KR20220035952A - 염증성 기도 질환의 치료를 위한 오토탁신 (atx) 조절제로서의 1-(6-(메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 유도체 - Google Patents

염증성 기도 질환의 치료를 위한 오토탁신 (atx) 조절제로서의 1-(6-(메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 유도체 Download PDF

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크리스티안 안드레아스 쿠트루프
톰 브렛슈나이더
세드릭 고부
하네스 피엡코 쿨맨
돔닉 마티어스
제랄드 유르겐 로스
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 염증성 기도 질환 또는 섬유성 질환, 예컨대 특발성 폐질환 (IPF) 또는 전신성 경화증 (SSc)의 치료를 위한 오토탁신(ATX) 조절제로서의 1-(6-(메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 유도체에 관한 것이다. 본 명세서는 예시적인 화합물들 (예컨대, 57-74페이지, 실시예 1.1-1.31) 및 이의 관련 생물학적 데이터 (예컨대, 17-25페이지, 표 1-9)를 개시하고 있다. 예시적인 화합물로는, 예를 들어 N-(4-(7-아세틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)벤질)-1-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 (실시예 1.1)를 들 수 있다.

Description

염증성 기도 질환의 치료를 위한 오토탁신 (ATX) 조절제로서의 1-(6-(메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 유도체
본 발명은 신규한 피리다진, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료, 특히 오토탁신에 의해 매개되는 질병 및 장애의 치료 및/또는 예방에서의 용도에 관한 것이다.
오토탁신 (ATX, ENPP2)은 리소포스포리파제 D 활성을 통해 리소포스파티딜콜린 (LPC)을 생체활성 지질인 리소포스파티딘산 (LPA)으로 가수분해하는 역할을 하는 분비형 효소이다. 결국, LPA는 6개의 GPCR (LPA 수용체 1-6, LPAR1-6)과 상호작용하여 효과를 발휘한다 (Houben AJ, 2011). ATX-LPA 신호전달은, 예를 들어 혈관형성, 만성 염증, 자가면역 질환, 섬유성 질환, 암 진행 및 종양 전이와 관련이 있다. 예를 들어, LPAR1에 작용하는 LPA는, 폐 섬유아세포 이동, 증식 및 분화를 유도하고; 상피 및 내피 장벽 기능을 조절하며; 폐 상피 세포 아폽토시스를 촉진한다 (Budd, 2013). ATX 억제, LPAR1 유전자 결실 및 선택적 LPAR1 길항제는 폐 및 피부 섬유증의 임상전 모델에서 효과적인 것으로 나타났다 (Tager AM, 2008; Swaney J, 2010, Casetelino FV, 2016).
특발성 폐섬유증 (IPF) 환자에서, 기관지폐포 세척액 중의 LPA 수치가 증가되었고 (Tager et al., 2008, Nat. Med.), 인간 섬유성 폐 조직에서 ATX 농도 증가가 감지되었다. (Oikonomou et al., 2012, AJRCMB). LPA 수준은 IPF 대상체의 호기 응축물 (exhaled breath condensate)에서 상승하고 (Montesi et al., 2014_BMCPM), LPC는 안정적인 IPF 환자들의 혈청에서 2배 증가한다 (Rindlisbacher et al., 2018, Resp. Res.).
따라서, ATX 수준 증가 및/또는 LPA 수준 증가, LPA 수용체 발현 변화, 및 LPA에 대한 반응 변화는 ATX-LPA 신호전달과 관련된 여러 병태생리학적 질환들에 영향을 미칠 수 있다.
간질성 폐질환 (ILD)은 간질, 조직, 및 폐의 기낭 사이 공간의 염증과 섬유증을 특징으로 한다 (du Bois, Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 129-140). ILD는 폐손상이 비정상적인 치유 반응을 시발할 때 발생할 수 있다. 따라서, ILD에는 폐손상에 대한 반응이 진행성으로 스스로 유지 지속되어 원래의 임상적 연관성 또는 유발요인과는 무관한 진행성 섬유화 간질성 폐질환 (PFILD)도 포함된다. 가장 두드러진 PF-ILD는 특발성 폐섬유증 (IPF) 및 전신성 경화증-ILD (SSc-ILD)이다.
IPF는 폐의 간질에서 진행성 섬유증을 특징으로 하는 만성 섬유성의 비가역적이고 궁극적으로 치명적인 폐질환으로, 폐용적 감소 및 진행성 폐 기능부전을 유발한다. 또한, IPF는 통상형 간질성 폐렴 (UIP)으로 알려진 특이적인 조직병리학적 패턴을 특징으로 한다 (Raghu et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183: 788-824).
경피증이라고도 하는 전신성 경화증 (SSc)은 복합적 병인의 면역 매개성 류마티스성 질환이다. 이것은 광범위한 섬유증, 혈관병증 및 다양한 세포 항원들에 대한 자기항체가 높은 치사율을 나타내는 것이 특징인 다기관의 이종성 질환이다. 이는 드문 장애로서, 아직도 의학적 수요가 매우 높은 희귀 질환이다. SSc의 초기 임상 징후는 다양할 수 있다. 레이노 현상과 위식도 역류가 질병의 초기에 나타나는 경우가 많다 (Rongioletti F, et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 2399-404). 환자에 따라서는 염증성 피부 질환, 부어오른 손가락, 근골격계 염증 또는 피로와 같은 전신 증상을 나타내기도 한다. 환자들의 피부에서 과도한 콜라겐 침착은 피부를 두껍고 거칠게 만든다. 어떤 환자에서는, 폐 섬유증, 폐동맥 고혈압, 신부전 또는 위장 합병증과 같은 장기 기반의 질병 증상들이 관찰되기도 한다. 또한, 면역 개입의 가장 통상적인 징후들 중 하나는 SSc가 있는 거의 모든 사람에게서 볼 수 있는 자신의 세포핵에 대한 자가면역 항체 (항핵 항체 또는 ANA)가 비정상적인 수준으로 존재한 다는 것이다 (Guiducci S et al., Isr Med Assoc J 2016; 18: 141-43). ILD 및 폐동맥 고혈압 (PAH)은 SSc 환자들의 가장 흔한 사망 원인이다 (Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1809-15).
SSc 환자들은 미만성 피부 전신 경화증 및 제한적 피부 전신 경화증의 2가지 주요 질병 하위군으로 분류된다 (LeRoy EC, et al., J Rheumatol 1988; 15:202-55). 과도한 섬유증 (흉터), 혈관병증 및 자가면역증의 3가지 임상적 특징은, SSc를 특징짓는 다양한 증상들을 초래하는 과정들의 기초가 되는 것으로 보인다. SSc는 현재 손상에 대한 결합 조직의 조절장애 또는 기능장애 복구의 징후로 간주되고 있다 (Denton CP et al., Lancet 2017; 390: 1685-99).
따라서, 강력한 ATX 억제제를 제공하는 것이 바람직하다.
다양한 구조적 부류의 ATX 억제제들은 문헌 [D. Castagna et al. (J.Med.Chem. 2016, 59, 5604-5621)]에서 검토되었던 바 있다. WO2014/139882호는 하기 일반 구조식을 갖는 ATX의 억제제인 화합물을 개시하고 있다:
상기 문헌의 실시예 2가 특발성 폐 섬유증의 치료를 위한 임상 평가를 받고 있는 혁신적인 ATX 억제제로서 문헌 [N. Desroy, et al (J.Med.Chem. 2017, 60, 3580-3590, 실시예 11)]에 추가로 개시되어 있다. 문헌 [C. Kuttruff, et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257)]에서는, ATX 억제제 BI-2545 (실시예 19)가 생체내에서 LPA 수준을 현저히 감소시키는 것으로 개시되어 있다.
본 발명은 놀라울 정도로 강력한 오토탁신 억제제 (분석 A)인 신규한 피리다진을 제공하는데, 이는 추가로 하기를 특징으로 한다:
- 인간 전혈에서 높은 효능 (분석 B), 및
- 수시간 동안 생체내 LPA의 혈장 농도 수준의 현저한 감소 (분석 C).
본 발명의 화합물은 ATX 활성 및/또는 LPA 신호전달이 참여하거나, 질병의 병인 또는 병리에 관여하거나, 그렇지 않으면 질병의 적어도 하나의 증상과 관련이 있는 해당 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 제제로서 유용하다. ATX-LPA 신호전달은, 예를 들어 혈관형성, 만성 염증, 자가면역 질환, 섬유성 질환, 암 진행 및 종양 전이와 관련이 있다.
본 발명의 화합물은 하기 파라미터들의 조합의 관점에서 선행 기술에 개시되었던 화합물들보다 우수하다:
- ATX 억제제로서의 효능,
- 인간 전혈에서 ATX 억제제로서의 효능,
- 수시간 동안 생체 내에서 LPA의 혈장 농도 수준 감소.
ATX는 헤파린을 첨가한 전혈에서 활성인 가용성 혈장 단백질이다. 이의 기질 LPC는 매우 풍부하며, 그 농도는 μM 범위이다. 따라서, 생리학적 기질 농도에서의 전혈 분석은 생체내 ATX 억제제의 효능을 예측하는 매우 적절한 분석이다.
생체내 LPA 감소는 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후 LPA의 혈장 농도를 측정함으로써 결정한다. LPA는 LPA 수용체 1-6을 통해 다운스트림 경로를 농도 의존적 방식으로 효율적으로 활성화하는 매우 강력한 생체활성 지질이다. ATX 억제를 통한 LPA 형성의 현저하고도 지속적인 차단은 화합물을 투여하고 8시간 후에 LPA 감소의 정도를 측정함으로써 평가한다. 따라서, 8시간째에 혈장 LPA의 높은 감소는 LPA 수용체의 지속적인 표적 결합 뿐만 아니라 생체 내에서의 효능과 계속되는 작용 지속기간을 잘 나타내는 지표가 된다.
본 발명의 화합물은 3- 및 6-번 위치에 치환기가 있는 중심 피리다진 코어를 함유한다는 점에서 WO2014/139882호의 실시예 2와 12 및 문헌 [ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257]의 실시예 19와는 구조적으로 상이하다. 이러한 구조적 차이는 예상외로 (i) ATX의 억제, (ii) 인간 전혈에서 ATX의 억제, 및 (iii) 수시간 동안 생체 내에서 LPA의 혈장 농도 수준의 감소에 대한 월등한 조합으로 이어진다.
결과적으로, 본 발명의 화합물은 높은 생체내 표적 결합을 나타내고, 인간에서 더 높은 효능을 나타낼 것으로 예상할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)에 따른 신규한 화합물을 제공한다:
(I)
상기 식에서,
A는 플루오로 및 F1-7-플루오로-C1-3-알킬로 이루어진 군 중 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피리딜이고;
E는 플루오로 및 F1-7-플루오로-C1-3-알킬로 이루어진 군 중 1개 또는 2개의 구성원으로 임의 치환된 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
K는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00003
;
R3은 R4(O)C-, 메틸 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, A가 1개 또는 2개의 F1-3-플루오로-C1-알킬로 치환된 피리딜이고; 치환기 E와 K가 선행 실시형태에서와 같이 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, A가 F2HC 및 F3C로 이루어진 군 중의 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피리딜이고; 치환기 E와 K가 선행 실시형태에서와 같이 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
및 ; 치환기 E와 K가 임의의 선행 실시형태에서와 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, E가 F 및 F3C로 이루어진 군 중 1개 또는 2개의 구성원으로 임의 치환된 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 치환기 A와 K가 임의의 이전 실시형태에서와 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 E가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
; 치환기 A와 K가 임의의 이전 실시형태에서와 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
추가의 실시형태는 본 발명에 따른 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태는 약제로 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
사용된 용어와 정의
본 명세서에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은 개시 내용 및 문맥에 비추어 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 당해 용어들에 부여될 의미를 부여받아야 한다. 다만, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, 하기의 용어들은 명시된 의미를 가지며 다음 관례들을 따른다.
하기에 정의된 기, 라디칼 또는 모이어티에서, 탄소 원자들의 수는 해당 기의 앞에 명시하는 경우가 많은데, 예를 들어 C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로 HO, H2N, (O)S, (O)2S, NC (시아노), HOOC, F3C 등과 같은 기에서, 숙련된 기술자라면 누구나 해당 기 자체의 자유 원자가의 분자에 대한 라디칼 부착점(들)을 알 수 있다. 2개 이상의 하위기를 포함하는 조합된 기의 경우, 마지막으로 명명한 하위기가 라디칼 부착점인데, 예를 들어, 치환기 "아릴-C1-3-알킬"은 C1-3-알킬기에 결합된 아릴기를 의미하고, 후자는 코어 또는 해당 치환기가 부착된 기에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학명의 형태와 화학식으로서 표시되는 경우에 불일치하는 경우가 생기면 화학식이 우선할 것이다. 별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에 사용될 수 있다.
치환기의 원자 번호는 코어 또는 해당 치환기가 부착된 기에 가장 가까운 원자로부터 시작한다.
예를 들어, "3-카르복시프로필기"는 하기의 치환기를 나타낸다:
상기 식에서, 카르복시기는 프로필 기의 3번째 탄소 원자에 부착된다. "1-메틸프로필", "2,2-디메틸프로필" 또는 "사이클로프로필메틸" 기라는 용어들은 하기의 기들을 나타낸다:
상기 별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 다른 화학식으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "치환된"이라는 용어는, 지정된 원자의 임의의 하나 이상의 수소가 명시된 기로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하는데, 단 이 경우, 상기 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 해당 치환 결과 안정한 화합물이 생성되어야 한 다.
"C1-n-알킬" (여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수이고, 바람직하게는 4 또는 6임)이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환형, 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-를 포함한다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 의미한다. "알킬", "알킬렌" 또는 "사이클로알킬" 기 (포화 또는 불포화)에 부가된 "할로"라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소 또는 브롬으로부터 선택된 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 및 염소, 특히 바람직하게는 불소로 대체된 알킬 또는 사이클로알킬 기이다. 예로는 하기를 포함한다: H2FC-, HF2C-, F3C-.
페닐이라는 용어는 하기 고리의 라디칼을 가리킨다:
피리디닐이라는 용어는 하기 고리의 라디칼을 지칭한다:
피리다진이라는 용어는 하기 고리를 가리킨다:
구체적으로 명시하지 않는 한, 명세서와 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 제공된 화학식 또는 명칭은 그의 호변이성질체 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성질체 (예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등)와 그의 라세미체 뿐만 아니라, 서로 다른 비율의 개별 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이러한 이성질체와 거울상이성질체들이 존재하는 임의의 전술한 형태의 혼합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물, 예를 들어 유리 화합물의 용매화물 또는 상기 유리 화합물의 염의 용매화물을 비롯한 수화물을 망라한다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체이성질체는 당업자에게 공지된 합성 원리에 따라, 예를 들어 상응하는 혼합물의 분리에 의해, 입체화학적으로 순수한 출발 물질의 사용 및/또는 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 라세미 형태의 분할에 의해, 또는 예컨대 광학 활성 출발 물질 및/또는 키랄 시약을 사용하여 출발하는 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 또는 중간체는 비대칭적 합성을 통해, 예를 들어 공지된 방법 (예컨대, 크로마토그래피 분리 또는 결정화에 의해) 및/또는 키랄 시약, 예컨대 키랄 출발 물질, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제의 사용에 의해 분리될 수 있는 적절한 부분입체이성질체 화합물 또는 중간체의 제조 및 후속 분리에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 예를 들어 키랄 고정상에 상응하는 라세미 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해; 또는 적절한 분할제를 사용하여 라세미 혼합물을 분할함으로써, 예컨대 광학 활성 산 또는 염기와 라세미 화합물의 부분입체이성질체 염 형성, 상기 염의 후속 분할 및 상기 염으로부터 원하는 화합물의 방출에 의해; 또는 광학적으로 활성인 키랄 보조 시약으로 상응하는 라세미 화합물의 유도체화, 후속적인 부분입체이성질체 분리와 키랄 보조 그룹의 제거에 의해; 또는 라세미체의 동역학적 분할 (예: 효소적 분할)에 의해; 적절한 조건 하에 거울상이성질체 결정의 집성체로부터의 거울상선택적 결정화에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조제의 존재 하에 적절한 용매로부터 (분별) 결정화에 의해, 상응하는 라세미 혼합물의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하는 법도 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한" 이라는 문구는, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이, 그리고 합리적인 유익성/위험성 비율에 따라 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 모체 화합물이 산 또는 염기와 염 또는 착물을 형성하는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다.
염기성 모이어티를 함유하는 모체 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 산의 예로는 무기산 또는 유기산, 예컨대 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 겐티스산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 숙신산, 황산 및 타르타르산을 포함한다.
산성 모이어티를 함유하는 모체 화합물과 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 양이온 및 염기의 예로는 Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4 +, L-아르기닌, 2,2'-이미노비스에탄올, L-리신, N-메틸-D-글루카민 또는 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모체 화합물로부터 통상적인 화학 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은 유리산 또는 유리염기 형태의 상기 화합물들과 충분량의 적절한 염기 또는 산을 물 중에서 또는 유기 희석제, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물을 정제하거나 분리하는데 유용한 것으로 상기 언급된 것들 이외의 다른 산의 염들 (예컨대, 트리플루오로아세테이트 염)도 본 발명의 일부를 구성한다.
생물학적 분석
화합물의 생물학적 활성을 하기 방법들에 의해 측정하였다:
분석 A: 생화학적 ATX 분석
5 nM의 재조합 ATX (Cayman Chemicals)를 3 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.14 mM NaCl 및 0.1% 소혈청 알부민을 함유하는 50 mM의 Tris 완충액 (pH 8.0)에 보충하였다. 시험 화합물들을 DMSO에 용해시키고 0.1 nM 내지 10 ㎛ 범위에서 시험하였다. 효소 반응 (22.5 μL)은 2.5 μL의 10 ㎛ 18:1 LPC (Avanti Lipids, 미국 앨라배마주 Alabaster)를 첨가하여 개시하였다. 실온에서 2시간 항온배양한 후, 내부 표준으로 500 nM 20:4 LPA를 함유하는 20 μL의 물과 LPA 추출을 위한 100 μL의 1-부탄올을 첨가하여 상기 반응을 중단시켰다. 이후, 플레이트들을 4000 rpm, 4℃에서 2분간 원심분리하였다. 생성된 상부 부탄올 상을 RapidFire 시스템 (Agilent)에서의 주입을 위해 직접 사용하였다.
RapidFire 자동샘플주입기를 2액 펌프 (Agilent 1290)와 Triple Quad 6500(ABSciex, 캐나다 토론토)에 연결하였다. 상기 시스템에는 10 μL의 루프, 5 μL의 Waters Atlantis HILIC 카트리지 (Waters, 영국 엘스트리), 용리제 A로서 10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 90% 아세토니트릴 및 용리제 B로서 10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 40% 아세토니트릴이 구비되어 있다. 자세한 내용은 문헌 [Bretschneider et al., SLAS Discovery, 2017]을 참조한다. MS는 550℃의 공급원 온도, 커튼 가스 (curtain gas) = 35, 가스 1 = 65, 가스 2 = 80의 네거티브 모드로 작동되었다. 각 LPA에 대해 하기의 전이 및 MS 매개변수 (DP: 탈군락화 전위 및 CE: 충돌 에너지)가 결정되었다: 435.2/152.8, DP = -40, CE = -28에서 18:1 LPA 및 457.2/152.8, DP = -100, CE = -27에서 20:4 LPA).
18:1 LPA의 형성을 모니터링하여 20:4 LPA에 대한 비율로서 평가하였다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
분석 B: 전혈 ATX 분석
45 μL의 인간 전혈에 5 μL의 시험 화합물을 인산염 완충 식염수에 용해시켜 보충하였다 (농도 범위 0.12 nM 내지 100 ㎛). 상기 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 항온배양하고 30 mM 시트르산 (pH 4) 및 1㎛ 17:0 LPA (내부 표준)을 함유하는 100 μL의 40 mM 인산수소이나트륨 완충액을 첨가하여 중단시켰다. 500 μL의 1-부탄올을 첨가하여 LPA를 추출한 후, 4000 rpm, 4℃에서 10분간 원심분리하였다. 생성된 유기 상청액에서, 200 μL의 분취량을 96-딥(deep)-웰 플레이트로 옮긴 후 RapidFire 기반 MS/MS 측정대로 이동시켰다.
RapidFire 자동샘플주입기를 2액 펌프 (Agilent 1290)와 Triple Quad 6500 (ABSciex, 캐나다 토론토)에 연결하였다. 상기 시스템에는 10 μL의 루프, 5 μL의 Waters Atlantis HILIC 카트리지 (Waters, 영국 엘스트리), 용리제 A로서 10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 90% 아세토니트릴 및 용리제 B로서 10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 40% 아세토니트릴이 구비되어 있다. 자세한 내용은 문헌 [Bretschneider et al., SLAS Discovery, 2017, 22, 425-432]을 참조한다. MS는 550℃의 공급원 온도, 커튼 가스 (curtain gas) = 35, 가스 1 = 65, 가스 2 = 80의 네거티브 모드로 작동되었다. 각 LPA에 대해 하기의 전이 및 MS 매개변수 (DP: 탈군락화 전위 및 CE: 충돌 에너지)가 결정되었다: 433.2/152.8, DP = -150, CE = -27에서 18:2 LPA 및 423.5/152.8, DP = -100에서 17:0 LPA).
18:2 LPA의 형성을 모니터링하여 17:0 LPA에 대한 비율로서 평가하였다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
분석 C: 생체내
시험 물질을 5 mg/kg의 용량으로 랫트에게 경구 투여하기 위해 0.015% Tween 80이 보충된 0.5% 나트로졸에 용해시켰다. 혈액 샘플들을 화합물 투여 전과 적용 후 8시간째에 응고제로 EDTA를 사용하여 얼음 상에 수집하였다. 그 후, 혈장을 원심분리에 의해 준비하여 분석때까지 -20℃에서 보관하였다.
혈장 샘플의 LPA는 문헌 [Scherer et al. (Clinical chemistry 2009, 55, 1218-22)]에 기술된 절차를 사용하여 추출하였다. 35 μL의 헤파린 처리된 혈장을 30 mM 시트르산 (pH 4) 및 1 ㎛ 17:0 LPA (내부 표준)을 함유하는 200 μL의 40 mM 인산수소이나트륨 완충액과 혼합하였다. 그 후, 부탄올 500 μL를 첨가하여 10분간 세게 흔들었다. 이어서, 샘플을 4000 rpm, 4℃에서 10분간 원심분리하였다. 500 μL의 상부 유기층을 새로운 96-딥-웰 플레이트로 옮긴 후, 45분간 15 psi의 약한 질소 공급을 사용하여 증발시켰다. 생성된 잔류물은 LC-MS 분석 전에 100 μL의 에탄올에 용해시켰다.
생체내 시료 분석을 위한 LC-MS 방법
Triple Quad 6500 (ABSciex, 캐나다 토론토)에는 Agilent 1290 LC 시스템 (Agilent, 캘리포니아주 산타 클라라), CTC 자동샘플주입기 및 Atlantis 50 × 2.1 mm, 3 ㎛ HILIC LC 컬럼 (Waters, 영국 엘리스트리)을 장착하였다. 용리제 A는 물 중에 0.2% 포름산과 50 mM 포름산암모늄을 함유한 반면, 용리제 B는 아세토니트릴 중 0.2% 포름산으로 구성되었다. LC 구배는 95% 용매 B에서 시작하여 1.5분 이내에 75%로, 0.2분 이내에 50% 용매 B로 감소시켰으며, 유속은 500에서 700 μL/분으로 더 증가시켰다. 1.8분째에, 용매 B를 95%로 다시 설정하고, 컬럼의 재평형화를 위해 0.7분간 일정하게 유지하였다. 하기의 LPA 화학종들을 모니터링하였다 (DP: 탈군락화 전위 및 CE: 충돌 에너지): 409.2/152.8, DP = -150, CE = -28에서 16:0 LPA; 437.3/152.8, DP = -60, CE = -28에서 18:0 LPA; 435.2/152.8, DP = -40, CE = -28에서 18:1 LPA; 433.2/152.8, DP = -150, CE = -28에서 18:2 LPA; 457.2/152.8, DP = -100, CE = -29에서 20:4 LPA 및 423.5/152.8, DP = -100, CE = -36에서 17:0 LPA.
LPA 고갈율 (%)은 시험 화합물 적용 전의 기저선 LPA 수준을 기반으로 계산하였다. LPA의 합계는 화학종 16:0; 18:0; 18:1; 18:2 및 20:4를 의미한다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
치료 방법
본 발명은 ATX 및/또는 LPA의 생물학적 활성과 관련되거나 이에 의해 조절되는 질환 및/또는 병태의 예방 및/또는 치료, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 염증성 질환, 섬유성 질환, 호흡기 질환, 신장 질환, 간 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 암, 안구 질환, 대사 질환, 담즙정체 및 기타 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부 및 신경계 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 염증성 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 쇼그렌 증후군, 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장질환, 염증성 기도 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 만성 천식; 섬유성 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 특발성 폐 섬유증 (IPF)과 같은 진행성 섬유화 간질성 폐질환 (PFILD) 및 SSC-ILD를 비롯한 간질성 폐 질환 (ILD), 가족성 간질성 폐 질환, 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 콜라겐 혈관 질환, 예컨대 전신성 경화증 (SSc) 및 피막성 복막염; 호흡기 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 의인성 약물 유발형 섬유증, 직업 및/또는 환경 유발형 섬유증, 전신성 질환 및 혈관염, 육아종 질환 (유육종증, 과민성 폐렴)을 비롯한 다양한 병인의 미만성 실질 폐질환; 신장 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 단백뇨를 동반하거나 동반하지 않는 급성 신손상 및 만성 신장 질환, 예컨대 말기 신장 질환 (ESRD), 국소 분절 사구체경화증, IgA 신장병증, 혈관염/전신성 질환 및 급성 및 만성 신장 이식 거부 반응; 간질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 간경변, 간 울혈, 담즙정체성 간질환, 예컨대 소양증, 원발성 담즙성 담관염, 비알코올성 지방간염 및 급성 및 만성 간이식 거부반응; 혈관 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 죽상동맥경화증, 혈전성 혈관 질환 및 혈전성 미세혈관병증, 증식성 동맥병증 (예컨대, 점액성 세포외 기질로 둘러싸인 부어오른 근내막 세포 및 결절 비후), 내피 기능장애; 심혈관 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 급성 관상동맥 증후군, 관상동맥 심장 질환, 심근경색증, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 예컨대 심방세동, 뇌졸중 및 기타 혈관 손상; 암과 암전이, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암, 위장관암 및 이들의 진행 및 전이 공격성 암; 안구 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 증식성 및 비증식성 (당뇨병성) 망막병증, 건성 및 습성 노인성 황반 변성 (AMD), 황반 부종, 중심 동맥/정맥 폐색, 외상성 손상, 녹내장; 대사성 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 비만, 이상지질혈증 및 당뇨병; 신경계 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 신경병증성 통증, 알츠하이머병, 조현병, 신경염증 (예: 성상교세포증), 말초 및/또는 자율신경 (당뇨병성) 신경병증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 ATX 및/또는 LPA의 생물학적 활성과 관련되거나 이에 의해 조절되는 질병 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 ATX 및/또는 LPA의 생물학적 활성과 관련되거나 이에 의해 조절되는 질병 및/또는 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 염증성 질환, 섬유성 질환, 호흡기 질환, 신장 질환, 간 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 암, 안구 질환, 대사 질환, 담즙정체 및 기타 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부 및 신경계 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 염증성 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 쇼그렌 증후군, 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장질환, 염증성 기도 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 만성 천식; 섬유성 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 특발성 폐 섬유증 (IPF)과 같은 진행성 섬유화 간질성 폐질환 (PFILD) 및 SSC-ILD를 비롯한 간질성 폐 질환 (ILD), 가족성 간질성 폐 질환, 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 콜라겐 혈관 질환, 예컨대 전신성 경화증 (SSc) 및 피막성 복막염; 호흡기 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 의인성 약물 유발형 섬유증, 직업 및/또는 환경 유발형 섬유증, 전신성 질환 및 혈관염, 육아종 질환 (유육종증, 과민성 폐렴)을 비롯한 다양한 병인의 미만성 실질 폐질환; 신장 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 단백뇨를 동반하거나 동반하지 않는 급성 신손상 및 만성 신장 질환, 예컨대 말기 신장 질환 (ESRD), 국소 분절 사구체경화증, IgA 신장병증, 혈관염/전신성 질환 및 급성 및 만성 신장 이식 거부 반응; 간질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 간경변, 간 울혈, 담즙정체성 간질환, 예컨대 소양증, 원발성 담즙성 담관염, 비알코올성 지방간염 및 급성 및 만성 간이식 거부반응; 혈관 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 죽상동맥경화증, 혈전성 혈관 질환 및 혈전성 미세혈관병증, 증식성 동맥병증 (예컨대, 점액성 세포외 기질로 둘러싸인 부어오른 근내막 세포 및 결절 비후), 내피 기능장애; 심혈관 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 급성 관상동맥 증후군, 관상동맥 심장 질환, 심근경색증, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 예컨대 심방세동, 뇌졸중 및 기타 혈관 손상; 암과 암전이, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암, 위장관암 및 이들의 진행 및 전이 공격성 암; 안구 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 증식성 및 비증식성 (당뇨병성) 망막병증, 건성 및 습성 노인성 황반 변성 (AMD), 황반 부종, 중심 동맥/정맥 폐색, 외상성 손상, 녹내장; 대사성 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 비만, 이상지질혈증 및 당뇨병; 신경계 질환, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 신경병증성 통증, 알츠하이머병, 조현병, 신경염증 (예: 성상교세포증), 말초 및/또는 자율신경 (당뇨병성) 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명은 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 질병 및 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
약학 조성물
화학식 (I)의 화합물을 투여하기에 적절한 제제들은 당업자라면 명백히 알 수 있을 것인데, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 로젠지, 트로키제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 향낭, 주사제, 흡입제 및 분말 등을 들 수 있다.
적절한 정제는, 예를 들어 화학식 (I)에 따른 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예컨대 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 수득될 수 있다.
병용 요법
본 발명에 따른 화합물은 당업계에 사용되는 것으로 공지된 다른 치료 옵션들과 병용될 수 있어서, 유효량의 적어도 2종의 활성 화합물을 사용하여 본 발명이 동시에 유용한 적응증을 치료한다. 병용 요법이 바람직하게는 해당 환자에게 동시에 2종의 활성 화합물을 투여하는 것을 포함하지만, 유효량의 각 화합물을 해당 환자에게 동시에 제공할 것이라 하더라도, 이들 화합물을 환자에게 반드시 동시에 투여할 필요는 없다. 본 발명에 따른 화합물은 본원에 다르게 기재된 바와 같이 하나 이상의 병용 상대물질들과 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은, 임의의 선행하는 실시형태에 있어서, IL6 조절제, 항-IL6R 조절제 및 IL13/IL-4 JAKi 조절제로 이루어진 목록으로부터의 하나 이상의 항염증성 분자를 사용한 치료에 더하여 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 임의의 선행하는 실시형태에 있어서, CB2 작용제, TGF 조절제, FGFR 조절제, VEGFR 억제제, PDGFR 억제제, FGF 조절제, αvβ6 인테그린 조절제, 항-CTGF 항체, ROCK2 억제제, rhPTX-2 (펜트락신-2), JNK1 억제제, LOXL2 억제제, 갈렉틴3 억제제, MK2 억제제, Wnt 경로 억제제, TGFR 억제제, PDE4 조절제, TRPA1 억제제 및 microRNA 조절제로 이루어진 목록으로부터 하나 이상의 항섬유증 분자를 사용하는 치료에 더하여 화학식 (I)의 화합물을 투여되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 임의의 선행하는 실시형태에 있어서, 닌테다닙에 더하여 추가로 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 임의의 선행하는 실시형태에 있어서, 피르페니돈에 더하여 추가로 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
제조
본 발명에 따른 화합물은 당업자에게 공지되어 있고 유기 합성 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 본 화합물은 아래에 보다 완전하게 설명된 제조 방법과 유사하게, 특히 실험 섹션에 기재된 바와 같이 수득된다.
본 발명에 따른 화합물의 일반적인 제조 방법은 하기 반응식들을 연구하는 당업자들에게 명백할 것이다. 출발 물질은 문헌이나 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 이와 유사하거나 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 중간체의 임의의 작용기들는 통상적인 보호기를 사용하여 보호될 수도 있다. 이러한 보호기들은 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 반응 순서 내의 적절한 단계에서 다시 분리할 수도 있다.
일반식 (I)의 화합물은 아민 (VII)과 산 (VI)의 아미드 커플링에 의해 제조될 수 있다.
산 (VII)은 에스테르 (VI) (여기서, R은 메틸 또는 에틸과 같은 적절한 산 보호기임)의 비누화에 의해 얻어진다. 에스테르 (VI)는 X가 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐인 염기를 사용하여 벤질 알코올 (V)을 할로겐화물 (IV)에 결합하여 제조한다. 에스테르 (IV)는 할로피리다진 (II)을 알킬할라이드 (III) (여기서, Y는 Cl, Br 또는 요오드와 같은 할로겐임)로 알킬화하여 합성할 수 있다.
실시예
실험 부분
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 예시한다. "상온"과 "실온"이라는 용어는 서로 교환하여 사용되며 약 20℃의 온도로 지정한다.
약어:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
출발 화합물의 제조
실시예 I
실시예 I.1
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
7 mL의 DCM 중 0.40 g (1.95 mmol)의 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴 (CAS-No. 182181-38-0) 및 0.60 ml (4.30 mmol) 트리에틸아민의 용액에 0.14 mL (1.95 mmol)의 아세틸클로라이드를 첨가한 후, 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0.09 mL (1.25 mmol)의 트리에틸아민으로 처리한 후, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 유기층을 물로 세척하여 PTK로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 500 mg의 미정제 생성물을 수득하였다.
C13H14FN3O (M = 247.3　g/mol)
ESI-MS: 248 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.82분 (방법 B)
하기 화합물들은 상술한 일반 절차 (실시예 I.1)에 따라 제조하였다:
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 II
실시예 II.1
1-{4-[4-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]피페라진-1-일}에탄-1-온
MeOH 중 550 mg (2.22 mmol)의 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴(실시예 I.1), 55.0 mg의 레이니-니켈 및 15 mL의 7N 암모니아의 혼합물을 50℃의 수소 대기 하 (50 psi)에서 밤새 교반, 여과하고, 진공에서 환원시켜 510 mg의 생성물을 수득하였다.
C13H18FN3O (M = 251.3　g/mol)
ESI-MS: 252 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.68분 (방법 A)
하기 화합물들은 상술한 일반 절차 (실시예 II.1)에 따라 제조하였다:
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 III
실시예 III.1
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
2 mL의 1,4-디옥산 중 0.50 g (2.50 mmol)의 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (CAS-No. 105942-08-3), 0.32 g (2.50 mmol)의 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온 (CAS No. 13889-98-0), 1.63 g (5.00 mmol)의 탄산세슘 및 0.05 g (0.06 mmol)의 XPhos Pd G3 (CAS-No. 1445085-55-1)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이를 물로 희석하였다. 남아있는 고체를 여과하여, 물로 세척한 후, 공기 대기 하에 건조시켜 570 mg의 생성물을 수득하였다.
C13H14FN3O (M = 247.3　g/mol)
ESI-MS: 248 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.79분 (방법 A)
하기 화합물을 상술한 일반 절차 (실시예 III.1)에 따라 제조하였다:
Figure pct00043
실시예 IV
실시예 IV.1
4-{6-메틸-7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일}벤조니트릴
1.6 mL의 DMSO로 희석시킨 222 mg (1.81 mmol)의 4-플루오로벤조니트릴 (CAS No. 1194-02-1) 및 320 mg (1.81 mmol)의 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 염산염 (CAS No. 2097951- 61-4)을 790 mg (5.62 mmol)의 K2CO3로 처리한 후, 120℃에서 3시간 및 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 후, 50℃에서 진공 건조하여 340 mg의 생성물을 수득하였다.
C14H15N3O (M = 241.3　g/mol)
ESI-MS: 242 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.79분 (방법 B)
하기 화합물들은 상술한 일반 절차 (실시예 IV.1)에 따라 제조하였다:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 V
실시예 V.1
4-{2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일}벤조니트릴; 트리플루오로아세트산
255 mg (0.780 mmol)의 tert-부틸 2-(4-시아노페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (실시예 IV.2)를 5 mL의 DCM으로 희석한 후, 300 μL (3.89 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 260 mg의 생성물을 수득하였다.
C14H17N3*C2HF3O2 (M = 341.3　g/mol)
ESI-MS: 228 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.69분 (방법 B)
하기 화합물들은 상술한 일반 절차 (실시예 V.1)에 따라 제조하였다:
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 VI
4-{2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일}벤조니트릴
8 mL의 ACN 중 0.90 g (3.01 mmol)의 tert-부틸 6-(4-시아노페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (실시예 IV.3)의 용액을 1.14 g (6.01 mmol)의 p-톨루엔설폰산 일수화물로 처리한 후, RT에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 포화 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 상기 혼합 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 600 mg의 생성물을 수득하였다.
C12H13N3 (M = 199.3　g/mol)
ESI-MS: 200 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.62분 (방법 B)
실시예 VII
에틸 1-(6-클로로피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트
100 mL의 DMSO 중의 13.8 g (68.8 mmol)의 에틸 2-(6-클로로피리다진-3-일)아세테이트 (CAS No. 1023817-10-8)의 용액을 얼음조를 사용하여 냉각시킨 후, 8.25 g (206.4 mmol)의 수소화나트륨 (60% 분산)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 20분간 교반하였다. 8.89 mL (103.2 mmol)의 디브로모에탄을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 온도 조절 (최대 38℃) 하에 45분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 후, NH4Cl 용액으로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 혼합 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리제: Cy/EtOAc = 90/10 내지 65/35)로 정제하여 11.4 g의 생성물을 수득하였다.
C10H11ClN2O2 (M = 226.7　g/mol)
ESI-MS: 227 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.86분 (방법 B)
실시예 VIII
실시예 VIII.1
1-(6-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복실산
8 mL의 DMF 중 843 mg (5.29 mmol)의 [6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 (CAS No. 946578-33-2)을 얼음조로 냉각시킨 후, 385 mg (8.82 mmol)의 수소화나트륨(55% 순도)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 10분간 교반하였다. 5 mL의 DMF 중 1.00 g (4.41 mmol)의 에틸 1-(6/클로로피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카복실레이트 (실시예 VII)를 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각된 NH4Cl/용액으로 희석한 후, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 에틸 에스테르 중간체를 수득하였다.
잔류물을 MeOH로 처리한 후, 수산화리튬 200 mg (8.35 mmol)과 물 3 mL를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 2 mL (8.00 mmol)의 4N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 이를 45℃에서 1시간 동안 교반하는 한편, THF를 감압 하에 증발시켰다. DIPE를 상기 반응 혼합물에 서서히 첨가하고 분리시켰다. 수상을 NH4Cl 용액으로 희석하고, 시트르산으로 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 실리카겔을 통해 여과시킨 후, 진공에서 건조 상태가 되도록 하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리제: DCM/MeOHc = 100/0 내지 85/15)로 정제하여 845 mg의 생성물을 수득하였다.
C15H13F2N3O3 (M = 321.3　g/mol)
ESI-MS: 322 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.81분 (방법 B)
하기 화합물을 상술한 일반 절차 (실시예 VIII.1)에 따라 제조하였다:
Figure pct00055
실시예 IX
6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-카보니트릴
3 mL의 DMSO 중 250 mg (2.05 mmol)의 6-플루오로피리딘-3-카보니트릴, 315 mg (2.46 mmol)의 1-아세틸피페라진 및 705 μL (4.10 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 80℃에서 45분간 교반한 후, 반 농축 NaCl/용액으로 ??칭하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 혼합 유기상을 PTK를 통해 건조한 후, 진공에서 농축하여 420 mg의 생성물을 수득하였다.
C12H14N4O (M = 230.3　g/mol)
ESI-MS: 231 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.72분 (방법 A)
실시예 X
실시예 X.1
4-(4-아세틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)벤조니트릴
800 mg (1.21 mmol)의 4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)벤조니트릴 트리플루오로아세트산 (실시예 V.6)을 3 mL의 피리딘에 용해한 후, 2.00 mL (21.2 mmol)의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액에 녹인 후 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 진공에서 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리제: DCM/MeOHc = 98/2 내지 9/1)로 정제하여 80 mg의 생성물을 수득하였다.
C15H19N3O (M = 257.3　g/mol)
ESI-MS: 258 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.85분 (방법 A)
하기 화합물을 상술한 일반 절차 (실시예 X.1)에 따라 제조하였다:
Figure pct00058
실시예 XI
4-(2,2-디메틸피페라진-1-일)벤조니트릴
3 mL의 NMP 중 56.5 mg (0.47 mmol)의 4-플루오로벤조니트릴 (CAS No. 1194-02-1) 및 100 mg (0.47 mmol)의 tert-부틸 3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (CAS No. 259808-67-8)의 용액을 120 μL (0.71 mmol)의 DIPEA로 처리한 후, 마이크로파를 조사하면서 190℃에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 분리하여 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켜 120 mg의 생성물을 수득하였다.
C13H17N3 (M = 215.29　g/mol)
ESI-MS: 216 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.84분 (방법 A)
최종 화합물의 제조
실시예 1.1
N-(4-(7-아세틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)벤질)-1-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드
300 mg (0.88 mmol)의 1-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카복실산 (실시예 VIII.2) 및 0.45 mL (2.65 mmol)의 DIPEA를 3 mL의 DMF로 희석한 후, 370 mg (0.97 mmol)의 HATU를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 5분간 교반한 후, 242 mg (0.88 mmol)의 1-(2-(4-(아미노메틸)페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1-온 (실시예 II.4)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 30분간 교반하고, MeOH로 희석한 후, HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다.
C31H33F3N6O3 (M = 594.6　g/mol)
ESI-MS: 595 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.96분 (방법 A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=1.39 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=1.46, 8.05 Hz, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 7.61 (d, J=9.13 Hz, 1H), 7.27 (d, J=9.13 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.49 Hz, 2H), 6.35 (d, J=8.49 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.13 (d, J=5.83 Hz, 2H), 3.54 (d, J=1.77 Hz, 4H), 3.40 (td, J=5.61, 14.38 Hz, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.61-1.78 (m, 4H), 1.22-1.46 (m, 4H)
하기 화합물들은 상술한 일반 절차 (실시예 I.1)에 따라 제조하였다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    (I)
    상기 식에서,
    A는 플루오로 및 F1-7-플루오로-C1-3-알킬로 이루어진 군 중 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피리딜이고;
    E는 플루오로 및 F1-7-플루오로-C1-3-알킬로 이루어진 군 중 1개 또는 2개의 구성원으로 임의 치환된 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    K는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00084
    ;
    R3은 R4(O)C-, 메틸 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 1개 또는 2개의 F1-3-플루오로-C1-알킬로 치환된 피리딜인 것인, 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00086
    및
    Figure pct00087
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, E가 F 및 F3C로 이루어진 군 중 1개 또는 2개의 구성원으로 임의 치환된 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, E가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00088
  6. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
  9. 염증성 기도 질환 또는 섬유성 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 특발성 폐질환 (IPF) 또는 전신성 경화증 (SSc)의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
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