KR20220033472A - 신경계 질환을 치료하기 위한 올리고뉴클레오티드 및 사용 방법 - Google Patents

신경계 질환을 치료하기 위한 올리고뉴클레오티드 및 사용 방법 Download PDF

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KR20220033472A
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샌드라 힝클리
던컨 브라운
수드히르 아그라왈
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큐랄리스 코포레이션
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Abstract

신경계 질환을 치료하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열 및 사용 방법이 본원에 개시된다. 올리고뉴클레오티드 억제제가 본원에 기재된다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 운동 뉴런 질환을 비롯한 신경계 질환 및/또는 신경병증의 치료를 위해 전사체를 표적화한다. 예를 들어, 전사체의 억제제는 PD, ALS, FTD, 및 FTD를 동반한 ALS를 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

신경계 질환을 치료하기 위한 올리고뉴클레오티드 및 사용 방법
상호 참조
본 출원은 2019년 6월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/856,264; 2019년 10월 11일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/914,252; 및 2019년 12월 18일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/949,817의 이익 및 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체 개시내용은 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2020년 5월 29일에 생성된 상기 ASCII 카피는 QRL-002WO_SL.txt로 명명되고, 378,978 바이트 크기이다.
발명의 분야
본 출원은 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열을 포함한, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제, 및 신경계 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
운동 뉴런 질환은 운동 뉴런 - 뇌에 의한 근육의 수의 운동을 조정하는 뉴런 - 의 변성 및 사멸을 발생시키는 신경계 질환의 부류이다. 운동 뉴런 질환은 산발성 또는 유전성일 수 있고, 상부 운동 뉴런 및/또는 하부 운동 뉴런에 영향을 미칠 수 있다. 운동 뉴런 질환은 근위축성 측삭 경화증, 진행성 연수 마비, 가성구 마비, 원발성 측삭 경화증, 진행성 근육 위축, 척수성 근육 위축, 및 소아마비후 증후군을 포함한다.
근위축성 측삭 경화증 (ALS)은 미국에서 약 15,000명의 개체에게 영향을 미치는 일군의 운동 뉴런 질환이다. ALS는 상부 및 하부 운동 뉴런의 변성 및 사멸을 특징으로 하며, 이는 수의근 제어의 상실을 초래한다. 운동 뉴런 사멸은 근육 섬유속연축 및 위축을 동반한다. ALS의 초기 증상은 근육 경련, 근육 경직, 근육 약화 (예를 들어, 팔, 다리, 목, 또는 횡경막에 영향을 미침), 불분명한 비성 언어, 및 저작 또는 삼킴 곤란을 포함한다. 언어, 섭식, 및 호흡에 필요한 것을 포함하여, 힘 및 운동에 대한 제어의 상실이 결국 발생한다. 질환 진행은 체중 감소, 영양부족, 불안, 우울증, 폐렴의 증가된 위험, 근육 경련, 신경병증, 및 가능하게는 치매를 동반할 수 있다. ALS로 진단된 대부분의 개체는 증상의 최초 출현의 5년 내에 호흡 부전으로 사망한다. 현재, ALS에 대한 효과적인 치료는 존재하지 않는다.
ALS는 모든 연령의 개체에서 발생하지만, 55 내지 75세의 개체에서 가장 흔하며, 남성에서 약간 더 높은 발생률을 갖는다. ALS는 산발성 또는 가족성으로서 특징화될 수 있다. 산발성 ALS는 무작위로 발생하는 것으로 보이고, ALS의 모든 발생률의 90% 초과를 차지한다. 가족성 ALS는 ALS의 모든 발생률의 5-10%를 차지한다.
FTD는 뇌의 전두엽 및 측두엽에서의 뉴런 손실에 의해 유발되는 광범위한 진행성 신경변성 질환을 지칭한다. FTD는 행동 및 인격의 변화, 및 언어 기능장애를 특징으로 한다. FTD의 형태는 행동 변이형 FTD (bvFTD), 의미 변이형 원발성 진행성 실어증 (svPPA), 및 비유창성 변이형 원발성 진행성 실어증 (nfvPPA)을 포함한다. FTD를 동반한 ALS는 근육 약화, 위축, 섬유속연축, 경직, 언어 장애 (구음장애), 및 삼킴 불능 (연하곤란)과 같은 ALS의 증상과 함께 FTD와 연관된 증상을 특징으로 한다. 개체는 통상적으로 5 내지 10년 내에 FTD로 사망하며, FTD를 동반한 ALS는 종종 최초 질환 증상 출현의 2 내지 3년 내에 사망을 초래한다.
ALS와 마찬가지로, FTD 또는 FTD를 동반한 ALS에 대한 공지된 치유는 존재하지 않으며, 질환의 진행을 예방하거나 지연시키는 것으로 공지된 치료도 존재하지 않는다.
따라서, 신경계 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 피질기저 변성 (CBD) 및/또는 신경병증, 예컨대 화학요법 유발 신경병증을 예방하고, 호전시키고, 치료할 수 있는 화합물을 확인하는 것에 대한 절실한 필요가 존재한다.
RNA-결합 단백질 전사활성화 반응 DNA-결합 단백질 43 (TDP-43)은 RNA 전사, 스플라이싱, 및 수송을 포함한 근본적인 RNA 프로세싱 활동에 수반된다. TDP-43은 3' 비번역 영역에의 결합을 통한 그 자신의 mRNA의 자가조절을 포함하여, 수천개의 프리-메신저 RNA/mRNA 표적에, GU-풍부 서열에 높은 친화도로 결합한다. 달리 정상인 성인 신경계로부터의 TDP-43의 감소는 긴 인트론-함유 전사체를 포함하여 1,500개 초과의 RNA의 스플라이싱 또는 발현 수준을 변경시킨다. 문헌 [Melamed et al., Nat Neurosci. (2019), 22(2):180-190]을 참조한다.
ALS의 대부분의 경우 및 FTD를 갖는 환자의 대략 45%의 이환된 뉴런에서, TDP-43의 세포질 축적 및 핵 손실이 보고되었다. 문헌 [Melamed et al., Nat Neurosci. (2019), 22(2):180-190]을 참조한다. 또한, TDP-43은 뉴런 성장-연관 인자 스타트민-2의 발현을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Melamed (2019)]을 참조하고; 또한 문헌 [Klim et al., Nat Neurosci. (2019), 22(2):167-179]을 참조한다. TDP-43 파괴는 스타트민-2 프리-mRNA의 인트론 1에서 조기 폴리아데닐화 및 이상 스플라이싱을 구동하여 말단절단된 mRNA 및 기능적 STMN2 단백질의 상실을 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Melamed (2019)]을 참조한다. STMN2는 정상 운동 뉴런 성장 및 복구에 필요한 단백질을 코딩한다. 문헌 [Melamed (2019)]을 참조하고; 또한 문헌 [Klim (2019)]을 참조한다.
스타트민-2 유전자는 5개의 구성적 엑손 (Refseq ID: NM_001199214.1) 플러스 엑손 4와 5 사이에 제안된 대안적 엑손을 함유하는 것으로 주석이 달려 있다. 문헌 [Melamed (2019)]을 참조하고; 또한 문헌 [Klim (2019)]을 참조한다. TDP-43의 감소 또는 돌연변이는 인트론 1 내에 맵핑되는 새로운 스플라이싱된 엑손을 유도한다. 문헌 [Melamed (2019)]을 참조하고; 또한 문헌 [Klim (2019)]을 참조한다. 이러한 새로운 엑손 ("엑손 2a" 또는 "잠재 엑손"으로 표시됨)은 TDP-43이 고갈되거나 또는 내인성 TDP-43이 N352 돌연변이를 갖는 경우에 STMN2 프리-mRNA에서 출현한다. 문헌 [Melamed (2019)]을 참조하고; 또한 문헌 [Klim (2019)]을 참조한다. STMN2 프리-mRNA 내의 잠재 엑손은 프리-mRNA의 조기 폴리아데닐화를 발생시키는 잠재 폴리아데닐화 서열을 함유한다. 문헌 [Melamed (2019)]을 참조하고; 또한 문헌 [Klim (2019)]을 참조한다. 이러한 미성숙 폴리아데닐화 RNA는 엑손 1의 정상 AUG 코돈에서 개시되어 11 코돈에서 잠재 엑손으로 끝나는 그의 예측되는 16개의 아미노산 번역 생성물을 갖는, 잠재 엑손으로부터 기원하는 227개의 뉴클레오티드를 포함한다. 문헌 [Melamed (2019)]을 참조하고; 또한 문헌 [Klim (2019)]을 참조한다.
본 발명은 신경계 질환 또는 장애의 치료를 위한, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제를 제공한다.
올리고뉴클레오티드 억제제가 본원에 기재된다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 운동 뉴런 질환을 비롯한 신경계 질환 및/또는 신경병증의 치료를 위해 전사체를 표적화한다. 예를 들어, 전사체의 억제제는 PD, ALS, FTD, 및 FTD를 동반한 ALS를 치료하는데 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드 억제제는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드 억제제는 스타트민-2 (STMN2) 전사체를 표적화한다. 일부 실시양태에서, STMN2 전사체는 잠재 엑손, 예컨대 하기 서열식별번호(SEQ ID NO): 447에서 확인되는 서열을 갖는 잠재 엑손을 포함한다.
추가적으로, 서열식별번호: 944에 대해 또는 서열식별번호: 944의 인접한 19 내지 50개의 핵염기 부분에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 갖는 전사체의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 상보적인 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물이 본원에 개시되며, 여기서 연결된 뉴클레오시드의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결이다. 추가적으로, 서열식별번호: 944에 대해 또는 서열식별번호: 944의 인접한 19 내지 50개의 핵염기 부분에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 갖는 전사체의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 상보적인 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드가 본원에 개시되며, 여기서 연결된 뉴클레오시드의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결이다.
다양한 실시양태에서, 핵염기 서열은 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390, 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열은 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390, 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 공유하는 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 핵염기 서열은 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339, 또는 1344 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기 부분을 포함하며, 여기서 연결된 뉴클레오시드의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결이다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열은 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339, 또는 1344 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 공유하는 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다.
추가적으로, 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물이 본원에 개시되며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 894-918 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 추가적으로, 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드가 본원에 개시되며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 894-918 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열은 서열식별번호: 894-918 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 공유하는 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다.
추가적으로, 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물이 본원에 개시되며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276, 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 상보적인 적어도 10개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 추가적으로, 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드가 본원에 개시되며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276, 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 상보적인 적어도 10개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 핵염기 서열의 부분은 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276, 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적이다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열의 부분은 서열식별번호: 944의 위치 144-164, 144-166, 145-167, 146-166, 146-168, 147-165, 또는 148-168 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적이다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열의 부분은 서열식별번호: 944의 위치 173-191, 173-193, 173-195, 173-197, 175-195, 175-197, 177-197, 또는 179-197 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적이다.
다양한 실시양태에서, 핵염기 서열의 부분은 서열식별번호: 944의 위치 185-205, 187-209, 189-209, 185-207, 197-217, 197-219, 또는 191-209 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적이다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열의 부분은 서열식별번호: 944의 위치 237-255, 237-257, 237-259, 239-259, 239-261, 241-261, 237-257, 249-269, 249-271, 252-272, 252-274, 또는 243-261 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적이다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열은 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276, 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 상보적인 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열은 서열식별번호: 944의 위치 144-164, 144-166, 145-167, 146-166, 146-168, 147-165, 148-168, 173-191, 173-193, 173-195, 173-197, 175-195, 175-197, 177-197, 179-197, 185-205, 185-207, 197-217, 197-219, 187-209, 189-209, 191-209, 237-255, 237-257, 237-259, 239-259, 239-261, 241-261, 237-257, 249-269, 249-271, 252-272, 252-274, 또는 243-261 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 상보적인 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 인접한 핵염기 부분을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 19 및 40개의 뉴클레오시드 길이이다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포디에스테르 연결, 포스포로티오에이트 연결, 알킬 포스페이트 연결, 알킬포스포네이트 연결, 3-메톡시프로필 포스포네이트 연결, 포스포로디티오에이트 연결, 포스포트리에스테르 연결, 메틸포스포네이트 연결, 아미노알킬포스포트리에스테르 연결, 알킬렌 포스포네이트 연결, 포스피네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트 (예를 들어, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 (PMO), 3' 아미노 리보스, 또는 5' 아미노 리보스를 포함함) 연결, 아미노알킬포스포르아미데이트 연결, 티오포스포르아미데이트 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티오노알킬포스포트리에스테르 연결, 티오포스페이트 연결, 셀레노포스페이트 연결, 및 보라노포스페이트 연결, 또는 그의 임의의 조합(들)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 적어도 2, 3, 또는 4개의 뉴클레오시드간 연결은 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결이다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 2, 3, 또는 4개의 변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 각각의 변형된 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트로부터 독립적으로 선택된다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 다양한 실시양태에서, 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결은 Rp 배위 또는 Sp 배위 중 하나로 존재한다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 1개의 변형된 핵염기를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 적어도 1개의 변형된 핵염기는 5-메틸 시토신, 슈도우리딘, 또는 5-메톡시우리딘이다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 1개의 변형된 당 모이어티를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 변형된 당 모이어티는 2'-OMe (2'-OCH3 또는 2'-O-메틸) 변형된 당 모이어티, 비시클릭 당 모이어티, 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-O(CH2)2OCH3 (2'MOE)), 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오시드, 2'-플루오로-β-D-아라비노뉴클레오시드, 잠금 핵산 (LNA), 구속성 에틸 2'-4'-가교된 핵산 (cEt), S-cEt, 헥시톨 핵산 (HNA), 및 트리시클릭 유사체 (예를 들어, tcDNA) 중 1개이다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 5' 단부에서 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드 및 3' 단부에서 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 1개 이상의 2'-O-(2-메톡시에틸) 뉴클레오시드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 모든 시토신 뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티 포함 2'-MOE를 포함하고, 모든 뉴클레오시드는 변형된 핵염기 5-메틸 시토신을 포함하고, 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 5' 단부에서 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드 및 3' 단부에서 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 5개의 연결된 뉴클레오시드를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 5개의 연결된 뉴클레오시드의 각각은 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'MOE) 뉴클레오시드이다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 연결된 뉴클레오시드의 각각은 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'MOE) 뉴클레오시드이다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 증가를 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 100% 증가를 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 200% 증가를 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 300% 증가를 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 400% 증가를 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 전장 STMN2 단백질의 증가는 TDP43 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 달성된 전장 STMN2 단백질의 감소된 수준과 비교하여 측정된다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 구제를 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 나타낸다.
추가적으로, 상기 기재된 올리고뉴클레오티드 중 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시된다. 추가적으로, 신경계 질환 및/또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 올리고뉴클레오티드 중 임의의 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경계 질환 및/또는 신경병증을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
다양한 실시양태에서, 신경계 질환은 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시양태에서, 신경병증은 화학요법 유발 신경병증이다.
추가적으로, 운동 뉴런을 상기 기재된 올리고뉴클레오티드 중 임의의 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 기재된 제약 조성물에 노출시키는 것을 포함하는, 뉴런의 축삭 성장 및/또는 재생을 회복시키는 방법이 본원에 개시된다. 추가적으로, 세포를 상기 기재된 올리고뉴클레오티드 중 임의의 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 기재된 제약 조성물에 노출시키는 것을 포함하는, 뉴런에서 STMN2 발현 및/또는 기능을 증가, 촉진, 안정화, 또는 유지시키는 방법이 본원에 개시된다. 다양한 실시양태에서, 뉴런은 신경계 질환 및/또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자의 뉴런이다. 다양한 실시양태에서, 신경계 질환은 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시양태에서, 신경병증은 화학요법 유발 신경병증이다.
다양한 실시양태에서, 노출시키는 것은 생체내 또는 생체외에서 수행된다. 다양한 실시양태에서, 노출은 본원에 개시된 STMN2 올리고뉴클레오티드 (STMN2 AON) 또는 그의 제약 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, STMN2 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약 조성물은 국소로, 비경구로 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 십이지장내, 또는 정맥내), 병변내로, 척수강내로, 수조내로, 경구로, 직장으로, 협측으로, 설하로, 질로, 경폐로, 기관내로, 비강내로, 경피로, 또는 십이지장내로 투여된다. 다양한 실시양태에서, STMN2 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약 조성물은 경구로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 치료 유효량의 STMN2 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약 조성물은 척수강내로 또는 수조내로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 국소, 척수강내, 수조내, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 십이지장내, 또는 정맥내), 병변내, 경구, 폐, 기관내, 비강내, 경피, 직장, 협측, 설하, 질, 또는 십이지장내 투여에 적합하다.
추가적으로, 신경계 질환 또는 신경병증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 상기 기재된 STMN2 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물의 용도가 본원에 개시된다. 다양한 실시양태에서, 신경계 질환은 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시양태에서, 신경병증은 화학요법 유발 신경병증이다.
추가적으로, 신경계 질환 또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 기재된 STMN2 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환 및/또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경계 질환 또는 신경병증을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 다양한 실시양태에서, 신경계 질환은 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시양태에서, 신경병증은 화학요법 유발 신경병증이다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 국소로, 비경구로 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 십이지장내, 또는 정맥내), 병변내로, 경구로, 경폐로, 직장으로, 협측으로, 설하로, 질로, 기관내로, 비강내로, 수조내로, 척수강내로, 경피로, 또는 십이지장내로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 척수강내로 또는 수조내로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 치료 유효량의 STMN2 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약 조성물은 척수강내로 또는 수조내로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 환자는 인간이다.
추가적으로, 신경계 질환 또는 신경병증의 치료에서 의약으로서 사용하기 위한 STMN2 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 신경계 질환 또는 신경병증의 치료에 사용하기 위한 STMN2 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 신경계 질환은 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시양태에서, 신경병증은 화학요법 유발 신경병증이다.
추가적으로, 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390, 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 STMN2 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시되며, 여기서 올리고뉴클레오티드는 포스포디에스테르 연결, 포스포로티오에이트 연결, 알킬 포스페이트 연결, 알킬포스포네이트 연결, 3-메톡시프로필 포스포네이트 연결, 포스포로디티오에이트 연결, 포스포트리에스테르 연결, 메틸포스포네이트 연결, 아미노알킬포스포트리에스테르 연결, 알킬렌 포스포네이트 연결, 포스피네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트 연결, 아미노알킬포스포르아미데이트 연결, 티오포스포르아미데이트 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티오노알킬포스포트리에스테르 연결, 티오포스페이트 연결, 셀레노포스페이트 연결, 및 보라노포스페이트 연결로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결을 포함하고/거나, 여기서 연결된 뉴클레오시드 중 적어도 1개의 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) 뉴클레오시드 (2'-O-메톡시에틸리보뉴클레오시드 (2'-MOE)), 2'-O-메틸 뉴클레오시드, 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오시드, 2'-플루오로-β-D-아라비노뉴클레오시드, 잠금 핵산 (LNA), 구속성 메톡시에틸 (cMOE), 구속성 에틸 (cET), 및 펩티드 핵산 (PNA)으로 이루어진 군으로부터 선택된 성분으로 치환된다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 적어도 1개의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 5' 단부에서 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드 및 3' 단부에서 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 1개 이상의 2'-O-(2-메톡시에틸) 뉴클레오시드를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 5개의 연결된 뉴클레오시드를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 5개의 연결된 뉴클레오시드의 각각은 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'MOE) 뉴클레오시드이다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 연결된 뉴클레오시드의 각각은 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'MOE) 뉴클레오시드이다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 임의로 여기서 올리고뉴클레오티드의 연결된 뉴클레오시드의 각각은 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
추가적으로, 상기 기재된 임의의 올리고뉴클레오티드의 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시된다. 추가적으로, 신경계 질환 또는 장애의 세포 또는 인간 환자에서 기능적 STMN2의 번역을 가능하게 하는 STMN2 mRNA의 발현 및/또는 STMN2 단백질의 활성 및/또는 기능을 증가, 회복, 또는 안정화시킬 수 있는 STMN2 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시되며, 여기서 발현 및/또는 활성 및/또는 기능의 증가, 회복, 또는 안정화 수준은 신경계 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약으로서 올리고뉴클레오티드의 사용으로 충분하다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 기하 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체로부터 선택된 입체이성질체로서 존재한다.
추가적으로, 신경계 질환 및/또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 기재된 STMN2 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을, 상기 신경계 질환을 치료하기 위한 릴루졸 (릴루텍), 에다라본 (라디카바), 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항정신병제, 콜린에스테라제 억제제, 메만틴, 벤조디아제핀 항불안 약물, AMX0035 (엘리브리오), 질루코플란 (RA101495), 이중 AON 척수강내 투여 (예를 들어, BIIB067, BIIB078), BIIB100, 레보도파/카르비도파, 도파민성 작용제 (예를 들어, 로피니롤, 프라미펙솔, 로티고틴), 메드록시프로게스테론, KCNQ2/KCNQ3 개방제, 항경련제 및 정신자극제 작용제로부터 선택된 제2 치료제 및/또는 요법 (예를 들어, 호흡 관리, 물리 요법, 작업 요법, 언어 요법, 영양 지원으로부터 선택된 것)과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환 및/또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경계 질환 및/또는 신경병증을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
다양한 실시양태에서, 신경계 질환은 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시양태에서, 신경병증은 화학요법 유발 신경병증이다.
도 1a는 STMN2 전사체의 부분, 및 STMN2 전사체의 특정 부분을 표적화하도록 설계된 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 개략적 도시이다. 도 1b는 STMN2 전사체의 부분, 및 SY5Y 세포에서 STMN2 전사체의 특정 부분을 표적화하도록 설계된 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 또 다른 개략적 도시이다. 도 1c는 STMN2 전사체의 부분, 및 인간 운동 뉴런에서 STMN2 전사체의 특정 부분을 표적화하도록 설계된 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 또 다른 개략적 도시이다. 도 1a, 1b, 및 1c 각각에서, 실선은 단독으로 처리된 TDP43 AON에 비해 STMN2-FL mRNA 발현을 50% 초과로 증가시킨 시험된 STMN2 AON을 나타낸다. 점선은 단독으로 처리된 TDP43 AON에 비해 STMN2-FL (전장) mRNA를 50% 미만으로 증가시킨 시험된 STMN2 AON을 나타낸다.
도 2는 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 6종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-36, QSN-55, QSN-177, QSN-203, QSN-244, 및 QSN-395)의 존재 하에서의 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 3은 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 6종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-173, QSN-181, QSN-197, QSN-215, QSN-385, 및 QSN-400)의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 4는 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 6종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-173, QSN-181, QSN-197, QSN-215, QSN-385, 및 QSN-400)의 존재 하에서의 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 5a는 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 6종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-185, QSN-209, QSN-237, QSN-252, QSN-380, 및 QSN-390)의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 5b는 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 6종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-185, QSN-209, QSN-237, QSN-252, QSN-380, 및 QSN-390)의 존재 하에서의 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 6a는 2회의 이중 실험에 걸쳐 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 2종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-144 및 QSN-237)의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 6b는 2회의 이중 실험에 걸쳐 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 2종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-144 및 QSN-237)의 존재 하에서의 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 7a는 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 5종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-36, QSN-173, QSN-177, QSN-181, 및 QSN-185)의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 7b는 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 5종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-36, QSN-173, QSN-177, QSN-181, 및 QSN-185)의 존재 하에서의 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 8a는 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 5종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-197, QSN-203, QSN-237, QSN-380, 및 QSN-395)의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 8b는 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 5종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-197, QSN-203, QSN-237, QSN-380, 및 QSN-395)의 존재 하에서의 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 9a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 3종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-144, QSN-173, 및 QSN-237)의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 9b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 3종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-144, QSN-173, 및 QSN-237)의 존재 하에서의 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 10a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-181 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 10b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-181 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 11a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-185 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 11b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-185 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 12a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-197 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 12b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-197 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 13a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-144 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 13b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-144 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 14a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-173 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 14b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-173 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 15a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-237 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 15b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-237 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 투여량에 걸친 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 16은 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 STMN2 전장 mRNA 수준의 정규화된 양, 및 2종의 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (QSN-173 및 QSN237)의 경우의 전장 STMN2 전사체의 회복을 보여주는 단백질 블롯 및 정량화된 막대 그래프이다.
도 17a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-237 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 17b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-237 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 18a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-185 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 18b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-185 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 19a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-173 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 19b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-173 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 20a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-237 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 20b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-237 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 21a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-173 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 21b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-173 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 22a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 QSN-144 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 22b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 QSN-144 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상이한 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 23은 증가하는 농도의 STMN2 AON에 의한 전장 STMN2 전사체의 증가하는 회복을 예시하는 용량 반응 곡선을 보여준다.
도 24a는 보다 높은 농도의 STMN2 AON에 반응한 전장 STMN2 단백질의 정성적 증가를 입증하는 웨스턴 블롯 검정을 보여준다.
도 24b는 상이한 농도의 STMN2 AON에 반응한, GAPDH에 대해 정규화된 전장 STMN2 단백질의 정량화된 수준을 보여준다.
도 25a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-144 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 25b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-144 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 26a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-173 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 26b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-173 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 27a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-185 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 27b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-185 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 28a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-237 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 28b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-237 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 29a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 상이한 STMN2 AON (QSN-31, QSN-41, 및 QSN-46)을 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 29b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 상이한 STMN2 AON (QSN-31, QSN-41, 및 QSN-46)을 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 30은 심지어 증가하는 프로테아솜 억제의 관점에서 QSN-237 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용한 인간 운동 뉴런에서의 잠재 엑손 유도의 역전을 보여주는 막대 그래프이다.
도 31a 및 31b는 상이한 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소 및 전장 STMN2 전사체의 회복을 입증하는, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준 및 STMN2 전장 mRNA 수준의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프를 보여준다.
도 32는 상이한 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 전장 STMN2 단백질의 회복을 입증하는, STMN2 단백질 수준의 웨스턴 블롯 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 33a는 상이한 STMN2 AON (QSN-31, QSN-41, 및 QSN-46)을 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소를 입증하는, 인간 운동 뉴런에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 발현의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 33b는 상이한 STMN2 AON (QSN-31, QSN-41, 및 QSN-46)을 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복을 입증하는, STMN2 전장 mRNA 수준의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 34a는 상이한 STMN2 AON (QSN-146, QSN-150, 및 QSN-169)을 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소를 입증하는, 인간 운동 뉴런에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 발현의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 34b는 상이한 STMN2 AON (QSN-146, QSN-150, 및 QSN-169)을 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복을 입증하는, STMN2 전장 mRNA 수준의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 34c는 상이한 STMN2 AON (QSN-170, QSN-171, 및 QSN-172)을 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소를 입증하는, 인간 운동 뉴런에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 발현의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 34d는 상이한 STMN2 AON (QSN-170, QSN-171, 및 QSN-172)을 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복을 입증하는, STMN2 전장 mRNA 수준의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 34e는 상이한 STMN2 AON (QSN-249)을 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소를 입증하는, 인간 운동 뉴런에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 발현의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 34f는 상이한 STMN2 AON (QSN-249)을 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복을 입증하는, STMN2 전장 mRNA 수준의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다.
본 개시내용의 특색 및 다른 세부사항은 이제 보다 구체적으로 기재될 것이다. 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어가 여기에 수집되어 있다. 이들 정의는 본 개시내용의 나머지에 비추어 읽혀져야 하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 효과는 질환 및/또는 질환에 기인한 유해 효과를 부분적으로 또는 완전히 치유하는 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환의 임의의 치료를 포괄하고, (a) 질환을 억제하는 것, 즉 질환의 중증도 또는 범주의 증가를 예방하는 것; (b) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환의 부분 또는 완전 호전을 유발하는 것; 또는 (c) 질환의 재발을 예방하는 것, 즉 질환 증상의 이전 성공적인 치료 또는 질환의 치료 후에 질환의 활성 상태로의 복귀를 예방하는 것을 포함한다.
"예방"은 상태, 장애, 질환 또는 병태를 앓거나 그에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 상태, 장애, 질환 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상체에서 발생하는 상태, 장애, 질환 또는 병태의 임상 증상, 합병증 또는 생화학적 징후의 발병을 지연시키는 것을 포함한다. "예방"은 대상체에서 또는 대상체에서 발생하는 상태, 장애, 질환 또는 병태의 임상 증상, 합병증 또는 생화학적 징후를 예방적으로 치료하는 것을 비롯하여, 대상체에서 또는 대상체에서 발생하는 상태, 장애, 질환 또는 병태를 예방적으로 치료하는 것을 포함한다.
본원에서 상호교환가능하게 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여와 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한 보충적, 부가적 또는 증진된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화된, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 생물학적 활성 화합물, 예를 들어 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (AON)를 포함하는 조성물을 지칭한다.
"개체", "환자" 또는 "대상체"는 상호교환가능하게 사용되고, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 비-인간 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 비롯한 임의의 동물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있지만, 또한 다른 포유동물, 예컨대 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어 가축 (예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니 피그, 비-인간 영장류 등)에게도 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 치료되는 포유동물은 바람직하게는 STMN2 발현 및/또는 활성의 조정이 요구되는 포유동물이다.
용어 "STMN2 올리고뉴클레오티드", "STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드" 또는 "STMN2 AON"은 전장 STMN2 활성, 예를 들어 전장 STMN2 발현, 예를 들어 전장 STMN2 mRNA 및/또는 전장 STMN2 단백질 발현을 증가, 회복 또는 안정화시킬 수 있는 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. 일반적으로, STMN2 올리고뉴클레오티드는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체를 표적화함으로써 잠재 엑손을 갖는 성숙 STMN2 전사체의 수준을 감소시킨다. ALS, FTD, FTD를 동반한 ALS, 또는 또 다른 신경계 또는 운동 뉴런 질환을 앓고 있는 환자는 질환으로 진단되거나 질환의 증상을 나타내는 환자일 수 있다. ALS, FTD, FTD를 동반한 ALS, 또는 또 다른 신경계 또는 운동 뉴런 질환을 앓고 있는 환자는 이전에 질환을 앓았고 질환 및/또는 질환 증상의 회복 또는 그의 완전 또는 부분 호전을 경험한 후에, 질환 또는 질환 증상의 완전 또는 부분 재발을 경험한 환자일 수 있다. ALS, FTD, FTD를 동반한 ALS, 또는 또 다른 신경계 또는 운동 뉴런 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자는 질환 또는 상태의 징후와 연관된 유전자 돌연변이를 보유하는 환자일 수 있다. 예를 들어, ALS를 앓고 있는 환자는 SOD1, C9orf72, 아탁신 2 (ATXN2), 하전된 다소포체 단백질 2B (CHMP2B), 디낙틴 1 (DCTN1), 인간 표피 성장 인자 수용체 4 (ERBB4), FIG4 포스포이노시티드 5-포스파타제 (FIG4), NIMA 관련 키나제 1 (NEK1), 이종 핵 리보핵단백질 A1 (HNRNPA1), 신경필라멘트 중쇄 (NEFH), 페리페린 (PRPH), TAR DNA 결합 단백질 43 (TDP43 또는 TARDBP), 육종 내 융합 (FUS), 유비퀼린-2 (UBQLN2), 키네신 패밀리 구성원 5A (KIF5A), 발로신-함유 단백질 (VCP), 알신 (ALS2), 세나탁신 (SETX), 시그마 비-오피오이드 세포내 수용체 1 (SIGMAR1), 운동 뉴런 생존 1, 텔로머 (SMN1), 경직성 하반신마비 11, 상염색체 열성 (SPG11), 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 구성원 7 (TRPM7), 소포-연관 막 단백질-연관 단백질 B/C (VAPB), 안지오제닌 (ANG), 프로필린-1 (PFN1), 매트린-3 (MATR3), 코일드-코일-헬릭스-코일드-코일-헬릭스 도메인 함유 10 (CHCHD10), 튜불린, 알파 4A (TUBA4A), TBK1, C21orf2, 세퀘스토솜-1 (SQSTM1, 유비퀴틴-결합 단백질 p62로도 공지됨), 및/또는 옵티뉴린 (OPTN) 중 어느 것에 유전자 돌연변이를 보유하는 환자일 수 있으며, 특히 여기서 돌연변이는 ALS 또는 ALS가 발생할 높은 위험과 연관된다.
ALS, FTD, FTD를 동반한 ALS, 또는 또 다른 신경계 또는 운동 뉴런 질환의 위험이 있는 환자는 질환의 가족력 또는 질환에 대한 유전적 소인을 갖는 환자 (예를 들어, 높은 질환 위험과 연관된 유전자 돌연변이를 보유하는 환자), 또는 질환 위험을 증가시키는 환경 요인에 노출된 환자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자가 SOD1, C9orf72, ATXN2, CHMP2B, DCTN1, ERBB4, FIG4, HNRNPA1, NEFH, PRPH, NEK1, TDP43, FUS, UBQLN2, KIF5A, VCP, ALS2, SETX, SIGMAR1, SMN1, SPG11, TRPM7, VAPB, ANG, PFN1, MATR3, CHCHD10, TUBA4A, TBK1, SQSTM1, C21orf2 및/또는 OPTN을 코딩하는 유전자 중 어느 것에 돌연변이를 보유하는 경우에, 특히 돌연변이가 ALS 또는 ALS가 발생할 높은 위험과 연관된 경우에, 환자는 ALS의 위험이 있을 수 있다. 위험이 있는 환자는 또한 ALS, FTD, FTD를 동반한 ALS, 또는 또 다른 신경계 또는 운동 뉴런 질환과 높은 동반이환율을 갖는 질환 또는 상태로 진단된 환자 (예를 들어, ALS, FTD 및 연수 발병 ALS의 가족력의 보다 높은 오즈와 유의하게 연관된, 치매를 앓고 있는 환자 (문헌 [Trojsi, F., et al. (2017) "Comorbidity of dementia with amyotrophic lateral sclerosis (ALS): insights from a large multicenter Italian cohort" J Neurol 264: 2224-31] 참조)를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "STMN2" (상경부 신경절-10 단백질, 스타트민-유사 2, SCGN10, SCG10, 뉴런 성장-연관 단백질, 뉴런-특이적 성장-연관 단백질, 또는 단백질 SCG10 (상경부 신경절 NEAR 신경 특이적 10)으로도 공지됨)는 엔트레즈 진(Entrez Gene) ID 번호 11075에 의해 확인된 유전자 또는 유전자 산물 (예를 들어, 유전자에 의해 코딩되는 단백질 또는 mRNA 전사체 (프리-mRNA 포함)) 및 그의 대립유전자 변이체, 뿐만 아니라 비-인간 종 (예를 들어, 비-인간 영장류 또는 마우스)에서 발견되는 오르토로그를 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 대상 억제제의 양을 의미한다. 본 발명의 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 질환, 병태, 장애 또는 상태, 예를 들어 ALS, FTD, FTD를 동반한 ALS, 또는 또 다른 운동 뉴런 질환 또는 신경계 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 치료 유효량으로 투여된다. 대안적으로, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제의 치료 유효량은 목적하는 치료 및/또는 예방적 효과를 달성하는데 요구되는 양, 예컨대 운동 뉴런에서의 감소된 STMN2 활성과 연관된 질환과 연관된 증상의 예방 또는 감소를 가져오는 양이다.
어구 "STMN2 전사체를 표적화하는 올리고뉴클레오티드"는 STMN2 전사체에 결합하는 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 STMN2 전사체의 영역에 결합한다. STMN2 전사체의 예시적인 영역이 표 1에 제시되며, 이는 분지점 (예를 들어, 분지점 1, 2 및 3), 3' 스플라이스 수용자 영역, ESE 결합 영역, TDP43 결합 부위, 잠재 엑손 및 폴리 A 영역의 영역에 상응하는 서열을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 영역에 결합하며, 상기 영역은 분지점 (예를 들어, 분지점 1, 2 및 3), 3' 스플라이스 수용자 영역, ESE 결합 영역, TDP43 결합 부위, 잠재 엑손 및 폴리 A 영역 중 어느 것의 75개 미만의 핵염기 상류 또는 하류에 위치한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 본 발명의 조성물에 사용된 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 특성상 염기성인 본 발명의 조성물에 포함된 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 비제한적으로 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것이다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물에 포함된 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 상기 언급된 산 이외에 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 특성상 산성인 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 리튬 염을 포함한다. 본 개시내용의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 것의 핵염기 서열을 포함하는 STMN2 AON의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 개시내용의 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 1개 이상의 키랄 중심, 기, 연결 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체생성 원자, 예를 들어 입체생성 탄소, 인 또는 황 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 기호 "R" 또는 "S" (또는 "Rp" 또는 "Sp")로 지정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 1개 이상의 연결은 Rp 또는 Sp 배위를 가질 수 있다 (예를 들어, 1개 이상의 포스포로티오에이트 연결은 Rp 또는 Sp 배위를 가짐). 각각의 포스포로티오에이트 연결의 배위는 또 다른 포스포로티오에이트 연결과 독립적일 수 있다 (예를 들어, 1개의 포스포로티오에이트 연결은 Rp 배위를 갖고, 제2 포스포로티오에이트 연결은 Sp 배위를 가짐). 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 키랄 중심을 함축적으로 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명의 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이어서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분해 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 생성된 부분입체이성질체의 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분해제를 사용한 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다. 입체이성질체 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 초임계 유체 크로마토그래피, 키랄-상 모의 이동층 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 복합체로서의 화합물의 결정화, 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그의 성분 입체이성질체로 분해될 수 있다. 입체이성질체는 또한 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성질체적으로-순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 수득될 수 있다.
본원에 개시된 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 개시내용은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 (즉, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 동위원소 표지된 억제제)을 포괄한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 33P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
특정 동위원소 표지된 개시된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
본원에 사용된 "2'-O-(2-메톡시에틸)" (또한 2'-MOE 및 2'-O(CH2)2OCH3 및 MOE)은 푸라노스 고리의 2' 위치의 O-메톡시에틸 변형을 지칭한다. 2'-O-(2-메톡시에틸)은 본 개시내용에서 "2'-O-메톡시에틸"로서 상호교환가능하게 사용된다. 2'-MOE로 변형된 뉴클레오시드 내의 당 모이어티는 변형된 당이다.
본원에 사용된 "2'-MOE 뉴클레오시드" (또한 2'-O-(2-메톡시에틸) 뉴클레오시드)는 2'-MOE 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다.
본원에 사용된 "2'-치환된 뉴클레오시드"는 푸라노스 고리의 2'-위치에서 H 또는 OH 이외의 치환기를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 특정 실시양태에서, 2' 치환된 뉴클레오시드는 비시클릭 당 변형을 갖는 뉴클레오시드를 포함한다.
본원에 사용된 "5-메틸 시토신" (5-MeC)은 5 위치에 부착된 메틸 기로 변형된 시토신을 의미한다. 5-메틸 시토신 (5-MeC)은 변형된 핵염기이다.
본원에 사용된 "비시클릭 당"은 2개의 원자의 가교에 의해 변형된 푸라노스 고리를 의미한다. 비시클릭 당은 변형된 당이다.
본원에 사용된 "비시클릭 뉴클레오시드" (또한 BNA)는 당 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 가교를 포함하는 당 모이어티를 가짐으로써 비시클릭 고리계를 형성하는 뉴클레오시드를 의미한다. 특정 실시양태에서, 가교는 당 고리의 4'-탄소와 2'-탄소를 연결한다.
본원에 사용된 "캡 구조" 또는 "말단 캡 모이어티"는 안티센스 화합물의 어느 한 말단에 혼입된 화학적 변형을 의미한다.
본원에 사용된 "cEt" 또는 "구속성 에틸"은 4'-탄소와 2'-탄소를 연결하는 가교를 포함하는 당 모이어티를 갖는 비시클릭 뉴클레오시드를 의미하며, 여기서 가교는 화학식: 4'-CH(CH3)-O-2'를 갖는다.
본원에 사용된 "구속성 에틸 뉴클레오시드" (또한 cEt 뉴클레오시드)는 4'-CH(CH3)-O-2' 가교를 포함하는 비시클릭 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다.
본원에 사용된 "뉴클레오시드간 연결"은 올리고뉴클레오티드에서 인접한 뉴클레오시드들 사이의 공유 연결을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 "비-천연 연결"은 "변형된 뉴클레오시드간 연결"을 지칭한다.
올리고뉴클레오티드와 관련하여 본원에 사용된 "인접한"은 서로 바로 인접한 뉴클레오시드, 핵염기, 당 모이어티 또는 뉴클레오시드간 연결을 지칭한다. 예를 들어, "인접한 핵염기"는 서열에서 서로 바로 인접한 핵염기를 의미한다.
본원에 사용된 "잠금 핵산" 또는 "LNA" 또는 "LNA 뉴클레오시드"는 뉴클레오시드 당 단위의 4' 및 2' 위치의 2개의 탄소 원자들 사이를 연결하여 비시클릭 당을 형성하는 가교 (예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 아미노옥시 또는 옥시이미노 가교)를 갖는 핵산 단량체를 의미한다. 이러한 비시클릭 당의 예는 (A) α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA, (B) β-D-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA, (C) 에틸렌옥시 (4'-(CH2)2-O-2') LNA, (D) 아미노옥시 (4'-CH2-O-N(R)-2') LNA 및 (E) 옥시아미노 (4'-CH2-N(R)-O-2') LNA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 LNA 화합물은 당의 4' 및 2' 위치 사이에 적어도 1개의 가교를 가지며, 여기서 각각의 가교는 독립적으로 -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R1)2-, -S(=O)x- 및 -N(R1)-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 내지 4개의 연결기를 포함하고; 여기서 x는 0, 1 또는 2이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R1 및 R2 는 독립적으로 H, 보호기, 히드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환족 라디칼, 치환된 C5-C7 지환족 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 술포닐 (S(=O)2-J1) 또는 술폭실 (S(=O)-J1)이고; 각각의 J1 및 J2는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬 또는 보호기인 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
LNA의 정의 내에 포괄되는 4'-2' 가교기의 예는 하기 화학식 중 하나를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: -[C(R1)(R2)]n-, -[C(R1)(R2)]n-O-, -C(R1R2)-N(R1)-O- 또는 -C(R1R2)-O-N(R1)-. 추가로, LNA의 정의에 포함되는 다른 가교 기는 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2', 4'-(CH2)2-O-2', 4'-CH2-O-N(R1)-2' 및 4'-CH2-N(R1)-O-2'- 가교이고, 여기서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 보호기 또는 C1-C12 알킬이다.
또한, 본 발명에 따른 LNA의 정의에는 리보실 당 고리의 2'-히드록실 기가 당 고리의 4' 탄소 원자에 연결됨으로써 가교를 형성하여 비시클릭 당 모이어티를 형성하는 LNA가 포함된다. 가교는 또한 2' 산소 원자와 4' 탄소 원자를 연결하는 메틸렌 (-CH2-) 기일 수 있으며, 이 경우 용어 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA가 사용된다. 추가로, 이 위치에 에틸렌 가교 기를 갖는 비시클릭 당 모이어티의 경우에, 용어 에틸렌옥시 (4'-CH2CH2-O-2') LNA가 사용된다. 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2')의 이성질체인 α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA가 또한 본원에 사용된 LNA의 정의 내에 포괄된다.
본원에 사용된 "핫스팟 영역"은 표적 핵산 스플라이싱의 올리고머 화합물-매개 조정에 적용가능한 표적 핵산 상의 소정 범위의 핵염기이다.
본원에 사용된 "혼성화"는 상보적 올리고뉴클레오티드 및/또는 핵산의 쌍형성 또는 어닐링을 의미한다. 특정한 메카니즘에 제한되지는 않지만, 가장 흔한 혼성화 메카니즘은 수소 결합을 수반하며, 이는 상보적 핵염기들 사이의 왓슨-크릭, 후스틴 또는 역 후스틴 수소 결합일 수 있다.
본원에 사용된 "활성의 양을 증가시키는 것"은 비처리 또는 대조군 샘플에서의 전사 발현 또는 활성에 비해 더 많은 전사 발현, 더 정확한 스플라이싱으로 전장 성숙 mRNA 및/또는 단백질 발현 및/또는 더 많은 활성을 유발하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "미스매치" 또는 "비-상보적 핵염기"는 제1 핵산의 핵염기가 제2 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 쌍형성할 수 없는 경우를 지칭한다.
본원에 사용된 "연결된 뉴클레오시드"는 인접한 서열에서 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 뉴클레오시드이다 (즉, 연결된 뉴클레오시드들 사이에 추가의 뉴클레오시드가 존재하지 않음).
본원에 사용된 "변형된 뉴클레오시드간 연결"은 자연 발생 뉴클레오시드간 연결 (예를 들어, 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 결합)로부터의 치환 또는 임의의 변화를 지칭한다. "포스포로티오에이트 연결"은 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결의 비-가교 산소 원자 중 1개가 황 원자로 대체된 변형된 뉴클레오시드간 연결이다.
본원에 사용된 "변형된 핵염기"는 아데닌, 시토신, 구아닌, 티미딘 또는 우라실 이외의 임의의 핵염기를 의미한다. 변형된 핵염기의 예는 5-메틸 시토신, 슈도우리딘 또는 5-메톡시우리딘을 포함한다. "비변형된 핵염기"는 퓨린 염기 아데닌 (A) 및 구아닌 (G), 및 피리미딘 염기 티민 (T), 시토신 (C) 및 우라실 (U)을 의미한다.
본원에 사용된 "변형된 뉴클레오시드"는 독립적으로 변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기를 갖는 뉴클레오시드를 의미한다. 범용 염기는 5개의 비변형된 핵염기 중 어느 1개와 쌍형성할 수 있는 변형된 핵염기이다. 변형된 뉴클레오시드는 핵염기가 결여된 무염기성 뉴클레오시드를 포함한다.
본원에 사용된 "변형된 올리고뉴클레오티드"는 적어도 1개의 변형된 뉴클레오시드간 연결, 변형된 당 및/또는 변형된 핵염기를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 의미한다.
본원에 사용된 "변형된 당" 또는 "변형된 당 모이어티"는 변형된 푸라노실 당 모이어티, 또는 핵염기를 또 다른 기, 예컨대 뉴클레오시드간 연결, 접합체 기 또는 올리고뉴클레오티드의 말단 기에 연결할 수 있는 푸라노실 모이어티 이외의 것을 갖는 변형된 당 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 "단량체"는 올리고머의 단일 단위를 의미한다. 단량체는 자연 발생이든 변형된 것이든 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "모티프"는 안티센스 화합물에서 비변형 및 변형된 뉴클레오시드의 패턴을 의미한다.
본원에 사용된 "천연 당 모이어티"는 DNA (2'-H) 또는 RNA (2'-OH)에서 발견되는 당 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 "자연 발생 뉴클레오시드간 연결"은 3'에서 5'로의 포스포디에스테르 연결을 의미한다.
본원에 사용된 "비-상보적 핵염기"는 서로 수소 결합을 형성하지 않거나 또는 달리 혼성화를 지지하지 않는 한 쌍의 핵염기를 지칭한다.
본원에 사용된 "핵산"은 단량체 뉴클레오티드로 구성된 분자를 지칭한다. 핵산은 리보핵산 (RNA), 데옥시리보핵산 (DNA), 단일-가닥 핵산, 이중-가닥 핵산, 소형 간섭 리보핵산 (siRNA), 짧은-헤어핀 RNA (shRNA) 및 마이크로RNA (miRNA)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "핵염기"는 또 다른 핵산의 염기와 쌍형성할 수 있는 헤테로시클릭 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 "핵염기 상보성"은 또 다른 핵염기와 염기 쌍형성을 할 수 있는 핵염기를 지칭한다. 예를 들어, DNA에서, 아데닌 (A)은 티민 (T)에 대해 상보적이다. 예를 들어, RNA에서, 아데닌 (A)은 우라실 (U)에 대해 상보적이다. 특정 실시양태에서, 상보적 핵염기는 그의 표적 핵산의 핵염기와 염기 쌍형성을 할 수 있는 안티센스 화합물의 핵염기를 지칭한다. 예를 들어, 안티센스 화합물의 특정 위치에서의 핵염기가 표적 핵산의 특정 위치에서의 핵염기와 수소 결합할 수 있는 경우에, 올리고뉴클레오티드와 표적 핵산 사이의 수소 결합의 위치는 그 핵염기 쌍에서 상보적인 것으로 간주된다.
본원에 사용된 "핵염기 서열"은 임의의 당, 연결 및/또는 핵염기 변형과 독립적인 인접한 핵염기의 순서를 의미한다.
본원에 사용된 "뉴클레오시드"는 당에 연결된 핵염기를 의미한다. 용어 "뉴클레오시드"는 또한 독립적으로 변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기를 갖는 "변형된 뉴클레오시드"를 포함한다.
본원에 사용된 "뉴클레오시드 모방체"는 올리고머 화합물의 1개 이상의 위치에서 당 또는 당 및 염기 및 반드시는 아니지만 연결을 대체하는데 사용되는 구조, 예컨대, 예를 들어 모르폴리노, 시클로헥세닐, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 비시클로 또는 트리시클로 당 모방체, 예를 들어 비-푸라노스 당 단위를 갖는 뉴클레오시드 모방체를 포함한다. 뉴클레오티드 모방체는 올리고머 화합물의 1개 이상의 위치에서 뉴클레오시드 및 연결을 대체하는데 사용되는 구조, 예컨대, 예를 들어 펩티드 핵산 또는 모르폴리노 (-N(H)-C(=O)-O- 또는 다른 비-포스포디에스테르 연결에 의해 연결된 모르폴리노)를 포함한다. 당 대용물은 약간 더 넓은 용어 뉴클레오시드 모방체와 중첩되지만 단지 당 단위 (푸라노스 고리)만의 대체를 나타내는 것으로 의도된다. 본원에 제공된 테트라히드로피라닐 고리는 푸라노스 당 기가 테트라히드로피라닐 고리계로 대체된 당 대용물 예의 예시이다. "모방체"는 당, 핵염기 및/또는 뉴클레오시드간 연결 대신 치환된 기를 지칭한다. 일반적으로, 당 또는 당-뉴클레오시드간 연결 조합 대신 모방체가 사용되고, 선택된 표적에 대한 혼성화를 위해 핵염기는 유지된다.
본원에 사용된 "뉴클레오티드"는 뉴클레오시드의 당 부분에 공유 연결된 포스페이트 기를 갖는 뉴클레오시드를 의미한다.
본원에 사용된 "올리고머 화합물" 또는 "올리고머"는 핵산 분자의 적어도 한 영역에 혼성화할 수 있는 연결된 단량체 서브유닛의 중합체를 의미한다.
본원에 사용된 "올리고뉴클레오티드"는 각각 서로 독립적으로 변형 또는 비변형될 수 있는 연결된 뉴클레오시드의 중합체를 의미한다.
변형
뉴클레오시드는 염기-당 조합이다. 뉴클레오시드의 핵염기 (염기로도 공지됨) 부분은 통상적으로 헤테로시클릭 염기 모이어티이다. 뉴클레오티드는 뉴클레오시드의 당 부분에 공유 연결된 포스페이트 기를 추가로 포함하는 뉴클레오시드이다. 펜토푸라노실 당을 포함하는 뉴클레오시드의 경우, 포스페이트 기는 당의 2', 3' 또는 5' 히드록실 모이어티에 연결될 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 인접한 뉴클레오시드의 서로에 대한 공유 연결을 통해 형성되어 선형 중합체 올리고뉴클레오티드를 형성한다. 올리고뉴클레오티드 구조 내에서, 포스페이트 기는 통상적으로 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드간 연결을 형성하는 것으로 언급된다.
안티센스 화합물에 대한 변형은 뉴클레오시드간 연결, 당 모이어티 또는 핵염기에 대한 치환 또는 변화를 포괄한다. 변형된 안티센스 화합물은 종종 바람직한 특성, 예컨대, 예를 들어 증진된 세포 흡수, 핵산 표적에 대한 증진된 친화도, 뉴클레아제의 존재 하에 증가된 안정성, 또는 증가된 억제 활성 때문에 천연 형태에 비해 바람직하다.
화학적으로 변형된 뉴클레오시드는 또한 그의 표적 핵산에 대한 단축된 또는 말단절단된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 결합 친화도를 증가시키는데 사용될 수 있다. 결과적으로, 이러한 화학적으로 변형된 뉴클레오시드를 갖는 보다 짧은 안티센스 화합물을 사용하여 대등한 결과가 종종 얻어질 수 있다.
변형된 뉴클레오시드간 연결
RNA 및 DNA의 자연 발생 뉴클레오시드간 연결은 3'에서 5'로의 포스포디에스테르 연결이다. 1개 이상의 변형된, 즉 비-자연 발생 뉴클레오시드간 연결을 갖는 안티센스 화합물은 종종 바람직한 특성, 예컨대, 예를 들어 증진된 세포 흡수, 표적 핵산에 대한 증진된 친화도 및 뉴클레아제의 존재 하에 증가된 안정성 때문에 자연 발생 뉴클레오시드간 연결을 갖는 안티센스 화합물에 비해 선택된다.
변형된 뉴클레오시드간 연결을 갖는 올리고뉴클레오티드는 인 원자를 보유하는 뉴클레오시드간 연결뿐만 아니라 인 원자를 갖지 않는 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 대표적인 인 함유 뉴클레오시드간 연결은 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, 포스포르아미데이트 및 포스포로티오에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 인-함유 및 비-인-함유 연결의 제조 방법은 널리 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, STMN2 핵산을 표적화하는 안티센스 화합물은 1개 이상의 변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 특정 실시양태에서, 변형된 뉴클레오시드간 연결은 안티센스 화합물 전반에 걸쳐 산재된다. 특정 실시양태에서, 변형된 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물의 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이다. 특정 실시양태에서, STMN2 핵산을 표적화하는 안티센스 화합물은 적어도 1개의 포스포디에스테르 연결 및 적어도 1개의 포스포로티오에이트 연결을 포함한다.
변형된 당 모이어티
안티센스 화합물은 당 기가 변형된 1개 이상의 뉴클레오시드를 임의로 함유할 수 있다. 이러한 당 변형된 뉴클레오시드는 안티센스 화합물에 증진된 뉴클레아제 안정성, 증가된 결합 친화도 또는 일부 다른 유익한 생물학적 특성을 부여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 뉴클레오시드는 화학적으로 변형된 리보푸라노스 고리 모이어티를 포함한다. 화학적으로 변형된 리보푸라노스 고리의 예는 비제한적으로 치환기의 부가 (5' 및 2' 치환기 포함, 비시클릭 핵산 (BNA)을 형성하기 위한 비-같은자리 고리 원자의 가교, 리보실 고리 산소 원자의 S, N(R) 또는 C(R1)(R2)로의 대체 (R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 보호기임) 및 그의 조합을 포함한다. 화학적으로 변형된 당의 예는 2'-F-5'-메틸 치환된 뉴클레오시드 (다른 개시된 5',2'-비스 치환된 뉴클레오시드에 대해서는 2008년 8월 21일에 공개된 PCT 국제 출원 WO 2008/101157 참조) 또는 리보실 고리 산소 원자의 S 또는 CF2로의 대체와 2'-위치에서의 추가의 치환 (2005년 6월 16일에 공개된 미국 특허 출원 공개 US2005-0130923 참조) 또는 대안적으로 BNA의 5'-치환 (2007년 11월 22일에 공개된 PCT 국제 출원 WO 2007/134181 참조, 여기서 LNA는 예를 들어 5'-메틸 또는 5'-비닐 기로 치환됨)을 포함한다.
변형된 당 모이어티를 갖는 뉴클레오시드의 예는 5'-비닐, 5'-메틸 (R 또는 5), 4'-S, 2'-F, 2'-OCH3, 2'-OCH2CH3, 2'-OCH2CH2F 및 2'-O(CH2)2OCH3 치환기를 포함하는 뉴클레오시드를 비제한적으로 포함한다. 2' 위치에서의 치환기는 또한 알릴, 아미노, 아지도, 티오, O-알릴, O-C1-C10 알킬, OCF3, OCH2F, O(CH2)2S CH3, O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn) 및 O-CH2-C(=O)-N(R1)-(CH2)2-N(Rm)(Rn)-로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 Rl, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬이다.
변형된 당 모이어티의 추가의 예는 2'-OMe 변형된 당 모이어티, 비시클릭 당 모이어티, 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'MOE), 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오시드, 2'-플루오로-β-D-아라비노뉴클레오시드, 잠금 핵산 (LNA), 구속성 에틸 2'-4'-가교된 핵산 (cEt) (4'-CH(CH3)-O-2'), S-구속성 에틸 (S-cEt) 2'-4'-가교된 핵산, 4'-CH2-O-CH2-2', 4'-CH2-N(R)-2', 4'-CH(CH2OCH3)-O-2' ("구속성 MOE" 또는 "cMOE"), 헥시톨 핵산 (HNA) 및 트리시클릭 유사체 (예를 들어, tcDNA)를 포함한다.
본원에 사용된 "비시클릭 뉴클레오시드"는 비시클릭 당 모이어티를 포함하는 변형된 뉴클레오시드를 지칭한다. 비시클릭 뉴클레오시드의 예는 4' 및 2' 리보실 고리 원자들 사이의 가교를 포함하는 뉴클레오시드를 비제한적으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 안티센스 화합물은 4'와 2' 가교를 포함하는 1개 이상의 비시클릭 뉴클레오시드를 포함한다. 이러한 4'와 2' 가교된 비시클릭 뉴클레오시드의 예는 하기 화학식 중 하나를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 4'-(CH2)-O-2' (LNA); 4'-(CH2)-S-2'; 4'-(CH2)2-O-2' (ENA); 4'-CH(CH3)-O-2' 및 4'-CH(CH2OCH3)-O-2' (및 그의 유사체, 2008년 7월 15일에 허여된 미국 특허 번호 7,399,845 참조); 4'-C(CH3)(CH3)-O-2' (및 그의 유사체, 2009년 1월 8일에 공개된 국제 출원 공개 WO/2009/006478 참조); 4'-CH2-N(OCH3)-2' (및 그의 유사체, 2008년 12월 11일에 공개된 국제 출원 공개 WO/2008/150729 참조); 4'-CH2-O-N(CH3)-2' (2004년 9월 2일에 공개된, 공개된 미국 특허 출원 공개 US2004-0171570 참조); 4'-CH2-N(R)-O-2' (여기서 R은 H, C1-C12 알킬 또는 보호기임) (2008년 9월 23일에 허여된 미국 특허 번호 7,427,672 참조); 4'-CH2-C(H)(CH3)-2' (문헌 [Chattopadhyaya et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134] 참조); 및 4'-CH2-C-(=CH2)-2' (및 그의 유사체, 2008년 12월 8일에 공개된 국제 출원 공개 WO 2008/154401 참조).
비시클릭 뉴클레오시드에 관한 추가의 보고는 또한 공개된 문헌에서 찾아볼 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26) 8362-8379; Elayadi et al., Curr. Opinion Invest. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; 및 Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243]; 미국 특허 번호 6,268,490; 6,525,191; 6,670,461; 6,770,748; 6,794,499; 7,034,133; 7,053,207; 7,399,845; 7,547,684; 및 7,696,345; 미국 특허 공개 번호 US2008-0039618; US2009-0012281; 미국 특허 일련 번호 60/989,574; 61/026,995; 61/026,998; 61/056,564; 61/086,231; 61/097,787; 및 61/099,844; 공개된 PCT 국제 출원 WO 1994/014226; WO 2004/106356; WO 2005/021570; WO 2007/134181; WO 2008/150729; WO 2008/154401; 및 WO 2009/006478 참조). 예를 들어 α-L-리보푸라노스 및 β-D-리보푸라노스를 포함한 1개 이상의 입체화학적 당 배위를 갖는 각각의 상기 비시클릭 뉴클레오시드가 제조될 수 있다 (WO 99/14226으로서 1999년 3월 25일에 공개된 PCT 국제 출원 PCT/DK98/00393 참조).
특정 실시양태에서, BNA 뉴클레오시드의 비시클릭 당 모이어티는 펜토푸라노실 당 모이어티의 4'와 2' 위치 사이에 적어도 1개의 가교를 갖는 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 이러한 가교는 독립적으로 -[C(Ra)(Rb)]n-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=O)-, -C(=NRa)-, -C(=S) -, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x- 및 -N(Ra)-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 내지 4개의 연결기를 포함하고;
여기서
x는 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 보호기, 히드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환족 라디칼, 치환된 C5-C7 지환족 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 술포닐 (S(=O)2-J1) 또는 술폭실 (S(=O)-J1)이고;
각각의 J1 및 J2는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬 또는 보호기이다.
특정 실시양태에서, 비시클릭 당 모이어티의 가교는 -[C(Ra)(Rb)]n-, -[-[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(RaRb)-N(R)-O- 또는 -C(RaRb)-O-N(R)-이다. 특정 실시양태에서, 가교는 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2', 4'-(CH2)2-O-2', 4'-CH2-O-N(R)-2' 및 4'-CH2-N(R)-O-2'-이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 보호기 또는 C1-C12 알킬이고, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 보호기, 히드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환족 라디칼, 치환된 C5-C7 지환족 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 술포닐 (S(=O)2-J1) 또는 술폭실 (S(=O)-J1)이다.
특정 실시양태에서, 비시클릭 뉴클레오시드는 이성질체 배위에 의해 추가로 정의된다. 예를 들어, 4'-2' 메틸렌-옥시 가교를 포함하는 뉴클레오시드는 α-L 배위 또는 β-D 배위일 수 있다. 이전에, α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA는 안티센스 활성을 나타낸 안티센스 올리고뉴클레오티드 내로 혼입되었다 (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372).
특정 실시양태에서, 비시클릭 뉴클레오시드는 α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA, β-D-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA, 에틸렌옥시 (4'-(CH2)2-O-2) BNA, 아미노옥시 (4'-CH2-O-N(R)-2') BNA, 옥시아미노 (4'-CH2-N(R)-O-2') BNA, 메틸(메틸렌옥시) (4'-CH(CH3)-O-2') BNA, 메틸렌-티오 (4'-CH2-S-2') BNA, 메틸렌-아미노 (4'-CH2-N(R)-2') BNA, 메틸 카르보시클릭 (4'-CH2-CH(CH3)-2') BNA 및 프로필렌 카르보시클릭 (4'-(CH2)3-2') BNA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용은, 일부 실시양태에서, 신경계 질환, 예컨대 비제한적으로 ALS, FTD, 또는 FTD를 동반한 ALS를 치료, 호전 또는 예방하는 방법, 또는 신경계 질환, 상태, 또는 신경계 질환, 예컨대 비제한적으로 ALS, FTD, 또는 FTD를 동반한 ALS와 연관된 증상을 특징으로 하는 장애를 치료, 호전 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이는 환자에게 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 1종 이상의 억제제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물, 예를 들어 제약상 허용되는 제제를 투여하는 방법을 포함한다. 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 STMN2 활성, 예를 들어 STMN2 활성 및/또는 STMN2 발현 수준, 예를 들어 STMN2 mRNA 및/또는 단백질 발현을 증가, 회복 또는 안정화시킬 수 있다.
본 개시내용은 또한 1종 이상의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 부형제와 함께 제제화된, 본원에 개시된 바와 같은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이들 제제는 경구, 설하, 기관내, 비강내, 경피, 폐, 척수강내, 수조내, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 십이지장내 또는 정맥내) 또는 병변내 투여, 경점막 (예를 들어, 협측, 질 및 직장)에 적합한 것, 또는 국소 사용에 적합한 것, 예를 들어 피부 및/또는 점막에 국소로 적용하기에 적합한 조성물, 예를 들어 겔, 페이스트, 왁스, 크림, 스프레이, 액체, 폼, 로션, 연고, 국소 용액, 경피 패치, 분말, 증기 또는 팅크제 형태의 조성물의 일부로서의 것을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료될 상태의 정도 및 중증도 및 사용될 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 특정한 억제제의 성질에 좌우될 것이다.
본 개시내용은 또한 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제 (예를 들어, 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 것의 핵염기 서열을 포함하는 STMN2 AON) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화된, 본원에 개시된 바와 같은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제 (예를 들어, 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 STMN2 AON)를 포함하는 제약 조성물의 사용을 포함하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 예시적인 조성물은 상기 기재된 바와 같은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 포함한다. 제제는 경구, 설하, 기관내, 비강내, 경피, 폐, 척수강내, 수조내, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 십이지장내 또는 정맥내) 또는 병변내 투여, 경점막 (예를 들어, 협측, 질 및 직장), 또는 국소 사용에 적합한 것을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 대상체에서 예방하려고 하는 상태, 장애, 질환 또는 병태의 임상 증상, 합병증 또는 생화학적 징후; 대상체에서 예방하려고 하는 상태, 장애, 질환 또는 병태; 및/또는 사용될 특정한 화합물 및/또는 조성물의 성질에 좌우될 것이다.
잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제
특정 실시양태에서, STMN2 수준 (예를 들어, STMN2 mRNA 또는 전장 STMN2 단백질 수준) 및/또는 활성 (예를 들어, 생물학적 활성, 예를 들어 STMN2 활성)은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 유전자 산물 (예를 들어, STMN2 프리-mRNA)을 표적화하는 화합물 또는 조성물을 사용하여 증가, 회복 또는 안정화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 STMN2의 뉴클레오티드-기반 억제제 (예를 들어, STMN2 shRNA, STMN2 siRNA, STMN2 PNA, STMN2 LNA, 2'-O-메틸 (2'OMe) STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (AON), 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'MOE) STMN2 AON 또는 STMN2 모르폴리노 올리고머 (예를 들어, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 (PMO))) 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, STMN2의 억제제는 다음을 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (AON)이다: 2'OMe (예를 들어, 1개 이상의 2'OMe 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON), MOE (예를 들어, 1개 이상의 MOE 변형된 당 (예를 들어, 2'-MOE)을 포함하는 STMN2 AON), PNA (예를 들어, 당-포스페이트 백본 대신 반복 단위로서 아미드 결합 또는 카르보닐 메틸렌 연결에 의해 연결된 1개 이상의 N-(2-아미노에틸)-글리신 단위를 포함하는 STMN2 AON), LNA (예를 들어, 1개 이상의 잠금 리보스를 포함하고 2'-데옥시 뉴클레오티드 또는 2'OMe 뉴클레오티드의 혼합물일 수 있는 STMN2 AON), c-ET (예를 들어, 1개 이상의 cET 당을 포함하는 STMN2 AON), cMOE (예를 들어, 1개 이상의 cMOE 당을 포함하는 STMN2 AON), 모르폴리노 올리고머 (예를 들어, 1개 이상의 PMO를 포함하는 백본을 포함하는 STMN2 AON), 데옥시-2'-플루오로 뉴클레오시드 (예를 들어, 1개 이상의 2'-플루오로-β-D-아라비노뉴클레오시드를 포함하는 STMN2 AON), ENA (예를 들어, 1개 이상의 ENA 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON), HNA (예를 들어, 1개 이상의 HNA 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON), 또는 tcDNA (예를 들어, 1개 이상의 tcDNA 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON). 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 1개 이상의 포스포로티오에이트 연결, 포스포디에스테르 연결, 포스포트리에스테르 연결, 메틸포스포네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 (PMO) 연결 ("모르폴리노 연결"), 펩티드 핵산 (PNA) 연결, 또는 포스포로티오에이트 연결, 포스포디에스테르 연결, 포스포트리에스테르 연결, 메틸포스포네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 (PMO) (모르폴리노) 연결 및 PNA 연결의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 1개 이상의 포스포로티오에이트 연결, 포스포디에스테르 연결, 또는 포스포로티오에이트 및 포스포디에스테르 연결의 조합을 포함한다.
STMN2 안티센스 치료제
안티센스 치료제는 STMN2 mRNA 또는 STMN2 전사체 (예를 들어, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 프리-mRNA)를 조정하는데 사용될 수 있는 핵산-기반 화합물의 부류이다. 안티센스 치료제는 단일- 또는 이중-가닥 데옥시리보핵산 (DNA)-기반, 리보핵산 (RNA)-기반 또는 DNA/RNA 화학적 유사체 화합물일 수 있다. 일반적으로, 안티센스 치료제는 안티센스 치료제와 주어진 유전자로부터 전사된 프리-mRNA 또는 mRNA 사이의 결합을 촉진하기 위해 mRNA 또는 프리-mRNA 서열에 대해 상보적이거나 거의 상보적인 핵염기 서열을 포함하도록 설계된다. 특정 실시양태에서, 안티센스 치료제는 mRNA 또는 프리-mRNA에 결합함으로써, 단백질 번역을 억제하고/거나, 성숙 mRNA로의 프리-mRNA 스플라이싱을 변경시키고/거나 (예를 들어, 스플라이싱 활성화제 단백질과 같은 적절한 단백질이 결합하는 것을 방지함으로써), mRNA의 파괴를 유발함으로써 작용한다. 특정 실시양태에서, 안티센스 치료 핵염기 서열은 표적화된 유전자 또는 mRNA의 센스 서열의 부분에 대해 상보적이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 STMN2 안티센스 치료제는 프리-mRNA 센스 또는 그의 부분에 대해 상보적인 올리고뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드-기반 화합물이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 STMN2 안티센스 치료제는 또한 뉴클레오티드 화학적 유사체-기반 화합물일 수 있다. 치료제로서의 합성 올리고뉴클레오티드는 다수의 양식을 수반하는 광범위한 용도로 진화하였다. 이들 용도는 리보자임, 소형 간섭 RNA (siRNA), 마이크로RNA, 압타머, 비-코딩 RNA, 스플라이싱 조정, 표적화 독성 반복부, 유전자 편집 및 면역 조정을 포함한다. 본 개시내용의 STMN2 올리고뉴클레오티드 (STMN2 AON)는 STMN2 전사체 (예를 들어, STMN2 프리-mRNA (예를 들어, 서열식별번호: 944))를 표적화함으로써 이상 또는 미스-스플라이싱을 방지한다.
안티센스 올리고뉴클레오티드 (AON)는 표적 RNA 서열에 대해 상보적인 올리고뉴클레오티드 서열을 포함하는 짧은 올리고뉴클레오티드-기반 서열이다. 특정 실시양태에서, AON은 8 내지 50개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 45개 뉴클레오티드 길이이다. 특정 실시양태에서, AON은 25개 뉴클레오티드 길이이다. 특정 실시양태에서, AON은 화학적으로 변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-O-메틸화 뉴클레오시드 또는 2'-O-(2-메톡시에틸) 뉴클레오시드 (2'-O-메톡시에틸리보뉴클레오시드 (2'-MOE))), 뿐만 아니라 변형된 뉴클레오시드간 연결 (예를 들어, 포스포로티오에이트 연결)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 STMN2 AON은 STMN2 RNA 서열에 대해 상보적인 올리고뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 STMN2 AON은 화학적으로 변형된 뉴클레오시드 및 변형된 뉴클레오시드간 연결 (예를 들어, 포스포로티오에이트 연결)을 포함할 수 있다.
펩티드 핵산 (PNA)은 DNA 또는 RNA를 모방하는 구조를 갖는 짧은 인공 합성 중합체이다. PNA는 펩티드 결합에 의해 연결된 반복 N-(2-아미노에틸)-글리신 단위로 구성된 백본을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 STMN2 PNA는 STMN2 RNA 서열에 높은 특이성으로 결합하고, STMN2 수준 (예를 들어, STMN2 mRNA 또는 단백질 수준) 및/또는 활성 (예를 들어, 생물학적 활성, 예를 들어 STMN2 활성)을 증가, 회복 및/또는 안정화시키는 안티센스 치료제로서 사용될 수 있다.
잠금 핵산 (LNA)은 리보스 모이어티가 2' 산소와 4' 탄소를 연결하는 추가의 가교로 변형된 1개 이상의 변형된 RNA 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열이다. LNA는 유사한 올리고뉴클레오티드 서열보다 더 높은 Tm을 갖는 것으로 여겨진다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 STMN2 LNA는 STMN2 RNA 서열에 높은 특이성으로 결합하고, STMN2 프리-mRNA의 조기 폴리아데닐화를 억제하고, STMN2 수준 (예를 들어, STMN2 mRNA 또는 단백질 수준) 및/또는 활성 (예를 들어, 생물학적 활성, 예를 들어 STMN2 활성)을 증가, 회복 및/또는 안정화시키는 안티센스 치료제로서 사용될 수 있다.
모르폴리노 올리고머는 포스포로디아미데이트 기를 통해 연결된 메틸렌모르폴린 고리의 백본에 부착된 DNA 염기를 포함하는 올리고뉴클레오티드 화합물이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 모르폴리노 올리고머는 관심있는 특이적 STMN2 프리-mRNA 서열에 결합하여 프리-mRNA의 조기 폴리아데닐화를 억제하고, STMN2 수준 (예를 들어, STMN2 mRNA 또는 단백질 수준) 및/또는 활성 (예를 들어, 생물학적 활성, 예를 들어 STMN2 활성)을 증가, 회복 및/또는 안정화시키도록 설계될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 STMN2 모르폴리노 올리고머는 STMN2 프리-mRNA 서열에 높은 특이성으로 결합하고, STMN2 프리-mRNA의 조기 폴리아데닐화를 억제하고, STMN2 수준 (예를 들어, STMN2 mRNA 또는 단백질 수준) 및/또는 활성 (예를 들어, 생물학적 활성, 예를 들어 STMN2 활성)을 증가, 회복 및/또는 안정화시키는 안티센스 치료제로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 STMN2 모르폴리노 올리고머는 또한 STMN2 프리-mRNA 서열에 결합하여 STMN2 프리-mRNA 스플라이싱 및 STMN2 유전자 발현을 변경시키고, STMN2 수준 (예를 들어, STMN2 mRNA 또는 단백질 수준) 및/또는 활성 (예를 들어, 생물학적 활성, 예를 들어 STMN2 활성)을 증가, 회복 및/또는 안정화시키는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, STMN2 안티센스 치료제는 다음을 포함하는 STMN2 AON을 포함한다: 2'OMe (예를 들어, 1개 이상의 2'OMe 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON), MOE (예를 들어, 1개 이상의 MOE 변형된 당 (예를 들어, 2'-MOE)을 포함하는 STMN2 AON), PNA (예를 들어, 당-포스페이트 백본 대신 반복 단위로서 아미드 결합 또는 카르보닐 메틸렌 연결에 의해 연결된 1개 이상의 N-(2-아미노에틸)-글리신 단위를 포함하는 STMN2 AON), LNA (예를 들어, 1개 이상의 잠금 리보스를 포함하고 2'-데옥시 뉴클레오티드 또는 2'OMe 뉴클레오티드의 혼합물일 수 있는 STMN2 AON), c-ET (예를 들어, 1개 이상의 cET 당을 포함하는 STMN2 AON), cMOE (예를 들어, 1개 이상의 cMOE 당을 포함하는 STMN2 AON), 모르폴리노 올리고머 (예를 들어, 1개 이상의 PMO를 포함하는 백본을 포함하는 STMN2 AON), 데옥시-2'-플루오로 뉴클레오시드 (예를 들어, 1개 이상의 2'-플루오로-β-D-아라비노뉴클레오시드를 포함하는 STMN2 AON), ENA (예를 들어, 1개 이상의 ENA 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON), HNA (예를 들어, 1개 이상의 HNA 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON), 또는 tcDNA (예를 들어, 1개 이상의 tcDNA 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON). 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 1개 이상의 포스포로티오에이트 연결, 포스포디에스테르 연결, 포스포트리에스테르 연결, 메틸포스포네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 모르폴리노 연결, PNA 연결, 또는 포스포로티오에이트 연결, 포스포디에스테르 연결, 포스포트리에스테르 연결, 메틸포스포네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 모르폴리노 연결 및 PNA 연결의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 1개 이상의 포스포로티오에이트 연결, 포스포디에스테르 연결, 또는 포스포로티오에이트 및 포스포디에스테르 연결의 조합을 포함한다.
STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드
특정 실시양태에서, 예컨대 본원에 개시된 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드는 5 내지 100개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 10 내지 40개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 14 내지 40개 뉴클레오티드 길이, 10 내지 30개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 14 내지 30개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 14 내지 25개 또는 15 내지 22개 뉴클레오티드 길이, 또는 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드 서열일 수 있다. 특정 실시양태에서, AON은 25개 뉴클레오티드 길이이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (AON)는 STMN2 전사체 (예를 들어, 프리-mRNA), STMN2 전사체의 부분 또는 STMN2 유전자 서열에 대해 상보적인 짧은 합성 올리고뉴클레오티드 서열이다.
일부 실시양태에서, STMN2 AON은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체 (예를 들어, STMN2 프리-mRNA)에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보적인 핵염기 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 핵염기 서열은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 부분 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보적인 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 인접한 핵염기이다. AON 결합 특이성은 파라미터, 예컨대 해리 상수, 용융 온도 (Tm) 또는 다른 기준, 예컨대 단백질 또는 RNA 발현 수준의 변화의 측정을 통해 또는 STMN2 활성 또는 발현을 측정하는 다른 검정을 통해 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, STMN2 AON은 비-듀플렉스화 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 2개의 올리고뉴클레오티드의 듀플렉스를 포함할 수 있으며, 여기서 제1 올리고뉴클레오티드는 STMN2 프리-mRNA 서열에 대해 완전히 또는 거의 완전히 상보적인 핵염기 서열을 포함하고, 제2 올리고뉴클레오티드는 제1 올리고뉴클레오티드의 핵염기 서열에 대해 상보적인 핵염기 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, STMN2 AON은 1가지 이상의 종의 STMN2 유전자로부터 생산된 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 프리-mRNA를 표적화할 수 있다. 예를 들어, STMN2 AON은 포유동물 STMN2 유전자, 예를 들어 인간 (즉, 호모 사피엔스) STMN2 유전자의 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 프리-mRNA를 표적화할 수 있다. 특정한 실시양태에서, STMN2 AON은 잠재 엑손을 포함하는 인간 STMN2 프리-mRNA를 표적화한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 유전자 또는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 프리-mRNA 또는 그의 부분의 핵염기 서열에 대해 상보적인 핵염기 서열을 포함한다.
본원에 기재된 STMN2 AON은 하기 표 1에 열거된 올리고뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다:
표 1. STMN2 AON 서열
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* 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 포스포로티오에이트 연결, 알킬 포스페이트 연결, 포스포로디티오에이트 연결, 포스포트리에스테르 연결, 알킬포스포네이트 연결, 3-메톡시프로필 포스포네이트 연결, 메틸포스포네이트 연결, 아미노알킬포스포트리에스테르 연결, 알킬렌 포스포네이트 연결, 포스피네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트 (예를 들어, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 (PMO), 3'아미노 리보스 또는 5' 아미노 리보스를 포함함) 연결, 아미노알킬포스포르아미데이트 연결, 티오포스포르아미데이트 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티오노알킬포스포트리에스테르 연결, 티오포스페이트 연결, 셀레노포스페이트 연결 및 보라노포스페이트 연결로부터 선택된다.
하기 표 2에서 추가의 STMN2 AON 서열이 확인된다:
표 2. 추가의 STMN2 AON 서열
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* 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 포스포로티오에이트 연결, 알킬 포스페이트 연결, 포스포로디티오에이트 연결, 포스포트리에스테르 연결, 알킬포스포네이트 연결, 3-메톡시프로필 포스포네이트 연결, 메틸포스포네이트 연결, 아미노알킬포스포트리에스테르 연결, 알킬렌 포스포네이트 연결, 포스피네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트 연결, 아미노알킬포스포르아미데이트 연결, 티오포스포르아미데이트 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티오노알킬포스포트리에스테르 연결, 티오포스페이트 연결, 셀레노포스페이트 연결 및 보라노포스페이트 연결로부터 선택된다.
하기 표 3에서 예시적인 STMN2 AON 서열이 확인된다:
표 3. 예시적인 STMN2 AON 서열
Figure pct00033
Figure pct00034
* 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 포스포로티오에이트 연결, 알킬 포스페이트 연결, 포스포로디티오에이트 연결, 포스포트리에스테르 연결, 알킬포스포네이트 연결, 3-메톡시프로필 포스포네이트 연결, 메틸포스포네이트 연결, 아미노알킬포스포트리에스테르 연결, 알킬렌 포스포네이트 연결, 포스피네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트 (예를 들어, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 (PMO), 3'아미노 리보스 또는 5' 아미노 리보스를 포함함) 연결, 아미노알킬포스포르아미데이트 연결, 티오포스포르아미데이트 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티오노알킬포스포트리에스테르 연결, 티오포스페이트 연결, 셀레노포스페이트 연결 및 보라노포스페이트 연결로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 표 3에 열거된 STMN2 AON 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, QSN-31 STMN2 AON (서열식별번호: 31) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-36 STMN2 AON (서열식별번호: 36) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-55 STMN2 AON (서열식별번호: 55) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-144 STMN2 AON (서열식별번호: 144) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-173 STMN2 AON (서열식별번호: 173) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-177 STMN2 AON (서열식별번호: 177) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-181 STMN2 AON (서열식별번호: 181) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-185 STMN2 AON (서열식별번호: 185) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-197 STMN2 AON (서열식별번호: 197) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-203 STMN2 AON (서열식별번호: 203) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-209 STMN2 AON (서열식별번호: 209) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-215 STMN2 AON (서열식별번호: 215) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-237 STMN2 AON (서열식별번호: 237) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-244 STMN2 AON (서열식별번호: 244) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-252 STMN2 AON (서열식별번호: 252) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-380 STMN2 AON (서열식별번호: 380) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-385 STMN2 AON (서열식별번호: 385) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-390 STMN2 AON (서열식별번호: 390) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-395 STMN2 AON (서열식별번호: 395) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-400 STMN2 AON (서열식별번호: 400) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-169 STMN2 AON (서열식별번호: 169) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-170 STMN2 AON (서열식별번호: 170) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-171 STMN2 AON (서열식별번호: 171) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-172 STMN2 AON (서열식별번호: 172) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-249 STMN2 AON (서열식별번호: 249) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
일부 실시양태에서, 표 3에 열거된 STMN2 AON 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, QSN-31 STMN2 AON (서열식별번호: 31) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-36 STMN2 AON (서열식별번호: 36) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-55 STMN2 AON (서열식별번호: 55) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-144 STMN2 AON (서열식별번호: 144) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-173 STMN2 AON (서열식별번호: 173) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-177 STMN2 AON (서열식별번호: 177) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-181 STMN2 AON (서열식별번호: 181) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-185 STMN2 AON (서열식별번호: 185) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-197 STMN2 AON (서열식별번호: 197) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-203 STMN2 AON (서열식별번호: 203) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-209 STMN2 AON (서열식별번호: 209) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-215 STMN2 AON (서열식별번호: 215) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-237 STMN2 AON (서열식별번호: 237) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-244 STMN2 AON (서열식별번호: 244) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-252 STMN2 AON (서열식별번호: 252) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-380 STMN2 AON (서열식별번호: 380) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-385 STMN2 AON (서열식별번호: 385) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-390 STMN2 AON (서열식별번호: 390) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-395 STMN2 AON (서열식별번호: 395) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-400 STMN2 AON (서열식별번호: 400) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-169 STMN2 AON (서열식별번호: 169) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-170 STMN2 AON (서열식별번호: 170) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-171 STMN2 AON (서열식별번호: 171) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-172 STMN2 AON (서열식별번호: 172) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다. 일부 실시양태에서, QSN-249 STMN2 AON (서열식별번호: 249) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 모든 또는 어떤 "C"도 5-MeC로 대체되지 않는다.
하기 표 4에서 추가의 예시적인 STMN2 AON 서열이 확인된다:
표 4. 추가의 예시적인 STMN2 AON 서열
Figure pct00035
* 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 포스포로티오에이트 연결, 알킬 포스페이트 연결, 포스포로디티오에이트 연결, 포스포트리에스테르 연결, 알킬포스포네이트 연결, 3-메톡시프로필 포스포네이트 연결, 메틸포스포네이트 연결, 아미노알킬포스포트리에스테르 연결, 알킬렌 포스포네이트 연결, 포스피네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트 (예를 들어, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 (PMO), 3'아미노 리보스 또는 5' 아미노 리보스를 포함함) 연결, 아미노알킬포스포르아미데이트 연결, 티오포스포르아미데이트 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티오노알킬포스포트리에스테르 연결, 티오포스페이트 연결, 셀레노포스페이트 연결 및 보라노포스페이트 연결로부터 선택된다.
전장 STMN2 전사체
본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제에 세포를 노출시키거나 또는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 전장 STMN2 전사체 발현을 회복시키는 방법을 제공한다. 이러한 억제제는 스플라이스 기구를 입체적으로 차단하고/거나, TDP43 결합을 입체적으로 모방하고/거나, STMN2 프리-mRNA의 조기 폴리아데닐화를 억제하고/거나, 전장 STMN2 전사체의 수준을 증가, 회복 및/또는 안정화시킬 수 있다.
다양한 실시양태에서, 전장 STMN2 전사체는 하기에서 서열식별번호: 1433으로 확인되는 수탁 번호 NM_001199214.2의 서열을 포함한다.
Figure pct00036
다양한 실시양태에서, 전장 STMN2 단백질은 하기 서열식별번호: 1434로 확인되는 수탁 번호 NP_001186143.1의 아미노산 서열을 포함한다.
Figure pct00037
다양한 실시양태에서, 전장 STMN2 전사체는 하기에서 서열식별번호: 1435로 확인되는 수탁 번호 NM_007029.4의 서열을 포함한다.
Figure pct00038
다양한 실시양태에서, 전장 STMN2 단백질은 하기 서열식별번호: 1436으로 확인되는 수탁 번호 NP_008960.2의 아미노산 서열을 포함한다.
Figure pct00039
다양한 실시양태에서, 전장 STMN2 전사체는 하기에서 서열식별번호: 1437로 확인되는 수탁 번호 XM_005251142.2의 서열을 포함한다.
Figure pct00040
다양한 실시양태에서, 전장 STMN2 단백질은 하기에서 서열식별번호: 1438로 확인되는 수탁 번호 XP_005251199의 아미노산 서열을 포함한다.
Figure pct00041
잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체
한 실시양태에서, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체는 서열식별번호: 944로서 제공된 서열을 포함할 수 있다.
Figure pct00042
한 실시양태에서, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체는 프리-mRNA STMN2 전사체를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체는 서열식별번호: 1391로서 제공된 서열을 포함할 수 있다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
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STMN2 전사체 내의 STMN2 잠재 엑손 서열은 서열식별번호: 447로서 제공된다.
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다양한 실시양태에서, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체는 서열식별번호: 944와 90-100% 동일성을 공유한다. 다양한 실시양태에서, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체는 서열식별번호: 944와 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.
STMN2 전사체의 부분을 표적화하는 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드
다양한 실시양태에서, 본원에 개시된 STMN2 AON은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다. 상기 제시된 서열식별번호: 944는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 한 예를 기재한다. 일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체는 서열식별번호: 944의 핵염기 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 공유할 수 있다.
일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 10개 핵염기의 길이를 갖는 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 핵염기 길이의 길이를 갖는 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다.
일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276 또는 276-300 중 어느 하나를 포함하는 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 서열식별번호: 944의 위치 144-164, 144-166, 145-167, 146-166, 146-168, 147-165 또는 148-168 중 어느 하나를 포함하는 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 서열식별번호: 944의 위치 173-191, 173-193, 173-195, 173-197, 175-195, 175-197, 177-197 또는 179-197 중 어느 하나를 포함하는 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 서열식별번호: 944의 위치 185-205, 187-209, 189-209, 185-207, 197-217, 197-219 또는 191-209 중 어느 하나를 포함하는 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 서열식별번호: 944의 위치 237-255, 237-257, 237-259, 239-259, 239-261, 241-261, 237-257, 249-269, 249-271, 252-272, 252-274 또는 243-261 중 어느 하나를 포함하는 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다.
일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276 또는 276-300 중 어느 하나로 이루어진 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 서열식별번호: 944의 위치 144-164, 144-166, 145-167, 146-166, 146-168, 147-165 또는 148-168 중 어느 하나로 이루어진 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 서열식별번호: 944의 위치 173-191, 173-193, 173-195, 173-197, 175-195, 175-197, 177-197 또는 179-197 중 어느 하나로 이루어진 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 서열식별번호: 944의 위치 185-205, 187-209, 189-209, 185-207, 197-217, 197-219 또는 191-209 중 어느 하나로 이루어진 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 STMN2 전사체의 특이적 부분이 서열식별번호: 944의 위치 237-255, 237-257, 237-259, 239-259, 239-261, 241-261, 237-257, 249-269, 249-271, 252-272, 252-274 또는 243-261 중 어느 하나로 이루어진 것인 STMN2 전사체의 특이적 부분을 표적화한다.
다양한 실시양태에서, STMN2 AON은 서열식별번호: 944의 위치 144-164, 144-166, 145-167, 146-166, 146-168, 147-165, 148-168, 173-191, 173-193, 173-195, 173-197, 175-195, 175-197, 177-197, 179-197, 185-205, 185-207, 197-217, 197-219, 187-209, 189-209, 191-209, 237-255, 237-257, 237-259, 239-259, 239-261, 241-261, 237-257, 249-269, 249-271, 252-272, 252-274 또는 243-261 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 상보적인 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 핵염기 서열을 포함한다. 다양한 실시양태에서, STMN2 AON은 서열식별번호: 944의 위치 144-164, 144-166, 145-167, 146-166, 146-168, 147-165, 148-168, 173-191, 173-193, 173-195, 173-197, 175-195, 175-197, 177-197, 179-197, 185-205, 185-207, 197-217, 197-219, 187-209, 189-209, 191-209, 237-255, 237-257, 237-259, 239-259, 239-261, 241-261, 237-257, 249-269, 249-271, 252-272, 252-274 또는 243-261 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 상보적인 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 핵염기 서열을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 944에 대해 또는 서열식별번호: 944의 인접한 19 내지 50개의 핵염기 부분에 대해 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 전사체의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 상보적인 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 여기서 연결된 뉴클레오시드의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결이다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 944에 대해 또는 서열식별번호: 944의 인접한 19 내지 50개의 핵염기 부분에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 갖는 전사체의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 상보적 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상보적)인 적어도 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 여기서 연결된 뉴클레오시드의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결이다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 공유하는 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339 또는 1344 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 여기서 연결된 뉴클레오시드의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결이다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339 또는 1344 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 공유하는 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 여기서 연결된 뉴클레오시드의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결이다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 894-918 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 894-918 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 894-918 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 894-918 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 핵염기 서열은 서열식별번호: 894-918 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나에 대해 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 공유하는 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 인접한 핵염기의 부분을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 핵염기 서열은 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 상보적인 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상보적인) 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열은 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 상보적인 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상보적인) 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 인접한 핵염기의 부분을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 핵염기 서열은 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 상보적인 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상보적인) 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열은 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 상보적인 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상보적인) 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 인접한 핵염기의 부분을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 핵염기 서열의 부분은 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적이다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열의 부분은 서열식별번호: 944의 위치 144-164, 144-166, 145-167, 146-166, 146-168, 147-165 또는 148-168 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적이다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열의 부분은 서열식별번호: 944의 위치 173-191, 173-193, 173-195, 173-197, 175-195, 175-197, 177-197 또는 179-197 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적이다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열의 부분은 서열식별번호: 944의 위치 185-205, 187-209, 189-209, 185-207, 197-217, 197-219 또는 191-209 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적이다. 다양한 실시양태에서, 핵염기 서열의 부분은 서열식별번호: 944의 위치 237-255, 237-257, 237-259, 239-259, 239-261, 241-261, 237-257, 249-269, 249-271, 252-272, 252-274 또는 243-261 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적이다.
STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 변이체
다양한 실시양태에서, STMN2 AON은 이하에서 STMN2 AON 변이체로 지칭되는 상이한 변이체를 포함한다. STMN2 AON 변이체는 5 내지 100개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 10 내지 40개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 14 내지 40개 뉴클레오티드 길이, 10 내지 30개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 14 내지 30개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 16 내지 28개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 19 내지 23개 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 21 내지 23개 뉴클레오티드 길이, 또는 예를 들어 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드 서열일 수 있다. STMN2 AON 변이체는 STMN2 프리-mRNA 서열 또는 STMN2 유전자 서열의 부분에 대해 상보적인 올리고뉴클레오티드 서열일 수 있다.
다양한 실시양태에서, STMN2 AON 변이체는 서열식별번호: 1-446 또는 서열식별번호: 945-1390 중 어느 하나로부터 선택된 핵염기 서열을 포함하는 상응하는 STMN2 AON의 변형된 버전을 나타낸다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON 변이체는 서열식별번호: 1-446 또는 서열식별번호: 945-1390 중 어느 하나로부터 선택된 STMN2 AON의 핵염기 서열의 단축된 버전을 나타내는 핵염기 서열을 포함한다. 한 예로서, STMN2 AON이 25량체 (예를 들어, 25개 뉴클레오티드 길이)를 포함하는 경우에, 변이체 (예를 들어, STMN2 변이체)는 25량체 STMN2 AON의 더 짧은 버전 (예를 들어, 15량체, 16량체, 17량체, 18량체, 19량체, 20량체, 21량체, 22량체, 23량체 또는 24량체)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, STMN2 AON 변이체의 핵염기 서열은 STMN2 AON의 핵염기 서열의 3' 및 5' 말단 중 하나 또는 둘 다로부터 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오티드가 제거된다는 점에서 상응하는 STMN2 AON의 핵염기 서열과 상이하다. 한 실시양태에서, 상응하는 STMN2 AON 변이체는 STMN2 AON에 포함된 25량체의 3' 또는 5' 말단 중 하나로부터 2개의 뉴클레오티드가 제거된 23량체를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상응하는 STMN2 AON 변이체는 STMN2 AON에 포함된 25량체의 3' 및 5' 말단 각각으로부터 1개의 뉴클레오티드가 제거된 23량체를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상응하는 STMN2 AON 변이체는 STMN2 AON에 포함된 25량체의 3' 및 5' 말단 각각으로부터 2개의 뉴클레오티드가 제거된 21량체를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상응하는 STMN2 AON 변이체는 STMN2 AON에 포함된 25량체의 3' 또는 5' 말단으로부터 4개의 뉴클레오티드가 제거된 21량체를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상응하는 STMN2 AON 변이체는 STMN2 AON에 포함된 25량체의 3' 및 5' 말단 각각으로부터 3개의 뉴클레오티드가 제거된 19량체를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상응하는 STMN2 AON 변이체는 STMN2 AON에 포함된 25량체의 3' 또는 5' 말단으로부터 6개의 뉴클레오티드가 제거된 19량체를 포함할 수 있다.
STMN2 AON 변이체의 예시적인 서열이 하기 표 5에 제시된다. 예시적인 STMN2 AON 변이체는 각각 STMN2 AON 변이체와 상응하는 STMN2 AON 사이의 차이를 기재하는 식별자와 연관된다. 예로서, STMN2 AON 변이체는 서열식별번호: 894를 포함하고, 식별자: QSN-144-1/5-1/3을 사용하여 확인된다. 이 식별자 "QSN-144"의 첫번째 부분은 STMN2 AON 변이체가 서열식별번호: 144를 포함하는 QSN-144 STMN2 AON의 변형된 버전임을 나타낸다. 추가적으로, "1/5-1/3"의 수치 표시를 포함하는 식별자의 두번째 부분은 1개의 뉴클레오티드가 QSN-144 STMN2 AON에 포함된 핵염기 서열의 5' 말단 및 3' 말단 각각으로부터 제거됨을 나타낸다 (예를 들어, 1개의 뉴클레오티드가 서열식별번호: 144의 3' 및 5' 말단 각각으로부터 제거됨). 또 다른 예를 제공하자면, STMN2 AON 변이체는 서열식별번호: 895를 포함하고, QSN-144-2/3으로서 확인된다. 이러한 STMN2 AON 변이체는 QSN-144 STMN2 AON의 변형된 버전이다. "2/3"의 수치 표시는 2개의 뉴클레오티드가 QSN-144 STMN2 AON의 핵염기 서열의 3' 말단으로부터 제거됨을 나타낸다 (예를 들어, 2개의 염기가 서열식별번호: 144의 3' 말단으로부터 제거됨).
일부 실시양태에서, STMN2 AON 변이체는 STMN2 AON 변이체의 1개 이상의 뉴클레오시드간 연결이 포스포디에스테르 결합이라는 점에서 상응하는 STMN2 AON과 상이하다. 이러한 실시양태에서, STMN2 AON 변이체의 길이는 상응하는 STMN2 AON과 동일한 길이 (예를 들어, 25개 뉴클레오티드 길이)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접한 뉴클레오티드를 연결한다.
일부 실시양태에서, 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결은 3' 또는 5' 말단 중 하나 또는 둘 다에 위치한 뉴클레오티드를 연결한다. 예를 들어, 3' 또는 5' 말단 중 하나 또는 둘 다에서의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접한 뉴클레오티드는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결은 핵염기 서열 내에 위치한 뉴클레오티드를 연결한다. 예를 들어, 25량체 STMN2 AON 변이체 내에서, 위치 6-15 사이의 인접한 뉴클레오티드는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 위치 7-15, 8-14 또는 9-13 중 어느 하나 사이의 인접한 뉴클레오티드는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된다.
하기 표 5에서 STMN2 AON 서열의 변이체가 확인된다:
표 5. STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 변이체 서열
Figure pct00064
Figure pct00065
* 달리 나타낸 경우 (예를 들어, 표 5의 서열식별번호: 1417, 1418, 1419, 1420, 1421, 1422, 1423 및 1424에서)를 제외하고는, 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 포스포로티오에이트 연결, 알킬 포스페이트 연결, 포스포로디티오에이트 연결, 포스포트리에스테르 연결, 알킬포스포네이트 연결, 3-메톡시프로필 포스포네이트 연결, 메틸포스포네이트 연결, 아미노알킬포스포트리에스테르 연결, 알킬렌 포스포네이트 연결, 포스피네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트 (예를 들어, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 (PMO), 3'아미노 리보스 또는 5' 아미노 리보스를 포함함) 연결, 아미노알킬포스포르아미데이트 연결, 티오포스포르아미데이트 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티오노알킬포스포트리에스테르 연결, 티오포스페이트 연결, 셀레노포스페이트 연결 및 보라노포스페이트 연결로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 달리 나타낸 경우 (예를 들어, 표 5의 서열식별번호: 1417, 1418, 1419, 1420, 1421, 1422, 1423 및 1424에서)를 제외하고는, 모든 뉴클레오시드 연결은 포스포로티오에이트 연결이다.
1 표기 "-"는 표 5의 서열식별번호: 1417, 1418, 1419, 1420, 1421, 1422, 1423 및 1424에서의 포스포디에스테르 연결의 존재를 나타낸다.
하기 표 6에서 STMN2 AON 서열의 추가의 변이체가 확인된다:
표 6. 추가의 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 변이체 서열
Figure pct00066
* 달리 나타낸 경우 (예를 들어, 표 6의 서열식별번호: 1425, 1426, 1427, 1428, 1429, 1430, 1431 및 1432에서)를 제외하고는, 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 포스포로티오에이트 연결, 알킬 포스페이트 연결, 포스포로디티오에이트 연결, 포스포트리에스테르 연결, 알킬포스포네이트 연결, 3-메톡시프로필 포스포네이트 연결, 메틸포스포네이트 연결, 아미노알킬포스포트리에스테르 연결, 알킬렌 포스포네이트 연결, 포스피네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트 (예를 들어, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 (PMO), 3' 아미노 리보스 또는 5' 아미노 리보스를 포함함) 연결, 아미노알킬포스포르아미데이트 연결, 티오포스포르아미데이트 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티오노알킬포스포트리에스테르 연결, 티오포스페이트 연결, 셀레노포스페이트 연결 및 보라노포스페이트 연결로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 달리 나타낸 경우 (예를 들어, 표 6의 서열식별번호: 1425, 1426, 1427, 1428, 1429, 1430, 1431 및 1432에서)를 제외하고는, 모든 뉴클레오시드 연결은 포스포로티오에이트 연결이다.
1 표기 "-"는 표 6의 서열식별번호: 1425, 1426, 1427, 1428, 1429, 1430, 1431 및 1432에서의 포스포디에스테르 연결의 존재를 나타낸다.
STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 변이체의 성능
일반적으로, STMN2 AON 및 STMN2 AON 변이체는 기능적 STMN2 단백질 (예를 들어, 전장 STMN2)을 생산하도록 번역될 수 있는 STMN2 mRNA의 발현 수준을 증가, 회복, 구제 또는 안정화시키기 위해 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체를 표적화할 수 있다. 다양한 실시양태에서, STMN2 AON 및 STMN2 AON 변이체는 전장 STMN2 단백질의 적어도 60%, 70%, 80% 또는 90% 증가를 나타낼 수 있다. 다양한 실시양태에서, STMN2 AON 및 STMN2 AON 변이체는 전장 STMN2 단백질의 적어도 100%, 200%, 300% 또는 400% 증가를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 전장 STMN2 단백질의 퍼센트 증가는 TDP43 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 달성된 전장 STMN2 단백질의 감소된 수준과 비교한 증가이다. 예를 들어, TDP43 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 전장 STMN2 단백질을 고갈시킨 후, STMN2 AON 또는 STMN2 AON 변이체를 사용하여 전장 STMN2 단백질을 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, STMN2 AON 및 STMN2 AON 변이체는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 수준을 감소시킨다. 다양한 실시양태에서, STMN2 AON 및 STMN2 AON 변이체는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 감소를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 잠재 엑손 수준의 퍼센트 감소는 TDP43 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 달성된 잠재 엑손의 증가된 수준과 비교한 감소이다. 예를 들어, TDP43 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 잠재 엑손 수준을 증가시킨 후, STMN2 AON 또는 STMN2 AON 변이체를 사용하여 잠재 엑손 수준을 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, STMN2 AON 및 STMN2 AON 변이체는 전장 STMN2 단백질의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 구제를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 전장 STMN2의 퍼센트 구제는 음성 대조군 (예를 들어, 고갈 또는 처리를 겪지 않은 세포 또는 비히클 용액으로 처리된 세포)과 비교하여 TDP43 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용한 고갈 및 STMN2 AON 또는 STMN2 AON 변이체를 사용한 처리 후의 전장 STMN2의 %를 지칭한다.
일부 실시양태에서, STMN2 AON 및 AON 변이체는 전장 STMN2의 50% 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON 및 AON 변이체는 전장 STMN2의 60% 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON 및 AON 변이체는 전장 STMN2의 70% 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON 및 AON 변이체는 전장 STMN2의 80% 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON 및 AON 변이체는 전장 STMN2의 90% 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON 및 AON 변이체는 전장 STMN2의 60% 내지 90% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON 및 AON 변이체는 전장 STMN2의 50% 내지 80% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON 및 AON 변이체는 전장 STMN2의 60% 내지 80% 구제를 나타낸다.
특정한 실시양태에서, QSN-31 STMN2 AON (서열식별번호: 31)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-31 STMN2 AON (서열식별번호: 31)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-31 STMN2 AON (서열식별번호: 31)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-31 STMN2 AON (서열식별번호: 31) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-36 STMN2 AON (서열식별번호: 36)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-36 STMN2 AON (서열식별번호: 36)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-36 STMN2 AON (서열식별번호: 36)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-36 STMN2 AON (서열식별번호: 36) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-36 STMN2 AON (서열식별번호: 36) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-41 STMN2 AON (서열식별번호: 41)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-41 STMN2 AON (서열식별번호: 41)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-41 STMN2 AON (서열식별번호: 41)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-41 STMN2 AON (서열식별번호: 41) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-46 STMN2 AON (서열식별번호: 46)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-46 STMN2 AON (서열식별번호: 46)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-46 STMN2 AON (서열식별번호: 46)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-46 STMN2 AON (서열식별번호: 46) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-55 STMN2 AON (서열식별번호: 55)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-55 STMN2 AON (서열식별번호: 55)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-55 STMN2 AON (서열식별번호: 55)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-55 STMN2 AON (서열식별번호: 55) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-55 STMN2 AON (서열식별번호: 55) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-144 STMN2 AON (서열식별번호: 144)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144 STMN2 AON (서열식별번호: 144)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144 STMN2 AON (서열식별번호: 144)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-144 STMN2 AON (서열식별번호: 144) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-144 STMN2 AON (서열식별번호: 144) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-146 STMN2 AON (서열식별번호: 146)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-146 STMN2 AON (서열식별번호: 146)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-146 STMN2 AON (서열식별번호: 146)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-146 STMN2 AON (서열식별번호: 146) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-150 STMN2 AON (서열식별번호: 150)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-150 STMN2 AON (서열식별번호: 150)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-150 STMN2 AON (서열식별번호: 150)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-150 STMN2 AON (서열식별번호: 150) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-169 STMN2 AON (서열식별번호: 169)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-169 STMN2 AON (서열식별번호: 169)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-169 STMN2 AON (서열식별번호: 169)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-169 STMN2 AON (서열식별번호: 169) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-170 STMN2 AON (서열식별번호: 170)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-170 STMN2 AON (서열식별번호: 170)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-170 STMN2 AON (서열식별번호: 170)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-170 STMN2 AON (서열식별번호: 170) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-171 STMN2 AON (서열식별번호: 171)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-171 STMN2 AON (서열식별번호: 171)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-171 STMN2 AON (서열식별번호: 171)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-171 STMN2 AON (서열식별번호: 171) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-172 STMN2 AON (서열식별번호: 172)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-172 STMN2 AON (서열식별번호: 172)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-172 STMN2 AON (서열식별번호: 172)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-172 STMN2 AON (서열식별번호: 172) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-173 STMN2 AON (서열식별번호: 173)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173 STMN2 AON (서열식별번호: 173)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173 STMN2 AON (서열식별번호: 173)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-173 STMN2 AON (서열식별번호: 173) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-173 STMN2 AON (서열식별번호: 173) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-177 STMN2 AON (서열식별번호: 177)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-177 STMN2 AON (서열식별번호: 177)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-177 STMN2 AON (서열식별번호: 177)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-177 STMN2 AON (서열식별번호: 177) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-177 STMN2 AON (서열식별번호: 177) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 특정한 실시양태에서, QSN-181 STMN2 AON (서열식별번호: 181)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-181 STMN2 AON (서열식별번호: 181)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-181 STMN2 AON (서열식별번호: 181)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-181 STMN2 AON (서열식별번호: 181) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-181 STMN2 AON (서열식별번호: 181) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-185 STMN2 AON (서열식별번호: 185)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185 STMN2 AON (서열식별번호: 185)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185 STMN2 AON (서열식별번호: 185)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-185 STMN2 AON (서열식별번호: 185) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 일부 실시양태에서, QSN-185 STMN2 AON (서열식별번호: 185) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 특정한 실시양태에서, QSN-197 STMN2 AON (서열식별번호: 197)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-197 STMN2 AON (서열식별번호: 197)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-197 STMN2 AON (서열식별번호: 197)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-197 STMN2 AON (서열식별번호: 197) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-197 STMN2 AON (서열식별번호: 197) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-203 STMN2 AON (서열식별번호: 203)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-203 STMN2 AON (서열식별번호: 203)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-203 STMN2 AON (서열식별번호: 203)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-203 STMN2 AON (서열식별번호: 203) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-203 STMN2 AON (서열식별번호: 203) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 특정한 실시양태에서, QSN-209 STMN2 AON (서열식별번호: 209)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-209 STMN2 AON (서열식별번호: 209)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-209 STMN2 AON (서열식별번호: 209) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 특정한 실시양태에서, QSN-209 STMN2 AON (서열식별번호: 209)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-209 STMN2 AON (서열식별번호: 209) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-215 STMN2 AON (서열식별번호: 215)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-215 STMN2 AON (서열식별번호: 215)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-215 STMN2 AON (서열식별번호: 215)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-215 STMN2 AON (서열식별번호: 215) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-215 STMN2 AON (서열식별번호: 215) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 특정한 실시양태에서, QSN-237 STMN2 AON (서열식별번호: 237)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237 STMN2 AON (서열식별번호: 237)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237 STMN2 AON (서열식별번호: 237)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-237 STMN2 AON (서열식별번호: 237) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-237 STMN2 AON (서열식별번호: 237) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-244 STMN2 AON (서열식별번호: 244)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-244 STMN2 AON (서열식별번호: 244)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-244 STMN2 AON (서열식별번호: 244)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-244 STMN2 AON (서열식별번호: 244) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-244 STMN2 AON (서열식별번호: 244) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-249 STMN2 AON (서열식별번호: 249)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-249 STMN2 AON (서열식별번호: 249)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-249 STMN2 AON (서열식별번호: 249)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-249 STMN2 AON (서열식별번호: 249) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-252 STMN2 AON (서열식별번호: 252)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-252 STMN2 AON (서열식별번호: 252)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-252 STMN2 AON (서열식별번호: 252)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-252 STMN2 AON (서열식별번호: 252) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-252 STMN2 AON (서열식별번호: 252) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-380 STMN2 AON (서열식별번호: 380)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-380 STMN2 AON (서열식별번호: 380)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-380 STMN2 AON (서열식별번호: 380)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-380 STMN2 AON (서열식별번호: 380) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-380 STMN2 AON (서열식별번호: 380) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 특정한 실시양태에서, QSN-385 STMN2 AON (서열식별번호: 385)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-385 STMN2 AON (서열식별번호: 385)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-385 STMN2 AON (서열식별번호: 385)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-385 STMN2 AON (서열식별번호: 385) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-385 STMN2 AON (서열식별번호: 385) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-390 STMN2 AON (서열식별번호: 390)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-390 STMN2 AON (서열식별번호: 390)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-390 STMN2 AON (서열식별번호: 390)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-390 STMN2 AON (서열식별번호: 390) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-390 STMN2 AON (서열식별번호: 390) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 특정한 실시양태에서, QSN-395 STMN2 AON (서열식별번호: 395)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-395 STMN2 AON (서열식별번호: 395)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-395 STMN2 AON (서열식별번호: 395)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-395 STMN2 AON (서열식별번호: 395) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-395 STMN2 AON (서열식별번호: 395) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다. 특정한 실시양태에서, QSN-400 STMN2 AON (서열식별번호: 400)은 전장 STMN2의 50 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-400 STMN2 AON (서열식별번호: 400)은 전장 STMN2의 60 내지 90% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-400 STMN2 AON (서열식별번호: 400)은 전장 STMN2의 70 내지 100% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-400 STMN2 AON (서열식별번호: 400) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, QSN-400 STMN2 AON (서열식별번호: 400) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
특정한 실시양태에서, QSN-144-1/5-1/3 (서열식별번호: 894)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-1/5-1/3 (서열식별번호: 894)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-1/5-1/3 (서열식별번호: 894)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-2/3 (서열식별번호: 895)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-2/3 (서열식별번호: 895)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-2/3 (서열식별번호: 895)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-144-2/3 STMN2 AON (서열식별번호: 895) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-144-2/5 (서열식별번호: 896)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-2/5 (서열식별번호: 896)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-2/5 (서열식별번호: 896)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-144-2/5 (서열식별번호: 896) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-144-2/5-2/3 (서열식별번호: 897)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-2/5-2/3 (서열식별번호: 897)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-2/5-2/3 (서열식별번호: 897)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-144-2/5-2/3 STMN2 AON (서열식별번호: 897) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-144-3/5-3/3 (서열식별번호: 898)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-3/5-3/3 (서열식별번호: 898)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-3/5-3/3 (서열식별번호: 898)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-144-3/5-3/3 (서열식별번호: 898) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-144-4/3 (서열식별번호: 899)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-4/3 (서열식별번호: 899)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-4/3 (서열식별번호: 899)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-144-4/3 STMN2 AON (서열식별번호: 899) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-144-4/5 (서열식별번호: 900)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-4/5 (서열식별번호: 900)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-4/5 (서열식별번호: 900)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-144-4/5 (서열식별번호: 900) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-173-2/3 (서열식별번호: 901)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-2/3 (서열식별번호: 901)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-2/3 (서열식별번호: 901)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-173-2/3 STMN2 AON (서열식별번호: 901) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-173-2/5 (서열식별번호: 902)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-2/5 (서열식별번호: 902)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-2/5 (서열식별번호: 902)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-173-2/5 (서열식별번호: 902) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-173-2/5-2/3 (서열식별번호: 903)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-2/5-2/3 (서열식별번호: 903)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-2/5-2/3 (서열식별번호: 903)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-173-2/5-2/3 (서열식별번호: 903) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-173-4/3 (서열식별번호: 904)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-4/3 (서열식별번호: 904)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-4/3 (서열식별번호: 904)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-173-4/3 (서열식별번호: 904) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-173-4/5 (서열식별번호: 905)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-4/5 (서열식별번호: 905)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-4/5 (서열식별번호: 905)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-173-4/5 (서열식별번호: 905) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-173-6/3 (서열식별번호: 906)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-6/3 (서열식별번호: 906)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-6/3 (서열식별번호: 906)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-173-6/3 (서열식별번호: 906) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-173-6/5 (서열식별번호: 907)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-6/5 (서열식별번호: 907)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-6/5 (서열식별번호: 907)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-173-6/5 (서열식별번호: 907) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-185-2/5 (서열식별번호: 908)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-2/5 (서열식별번호: 908)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-2/5 (서열식별번호: 908)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-185-2/5 (서열식별번호: 908) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-185-4/3 (서열식별번호: 909)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-4/3 (서열식별번호: 909)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-4/3 (서열식별번호: 909)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-185-4/3 (서열식별번호: 909) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-185-4/5 (서열식별번호: 910)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-4/5 (서열식별번호: 910)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-4/5 (서열식별번호: 910)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-185-4/5 (서열식별번호: 910) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-185-6/5 (서열식별번호: 911)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-6/5 (서열식별번호: 911)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-6/5 (서열식별번호: 911)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-185-6/5 (서열식별번호: 911) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-237-2/3 (서열식별번호: 912)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-2/3 (서열식별번호: 912)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-2/3 (서열식별번호: 912)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-237-2/3 (서열식별번호: 912) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-237-2/5 (서열식별번호: 913)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-2/5 (서열식별번호: 913)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-2/5 (서열식별번호: 913)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-237-2/5 (서열식별번호: 913) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-237-2/5-2/3 (서열식별번호: 914)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-2/5-2/3 (서열식별번호: 914)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-2/5-2/3 (서열식별번호: 914)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-237-2/5-2/3 (서열식별번호: 914) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-237-4/3 (서열식별번호: 915)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-4/3 (서열식별번호: 915)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-4/3 (서열식별번호: 915)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-237-4/3 (서열식별번호: 915) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-237-4/5 (서열식별번호: 916)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-4/5 (서열식별번호: 916)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-4/5 (서열식별번호: 916)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-237-4/5 (서열식별번호: 916) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-237-6/3 (서열식별번호: 917)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-6/3 (서열식별번호: 917)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-6/3 (서열식별번호: 917)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-237-6/3 (서열식별번호: 917) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-237-6/5 (서열식별번호: 918)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-6/5 (서열식별번호: 918)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-6/5 (서열식별번호: 918)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, QSN-237-6/5 (서열식별번호: 918) 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이다.
특정한 실시양태에서, QSN-173-po3 (서열식별번호: 1417)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-po3 (서열식별번호: 1417)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-po3 (서열식별번호: 1417)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-po5 (서열식별번호: 1418)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-po5 (서열식별번호: 1418)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-173-po5 (서열식별번호: 1418)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다.
특정한 실시양태에서, QSN-144-po3 (서열식별번호: 1419)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-po3 (서열식별번호: 1419)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-po3 (서열식별번호: 1419)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-po5 (서열식별번호: 1420)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-po5 (서열식별번호: 1420)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-144-po5 (서열식별번호: 1420)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다.
특정한 실시양태에서, QSN-185-po3 (서열식별번호: 1421)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-po3 (서열식별번호: 1421)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-po3 (서열식별번호: 1421)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-po5 (서열식별번호: 1422)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-po5 (서열식별번호: 1422)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-185-po5 (서열식별번호: 1422)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다.
특정한 실시양태에서, QSN-237-po3 (서열식별번호: 1423)은 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-po3 (서열식별번호: 1423)은 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-po3 (서열식별번호: 1423)은 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-po5 (서열식별번호: 1424)는 전장 STMN2의 30 내지 100% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-po5 (서열식별번호: 1424)는 전장 STMN2의 40 내지 80% 구제를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, QSN-237-po5 (서열식별번호: 1424)는 전장 STMN2의 50 내지 60% 구제를 나타낸다.
추가의 화학적으로 변형된 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드
본원에 기재된 STMN2 AON은 변형된 리보뉴클레오시드 및 변형된 데옥시리보뉴클레오시드를 비롯한 화학적으로 변형된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 화학적으로 변형된 뉴클레오시드는 우라실, 우라신, 우리딘, 2'-O-(2-메톡시에틸) 변형, 예를 들어 2'-O-(2-메톡시에틸)구아노신, 2'-O-(2-메톡시에틸)아데노신, 2'-O-(2-메톡시에틸)시토신 및 2'-O-(2-메톡시에틸)티미딘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 혼합 양식, 예를 들어 STMN2 펩티드 핵산 (PNA)과 STMN2 잠금 핵산 (LNA)의 조합이 존재한다. 화학적으로 변형된 뉴클레오시드는 또한 잠금 핵산 (LNA), 2'-MOE, 2'-O-메틸, 2'-플루오로, 및 2'-플루오로-β-D-아라비노뉴클레오티드 (FANA), 및 플루오로 시클로헥세닐 핵산 (F-CeNA) 변형을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 STMN2 AON에 포함될 수 있는 화학적으로 변형된 뉴클레오시드는 문헌 [Johannes and Lucchino, (2018) "Current Challenges in Delivery and Cytosolic Translocation of Therapeutic RNAs" Nucleic Acid Ther. 28(3): 178-93; Rettig and Behlke, (2012) "Progress toward in vivo use of siRNAs-II" Mol Ther 20:483-512; 및 Khvorova and Watts, (2017) "The chemical evolution of oligonucleotide therapies of clinical utility" Nat Biotechnol., 35(3):238-48]에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 STMN2 AON은 올리고뉴클레오티드의 말단 5'-포스페이트의 안정화를 촉진하고 5'-포스페이트의 포스파타제-저항성 유사체인 화학적 변형을 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드 말단 5'-포스페이트 안정화를 촉진하거나 또는 5'-포스페이트의 포스파타제-저항성 유사체인 화학적 변형은 5'-메틸 포스포네이트, 5'-메틸렌포스포네이트, 5'-메틸렌포스포네이트 유사체, 5'-E-비닐 포스포네이트 (5'-E-VP), 5'-포스포로티오에이트 및 5'-C-메틸 유사체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. AON 말단 5'-포스페이트 안정화를 촉진하고 5'-포스페이트의 포스파타제-저항성 유사체인 화학적 변형은 문헌 [Khvorova and Watts, (2017) "The chemical evolution of oligonucleotide therapies of clinical utility" Nat Biotechnol., 35(3):238-48]에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 STMN2 AON은 화학적으로 변형된 뉴클레오시드, 예를 들어 2' O-메틸 리보뉴클레오시드, 예를 들어 2' O-메틸 시티딘, 2' O-메틸 구아노신, 2' O-메틸 우리딘 및/또는 2' O-메틸 아데노신을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 STMN2 AON은 5-메틸피리미딘, 예를 들어 5-메틸 시토신, 및/또는 5-메틸퓨린, 예를 들어 5-메틸구아닌을 포함한 1개 이상의 화학적으로 변형된 염기를 포함할 수 있다. 화학적으로 변형된 염기는 슈도-우리딘 또는 5'메톡시우리딘을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 STMN2 AON은 하기 화학적으로 변형된 뉴클레오시드 중 어느 것을 포함할 수 있다: 5-메틸-2'-O-메틸시티딘, 5-메틸-2'-O-메틸티미딘, 5-메틸시티딘, 5-메틸우리딘 및/또는 5-메틸 2'-데옥시시티딘.
본원에 기재된 STMN2 AON은 올리고뉴클레오시드 연결 중 1개 이상이 포스페이트 연결인 포스페이트 백본을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 STMN2 AON은 변형된 올리고뉴클레오티드 백본을 포함할 수 있으며, 여기서 핵염기 서열의 뉴클레오시드 연결 중 1개 이상은 포스포로티오에이트 연결, 알킬 포스페이트 연결, 포스포로디티오에이트 연결, 포스포트리에스테르 연결, 알킬포스포네이트 연결, 3-메톡시프로필 포스포네이트 연결, 메틸포스포네이트 연결, 아미노알킬포스포트리에스테르 연결, 알킬렌 포스포네이트 연결, 포스피네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트 (예를 들어, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 (PMO), 3'아미노 리보스 또는 5' 아미노 리보스를 포함함) 연결, 아미노알킬포스포르아미데이트 연결, 티오포스포르아미데이트 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티오노알킬포스포트리에스테르 연결, 티오포스페이트 연결, 셀레노포스페이트 연결 및 보라노포스페이트 연결로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 기재된 STMN2 AON의 일부 실시양태에서, 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 예를 들어, 본원에 기재된 STMN2 AON의 일부 실시양태에서, 핵염기 서열의 1, 2, 3개 또는 그 초과의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 본원에 기재된 STMN2 AON의 바람직한 실시양태에서, 핵염기 서열의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 것의 STMN2 AON의 모든 뉴클레오티드 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 것의 STMN2 AON의 뉴클레오티드 연결 중 1개 이상은 포스포로티오에이트 연결이다.
일부 실시양태에서, 개시된 STMN2 AON은 임의로 적어도 1개의 변형된 핵염기, 예를 들어 5-메틸 시토신, 및/또는 적어도 1개의 메틸포스포네이트 뉴클레오티드를 가질 수 있으며, 이는 예를 들어 5' 또는 3' 말단 중 단지 하나에 또는 5' 및 3' 말단 둘 다에 또는 올리고뉴클레오티드 서열을 따라 위치하는 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 STMN2 AON 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 올리고뉴클레오티드의 각각의 연결된 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 각각의 "C"는 5-MeC로 대체된다.
고려되는 STMN2 AON은 임의로 적어도 1개의 변형된 당을 포함할 수 있다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드를 구성하는 적어도 1개의 뉴클레오티드의 당 모이어티는 2'-OH 기가 OR, R, R'OR, SH, SR, NH2, NR2, N3, CN, F, Cl, Br 및 I (여기서 R은 알킬 또는 아릴이고, R'는 알킬렌임)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나에 의해 대체될 수 있는 리보스이다. 변형된 당 모이어티의 예는 2'-OMe 변형된 당 모이어티, 비시클릭 당 모이어티, 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'MOE), 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오시드, 2'-플루오로-β-D-아라비노뉴클레오시드, 잠금 핵산 (LNA), 구속성 에틸 2'-4'-가교 핵산 (cEt), S-cEt, 헥시톨 핵산 (HNA) 및 트리시클릭 유사체 (예를 들어, tcDNA)를 포함한다.
일부 실시양태에서, STMN2 AON은 다음을 포함한다: 2'OMe (예를 들어, 1개 이상의 2'OMe 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON), MOE (예를 들어, 1개 이상의 MOE 변형된 당 (예를 들어, 2'-MOE)을 포함하는 STMN2 AON), PNA (예를 들어, 당-포스페이트 백본 대신 반복 단위로서 아미드 결합 또는 카르보닐 메틸렌 연결에 의해 연결된 1개 이상의 N-(2-아미노에틸)-글리신 단위를 포함하는 STMN2 AON), LNA (예를 들어, 1개 이상의 잠금 리보스를 포함하고 2'-데옥시 뉴클레오티드 또는 2'OMe 뉴클레오티드의 혼합물일 수 있는 STMN2 AON), c-ET (예를 들어, 1개 이상의 cET 당을 포함하는 STMN2 AON), cMOE (예를 들어, 1개 이상의 cMOE 당을 포함하는 STMN2 AON), 모르폴리노 올리고머 (예를 들어, 1개 이상의 PMO를 포함하는 백본을 포함하는 STMN2 AON), 데옥시-2'-플루오로 뉴클레오시드 (예를 들어, 1개 이상의 2'-플루오로-β-D-아라비노뉴클레오시드를 포함하는 STMN2 AON), ENA (예를 들어, 1개 이상의 ENA 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON), HNA (예를 들어, 1개 이상의 HNA 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON), 또는 tcDNA (예를 들어, 1개 이상의 tcDNA 변형된 당을 포함하는 STMN2 AON). 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 1개 이상의 포스포로티오에이트 연결, 포스포디에스테르 연결, 포스포트리에스테르 연결, 메틸포스포네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 모르폴리노 연결, PNA 연결, 또는 포스포로티오에이트 연결, 포스포디에스테르 연결, 포스포트리에스테르 연결, 메틸포스포네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 모르폴리노 연결 및 PNA 연결의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, STMN2 AON은 1개 이상의 포스포로티오에이트 연결, 포스포디에스테르 연결, 또는 포스포로티오에이트 및 포스포디에스테르 연결의 조합을 포함한다.
운동 뉴런 질환
운동 뉴런 질환은 뇌에 의한 근육의 수의 운동을 조정하는 운동 뉴런의 기능 상실을 특징으로 하는 질환 군이다. 운동 뉴런 질환은 상부 및/또는 하부 운동 뉴런에 영향을 미칠 수 있고, 산발성 또는 가족성 기원을 가질 수 있다. 운동 뉴런 질환은 근위축성 측삭 경화증 (ALS 또는 루게릭병), 진행성 연수 마비, 가성 연수 마비, 진행성 근육 위축, 원발성 측삭 경화증, 척수성 근육 위축, 소아마비후 증후군 및 전두측두엽 치매를 동반한 ALS를 포함한다.
운동 뉴런 질환의 증상은 근육 부패 또는 약화, 근육 통증, 연축, 불명료한 언어, 삼킴 곤란, 근육 제어 상실, 관절통, 강직성 사지, 호흡 곤란, 침흘림, 및 호흡, 삼킴, 섭식, 말하기 및 사지 움직임과 같은 기본 기능에 대한 완전한 근육 제어 상실을 포함한다. 이들 증상은 또한 때때로 우울증, 기억 상실, 계획 곤란, 언어 결핍, 행동 변경 및 공간적 관계 및/또는 인격 변화의 평가 곤란을 동반한다.
운동 뉴런 질환은 다양한 도구 및 시험을 사용하여 숙련된 임상의, 예를 들어 신경과의사에 의해 평가 및 진단될 수 있다. 예를 들어, 운동 뉴런 질환의 존재 또는 발생 위험은 혈액 및 소변 시험 (예를 들어, 크레아티닌 키나제의 존재에 대해 검정하는 시험), 자기 공명 영상화 (MRI), 전기근운동기록 (EMG), 신경 전도 연구 (NCS), 척수 천자, 요추 천자 및/또는 근육 생검을 사용하여 평가 또는 진단될 수 있다. 운동 뉴런 질환은 운동 및 감각 기술, 신경 기능, 청각 및 언어, 시각, 협응 및 균형, 정신 상태 및 기분 또는 행동의 변화를 평가하기 위해 신체 검사 및/또는 신경계 검사의 보조 하에 진단될 수 있다.
근위축성 측삭 경화증
ALS는 모든 수의근에 대한 신호를 파괴하는 진행성 운동 뉴런 질환이다. ALS는 상부 및 하부 운동 뉴런 둘 다의 위축을 유발한다. ALS의 증상은 연수근의 약화 및 소모, 전신 및 양측 강도 상실, 경직, 근육 연축, 근육 경련, 섬유속연축, 불명료한 언어 및 호흡 곤란 또는 호흡 능력 상실을 포함한다. ALS를 갖는 일부 개체는 또한 인지 저하를 앓는다. 분자 수준에서, ALS는 RNA-결합 단백질 TDP43의 응집체를 포함한, 운동 뉴런의 세포질 내의 단백질 및 RNA 응집체를 특징으로 한다.
ALS는 40세가 넘는 남성에서 가장 흔하지만, 여성 및 소아에서도 발생할 수 있다. ALS의 위험은 또한 흡연하거나, 납과 같은 화학물질에 노출되거나, 또는 군복무를 한 개체에서 높아진다. ALS의 대부분의 경우는 산발성이며, 사례의 단지 약 10%만이 가족성이다. ALS의 원인은 산발성 또는 유전성 유전자 돌연변이, 높은 수준의 글루타메이트, 단백질 취급 미숙을 포함한다. ALS와 연관된 유전자 돌연변이는 유전자 SOD1, C9orf72, TARDBP, FUS, ANG, ATXN2, CHCHD10, CHMP2B, DCTN1, ErbB4, FIG4, HNRPA1, MATR3, NEFH, OPTN, PFN1, PRPH, SETX, SIGMAR1, SMN1, SPG11, SQSTM1, TBK1, TRPM7, TUBA4A, UBQLN2, VAPB 및 VCP 내의 돌연변이를 포함한다.
전두측두엽 치매
전두측두엽 치매 (FTD)는 뇌의 전두엽 및 측두엽에 영향을 미치는 치매 형태이다. 이는 알츠하이머병보다 평균 발병 연령이 40세로 더 이르다. FTD의 증상은 행동 및 인격의 극도의 변화, 언어 및 어휘 문제, 및 운동-관련 증상, 예컨대 진전, 강직, 근육 연축, 쇠약 및 삼킴 곤란을 포함한다. FTD의 하위유형은 인격 및 행동의 변화를 특징으로 하는 행동 변이형 전두측두엽 치매 (bvFTD), 및 언어 기술, 말하기, 쓰기 및 이해에 영향을 미치는 원발성 진행성 실어증 (PPA)을 포함한다. FTD는 타우 단백질 축적 (픽 바디) 및 변경된 TDP43 기능과 연관된다. FTD 사례의 약 30%는 가족성이고, 질환의 가족력 이외의 다른 위험 인자는 공지되어 있지 않다. FTD와 연관된 유전자 돌연변이는 유전자 C9orf72, 프로그래뉼린 (GRN), 미세관-연관 단백질 타우 (MAPT), UBQLN2, VPC, CHMP2B, TARDBP, FUS, ITM2B, CHCHD10, SQSTM1, PSEN1, PSEN2, CTSF, CYP27A1, TBK1 및 TBP 내의 돌연변이를 포함한다.
전두측두엽 치매를 동반한 근위축성 측삭 경화증
전두측두엽 치매를 동반한 근위축성 측삭 경화증 (FTD를 동반한 ALS)은 FTD 및 ALS가 동일한 개체에서 발생하는 임상 증후군이다. 흥미롭게도, C9orf72 내의 돌연변이가 ALS 및/또는 FTD의 가족성 형태의 가장 흔한 원인이다. 추가적으로, TBK1, VCP, SQSTMI, UBQLN2 및 CHMP2B 내의 돌연변이가 또한 FTD를 동반한 ALS와 연관된다. FTD를 동반한 ALS의 증상은 인격의 극적인 변화, 뿐만 아니라 근육 약화, 근육 위축, 섬유속연축, 경직, 구음장애, 연하곤란, 및 척수, 운동 뉴런 및 뇌의 전두엽 및 측두엽의 변성을 포함한다. 분자 수준에서, FTD를 동반한 ALS는 세포질 내의 TDP-43 및/또는 FUS 단백질의 축적을 특징으로 한다. TBK1 돌연변이는 ALS, FTD 및 FTD를 동반한 ALS와 연관된다.
치료 방법
본 개시내용은, 부분적으로, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제, 예를 들어 STMN2 AON을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환 (예를 들어, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 피질기저 변성 (CBD) 및/또는 신경병증, 예컨대 화학요법 유발 신경병증)의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 신경계 질환을 치료하는 것을 고려한다. 일부 실시양태에서, 개시된 STMN2 AON을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경계 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제의 유효량은 이를 필요로 하는 환자에게 투여되어, 신경계 질환을 치료하고/거나, 번역되어 기능적 STMN2 단백질을 생산할 수 있는 STMN2 mRNA의 발현을 증가, 회복 또는 안정화시킴으로써, STMN2 활성 및/또는 기능을 증가, 회복 또는 안정화시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환을 치료하는 것은 신경계 질환과 연관된 1종의 증상을 적어도 호전 또는 감소시키는 것 (예를 들어, ALS를 갖는 환자에서 근육 약화를 감소시키는 것)을 포함한다. 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제, 예를 들어 STMN2 AON을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환 (예를 들어, ALS, FTD 또는 FTD를 동반한 ALS)을 앓고 있는 환자에서 신경계 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환, 예를 들어 운동 뉴런 질환의 진행을 늦추는 방법이 제공된다.
잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제, 예를 들어 STMN2 AON을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환의 치료, 그의 발생 위험의 감소 또는 그의 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에서 신경계 질환을 치료하거나, 그가 발생할 위험을 감소시키거나 또는 그의 발병을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 방법은, 예를 들어 신경계 질환이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 것; 예를 들어 대상체에게 유효량의 개시된 STMN2 AON을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방식으로 치료될 수 있는 신경계 질환은 운동 뉴런 질환, ALS, FTD, FTD를 동반한 ALS, 진행성 연수 마비, 가성 연수 마비, 진행성 근육 위축, 원발성 측삭 경화증, 척수성 근육 위축 및 소아마비후 증후군을 포함한다.
신경계 질환 (예를 들어, PD, ALS, FTD 및 FTD를 동반한 ALS)을 예방 또는 치료하는 방법은 본 개시내용의 일부를 형성한다. 이러한 방법은 그를 필요로 하는 환자 또는 위험이 있는 환자에게 STMN2 AON, 예컨대 본원에 개시된 STMN2 AON을 포함하는 제약 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 신경계 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 STMN2 AON을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
상기 방법을 사용하여 치료된 환자는 기능적 STMN2 단백질을 생산하도록 번역될 수 있는 STMN2 mRNA 발현의 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 심지어 50%의 증가, 회복 또는 안정화를 경험할 수 있고, 이에 의해 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제를 투여한 후에, 예를 들어 1일, 2일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 또는 그 초과 후에 표적 세포 (예를 들어, 운동 뉴런)에서 STMN2 활성 및/또는 기능을 증가, 회복 또는 안정화시킬 수 있다. 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 이러한 억제제를 투여하는 것은, 예를 들어 적어도 1일 기준으로 이루어질 수 있다. 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 경구로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 척수강내로 또는 수조내로 투여된다. 예를 들어, 본원에 기재된 한 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 약 3개월마다 척수강내로 또는 수조내로 투여된다. 본원에 개시된 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제를 투여한 결과 환자에서의 신경계 질환의 임상 징후의 지연 또는 호전은 본원에 개시된 것과 같은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제를 투여받지 않은 환자와 비교하여 적어도, 예를 들어 6개월, 1년, 18개월 또는 심지어 2년 또는 그 초과일 수 있다.
본 발명의 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제, 예를 들어 STMN2 AON은 단독으로 또는 서로 조합되어 사용될 수 있고, 이에 의해 본 발명의 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 적어도 2종의 억제제는 단일 조성물로 또는 치료 요법의 일부로서 함께 사용된다. STMN2 올리고뉴클레오티드는 단독으로 또는 서로 조합되어 사용될 수 있고, 이에 의해 적어도 2종의 STMN2 올리고뉴클레오티드는 단일 조성물로 또는 치료 요법의 일부로서 함께 사용된다. 본 발명의 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 또한 신경계 질환 또는 상태를 치료하기 위한 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다.
치료 및 평가
본원에 기재된 바와 같은 환자는 포유동물, 영장류 및 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 신경계 질환의 위험이 있거나, 신경계 질환을 앓고 있거나 또는 신경계 질환으로 진단된 임의의 동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 환자는, 예를 들어 고양이, 개 또는 말과 같은 비-인간 포유동물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 인간이다. 환자는 신경계 질환이 발생할 위험이 높은 것으로 진단된 개체, 신경계 질환으로 진단된 사람, 이전에 신경계 질환을 앓았던 사람, 또는 신경계 질환의 증상 또는 적응증, 예를 들어 신경계 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 피질기저 변성 (CBD) 및/또는 신경병증, 예컨대 화학요법 유발 신경병증과 연관된 임의의 징후 또는 증상에 대해 평가된 개체일 수 있다.
본원에 사용된 "필요로 하는 환자"는 신경계 질환의 임의의 증상 또는 징후를 앓고 있는 환자, 신경계 질환의 임의의 증상 또는 징후를 앓을 수 있는 환자, 또는 신경계 질환을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 환자를 지칭한다. 필요로 하는 환자는 신경계 질환이 발생할 위험이 있는 것으로 진단된 환자, 과거에 신경계 질환을 앓았던 환자, 또는 이전에 신경계 질환에 대해 치료받은 환자를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "유효량"은 환자에게 투여되는 경우에 상태를 적어도 부분적으로 치료하기에 충분한 작용제의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 상태의 중증도, 성분의 투여 경로, 및 치료될 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 따라서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제의 유효량은, 작용제의 투여가 대상체에서 신경계 질환이 발생하는 것을 방지하거나, 신경계 질환 진행을 방지하거나 (예를 들어, 신경계 증상, 예컨대 근육 약화, 연축 또는 섬유속연축의 발병 또는 증가된 중증도를 방지하거나), 또는 신경계 질환의 모든 연관된 증상을 경감시키거나 완전히 호전시키도록, 즉 질환의 퇴행을 유발하도록 환자에서 신경계 질환을 치료하는데 필요한 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체 억제제의 양이다.
치료 효능은 신경계 질환과 연관된 육안 증상의 평가, 조직 조직학의 분석, 생화학적 검정, 영상화 방법, 예컨대, 예를 들어 자기 공명 영상화, 또는 다른 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 치료 효능은 신경계 질환을 앓고 있는 환자에게 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제를 투여한 후, 질환의 육안 증상, 예컨대 근육 강도 및 제어의 변화 또는 신경계 질환과 연관된 육안 병리상태의 다른 측면을 분석함으로써 평가될 수 있다.
치료 효능은 또한, 예를 들어 조직 생검 (예를 들어, 뇌, 척수, 근육 또는 운동 뉴런 조직 생검)을 수득하고 육안 조직 또는 세포 형태 또는 염색 특성을 평가함으로써 조직 또는 세포 수준에서 평가될 수 있다. 단백질 또는 RNA 발현을 조사하는 생화학적 검정이 또한 치료 효능을 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역세포화학, 면역조직화학, 웨스턴 블롯팅 또는 노던 블롯팅 방법, 또는 RNA 수준을 평가하는데 유용한 방법, 예컨대 정량적 또는 반-정량적 폴리머라제 연쇄 (예를 들어, 디지털 PCR (디지털PCR, dPCR 또는 dePCR), qPCR 등) 반응을 통해, 해리된 세포 또는 비-해리된 조직에서 신경계 질환을 나타내는 단백질 또는 유전자 산물의 수준을 평가할 수 있다. 또한, 척수액, 뇌척수액, 세포외 소포 (예를 들어, 엑소솜-유사 뇌척수액 세포외 소포 ("CSF 엑소솜"), 예컨대 문헌 [Welton et al., (2017) "Cerebrospinal fluid extracellular vesicle enrichment for protein biomarker discovery in neurological disease; multiple sclerosis" J Extracell Vesicles., 6(1):1-10; 및 Street et al., (2012) "Identification and proteomic profiling of exosomes in human cerebrospinal fluid" J Transl. Med., 10:5]에 기재된 것), 소변, 분변물, 림프액, 혈액, 혈장 또는 혈청에서 발견되는 유용한 바이오마커 (예를 들어, 신경필라멘트 경쇄 (NEFL), 신경필라멘트 중쇄 (NEFH), TDP-43 또는 p75 세포외 도메인 (p75ECD))의 발현의 존재 또는 수준을 평가하여 질환 상태 및 치료 효능을 평가할 수 있다. 또한, 혈장, 뉴런 세포외 소포/엑소솜에서 발견되는 유용한 바이오마커의 발현의 존재 또는 수준을 평가할 수 있다. 효능의 추가의 측정은 강도 지속기간 시간 상수 (SDTC), 짧은 간격 피질 억제 (SICI), 동력측정법, 사지 등척성 강도의 정확한 시험 (ATLIS), 복합 근육 활동 전위 (바이오) 및 ALSFRS-R을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 소변 뉴로트로핀 수용체 p75 세포외 도메인 (p75ECD)은 근위축성 측삭 경화증 (ALS)에서의 질환 진행 및 예후 바이오마커이다. 뇌척수액 (CSF) 내의 인산화된 신경필라멘트 중쇄 (pNFH)는 C9ORF72-연관 근위축성 측삭 경화증 (c9ALS) 환자에서 질환 상태 및 생존을 예측한다. 임상 시험을 위한 예후 바이오마커로서의 CSF pNFH는 c9ALS에 대한 치료가 성공적으로 발생할 가능성을 증가시킬 것이다.
치료 효능을 평가하는데 있어서, 유효한 평가를 보장하기 위해 적합한 대조군을 선택할 수 있다. 예를 들어, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제의 투여 후의 신경계 질환 환자에서 평가된 증상을, 치료 전 또는 치료 과정의 초기 시점에서의 동일한 환자 또는 신경계 질환으로 진단되지 않은 또 다른 환자에서의 증상과 비교할 수 있다. 대안적으로, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제의 투여 후 조직의 생화학적 또는 조직학적 분석의 결과를, 동일한 환자로부터의 또는 신경계 질환으로 진단되지 않은 개체로부터의 또는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제의 투여 전의 동일한 환자로부터의 조직의 것과 비교할 수 있다. 추가적으로, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제를 투여한 후의 혈액, 혈장, 혈청, 세포, 소변, 림프액, 척수액, 뇌척수액 또는 분변 샘플을, 신경계 질환으로 진단되지 않은 개체 또는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제를 투여하기 전의 동일한 환자로부터의 대등한 샘플과 비교할 수 있다. 일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제를 투여한 후의 세포외 소포 (예를 들어 CSF 엑소솜)를, 신경계 질환으로 진단되지 않은 개체로부터의 또는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제를 투여하기 전의 동일한 환자로부터의 세포외 소포와 비교할 수 있다.
잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제의 검증은 STMN2 발현 수준 또는 활성의 직접 또는 간접 평가에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, STMN2 단백질 또는 RNA 발현을 측정하는 생화학적 검정을 사용하여 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 전체 억제를 평가할 수 있다. 예를 들어, 웨스턴 블롯에 의해 세포 또는 조직에서 STMN2 단백질 수준을 측정하여 전체 STMN2 수준을 평가할 수 있다. 또한, 노던 블롯 또는 정량적 폴리머라제 연쇄 반응에 의해 STMN2 mRNA 수준을 측정하여 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 전체 억제를 결정할 수 있다. 또한, 면역세포화학적 또는 면역조직화학적 방법을 통해, 해리된 세포, 비-해리된 조직, 세포외 소포 (예를 들어, CSF 엑소솜), 혈액, 혈청 또는 분변물에서 STMN2 단백질 수준 또는 STMN2 신호전달 활성을 나타내는 또 다른 단백질의 수준을 평가할 수 있다.
또한, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 스플라이싱의 조정은 파라미터, 예컨대 자가포식, 세포내이입, 단백질 응집 및 유용한 바이오마커 (예를 들어, 혈장, 척수액, 뇌척수액, 세포외 소포 (예를 들어, CSF 엑소솜), 혈액, 소변, 림프액, 분변물 또는 조직에서 발견되는 신경필라멘트 경쇄 (NEFL), 신경필라멘트 중쇄 (NEFH), TDP-43 또는 p75ECD)의 발현의 존재 또는 수준을 측정하여 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제의 효능을 평가함으로써 간접적으로 평가될 수 있다. 또한, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제는 파라미터, 예컨대 자가포식, 세포내이입, 단백질 응집 및 생리학적 바이오마커의 발현의 존재 또는 수준, 예컨대 복합 근육 활동 전위 (바이오)를 측정함으로써 간접적으로 평가될 수 있다. 추가의 측정은 강도 지속기간 시간 상수 (SDTC), 짧은 간격 피질 억제 (SICI), 동력측정법, 사지 등척성 강도의 정확한 시험 (ATLIS), 복합 근육 활동 전위 및 ALSFRS-R을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 소변 뉴로트로핀 수용체 p75 세포외 도메인 (p75ECD)은 근위축성 측삭 경화증 (ALS)에서의 질환 진행 및 예후 바이오마커이다. 뇌척수액 (CSF) 내의 인산화된 신경필라멘트 중쇄 (pNFH)는 c9ALS 환자에서 질환 상태 및 생존을 예측한다. 임상 시험을 위한 예후 바이오마커로서의 CSF pNFH는 c9ALS에 대한 치료가 성공적으로 발생할 가능성을 증가시킬 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 스플라이싱을 교정하고, 이에 의해 신경계 질환을 앓고 있는 환자의 세포에서 전장 STMN2 단백질 발현을 회복시키는 방법을 제공한다. STMN2 전사체의 스플라이싱은 신경계 (중추 신경계, 말초 신경계, 운동 뉴런, 뇌, 뇌간, 전두엽, 측두엽, 척수 포함), 근골격계, 척수액 및 뇌척수액의 세포를 포함한, STMN2 발현 또는 활성이 발생하는 임의의 세포에서 교정될 수 있다. 근골격계의 세포는 골격근 세포 (예를 들어, 근세포)를 포함한다. 운동 뉴런은 상부 운동 뉴런 및 하부 운동 뉴런을 포함한다.
제약 조성물 및 투여 경로
본 개시내용은 또한 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제를 포함하는 제약 조성물의 투여를 통해 신경계 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 신경계 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체를 표적화하는 개시된 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 제약상 허용되는 담체로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은, 예를 들어 신경계 질환을 치료하기 위해 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 제약상 허용되는 담체 중에 명시된 양의 치료 화합물, 예를 들어 치료 유효량의 치료 화합물을 함유하는 혼합물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 고려된다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 신경계 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제의 용도를 제공한다. 본원에 사용된 "의약"은 용어 "제약 조성물"과 본질적으로 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 합리적인 이익/위험 비에 상응하게, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 완충제, 담체 및 부형제를 의미한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 제약상 허용되는 담체는 제약 투여와 상용성인 완충제, 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구로 투여되고, 소화기계 또는 소화관 내에서 캡슐화 물질의 흡수 부위를 조절하기에 적합한 장용 코팅을 포함한다. 예를 들어, 장용 코팅은 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제 및 그의 임의의 제약 조성물은 국소로, 척수강내로, 수조내로, 비경구로 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 십이지장내 또는 정맥내), 병변내로, 경구로, 직장으로, 협측으로, 설하로, 질내로, 경폐로, 기관내로, 비강내로, 경피로, 또는 십이지장내로를 포함한 하나 또는 여러 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 췌장내 투여, 정맥내, 수조내, 척수강내, 근육내, 복강내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 예를 들어, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제는 대상체에게 피하로 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제는 대상체에게 경구로 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제는 비경구 투여를 통해 신경계 또는 신경계의 특정 영역 또는 세포 (예를 들어, 뇌, 뇌간, 하부 운동 뉴런, 척수, 상부 운동 뉴런)에 직접 투여될 수 있으며, 예를 들어 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제는 척수강내로 또는 수조내로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제, 예를 들어 STMN2 AON은 나노입자 코팅 내에 캡슐화될 수 있다. 나노입자 캡슐화는 AON 분해를 방지하고 세포 흡수를 증진시키는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 양이온성 중합체, 예를 들어 합성 중합체 (예를 들어, 폴리-L-리신, 폴리아미도아민, 폴리(β-아미노 에스테르) 및 폴리에틸렌이민) 또는 자연 발생 중합체 (예를 들어, 키토산 및 프로타민)의 코팅 내에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 지질 또는 지질-유사 물질, 예를 들어 양이온성 지질, 양이온성 지질-유사 물질, 또는 산성 pH에서만 양으로 하전된 이온화가능한 지질 내에 캡슐화된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제는 소수성 모이어티, 예를 들어 콜레스테롤 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 지질을 포함하는 지질 나노입자 내에 캡슐화된다.
일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제, 예를 들어 STMN2 AON은 생물활성 리간드에 접합된다. 예를 들어, 본원에 기재된 일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제, 예컨대 STMN2 AON은 펩티드, 지질, N-아세틸갈락토사민 (GalNAc), 콜레스테롤, 비타민 E, 항체 또는 세포-침투 펩티드 (예를 들어, 전사의 전사활성인자 (TAT) 및 페네트라틴)에 접합된다.
본원에 개시된 것과 같은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제를 함유하는 제약 조성물은 투여 단위 형태로 제공될 수 있고, 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화되어야 한다. 유용한 제제는 제약 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 제약 제제는 멸균된다. 멸균은, 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 동결건조 및 재구성 전 또는 후에 여과 멸균이 수행될 수 있다.
비경구 투여
본 개시내용의 제약 조성물은 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있으며, 예를 들어 정맥내, 수조내, 근육내, 피하, 척수강내, 병변내 또는 복강내 경로를 통한 주사를 위해 제제화될 수 있다. 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제를 함유하는 수성 조성물, 예컨대 수성 제약 조성물의 제조는 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있을 것이다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사제로 제조될 수 있고; 주사 전에 액체의 첨가시 용액 또는 현탁액을 제조하는데 사용하기에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있으며; 제제는 또한 유화될 수 있다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 생리 염수, 포스페이트 완충 염수, 인공 뇌척수액, 참깨 오일, 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제제; 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하고, 용이한 시린지성이 존재하는 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
유리 염기 또는 약리학상 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액은 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 한 실시양태에서, 개시된 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드는 1% (w/v) 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 0.1% (v/v) 트윈(TWEEN)™ 80을 포함하는 담체 유체 중에 현탁될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 본 개시내용의 멸균 주사가능한 용액은 필요한 양의 적절한 용매 중에 개시된 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제)를 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 혼입시킨 후, 필요에 따라 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다.
근육내 주사를 위한 더 농축되거나 고도로 농축된 용액의 제조가 또한 고려된다. 이와 관련하여, 용매로서 DMSO를 사용하는 것이 바람직하며, 이것이 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제의 고농도를 작은 영역으로 전달하는 극도로 신속한 침투를 유발할 것이기 때문이다.
이러한 용액에 사용하기 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살 등을 포함한다. 적합한 완충제는 pH를 약 pH 6 내지 pH 8, 예를 들어 약 pH 7 내지 pH 7.5로 유지하기에 충분한 양의 붕산, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨, 붕산나트륨 및 붕산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 이인산나트륨 등을 포함한다. 적합한 장성 작용제는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 덱스트로스, 글리세린, 염화칼륨, 프로필렌 글리콜, 염화나트륨 등이며, 이에 따라 용액의 염화나트륨 당량은 0.9 플러스 또는 마이너스 0.2% 범위이다. 적합한 항산화제 및 안정화제는 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오아황산나트륨, 티오우레아 등을 포함한다. 적합한 습윤제 및 정화제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 282 및 틸록사폴을 포함한다. 적합한 점도-증가제는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 젤라틴, 글리세린, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸프로필셀룰로스, 라놀린, 메틸셀룰로스, 페트롤라툼, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 등을 포함한다.
경구 투여
일부 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제의 경구 전달에 적합한 조성물, 예를 들어 장용 코팅, 예를 들어 위-저항성 코팅을 포함하는 정제가 본원에서 고려되며, 이에 따라 조성물은 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제를, 예를 들어 환자의 위장관으로 전달할 수 있다.
예를 들어, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제, 예를 들어 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 것으로 나타내어지는 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 과립을 포함하는 (예를 들어, 적어도 부분적으로 과립으로부터 형성되는) 경구 투여용 정제가 제공된다. 이러한 정제는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 고려되는 정제는 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제 및/또는 윤활제, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 예컨대 윈터그린, 오렌지, 크실리톨, 소르비톨, 프룩토스, 및 말토덱스트린, 및 퍼퓸제, 보존제 및/또는 항산화제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제약 제제는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제, 예를 들어 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 것으로 나타내어지는 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 제약상 허용되는 염, 예를 들어 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 것으로 나타내어지는 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 제약상 허용되는 충전제를 포함하는 과립내 상을 포함한다. 예를 들어, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제 및 충전제는 임의로 다른 부형제와 함께 블렌딩되어 과립으로 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 습식 과립화를 사용하여 과립내 상을 형성할 수 있으며, 예를 들어 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제 화합물과 충전제의 블렌딩에 액체 (예를 들어, 물)를 첨가한 후, 조합물을 건조, 밀링 및/또는 체질하여 과립을 생산한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 방법을 사용하여 과립내 상을 달성할 수 있음을 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제제는 과립외 상을 포함하며, 이는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있고, 과립내 상과 블렌딩되어 개시된 제제를 형성할 수 있다.
개시된 제제는 충전제를 포함하는 과립내 상을 포함할 수 있다. 예시적인 충전제는 셀룰로스, 젤라틴, 인산칼슘, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 펙틴, 폴리아크릴레이트, 덱스트로스, 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 부분 예비-젤라틴화 전분, 탄산칼슘 및 그의 조합을 포함한 다른 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 개시된 제제는 일반적으로 제약 제제의 성분을 함께 보유하는 기능을 할 수 있는 결합제를 포함하는 과립내 상 및/또는 과립외 상을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 예시적인 결합제는 전분, 당, 셀룰로스 또는 변형된 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 락토스, 예비-젤라틴화 메이즈 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 당 알콜 및 그의 조합을 포함한 다른 것을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어 과립내 상 및/또는 과립외 상을 포함하는 고려되는 제제는 붕해제, 예컨대 비제한적으로 전분, 셀룰로스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 옥수수 전분, 크로스멜로스 소듐, 가교 카르복시메틸 셀룰로스, 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 아카시아 및 그의 조합을 포함한 다른 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 과립내 상 및/또는 과립외 상은 붕해제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제제는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제, 및 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 그의 조합으로부터 선택된 부형제를 포함하는 과립내 상, 및 미세결정질 셀룰로스, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘 또는 그의 혼합물 중 1종 이상을 포함하는 과립외 상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제제는 윤활제를 포함할 수 있고, 예를 들어 과립외 상은 윤활제를 함유할 수 있다. 윤활제는 활석, 실리카, 지방, 스테아린, 스테아르산마그네슘, 인산칼슘, 이산화규소, 규산칼슘, 인산칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 부분 수소화 식물성 오일, 옥수수 전분, 벤조산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 아세트산나트륨, 스테아르산칼슘, 소듐 라우릴 술페이트, 염화나트륨, 마그네슘 라우릴 술페이트, 활석 및 스테아르산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약 제제는 장용 코팅을 포함한다. 일반적으로, 장용 코팅은 경구 의약에 대해 약물이 소화관을 따라 흡수되는 위치를 제어하는 장벽을 생성한다. 장용 코팅은 pH에 따라 상이한 속도로 붕해되는 중합체를 포함할 수 있다. 장용 코팅은, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록실프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 유형 C, 폴리비닐 아세테이트-프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함할 수 있다.
예시적인 장용 코팅은 오파드라이(Opadry)® AMB, 아크릴-EZE®, 유드라짓(Eudragit)® 등급을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 고려되는 정제의 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 8 중량% 내지 약 15 중량%, 약 8 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 12 내지 약 20 중량% 또는 약 18 중량%를 구성할 수 있다. 예를 들어, 장용 코팅은 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 포함할 수 있다.
예를 들어, 고려되는 실시양태에서, 약 0.5 중량% 내지 약 70 중량%, 예를 들어 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 개시된 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 정제가 제공된다. 이러한 정제는, 예를 들어 약 0.5 중량% 내지 약 60 중량%의 만니톨, 예를 들어 약 30 중량% 내지 약 50 중량%의 만니톨, 예를 들어 약 40 중량%의 만니톨; 및/또는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 미세결정질 셀룰로스 또는 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 개시된 정제는 약 30 중량% 내지 약 60 중량%, 예를 들어 약 45 중량% 내지 약 65 중량% 또는 대안적으로 약 5 내지 약 10 중량%의 개시된 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드, 약 30 중량% 내지 약 50 중량% 또는 대안적으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 만니톨, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 0 중량% 내지 약 4 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 7 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 0 중량% 내지 약 4 중량%, 예를 들어 약 2 중량% 내지 약 4 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하는 과립내 상을 포함할 수 있다.
또 다른 고려되는 실시양태에서, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제의 경구 투여를 위한 제약 정제 제제는 과립내 상을 포함하며, 여기서 과립내 상은 개시된 STMN2 AON 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예컨대 나트륨 염) 및 제약상 허용되는 충전제를 포함하고, 상기 제제는 또한 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 붕해제를 포함할 수 있는 과립외 상을 포함할 수 있다. 과립외 상은 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘 및 그의 혼합물로부터 선택된 성분을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 또한 정제의 약 12 중량% 내지 20 중량%인 장용 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구 사용을 위한 제약상 허용되는 정제는 약 0.5 중량% 내지 10 중량%의 개시된 STMN2 AON, 예를 들어 개시된 STMN2 AON 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 30 중량% 내지 50 중량% 만니톨, 약 10 중량% 내지 30 중량% 미세결정질 셀룰로스, 및 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 포함하는 장용 코팅을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 경구 사용을 위한 제약상 허용되는 정제는 약 5 내지 약 10 중량%의 개시된 STMN2 AON, 예를 들어 개시된 STMN2 AON 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 40 중량% 만니톨, 약 8 중량% 미세결정질 셀룰로스, 약 5 중량% 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 약 2 중량% 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하는 과립내 상; 약 17 중량% 미세결정질 셀룰로스, 약 2 중량% 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.4 중량% 스테아르산마그네슘을 포함하는 과립외 상; 및 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 포함하는 정제 상의 장용 코팅을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 13 중량% 또는 약 15 중량%, 16 중량%, 17 중량% 또는 18 중량%를 포함하는 장용 코팅, 예를 들어 아크릴EZE® (예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2010/054826 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 참조)를 함유할 수 있다.
코팅이 용해되고 활성 성분이 방출되는 속도가 그의 용해 속도이다. 한 실시양태에서, 고려되는 정제는, 예를 들어 USP/EP 유형 2 장치 (패들) 내 100 rpm 및 37℃에서 pH 7.2의 포스페이트 완충제 중에서 시험하였을 때, 약 120분 내지 약 240분 후에, 예를 들어 180분 후에 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제의 약 50% 내지 약 100%가 방출되는 용해 프로파일을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 고려되는 정제는, 예를 들어 USP/EP 유형 2 장치 (패들) 내 100 rpm 및 37℃에서 pH 1.0의 묽은 HCl 중에서 시험하였을 때, 120분 후에 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제 중 실질적으로 어떤 것도 방출되지 않는 용해 프로파일을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 고려되는 정제는, 예를 들어 USP/EP 유형 2 장치 (패들) 내 100 rpm 및 37℃에서 pH 6.6의 포스페이트 완충제 중에서 시험하였을 때, 30분 후에 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제의 약 10% 내지 약 30% 또는 약 50% 이하가 방출되는 용해 프로파일을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 개시된 질환 및 장애의 치료에 관한 적어도 1종의 다른 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 고려되는 다른 작용제는 (예를 들어, 순차적으로 또는 동시에) 공-투여될 수 있다.
투여량 및 투여 빈도
하기 기재된 투여량 또는 양은 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 것이다.
일부 실시양태에서, 제제는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제, 예를 들어 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 적어도 1 μg, 적어도 5 μg, 적어도 10 μg, 적어도 20 μg, 적어도 30 μg, 적어도 40 μg, 적어도 50 μg, 적어도 60 μg, 적어도 70 μg, 적어도 80 μg, 적어도 90 μg 또는 적어도 100 μg을 포함하는 투여 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 10 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 20 mg, 20 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 40 mg, 40 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 60 mg, 60 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 150 mg, 150 mg 내지 200 mg, 200 mg 내지 250 mg, 250 mg 내지 300 mg, 300 mg 내지 350 mg, 350 mg 내지 400 mg, 400 mg 내지 450 mg, 450 mg 내지 500 mg, 500 mg 내지 600 mg, 600 mg 내지 700 mg, 700 mg 내지 800 mg, 800 mg 내지 900 mg, 900 mg 내지 1 g, 1 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 40 mg 또는 1 mg 내지 500 mg을 포함하는 투여 형태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제, 예를 들어 STMN2 AON 약 10 mg 내지 약 500 mg을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 투여 형태를 포함한다. 예를 들어, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1 g, 1.5 g, 2.0 g, 2.5 g, 3.0 g, 3.5 g, 4.0 g, 4.5 g 또는 5.0 g을 포함하는 제제가 본원에서 고려된다. 일부 실시양태에서, 제제는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제 약 40 mg, 80 mg 또는 160 mg을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제 적어도 100 μg을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제제는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 개시된 억제제 약 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg을 포함할 수 있다. 투여되는 양은 치료될 질환 또는 적응증의 유형 및 정도, 환자의 전반적 건강 및 크기, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제의 생체내 효력, 제약 제제 및 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것이다. 초기 투여량은 목적하는 혈액-수준 또는 조직 수준을 신속하게 달성하기 위해 상위 수준을 넘어 증가될 수 있다. 대안적으로, 초기 투여량은 최적량보다 더 적을 수 있고, 투여량은 치료 과정 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 인간 투여량은, 예를 들어 통상적인 I상 용량 증량 연구에서 최적화될 수 있다. 투여 빈도는 투여 경로, 투여량 및 치료될 질환과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 투여 빈도는 1일에 1회, 1주에 1회 및 2주마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 투여는 7일 동안 1일에 1회이다. 일부 실시양태에서, 투여는 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 7주마다 1회, 8주마다 1회, 9주마다 1회, 10주마다 1회, 11주마다 1회 또는 12주마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 투여는 1개월 1회 내지 3개월마다이다.
조합 요법
다양한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 STMN2 AON은 1종 이상의 추가의 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 개시된 올리고뉴클레오티드 및 1종 이상의 추가의 요법의 조합 요법은, 일부 실시양태에서, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 피질기저 변성 (CBD) 및/또는 신경병증, 예컨대 화학요법 유발 신경병증 중 어느 것을 치료하는데 있어서 상승작용적일 수 있다.
예시적인 추가의 요법은 릴루졸 (릴루텍), 에다라본 (라디카바), 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항정신병제, 콜린에스테라제 억제제, 메만틴, 벤조디아제핀 항불안 약물, AMX0035 (엘리브리오), 질루코플란 (RA101495), 이중 AON 척수강내 투여 (예를 들어, BIIB067, BIIB078), BIIB100, 레보도파/카르비도파, 도파민성 작용제 (예를 들어, 로피니롤, 프라미펙솔, 로티고틴), 메드록시프로게스테론, KCNQ2/KCNQ3 개방제, 항경련제 및 정신자극제를 포함한다. 추가의 요법은 호흡 관리, 물리 요법, 작업 요법, 언어 요법 및 영양 지원을 추가로 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 추가의 요법은 제2 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 예로서, 제2 안티센스 올리고뉴클레오티드는 STMN2 전사체 (예를 들어, STMN2 프리-mRNA, 성숙 STMN2 mRNA)를 표적화하여 전장 STMN2 단백질의 발현 수준을 조정할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 개시된 올리고뉴클레오티드 및 1종 이상의 추가의 요법은 서로 접합되고 접합된 형태로 제공될 수 있다. 개시된 올리고뉴클레오티드를 수반하는 접합체에 관한 추가의 설명이 하기에 기재된다. 다양한 실시양태에서, 개시된 올리고뉴클레오티드 및 1종 이상의 추가의 요법은 공동으로 제공된다. 다양한 실시양태에서, 개시된 올리고뉴클레오티드 및 1종 이상의 추가의 요법은 동시에 제공된다. 다양한 실시양태에서, 개시된 올리고뉴클레오티드 및 1종 이상의 추가의 요법은 순차적으로 제공된다.
접합체
특정 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, STMN2 올리고뉴클레오티드) 및 임의로 1개 이상의 접합체 기 및/또는 말단 기를 포함하는 올리고머 화합물이 본원에 제공된다. 접합체 기는 1개 이상의 접합체 모이어티 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오티드에 연결하는 접합체 링커를 포함한다. 접합체 기는 올리고뉴클레오티드의 한쪽 또는 양쪽 말단 및/또는 임의의 내부 위치에 부착될 수 있다. 특정 실시양태에서, 접합체 기는 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드의 2'-위치에 부착된다. 특정 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 한쪽 또는 양쪽 말단에 부착된 접합체 기는 말단 기이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 접합체 기 또는 말단 기는 올리고뉴클레오티드의 3' 및/또는 5'-말단에 부착된다. 특정의 이러한 실시양태에서, 접합체 기 (또는 말단 기)는 올리고뉴클레오티드의 3'-말단에 부착된다. 특정 실시양태에서, 접합체 기는 올리고뉴클레오티드의 3'-말단 근처에 부착된다. 특정 실시양태에서, 접합체 기 (또는 말단 기)는 올리고뉴클레오티드의 5'-말단에 부착된다. 특정 실시양태에서, 접합체 기는 올리고뉴클레오티드의 5'-말단 근처에 부착된다.
말단 기의 예는 접합체 기, 캡핑 기, 포스페이트 모이어티, 보호기, 변형 또는 비변형된 뉴클레오시드 및 독립적으로 변형 또는 비변형된 2개 이상의 뉴클레오시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
접합체 기
특정 실시양태에서, STMN2 AON은 1개 이상의 접합체 기에 공유 부착된다. 특정 실시양태에서, 접합체 기는 약역학, 약동학, 안정성, 결합, 흡수, 조직 분포, 세포 분포, 세포 흡수, 전하 및 클리어런스를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 부착된 올리고뉴클레오티드의 1개 이상의 특성을 변형시킨다. 특정한 실시양태에서, 접합체 기는 혈류 내의 올리고뉴클레오티드의 순환 시간을 변형시켜 (예를 들어, 증가시켜) 증가된 농도의 올리고뉴클레오티드가 뇌로 전달되도록 한다. 특정한 실시양태에서, 접합체 기는 표적 기관 (예를 들어, 뇌)에서 올리고뉴클레오티드의 체류 시간을 변형시켜 (예를 들어, 체류 시간을 증가시켜) 올리고뉴클레오티드의 증가된 체류 시간이 그의 성능 (예를 들어, 효능)을 개선시키도록 한다. 특정한 실시양태에서, 접합체 기는 혈액 뇌 장벽 및/또는 뇌 실질을 통한 (예를 들어, 수용체 매개된 세포통과를 통한) 뇌로의 올리고뉴클레오티드의 전달을 증가시킨다. 특정한 실시양태에서, 접합체 기는 올리고뉴클레오티드가 특정 기관 (예를 들어, 뇌)을 표적화할 수 있게 한다. 특정 실시양태에서, 접합체 기는 부착된 올리고뉴클레오티드에 새로운 특성, 예를 들어 올리고뉴클레오티드의 검출을 가능하게 하는 형광단 또는 리포터 기를 부여한다. 특정 접합체 기 및 접합체 모이어티, 예를 들어: 콜레스테롤 모이어티 (Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556), 콜산 (Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053-1060), 티오에테르, 예를 들어 헥실-S-트리틸티올 (Manoharan et al., Ann. NY. Acad. Sci., 1992, 660, 306-309; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 2765-2770), 티오콜레스테롤 (Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533-538), 지방족 쇄, 예를 들어 도-데칸-디올 또는 운데실 잔기 (Saison-Behmoaras et al., EMBO J, 1991, 10, 1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49-54), 인지질, 예를 들어 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸-암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트 (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777-3783), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄 (Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969-973), 또는 아다만탄 아세트산 팔미틸 모이어티 (Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229-237), 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐-옥시콜레스테롤 모이어티 (Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 923-937), 토코페롤 기 (Nishina et al., Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220; 및 Nishina et al., Molecular Therapy, 2008, 16, 734-740), 또는 GalNAc 클러스터 (예를 들어, WO2014/179620)가 이전에 기재되었다.
접합체 모이어티
접합체 모이어티는, 비제한적으로, 삽입제, 리포터 분자, 폴리아민, 폴리아미드, 펩티드, 탄수화물, 비타민 모이어티, 폴리에틸렌 글리콜, 티오에테르, 폴리에테르, 콜레스테롤, 티오콜레스테롤, 콜산 모이어티, 폴레이트, 지질, 인지질, 비오틴, 페나진, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아다만탄, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 형광단 및 염료를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 접합체 모이어티는 펩티드, 지질, N-아세틸갈락토사민 (GalNAc), 콜레스테롤, 비타민 E, 리포산, 판토텐산, 폴리에틸렌 글리콜, 항체 (예를 들어, 혈액 뇌 장벽을 횡단하기 위한 항체, 예컨대 항-트랜스페린 수용체 항체), 또는 세포-침투 펩티드 (예를 들어, 전사의 전사활성인자 (TAT) 및 페네트라틴)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 접합체 모이어티는 활성 약물 물질, 예를 들어 아스피린, 와파린, 페닐부타존, 이부프로펜, 수프로펜, 펜-부펜, 케토프로펜, (S)-(+)-프라노프로펜, 카프로펜, 단실사르코신, 2,3,5-트리아이오도벤조산, 핑골리모드, 플루페남산, 폴린산, 벤조티아디아지드, 클로로티아지드, 디아제핀, 인도메타신, 바르비투레이트, 세팔로스포린, 술파 약물, 항당뇨병제, 항박테리아제 또는 항생제를 포함한다.
접합체 링커
접합체 모이어티는 접합체 링커를 통해 STMN2 AON에 부착된다. 특정 올리고머 화합물에서, 접합체 링커는 단일 화학 결합이다 (즉, 접합체 모이어티는 단일 결합을 통해 올리고뉴클레오티드에 직접 부착됨). 특정 실시양태에서, 접합체 링커는 쇄 구조, 반복 단위, 예컨대 에틸렌 글리콜, 뉴클레오시드 또는 아미노산 단위의 올리고머를 포함한다.
특정 실시양태에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드, 디술피드, 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 티오에테르 및 히드록실아미노로부터 선택된 1개 이상의 기를 포함한다. 특정의 이러한 실시양태에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드 및 에테르 기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체 링커는 알킬 및 아미드 기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체 링커는 알킬 및 에테르 기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체 링커는 적어도 1개의 인 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체 링커는 적어도 1개의 포스페이트 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체 링커는 적어도 1개의 중성 연결기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 기재된 접합체 링커를 포함한 접합체 링커는 이관능성 연결 모이어티, 예를 들어 접합체 기를 모 화합물, 예컨대 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드에 부착시키는데 유용한 것으로 관련 기술분야에 공지된 것이다. 일반적으로, 이관능성 연결 모이어티는 적어도 2개의 관능기를 포함한다. 관능기 중 하나는 모 화합물 상의 특정한 부위에 결합하도록 선택되고, 다른 것은 접합체 기에 결합하도록 선택된다. 이관능성 연결 모이어티에 사용되는 관능기의 예는 친핵성 기와 반응하기 위한 친전자체 및 친전자성 기와 반응하기 위한 친핵체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 이관능성 연결 모이어티는 아미노, 히드록실, 카르복실산, 티올, 알킬, 알케닐 및 알키닐로부터 선택된 1개 이상의 기를 포함한다.
접합체 링커의 예는 피롤리딘, 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산 (ADO), 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실레이트 (SMCC) 및 6-아미노헥산산 (AHEX 또는 AHA)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 접합체 링커는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 바람직한 치환기의 비제한적 목록은 히드록실, 아미노, 알콕시, 카르복시, 벤질, 페닐, 니트로, 티올, 티오알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐을 포함한다.
특정 실시양태에서, 접합체 링커는 1-10개의 링커-뉴클레오시드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체 링커는 2-5개의 링커-뉴클레오시드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 접합체 링커는 3개의 링커-뉴클레오시드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 이러한 링커-뉴클레오시드는 변형된 뉴클레오시드이다. 특정 실시양태에서, 이러한 링커-뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 링커-뉴클레오시드는 비변형된다. 특정 실시양태에서, 링커-뉴클레오시드는 퓨린, 치환된 퓨린, 피리미딘 또는 치환된 피리미딘으로부터 선택된 임의로 보호된 헤테로시클릭 염기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 모이어티는 우라실, 티민, 시토신, 4-N-벤조일시토신, 5-메틸 시토신, 4-N-벤조일-5-메틸 시토신, 아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 구아닌 및 2-N-이소부티릴구아닌으로부터 선택된 뉴클레오시드이다. 전형적으로 링커-뉴클레오시드는 올리고머 화합물이 표적 조직에 도달한 후에 화합물로부터 절단되는 것이 바람직하다. 따라서, 링커-뉴클레오시드는 전형적으로 절단가능한 결합을 통해 서로 및 올리고머 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 실시양태에서, 이러한 절단가능한 결합은 포스포디에스테르 결합이다.
본원에서, 링커-뉴클레오시드는 올리고뉴클레오티드의 일부인 것으로 간주되지 않는다. 따라서, 올리고머 화합물이 명시된 수 또는 범위의 연결된 뉴클레오시드 및/또는 참조 핵산에 대한 명시된 퍼센트 상보성으로 이루어진 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 올리고머 화합물이 또한 링커-뉴클레오시드를 포함하는 접합체 링커를 포함하는 접합체 기를 포함하는 실시양태에서, 이들 링커-뉴클레오시드는 올리고뉴클레오티드의 길이에 대해 카운팅되지 않고, 참조 핵산에 대한 올리고뉴클레오티드의 퍼센트 상보성을 결정하는데 사용되지 않는다.
특정 실시양태에서, 접합체 기가 STMN2 AON으로부터 절단되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 상황에서, 특정한 접합체 모이어티를 포함하는 올리고머 화합물은 특정한 세포 유형에 의해 보다 잘 흡수되지만, 올리고머 화합물이 흡수되면, 접합체 기가 절단되어 비접합 또는 모 올리고뉴클레오티드를 방출시키는 것이 바람직하다. 따라서, 특정 접합체 링커는 1개 이상의 절단가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 모이어티는 절단가능한 결합이다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 모이어티는 적어도 1개의 절단가능한 결합을 포함하는 원자단이다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 모이어티는 1, 2, 3, 4개 또는 4개 초과의 절단가능한 결합을 갖는 원자단을 포함한다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 모이어티는 세포 또는 세포하 구획, 예컨대 리소솜 내부에서 선택적으로 절단된다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 모이어티는 내인성 효소, 예컨대 뉴클레아제에 의해 선택적으로 절단된다.
특정 실시양태에서, 절단가능한 결합은 아미드, 에스테르, 에테르, 포스포디에스테르의 하나 또는 둘 다의 에스테르, 포스페이트 에스테르, 카르바메이트 또는 디술피드 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 결합은 포스포디에스테르의 에스테르 중 하나 또는 둘 다이다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 모이어티는 포스페이트 또는 포스포디에스테르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 모이어티는 올리고뉴클레오티드와 접합체 모이어티 또는 접합체 기 사이의 포스페이트 연결이다.
특정 실시양태에서, 절단가능한 모이어티는 1개 이상의 링커-뉴클레오시드를 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 특정의 이러한 실시양태에서, 1개 이상의 링커-뉴클레오시드는 절단가능한 결합을 통해 서로 및/또는 올리고머 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 실시양태에서, 이러한 절단가능한 결합은 비변형된 포스포디에스테르 결합이다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 모이어티는 포스페이트 뉴클레오시드간 연결에 의해 올리고뉴클레오티드의 3' 또는 5'-말단 뉴클레오시드에 부착되고 포스페이트 또는 포스포로티오에이트 연결에 의해 접합체 링커 또는 접합체 모이어티의 나머지에 공유 부착되는 2'-데옥시 뉴클레오시드이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 절단가능한 모이어티는 2'-데옥시 아데노신이다.
말단기
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 1개 이상의 말단 기를 포함한다. 특정의 이러한 실시양태에서, 올리고머 화합물은 안정화된 5'-포스페이트를 포함한다. 안정화된 5'-포스페이트는 5'-비닐포스포네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 5'-포스포네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 말단 기는 1개 이상의 무염기성 뉴클레오시드 및/또는 역전된 뉴클레오시드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 말단 기는 1개 이상의 2'-연결된 뉴클레오시드를 포함한다. 특정의 이러한 실시양태에서, 2'-연결된 뉴클레오시드는 무염기성 뉴클레오시드이다.
진단 방법
본 개시내용은 또한 환자의 1개 이상의 생물학적 샘플에서 STMN2 발현 신호 수준의 검출에 의존하는 신경계 질환을 갖는 환자를 진단하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "STMN2 발현 신호"는 STMN2 유전자 발현, 또는 유전자 또는 유전자 산물 활성의 임의의 지표를 지칭할 수 있다. STMN2 유전자 산물은 RNA (예를 들어, mRNA), 펩티드 및 단백질을 포함한다. 평가될 수 있는 STMN2 유전자 발현의 지표는 STMN2 유전자 또는 염색질 상태, 유전자 발현을 조절하는 세포 성분과의 STMN2 유전자 상호작용, STMN2 유전자 산물 발현 수준 (예를 들어, 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 발현 수준, STMN2 단백질 발현 수준), 또는 STMN2 RNA 또는 단백질과 전사, 번역 또는 번역후 프로세싱 기구의 상호작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
STMN2 발현 신호의 검출은 생체내, 시험관내 또는 생체외 방법을 통해 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 시험관내에서 수행될 수 있다. 검출 방법은 환자의 혈액, 혈청, 분변물, 조직, 뇌척수액, 척수액, 세포외 소포 (예를 들어, CSF 엑소솜) 또는 세포에서의 검출을 수반할 수 있다. 검출은 전체 조직, 조직 외식편, 세포 배양물, 해리된 세포, 세포 추출물, 세포외 소포 (예를 들어, CSF 엑소솜), 또는 혈액, 척수액, 뇌척수액, 소변, 림프액 또는 혈청을 포함한 체액에서 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 발현 신호를 측정함으로써 달성될 수 있다. 고려되는 검출 방법은 STMN2 유전자 산물 발현의 수준을 측정하는 검정, 예컨대 웨스턴 블롯팅, FACS, ELISA, 다른 정량적 결합 검정, 세포 또는 조직 성장 검정, 노던 블롯, 정량적 또는 반-정량적 폴리머라제 연쇄 반응, dPCR, 시모아(Simoa)® 비드 기술에 의해 작동되는 퀀테릭스(Quanterix) SR-X™ 울트라-센시티브 바이오마커 검출 시스템, 의학적 영상화 방법 (예를 들어, MRI), 또는 면역염색 방법 (예를 들어, 면역조직화학 또는 면역세포화학)을 포함한다.
추가의 실시양태
서열식별번호: 1391 또는 서열식별번호: 944, 또는 서열식별번호: 1391 또는 서열식별번호: 944의 인접한 15 내지 50개의 핵염기 부분에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 전사체의 적어도 10개의 인접한 핵염기에 대해 적어도 90% 상보적인 핵염기 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결인 화합물이 본원에 개시된다. 추가적으로, 서열식별번호: 1391 또는 서열식별번호: 944, 또는 서열식별번호: 1391 또는 서열식별번호: 944의 인접한 15 내지 50개의 핵염기 부분에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 전사체의 적어도 10개의 인접한 핵염기에 대해 적어도 90% 상보적인 핵염기 서열을 포함하며, 여기서 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결인 올리고뉴클레오티드가 본원에 개시된다.
한 측면에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 90% 동일성을 공유하는 적어도 인접한 10개의 핵염기 서열을 포함한다. 한 측면에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 인접한 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 핵염기 서열을 포함한다. 한 측면에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339 또는 1344, 1339 또는 1344 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 인접한 10개의 핵염기 서열을 포함하며, 여기서 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결이다. 한 측면에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339 또는 1344 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 인접한 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 핵염기 서열을 포함한다.
추가적으로, 서열식별번호: 944 또는 그의 인접한 20 내지 50개의 핵염기 부분에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하는 전사체의 적어도 인접한 10개의 핵염기 서열에 대해 적어도 90% 상보적인 핵염기 서열을 포함하며, 여기서 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결인 올리고뉴클레오티드가 본원에 개시된다. 한 측면에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 1-446 또는 서열식별번호: 894-918 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 90% 동일성을 공유하는 적어도 인접한 10개의 핵염기 서열을 포함한다. 한 측면에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 1-446 또는 서열식별번호: 894-918 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 인접한 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 핵염기 서열을 포함한다. 한 측면에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339 또는 1344 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기 서열을 포함하며, 여기서 핵염기 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결이다. 한 측면에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339 또는 1344 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 인접한 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 핵염기 서열을 포함한다.
추가적으로, 서열식별번호: 447 또는 그의 연속 20 내지 50개의 핵염기 부분에 대해 적어도 90% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 연속 10개의 핵염기 서열에 대해 적어도 90% 상보적인 핵산 서열을 포함하며, 여기서 뉴클레오티드 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결인 스타트민-2 (STMN2) 안티센스 올리고뉴클레오티드가 본원에 개시된다. 추가적으로, 서열식별번호: 1-446 중 어느 하나의 연속 10개의 핵염기 서열과 적어도 90% 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하며, 여기서 뉴클레오티드 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결인 스타트민-2 (STMN2) 안티센스 올리고뉴클레오티드가 본원에 개시된다. 한 측면에서, 핵산 서열은 서열식별번호: 1-446 중 어느 하나의 연속 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 핵염기 서열과 적어도 90% 동일성을 공유한다.
추가적으로, 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339 또는 1344 중 어느 하나의 연속 10개의 핵염기 서열과 적어도 90% 동일성을 공유하는 핵산 서열을 포함하며, 여기서 뉴클레오티드 서열의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결인 스타트민-2 (STMN2) 안티센스 올리고뉴클레오티드가 본원에 개시된다. 한 측면에서, 핵산 서열은 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339 또는 1344 중 어느 하나의 연속 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 핵염기 서열과 적어도 90% 동일성을 공유한다.
일반적인 변형
본원에 기재된 특정 화합물, 조성물 및 방법이 특정 실시양태에 따라 구체적으로 기재되었지만, 하기 실시예는 단지 본원에 기재된 화합물을 예시하는 역할을 하고, 이를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 출원에 인용된 각각의 참고문헌, 진뱅크 수탁 번호 등은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 출원에 첨부되는 서열 목록에는 각각의 서열이 필요에 따라 "RNA" 또는 "DNA"로서 식별되지만, 실제로 이들 서열은 화학적 변형의 임의의 조합에 의해 변형될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 변형된 올리고뉴클레오티드를 기재하는 "RNA" 또는 "DNA"와 같은 지정이 특정 경우에 임의적이라는 것을 용이하게 인지할 것이다. 예를 들어, 2'-OH 당 모이어티 및 티민 염기를 포함하는 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 변형된 당을 갖는 DNA (DNA의 1개의 2'-H 대신에 2'-OH)로서 또는 변형된 염기를 갖는 RNA (RNA의 우라실 대신에 티민 (메틸화 우라실))로서 기재될 수 있다. 따라서, 서열 목록 내의 핵산 서열을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 제공된 핵산 서열은 이러한 변형된 핵염기를 갖는 핵산을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 천연 또는 변형된 RNA 및/또는 DNA의 임의의 조합을 함유하는 핵산을 포괄하는 것으로 의도된다. 추가의 예로서 및 비제한적으로, 핵염기 서열 "ATCGATCG"를 갖는 올리고머 화합물은 RNA 염기를 포함하는 화합물, 예컨대 서열 "AUCGAUCG"를 갖는 화합물 및 일부 DNA 염기 및 일부 RNA 염기, 예컨대 "AUCGATCG"를 갖는 화합물 및 다른 변형된 핵염기, 예컨대 "ATmCGAUCG" (여기서 mC는 5-위치에 메틸 기를 포함하는 시토신 염기를 나타냄)를 갖는 올리고머 화합물를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 변형되든 또는 비변형되든 이러한 핵염기 서열을 갖는 임의의 올리고머 화합물을 포괄한다.
본원에 기재된 특정 화합물 (예를 들어, 변형된 올리고뉴클레오티드)은 1개 이상의 비대칭 중심을 갖고, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R) 또는 (S)로서, 예컨대 당 아노머에 대해 α 또는 β로서, 또는 예컨대 아미노산에 대해 (D) 또는 (L)로서 등으로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 배위를 생성한다. 특정 입체이성질체 배위를 갖는 것으로 도시되거나 기재된 본원에 제공된 화합물은 단지 나타낸 화합물만을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 정의되지 않은 입체화학으로 도시되거나 기재된 본원에 제공된 화합물은 그의 입체무작위 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하였다. 마찬가지로, 달리 나타내지 않는 한, 본원의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함된다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 상응하는 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 원자가 나타낸 원소의 비-방사성 동위원소 또는 방사성 동위원소로 대체된 변형을 포함한다. 예를 들어, 수소 원자를 포함하는 본원의 화합물은 각각의 1H 수소 원자에 대한 모든 가능한 중수소 치환을 포괄한다. 본원의 화합물에 의해 포괄되는 동위원소 치환은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 1H 대신에 2H 또는 3H, 12C 대신에 13C 또는 14C, 14N 대신에 15N, 16O 대신에 17O 또는 18O, 및 32S 대신에 33S, 34S, 35S 또는 36S. 특정 실시양태에서, 비-방사성 동위원소 치환은 치료 또는 연구 도구로서 사용하기에 유익한 새로운 특성을 올리고머 화합물에 부여할 수 있다.
실시예
개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예는 단지 예시적 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 개시내용의 범주 또는 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 초기 설계 및 선택
잠재 엑손을 포함하는 STMN2 전사체의 억제제로서 작용할 수 있는 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (AON)를 확인하기 위해, STMN2 RNA에 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오티드를 설계하고 시험하였다.
도 1a-1c는 STMN2 전사체의 부분, 및 STMN2 전사체의 특정 부분을 표적화하도록 설계된 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드를 도시한다. 구체적으로, STMN2 전사체의 영역은 분지점 (예를 들어, 분지점 1, 2, 및 3), 3' 스플라이스 수용자 영역, ESE 결합 영역, TDP43 결합 부위, 및 폴리 A 영역을 포함한다. STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드는 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드가 상응하는 STMN2 전사체의 위치에 따라 확인된다. 예를 들어, 도 1a는 분지점 1을 포함하는 STMN2 전사체의 위치 36 내지 60을 표적화하는 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드를 도시한다. 유사하게, 상이한 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드는 분지점 3을 포함하는 STMN2 전사체의 위치 144 내지 178을 표적화한다. 다른 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드는 상기 개시된 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 1-446, 894-918, 945-1390, 또는 1392-1432) 중 임의의 것을 사용하여 설계될 수 있다.
일반적으로, STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 길이는 25개 뉴클레오티드 길이이다. 그러나, STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 변이체를 또한 다양한 길이 (예를 들어, 23량체, 21량체, 또는 19량체)로 설계하였다. 시험을 위해 설계되고 개발된 구체적 STMN2 AON 및 AON 변이체를 하기 표 7에 제시한다.
표 7: 서열 및 화학 정보를 포함하는 STMN2 AON 및 AON 변이체의 확인 정보.
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 2: STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 평가 방법
STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드를 SY5Y 세포 및 인간 운동 뉴런에서 평가하였다. 구체적으로, 하기 실시예 3, 4, 및 5는 SY5Y 세포에서의 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 평가로부터 생성된 결과를 기재한다. 하기 실시예 6 및 7은 인간 운동 뉴런에서의 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드의 평가로부터 생성된 결과를 기재한다.
STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드를 SY5Y 세포에서 평가하였다. 세포를 6-웰 또는 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 80% 전면생장률로 배양하였다. TDP43에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 (AON)를 RNAiMax (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 미국 매사추세츠주 월섬)로 형질감염시켜 잠재 엑손을 발현시켰고, 이에 따라 전장 STMN2 (STMN2-FL) 생성물의 전사가 방지되었다. 비히클은 RNAiMax 단독으로 처리하였다. 양성 대조군은 TDP43 siRNA 단독 ("siRNA TDP43") 및/또는 TDP43 AON 단독 ("AON TDP43" 또는 "TDP43 AON")으로 처리된 세포를 포함하였다. siRNA TDP43은 호리즌(Horizon)/다마콘(Dharmacon)으로부터 온-타겟플러스 휴먼(ON-TARGETplus Human) TARDBP (23435) siRNA - 스마트풀(SMARTpool) (#L-012394-00-0005)로서 구입하였다. TARDBP (23435) siRNA는 4개의 별개의 서열을 표적화하는 4개의 개별 siRNA를 포함한다:
Figure pct00074
TDP43 AON은 갭머 올리고뉴클레오티드이고, 하기 서열 및 화학을 갖는다:
Figure pct00075
여기서 * = 포스포로티오에이트, 밑줄표시= DNA, 나머지=2'MOE RNA; 각각의 "C"는 5-MeC이다.
STMN2-FL을 회복시키는 STMN2 AON 능력을 평가하기 위해, STMN2에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드를 RNAiMax 중 TDP43 AON과 공동-인큐베이션하였다. 96시간 후에, 전사체 수준 (예를 들어, STMN2 전장 전사체, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체, 또는 TDP43 전사체)을 택맨을 사용하여 RT-qPCR에 의해 검출하였다. 구체적으로, GAPDH를 검출하기 위해 써모피셔 택맨 유전자 발현 검정 Hs03929097_g1을 사용하여 RT-qPCR을 수행하였다. 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체를 검출하기 위해 하기 프라이머 서열을 사용하여 RT-qPCR을 수행하였다: 1) 정방향 프라이머: 5' - CTCAGTGCCTTATTCAGTCTTCTC - 3' (서열식별번호: 1444), 2) 역방향 프라이머: 5' - TCTTCTGCCGAGTCCCATTT-3' (서열식별번호: 1445) 및 3) 프로브: 5' - /56-FAM/ TCAGCGTCTGCACATCCCTACAAT /3BHQ_1/ -3' (서열식별번호: 1446). 전장 STMN2 전사체를 검출하기 위해 하기 프라이머 서열을 사용하여 RT-qPCR을 수행하였다: 1) 정방향 프라이머: 5' - CCACGAACTTTAGCTTCTCCA - 3' (서열식별번호: 1447), 2) 역방향 프라이머: 5' - GCCAATTGTTTCAGCACCTG - 3' (서열식별번호: 1448), 및 3) 프로브: 5' -/56-FAM/ ACTTTCTTCTTTCCTCTGCAGCCTCC /3BHQ_1/ - 3' (서열식별번호: 1449).
RT-qPCR은 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)® 7500 실시간 PCR 시스템 상에서 수행하였다. 1 사이클의 역전사를 50℃의 온도에서 5분 동안 수행하였다. 1 사이클의 RT 불활성화/초기 변성을 95℃의 온도에서 20초 동안 수행하였다. 45 사이클의 증폭을 95℃의 온도에서 1초 동안에 이어서 60℃에서 20초 동안 수행하였다.
STMN2-FL 또는 STMN2 잠재 신호 (Ct)를 GAPDH (델타Ct)에 대해 정규화하였다. 정량적 변화 (예를 들어, STMN-FL의 % 증가)를 가시화하기 위해, 정규화된 STMN2-FL 신호를 비히클 (RNAiMax 단독으로 처리됨, 델타델타Ct)에 대해 추가로 정규화하였다. 전사체 수준의 상대량을 방정식 RQ=2-델타델타Ct를 사용하여 계산하였고, 이를 사용하여 정상의, 건강한 수준 (1.0)에 대한 치료 조건 비교를 기재하였다.
잠재 엑손을 갖는 STMN2 발현의 퍼센트 감소를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00076
전장 STMN2 mRNA 전사체의 퍼센트 증가를 하기 식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00077
STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드를 또한 인간 운동 뉴런에서 잠재 엑손을 감소시키고 STMN2 전장 전사체를 증가시키는 효력에 대해 평가하였다. 아이셀(iCell) 인간 운동 뉴런 (셀룰라 다이나믹스 인터내셔널(Cellular Dynamics International))을 제조업체의 지침에 따라 RT-qPCR RNA 정량화를 위해 96-웰 플레이트에 15 x 103개 세포/웰로 또는 웨스턴 블롯 단백질 정량화를 위해 6-웰 플레이트에 3 x 105개 세포/웰로 플레이팅하였다. 내수송체 (진툴즈, 엘엘씨.(GeneTools, LLC.))를 사용하여 TDP43 AON 및/또는 STMN2 AON으로 뉴런을 형질감염시키거나, 또는 내수송체 단독으로 처리하였다. 처리 조건을 생물학적 삼중 (qRT-PCR) 또는 이중 (웨스턴 블롯) 웰에서 시험하였다. 상기 기재된 동일한 TDP43 AON을 여기서는 인간 운동 뉴런을 평가하는데 사용하였다. TDP43 AON은 갭머 올리고뉴클레오티드이고, 하기 서열 및 화학을 갖는다:
Figure pct00078
여기서 * = 포스포로티오에이트, 밑줄표시= DNA, 나머지=2'MOE RNA; 각각의 "C"는 5-MeC이다.
72시간 후, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 내수송체를 세척하고, 신선한 배지로 대체하였다. 추가 72시간 후, RT-qPCR을 위해 96-웰 플레이트로부터 RNA를 수집하거나, 또는 웨스턴 블롯을 위해 6-웰 플레이트로부터 단백질을 수집하였다. STMN2 잠재 엑손, STMN2 전장 전사체 및 참조 GAPDH 정량화를 위해 RNA를 단리하고, cDNA를 생성하고, 택맨 프로브를 사용하여 멀티플렉스화 RT-qPCR 검정을 수행하였다. SY5Y 세포와 관련하여 상기 기재된 바와 같은 GAPDH, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체, 및 전장 STMN2를 검출하기 위한 동일한 프라이머를, 여기서는 인간 운동 뉴런에 대한 RT-qPCR을 수행하기 위해 적용하였다. 단백질 정량화를 위해, 단백질 수집물의 가용성 부분을 변성시키고, SDS-PAGE에 의해 분리하고, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막으로 옮기고, GAPDH (프로테인테크(Proteintech), 60004-1-1g), TDP-43 (프로테인테크, 10782-2-AP), 및 스타트민-2 (써모피셔, PA5-23049)에 대한 항체로 프로빙하였다.
STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드를, TDP43 침묵 세포 (예를 들어, SY5Y 세포 및 인간 운동 뉴런)에서 전장 STMN2 mRNA (즉, 전장 STMN2가 번역되는 mRNA) 수준을 증가 또는 회복시키는 그의 능력에 대해 시험하였다. 일부 경우에, STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드를, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체를 감소시키는 그의 능력에 대해 시험하였다. 하기 추가로 기재된 바와 같이, STMN2-FL의 정량화된 백분율 증가/회복 및/또는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 백분율 감소는 대조군 (예를 들어, 500 nM TDP43 AON으로 처리된 세포)에서의 STMN-FL 및/또는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 수준과 관련하여 기재된다.
실시예 3: STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드는 SY5Y 세포에서 전장 STMN2를 회복시키고, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체를 감소시킨다
도 1b 및 1c는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 상이한 영역을 표적화하는 STMN2 AON의 유효성을 입증한다. 특히, 도 1b는 SY5Y 세포에서 설계되고 평가된 STMN2 AON을 도시한다. 도 1c는 인간 운동 뉴런에서 설계되고 평가된 STMN2 AON을 도시한다. 실선으로 표시된 STMN2 AON은 단독으로 처리된 TDP43 AON에 비해 50% 초과로 증가된 STMN2-FL mRNA 발현을 갖는 세포를 생성하였다. 점선으로 표시된 STMN2 AON은 단독으로 처리된 TDP43 AON에 비해 50% 미만으로 증가된 STMN2-FL (전장) mRNA를 갖는 세포를 생성하였다.
도 2를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 TDP43 전사체는 약 52% 감소하였고, STMN2-FL은 약 57% 감소하였다. 서열식별번호: 36을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 TDP43 수준을 25% 증가시켰고, STMN-FL 수준을 55% 증가시켰다 (67% 구제됨). 서열식별번호: 177을 갖는 STMN2 AON의 50 nM 및 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 각각 58% (68% 구제됨) 및 53% (66% 구제됨) 증가시켰다. 서열식별번호: 203을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 TDP43 수준을 15% 증가시켰고, STMN-FL 수준을 72% 증가시켰다 (74% 구제됨). 서열식별번호: 395를 갖는 STMN2 AON의 50 nM 및 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 각각 49% (64% 구제됨) 및 37% (59% 구제됨) 증가시켰다. 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 FL-STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 3을 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 20-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 68% 감소시켰다. 서열식별번호: 181을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 65% 감소시켰다. 서열식별번호: 197을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 39% 감소시켰다. 서열식별번호: 215를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 31% 감소시켰다. 서열식별번호: 385를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 53% 감소시켰다. 서열식별번호: 400을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 74% 감소시켰다. 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 4를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 약 59% 감소하였다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 166% 증가시켰다 (68% 구제됨). 서열식별번호: 197을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 146% 증가시켰다 (60% 구제됨). 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 FL-STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 5a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 36-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 185를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 58% 감소시켰다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 87% 감소시켰다. 서열식별번호: 380을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 70% 감소시켰다. 서열식별번호: 390을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 58% 감소시켰다. 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 5b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 66% 감소하였다. 서열식별번호: 185를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 209% 증가시켰다 (71% 구제됨). 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 347% 증가시켰다 (118% 구제됨). 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 FL-STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 6a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON (2종의 상이한 합성)으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 20-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 144를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 83 내지 88% 감소시켰다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 92 내지 93% 감소시켰다. 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 6b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 약 80% 감소하였다. 서열식별번호: 144를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 376% 내지 429% 증가시켰다 (79% 내지 90% 구제됨). 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 490% 내지 538% 증가시켰다 (103% 내지 113% 구제됨). 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 FL-STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 7a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 23-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 83% 감소시켰다. 서열식별번호: 177을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 83% 감소시켰다. 서열식별번호: 181을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 72% 감소시켰다. 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 7b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 약 58% 감소하였다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 219% 증가시켰다 (92% 구제됨). 서열식별번호: 181을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 188% 증가시켰다 (79% 구제됨). 서열식별번호: 185를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 174% 증가시켰다 (73% 구제됨). 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 FL-STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 8a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 20-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 197을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 65% 감소시켰다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 94% 감소시켰다. 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 8b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 59% 감소하였다. 서열식별번호: 197을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 185% 증가시켰다 (76% 구제됨). 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 227% 증가시켰다 (93% 구제됨). 서열식별번호: 380을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 171% 증가시켰다 (70% 구제됨). 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 FL-STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 9a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 50-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 144를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 92% 감소시켰다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 82% 감소시켰다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 96% 감소시켰다. 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 9b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 67% 감소하였다. 서열식별번호: 144를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 235% 증가시켰다 (87% 구제됨). 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 232% 증가시켰다 (86% 구제됨). 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 243% 증가시켰다 (90% 구제됨). 점선은 500 nM TDP43 AON에 반응한 FL-STMN2의 발현 수준을 나타낸다.
도 10a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 65-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 181을 갖는 STMN2 AON의 200 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 50% 감소시켰다. 서열식별번호: 181을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 73% 감소시켰다. 도 10b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 67% 감소하였다. 서열식별번호: 181을 갖는 STMN2 AON의 50 nM 처리는 STMN-FL 수준을 215% 증가시켰다 (71% 구제됨). 서열식별번호: 181을 갖는 STMN2 AON의 200 nM 처리는 STMN-FL 수준을 197% 증가시켰다 (65% 구제됨). 서열식별번호: 181을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 194% 증가시켰다 (64% 구제됨).
도 11a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 26-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 185를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 47% 감소시켰다. 도 11b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 74% 감소하였다. 서열식별번호: 185를 갖는 STMN2 AON의 50 nM 처리는 STMN-FL 수준을 173% 증가시켰다 (45% 구제됨). 서열식별번호: 185를 갖는 STMN2 AON의 200 nM 처리는 STMN-FL 수준을 346% 증가시켰다 (90% 구제됨). 서열식별번호: 185를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 265% 증가시켰다 (69% 구제됨).
도 12a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 41-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 197을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 51% 감소시켰다. 도 12b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 65% 감소하였다. 서열식별번호: 197을 갖는 STMN2 AON의 20 nM 처리는 STMN-FL 수준을 186% 증가시켰다 (65% 구제됨). 서열식별번호: 197을 갖는 STMN2 AON의 50 nM 처리는 STMN-FL 수준을 231% 증가시켰다 (81% 구제됨). 서열식별번호: 197을 갖는 STMN2 AON의 200 nM 처리는 STMN-FL 수준을 254% 증가시켰다 (89% 구제됨). 서열식별번호: 197을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 269% 증가시켰다 (94% 구제됨).
도 13a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 41-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 144를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 93% 감소시켰다. 도 13b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 84% 감소하였다. 서열식별번호: 144를 갖는 STMN2 AON의 50 nM 처리는 STMN-FL 수준을 175% 증가시켰다 (28% 구제됨). 서열식별번호: 144를 갖는 STMN2 AON의 200 nM 처리는 STMN-FL 수준을 360% 증가시켰다 (57% 구제됨). 서열식별번호: 144를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 544% 증가시켰다 (87% 구제됨).
도 14a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 70-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 200 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 59% 감소시켰다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 70% 감소시켰다. 도 14b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 62% 감소하였다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 200 nM 처리는 STMN-FL 수준을 100% 증가시켰다 (76% 구제됨). 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 158% 증가시켰다 (98% 구제됨).
도 15a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 70-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 200 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 78% 감소시켰다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 92% 감소시켰다. 도 15b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 77% 감소하였다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 50 nM 처리는 STMN-FL 수준을 187% 증가시켰다 (43% 구제됨). 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 200 nM 처리는 STMN-FL 수준을 235% 증가시켰다 (54% 구제됨). 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 309% 증가시켰다 (71% 구제됨).
도 16을 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 44% 감소하였다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 152% 증가시켰다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 134% 증가시켰다.
도 17a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 30-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 96% 감소시켰다. 서열식별번호: 912를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 97% 감소시켰다. 서열식별번호: 913을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 97% 감소시켰다. 서열식별번호: 916을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 71% 감소시켰다.
도 17b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 76% 감소하였다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 338% 증가시켰다 (81% 구제됨). 서열식별번호: 912를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 163% 증가시켰다 (39% 구제됨). 서열식별번호: 915를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 196% 증가시켰다 (47% 구제됨). 서열식별번호: 916을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 225% 증가시켰다 (54% 구제됨).
도 18a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 19-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 185를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 83% 감소시켰다. 서열식별번호: 908을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 85% 감소시켰다. 서열식별번호: 910을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 78% 감소시켰다. 서열식별번호: 911을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 78% 감소시켰다.
도 18b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 82% 감소하였다. 서열식별번호: 185를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 261% 증가시켰다 (47% 구제됨). 서열식별번호: 908을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 244% 증가시켰다 (44% 구제됨). 서열식별번호: 909를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 228% 증가시켰다 (41% 구제됨). 서열식별번호: 910을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 244% 증가시켰다 (44% 구제됨). 서열식별번호: 911을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 283% 증가시켰다 (51% 구제됨).
도 19a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 23-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 81% 감소시켰다. 서열식별번호: 901을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 86% 감소시켰다. 서열식별번호: 904를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 81% 감소시켰다. 서열식별번호: 906을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 75% 감소시켰다.
도 19b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 83% 감소하였다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 365% 증가시켰다 (62% 구제됨). 서열식별번호: 901을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 306% 증가시켰다 (52% 구제됨). 서열식별번호: 904를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 312% 증가시켰다 (53% 구제됨). 서열식별번호: 905를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 188% 증가시켰다 (32% 구제됨). 서열식별번호: 906을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 288% 증가시켰다 (49% 구제됨).
도 20a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 35-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 91% 감소시켰다. 서열식별번호: 912를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 94% 감소시켰다. 서열식별번호: 913을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 96% 감소시켰다. 서열식별번호: 917을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 82% 감소시켰다. 서열식별번호: 918을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 38% 감소시켰다. 서열식별번호: 914를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 33% 감소시켰다.
도 20b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 80% 감소하였다. 서열식별번호: 237을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 425% 증가시켰다 (85% 구제됨). 서열식별번호: 912를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 450% 증가시켰다 (90% 구제됨). 서열식별번호: 918을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 205% 증가시켰다 (41% 구제됨).
도 21a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 11-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 72% 감소시켰다. 서열식별번호: 902를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 85% 감소시켰다. 서열식별번호: 903을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 55% 감소시켰다. 서열식별번호: 1417을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 49% 감소시켰다. 서열식별번호: 1418을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 57% 감소시켰다.
도 21b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 73% 감소하였다. 서열식별번호: 173을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 85% 증가시켰다 (50% 구제됨). 서열식별번호: 903을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 85% 증가시켰다 (50% 구제됨). 서열식별번호: 1417을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 74% 증가시켰다 (47% 구제됨). 서열식별번호: 1418을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 89% 증가시켰다 (51% 구제됨).
도 22a를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 양은 13-배 초과로 증가하였다. 서열식별번호: 144를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 91% 감소시켰다. 서열식별번호: 896을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 80% 감소시켰다. 서열식별번호: 894를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 수준을 85% 감소시켰다.
도 22b를 참조하면, 500 nM TDP43 AON으로 처리한 경우 STMN2-FL은 65% 감소하였다. 서열식별번호: 144를 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 94% 증가시켰다 (68% 구제됨). 서열식별번호: 896을 갖는 STMN2 AON의 500 nM 처리는 STMN-FL 수준을 114% 증가시켰다 (75% 구제됨).
실시예 4: STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드가 SY5Y 세포에서 전장 STMN2를 회복시키고 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체를 감소시킨다는 것을 입증하는 추가의 실험
도 25a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-144 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 도 25b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-144 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 특히, 시험된 STMN2 AON 및 AON 변이체는 QSN-144 (서열식별번호: 144), QSN-144-2/3 (서열식별번호: 895), QSN-144-4/3 (서열식별번호: 899), QSN-144-2/5 (서열식별번호: 896), QSN-144-1/5 1/3 (서열식별번호: 894), QSN-144-2/5 2/3 (서열식별번호: 897), QSN-144-3/5 3/3 (서열식별번호: 898), QSN-144-po3 (서열식별번호: 1419), 및 QSN-144-po5 (서열식별번호: 1420)를 포함하였다.
500 nM TDP43 AON으로의 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 41.7배 증가 및 70% STMN2-FL의 감소를 발생시켰다. 각각의 STMN2 및 AON 변이체 각각의 500 nM 처리에 반응한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 백분율 감소 및 전장 STMN2의 백분율 증가를 표 8에 제시한다.
표 8: QSN-144 STMN2 AON 및 QSN-144 AON 변이체의 500 nM 처리의 효과.
Figure pct00079
도 26a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-173 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 도 26b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-173 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 특히, 시험된 STMN2 AON 및 AON 변이체는 QSN-173 (서열식별번호: 173), QSN-173-2/3 (서열식별번호: 901), QSN-173-4/3 (서열식별번호: 904), QSN-173-6/3 (서열식별번호: 906), QSN-173-4/5 (서열식별번호: 905), QSN-173-2/5 (서열식별번호: 902), QSN-173-6/5 (서열식별번호: 907), QSN-173-2/5 2/3 (서열식별번호: 903), QSN-173-po3 (서열식별번호: 1417), 및 QSN-173-po5 (서열식별번호: 1418)를 포함하였다. 500 nM TDP43 AON으로의 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 15.4배 증가 및 71% STMN2-FL의 감소를 발생시켰다. 각각의 STMN2 및 AON 변이체 각각의 500 nM 처리에 반응한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 백분율 감소 및 전장 STMN2의 백분율 증가를 표 9에 제시한다.
표 9: QSN-173 STMN2 AON 및 QSN-173 AON 변이체의 500 nM 처리의 효과.
Figure pct00080
도 27a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-185 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 도 27b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-185 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 특히, 시험된 STMN2 AON 및 AON 변이체는 QSN-185 (서열식별번호: 185), QSN-185-2/5 (서열식별번호: 908), QSN-185-4/5 (서열식별번호: 910), QSN-185-6/5 (서열식별번호: 911), QSN-185-4/3 (서열식별번호: 909), QSN-185-po3 (서열식별번호: 1421), 및 QSN-185-po5 (서열식별번호: 1422)를 포함하였다. 500 nM TDP43 AON으로의 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 32.1배 증가 및 71% STMN2-FL의 감소를 발생시켰다. 각각의 STMN2 및 AON 변이체 각각의 500 nM 처리에 반응한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 백분율 감소 및 전장 STMN2의 백분율 증가를 표 10에 제시한다.
표 10: QSN-185 STMN2 AON 및 QSN-185 AON 변이체의 500 nM 처리의 효과.
Figure pct00081
도 28a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-237 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 도 28b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 상이한 QSN-237 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 특히, 시험된 STMN2 AON 및 AON 변이체는 QSN-237 (서열식별번호: 237), QSN-237-2/3 (서열식별번호: 912), QSN-237-4/3 (서열식별번호: 915), QSN-237-2/5 (서열식별번호: 913), QSN-237-4/5 (서열식별번호: 916), QSN-237-6/3 (서열식별번호: 917), QSN-237-6/5 (서열식별번호: 918), QSN-237-2/5 2/3 (서열식별번호: 914), QSN-237-po3 (서열식별번호: 1423), 및 QSN-237-po5 (서열식별번호: 1424)를 포함하였다. 500 nM TDP43 AON으로의 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 15.7배 증가 및 65% STMN2-FL의 감소를 발생시켰다. 각각의 STMN2 및 AON 변이체 각각의 500 nM 처리에 반응한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 백분율 감소 및 전장 STMN2의 백분율 증가를 표 11에 제시한다.
표 11: QSN-237 STMN2 AON 및 QSN-237 AON 변이체의 500 nM 처리의 효과.
Figure pct00082
도 29a는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준, 및 상이한 STMN2 AON (QSN-31, QSN-41, 및 QSN-46)을 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 도 29b는 TDP43 siRNA 및 TDP43 안티센스의 존재 하에서의 TDP43 및 STMN2 전장 mRNA 수준, 및 상이한 STMN2 AON (QSN-31, QSN-41, 및 QSN-46)을 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 특히, 시험된 STMN2 AON 및 AON 변이체는 QSN-31 (서열식별번호: 31), QSN-41 (서열식별번호: 41), 및 QSN-46 (서열식별번호: 46)을 포함하였다. 500 nM TDP43 AON으로의 처리는 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 10.4배 증가 및 59% STMN2-FL의 감소를 발생시켰다. 각각의 STMN2 및 AON 변이체 각각의 500 nM 처리에 반응한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 백분율 감소 및 전장 STMN2의 백분율 증가를 표 12에 제시한다.
표 12: QSN-31, QSN-41, 및 QSN-46 STMN2 AON의 500 nM 처리의 효과.
Figure pct00083
실시예 5: 스타트민-2 잠재 스플라이싱 조정제를 사용한 전장 STMN2 mRNA 및 STMN2 단백질의 용량 반응 회복
실험을 인간 신경모세포종 SY5Y 세포에서 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다. 세포를 6-웰 또는 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 80% 전면생장률로 배양하였다. 세포에서의 TDP-43 발현을 TDP43에 대한 AON을 사용하여 녹다운시켜 잠재 엑손을 발현시켰고, 이에 따라 전장 STMN2 (STMN2-FL) 생성물의 전사가 방지되었다. 세포를 추가적으로 다양한 용량 (5 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 및 500 nM)의 STMN2 ASO (구체적으로, QSN-237-2/3 (서열식별번호: 912))로 공동-형질감염시켰다. QPCR 및 웨스턴 블롯 검정을 위해 RNA 및 단백질을 단리하였다.
도 23은 증가하는 농도의 STMN2 AON에 의한 전장 STMN2 전사체의 증가하는 회복을 예시하는 용량 반응 곡선을 보여준다. 일반적으로, 증가하는 농도의 STMN2 AON은 전장 STMN2 mRNA를 증가시켰고, 잠재 엑손 수준을 감소시켰다. 구체적으로, STMN2 ASO의 5 nM 처리는 전장 STMN2 전사체의 ~40% 회복을 발생시켰다. STMN2 ASO의 500 nM 처리는 전장 STMN2 전사체의 거의 100% 회복을 발생시켰다. 추가적으로, STMN2 ASO의 500 nM 처리는 잠재 엑손의 유의한 감소 (0%에 근접)를 발생시켰다.
도 24a는 보다 높은 농도의 STMN2 AON에 반응한 전장 STMN2 단백질의 정성적 증가를 입증하는 웨스턴 블롯 검정을 보여준다. 도 24b는 상이한 농도의 STMN2 AON에 반응한, GAPDH에 대해 정규화된 전장 STMN2 단백질의 정량화된 수준을 보여준다. 일반적으로, 도 24a 및 24b 둘 다는 증가하는 농도의 STMN2 AON이 증가하는 농도의 전장 STMN2 단백질을 발생시킨다는 것을 보여준다. 구체적으로, 도 24b에 제시된 바와 같이, 보다 낮은 농도 (5nM 및 50 nM)의 STMN2 AON은 대조군 (세포 단독)의 ~60%인 전장 STMN2 단백질 농도를 발생시켰다. 특히, STMN2 ASO의 500 nM 처리는 (세포 단독 대조군과 비교하여) 전장 STMN2 단백질의 거의 100% 회복을 발생시켰다.
실시예 6: 스타트민-2 잠재 스플라이싱 조정제에 의해 표적화될 수 있는 적응증으로서 화학요법 유발 신경병증
도 30을 참조하면, 이는 심지어 증가하는 프로테아솜 억제의 관점에서 QSN-237 STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드 (서열식별번호: 237)를 사용한 잠재 엑손 유도의 역전을 보여주는 막대 그래프를 예시한다. 대조군으로서, 내수송체 단독 (AON 없음)으로 처리한 다음 후속적으로 MG132 (MG132의 모든 농도에 걸침)로 처리한 세포는 높은 수준의 잠재 엑손을 입증하였다. 이는 인간 운동 뉴런에서 프로테아솜 억제에 의해 유발된 TDP-43 병리상태를 나타낸다. MG132는 TDP43 국재화오류를 유발하며 이는 STMN2 미스-스플라이싱 및 증가된 잠재 엑손 발현으로 이어진다. QSN-237 (서열식별번호: 237) 안티센스 올리고뉴클레오티드의 첨가는 높은 효력 (IC50 <5nM)으로 잠재 엑손 유도를 역전시킨다. 도 30에 제시된 바와 같이, 증가하는 농도의 QSN-237 (5 nM에서 최대 500 nM까지의 범위)은 잠재 엑손 상대량을 유의하게 감소시킨다.
전체적으로, 이러한 데이터는 QSN-237 안티센스 올리고뉴클레오티드 (서열식별번호: 237)가 잠재 엑손 발현의 단백질독성 스트레스 유도로부터 보호한다는 것을 확립한다. 이는 화학요법과 같은 다른 요법의 결과로서 뉴런이 단백질독성 스트레스로부터 보호되어야 하는 환경에서 적용가능하다.
실시예 7: STMN2 안티센스 올리고뉴클레오티드는 인간 운동 뉴런에서 전장 STMN2를 회복시키고, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체를 감소시킨다
도 31a 및 31b는 상이한 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소 및 전장 STMN2 전사체의 회복을 입증하는, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준 및 STMN2 전장 mRNA 수준의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프를 보여준다. 특히, 시험된 STMN2 AON 및 AON 변이체는 QSN-36 (서열식별번호: 36), QSN-55 (서열식별번호: 55), QSN-144 (서열식별번호: 144), QSN-144-2/5 (서열식별번호: 896), QSN-173 (서열식별번호: 173), QSN-173-2/5-2/3 (서열식별번호: 903), QSN-237 (서열식별번호: 237), QSN-237-2/3 (서열식별번호: 912), QSN 185 (서열식별번호: 185), QSN-185-2/5 (서열식별번호: 908), 및 QSN-252 (서열식별번호: 252)를 포함하였다.
표 13은 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준에 대한 STMN2 AON의 용량-의존성 효과 (백분율 감소)를 보여준다. 추가적으로, 표 14는 전장 STMN2 전사체의 수준의 회복에 대한 STMN2 AON의 용량-의존성 효과를 보여준다.
표 13: 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준에 대한 STMN2 AON의 용량 의존성 효과. 값은 500 nM TDP43 AON 처리된 세포로부터 유래된 상응하는 값에 대한 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준의 백분율 감소로서 제시된다.
Figure pct00084
Figure pct00085
표 14: 전장 STMN2 전사체의 발현 수준에 대한 STMN2 AON의 용량 의존성 효과.
Figure pct00086
Figure pct00087
도 32는 상이한 STMN2 AON 및 AON 변이체를 사용한 전장 STMN2 단백질의 회복을 입증하는, STMN2 단백질 수준의 웨스턴 블롯 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 특히, 시험된 STMN2 AON 및 AON 변이체는 QSN-144 (서열식별번호: 144), QSN-144-2/5 (서열식별번호: 896), QSN-173 (서열식별번호: 173), QSN-173-2/5-2/3 (서열식별번호: 903), QSN-185 (서열식별번호: 185), QSN-185-2/5 (서열식별번호: 908), QSN-237 (서열식별번호: 237), 및 QSN-237-2/3 (서열식별번호: 912)을 포함하였다.
하기 표 15는 STMN2 단백질의 발현 수준을 대조군 (내수송체 및 TDP43 ASO)에 비해 보여준다. 각각의 STMN2 AON 및 AON 변이체는 TDP43 ASO에 비해 STMN2 단백질의 발현 수준을 증가시켰다. 일부 경우에, STMN2 AON (예를 들어, QSN-144 및 QSN-173) 및 AON 변이체 (예를 들어, QSN-173-2/5-2/3)는 STMN2 단백질의 발현 수준을 내수송체 대조군 초과의 수준으로 회복시켰다.
표 15: STMN2 AON 또는 AON 변이체로 처리된 인간 운동 뉴런의 전장 STMN2 발현.
Figure pct00088
도 33a는 상이한 STMN2 AON을 사용한 처리에 반응한 인간 운동 뉴런에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 발현의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 도 33b는 상이한 STMN2 AON을 사용한 처리에 반응한 STMN2 전장 mRNA 수준의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 특히, 시험된 STMN2 AON은 QSN-31 (서열식별번호: 31), QSN-41 (서열식별번호: 41), 및 QSN-46 (서열식별번호: 46)을 포함하였다.
표 16은 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준에 대한 STMN2 AON의 용량-의존성 효과 (백분율 감소)를 보여준다. 추가적으로, 표 17은 전장 STMN2 전사체의 수준의 회복에 대한 STMN2 AON의 용량-의존성 효과를 보여준다.
표 16: 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준에 대한 STMN2 AON의 용량 의존성 효과. 값은 500 nM TDP43 AON 처리된 세포로부터 유래된 상응하는 값에 대한 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준의 백분율 감소로서 제시된다.
Figure pct00089
표 17: 전장 STMN2 전사체의 발현 수준에 대한 STMN2 AON의 용량 의존성 효과.
Figure pct00090
도 34a, 34c, 및 34e는 상이한 STMN2 AON을 사용한 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 수준의 감소를 입증하는, 인간 운동 뉴런에서의 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체 mRNA 발현의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 도 34b, 34d, 및 34f는 상이한 STMN2 AON을 사용한 전장 STMN2 전사체의 회복을 입증하는, STMN2 전장 mRNA 수준의 RT-qPCR 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 특히, 시험된 STMN2 AON은 QSN-146 (서열식별번호: 146), QSN-150 (서열식별번호: 150), QSN-169 (서열식별번호: 169), QSN-170 (서열식별번호: 170), QSN-171 (서열식별번호: 171), QSN-172 (서열식별번호: 172), 및 QSN-249 (서열식별번호: 249)를 포함하였다. 점선은 500 nM TDP43 ASO 단독의 발현 수준을 나타낸다.
표 18은 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준에 대한 STMN2 AON의 용량-의존성 효과 (백분율 감소)를 보여준다. 추가적으로, 표 19는 전장 STMN2 전사체의 수준의 회복에 대한 STMN2 AON의 용량-의존성 효과를 보여준다.
표 18: 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준에 대한 STMN2 AON의 용량 의존성 효과. 값은 500 nM TDP43 AON 처리된 세포로부터 유래된 상응하는 값에 대한 잠재 엑손을 갖는 STMN2의 발현 수준의 백분율 감소로서 제시된다.
Figure pct00091
표 19: 전장 STMN2 전사체의 발현 수준에 대한 STMN2 AON의 용량 의존성 효과.
Figure pct00092
Figure pct00093
참고로 포함
본원에 인용된 각각의 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
등가물
개시내용은 그의 본질적인 특징으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 본원에 기재된 개시내용을 제한하기 보다는 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 개시내용의 범주는 상기 설명에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 나타내어지고, 청구범위의 등가의 의미 및 범주 내에 있는 모든 변화는 그 안에 포괄되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> QURALIS CORPORATION <120> OLIGONUCLEOTIDES AND METHODS OF USE FOR TREATING NEUROLOGICAL DISEASES <130> QRL-002WO <140> <141> <150> 62/949,817 <151> 2019-12-18 <150> 62/914,252 <151> 2019-10-11 <150> 62/856,264 <151> 2019-06-03 <160> 1449 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1 ggagggatac ctgtatatta caagt 25 <210> 2 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2 aggagggata cctgtatatt acaag 25 <210> 3 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3 caggagggat acctgtatat tacaa 25 <210> 4 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4 ccaggaggga tacctgtata ttaca 25 <210> 5 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial 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DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 106 ttcccagagt aataaaatcc ccagg 25 <210> 107 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 107 attcccagag taataaaatc cccag 25 <210> 108 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 108 aattcccaga gtaataaaat cccca 25 <210> 109 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 109 taattcccag agtaataaaa tcccc 25 <210> 110 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 110 ataattccca gagtaataaa atccc 25 <210> 111 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 111 cataattccc agagtaataa aatcc 25 <210> 112 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 112 acataattcc cagagtaata aaatc 25 <210> 113 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 113 cacataattc ccagagtaat aaaat 25 <210> 114 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 114 acacataatt cccagagtaa taaaa 25 <210> 115 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 115 aacacataat tcccagagta ataaa 25 <210> 116 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 116 gaacacataa ttcccagagt aataa 25 <210> 117 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 117 agaacacata 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<400> 123 tggggcagaa cacataattc ccaga 25 <210> 124 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 124 atggggcaga acacataatt cccag 25 <210> 125 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 125 gatggggcag aacacataat tccca 25 <210> 126 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 126 tgatggggca gaacacataa ttccc 25 <210> 127 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 127 gtgatggggc agaacacata attcc 25 <210> 128 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 128 agtgatgggg cagaacacat aattc 25 <210> 129 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 129 gagtgatggg gcagaacaca taatt 25 <210> 130 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 130 agagtgatgg ggcagaacac ataat 25 <210> 131 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 131 gagagtgatg gggcagaaca cataa 25 <210> 132 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 132 agagagtgat ggggcagaac acata 25 <210> 133 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 133 gagagagtga tggggcagaa cacat 25 <210> 134 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 134 agagagagtg atggggcaga acaca 25 <210> 135 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 135 aagagagagt gatggggcag aacac 25 <210> 136 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 136 taagagagag tgatggggca gaaca 25 <210> 137 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 137 ttaagagaga gtgatggggc agaac 25 <210> 138 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 138 attaagagag agtgatgggg cagaa 25 <210> 139 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 139 aattaagaga gagtgatggg gcaga 25 <210> 140 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 140 caattaagag agagtgatgg ggcag 25 <210> 141 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> 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oligonucleotide <400> 170 tcctgcaata tgaatataat tttaa 25 <210> 171 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 171 gtcctgcaat atgaatataa tttta 25 <210> 172 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 172 agtcctgcaa tatgaatata atttt 25 <210> 173 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 173 gagtcctgca atatgaatat aattt 25 <210> 174 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 174 cgagtcctgc aatatgaata taatt 25 <210> 175 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 175 ccgagtcctg caatatgaat ataat 25 <210> 176 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 176 gccgagtcct gcaatatgaa tataa 25 <210> 177 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 177 tgccgagtcc tgcaatatga atata 25 <210> 178 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 178 ctgccgagtc ctgcaatatg aatat 25 <210> 179 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 179 tctgccgagt cctgcaatat gaata 25 <210> 180 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 180 ttctgccgag tcctgcaata tgaat 25 <210> 181 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 181 cttctgccga gtcctgcaat atgaa 25 <210> 182 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 182 tcttctgccg agtcctgcaa tatga 25 <210> 183 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 183 gtcttctgcc gagtcctgca atatg 25 <210> 184 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 184 ggtcttctgc cgagtcctgc aatat 25 <210> 185 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 185 aggtcttctg ccgagtcctg caata 25 <210> 186 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 186 aaggtcttct gccgagtcct gcaat 25 <210> 187 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 187 gaaggtcttc tgccgagtcc tgcaa 25 <210> 188 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial 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DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 194 ttctctcgaa ggtcttctgc cgagt 25 <210> 195 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 195 tttctctcga aggtcttctg ccgag 25 <210> 196 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 196 ctttctctcg aaggtcttct gccga 25 <210> 197 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 197 cctttctctc gaaggtcttc tgccg 25 <210> 198 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 198 acctttctct cgaaggtctt ctgcc 25 <210> 199 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 199 tacctttctc tcgaaggtct tctgc 25 <210> 200 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 200 ctacctttct ctcgaaggtc ttctg 25 <210> 201 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 201 tctacctttc tctcgaaggt cttct 25 <210> 202 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 202 ttctaccttt ctctcgaagg tcttc 25 <210> 203 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 203 tttctacctt tctctcgaag gtctt 25 <210> 204 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 204 ttttctacct ttctctcgaa ggtct 25 <210> 205 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 205 attttctacc 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<400> 211 attcttattt tctacctttc tctcg 25 <210> 212 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 212 aattcttatt ttctaccttt ctctc 25 <210> 213 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 213 aaattcttat tttctacctt tctct 25 <210> 214 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 214 caaattctta ttttctacct ttctc 25 <210> 215 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 215 ccaaattctt attttctacc tttct 25 <210> 216 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 216 gccaaattct tattttctac ctttc 25 <210> 217 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 217 agccaaattc ttattttcta ccttt 25 <210> 218 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 218 gagccaaatt cttattttct acctt 25 <210> 219 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 219 agagccaaat tcttattttc tacct 25 <210> 220 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 220 gagagccaaa ttcttatttt ctacc 25 <210> 221 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 221 agagagccaa attcttattt tctac 25 <210> 222 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 222 cagagagcca aattcttatt ttcta 25 <210> 223 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 223 acagagagcc aaattcttat tttct 25 <210> 224 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 224 cacagagagc caaattctta ttttc 25 <210> 225 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 225 acacagagag ccaaattctt atttt 25 <210> 226 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 226 cacacagaga gccaaattct tattt 25 <210> 227 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 227 tcacacagag agccaaattc ttatt 25 <210> 228 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 228 ctcacacaga gagccaaatt cttat 25 <210> 229 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 229 gctcacacag agagccaaat tctta 25 <210> 230 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 230 tgctcacaca gagagccaaa ttctt 25 <210> 231 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 231 atgctcacac agagagccaa attct 25 <210> 232 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 232 catgctcaca cagagagcca aattc 25 <210> 233 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 233 acatgctcac acagagagcc aaatt 25 <210> 234 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 234 cacatgctca cacagagagc caaat 25 <210> 235 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 235 acacatgctc acacagagag ccaaa 25 <210> 236 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 236 cacacatgct cacacagaga gccaa 25 <210> 237 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 237 gcacacatgc tcacacagag agcca 25 <210> 238 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 238 cgcacacatg ctcacacaga gagcc 25 <210> 239 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 239 acgcacacat gctcacacag agagc 25 <210> 240 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 240 cacgcacaca tgctcacaca gagag 25 <210> 241 <211> 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25 <210> 247 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 247 tcgcacacac gcacacatgc tcaca 25 <210> 248 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 248 ctcgcacaca cgcacacatg ctcac 25 <210> 249 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 249 tctcgcacac acgcacacat gctca 25 <210> 250 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 250 ctctcgcaca cacgcacaca tgctc 25 <210> 251 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 251 tctctcgcac acacgcacac atgct 25 <210> 252 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 252 ctctctcgca cacacgcaca catgc 25 <210> 253 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 253 tctctctcgc acacacgcac acatg 25 <210> 254 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 254 ctctctctcg cacacacgca cacat 25 <210> 255 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 255 tctctctctc gcacacacgc acaca 25 <210> 256 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 256 ctctctctct cgcacacacg cacac 25 <210> 257 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 257 tctctctctc tcgcacacac gcaca 25 <210> 258 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 258 gtctctctct ctcgcacaca cgcac 25 <210> 259 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 259 tgtctctctc tctcgcacac acgca 25 <210> 260 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 260 ctgtctctct ctctcgcaca cacgc 25 <210> 261 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 261 tctgtctctc tctctcgcac acacg 25 <210> 262 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 262 gtctgtctct ctctctcgca cacac 25 <210> 263 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 263 tgtctgtctc tctctctcgc acaca 25 <210> 264 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 264 ctgtctgtct ctctctctcg cacac 25 <210> 265 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 265 gctgtctgtc tctctctctc gcaca 25 <210> 266 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 266 ggctgtctgt ctctctctct cgcac 25 <210> 267 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 267 aggctgtctg tctctctctc tcgca 25 <210> 268 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 268 caggctgtct gtctctctct ctcgc 25 <210> 269 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 269 gcaggctgtc tgtctctctc tctcg 25 <210> 270 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 270 ggcaggctgt ctgtctctct ctctc 25 <210> 271 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 271 aggcaggctg tctgtctctc tctct 25 <210> 272 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 272 taggcaggct gtctgtctct ctctc 25 <210> 273 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 273 ttaggcaggc tgtctgtctc tctct 25 <210> 274 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 274 cttaggcagg ctgtctgtct ctctc 25 <210> 275 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 275 tcttaggcag gctgtctgtc tctct 25 <210> 276 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial 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DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 282 catttcttct taggcaggct gtctg 25 <210> 283 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 283 tcatttcttc ttaggcaggc tgtct 25 <210> 284 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 284 ttcatttctt cttaggcagg ctgtc 25 <210> 285 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 285 attcatttct tcttaggcag gctgt 25 <210> 286 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 286 cattcatttc ttcttaggca ggctg 25 <210> 287 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 287 acattcattt cttcttaggc aggct 25 <210> 288 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 288 cacattcatt tcttcttagg caggc 25 <210> 289 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 289 tcacattcat ttcttcttag gcagg 25 <210> 290 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 290 ttcacattca tttcttctta ggcag 25 <210> 291 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 291 attcacattc atttcttctt aggca 25 <210> 292 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 292 cattcacatt catttcttct taggc 25 <210> 293 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 293 gcattcacat tcatttcttc ttagg 25 <210> 294 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 294 cgcattcaca ttcatttctt cttag 25 <210> 295 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 295 ccgcattcac attcatttct tctta 25 <210> 296 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 296 gccgcattca cattcatttc ttctt 25 <210> 297 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 297 agccgcattc acattcattt cttct 25 <210> 298 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 298 aagccgcatt cacattcatt tcttc 25 <210> 299 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 299 caagccgcat tcacattcat ttctt 25 <210> 300 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 300 acaagccgca ttcacattca tttct 25 <210> 301 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 301 cacaagccgc attcacattc atttc 25 <210> 302 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 302 ccacaagccg cattcacatt cattt 25 <210> 303 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 303 gccacaagcc gcattcacat tcatt 25 <210> 304 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 304 tgccacaagc cgcattcaca ttcat 25 <210> 305 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 305 gtgccacaag ccgcattcac attca 25 <210> 306 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 306 tgtgccacaa gccgcattca cattc 25 <210> 307 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 307 ctgtgccaca agccgcattc acatt 25 <210> 308 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 308 actgtgccac aagccgcatt cacat 25 <210> 309 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 309 aactgtgcca caagccgcat tcaca 25 <210> 310 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 310 caactgtgcc acaagccgca ttcac 25 <210> 311 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 311 tcaactgtgc cacaagccgc attca 25 <210> 312 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 312 gtcaactgtg ccacaagccg cattc 25 <210> 313 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 313 tgtcaactgt gccacaagcc gcatt 25 <210> 314 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 314 ttgtcaactg tgccacaagc cgcat 25 <210> 315 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 315 cttgtcaact gtgccacaag ccgca 25 <210> 316 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 316 ccttgtcaac tgtgccacaa gccgc 25 <210> 317 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 358 ctattcataa atgatagtaa gcttg 25 <210> 359 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 359 gctattcata aatgatagta agctt 25 <210> 360 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 360 tgctattcat aaatgatagt aagct 25 <210> 361 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 361 ttgctattca taaatgatag taagc 25 <210> 362 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 362 attgctattc ataaatgata gtaag 25 <210> 363 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 363 tattgctatt cataaatgat agtaa 25 <210> 364 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial 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Synthetic oligonucleotide <400> 393 gacagcaatc ttttgtttta atttc 25 <210> 394 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 394 agacagcaat cttttgtttt aattt 25 <210> 395 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 395 gagacagcaa tcttttgttt taatt 25 <210> 396 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 396 tgagacagca atcttttgtt ttaat 25 <210> 397 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 397 ttgagacagc aatcttttgt tttaa 25 <210> 398 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 398 attgagacag caatcttttg tttta 25 <210> 399 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 399 tattgagaca gcaatctttt gtttt 25 <210> 400 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 400 atattgagac agcaatcttt tgttt 25 <210> 401 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 401 tatattgaga cagcaatctt ttgtt 25 <210> 402 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 402 atatattgag acagcaatct tttgt 25 <210> 403 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 403 gatatattga gacagcaatc ttttg 25 <210> 404 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 404 agatatattg agacagcaat ctttt 25 <210> 405 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 405 aagatatatt gagacagcaa tcttt 25 <210> 406 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 406 taagatatat tgagacagca atctt 25 <210> 407 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 407 ataagatata ttgagacagc aatct 25 <210> 408 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 408 tataagatat attgagacag caatc 25 <210> 409 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 409 atataagata tattgagaca gcaat 25 <210> 410 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 410 aatataagat atattgagac agcaa 25 <210> 411 <211> 25 <212> DNA <213> 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25 <210> 423 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 423 ttggtaaata ataaatataa gatat 25 <210> 424 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 424 tttggtaaat aataaatata agata 25 <210> 425 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 425 atttggtaaa taataaatat aagat 25 <210> 426 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 426 aatttggtaa ataataaata taaga 25 <210> 427 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 427 taatttggta aataataaat ataag 25 <210> 428 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 428 ataatttggt aaataataaa tataa 25 <210> 429 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 429 aataatttgg taaataataa atata 25 <210> 430 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 430 gaataatttg gtaaataata aatat 25 <210> 431 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 431 agaataattt ggtaaataat aaata 25 <210> 432 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 432 tagaataatt tggtaaataa taaat 25 <210> 433 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 433 ttagaataat ttggtaaata ataaa 25 <210> 434 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 446 ggaagaaata ctcttagaat aattt 25 <210> 447 <211> 227 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 447 gactcggcag aagaccttcg agagaaaggt agaaaataag aatttggctc tctgtgtgag 60 catgtgtgcg tgtgtgcgag agagagagac agacagcctg cctaagaaga aatgaatgtg 120 aatgcggctt gtggcacagt tgacaaggat gataaatcaa taatgcaagc ttactatcat 180 ttatgaatag caatactgaa gaaattaaaa caaaagattg ctgtctc 227 <210> 448 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 448 acttgtaata tacaggtatc cctcc 25 <210> 449 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 449 cttgtaatat acaggtatcc ctcct 25 <210> 450 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 450 ttgtaatata caggtatccc tcctg 25 <210> 451 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 451 tgtaatatac aggtatccct cctgg 25 <210> 452 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 452 gtaatataca ggtatccctc ctggt 25 <210> 453 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 453 taatatacag gtatccctcc tggta 25 <210> 454 <211> 25 <212> DNA <213> Homo 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attttacttc cgaac 25 <210> 522 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 522 ttacaaaata ttttacttcc gaact 25 <210> 523 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 523 tacaaaatat tttacttccg aactc 25 <210> 524 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 524 acaaaatatt ttacttccga actca 25 <210> 525 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 525 caaaatattt tacttccgaa ctcat 25 <210> 526 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 526 aaaatatttt acttccgaac tcata 25 <210> 527 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 527 aaatatttta cttccgaact catat 25 <210> 528 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 528 aatattttac ttccgaactc atata 25 <210> 529 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 529 atattttact tccgaactca tatac 25 <210> 530 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 530 tattttactt ccgaactcat atacc 25 <210> 531 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 531 attttacttc cgaactcata tacct 25 <210> 532 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 532 ttttacttcc gaactcatat acctg 25 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oligonucleotide <400> 991 uuaccauaga uuuaaaaaug uuaag 25 <210> 992 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 992 auuaccauag auuuaaaaau guuaa 25 <210> 993 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 993 gauuaccaua gauuuaaaaa uguua 25 <210> 994 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 994 agauuaccau agauuuaaaa auguu 25 <210> 995 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 995 aagauuacca uagauuuaaa aaugu 25 <210> 996 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 996 aaagauuacc auagauuuaa aaaug 25 <210> 997 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 997 uaaagauuac cauagauuua aaaau 25 <210> 998 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 998 guaaagauua ccauagauuu aaaaa 25 <210> 999 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 999 uguaaagauu accauagauu uaaaa 25 <210> 1000 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1000 uuguaaagau uaccauagau uuaaa 25 <210> 1001 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1001 uuuguaaaga uuaccauaga uuuaa 25 <210> 1002 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1002 uuuuguaaag auuaccauag auuua 25 <210> 1003 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1003 auuuuguaaa gauuaccaua gauuu 25 <210> 1004 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1004 uauuuuguaa agauuaccau agauu 25 <210> 1005 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1005 auauuuugua aagauuacca uagau 25 <210> 1006 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1006 aauauuuugu aaagauuacc auaga 25 <210> 1007 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1007 aaauauuuug uaaagauuac cauag 25 <210> 1008 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1008 aaaauauuuu guaaagauua ccaua 25 <210> 1009 <211> 25 <212> RNA <213> 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Synthetic oligonucleotide <400> 1026 guauaugagu ucggaaguaa aauau 25 <210> 1027 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1027 gguauaugag uucggaagua aaaua 25 <210> 1028 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1028 agguauauga guucggaagu aaaau 25 <210> 1029 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1029 cagguauaug aguucggaag uaaaa 25 <210> 1030 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1030 ccagguauau gaguucggaa guaaa 25 <210> 1031 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1031 cccagguaua ugaguucgga aguaa 25 <210> 1032 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1032 ccccagguau augaguucgg aagua 25 <210> 1033 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1033 uccccaggua uaugaguucg gaagu 25 <210> 1034 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1034 auccccaggu auaugaguuc ggaag 25 <210> 1035 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1035 aauccccagg uauaugaguu cggaa 25 <210> 1036 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1036 aaauccccag guauaugagu ucgga 25 <210> 1037 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1037 aaaaucccca gguauaugag uucgg 25 <210> 1038 <211> 25 <212> RNA <213> 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ucccagagua auaaaauccc caggu 25 <210> 1050 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1050 uucccagagu aauaaaaucc ccagg 25 <210> 1051 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1051 auucccagag uaauaaaauc cccag 25 <210> 1052 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1052 aauucccaga guaauaaaau cccca 25 <210> 1053 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1053 uaauucccag aguaauaaaa ucccc 25 <210> 1054 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1054 auaauuccca gaguaauaaa auccc 25 <210> 1055 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1055 cauaauuccc agaguaauaa aaucc 25 <210> 1056 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1056 acauaauucc cagaguaaua aaauc 25 <210> 1057 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1057 cacauaauuc ccagaguaau aaaau 25 <210> 1058 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1058 acacauaauu cccagaguaa uaaaa 25 <210> 1059 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1059 aacacauaau ucccagagua auaaa 25 <210> 1060 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1060 gaacacauaa uucccagagu aauaa 25 <210> 1061 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1061 agaacacaua auucccagag uaaua 25 <210> 1062 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1062 cagaacacau aauucccaga guaau 25 <210> 1063 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1063 gcagaacaca uaauucccag aguaa 25 <210> 1064 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1064 ggcagaacac auaauuccca gagua 25 <210> 1065 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1065 gggcagaaca cauaauuccc agagu 25 <210> 1066 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1066 ggggcagaac acauaauucc cagag 25 <210> 1067 <211> 25 <212> RNA <213> 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agagagagug auggggcaga acaca 25 <210> 1079 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1079 aagagagagu gauggggcag aacac 25 <210> 1080 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1080 uaagagagag ugauggggca gaaca 25 <210> 1081 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1081 uuaagagaga gugauggggc agaac 25 <210> 1082 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1082 auuaagagag agugaugggg cagaa 25 <210> 1083 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1083 aauuaagaga gagugauggg gcaga 25 <210> 1084 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1084 caauuaagag agagugaugg ggcag 25 <210> 1085 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1085 ccaauuaaga gagagugaug gggca 25 <210> 1086 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1086 uccaauuaag agagagugau ggggc 25 <210> 1087 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1087 auccaauuaa gagagaguga ugggg 25 <210> 1088 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1088 aauccaauua agagagagug auggg 25 <210> 1089 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1089 aaauccaauu aagagagagu gaugg 25 <210> 1090 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1090 aaaauccaau uaagagagag ugaug 25 <210> 1091 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1091 aaaaauccaa uuaagagaga gugau 25 <210> 1092 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1092 uaaaaaucca auuaagagag aguga 25 <210> 1093 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1093 uuaaaaaucc aauuaagaga gagug 25 <210> 1094 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1094 uuuaaaaauc caauuaagag agagu 25 <210> 1095 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1095 uuuuaaaaau ccaauuaaga gagag 25 <210> 1096 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1096 auuuuaaaaa uccaauuaag agaga 25 <210> 1097 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1097 aauuuuaaaa auccaauuaa gagag 25 <210> 1098 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1098 uaauuuuaaa aauccaauua agaga 25 <210> 1099 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1099 auaauuuuaa aaauccaauu aagag 25 <210> 1100 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1100 uauaauuuua aaaauccaau uaaga 25 <210> 1101 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1101 auauaauuuu aaaaauccaa uuaag 25 <210> 1102 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1102 aauauaauuu uaaaaaucca auuaa 25 <210> 1103 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1103 gaauauaauu uuaaaaaucc aauua 25 <210> 1104 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1104 ugaauauaau uuuaaaaauc caauu 25 <210> 1105 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1105 augaauauaa uuuuaaaaau ccaau 25 <210> 1106 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1106 uaugaauaua auuuuaaaaa uccaa 25 <210> 1107 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1107 auaugaauau aauuuuaaaa aucca 25 <210> 1108 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1108 aauaugaaua uaauuuuaaa aaucc 25 <210> 1109 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1109 caauaugaau auaauuuuaa aaauc 25 <210> 1110 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1110 gcaauaugaa uauaauuuua aaaau 25 <210> 1111 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1111 ugcaauauga auauaauuuu aaaaa 25 <210> 1112 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1112 cugcaauaug aauauaauuu uaaaa 25 <210> 1113 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1113 ccugcaauau gaauauaauu uuaaa 25 <210> 1114 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1114 uccugcaaua ugaauauaau uuuaa 25 <210> 1115 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1115 guccugcaau augaauauaa uuuua 25 <210> 1116 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1116 aguccugcaa uaugaauaua auuuu 25 <210> 1117 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1117 gaguccugca auaugaauau aauuu 25 <210> 1118 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1118 cgaguccugc aauaugaaua uaauu 25 <210> 1119 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1119 ccgaguccug caauaugaau auaau 25 <210> 1120 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1120 gccgaguccu gcaauaugaa uauaa 25 <210> 1121 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1121 ugccgagucc ugcaauauga auaua 25 <210> 1122 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1122 cugccgaguc cugcaauaug aauau 25 <210> 1123 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1123 ucugccgagu ccugcaauau gaaua 25 <210> 1124 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1124 uucugccgag uccugcaaua ugaau 25 <210> 1125 <211> 25 <212> RNA <213> 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cucucgaagg ucuucugccg agucc 25 <210> 1137 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1137 ucucucgaag gucuucugcc gaguc 25 <210> 1138 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1138 uucucucgaa ggucuucugc cgagu 25 <210> 1139 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1139 uuucucucga aggucuucug ccgag 25 <210> 1140 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1140 cuuucucucg aaggucuucu gccga 25 <210> 1141 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1141 ccuuucucuc gaaggucuuc ugccg 25 <210> 1142 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1142 accuuucucu cgaaggucuu cugcc 25 <210> 1143 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1143 uaccuuucuc ucgaaggucu ucugc 25 <210> 1144 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1144 cuaccuuucu cucgaagguc uucug 25 <210> 1145 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1145 ucuaccuuuc ucucgaaggu cuucu 25 <210> 1146 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1146 uucuaccuuu cucucgaagg ucuuc 25 <210> 1147 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1147 uuucuaccuu ucucucgaag gucuu 25 <210> 1148 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1148 uuuucuaccu uucucucgaa ggucu 25 <210> 1149 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1149 auuuucuacc uuucucucga agguc 25 <210> 1150 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1150 uauuuucuac cuuucucucg aaggu 25 <210> 1151 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1151 uuauuuucua ccuuucucuc gaagg 25 <210> 1152 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1152 cuuauuuucu accuuucucu cgaag 25 <210> 1153 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1153 ucuuauuuuc uaccuuucuc ucgaa 25 <210> 1154 <211> 25 <212> RNA <213> 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agagagccaa auucuuauuu ucuac 25 <210> 1166 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1166 cagagagcca aauucuuauu uucua 25 <210> 1167 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1167 acagagagcc aaauucuuau uuucu 25 <210> 1168 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1168 cacagagagc caaauucuua uuuuc 25 <210> 1169 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1169 acacagagag ccaaauucuu auuuu 25 <210> 1170 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1170 cacacagaga gccaaauucu uauuu 25 <210> 1171 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1171 ucacacagag agccaaauuc uuauu 25 <210> 1172 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1172 cucacacaga gagccaaauu cuuau 25 <210> 1173 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1173 gcucacacag agagccaaau ucuua 25 <210> 1174 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1174 ugcucacaca gagagccaaa uucuu 25 <210> 1175 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1175 augcucacac agagagccaa auucu 25 <210> 1176 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1176 caugcucaca cagagagcca aauuc 25 <210> 1177 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1177 acaugcucac acagagagcc aaauu 25 <210> 1178 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1178 cacaugcuca cacagagagc caaau 25 <210> 1179 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1179 acacaugcuc acacagagag ccaaa 25 <210> 1180 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1180 cacacaugcu cacacagaga gccaa 25 <210> 1181 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1181 gcacacaugc ucacacagag agcca 25 <210> 1182 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1182 cgcacacaug cucacacaga gagcc 25 <210> 1183 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1183 acgcacacau gcucacacag agagc 25 <210> 1184 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1184 cacgcacaca ugcucacaca gagag 25 <210> 1185 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1185 acacgcacac augcucacac agaga 25 <210> 1186 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1186 cacacgcaca caugcucaca cagag 25 <210> 1187 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1187 acacacgcac acaugcucac acaga 25 <210> 1188 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1188 cacacacgca cacaugcuca cacag 25 <210> 1189 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1189 gcacacacgc acacaugcuc acaca 25 <210> 1190 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1190 cgcacacacg cacacaugcu cacac 25 <210> 1191 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1191 ucgcacacac gcacacaugc ucaca 25 <210> 1192 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1192 cucgcacaca cgcacacaug cucac 25 <210> 1193 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1193 ucucgcacac acgcacacau gcuca 25 <210> 1194 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1194 cucucgcaca cacgcacaca ugcuc 25 <210> 1195 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1195 ucucucgcac acacgcacac augcu 25 <210> 1196 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1196 cucucucgca cacacgcaca caugc 25 <210> 1197 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1197 ucucucucgc acacacgcac acaug 25 <210> 1198 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1198 cucucucucg cacacacgca cacau 25 <210> 1199 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1199 ucucucucuc gcacacacgc acaca 25 <210> 1200 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1200 cucucucucu cgcacacacg cacac 25 <210> 1201 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1201 ucucucucuc ucgcacacac gcaca 25 <210> 1202 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1202 gucucucucu cucgcacaca cgcac 25 <210> 1203 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1203 ugucucucuc ucucgcacac acgca 25 <210> 1204 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1204 cugucucucu cucucgcaca cacgc 25 <210> 1205 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1205 ucugucucuc ucucucgcac acacg 25 <210> 1206 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1206 gucugucucu cucucucgca cacac 25 <210> 1207 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1207 ugucugucuc ucucucucgc acaca 25 <210> 1208 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1208 cugucugucu cucucucucg cacac 25 <210> 1209 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1209 gcugucuguc ucucucucuc gcaca 25 <210> 1210 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1210 ggcugucugu cucucucucu cgcac 25 <210> 1211 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1211 aggcugucug ucucucucuc ucgca 25 <210> 1212 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1212 caggcugucu gucucucucu cucgc 25 <210> 1213 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1213 gcaggcuguc ugucucucuc ucucg 25 <210> 1214 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1214 ggcaggcugu cugucucucu cucuc 25 <210> 1215 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1215 aggcaggcug ucugucucuc ucucu 25 <210> 1216 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1216 uaggcaggcu gucugucucu cucuc 25 <210> 1217 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1217 uuaggcaggc ugucugucuc ucucu 25 <210> 1218 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1218 cuuaggcagg cugucugucu cucuc 25 <210> 1219 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1219 ucuuaggcag gcugucuguc ucucu 25 <210> 1220 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1220 uucuuaggca ggcugucugu cucuc 25 <210> 1221 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1221 cuucuuaggc aggcugucug ucucu 25 <210> 1222 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1222 ucuucuuagg caggcugucu gucuc 25 <210> 1223 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1223 uucuucuuag gcaggcuguc ugucu 25 <210> 1224 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1224 uuucuucuua ggcaggcugu cuguc 25 <210> 1225 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1225 auuucuucuu aggcaggcug ucugu 25 <210> 1226 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1226 cauuucuucu uaggcaggcu gucug 25 <210> 1227 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1227 ucauuucuuc uuaggcaggc ugucu 25 <210> 1228 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1228 uucauuucuu cuuaggcagg cuguc 25 <210> 1229 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1229 auucauuucu ucuuaggcag gcugu 25 <210> 1230 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1230 cauucauuuc uucuuaggca ggcug 25 <210> 1231 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1231 acauucauuu cuucuuaggc aggcu 25 <210> 1232 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1232 cacauucauu ucuucuuagg caggc 25 <210> 1233 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1233 ucacauucau uucuucuuag gcagg 25 <210> 1234 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1234 uucacauuca uuucuucuua ggcag 25 <210> 1235 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1235 auucacauuc auuucuucuu aggca 25 <210> 1236 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1236 cauucacauu cauuucuucu uaggc 25 <210> 1237 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1237 gcauucacau ucauuucuuc uuagg 25 <210> 1238 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1238 cgcauucaca uucauuucuu cuuag 25 <210> 1239 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1239 ccgcauucac auucauuucu ucuua 25 <210> 1240 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1240 gccgcauuca cauucauuuc uucuu 25 <210> 1241 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1241 agccgcauuc acauucauuu cuucu 25 <210> 1242 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1242 aagccgcauu cacauucauu ucuuc 25 <210> 1243 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1243 caagccgcau ucacauucau uucuu 25 <210> 1244 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1244 acaagccgca uucacauuca uuucu 25 <210> 1245 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1245 cacaagccgc auucacauuc auuuc 25 <210> 1246 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1246 ccacaagccg cauucacauu cauuu 25 <210> 1247 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1247 gccacaagcc gcauucacau ucauu 25 <210> 1248 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1248 ugccacaagc cgcauucaca uucau 25 <210> 1249 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1249 gugccacaag ccgcauucac auuca 25 <210> 1250 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1250 ugugccacaa gccgcauuca cauuc 25 <210> 1251 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1251 cugugccaca agccgcauuc acauu 25 <210> 1252 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1252 acugugccac aagccgcauu cacau 25 <210> 1253 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1253 aacugugcca caagccgcau ucaca 25 <210> 1254 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1254 caacugugcc acaagccgca uucac 25 <210> 1255 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1255 ucaacugugc cacaagccgc auuca 25 <210> 1256 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1256 gucaacugug ccacaagccg cauuc 25 <210> 1257 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1257 ugucaacugu gccacaagcc gcauu 25 <210> 1258 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1258 uugucaacug ugccacaagc cgcau 25 <210> 1259 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1259 cuugucaacu gugccacaag ccgca 25 <210> 1260 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1260 ccuugucaac ugugccacaa gccgc 25 <210> 1261 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1261 uccuugucaa cugugccaca agccg 25 <210> 1262 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1262 auccuuguca acugugccac aagcc 25 <210> 1263 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1263 cauccuuguc aacugugcca caagc 25 <210> 1264 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1264 ucauccuugu caacugugcc acaag 25 <210> 1265 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1265 aucauccuug ucaacugugc cacaa 25 <210> 1266 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1266 uaucauccuu gucaacugug ccaca 25 <210> 1267 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1267 uuaucauccu ugucaacugu gccac 25 <210> 1268 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1268 uuuaucaucc uugucaacug ugcca 25 <210> 1269 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1269 auuuaucauc cuugucaacu gugcc 25 <210> 1270 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1270 gauuuaucau ccuugucaac ugugc 25 <210> 1271 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1271 ugauuuauca uccuugucaa cugug 25 <210> 1272 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1272 uugauuuauc auccuuguca acugu 25 <210> 1273 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1273 auugauuuau cauccuuguc aacug 25 <210> 1274 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1274 uauugauuua ucauccuugu caacu 25 <210> 1275 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1275 uuauugauuu aucauccuug ucaac 25 <210> 1276 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1276 auuauugauu uaucauccuu gucaa 25 <210> 1277 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1277 cauuauugau uuaucauccu uguca 25 <210> 1278 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1278 gcauuauuga uuuaucaucc uuguc 25 <210> 1279 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1279 ugcauuauug auuuaucauc cuugu 25 <210> 1280 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1280 uugcauuauu gauuuaucau ccuug 25 <210> 1281 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1281 cuugcauuau ugauuuauca uccuu 25 <210> 1282 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1282 gcuugcauua uugauuuauc auccu 25 <210> 1283 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1283 agcuugcauu auugauuuau caucc 25 <210> 1284 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1284 aagcuugcau uauugauuua ucauc 25 <210> 1285 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1285 uaagcuugca uuauugauuu aucau 25 <210> 1286 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1286 guaagcuugc auuauugauu uauca 25 <210> 1287 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1287 aguaagcuug cauuauugau uuauc 25 <210> 1288 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1288 uaguaagcuu gcauuauuga uuuau 25 <210> 1289 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1289 auaguaagcu ugcauuauug auuua 25 <210> 1290 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1290 gauaguaagc uugcauuauu gauuu 25 <210> 1291 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1291 ugauaguaag cuugcauuau ugauu 25 <210> 1292 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1292 augauaguaa gcuugcauua uugau 25 <210> 1293 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1293 aaugauagua agcuugcauu auuga 25 <210> 1294 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1294 aaaugauagu aagcuugcau uauug 25 <210> 1295 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1295 uaaaugauag uaagcuugca uuauu 25 <210> 1296 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1296 auaaaugaua guaagcuugc auuau 25 <210> 1297 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1297 cauaaaugau aguaagcuug cauua 25 <210> 1298 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1298 ucauaaauga uaguaagcuu gcauu 25 <210> 1299 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1299 uucauaaaug auaguaagcu ugcau 25 <210> 1300 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1300 auucauaaau gauaguaagc uugca 25 <210> 1301 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1301 uauucauaaa ugauaguaag cuugc 25 <210> 1302 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1302 cuauucauaa augauaguaa gcuug 25 <210> 1303 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1303 gcuauucaua aaugauagua agcuu 25 <210> 1304 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1304 ugcuauucau aaaugauagu aagcu 25 <210> 1305 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1305 uugcuauuca uaaaugauag uaagc 25 <210> 1306 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1306 auugcuauuc auaaaugaua guaag 25 <210> 1307 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1307 uauugcuauu cauaaaugau aguaa 25 <210> 1308 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1308 guauugcuau ucauaaauga uagua 25 <210> 1309 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1309 aguauugcua uucauaaaug auagu 25 <210> 1310 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1310 caguauugcu auucauaaau gauag 25 <210> 1311 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1311 ucaguauugc uauucauaaa ugaua 25 <210> 1312 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1312 uucaguauug cuauucauaa augau 25 <210> 1313 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1313 cuucaguauu gcuauucaua aauga 25 <210> 1314 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1314 ucuucaguau ugcuauucau aaaug 25 <210> 1315 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1315 uucuucagua uugcuauuca uaaau 25 <210> 1316 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1316 uuucuucagu auugcuauuc auaaa 25 <210> 1317 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1317 auuucuucag uauugcuauu cauaa 25 <210> 1318 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1318 aauuucuuca guauugcuau ucaua 25 <210> 1319 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1319 uaauuucuuc aguauugcua uucau 25 <210> 1320 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1320 uuaauuucuu caguauugcu auuca 25 <210> 1321 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1321 uuuaauuucu ucaguauugc uauuc 25 <210> 1322 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1322 uuuuaauuuc uucaguauug cuauu 25 <210> 1323 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1323 guuuuaauuu cuucaguauu gcuau 25 <210> 1324 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1324 uguuuuaauu ucuucaguau ugcua 25 <210> 1325 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1325 uuguuuuaau uucuucagua uugcu 25 <210> 1326 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1326 uuuguuuuaa uuucuucagu auugc 25 <210> 1327 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1327 uuuuguuuua auuucuucag uauug 25 <210> 1328 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1328 cuuuuguuuu aauuucuuca guauu 25 <210> 1329 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1329 ucuuuuguuu uaauuucuuc aguau 25 <210> 1330 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1330 aucuuuuguu uuaauuucuu cagua 25 <210> 1331 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1331 aaucuuuugu uuuaauuucu ucagu 25 <210> 1332 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1332 caaucuuuug uuuuaauuuc uucag 25 <210> 1333 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1333 gcaaucuuuu guuuuaauuu cuuca 25 <210> 1334 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1334 agcaaucuuu uguuuuaauu ucuuc 25 <210> 1335 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1335 cagcaaucuu uuguuuuaau uucuu 25 <210> 1336 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1336 acagcaaucu uuuguuuuaa uuucu 25 <210> 1337 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1337 gacagcaauc uuuuguuuua auuuc 25 <210> 1338 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1338 agacagcaau cuuuuguuuu aauuu 25 <210> 1339 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1339 gagacagcaa ucuuuuguuu uaauu 25 <210> 1340 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1340 ugagacagca aucuuuuguu uuaau 25 <210> 1341 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1341 uugagacagc aaucuuuugu uuuaa 25 <210> 1342 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1342 auugagacag caaucuuuug uuuua 25 <210> 1343 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1343 uauugagaca gcaaucuuuu guuuu 25 <210> 1344 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1344 auauugagac agcaaucuuu uguuu 25 <210> 1345 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1345 uauauugaga cagcaaucuu uuguu 25 <210> 1346 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1346 auauauugag acagcaaucu uuugu 25 <210> 1347 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1347 gauauauuga gacagcaauc uuuug 25 <210> 1348 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1348 agauauauug agacagcaau cuuuu 25 <210> 1349 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1349 aagauauauu gagacagcaa ucuuu 25 <210> 1350 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1350 uaagauauau ugagacagca aucuu 25 <210> 1351 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1351 auaagauaua uugagacagc aaucu 25 <210> 1352 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1352 uauaagauau auugagacag caauc 25 <210> 1353 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1353 auauaagaua uauugagaca gcaau 25 <210> 1354 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1354 aauauaagau auauugagac agcaa 25 <210> 1355 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1355 aaauauaaga uauauugaga cagca 25 <210> 1356 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1356 uaaauauaag auauauugag acagc 25 <210> 1357 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1357 auaaauauaa gauauauuga gacag 25 <210> 1358 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1358 aauaaauaua agauauauug agaca 25 <210> 1359 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1359 uaauaaauau aagauauauu gagac 25 <210> 1360 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1360 auaauaaaua uaagauauau ugaga 25 <210> 1361 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1361 aauaauaaau auaagauaua uugag 25 <210> 1362 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1362 aaauaauaaa uauaagauau auuga 25 <210> 1363 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1363 uaaauaauaa auauaagaua uauug 25 <210> 1364 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1364 guaaauaaua aauauaagau auauu 25 <210> 1365 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1365 gguaaauaau aaauauaaga uauau 25 <210> 1366 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1366 ugguaaauaa uaaauauaag auaua 25 <210> 1367 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1367 uugguaaaua auaaauauaa gauau 25 <210> 1368 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1368 uuugguaaau aauaaauaua agaua 25 <210> 1369 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1369 auuugguaaa uaauaaauau aagau 25 <210> 1370 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1370 aauuugguaa auaauaaaua uaaga 25 <210> 1371 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1371 uaauuuggua aauaauaaau auaag 25 <210> 1372 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1372 auaauuuggu aaauaauaaa uauaa 25 <210> 1373 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1373 aauaauuugg uaaauaauaa auaua 25 <210> 1374 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1374 gaauaauuug guaaauaaua aauau 25 <210> 1375 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1375 agaauaauuu gguaaauaau aaaua 25 <210> 1376 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1376 uagaauaauu ugguaaauaa uaaau 25 <210> 1377 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1377 uuagaauaau uugguaaaua auaaa 25 <210> 1378 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1378 cuuagaauaa uuugguaaau aauaa 25 <210> 1379 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1379 ucuuagaaua auuugguaaa uaaua 25 <210> 1380 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1380 cucuuagaau aauuugguaa auaau 25 <210> 1381 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1381 acucuuagaa uaauuuggua aauaa 25 <210> 1382 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1382 uacucuuaga auaauuuggu aaaua 25 <210> 1383 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1383 auacucuuag aauaauuugg uaaau 25 <210> 1384 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1384 aauacucuua gaauaauuug guaaa 25 <210> 1385 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1385 aaauacucuu agaauaauuu gguaa 25 <210> 1386 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1386 gaaauacucu uagaauaauu uggua 25 <210> 1387 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1387 agaaauacuc uuagaauaau uuggu 25 <210> 1388 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1388 aagaaauacu cuuagaauaa uuugg 25 <210> 1389 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1389 gaagaaauac ucuuagaaua auuug 25 <210> 1390 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1390 ggaagaaaua cucuuagaau aauuu 25 <210> 1391 <211> 55361 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1391 agctcctagg aagcttcagg gcttaaagct ccactctact tggactgtac tatcaggccc 60 ccaaaatggg gggagccgac agggaaggac tgatttccat ttcaaactgc attctggtac 120 tttgtactcc agcaccattg gccgatcaat atttaatgct tggagattct gactctgcgg 180 gagtcatgtc aggggacctt gggagccaat ctgcttgagc ttctgagtga taattattca 240 tgggctcctg cctcttgctc tttctctagc acggtcccac tctgcagact cagtgcctta 300 ttcagtcttc tctctcgctc tctccgctgc tgtagccgga ccctttgcct tcgccactgc 360 tcagcgtctg cacatcccta caatggctaa aacagcaatg gtaaggcact gcgcctcgtt 420 ctccgtcggc tctacctgga gcccacctct cacctcctct cttgagctct agaagcattc 480 agagatattt tataaagaaa aagatgttaa tggtaacaca ggaccaggaa ggacagggca 540 gttctggggg aggtgggagg gcagagaaga ggtctatgga aatctaaagc gaagaatttc 600 ttttaaaagg tagaagcggg taagttgccc tcctatgggt agagaattta ttctgtttcc 660 atatttaaaa ttaggactca atcgtgaggg gaggaagcta ccttaactgt ttgccttaaa 720 tgggcttaag ggacattttg gaaagtgctt tataacgacc tttttttttt ttatttcttc 780 tctagtttaa gaagaaaata ggaaaggggt aaagggaagg tgggagaaag gaaaaagaaa 840 attgcaaagt caaagcggtc ccatcccgct gtttgaaaga tgggtggaga cggggggagg 900 ggatggagag aactgggcac attttacggt attgtctcgt cgaagaaacc gctagtcctg 960 gggtgcggtg cagggaggta agacggcggg ggacagggtg ggggtaggac ctccgctcct 1020 ttgttttagg gcaagggagg ggaaggagag aggaagtcgc ggagggcgtg gagggcgcgg 1080 gtgggcagct gcaggggcgg ggaagcgcgc ggcagggagg ggtggaggga cagcggcttc 1140 gaaggcgctg gggtggggtt tctttgtgtg cggaccagcg gtcccggggg gaggcacctg 1200 cagcgctggg cgcacaatgc ggacagcccc acccagtgcg gaaccgcgca gccccgcccc 1260 cccgcccggt gctgcatctt cattcgaaag ggggtcgggt ggggagcgca gcgtgacacc 1320 caggagccca accctgcggg gacagcggcg ccacgccccg cgctccccgc tcccgactcc 1380 ccgccgcggc ttccaagaga gacctgacca ctgaccccgc cctccccacg ctggcctcat 1440 tgttctgctt ttaagagaga tgggaaaagt gggttaacat ttttcttttc ggaagcaaat 1500 tacatagagt gtttagacat agacacagat aaagggttct ttgaagacct ttgatcgttt 1560 gcgggaaaag cttctagaac ctagacatgt gtatgtataa taatagagat gacatgaaat 1620 cgtatataaa gcaaaagagg tcaaagtctt aagttaagcc acgcgaaatt tccgttttgt 1680 gggtcagaca gtgccaaata tcggcaattt cataagctca gagagacaag acagtggaga 1740 cacaggatga ccggaaaaga ttctggattc agggccttca tccgcaattg gtcttgtgcc 1800 ttgagtgccc acggttctgg cgctcagtgg ccccggggtg aaaaggcagg gtggggcctg 1860 gggtcctgtg gcagctggaa gcacgtgtcc cccgggactt ggttgcagga tgcggagaca 1920 gggaaagctg ccgaaaggac tccatctgcg cggctccgcc ctgccctacc ctccccgcgg 1980 agccggggag acctcaggct ccgagactgg cggggaagag gaatatggga ggggcagttg 2040 agctgtatgc agtcctggaa cctctttttt cagccccgca gtccacaacg gcccgagcac 2100 cccttgatgt gcgcagaccc ccggcgtggc tctcagcccc agcaccgagc ccctcccagc 2160 caagcgggtg gctctgcaga aaagctggct cgagccccgc ccggccacac aaaggcgcgg 2220 ccccacccag cccgggcgcg agaccgcaga ggtgaccccc ttcccaggga ttcagggagg 2280 gctgtctctt ctcgcccacc cacggtccgc ggagctcggg gctttttttc ccccagccca 2340 agccccccgc ccaccctctg ttctctatga ttttccagaa tggagacccc gcgaggggct 2400 tctctaaggg agaccctcgc tcctccagcg gggcgcggct cggccccacc cctcccagct 2460 gaggcccaga gccgcctacc gctggccggg tgggggcgca cgtggcgact gggtgtgtgg 2520 agcgcagcca gccctgcaga gccccgcgcc gcgccctgcg ctcccctccc cggagttggg 2580 cgctcgcccc cgcggtgcag ccggggagac cggtttctgc gcagtgtcct gagctacccc 2640 cgctttccac aattcgcagt tcactcgcac gtccagaaag gttctgagaa tgggtggtgg 2700 gggcgatctc gcctcgcttt ctgcacccct cagaaaggtt tccgctgcag gctagtggct 2760 gcaaactcat cgtcatcatc agtattatta tcatttcaaa tcgttgttat tatttaatga 2820 ttcagtagcc ttgtttgttc tcatttgttc aaaagggacg tggattgctc ttggttaagg 2880 attaaccctt gttgcgttcg ctttgcttcc tcctaattgc cctcatccct ttcccccaca 2940 aaaaggtaaa tttgtctcca gttgttcatt ttaagttata aagcaaatat atttttgctt 3000 cctgccagga ttatgtatgt tcatgtggct aagatacatg tgcaagtgct tgctaagagc 3060 agggtttgtg tgccaacgat tgctggaaaa ttctctgcaa agaattgttt gtggctgcaa 3120 tgggtgagaa tacacatata taattgagat gatcttcaac ataaggttat atctataaat 3180 atataaatat agtttatgca caaaatttta agttttttcc cctgaaactg ttcttccaac 3240 tgctgattct tgatacagcc tcaatcctac acagatacat ggatcgtgaa atggtagccg 3300 ccatccaaat aaaaatccca ccccaaatat gacaaacgca agcatccttt ctggccataa 3360 tttaactgca tttgcaaatc atgaaaaaaa cactacttct gcagtattaa aataatagat 3420 tttgaaatta attccaattt caaagataat taattatcag ggcgagtgct tttttcctga 3480 ttcattaaac aattatgtat tcagcatgat tgtaagaggt gcatataata ttccccatta 3540 tcttttctaa tgaagtgggc accttctgaa tggatatata agtaactaga aatgaaaagc 3600 tgaggatttg gtcagaattt caggataaaa ctgaaagaaa tggcagtagt ttatcaatta 3660 atctcatgta tttagtttat accaggtgag taagctgagc ctgcaataaa cactctctgt 3720 cccagtgtaa cacgtcgcag gtagctagaa tgataggata aattaataga ccttgtggtg 3780 tttgtctatg cacgttaaaa ttctctgaga gaaagtatat tttaaaatga taattaagat 3840 tggacatttg tgctattaaa atctacaact ttagtcaaaa ttcacaatgg ttttttttta 3900 caataatgtg acttacagat ttgtagtaaa ttattctatt ctaaaagaga aatgagtgtt 3960 tttattgtta cagctattac ctcattaata tttttagcaa acttttattt gttgcattga 4020 aagcagtttt aattactttg ggtttttatt tttcaaatta ctaatggata gatggtggaa 4080 taagcattta atcatttggc acaatatgac ttccatcaaa tagctcattc tcagtgatta 4140 aaaaatgcta caagaggcta caatttactc agattcagga aatgtccttt cagagtgcca 4200 taaggctgat tcatataata aaatagtttt cttccctata atttaagatc aaatagttac 4260 ttagttctgt gaatacctag cagtagctat caaacagaat tttaaagtta aatctgtaca 4320 actaacaatg aagtggagga tgaatcgata catattgaat ggaagacttt gtcattgata 4380 aattcaggcc atctttagga aaattccgga tttatcaatc accattattt tttacttcaa 4440 ctgagtgtga ctgatcacat gctcaggcta ccttggtagc tcattgctca caggaggctg 4500 aaaaaagctg gcctccgagc aggaggaagc tcagagcaca aacctaggcc tgggcgtggc 4560 cactgggagc tgctgatagc gaaccccagc tcacaccagt ttcttttttg gtcgtgggaa 4620 gaaaaacaca tattatcctg ttgtcacaag atctgtgacc ttatatgaaa aaatgctaga 4680 attttttcat taaaaaagaa aatactgaac tagccagtga cccagatgtt ttcagaacct 4740 agactggttc tgtccattgg aaaacctcgg tgtctgcatt aacttttcac cacactagag 4800 ggcaatcatg ttctctaaaa aagcagatga ttgatgtaaa cctagttcca aatattaact 4860 gtttaataaa atcttttctt ttaccaggaa cattcaagtg tttattcaat aagctgatgc 4920 catgctttac cctagtggat gaacagagct tgtacaattt tcaaggagac aggatgaaat 4980 gagtggtcat aatctgaaag tagatacacg ccctggttaa ttattccctg atggttttac 5040 ttctcagttt tattacattg ttattataat accatttatg ttacttctga gattttgtag 5100 tggataaata gtagaaaaat gtcagtagta atagcaaagt tatttagcag ccgaatattt 5160 taatgcttaa aaataaagga ataaattaaa gaaaatcatt gtttacttct tcatcgattg 5220 aaatgtgccc cctgttcaga gcacatctga atatcagagt ctccacctgc agagaacatg 5280 cagcttagcg agtaaaacag gcaggtatgt gatactgagg aggtgtacca aaaactgact 5340 gctgttattt ttcccatctt ctaagtctgt ctttcttttc catttaaaga taccttttta 5400 aatctaatcc aatgtgattt caatctagtt ttatcagatt tcaacaatta ttgagcatct 5460 ccttgtagtg gttttctgtt tattagaaaa tcgatgttaa ttttaacgaa gtaagaagaa 5520 atatataagt ataaactaat tttgggtatc atcaaaagtg gattttttaa atatgcattg 5580 atagaattat tttttgatta cattttatgt aattctaatc cagctataaa atatttaata 5640 gtgtcatatt actgtgttcc tcaaactttg atgtgcatat gaattacctt tgattttcat 5700 taaaatgcaa attctgattc aatacatctg gcttgaggca gacattctgt cttccgaaca 5760 agctcccaga tgatgctgat tctgaccact aaacacatca gttttaggga tattaacttg 5820 taatatacag gtatccctcc tggtaagctc tggtattatg tcttaacatt tttaaatcta 5880 tggtaatctt tacaaaatat tttacttccg aactcatata cctggggatt ttattactct 5940 gggaattatg tgttctgccc catcactctc tcttaattgg atttttaaaa ttatattcat 6000 attgcaggac tcggcagaag accttcgaga gaaaggtaga aaataagaat ttggctctct 6060 gtgtgagcat gtgtgcgtgt gtgcgagaga gagagacaga cagcctgcct aagaagaaat 6120 gaatgtgaat gcggcttgtg gcacagttga caaggatgat aaatcaataa tgcaagctta 6180 ctatcattta tgaatagcaa tactgaagaa attaaaacaa aagattgctg tctcaatata 6240 tcttatattt attatttacc aaattattct aagagtattt cttcctgaat accatgtgag 6300 aaaattctta agaatttatt gagtatgact gtatatttga aaagagtgtt ttcttctgct 6360 tatctaagcc aataaaggat cttcattatt caattctaac tttctaagga agtcaaccta 6420 cagatcagaa agaggatctt caaggaatag catcaaagac atagtcaggt ctcccatgca 6480 gtgactggct gaccatgcag ccattaccac ctttctggaa atattatgct gcaaaaatga 6540 tacaatacac gaaatatctc aaattaaaaa atataacatt tcccaaatag ggcactaaaa 6600 acatgatccc aaataaaact agcttcaggg tttgcagaat atactgttac tcaacacaaa 6660 gttggactaa gtctcaaagt tagccattca gttgttgtta acagttcatt tcagggtctc 6720 tcagaagctg ggaaactttc catttttgca atttcttgta cattgaagga aaggaagaca 6780 cacttaagac agcattacaa aagtaattca tgttttaaat gtttaattct ggcagtcggg 6840 cagggctctc tgtataacct catttggaga tgacaaaaat ctaaacttga gggcctcgag 6900 ccaataagtc ttcctatttc tttactcaaa cattttcccg caatggtgct ttctttcaac 6960 tgtttttctg gtgtattcat aaattccaga ttctctatgg gaagtaactt ttattgattg 7020 atttaaccct tgtatagcac atataacatg caaggcattg ttctaagaac tttccacata 7080 ttaactgtgt taatcactta ataatcctaa gtaggttcta ttacagatat ggaaactgag 7140 gcacagaaag ttgaagtatc ttactcaagg tcacacagtt agtcagatcc agaatttggg 7200 cccaggccat ctggcttcgg aatccatctt tcaccgattg ctgctagtct catatctgtt 7260 ccatgttaga ggtgagctcc cattgcagag gtcacacctg tgatatcacc attttattta 7320 aacagaccag agatggtctt ctcctttctg atcacagact caccttgaag agaaaatact 7380 tccaaattga tgcctagttt taatagctta cctggggctt attcaaataa ttgccatgat 7440 ttaggctttg ggagaaagag agctatgagg ccgtgtgggt tgtaacgtat gagacacatg 7500 gcgttctgca ggctcagcac agcatcgatt tctggtggga acacactctg atgaccagtt 7560 ccagaaataa cattgactta atctcctcag tcccatcatg gttagcacat ttcaaaatgc 7620 ctccttaact acttccatag gccagagata tttagtttta acattttgtt gaataaaata 7680 aatttacaca ttcacattta atataactat tagatgttat ttcaagattc tcttcatatt 7740 accatcaaag caggcaggca ggcaggagag aactgtagga aggttttgaa tcccttgtga 7800 aacattttta attatctttt aataaaggaa tcaggccctg tcatttgtca aggagacatt 7860 tgcagtagta aagcttgtgt ttataatatc catttttatt agtcatgatt aaagataaca 7920 tttgtgtaca tttgttctca caaaacactt ttatatgagt gtaaaggtta attaatgcat 7980 ttcagccatc attttgctgg tcatgtggaa atatagcttc tttaggaatt gtacttagag 8040 taggagccac atattatact ataaaaccat aacaaaaata ttttaagttt gttctcactt 8100 gttgttgacc tccagagtaa aatatttaat actctggaaa gttatgggtt tcaaaattta 8160 ttttatggca agaaatagat aattacagtt ctcatagagc acatttaaaa taatttattt 8220 ttatagggca aaaatattgc ctaggactga atgatttttt tttttttaca aagattgtaa 8280 agcaacgcct gcaagagtgc ccatttagca gttattcttc tggaataatt gtattttgga 8340 tgttggagtt cgcacattaa ccattagtac aagtacccaa tataacaata gatcatcagg 8400 ataataaatc tgtccatctt ttagttgtat gtctttatat caggataaag agaattgagt 8460 gaaatttatc taaacctagt cccacaaata cttttacaag agagcatgtt aaagtgtaaa 8520 ttaaattttt attagcattc tactctgtct ttggaagttt tttttcctta tgaaatgcag 8580 ccataaagtt taacttccat taacaaagct gctcacagta aacctattat aataatagtt 8640 tcccagtttg ggcttcctag tgaggagcaa cctaactcac acgaaacaac cccaacttat 8700 aatatattga ctgttacaaa actgagacca gaaaatccca tcaagatggt actgttatca 8760 tttccagact ctcgggaaga acattaatca tctcaggcac ttttaggata gacttattgc 8820 agcctccctg ggaactctgc ttcagaacat aattattttt attaatgcag agttactttt 8880 tatttccaac aaaaatatct attgttatta tttaagtctt acagctttat ctgagaaatt 8940 ccaattagca cccttctcat aataaatatt caaacacatg aaaaattacc aaagttgttc 9000 tagtctttta atgacatatt acatgatcct gcactcttgt cactttaaaa attatctttt 9060 tattatattt ctgatgattt ttttcttata tagtttttta aaaggagcag gcaagcatag 9120 aagactaaaa aatgttcaaa agaaaaatta aatcgcatga tctatctata tgggaccttg 9180 tcatttttag aaaacattca cctgcttcat ccttttgaat cttcatataa tccctctgag 9240 atgggcatac tatacaagtt gtcttattta aagattggta aatttaagct caaataattt 9300 attcagtggc aagcctcaga ggcagactcg gaacacaggt ctaatatata ttatatatat 9360 attataacat ataatatata tattacatat aataaagttg tgtatattat ttacctatca 9420 aaatatttat atgtaatata taaatatgtt atatatcatg tatgtgccta tttcatacat 9480 atatacacat tcatgcaaaa taaggtttag cactccctcc actgtcctgt aataaaacat 9540 gcacagtgag aatagtcata cacgaggcat atttgtcttc agtttaaagt cattgatagt 9600 cagtgtcact aactaaagta aaatagattg gagcaccaac tttgttctga agcctgtgcc 9660 aggtattatg agaacaaaaa taaaaatgtt cctcaccctt ggtggattta gtcttttgca 9720 gaaaaaaaga tcctgtacat gtcagaaagt tcaatagtaa taatggtaat ttataactat 9780 aaatggaagt caccatctca caatttcacc atcttaacaa ttttgttaaa ctgccctaca 9840 atattacaag atagtacata atgatacact agtaacatca actaggaagt accaagatcc 9900 accaaaaggc tgaaaaattt aaatatttaa tgagtccatc aaccaatctg gccagagaat 9960 tctttaatta aaatgcttcc caaattttac tgagaatcag cagcgtttga ggagctagcc 10020 tccaccccca gaggttctca ctctattagg tctgaagcag gtcccatgga tttgcatttc 10080 taacaagctc ccaggtggtg ctgatgaggc tgattcagaa ccacacttgg agtagaccta 10140 aaacagcagt gacctgtagg gtccccaagc agcaggccag gacagcatgt gagttacgtc 10200 ctctgtggag ctctgcaaca aggcgtcaag aggtcagagt ctaagtcccc atcagctctg 10260 cccttctcca ccagtgctgc tggtgctgca tggaaggaag agcccagaag ggattctgag 10320 tttcagtctt tactcttgct gacgcacctt ggtcaggtca attttcctgt ttgttcctct 10380 aattcagcat ctgtaaaata gccatgtgaa ctgccttgtc catatcagag ggtctttttc 10440 agactcaagg aaaaaaacgt gaaagtgatt agtgtctgtc aagtagtata taaatgcaag 10500 aagttgagtt tttaaattgt cattagatat aaatacccat gtgcatgcat ttagaatgag 10560 taaagaggga acaaggagcg caatcaaaaa ctgcgtcatt tgctttttga aaaatacttt 10620 ctatgtaatg aaaagtgaaa taaaatgtta attgagtccc tctgacaaca gcatcagacg 10680 ttttgcagtt cttgtgatta gaacccacct ggccagccct tcttcctcct aaagaagagc 10740 cttcttcttc ttaaatgaag gttggctcag aagaagcaat taactcattc aacgttttgt 10800 tacagtcaat ccacatccaa cttttcccca actcaatctg ctttaaggga aggatggtaa 10860 gtggtggccc aagatggcaa ccatcaagct tagagaatct ctagaagcag gggtgtcccc 10920 agcaagtaga cactgaaaat atgagagggc tgataagcca gagataaaac tcagtactta 10980 ctttgcttct agtccatgtc tacccctttc ttggcaccac 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agatgggcaa gttacttacc cttcctgtgt ttcagtttct 52560 tcatctgcaa aatggggaca ataatagaat gtccactata agattattgt gaggattaag 52620 ggaattaata caggtaaaac gtgtactgat gcaggtctgg tacacattaa gtgcctaata 52680 aatattcagt attatgatat aaagaaccct ataagtgtag actccttgag attaatagag 52740 tttaacgata agttttactt tatagctggt caagtttatt tcttctgaac taaaagaatc 52800 tatagagtct caatttctgg agcttcagag ggaaggagag aagcaatgta agcaacattc 52860 tacagaaata taaataatac tactaataat tagcatctta aaatttcaat tcaatgaaca 52920 tttatttagc gcctatgata tatgcaagac agtttgattt tagtcatctg atgtatagcc 52980 acatactaaa aaatactgat tttagtcatc tgatgtatag ccacatacta aaaaatactt 53040 cctccatcag ttccctcctc aggaagttca gttcccaatc ccaggctagt accttggttc 53100 cttatgtaaa taaacatcca ccaattacat gctatctgca aagcactctg ctaggccctg 53160 caaatggaaa aaaaaatgat aaaacatagt ccaggccctc aatgagctta cagtcaaata 53220 taatagagga gacaagaaca gagaggctca taatacaact agaataaaat gactgccgaa 53280 taaaaggaaa gatttatgca ggtgttcaaa tggaaagtga gataagtttg caggttagtc 53340 tttgcagtct cataaaaatc tttatggaga aaaggacaat ggtcataggg cttaaagagt 53400 aagtttataa tcctgaccag tggagatgaa agactagcat tgaaaattgc atgacaagac 53460 aattccatta aactgaaaca tcaagtgtgt gtaggaaaag atgggggtta tgactggaaa 53520 cgtcacttgg actgcaatta tgaagggcct tgacaaacag gtcaagagtt taagaagcag 53580 tatagaaagt cttcgtcctg gatctagccc tcccagagtg tccatcagga ttataaagtc 53640 cttaaaatat tagtcaaaag gaacgacatc attagaaatg atagagaaac aataatgtga 53700 tgttttatta cctttctctg gatttatact ctgatcctaa tattcaaaac tatcttaata 53760 acatgaactt ttggtcatag ttttaaacaa aaacagtgtt aaatatattt tttaaaacac 53820 agtaagtctt gtaagatctt ttctaacatg acattttgca gggcccatat tttccttctg 53880 aaatgggaaa aattcataaa agtagacacc aaactgggtt acttctagtc aagcgcatgg 53940 tacgcaaagg accagacaaa aagggcctgt gacatttctt cttccttttg tgttttttag 54000 gagaggcatg ctgcggaggt gcgcaggaac aaggaactcc aggttgaact gtctggctga 54060 agcaagggag ggtctggcac gccccaccaa tagtaaatcc ccctgcctat attataatgg 54120 atcatgcgat atcaggatgg ggaatgtatg acatggttta aaaagaactc attataaaaa 54180 aaaaaaaaca aaaaaaatca aaaattaaaa aaaatcaatg cggtctcttt gcagaatgtt 54240 ttgcttgatg tttaaaaaat accttggatc ttattttgta aatacttaca tttttgttaa 54300 aaaatacaag tattgcatta tgcaagttat ttcataatct tacatgtcct gtaacaggct 54360 tttgatgttg tgtctttcca ctcaaatgaa tttgctaggt ctgttctttt tgaagctccc 54420 catgtctaac tccattccaa aagaaaaatg aggtcagtag acagtctatg gtgctagaaa 54480 cccaccattg cctaatgacc tagaaggctt tgttgtctct gagcttgact aagaccatac 54540 ctagatcaca ggtattatga ctccacatga accttcacat ttgttcgctc ataatctact 54600 tactgcctaa aaactacaaa accaggctaa gaaataccac cagtcatagc atttacttct 54660 gcttctcctg gattatgtgc tacaaatgtg ctttggcttt agaaagggat ggatgagaag 54720 acagacctga gaccaatctg ggtagaagca aaaagttgaa ccttttaaag tgctgaacac 54780 aaatccaaat tcgaatggtt caagcagccg tgaaatcgct cttcataaag tgggcttaat 54840 tctctagttt aagttctttt gatggaatga attaattaat gtgtcaggtg gcttatttgt 54900 ggatgccatg attgatgatg ttcattttaa gctcttacct atagtacaag tacatgatgc 54960 tactgaatat ttttccactt ggaaactgtg agctggttgt tgcattaaaa cacacataca 55020 aacaaaatca aaaacactgc ggactttcac tcaagctggt ctttcttccc cagtgtaagg 55080 caatcctgcc tactaacaac accaacaaca aaacactcca tctgtgaagc tgacgcagtt 55140 aagggggcta ggcagggcat ttgtgccaac taagaatcac cagataccca ccataagtac 55200 ctatcgcagt tttgaagtcg tttctcccca actcccaact cctgaaggtt gctgcctgca 55260 tatttactct tcattagtgc tattttcctg tatgtcattg tgagcaagct gtgattaata 55320 aagaattgga gttctgtgaa ctaataaagg tttggtctgt t 55361 <210> 1392 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1392 auccaauuaa gagagaguga ugg 23 <210> 1393 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1393 aauccaauua agagagagug aug 23 <210> 1394 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1394 uccaauuaag agagagugau ggg 23 <210> 1395 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1395 uccaauuaag agagagugau g 21 <210> 1396 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1396 ccaauuaaga gagagugau 19 <210> 1397 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1397 aauccaauua agagagagug a 21 <210> 1398 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1398 caauuaagag agagugaugg g 21 <210> 1399 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1399 gaguccugca auaugaauau aau 23 <210> 1400 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1400 guccugcaau augaauauaa uuu 23 <210> 1401 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1401 guccugcaau augaauauaa u 21 <210> 1402 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1402 gaguccugca auaugaauau a 21 <210> 1403 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1403 ccugcaauau gaauauaauu u 21 <210> 1404 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1404 gaguccugca auaugaaua 19 <210> 1405 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1405 ugcaauauga auauaauuu 19 <210> 1406 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1406 gucuucugcc gaguccugca aua 23 <210> 1407 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1407 aggucuucug ccgaguccug c 21 <210> 1408 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1408 cuucugccga guccugcaau a 21 <210> 1409 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1409 ucugccgagu ccugcaaua 19 <210> 1410 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1410 gcacacaugc ucacacagag agc 23 <210> 1411 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1411 acacaugcuc acacagagag cca 23 <210> 1412 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1412 acacaugcuc acacagagag c 21 <210> 1413 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1413 gcacacaugc ucacacagag a 21 <210> 1414 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1414 acaugcucac acagagagcc a 21 <210> 1415 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1415 gcacacaugc ucacacaga 19 <210> 1416 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1416 augcucacac agagagcca 19 <210> 1417 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1417 gagtcctgca atatgaatat aattt 25 <210> 1418 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1418 gagtcctgca atatgaatat aattt 25 <210> 1419 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1419 aatccaatta agagagagtg atggg 25 <210> 1420 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1420 aatccaatta agagagagtg atggg 25 <210> 1421 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1421 aggtcttctg ccgagtcctg caata 25 <210> 1422 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1422 aggtcttctg ccgagtcctg caata 25 <210> 1423 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1423 gcacacatgc tcacacagag agcca 25 <210> 1424 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1424 gcacacatgc tcacacagag agcca 25 <210> 1425 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1425 gaguccugca auaugaauau aauuu 25 <210> 1426 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1426 gaguccugca auaugaauau aauuu 25 <210> 1427 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1427 aauccaauua agagagagug auggg 25 <210> 1428 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1428 aauccaauua agagagagug auggg 25 <210> 1429 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1429 aggucuucug ccgaguccug caaua 25 <210> 1430 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1430 aggucuucug ccgaguccug caaua 25 <210> 1431 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1431 gcacacaugc ucacacagag agcca 25 <210> 1432 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1432 gcacacaugc ucacacagag agcca 25 <210> 1433 <211> 564 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1433 atggctaaaa cagcaatggc ctacaaggaa aaaatgaagg agctgtccat gctgtcactg 60 atctgctctt gcttttaccc ggaacctcgc aacatcaaca tctatactta cgatgatatg 120 gaagtgaagc aaatcaacaa acgtgcctct ggccaggctt ttgagctgat cttgaagcca 180 ccatctccta tctcagaagc cccacgaact ttagcttctc caaagaagaa agacctgtcc 240 ctggaggaga tccagaagaa actggaggct gcagaggaaa gaagaaagtc tcaggaggcc 300 caggtgctga aacaattggc agagaagagg gaacacgagc gagaagtcct tcagaaggct 360 ttggaggaga acaacaactt cagcaagatg gcggaggaaa agctgatcct gaaaatggaa 420 caaattaagg aaaaccgtga ggctaatcta gctgctatta ttgaacgtct gcaggaaaag 480 ctggtcaagt ttatttcttc tgaactaaaa gaatctatag agtctcaatt tctggagctt 540 cagagggaag gagagaagca atga 564 <210> 1434 <211> 187 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1434 Met Ala Lys Thr Ala Met Ala Tyr Lys Glu Lys Met Lys Glu Leu Ser 1 5 10 15 Met Leu Ser Leu Ile Cys Ser Cys Phe Tyr Pro Glu Pro Arg Asn Ile 20 25 30 Asn Ile Tyr Thr Tyr Asp Asp Met Glu Val Lys Gln Ile Asn Lys Arg 35 40 45 Ala Ser Gly Gln Ala Phe Glu Leu Ile Leu Lys Pro Pro Ser Pro Ile 50 55 60 Ser Glu Ala Pro Arg Thr Leu Ala Ser Pro Lys Lys Lys Asp Leu Ser 65 70 75 80 Leu Glu Glu Ile Gln Lys Lys Leu Glu Ala Ala Glu Glu Arg Arg Lys 85 90 95 Ser Gln Glu Ala Gln Val Leu Lys Gln Leu Ala Glu Lys Arg Glu His 100 105 110 Glu Arg Glu Val Leu Gln Lys Ala Leu Glu Glu Asn Asn Asn Phe Ser 115 120 125 Lys Met Ala Glu Glu Lys Leu Ile Leu Lys Met Glu Gln Ile Lys Glu 130 135 140 Asn Arg Glu Ala Asn Leu Ala Ala Ile Ile Glu Arg Leu Gln Glu Lys 145 150 155 160 Leu Val Lys Phe Ile Ser Ser Glu Leu Lys Glu Ser Ile Glu Ser Gln 165 170 175 Phe Leu Glu Leu Gln Arg Glu Gly Glu Lys Gln 180 185 <210> 1435 <211> 540 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1435 atggctaaaa cagcaatggc ctacaaggaa aaaatgaagg agctgtccat gctgtcactg 60 atctgctctt gcttttaccc ggaacctcgc aacatcaaca tctatactta cgatgatatg 120 gaagtgaagc aaatcaacaa acgtgcctct ggccaggctt ttgagctgat cttgaagcca 180 ccatctccta tctcagaagc cccacgaact ttagcttctc caaagaagaa agacctgtcc 240 ctggaggaga tccagaagaa actggaggct gcagaggaaa gaagaaagtc tcaggaggcc 300 caggtgctga aacaattggc agagaagagg gaacacgagc gagaagtcct tcagaaggct 360 ttggaggaga acaacaactt cagcaagatg gcggaggaaa agctgatcct gaaaatggaa 420 caaattaagg aaaaccgtga ggctaatcta gctgctatta ttgaacgtct gcaggaaaag 480 gagaggcatg ctgcggaggt gcgcaggaac aaggaactcc aggttgaact gtctggctga 540 <210> 1436 <211> 179 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1436 Met Ala Lys Thr Ala Met Ala Tyr Lys Glu Lys Met Lys Glu Leu Ser 1 5 10 15 Met Leu Ser Leu Ile Cys Ser Cys Phe Tyr Pro Glu Pro Arg Asn Ile 20 25 30 Asn Ile Tyr Thr Tyr Asp Asp Met Glu Val Lys Gln Ile Asn Lys Arg 35 40 45 Ala Ser Gly Gln Ala Phe Glu Leu Ile Leu Lys Pro Pro Ser Pro Ile 50 55 60 Ser Glu Ala Pro Arg Thr Leu Ala Ser Pro Lys Lys Lys Asp Leu Ser 65 70 75 80 Leu Glu Glu Ile Gln Lys Lys Leu Glu Ala Ala Glu Glu Arg Arg Lys 85 90 95 Ser Gln Glu Ala Gln Val Leu Lys Gln Leu Ala Glu Lys Arg Glu His 100 105 110 Glu Arg Glu Val Leu Gln Lys Ala Leu Glu Glu Asn Asn Asn Phe Ser 115 120 125 Lys Met Ala Glu Glu Lys Leu Ile Leu Lys Met Glu Gln Ile Lys Glu 130 135 140 Asn Arg Glu Ala Asn Leu Ala Ala Ile Ile Glu Arg Leu Gln Glu Lys 145 150 155 160 Glu Arg His Ala Ala Glu Val Arg Arg Asn Lys Glu Leu Gln Val Glu 165 170 175 Leu Ser Gly <210> 1437 <211> 525 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1437 atggcctaca aggaaaaaat gaaggagctg tccatgctgt cactgatctg ctcttgcttt 60 tacccggaac ctcgcaacat caacatctat acttacgatg atatggaagt gaagcaaatc 120 aacaaacgtg cctctggcca ggcttttgag ctgatcttga agccaccatc tcctatctca 180 gaagccccac gaactttagc ttctccaaag aagaaagacc tgtccctgga ggagatccag 240 aagaaactgg aggctgcaga ggaaagaaga aagtctcagg aggcccaggt gctgaaacaa 300 ttggcagaga agagggaaca cgagcgagaa gtccttcaga aggctttgga ggagaacaac 360 aacttcagca agatggcgga ggaaaagctg atcctgaaaa tggaacaaat taaggaaaac 420 cgtgaggcta atctagctgc tattattgaa cgtctgcagg aaaaggagag gcatgctgcg 480 gaggtgcgca ggaacaagga actccaggtt gaactgtctg gctga 525 <210> 1438 <211> 174 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1438 Met Ala Tyr Lys Glu Lys Met Lys Glu Leu Ser Met Leu Ser Leu Ile 1 5 10 15 Cys Ser Cys Phe Tyr Pro Glu Pro Arg Asn Ile Asn Ile Tyr Thr Tyr 20 25 30 Asp Asp Met Glu Val Lys Gln Ile Asn Lys Arg Ala Ser Gly Gln Ala 35 40 45 Phe Glu Leu Ile Leu Lys Pro Pro Ser Pro Ile Ser Glu Ala Pro Arg 50 55 60 Thr Leu Ala Ser Pro Lys Lys Lys Asp Leu Ser Leu Glu Glu Ile Gln 65 70 75 80 Lys Lys Leu Glu Ala Ala Glu Glu Arg Arg Lys Ser Gln Glu Ala Gln 85 90 95 Val Leu Lys Gln Leu Ala Glu Lys Arg Glu His Glu Arg Glu Val Leu 100 105 110 Gln Lys Ala Leu Glu Glu Asn Asn Asn Phe Ser Lys Met Ala Glu Glu 115 120 125 Lys Leu Ile Leu Lys Met Glu Gln Ile Lys Glu Asn Arg Glu Ala Asn 130 135 140 Leu Ala Ala Ile Ile Glu Arg Leu Gln Glu Lys Glu Arg His Ala Ala 145 150 155 160 Glu Val Arg Arg Asn Lys Glu Leu Gln Val Glu Leu Ser Gly 165 170 <210> 1439 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1439 gcucaagcau ggauucuaa 19 <210> 1440 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1440 caaucaaggu aguaauaug 19 <210> 1441 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1441 gggcuucgcu acaggaauc 19 <210> 1442 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1442 caggguggau uugguaaua 19 <210> 1443 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1443 aaggcttcat attgtacttt 20 <210> 1444 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1444 ctcagtgcct tattcagtct tctc 24 <210> 1445 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1445 tcttctgccg agtcccattt 20 <210> 1446 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 1446 tcagcgtctg cacatcccta caat 24 <210> 1447 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1447 ccacgaactt tagcttctcc a 21 <210> 1448 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1448 gccaattgtt tcagcacctg 20 <210> 1449 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 1449 actttcttct ttcctctgca gcctcc 26

Claims (91)

  1. 서열식별번호: 944에 대해 또는 서열식별번호: 944의 인접한 19 내지 50개의 핵염기 부분에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 전사체의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 상보적인 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 연결된 뉴클레오시드의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결인 화합물.
  2. 서열식별번호: 944에 대해 또는 서열식별번호: 944의 인접한 19 내지 50개의 핵염기 부분에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 전사체의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 상보적인 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 여기서 연결된 뉴클레오시드의 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결은 비-천연 연결인 올리고뉴클레오티드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 핵염기 서열이 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390, 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 것인 올리고뉴클레오티드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 핵염기 서열이 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390, 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 것인 올리고뉴클레오티드.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 핵염기 서열이 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339, 또는 1344 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 것인 올리고뉴클레오티드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 핵염기 서열이 서열식별번호: 31, 36, 41, 46, 55, 144, 146, 150, 169, 170, 171, 172, 173, 177, 181, 185, 197, 203, 209, 215, 237, 244, 249, 252, 380, 385, 390, 395, 400, 975, 980, 985, 999, 1088, 1090, 1094, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1121, 1125, 1129, 1141, 1147, 1153, 1159, 1181, 1188, 1193, 1196, 1324, 1329, 1334, 1339, 또는 1344 중 어느 하나의 동일한 길이 부분과 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 것인 올리고뉴클레오티드.
  7. 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 894-918 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 것인 화합물.
  8. 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 894-918 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 것인 올리고뉴클레오티드.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 핵염기 서열이 서열식별번호: 894-918 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나에 대해 적어도 90% 동일성을 공유하는 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 것인 올리고뉴클레오티드.
  10. 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276, 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 상보적인 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 것인 화합물.
  11. 적어도 19개의 인접한 핵염기 서열을 갖는 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하며, 여기서 핵염기 서열은 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276, 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 적어도 90% 상보적인 적어도 10개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 것인 올리고뉴클레오티드.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 핵염기 서열의 부분이 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276, 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적인 것인 올리고뉴클레오티드.
  13. 제12항에 있어서, 핵염기 서열의 부분이 서열식별번호: 944의 위치 144-164, 144-166, 145-167, 146-166, 146-168, 147-165, 또는 148-168 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적인 것인 올리고뉴클레오티드.
  14. 제12항에 있어서, 핵염기 서열의 부분이 서열식별번호: 944의 위치 173-191, 173-193, 173-195, 173-197, 175-195, 175-197, 177-197, 또는 179-197 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적인 것인 올리고뉴클레오티드.
  15. 제12항에 있어서, 핵염기 서열의 부분이 서열식별번호: 944의 위치 185-205, 187-209, 189-209, 185-207, 197-217, 197-219, 또는 191-209 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적인 것인 올리고뉴클레오티드.
  16. 제12항에 있어서, 핵염기 서열의 부분이 서열식별번호: 944의 위치 237-255, 237-257, 237-259, 239-259, 239-261, 241-261, 237-257, 249-269, 249-271, 252-272, 252-274, 또는 243-261 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 100% 상보적인 것인 올리고뉴클레오티드.
  17. 제10항 또는 제11항에 있어서, 핵염기 서열이 서열식별번호: 944의 위치 121-144, 144-168, 146-170, 150-170, 150-172, 150-174, 169-193, 169-189, 169-191, 170-190, 170-192, 171-191, 171-193, 172-192, 172-194, 170-194, 171-195, 172-196, 173-197, 185-209, 197-221, 237-261, 249-273, 252-276, 또는 276-300 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 상보적인 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 것인 올리고뉴클레오티드.
  18. 제10항 또는 제11항에 있어서, 핵염기 서열이 서열식별번호: 944의 위치 144-164, 144-166, 145-167, 146-166, 146-168, 147-165, 148-168, 173-191, 173-193, 173-195, 173-197, 175-195, 175-197, 177-197, 179-197, 185-205, 185-207, 197-217, 197-219, 187-209, 189-209, 191-209, 237-255, 237-257, 237-259, 239-259, 239-261, 241-261, 237-257, 249-269, 249-271, 252-272, 252-274, 또는 243-261 중 어느 하나 내의 핵염기의 동일한 길이 부분에 대해 상보적인 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 인접한 핵염기의 부분을 포함하는 것인 올리고뉴클레오티드.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 19 및 40개의 뉴클레오시드 길이인 올리고뉴클레오티드.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스테르 연결, 포스포로티오에이트 연결, 알킬 포스페이트 연결, 알킬포스포네이트 연결, 3-메톡시프로필 포스포네이트 연결, 포스포로디티오에이트 연결, 포스포트리에스테르 연결, 메틸포스포네이트 연결, 아미노알킬포스포트리에스테르 연결, 알킬렌 포스포네이트 연결, 포스피네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트 (예를 들어, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 (PMO), 3' 아미노 리보스, 또는 5' 아미노 리보스를 포함함) 연결, 아미노알킬포스포르아미데이트 연결, 티오포스포르아미데이트 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티오노알킬포스포트리에스테르 연결, 티오포스페이트 연결, 셀레노포스페이트 연결, 및 보라노포스페이트 연결, 또는 그의 임의의 조합(들)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결을 포함하는 올리고뉴클레오티드.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 적어도 2, 3, 또는 4개의 뉴클레오시드간 연결이 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결인 올리고뉴클레오티드.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2, 3, 또는 4개의 변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 올리고뉴클레오티드.
  23. 제22항에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 각각의 변형된 뉴클레오시드간 연결이 포스포로티오에이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트로부터 독립적으로 선택된 것인 올리고뉴클레오티드.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결이 포스포로티오에이트 연결인 올리고뉴클레오티드.
  25. 제23항에 있어서, 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이 Rp 배위 또는 Sp 배위 중 하나로 존재하는 것인 올리고뉴클레오티드.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 변형된 핵염기를 포함하는 올리고뉴클레오티드.
  27. 제26항에 있어서, 적어도 1개의 변형된 핵염기가 5-메틸 시토신, 슈도우리딘, 또는 5-메톡시우리딘인 올리고뉴클레오티드.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 변형된 당 모이어티를 포함하는 올리고뉴클레오티드.
  29. 제28항에 있어서, 변형된 당 모이어티가 2'-OMe 변형된 당 모이어티, 비시클릭 당 모이어티, 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'MOE), 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오시드, 2'-플루오로-β-D-아라비노뉴클레오시드, 잠금 핵산 (LNA), 구속성 에틸 2'-4'-가교된 핵산 (cEt), S-cEt, 헥시톨 핵산 (HNA), 및 트리시클릭 유사체 (예를 들어, tcDNA) 중 1개인 변형된 올리고뉴클레오티드.
  30. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 단부에서 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드 및 3' 단부에서 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드.
  31. 제1항 내지 제20항 및 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 1개 이상의 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드를 포함하고, 임의로 여기서 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티 포함 2'-MOE를 포함하고; 추가로 임의로 여기서 올리고뉴클레오티드의 모든 시토신 뉴클레오시드는 변형된 핵염기 5-메틸 시토신을 포함하고; 추가로 임의로 여기서 모든 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결인 올리고뉴클레오티드.
  32. 제1항 내지 제23항 및 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 단부에서 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드 및 3' 단부에서 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드.
  33. 제32항에 있어서, 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 5개의 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드.
  34. 제33항에 있어서, 5개의 연결된 뉴클레오시드의 각각이 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드인 올리고뉴클레오티드.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 연결된 뉴클레오시드의 각각이 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드인 올리고뉴클레오티드.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 증가를 나타내며, 임의로 여기서 증가는 뉴런을 올리고뉴클레오티드에 노출시키기 전의 수준과 비교한 것인 올리고뉴클레오티드.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 100% 증가를 나타내며, 임의로 여기서 증가는 뉴런을 올리고뉴클레오티드에 노출시키기 전의 수준과 비교한 것인 올리고뉴클레오티드.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 200% 증가를 나타내며, 임의로 여기서 증가는 뉴런을 올리고뉴클레오티드에 노출시키기 전의 수준과 비교한 것인 올리고뉴클레오티드.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 300% 증가를 나타내며, 임의로 여기서 증가는 뉴런을 올리고뉴클레오티드에 노출시키기 전의 수준과 비교한 것인 올리고뉴클레오티드.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 400% 증가를 나타내며, 임의로 여기서 증가는 뉴런을 올리고뉴클레오티드에 노출시키기 전의 수준과 비교한 것인 올리고뉴클레오티드.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 STMN2 단백질의 증가가 TDP43 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 달성된 전장 STMN2 단백질의 감소된 수준과 비교하여 측정된 것인 올리고뉴클레오티드.
  42. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 STMN2 전사체 또는 STMN2 단백질의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 구제를 나타내며, 임의로 여기서 증가는 뉴런을 올리고뉴클레오티드에 노출시키기 전의 수준과 비교한 것인 올리고뉴클레오티드.
  43. 제1항 내지 제35항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 잠재 엑손을 갖는 STMN2 전사체의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 나타내는 올리고뉴클레오티드.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오티드 중 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  45. 신경계 질환 및/또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제44항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경계 질환 및/또는 신경병증을 치료하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 신경계 질환이 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 신경병증이 화학요법 유발 신경병증인 방법.
  48. 운동 뉴런을 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제44항의 제약 조성물에 노출시키는 것을 포함하는, 운동 뉴런의 축삭 성장 및/또는 재생을 회복시키는 방법.
  49. 뉴런을 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제44항의 제약 조성물에 노출시키는 것을 포함하는, 뉴런에서 STMN2 발현 및/또는 기능을 증가, 촉진, 안정화, 또는 유지시키는 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 뉴런이 신경계 질환 및/또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자의 뉴런인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 신경계 질환이 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 신경병증이 화학요법 유발 신경병증인 방법.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 노출시키는 것이 생체내 또는 생체외에서 수행되는 것인 방법.
  54. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 노출시키는 것이 서열식별번호: 447의 잠재 엑손 서열을 포함하는 전사체를 갖는 것으로 결정된 환자에게 올리고뉴클레오티드를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  55. 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 국소로, 비경구로, 척수강내로, 수조내로, 경구로, 직장으로, 협측으로, 설하로, 질로, 경폐로, 기관내로, 비강내로, 병변내로, 경피로, 또는 십이지장내로 투여되는 것인 방법.
  56. 제54항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 경구로 투여되는 것인 방법.
  57. 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 올리고뉴클레오티드가 척수강내로 또는 수조내로 투여되는 것인 방법.
  58. 제45항, 제46항 및 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  59. 제44항에 있어서, 국소, 척수강내, 수조내, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 십이지장내, 또는 정맥내), 병변내, 경구, 폐, 기관내, 비강내, 경피, 직장, 협측, 설하, 질, 또는 십이지장내 투여에 적합한 제약 조성물.
  60. 신경계 질환 또는 신경병증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제44항의 제약 조성물의 용도.
  61. 제60항에 있어서, 신경계 질환이 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  62. 제60항에 있어서, 신경병증이 화학요법 유발 신경병증인 용도.
  63. 신경계 질환 또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제44항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환 또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경계 질환 또는 신경병증을 치료하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 신경계 질환이 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  65. 제63항에 있어서, 신경병증이 화학요법 유발 신경병증인 방법.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드 또는 제약 조성물이 국소로, 비경구로 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 십이지장내, 또는 정맥내), 병변내로, 경구로, 경폐로, 직장으로, 협측으로, 설하로, 질로, 기관내로, 비강내로, 수조내로, 척수강내로, 경피로, 또는 십이지장내로 투여되는 것인 방법.
  67. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드 또는 제약 조성물이 척수강내로 또는 수조내로 투여되는 것인 방법.
  68. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 올리고뉴클레오티드 또는 제약 조성물이 척수강내로 또는 수조내로 투여되는 것인 방법.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  70. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 질환 또는 신경병증의 치료에서 의약으로서 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  71. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 질환 또는 신경병증의 치료에 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 신경계 질환이 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 올리고뉴클레오티드.
  73. 제70항 또는 제71항에 있어서, 신경병증이 화학요법 유발 신경병증인 올리고뉴클레오티드.
  74. 서열식별번호: 1-446, 서열식별번호: 894-918, 서열식별번호: 945-1390, 또는 서열식별번호: 1392-1432 중 어느 하나의 핵염기 서열을 갖는 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염이며;
    여기서 올리고뉴클레오티드는 포스포디에스테르 연결, 포스포로티오에이트 연결, 알킬 포스페이트 연결, 알킬포스포네이트 연결, 3-메톡시프로필 포스포네이트 연결, 포스포로디티오에이트 연결, 포스포트리에스테르 연결, 메틸포스포네이트 연결, 아미노알킬포스포트리에스테르 연결, 알킬렌 포스포네이트 연결, 포스피네이트 연결, 포스포르아미데이트 연결, 포스포르아미도티에이트 연결, 포스포로디아미데이트 연결, 아미노알킬포스포르아미데이트 연결, 티오포스포르아미데이트 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티오노알킬포스포트리에스테르 연결, 티오포스페이트 연결, 셀레노포스페이트 연결, 및 보라노포스페이트 연결로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 뉴클레오시드 연결을 포함하고/거나;
    여기서 연결된 뉴클레오시드 중 적어도 1개의 뉴클레오시드는 2'-O-(2-메톡시에틸) 뉴클레오시드 (2'-O-메톡시에틸리보뉴클레오시드 (2'-MOE)), 2'-O-메틸 뉴클레오시드, 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오시드, 2'-플루오로-β-D-아라비노뉴클레오시드, 잠금 핵산 (LNA), 구속성 메톡시에틸 (cMOE), 구속성 에틸 (cET), 및 펩티드 핵산 (PNA)으로 이루어진 군으로부터 선택된 성분으로 치환된 것인
    올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  75. 제74항에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 적어도 1개의 뉴클레오시드간 연결이 포스포로티오에이트 연결인 올리고뉴클레오티드.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 5' 단부에서 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드 및 3' 단부에서 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 3개의 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 1개 이상의 2'-O-(2-메톡시에틸) 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드.
  78. 제74항 또는 제75항에 있어서, 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 통해 연결된 5개의 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드.
  79. 제78항에 있어서, 5개의 연결된 뉴클레오시드의 각각이 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드인 올리고뉴클레오티드.
  80. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 연결된 뉴클레오시드의 각각이 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드인 올리고뉴클레오티드.
  81. 제74항 또는 제75항에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오시드간 연결이 포스포로티오에이트 연결이고, 임의로 여기서 올리고뉴클레오티드의 연결된 뉴클레오시드의 각각은 2'-O-(2-메톡시에틸) (2'-MOE) 뉴클레오시드이고, 추가로 임의로 여기서 올리고뉴클레오티드는 적어도 1개의 5-메틸 시토신 변형된 핵염기를 포함하는 것인 올리고뉴클레오티드.
  82. 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  83. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 질환 또는 장애를 앓고 있는 세포 또는 인간 환자에서 기능적 STMN2의 번역을 가능하게 하는 STMN2 mRNA의 발현 및/또는 STMN2 단백질의 활성 및/또는 기능을 증가, 회복, 또는 안정화시킬 수 있으며, 여기서 발현 및/또는 활성 및/또는 기능의 증가, 회복, 또는 안정화 수준은 신경계 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약으로서 올리고뉴클레오티드의 사용으로 충분한 것인 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  84. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함하는 올리고뉴클레오티드.
  85. 제84항에 있어서, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체로부터 선택된 입체이성질체로서 존재하는 올리고뉴클레오티드.
  86. 신경계 질환 및/또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오티드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제44항의 제약 조성물을, 상기 신경계 질환을 치료하기 위한 릴루졸 (릴루텍), 에다라본 (라디카바), 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항정신병제, 콜린에스테라제 억제제, 메만틴, 벤조디아제핀 항불안 약물, AMX0035 (엘리브리오), 질루코플란 (RA101495), 이중 AON 척수강내 투여 (예를 들어, BIIB067, BIIB078), BIIB100, 레보도파/카르비도파, 도파민성 작용제 (예를 들어, 로피니롤, 프라미펙솔, 로티고틴), 메드록시프로게스테론, KCNQ2/KCNQ3 개방제, 항경련제 및 정신자극제 작용제로부터 선택된 제2 치료제 및/또는 요법 (예를 들어, 호흡 관리, 물리 요법, 작업 요법, 언어 요법, 영양 지원으로부터 선택된 것)과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환 및/또는 신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경계 질환 및/또는 신경병증을 치료하는 방법.
  87. 제86항에 있어서, 신경계 질환이 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전두측두엽 치매 (FTD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 상완 신경총 손상, 말초 신경 손상, 진행성 핵상 마비 (PSP), 뇌 외상, 척수 손상, 및 피질기저 변성 (CBD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  88. 제86항에 있어서, 신경병증이 화학요법 유발 신경병증인 방법.
  89. 제45항 내지 제58항, 제63항 내지 제69항, 및 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 위한 환자가 환자의 혈장, 척수액, 뇌척수액, 세포외 소포 (예를 들어, CSF 엑소솜), 혈액, 소변, 림프액, 분변물, 또는 조직에서 신경필라멘트 경쇄 (NEFL), 신경필라멘트 중쇄 (NEFH), 인산화된 신경필라멘트 중쇄 (pNFH), TDP-43, 또는 p75ECD의 존재 또는 발현 수준을 측정하는 것에 의해 확인되는 것인 방법.
  90. 제89항에 있어서, 치료를 위한 환자가 뇌척수액 (CSF)에서 인산화된 신경필라멘트 중쇄 (pNFH)를 측정하는 것에 의해 확인되는 것인 방법.
  91. 제90항에 있어서, 환자의 CSF에서의 pNFH가 초기 투여 후 및/또는 치료 진행중인 동안 C9ORF72-연관 근위축성 측삭 경화증 (c9ALS) 환자에서 질환 상태 및 생존을 예측하는데 사용되는 것인 방법.
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