameron, H. Rosen, and E. Roberts, "Design and Synthesis of a Novel and Selective Kappa Opioid Receptor (KOR) Antagonist (BTRX-335140)," J. Med. Chem. 2019, 62, 1761-1780.

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E. Roberts, M. A. Guerrero, M. Urbano, H. Rosen, R. M. Jones, C. M. Laxamana, X. Zhao, and E.D. Turtle, "Kappa Opioid Receptor Antagonists And Products And Methods Related Thereto," 미국 특허 공개 번호 2019/0023700.

특정 실시양태가 예시되고 설명되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 전술한 명세서를 읽은 후, 본 발명의 기술의 화합물 또는 본원에 제시된 바와 같은 그의 염, 제약 조성물, 호변이성질체, 및/또는 거울상풍부화된 혼합물에 대한 변화, 균등물의 치환 및 다른 유형의 변경을 수행할 수 있다. 상기에 기재된 각각의 측면 및 실시양태는 또한 다른 측면 및 실시양태 중 임의의 또는 모두에 관하여 개시된 바와 같은 이러한 변형 또는 측면을 포함하거나 그와 함께 혼입될 수 있다.

본 발명의 기술은 또한 본 발명의 기술의 개별적인 측면의 단일 예시로서 의도된, 본원에 기재된 특정한 측면의 면에서 제한되지 않아야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 이러한 본 발명의 기술의 많은 수정 및 변형이 그의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것들에 더하여, 본 발명의 기술의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법은 전술한 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위 내에 속하도록 의도된다. 이러한 본 발명의 기술은 물론 달라질 수 있는 특정한 방법, 시약, 화합물, 조성물, 표지된 화합물 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 본원에서 사용된 용어는 단지 특정한 측면을 기재하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 또한 이해하여야 한다. 따라서, 명세서는 첨부된 청구범위, 그 안의 정의 및 그의 임의의 균등물에 의해서만 나타낸 본 발명의 기술의 폭, 범위 및 취지를 가진 예시로서만 간주되는 것으로 의도된다.

본원에 예시적으로 기재된 실시양태는 본원에 구체적으로 개시되지 않은, 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "포함한", "함유하는" 등은 광범위하게 그리고 제한 없이 읽혀져야 한다. 게다가, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로서 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 나타내고 기재된 특색의 임의의 균등물 또는 그의 일부를 배제하려는 의도는 결코 없으나, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 수정이 가능하다는 것이 인식된다. 게다가, 어구 "로 본질적으로 이루어진"은 구체적으로 언급된 그러한 요소 및 청구된 기술의 기본 및 신규 특성에 물질적으로 영향을 미치지 않는 그러한 추가적 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "로 이루어진"은 특정되지 않은 임의의 요소를 배제한다.

게다가, 본 개시내용의 특색 또는 측면이 마쿠시 군의 면에서 기재되는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용이 또한 이로 인해 마쿠시 군의 임의의 개별 구성원 또는 하위군의 구성원의 면에서 기재된다는 것을 인식할 것이다. 일반적인 개시내용에 속하는 더 좁은 종 및 하위일반 그룹핑 각각이 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이것은 절제된 물질이 본원에서 구체적으로 언급되는지 여부에 관계 없이, 속으로부터 임의의 주제를 제거하는 단서적 또는 부정적 제한과 함께 본 발명의 일반적인 설명을 포함한다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 특히 서면 설명을 제공하는 면에서, 임의의 그리고 모든 가능한 목적을 위해, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 그의 임의의 그리고 모든 가능한 하위범위 및 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위를 충분히 기재하고 적어도 동일한 절반, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1 등으로 세분화할 수 있는 것으로서 쉽게 인식할 수 있다. 비제한적 예로서, 본원에서 논의된 각각의 범위는 하위 3분의 1, 중간 3분의 1 및 상위 3분의 1 등으로 쉽게 세분화될 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 인용된 숫자를 포함하고 상기에서 논의된 바와 같이 하위범위로 후속적으로 세분화될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.

본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 허여된 특허, 및 기타 문서 (예를 들어, 저널, 논문 및/또는 교과서)는 마치 각각의 개별 간행물, 특허 출원, 허여된 특허, 또는 기타 문서가 구체적으로 그리고 개별적으로 그 전문이 참조로 포함되는 것으로 나타낸 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 텍스트에 함유되는 정의는 이들이 본 개시내용의 정의와 모순되는 정도로 제외된다.

본 발명의 기술은 하기 글자를 넣은 단락에 언급된 특색 및 특색의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않으며, 하기 단락이 여기에 첨부된 바와 같은 청구범위의 범위를 제한하거나 모든 이러한 특색이 반드시 이러한 청구범위에 포함되어야 하는 것을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다.

A. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물.

여기서

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로

이고;

R³은

이다.

B. 단락 A에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물.

C. 단락 A에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물.

D. 단락 A에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물.

E. 단락 A 내지 단락 D 중 어느 한 단락의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.

F. 유효량의 단락 A 내지 단락 D 중 어느 한 단락의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 유효량이 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료 및/또는 억제하는 데 효과적인 것인 제약 조성물.

G. 단락 F에 있어서, 유효량이 대상체에서 통증, 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 치료 및/또는 억제하는 데 효과적인 것인 제약 조성물.

H. 단락 F 또는 단락 G에 있어서, 비경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 및/또는 경구 투여용으로 제제화되는 제약 조성물.

I. CNS-관련 장애를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 단락 A 내지 단락 D 중 어느 한 단락의 화합물을 투여하는 것 또는 단락 F 내지 단락 H 중 어느 한 단락의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.

J. 단락 I에서, 대상체가 통증, 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 앓고 있는 것인 방법.

K. 단락 I 또는 단락 J에 있어서, 투여하는 것이 비경구, 정맥내, 피하, 또는 경구 투여를 포함하는 것인 방법.

L. 유효량의 단락 A 내지 단락 D 중 어느 한 단락의 화합물을 통증을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이며, 단, 화합물이 JVA-3627 또는 JVA-3629가 아닌 방법.

M. 단락 L에 있어서, 투여하는 것이 비경구, 정맥내, 피하, 또는 경구 투여를 포함하는 것인 방법.

N. 카파 오피오이드 수용체를 단락 A 내지 단락 D 중 어느 한 단락의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법이며, 여기서 접촉시키는 것이 카파 오피오이드 수용체에 효능작용하고/거나 길항작용하는 것인 방법.

O. 단락 N에 있어서, 접촉시키는 것이 시험관내 또는 생체내에서 발생하는 것인 방법.

P. 단락 N 또는 단락 O에 있어서, 뮤 오피오이드 수용체를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 접촉시키는 것이 뮤 오피오이드 수용체에 길항작용하지 않는 것인 방법 (예컨대 카파 오피오이드 수용체에 길항작용하는 데 효과적이지만 뮤 오피오이드 수용체에는 그렇지 않은 양의 사용에 의함).

Q. 단락 N 내지 단락 P 중 어느 한 단락에 있어서, 델타 오피오이드 수용체를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 접촉시키는 것이 델타 오피오이드 수용체에 길항작용하지 않는 것인 방법 (예컨대 카파 오피오이드 수용체에 길항작용하는 데 효과적이지만 델타 오피오이드 수용체에는 그렇지 않은 양의 사용에 의함).

다른 실시양태는 하기 청구범위에서, 이러한 청구범위가 자격이 있는 균등물의 전체 범위와 함께, 제시된다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물.

여기서
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로

이고;
R³은

이다.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 유효량이 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료 및/또는 억제하는 데 효과적인 것인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 유효량이 대상체에서 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 치료 및/또는 억제하는 데 효과적인 것인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 비경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 및/또는 경구 투여용으로 제제화되는 제약 조성물.
유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 CNS-관련 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 대상체가 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 앓고 있는 것인 방법.
제9항에 있어서, 투여하는 것이 비경구, 정맥내, 피하, 또는 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
제9항에 있어서, 투여하는 것이 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
제6항의 제약 조성물을 CNS-관련 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제13항에 있어서, 대상체가 조현병, 분열정동 장애, 편두통, 우울증, 약물 중독, 약물 사용, 및/또는 약물 추구 행동을 앓고 있는 것인 방법.
제13항에 있어서, 제약 조성물이 비경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 및/또는 경구 투여용으로 제제화되는 것인 방법.
제15항에 있어서, 투여하는 것이 비경구, 정맥내, 피하, 또는 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
제15항에 있어서, 투여하는 것이 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 제약 조성물이 비경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 및/또는 경구 투여용으로 제제화되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 투여하는 것이 비경구, 정맥내, 피하, 또는 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 투여하는 것이 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 통증을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 단 화합물이 JVA-3627 또는 JVA-3629가 아닌 것인 방법.
제21항에 있어서, 투여하는 것이 비경구, 정맥내, 피하, 또는 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
제21항에 있어서, 투여하는 것이 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
제6항의 제약 조성물을 통증을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제24항에 있어서, 제약 조성물이 JVA-3627, JVA-3629, 또는 JVA-3627 및 JVA-3629 둘 다를 포함하지 않는 것인 방법.
카파 오피오이드 수용체를 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 접촉시키는 것이 카파 오피오이드 수용체에 효능작용하고/거나 길항작용하는 것인 방법.
제26항에 있어서, 접촉시키는 것이 생체내에서 발생하는 것인 방법.
제26항에 있어서, 접촉시키는 것이 시험관내에서 발생하는 것인 방법.
제26항에 있어서, 뮤 오피오이드 수용체를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 접촉시키는 것이 뮤 오피오이드 수용체에 길항작용하지 않는 것인 방법.
제26항에 있어서, 델타 오피오이드 수용체를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 접촉시키는 것이 델타 오피오이드 수용체에 길항작용하지 않는 것인 방법.
제28항에 있어서, 뮤 오피오이드 수용체를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 접촉시키는 것이 뮤 오피오이드 수용체에 길항작용하지 않는 것인 방법.
제28항에 있어서, 델타 오피오이드 수용체를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 접촉시키는 것이 델타 오피오이드 수용체에 길항작용하지 않는 것인 방법.
제32항에 있어서, 뮤 오피오이드 수용체를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 접촉시키는 것이 뮤 오피오이드 수용체에 길항작용하지 않는 것인 방법.