KR20220027860A - 3-（5-메틸-1,3-티아졸-2-일）-ｎ-｛（1ｒ)-1-［2-（트리플루오로-메틸）피리미딘-5-일］에틸｝벤즈아미드의 유사체 - Google Patents

3-（5-메틸-1,3-티아졸-2-일）-ｎ-｛（1ｒ)-1-［2-（트리플루오로-메틸）피리미딘-5-일］에틸｝벤즈아미드의 유사체 Download PDF

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바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 P2X3 억제제 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 질환, 특히 신경원성 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.
Figure pct00014

여기서 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

3-（5-메틸-1,3-티아졸-2-일）-Ｎ-｛（1Ｒ)-1-［2-（트리플루오로-메틸）피리미딘-5-일］에틸｝벤즈아미드의 유사체
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 질환, 특히 신경원성 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 P2X3 수용체를 억제하는 화학식 (I)의 1,3-티아졸-2-일 치환된 벤즈아미드 화합물에 관한 것이다.
P2X 퓨린수용체 3은 인간에서 P2RX3 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다 (Garcia-Guzman M, Stuhmer W, Soto F (Sep 1997). "Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor". Brain Res Mol Brain Res 47 (1-2): 59-66). 이 유전자의 산물은 ATP에 대한 퓨린수용체의 패밀리에 속한다. 이 수용체는 리간드-게이팅 이온 채널로서 기능하며, ATP-유발된 침해수용체 활성화를 신호전달한다.
P2X 퓨린수용체는 ATP에 의해 활성화되는 리간드-게이팅 이온 채널의 패밀리이다. 지금까지, P2X1-7을 포함하는 이 패밀리의 7종의 구성원이 클로닝된 바 있다 [Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7:227]. 이들 채널은 동형체 및 이형체로서 존재할 수 있다 [Saul 2013, front Cell Neurosci 7:250]. 퓨린, 예컨대 ATP는 중요한 신경전달물질로서 인지되었으며, 그의 각각의 수용체를 통해 작용함으로써 이들은 다양한 생리학적 및 병리생리학적 역할에 연관되었다 [Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206; Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274; Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4:83-101].
P2X 패밀리 구성원 중에서, 특히 P2X3 수용체는 침해수용의 중요한 매개자로서 인지되었다 [Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716:24-40; North 2003, J Phyiol 554:301-308; Chizh 2000, Pharmacol Rev 53:553-568]. 이는 침해수용성 감각 뉴런의 하위세트 내의 후근 신경절에서 주로 발현된다. 염증 동안 P2X3 수용체의 발현은 증가되고, P2X3 수용체의 활성화는 말초 신경을 감작시키는 것으로 기재되었다 [Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7:236].
침해수용에서의 P2X3 수용체의 현저한 역할은 급성, 만성 및 염증성 통증에 대해 마우스 및 래트 모델을 포함한 다양한 동물 모델에서 기재된 바 있다. P2X3 수용체 녹아웃 마우스는 감소된 통증 반응을 나타낸다 [Cockayne 2000, Nature 407:1011-1015; Souslova 2000, Nature 407:1015-1017]. P2X3 수용체 길항제는 통증 및 염증성 통증의 상이한 모델에서 항침해수용성으로 작용하는 것으로 밝혀졌다 [Ford 2012, Purin Signal 8 (Suppl 1):S3-S26]. P2X3 수용체는 또한 상이한 침해수용성 자극을 통합하는 것으로 제시된 바 있다. PGE2, ET-1 및 도파민에 의해 유도된 통각과민은 모두 ATP의 방출 및 P2X3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 것으로 제시된 바 있다 [Prado 2013, Neuropharm 67:252-258; Joseph 2013, Neurosci 232C: 83-89].
침해수용 및 만성 및 급성 통증 둘 다를 수반하는 통증-관련 질환에서의 그의 현저한 역할에 더하여, P2X3 수용체는 과민성 방광 및 만성 기침을 포함한, 비뇨생식기, 위장 및 호흡기 상태 및 장애에 관여하는 것으로 제시된 바 있다 [Ford 2013, front Cell Neurosci 7:267; Burnstock 2014, Purin Signal 10 (1):3-50]. ATP-방출은 상피 세포로부터 이들 2가지의 예에서 발생하며, 이는 P2X3 수용체를 차례로 활성화시키며, 방광 및 폐 근육의 수축을 각각 유도하여 조기 배뇨 또는 기침으로 이어진다.
P2X3 서브유닛은 동종삼량체를 형성하는 것 뿐만 아니라 P2X2 서브유닛과의 이종삼량체를 형성한다. P2X3 서브유닛 및 P2X2 서브유닛은 또한 혀를 신경지배하는 신경 섬유, 그 안의 미뢰 상에서 발현된다 [Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7:264]. 생리학적 세팅에서, P2X3 및/또는 P2X2 서브유닛을 함유하는 수용체는 혀로부터의 맛의 전달 (쓴맛, 단맛, 짠맛, 감칠맛 및 신맛)에 관여된다. 최근 데이터는 P2X3 동형체 수용체 단독을 차단하는 것이 항-침해수용성 효능을 달성하는데 중요한 한편, P2X3 동형체 수용체 및 P2X2/3 이형체 수용체 둘 다의 비-선택적 차단은 맛 지각에서의 변화로 이어짐을 나타내며, 이는 비-선택적 P2X3 및 P2X2/3 수용체 길항제의 치료 용도를 제한할 수 있다 [Ford 2014, purines 2014, abstract book p15]. 따라서, P2X3 수용체와 P2X2/3 수용체 사이를 구별하는 화합물이 매우 요망된다.
P2X3 서브유닛 함유 이온 채널 (P2X3 동형체) 뿐만 아니라 P2X2 및 P2X3 서브유닛으로 구성된 이온 채널 (P2X2/3 이종삼량체) 둘 다를 차단하는 화합물은 P2X3 및 P2X2/3 비선택적 수용체 길항제로 칭한다 [Ford, Pain Manag 2012]. 임상 PhII 시험은 P2X3 길항제인 AF-219가 혀를 통해 미각에 영향을 미침으로써 치료된 대상체에서 미각 장애를 유발한다는 것을 입증하였다 [예를 들어 문헌 [Abdulqawi et al., Lancet 2015; Strand et al., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240]]. 이러한 부작용은 이종삼량체인 P2X2/3 채널의 차단에 기인하였다 [A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, congress report]. P2X2 및 P2X3 서브유닛이 결핍된 녹-아웃 동물은 감소된 미각 및 심지어 미각 상실을 나타내는 반면 [Finger et al., Science 2005], P2X3 서브유닛 단일 녹-아웃은 미각과 관련하여 표현형에서 경미한 변화를 나타내거나 변화를 나타내지 않는다. 더욱이, 뉴런의 2개의 별개 집단은 슬신경절에서 P2X2 및 P2X3 서브유닛을 발현하거나 또는 P2X3 서브유닛을 단독으로 발현하는 것으로 기재된 바 있다. 리코미터를 통해 인공 감미제에 대한 맛 선호도를 평가하는 생체내 세팅에서, 단지 매우 높은 유리 혈장 수준 (> 100 μM)에서 맛에 대한 효과가 관찰되었으며, 이는 P2X2 및 P2X3 서브유닛 발현 집단이 P2X3 서브유닛 발현 집단보다 맛 감각에서 주요 역할을 한다는 것을 나타낸다 [Vandenbeuch et al., J Physiol. 2015]. 따라서, 변형된 맛 지각이 환자의 삶의 질에 대해 엄청난 효과를 갖기 때문에, P2X3-동형체 수용체-선택적 길항제는 비-선택적 수용체 길항제에 비해 우월한 것으로 여겨지고, PhII 시험 동안 증가된 탈락률에 의해 나타내어진 바와 같이 만성 치료 동안 불충분한 환자 순응도의 문제에 대한 해결책을 나타내는 것으로 고려된다 [Strand et al., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240 and A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, congress report].
증가된 교감 신경계 (SNS) 활성 및 교감 신경 인자 예컨대 노르에피네프린 (NE, 노르아드레날린으로도 공지됨)은 일반적으로 심혈관 질환 (CVD)의 발생에 수반된다 (Grassi et al., Circ Res, 2015, 116(6):976-990). 심부전 (HF) 및 CVD와의 흔한 동반이환은 또한 자율 불균형으로 지칭되는, 증가된 교감신경 긴장 및 감소된 부교감신경 긴장과 연관된다. 종합하면, 임상 연구는 자율 불균형을 앓고 있는 환자가 감소된 운동 내성, 중추성 수면 무호흡의 보다 높은 발생률, 부정맥의 보다 높은 발생률 및 증가된 사망률을 갖는다는 것을 나타낸다 (Joyner, J Physiol, 2016, 549(14): 4009-4013). 자율 불균형은 상태의 병인에 상관없이 HF 및 CVD 환자에서의 사망률의 독립적 예측변수이고, 구심성 입력 예컨대 말초 화학수용체의 만성 병리학적 과다-활성화에 의해 유발된다.
최근의 전임상 및 임상 연구는 경동맥 소체 말초 화학반사가 자율 불균형과 연관된 심혈관 질환에 대한 표적으로 간주되어야 함을 입증하였다 (Del Rio et al., J Am Coll Cardiol, 2013, 62(25):2422-2430; McBryde et al., Nat Commun, 2013, 4:2395; Niewinsky et al., Int J Cardiol, 2013, 168(3):2506-2509; Paton et al., Hypertension, 2013, 61(1):5-13; Marcus et al., J Physiol, 2014, 592(2):391-408; Del Rio et al., Exp Physiol, 2015, 100(2):136-142). 화학반사성 과민증은 유전적 변형, 만성 간헐성 저산소증, 심근경색, 급속 심실 페이싱, 유전적 심근병증 및 압력 과부하를 포함한 상이한 병인을 갖는 CVD의 동물 모델에서 입증되었다.
최적으로 치료된 HF 환자의 40-60%에서 증가된 화학반사 감수성이 관찰된다 (Giannoni et al., J Am Coll Cardiol, 2009, 53(21):1975-1980; Niewinski et al., J Card Fail, 2013, 19(6):408-415). 화학반사성 과민증은 또한 각성 동안의 불안정한 환기 제어, 운동 동안의 환기 기능부전, 수면 관련 호흡 장애, 체인-스토크스 호흡, 지속성 심방 세동, 및 발작성 심실성 빈맥 및 혈압의 손상된 압력반사성 제어의 보다 높은 유병률과 연관된다 (Ponikowski et al., Circulation. 2001. 104(5):544-549; Corra et al., Circulation, 2006, 113(1):44-50; Giannoni et al., Clin Sci (Lond). 2008. 114(7):489-497; Despas et al., J Hypertens, 2012, 30(4):753-760; Dempsey 및 Smith, Adv Exp Med Biol. 2014. 758:343-349; Andrade et al., Biomed Res Int. 2015. 467597; Floras 및 Ponikowski, Eur Heart J, 2015, 36(30):1974-1982b; Grassi et al., Circ Res, 2015, 116(6):976-990).
심혈관 질환 (CVD)의 경우에, 경동맥 소체의 제I형 및 제II형 글루무스 세포 (경동맥 사구체)로부터의 ATP 방출을 비롯한 신경전달물질 방출은 저산소증에 대한 생리학적 반응에 관여한다. 최근 연구 (Pijacka et al., Nat Med, 2016, 22(10): 1151-1159)는 자발적 고혈압 래트의 경동맥 소체에서의 P2X3의 과다발현이 말초 화학반사의 긴장성 활성화를 증가시켜 증가된 교감 신경계 활성 및 자율 불균형으로 이어진다는 것을 입증한다 (Pijacka et al., Nat Med, 2016, 22(10): 1151-1159). 따라서, P2X3의 차단은 긴장성 활성 또는 과민성 말초 화학반사와 연관된 CVD에 대한 치료 옵션으로서 고려될 수 있다.
1,3-티아졸-2-일 치환된 벤즈아미드 화합물은 WO2016/091776 A1에 개시되어 있다. WO2016/091776 A1에 개시된 화합물은 높은 P2X3 수용체 억제 및 또한 P2X2/3 수용체에 비해 선택성을 나타낸다.
추가의 비-공개된 특허 출원, 즉 PCT/EP2019/062329 및 PCT/EP2019/062332는 심혈관 질환 및 만성 기침의 치료에서의 WO2016/091776 A1의 화합물의 용도를 개시한다.
그러나, 상기 기재된 최신 기술은, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 및 이하 "본 발명의 화합물"로 지칭되는 바와 같은, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 구체적 티아졸 치환된 벤즈아미드 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물, 및 그의 약리학적 활성을 기재하지 않는다.
본 발명에 이르러 본 발명의 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 P2X3 수용체를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 그에 대한 데이터는 생물학적 실험 섹션에 제공되어 있으며, 따라서 예를 들어 신경원성 장애, 예컨대 통증-관련 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이에 더하여, 본 발명의 화합물은 선행 기술에 기재된 것들에 비해 유리한 약리학적 프로파일, 예를 들어 P2X3 수용체의 억제 효능 및 P2X2/3 수용체에 비해 선택성에 더하여 유리한 용해도 및/또는 적합한 대사 안정성을 갖는 것을 특징으로 한다.
용해, 용해도 및 장 투과성이 고체 경구 투여 형태로부터의 약물 흡수 속도 및 정도를 통제하기 때문에, 상기 물리화학적 및 약동학적 특성을 개선시키는 것이 매우 바람직하다.
본 발명의 의미에서 유리한 용해도는 선행 기술로부터 공지된 화합물과 비교하여 요구되는 용량에서의 화합물의 보다 우수한 용해를 나타낸다. 화합물의 용해 거동의 개선은 상기 화합물의 보다 우수한 장 흡수 및 경구 생체이용률을 유발한다. 인간에서의 70% 초과의 높은 경구 생체이용률은 치료 효과를 달성하기 위해 원하는 경우에 화합물을 높은 투여량으로 투여하는 것을 보장한다.
본 발명의 의미에서 간 마이크로솜에서의 적합한 대사 안정성은 동일한 용량을 갖는 화합물의 보다 긴 반감기 및 보다 높은 노출을 유발하는 낮은 간 클리어런스의 관점에서 생체내 인간에서의 보다 우수한 약동학적 특성을 의미한다. 보다 낮은 클리어런스는 70%의 최대 경구 생체이용률로 이어지는 간 혈류의 30% 미만의 인간 혈액 클리어런스 (대략 0.4 L/h/kg 미만)를 의미한다.
화합물의 혈액 농도의 관점에서의 그의 노출은 P2X3 수용체 조절에 의존하는 질환 (예를 들어 통증)에 대한 치료 효과를 달성하기 위해 그의 IC80 값의 범위 내에 있어야 한다. 상기 관계는 대사 안정성이 높을수록 투여 간격 동안 효과적인 혈액 농도를 유지하기 위한 화합물의 반감기가 더 길다는 가정에 기초한다. 따라서, 화합물의 반감기가 길수록, 용량이 낮아지고, 환자에 대한 치료 간격이 길어진다. 인간에서의 긴 반감기는 12시간 초과를 의미한다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 염 또는 그의 혼합물을 포함한다.
Figure pct00001
여기서
R1은 메틸을 나타내고,
R2는 OH 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 2개의 치환기로 치환된 C3-C4-알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖고 임의의 탄소 원자에서 옥소 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5-원 헤테로시클로알킬을 나타낸다.
정의
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존 환경 하의 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않는다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0과 동일하거나 또는 이와 상이할 수 있다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 수소 원자를 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 비-수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 통상적으로, 임의적인 치환기의 수는, 존재하는 경우에, 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1 또는 2일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1 또는 2"를 의미한다.
본원에 사용된 옥소 치환기는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 결합되는 산소 원자를 나타낸다.
용어 "포함하는"이 명세서에 사용되는 경우에 "이루어지는"을 포함한다.
본문 내에서 임의의 항목이 "본원에 언급된 바와 같은"으로 지칭되는 경우, 이는 본문 내 임의의 곳에서 언급될 수 있음을 의미한다.
본문에서 언급된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "C3-C4-알킬"은 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메틸프로필 또는 그의 이성질체를 의미한다. 특히, 상기 기는 부틸 기이다. 보다 특히, 상기 기는 메틸프로필 기, 보다 보다 특히 1-메틸프로필 기이다.
용어 "5-원 헤테로시클로알킬"은 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 O를 함유하는, 총 5개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미한다.
상기 헤테로시클로알킬 기는, 이에 제한되지는 않지만, 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,2-옥사졸리디닐 또는 1,3-옥사졸리디닐일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 동위원소 변형체로서 존재하는 것이 가능하다. 본 발명은 따라서 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 동위원소 변형체(들), 특히 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물을 포함한다.
용어 화합물 또는 시약의 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1개 이상의 비천연 비율을 나타내는 화합물로서 정의된다.
용어 "화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1종 이상의 비천연 비율을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다.
표현 "비천연 비율"은 그의 천연 존재비보다 높은 이러한 동위원소의 비율을 의미한다. 이러한 문맥에서 적용될 동위원소의 천연 존재비는 문헌 ["Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998]에 기재되어 있다.
이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I를 포함한다.
본원에 명시된 장애의 치료 및/또는 예방과 관련하여, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체(들)는 바람직하게는 중수소를 함유한다 ("화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"). 1종 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는, 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 이들 동위원소는 그의 혼입의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 18F 또는 11C가 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 이들 동위원소 변형체는 생체내 영상화 용도에 유용하다. 화학식 (I)의 중수소-함유 및 13C-함유 화합물은 전임상 또는 임상 연구와 관련하여 질량 분광측정법 분석에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 본원의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 방법에 의해, 시약을 상기 시약의 동위원소 변형체, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 목적하는 중수소화 부위에 따라, 일부 경우에 D2O로부터의 중수소가 화합물 내로 또는 이러한 화합물을 합성하는데 유용한 시약 내로 직접 혼입될 수 있다. 중수소 기체는 또한 중수소를 분자 내로 혼입시키는데 유용한 시약이다. 올레핀계 결합 및 아세틸렌계 결합의 촉매 중수소화는 중수소의 혼입을 위한 신속 경로이다. 중수소 기체의 존재 하의 금속 촉매 (즉 Pd, Pt 및 Rh)는 탄화수소를 함유하는 관능기 내의 수소를 중수소로 직접 교환하는데 사용될 수 있다. 다양한 중수소화 시약 및 합성 빌딩 블록은, 예를 들어 캐나다 퀘벡 소재의 C/D/N 이소토프스(C/D/N Isotopes); 미국 매사추세츠주 앤도버 소재의 캠브리지 이토프 래보러토리즈 인크.(Cambridge Isotope Laboratories Inc.); 및 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 콤비포스 카탈리스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc.)와 같은 회사로부터 상업적으로 입수가능하다.
용어 "화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"은 1개 이상의 수소 원자(들)가 1개 이상의 중수소 원자(들)로 대체되고 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비가 중수소의 천연 존재비인 약 0.015%보다 더 높은 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물에서 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 상기 위치(들)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과, 바람직하게는 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 또는 99% 초과이다. 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비가 다른 중수소화 위치(들)에서의 중수소의 존재비에 비의존적 것으로 이해된다.
1개 이상의 중수소 원자(들)의 화학식 (I)의 화합물 내로의 선택적 혼입은 분자의 물리화학적 특성 (예컨대 예를 들어 산도 [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], 염기도 [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], 친지성 [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) 및/또는 대사 프로파일을 변경시킬 수 있고, 대사물에 대한 모 화합물의 비의 변화 또는 형성된 대사물의 양의 변화를 발생시킬 수 있다. 이러한 변화는 특정 치료 이점을 발생시킬 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 대사물의 비가 변화되는, 감소된 속도의 대사 및 대사 스위칭이 보고되었다 (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 모 약물 및 대사물에 대한 노출에서의 이들 변화는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물의 약역학, 내약성 및 효능과 관련하여 중요한 결과를 가질 수 있다. 일부 경우에 중수소 치환은 바람직하지 않거나 독성인 대사물의 형성을 감소시키거나 제거하고, 목적하는 대사물의 형성을 증진시킨다 (예를 들어 네비라핀: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; 에파비렌즈: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 다른 경우에 중수소화의 주요 효과는 전신 클리어런스의 속도를 감소시키는 것이다. 그 결과, 화합물의 생물학적 반감기는 증가된다. 잠재적 임상 이익은 유사한 전신 노출을 감소된 피크 수준 및 증가된 최저 수준으로 유지하는 능력을 포함할 것이다. 이는 특정한 화합물의 약동학적/약역학적 관계에 따라 보다 낮은 부작용 및 증진된 효능을 발생시킬 수 있다. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 오다나카팁 (K. Kassahun et al., WO2012/112363)이 이러한 중수소 효과에 대한 예이다. 감소된 대사율이 전신 클리어런스율을 변화시키지 않으면서 약물의 노출을 증가시키는 또 다른 사례가 보고되었다 (예를 들어, 로페콕시브: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; 텔라프레비르: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). 이러한 효과를 나타내는 중수소화 약물은 감소된 투여 요건 (예를 들어 목적하는 효과를 달성하기 위한 보다 낮은 수의 용량 또는 보다 낮은 투여량)을 가질 수 있고/거나 보다 낮은 대사물 로드를 생성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 대사에 대한 다수의 잠재적 공격 부위를 가질 수 있다. 물리화학적 특성 및 대사 프로파일에 대한 상기 기재된 효과를 최적화하기 위해, 1개 이상의 중수소-수소 교환(들)의 특정 패턴을 갖는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물이 선택될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물(들)의 중수소 원자(들)는 탄소 원자에 부착되고/거나, 대사 효소, 예컨대 예를 들어 시토크롬 P450에 대한 공격 부위인 화학식 (I)의 화합물의 이들 위치에 위치된다.
복수형 단어인 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용된 경우에, 이들은 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리되고 유효한 치료제로 제제화되는 과정을 견디기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라, 1개 이상의 비대칭 중심을 임의로 함유한다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 (R) 또는 (S) 배위로 존재하는 것이 가능하며, 이는 단일 비대칭 중심의 경우에 라세미 혼합물을, 및 다수의 비대칭 중심의 경우에 부분입체이성질체 혼합물을 발생시킬 수 있다. 특정 경우에, 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 비대칭이 또한 존재할 수 있다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 분리된, 순수한 또는 부분 정제된 본 발명의 화합물의 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 수행될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유결합 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기반하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별적 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 여러 분리 공정은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 상을 사용하는 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 키랄 상을 사용하는 적합한 HPLC 칼럼, 예를 들어, 모두 상용적으로 선택가능한, 많은 다른 것들 중에서, 다이셀(Daicel)에 의해 제조된 것들, 예를 들어, 키라셀 OD 및 키라셀 OJ이 상업적으로 입수가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R)- 또는 (S)-이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유용한 형태, 예컨대 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및/또는 공침전물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수화물로서 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양이 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재하는 것이 가능하다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물이 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서 또는 유리 산으로서 또는 쯔비터이온으로서 존재하거나 또는 염 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있으며, 이는 통상적으로 제약에 사용되거나 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는데 사용된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하는 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산 또는 "무기 산", 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산 또는 질산 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염 또는 알루미늄 또는 아연 염 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올로부터 유래된 암모늄 염 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라 (n-프로필)암모늄, 테트라 (n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸-암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조되는 것이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급될 때, 각각의 제조 및/또는 정제 과정에 의해 수득된 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우 미지의 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 염과 관련된 화학 명칭 또는 구조식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어, 염 형태의 화학량론이 명시되지 않은 염 형태를 의미한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 공정에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우와 유사하게 적용된다.
본원에 사용된 용어 "생체내 가수분해성 에스테르"는 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르를 의미한다. 카르복시에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8 시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 상기 에스테르는 본 발명의 화합물 내의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.
히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로 모 히드록시기를 생성하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 에스테르를 포함한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 여기서 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 신체 내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 지정한다.
제1 측면의 제2 실시양태에 따르면, 본 발명은 R1이 메틸을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 제3 실시양태에 따르면, 본 발명은 R2가 2개의 기의 OH로 치환된 C4-알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖고 임의의 탄소 원자에서 옥소 및 OH의 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5-원 헤테로시클로알킬을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 R2가 OH 또는 -COOH의 2개의 기에 의해 동일하거나 상이하게 치환된 C3-알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖고 임의의 탄소 원자에서 옥소 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5-원 헤테로시클로알킬을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 R2가 OH 및 COOH로 치환된 C3-알킬을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 R2가 2개의 OH 기로 치환된 C4-알킬을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 R2가 -CH(CH2OH)(CH2)2OH를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 R2가 임의의 탄소 원자에서 옥소 및 OH의 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 테트라히드로푸라닐을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은
R2가 임의의 탄소 원자에서 1개의 OH로 임의로 치환되고,
*는 상기 산소 원자를 통한 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 화학식 (II)의 테트라히드로푸라닐 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다:
Figure pct00002
제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 R2가 화학식 (II)의 테트라히드로푸라닐 기의 탄소 원자 5에서 OH로 치환된 상기 테트라히드로푸라닐 기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1은 메틸을 나타내고,
R2는 임의의 탄소 원자에서 1개의 OH로 치환된 테트라히드로푸라닐을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1은 메틸을 나타내고,
R2는 탄소 원자 5에서 OH로 치환된 테트라히드로푸라닐을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1은 메틸을 나타내고,
R2는 CH(CH2OH)(CH2)2OH를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1은 메틸을 나타내고,
R2는 CH(CH2OH)(CH2COOH)를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 특정한 추가 실시양태에서, 본 발명은 표제 "본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태" 하에 상기 언급된 실시양태 중 2개 이상의 조합을 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포함한다.
본 발명은 화학식의 중간체 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포함한다.
본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
화학식 (I)의 본 발명에 따른 화합물은 화합물 (III)으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화합물 (III), 즉 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로-메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드의 합성은 WO2016/091776 A1에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화합물 (III)의 직접 화학적 또는 미생물학적 조작에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, R2가 1개의 O 원자를 갖고 임의의 탄소 원자에서 옥소 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로시클로알킬의 의미를 갖고, R1이 메틸 또는 -COOH의 의미를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물은, 용매 예컨대 피리딘 중에서 삼염화철의 존재 하에 유기 히드로퍼옥시드를 화합물 (III)과 함께 교반함으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, WO2016/091776 A1에 개시된 방법은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 적용될 수 있다.
또한, R2가 OH 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4-알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물은 화합물 (III)를 25 내지 30℃의 온도에서 미생물 성장 배지에서 악티노박테리아와 함께 인큐베이션함으로써 제조될 수 있다.
하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 합성 경로를 예시하는 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 구체적 예는 후속 단락에 기재된다.
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 2가지 경로가 반응식 1에 기재되어 있다.
Figure pct00003
반응식 1: R1이 상기 화학식 (I)에 주어진 의미를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 경로:
a) 25 내지 30℃의 온도에서 성장 배지 중 스트렙토미세스(Streptomyces)를 사용한 미생물학적 합성을 통한, R2가 OH 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4-알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물의 제조
b) 피리딘 중 tert-부틸 히드로퍼옥시드와 함께 삼염화철(III)에 의한 화학 합성을 통한, R2가 1개의 O 원자를 갖고 임의의 탄소 원자에서 옥소 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5-원 헤테로시클로알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물의 제조
제2 측면에 따르면, 본 발명은 미생물을 배양 배지에서 배양하고, 이 배양물을 화학식 (III)의 화합물과 함께 인큐베이션하고, 형성된 화학식 (I)의 화합물을 배지로부터 단리하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
제2 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 배양 배지에서 미생물로서의 악티노박테리아를 배양하는 단계, 이 배양을 화학식 (III)의 화합물과 함께 인큐베이션하는 단계 및 형성된 화학식 (I)의 화합물을 배지로부터 단리하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
제2 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 배양 배지에서 미생물로서의 스트렙토미세스(Streptomyces) 박테리아를 배양하는 단계, 이 배양을 화학식 (III)의 화합물과 함께 인큐베이션하는 단계 및 형성된 화학식 (I)의 화합물을 배지로부터 단리하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
제2 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 배양 배지에서 미생물로서의 스트렙토미세스 로세오크로모게누스(Streptomyces roseochromogenus)를 배양하는 단계, 이 배양을 화학식 (III)의 화합물과 함께 인큐베이션하는 단계 및 형성된 화학식 (I)의 화합물을 배지로부터 단리하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
제2 측면의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명은 배양 배지에서 미생물로서의 스트렙토미세스 알불루스(Streptomyces albulus)를 배양하는 단계, 이 배양을 화학식 (III)의 화합물과 함께 인큐베이션하는 단계 및 형성된 화학식 (I)의 화합물을 배지로부터 단리하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 데이터에 의해 입증될 때 작용 및 약동학적 프로파일의 가치있는 약리학적 스펙트럼을 입증하며, 이들 둘 다는 예측될 수 없었다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 P2X3 수용체를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 상기 화합물은 인간 및 동물에서 질환, 바람직하게는 신경원성 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 약리학적 메카니즘을 억제, 차단, 감소, 경감 등에 이용될 수 있다. 이 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 장애를 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물은 신경원성 장애, 예컨대 비뇨생식기, 위장, 호흡기, 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율 불균형과 연관된 심혈관 질환 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약에 사용될 수 있다:
· 월경곤란증 (원발성 및 속발성 월경곤란증), 성교통증, 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁내막증-연관 통증, 자궁내막증-연관 증식, 골반 과민성 및 자궁내막증-연관 증상으로 이루어진 군으로부터 선택된 부인과 질환 및 관련 증상, 여기서 상기 증상은 특히 배뇨곤란 또는 배변곤란임;
· 방광 출구 폐쇄, 요실금 상태, 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 방광 과민성, 양성 전립선 비대, 전립선 비대증, 전립선염, 배뇨근 반사항진, 골반 과민성, 요도염, 전립선염, 전립선통, 방광염, 간질성 방광염, 특발성 방광 과민성, 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상으로 이루어진 군으로부터 선택된 요로 질환 상태 및 관련 증상, 여기서 상기 증상은 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임;
· 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증;
· 요통 외과적 통증, 내장통, 치통, 치주염, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 포진후 신경통, 만성 요통, 경부통 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽창과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 모르핀-저항성 통증, 화학요법과 연관된 통증, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증; 및 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 통증;
· 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (과민성 장 증후군 포함), 통풍, 관절염 (골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염 포함), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증, 상처 치유 장애 및 관절의 변성을 포함한 골격의 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환 또는 장애;
· 간질, 부분 및 전신 발작;
· 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 기관지연축, 폐 섬유증, 급성 기침 및 만성 특발성 및 만성 불응성 기침을 포함한 만성 기침으로 이루어진 군으로부터 선택된 호흡기 장애;
· 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS, 위식도 역류, 위장 팽만 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장 장애;
· 알츠하이머병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 뇌 허혈 및 외상성 뇌 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경변성 장애;
· 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압 및 심부전 (증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발되는 자율 불균형과 연관됨)
· 심근경색, 지질 장애;
· 소양증.
본 발명은 또한 신경성 장애의 치료, 특히 상기 언급된 질환 및 장애의 치료 방법을 제공한다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화되어 있지만, 또한 다른 포유동물에서 유사한 병인으로 존재하고, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본문에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 신경원성 장애 또는 질환의 상태를 방지, 완화, 감소, 경감, 개선시키기 위한 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.
본 발명의 화합물은 신경원성 질환, 상태 및 장애의 요법 및 예방, 즉 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 비뇨생식기, 위장, 호흡기, 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율 불균형과 연관된 심혈관 질환 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애의 요법 및 예방, 즉 예방에 사용될 수 있다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 신경원성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제약 활성은 P2X3 억제제로서의 그의 활성에 의해 설명될 수 있다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 신경원성 장애, 특히 비뇨생식기, 위장, 호흡기, 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율 불균형과 연관된 심혈관 질환 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애의 치료 또는 예방을 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
본문에 사용된 용어 "비뇨생식기 질환, 상태 및 장애"는 통상적으로, 예를 들어 비뇨생식기계의 질환, 상태 및 장애에 사용된다. 특히, 이는 본문에서 여성 골반 기관의 질환, 여성 생식관의 장애 및 비뇨기계의 질환에 사용된다. 다시 말해서, 본문에 사용된 용어 "비뇨생식기 질환, 상태 및 장애"는, 예를 들어 부인과 및 요로 질환, 상태 및 장애에 통상적으로 사용된다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 부인과 질환, 특히 월경곤란증 (원발성 및 속발성 월경곤란증), 성교통증, 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁내막증-연관 통증, 자궁내막증-연관 증식, 골반 과민성 및 자궁내막증-연관 증상의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함하며, 여기서 상기 증상은 특히 배뇨곤란 또는 배변곤란이다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 요로 질환 상태, 특히 방광 출구 폐쇄, 요실금 상태, 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 방광 과민성, 양성 전립선 비대, 전립선 비대증, 전립선염, 배뇨근 반사항진, 골반 과민성, 요도염, 전립선염, 전립선통, 방광염, 간질성 방광염, 특발성 방광 과민성, 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상의 치료 또는 예방 방법에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함하며, 여기서 상기 증상은 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금이다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 통증-관련 질환, 상태 및 장애의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
본문에 사용된 용어 "통증-관련 질환, 상태 및 장애" 또는 "통증-연관 질환, 상태 및 장애" 및 유사한 것은, 예를 들어 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 질환, 상태 및 장애에 통상적으로 사용된다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 통증-관련 질환, 상태 및 장애, 특히 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 장애, 특히 요통 외과적 통증, 내장통, 치통, 치주염, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 포진후 신경통, 만성 요통, 경부통 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통 및 암과 연관된 통증, 모르핀-저항성 통증, 화학요법과 연관된 통증, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증; 및 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 통증의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 호흡기 장애, 특히 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 기관지연축, 폐 섬유증, 급성 기침 및 만성 기침 예컨대 만성 특발성 및 만성 불응성 기침의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 위장 장애, 특히 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS, 위식도 역류, 위장 팽만 및 크론병의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된, 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압 및 심부전의 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 통증-연관 질환 또는 장애, 특히 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (과민성 장 증후군 포함), 통풍, 관절염 (골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염 포함), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증, 상처 치유 장애 및 관절의 변성을 포함한 골격의 질환의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 사용하는, 질환, 특히 신경원성 장애, 특히 비뇨생식기, 위장, 호흡기, 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율 불균형과 연관된 심혈관 질환 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물 및 1종 이상의 부형제, 특히 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물, 특히 의약을 포함한다. 이러한 제약 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.
본 발명은 게다가 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물, 특히 의약 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국부 활성을 가질 수 있다. 이를 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 코, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막, 귀 경로를 통해 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 관련 기술분야에 공지된 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제 (비코팅되거나 또는 예를 들어 지연 용해되거나 불용성인 장용 또는 제어 방출 코팅으로 코팅된 정제), 경구-붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화합물을 제제화할 수 있다. 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태인 본 발명에 따른 화합물을 상기 투여 형태 내로 혼입시키는 것이 가능하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 실시될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히, 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 [특히 분말 흡입기, 네뷸라이저], 점비제, 비강 용액 또는 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안연고, 눈 배스, 안구 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대, 예를 들어, 패치), 유액, 페이스트, 발포체, 산포제, 이식물 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 이는 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 이루어질 수 있다. 제약상 적합한 부형제는 특히, 하기를 포함한다:
· 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대, 예를 들어, 아비셀(Avicel)®), 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대, 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)®),
· 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
· 좌제 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),
· 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄-길이 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
· 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대, 예를 들어, 라네트(Lanette)®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 스팬(Span)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대, 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)®),
· 완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
· 등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
· 흡수제 (예를 들어 고분산 실리카),
· 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대, 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)®); 알기네이트, 젤라틴),
· 붕해제 (예를 들어 개질 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대, 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®), 가교 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대, 예를 들어, 액디솔(AcDiSol)®)),
· 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대, 예를 들어, 에어로실(Aerosil)®),
· 필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예컨대, 예를 들어 유드라짓(Eudragit)®),
· 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
· 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, 유드라짓(Eudragit)®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
· 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
· 침투 증진제,
· 안정화제 (예를 들어 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
· 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
· 착색제 (예를 들어 무기 안료 예컨대, 예를 들어, 산화철, 이산화티타늄),
· 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제(들)과 함께 포함하는 제약 조성물 및 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 특히 신경원성 장애, 특히 비뇨생식기, 위장, 호흡기, 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율 불균형과 연관된 심혈관 질환 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 제약 조합물, 특히 의약을 포함한다.
특히, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 조합물을 포괄한다:
· 1종 이상의 제1 활성 성분, 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및
· 신경성 장애, 비뇨생식기, 위장, 호흡기, 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율 불균형과 연관된 심혈관 질환 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애의 치료에 적합한 1종 이상의 추가의 활성 성분
본 발명에서의 용어 "조합물"은 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있는 대로 사용되며, 상기 조합물은 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트인 것이 가능하다.
본 발명에서의 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 예를 들어, 제1 활성 성분, 예컨대 1종 이상의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 추가의 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 하나의 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예컨대 제제로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 혼합물로 존재하지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서의 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분이 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 또는 조합물이 허용되지 않는 유해 효과를 유발하지 않는 1종 이상의 다른 제약 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 제약 조합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 호르몬 치료제와 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이미 승인받았거나 또는 P2X3 수용체와 관련되거나 또는 그에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 여전히 개발 중인 치료제 또는 활성 성분과 조합될 수 있다. 이러한 치료제 또는 활성 성분은, 예를 들어, 비제한적으로, 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술폰아미드 (게파픽산트/MK-7264/AF-219), (5-(5-아이오도-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (AF-353), 5-[2-이소프로필-4-메톡시-5-(메틸술포닐)페녹시]피리미딘-2,4-디아민 (AF-130), 2-[[4-아미노-5-(5-아이오도-4-메톡시-2-프로판-2-일페녹시)-피리미딘-2-일]아미노]프로판-1,3-디올 (AF-906), 및 (S)-메틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)-페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (BLU-5937/NEO 5937)이다.
본 발명의 화합물은 NK1 억제제, 예를 들어 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (오르베피탄트), 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-4-(4-플루오로페닐)옥타히드로-2H-이소인돌-2-일]시클로펜트-2-엔-1-온 (세를로피탄트), 또는 니코틴성 아세틸콜린 조절제, 예를 들어 N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (브라다니클린/ ATA-101)와 같은 다른 표적과 관련된, 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 이미 승인되었거나 여전히 개발 중인 치료제 또는 활성 성분과 조합될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 호르몬 피임제와 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다. 호르몬 피임제는, 예를 들어 복합 경구 피임제 (COC) 또는 프로게스틴-단독-환제 (POP) 또는 호르몬-함유 디바이스 예컨대 임플란트, 패치 또는 질내 링으로서, 경구, 피하, 경피, 자궁내 또는 질내 경로를 통해 투여될 수 있다.
COC는 에스트로겐 (에스트라디올) 및 프로게스토겐 (프로게스틴)의 조합물을 포함하는 산아 제한 환제 또는 산아 제한 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 에스트로겐 부분은 대부분의 COC 에티닐 에스트라디올에 존재한다. 일부 COC는 에스트라디올 또는 에스트라디올 발레레이트를 함유한다.
상기 COC는 프로게스틴 노르에티노드렐, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 에티노디올 아세테이트, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 게스토덴, 드로스피레논, 디에노게스트 또는 노메게스트롤 아세테이트를 함유한다.
산아 제한 환제는, 예를 들어 둘 다가 에티닐 에스트라디올 및 드로스피레논을 함유하는 것인 야스민, 야즈; 레보노르게스트렐 및 에티닐 에스트라디올을 함유하는 마이크로기논 또는 미라노바; 에티닐 에스트라디올 및 데소게스트렐을 함유하는 마벨론; 에티닐 에스트라디올 및 디에노게스트를 함유하는 발레트; 에티닐 에스트라디올 및 클로르마디논아세테이트를 함유하는 벨라라 및 엔리카; 활성 성분으로서 에스트라디올 발레레이트 및 디에노게스트를 함유하는 클라이라; 에스트라디올 및 노메게스트롤을 함유하는 조엘리를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
POP는 단지 합성 프로게스토겐 (프로게스틴)을 함유하고 에스트로겐을 함유하지 않는 피임제 환제이다. 이들은 구어체로 미니 환제로서 공지되어 있다.
POP는 데소게스트렐을 함유하는 세라제트; 레보노르게스트렐을 함유하는 마이크로루트 및 노르에틴드론을 함유하는 마이크로노르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 프로게스톤-단일 형태는 자궁내 장치 (IUD), 예를 들어 레보노르게스트렐을 함유하는 미레나 또는 주사제, 예를 들어 메드록시프로게스테론 아세테이트를 함유하는 데포-프로베라 또는 임플란트, 예를 들어 에토노게스트렐을 함유하는 임플라논이다.
본 발명의 화합물과의 조합에 적합한 피임제 효과를 갖는 다른 호르몬-함유 디바이스는 질 링 예컨대 에티닐 에스트라디올 및 에토노게스트렐을 함유하는 누바링 또는 경피 시스템 예컨대 피임제 패치, 예를 들어 에티닐 에스트라디올 및 게스토덴을 함유하는 오르토-에브라 또는 애플릭 (리스비(Lisvy))이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 COC 또는 POP 또는 다른 프로게스틴-단독 형태 뿐만 아니라 상기 언급된 바와 같은 질 링 또는 피임제 패치와 조합된 화학식 (I)의 화합물의 투여이다.
요로 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다:
방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환 상태; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 방광 과다반응; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상, 여기서 상기 증상은 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성.
과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 행동 요법 예컨대 식이, 생활방식 또는 방광 훈련 이외에도, 항콜린제 예컨대 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 솔리페나신, 다리페나신, 트로스피움, 페소테르딘; β-3 효능제 예컨대 미라베그론; 신경독소 예컨대 오나부톨리눔톡신 A; 또는 항우울제 예컨대 이미프라민, 둘록세틴과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동투약으로서 투여될 수 있다.
간질성 방광염의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은, 독립적으로 또는 행동 요법 예컨대 식이, 생활방식 또는 방광 훈련에 더하여, 펜토산 예컨대 엘미론; NSAIDS (비-스테로이드성 항염증 약물), 비선택적 NSAIDS 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 아스피린, 나프록센, 케토프로펜, 인도메타신; 뿐만 아니라 Cox-2 선택적 NSAIDS 예컨대 파레콕시브, 에토리콕시브, 셀레콕시브; 항우울제 예컨대 아미트립틸린, 이미프라민; 또는 항히스타민제 예컨대 로라타딘과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다.
부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다:
원발성 및 속발성 월경곤란증을 포함한 월경곤란증; 성교통증; 자궁내막증; 자궁내막증-연관 통증; 자궁내막증-연관 증상, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변곤란임.
원발성 및 속발성 월경곤란증을 포함한 월경곤란증; 성교통증; 자궁내막증 및 자궁내막증-연관 통증의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 통증 의약, 특히 NSAIDS 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 아스피린, 나프록센, 케토프로펜, 인도메타신; 뿐만 아니라 Cox-2 선택적 NSAIDS 예컨대 파레콕시브, 에토리콕시브, 셀레콕시브와 조합되어 또는 공동투약으로서; 또는 배란 억제 치료, 특히 상기 언급된 바와 같은 COC 또는 피임제 패치 예컨대 오르토-에브라 또는 애플릭 (리스비); 또는 프로게스토겐 예컨대 디에노게스트 (비잔(Visanne)); 또는 GnRH 유사체, 특히 GnRH 효능제 및 길항제, 예를 들어 류프로렐린, 나파렐린, 고세렐린, 세트로렐릭스, 아바렐릭스, 가니렐릭스, 데가렐릭스; 또는 안드로겐: 다나졸과 조합되어 투여될 수 있다.
자궁내막증 및 자궁내막증-연관 통증의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 GnRH 길항제 예컨대 엘라골릭스, 린자골릭스 또는 렐루골릭스와 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다.
자궁내막증 및 자궁내막증-연관 통증의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 선택적 프로게스테론 수용체 조정제 (SPRM) 또는 프로게스테론 길항제 예컨대 빌라프리산, 울리프리스탈 아세테이트, 텔라프리스톤 또는 미페프리스톤과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다.
통증 또는 통증 증후군과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다:
통증-연관 질환 또는 장애 예컨대 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증.
본 발명의 화합물은 염증성 질환, 염증성 통증 또는 일반적 신경병증성 통증 상태를 치료하도록 의도된 다른 약리학적 작용제 및 화합물과 조합될 수 있다.
이미 승인받고 시판 중인 널리 공지된 의약에 더하여, 본 발명의 화합물은 PTGES (프로스타글란딘 E 신타제)의 억제제, IRAK4 (인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4)의 억제제 및 프로스타노이드 EP4 수용체 (프로스타글란딘 E2 수용체 4)의 길항제와 조합되어 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 염증성 통증 또는 일반적 신경병증성 통증 상태를 치료하도록 의도되고/거나 자궁내막증 증식 및 자궁내막증 연관 증상에 간섭하는 약리학적 자궁내막증 작용제, 즉 알도-케토-리덕타제1C3 (AKR1C3)의 억제제 및 프로락틴 수용체의 기능적 차단 항체와 조합되어 투여될 수 있다.
만성 기침 및 만성 기침과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 기침 억제제 예컨대 덱스트로메토르판, 벤조나테이트, 코데인 또는 히드로코돈; 호산구성 기관지염, COPD 또는 천식을 치료하기 위한 흡입제 예컨대 부데소니드, 베클로메타손, 플루티카손, 테오필린, 이프라트로피움브로마이드, 몬테루카스트 또는 살부타몰; 산 역류를 치료하는데 사용된 약물 예컨대 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘; 및 촉진성 작용제 예컨대 메토클로프라미드; 비강 또는 국소 글루코코르티코이드 예컨대 플루티카손 또는 모메타손 또는 트리암시놀론; 또는 경구 항히스타민제 예컨대 로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 암의 치료, 예방 또는 관리를 위해 의도되는 다른 약리학적 작용제 및 화합물과 조합될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코판리십, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 니볼루맙펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신과 조합하여 투여될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 암-관련 통증 및 만성 통증의 치료에 널리 공지된 활성 성분과 조합될 수 있다. 이러한 조합은 NSAIDS (비선택적 NSAIDS 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 아스피린, 나프록센, 케토프로펜 및 인도메타신; 및 Cox-2 선택적 NSAIDS 예컨대 파레콕시브, 에토리콕시브 및 셀레콕시브), 단계 II 오피오이드 예컨대 코데인 포스페이트, 덱스트로프로폭시펜, 디히드로코데인,트라마돌), 단계 III 오피오이드 예컨대 모르핀, 펜타닐, 부프레노르핀, 옥시모르폰, 옥시코돈 및 히드로모르폰; 및 암 통증의 치료에 사용된 다른 의약 예컨대 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론과 같은 스테로이드; 비스포스포네이트 예컨대 에티드로네이트, 클로드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트 및 졸레드로네이트; 삼환계 항우울제 예컨대 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민 및 독세핀; 클래스 I 항부정맥제 예컨대 멕실레틴 및 리도카인; 항경련제 예컨대 카르바마제핀, 가바펜틴, 옥스카르바제핀, 페니토인, 프레가발린, 토피라메이트, 알프라졸람, 디아제팜, 플루라제팜, 펜토바르비탈 및 페노바르비탈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
신경원성의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 알려져 있는 표준 실험실 기술에 기초하여, 동물에서의 상기 확인된 상태의 치료 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는데 사용되는 기지의 활성 성분 또는 의약의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 각각의 목적하는 적응증의 치료에 대해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여되는 활성 성분의 양은 사용되는 특정 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 본질 및 정도 등과 같은 고려사항에 따라 광범위하게 변할 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중 및 바람직하게는 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일에 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여의 범위일 것이다. 또한, 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"가 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 400 mg의 활성 성분을 함유하는 것이 가능하고, 1일에 1회 이상 또는 1일에 1회 미만으로 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 비롯한 주사 및 주입 기술 사용에 의한 투여에 대한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일에 1회 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하는데 요구되는 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
물론 각 환자에 대한 구체적인 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 특성 및 중증도, 사용된 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상의 치료 시험을 사용하여 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
특정한 약리학적 또는 제약적 특성을 시험하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지는 않는다.
실험 섹션
선택된 화합물의 1H-NMR 데이터는 1H-NMR 피크목록의 형태로 열거된다. 여기서, 각각의 신호 피크에 대해, δ 값 (ppm)을 제공하고, 이어서 신호 강도를 둥근 괄호 안에 기록하였다. 상이한 피크로부터의 δ 값-신호 강도 쌍은 콤마에 의해 분리되어 있다. 따라서, 피크목록은 일반적 형태로 기재된다: δ1 (강도1), δ2 (강도2), ... , δi (강도i), ... , δn (강도n).
예리한 신호의 강도는 출력된 NMR 스펙트럼에서 신호의 높이 (cm 단위)와 상관관계가 있다. 다른 신호와 비교 시에, 이러한 데이터는 신호 강도의 실제 비와 상관관계가 있을 수 있다. 넓은 신호의 경우에는, 1개 초과의 피크 또는 신호의 중심이, 스펙트럼에 표시된 가장 강력한 신호에 비한 그의 상대 강도와 함께 제시되어 있다. 1H-NMR 피크목록은 전형적 1H-NMR 판독과 유사하고, 따라서 통상적으로 전형적 NMR 해석에 열거된 모든 피크를 함유한다. 더욱이, 전형적인 1H NMR 출력물과 유사하게, 피크목록은 용매 신호, 특정한 목적 화합물의 입체이성질체로부터 유래된 신호, 불순물의 피크, 13C 위성 피크, 및/또는 회전 측파대를 나타낼 수 있다. 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 전형적으로 (예를 들어, ＞90%의 순도를 갖는) 목적 화합물의 피크와 비교하여 더 낮은 강도로 표시된다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정한 제조 공정에 대해 전형적일 수 있으며, 따라서 그의 피크는 "부산물 핑거프린트"에 기초하여 제조 공정의 재현을 확인하는 것을 보조할 수 있다. 공지된 방법 (MestReC, ACD 시뮬레이션 또는 실험적으로 평가된 기대값의 사용에 의함)에 의해 표적 화합물의 피크를 계산하는 전문가는 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여, 필요에 따라 표적 화합물의 피크를 단리시킬 수 있다. 이러한 작업은 전형적 1H NMR 해석에서의 피크-선별과 유사할 것이다. NMR 데이터를 피크목록 형태로 보고하는 것에 관한 상세한 설명은 간행물 [Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (cf. http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 Aug 2014)]에서 확인할 수 있다. 연구 개시내용 데이터베이스 번호 605005에 기재된 바와 같은 피크 선별 상용법에서, 파라미터 "최소높이"는 1% 내지 4%로 조정될 수 있다. 그러나, 화학 구조에 따라 및/또는 측정된 화합물의 농도에 따라 파라미터 "최소높이"를 ＜1%로 설정하는 것이 합리적일 수 있다.
화학 명칭은 ACD/랩스(ACD/Labs)로부터의 ACD/네임 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 일부 경우에, 상업적으로 입수가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭을 ACD/네임 생성 명칭 대신에 사용하였다.
하기 표 1은 본문에서 설명되지 않은 한 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 열거한다. 다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.
표 1: 약어
하기 표는 본원에 사용된 약어를 열거한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지는 않는다.
실험 섹션 - 일반적 부분
합성이 실험 파트에 기재되지 않은 모든 시약은, 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 화합물이거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방식이 있을 수 있다. 일부 경우에, 정제는 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 불순물은 적합한 용매를 사용하여 교반으로 제거할 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 크로마토그래피, 특히 예를 들어 사전패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오타지 SNAP 카트리지 KP-Sil® 또는 KP-NH®를 바이오타지 자동정제기 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®) 및 용리액 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전기분무 이온화 질량 분광계가 장착된 워터스 자동정제기를, 적합한 사전패킹된 역상 칼럼 및 첨가제 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유할 수 있는 용리액, 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
일부 경우, 상기 기재된 것과 같은 정제 방법은 충분히 염기성 또는 산성인 관능기를 염의 형태로, 예를 들어, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우, 예컨대 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염의 형태로 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우, 예컨대 암모늄 염의 형태로 갖는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환될 수 있거나 또는 후속 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리되고 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어 염, 유리 염기 등)가 반드시 특정 생물학적 활성을 정량화하기 위해 상기 화합물이 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태가 아니라는 것이 이해되어야 한다.
실험 섹션 - 실시예
실시예 1:
{[(3R,5R)-5-히드록시테트라히드로푸란-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드 및 {[(3R,5S)-5-히드록시테트라히드로푸란-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00006
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드 (200 mg, 0.42 mmol), 및 염화철(III) (56 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 반응 용기에 첨가하고, 피리딘 (2 ml)을 첨가하고, 물 중 tert-부틸히드로퍼옥시드 70% 혼합물 (239 μl, 1.67 mmol)을 적가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 포화 에틸렌디아민테트라아세트산 용액 (일나트륨 염, 15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하고, 유기 상을 발수 필터에 통과시킴으로써 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물 (2.4 mg, 1.2% 수율)을 키랄팩 ID 5 μ 250x30mm 칼럼 (헥산:에탄올의 이동상을 25-50% (에탄올)의 구배로 40.0 ml/분의 유량에 의해 15분에 걸쳐 사용하고, 검출은 325 nm의 UV 파장을 사용함)으로 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000 시스템을 사용하여 정제함으로써 수득하였다.
분석용 HPLC 방법:
기기: 워터스 자동정제 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5 μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 ml/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm. LC-MS: Rt = 1.10분; 495,27 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.63 (m, 3 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.39 - 2.45 (m, 1 H) 2.52 - 2.55 (m, 3 H) 2.77 (t, J=6.10 Hz, 1 H) 3.32 (s, 1 H) 3.38 - 3.50 (m, 1 H) 3.79 (q, J=6.10 Hz, 1 H) 3.84 - 3.99 (m, 1 H) 3.88 (d, J=10.30 Hz, 1 H) 3.95 (dd, J=9.92, 3.43 Hz, 1 H) 4.10 - 4.15 (m, 1 H) 4.96 (t, J=5.34 Hz, 1 H) 5.06 - 5.35 (m, 1 H) 5.09 - 5.17 (m, 1 H) 5.24 - 5.33 (m, 1 H) 5.38 - 5.60 (m, 1 H) 5.41 - 5.44 (m, 1 H) 5.55 (q, J=4.58 Hz, 1 H) 6.20 - 6.34 (m, 1 H) 6.25 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=4.96 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 - 7.71 (m, 1 H) 7.81 (m, 1 H) 7.91 - 7.94 (m, 1 H) 9.10 - 9.20 (m, 3 H)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.006 (0.83), 0.005 (0.72), 0.785 (0.50), 0.797 (0.89), 0.810 (0.61), 0.825 (0.44), 0.836 (0.44), 0.842 (0.61), 0.854 (1.16), 0.865 (0.78), 1.008 (0.66), 1.032 (2.05), 1.043 (2.33), 1.086 (0.78), 1.146 (0.94), 1.157 (1.77), 1.170 (0.94), 1.182 (0.55), 1.207 (0.61), 1.234 (3.16), 1.259 (0.94), 1.262 (1.44), 1.285 (0.39), 1.296 (0.72), 1.590 (1.38), 1.602 (12.35), 1.614 (11.35), 1.835 (0.55), 1.858 (0.61), 2.163 (1.27), 2.168 (2.44), 2.174 (2.05), 2.177 (2.33), 2.183 (1.38), 2.386 (1.22), 2.389 (1.66), 2.391 (1.27), 2.421 (0.44), 2.520 (4.76), 2.523 (6.59), 2.525 (5.65), 2.544 (1.49), 2.614 (1.27), 2.617 (1.72), 2.619 (1.27), 2.759 (0.61), 2.769 (1.22), 2.779 (0.61), 3.321 (0.44), 3.377 (0.50), 3.784 (0.83), 3.793 (0.78), 3.873 (1.99), 3.890 (2.10), 3.942 (0.50), 3.948 (0.50), 3.959 (0.55), 3.964 (0.55), 4.112 (1.55), 4.119 (1.94), 4.128 (1.72), 4.136 (1.49), 4.142 (0.50), 4.956 (0.78), 5.101 (0.44), 5.110 (0.39), 5.248 (1.22), 5.255 (1.16), 5.261 (0.61), 5.273 (0.55), 5.285 (1.88), 5.297 (2.66), 5.308 (1.66), 5.320 (0.44), 5.426 (0.55), 5.539 (0.83), 5.547 (1.72), 5.553 (1.77), 5.561 (0.83), 6.242 (0.94), 6.250 (0.94), 6.291 (3.27), 6.299 (3.21), 7.334 (0.44), 7.433 (0.44), 7.474 (1.83), 7.478 (3.04), 7.480 (2.66), 7.492 (3.88), 7.495 (4.15), 7.499 (1.88), 7.503 (1.11), 7.505 (1.16), 7.509 (0.61), 7.622 (0.72), 7.624 (0.66), 7.642 (0.55), 7.650 (4.82), 7.652 (4.93), 7.677 (0.72), 7.679 (0.72), 7.707 (0.44), 7.710 (0.66), 7.713 (0.50), 7.793 (0.66), 7.819 (0.44), 7.822 (0.66), 7.927 (4.21), 7.929 (5.31), 7.931 (2.77), 8.243 (0.50), 8.245 (0.83), 8.248 (0.50), 8.321 (0.78), 9.110 (2.38), 9.121 (16.00), 9.130 (2.93), 9.170 (2.10), 9.182 (2.66), 9.194 (0.83), 10.078 (0.94).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.18 11.77 20.83 20.88 37.81 38.95 40.08 40.19 40.26 40.59 45.35 56.86 69.83 70.30 76.43 77.55 78.81 79.03 79.24 97.48 97.58 114.66 115.75 117.53 118.82 120.64 134.78 134.84 135.07 135.10 136.21 136.23 140.40 141.88 153.65 153.89 156.81 156.84 157.51 164.27 164.30 165.11 165.15
실시예 2:
3-{[(2R)-1,4-디히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00007
전배양 생성
스트렙토미세스 로세오크로모게누스(Streptomyces roseochromogenus) (CBS 41563)의 DMSO 동결 배양 (0.2 mL)을 D-(+)-글루코스 1수화물 (10 g L-1), 효모 추출물 (1 g L-1), 소고기 추출물 (1 g L-1) 및 트립토스 (2 g L-1)로 이루어진 멸균 성장 배지 (20 mL)를 함유하는 100-mL 삼각 플라스크에 첨가하고, 이를 수산화나트륨 용액 (물 중 16%)을 사용하여 pH 7.2로 조정하고, 121℃에서 20분 동안 멸균하였다. 접종 후, 혼합물을 27℃에서 48시간 동안 회전 진탕기 (165 rpm) 상에서 진탕시켰다. 이 전배양 (플라스크당 10 mL)을 동일한 멸균 성장 배지 (플라스크당 100 mL, 동일한 조건 하에 제조함)를 함유하는 2개의 500-mL 삼각 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 회전 진탕기 (rpm 165) 상에서 27℃에서 72시간 동안 진탕시켰다.
생체변환
500-mL 삼각 플라스크의 전배양 (플라스크당 50 mL)을 D-(+)-글루코스 1수화물 (10 g L-1), 효모 추출물 (1 g L-1), 소고기 추출물 (1 g L-1) 및 트립토스 (2 g L-1)로 이루어진 멸균 성장 배지 (1 L)를 함유하는 1L 바이오스타트 Q 발효기에 첨가하고, 이를 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7.2로 조정하였다. 121℃에서 30분 동안 멸균된 규소 오일 (0.05 mL) 및 플루로닉® PE 8100 (0.05 mL)을 첨가하였다. DMF (2 mL) 중에 용해시킨 화합물 (III), 즉 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드 (25.0 mg, 0.052 mmol)를 첨가하고, 배양을 2.0 L/분의 통기 속도로 27℃에서 220 rpm으로 교반하였다. 배양을 최대 800 rpm의 교반 속도에 의해 조절된 15%의 산소 분압에서 교반하였다. 72시간 후, 배양을 수거하였다.
500-mL 삼각 플라스크의 전배양 (각각 50 mL)을 각각 D-(+)-글루코스 1수화물 (10 g L-1), 효모 추출물 (1 g L-1), 소고기 추출물 (1 g L-1) 및 트립토스 (2 g L-1)로 이루어진 멸균 성장 배지 (발효기당 1 L)를 함유하는 2개의 1L 바이오스타트 Q 발효기에 첨가하고, 이를 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7.2로 조정하였다. 121℃에서 30분 동안 멸균된 규소 오일 (0.05 mL) 및 플루로닉® PE 8100 (0.05 mL)을 첨가하였다. 5시간 후, DMF (2 mL) 중에 용해시킨 화합물 (III), 즉 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드 (25.0 mg, 0.052 mmol)를 첨가하고, 배양을 220 rpm으로 27℃에서 2.0 L/분의 통기 속도로 교반하였다. 배양을 최대 800 rpm의 교반 속도에 의해 조절된 15%의 산소 분압에서 교반하였다. 59 또는 67시간 후, 배양을 수거하였다.
생체변환의 3개의 배양 브로쓰를 합하고, 4-메틸-2-펜타논으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 오일 (0.71 g)을 수득하였으며, 이를 메탄올 (10 mL) 중에서 50℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 오일 (0.30 g)을 수득하였다.
또 다른 전배양을 상기 기재된 바와 같이 생성하였다.
500-mL 삼각 플라스크의 전배양 (50 mL 또는 100 mL)을 각각 D-(+)-글루코스 1수화물 (10 g L-1)), 효모 추출물 (1 g L-1), 소고기 추출물 (1 g L-1) 및 트립토스 (2 g L-1)로 이루어진 멸균 성장 배지 (발효기당 1 L)를 함유하는 2개의 1L 바이오스타트 Q 발효기에 첨가하고, 이를 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7.2로 조정하였다. 121℃에서 30분 동안 멸균된 규소 오일 (0.05 mL) 및 플루로닉® PE 8100 (0.05 mL)을 첨가하였다. 5시간 후, DMF (2 mL) 중에 용해시킨 화합물 (III), 즉 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드 (25.0 mg, 0.052 mmol)를 첨가하고, 배양을 220 rpm으로 27℃에서 2.0 L/분의 통기 속도로 교반하였다. 배양을 최대 800 rpm의 교반 속도에 의해 조절된 15%의 산소 분압에서 교반하였다. 47시간 후, 배양을 수거하였다.
500-mL 삼각 플라스크의 전배양 (100 mL)을 D-(+)-글루코스 1수화물 (10 g L-1), 효모 추출물 (1 g L-1), 소고기 추출물 (1 g L-1) 및 트립토스 (2 g L-1)로 이루어진 멸균 성장 배지 (1 L)를 함유하는 1L 바이오스타트 Q 발효기에 첨가하고, 이를 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7.2로 조정하였다. 121℃에서 30분 동안 멸균된 규소 오일 (0.05 mL) 및 플루로닉® PE 8100 (0.05 mL)을 첨가하였다. DMF (2 mL) 중에 용해시킨 화합물 (III), 즉 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드 (25.0 mg, 0.052 mmol)를 첨가하고, 배양을 2.0 L/분의 통기 속도로 27℃에서 220 rpm으로 교반하였다. 배양을 최대 800 rpm의 교반 속도에 의해 조절된 15%의 산소 분압에서 교반하였다. 12시간 후, 수성 글루코스 용액 (20%, 1 g/h)을 첨가하였다. 추가 10시간 후, 수성 글루코스 용액 (20%, 2 g/h)을 첨가하였다. 52시간 후, 배양을 수거하였다.
500-mL 삼각 플라스크의 전배양 (100 mL)을 D-(+)-글루코스 1수화물 (10 g L-1), 효모 추출물 (1 g L-1), 소고기 추출물 (1 g L-1) 및 트립토스 (2 g L-1)로 이루어진 멸균 성장 배지 (1 L)를 함유하는 1L 바이오스타트 Q 발효기에 첨가하고, 이를 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7.2로 조정하였다. 121℃에서 30분 동안 멸균된 규소 오일 (0.05 mL) 및 플루로닉® PE 8100 (0.05 mL)을 첨가하였다. 5시간 후, DMF (2 mL) 중에 용해시킨 화합물 (III), 즉 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드 (25.0 mg, 0.052 mmol)를 첨가하고, 배양을 220 rpm으로 27℃에서 2.0 L/분의 통기 속도로 교반하였다. 배양을 최대 800 rpm의 교반 속도에 의해 조절된 15%의 산소 분압에서 교반하였다. 16시간 후, 수성 글루코스 용액 (20%, 2 g/h)을 첨가하였다. 47시간 후, 배양을 수거하였다.
생체변환의 4개의 배양 브로쓰를 합하고, 4-메틸-2-펜타논으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 오일 (0.91 g)을 수득하였으며, 이를 메탄올 (20 mL) 중에서 50℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 오일 (0.75 g)을 수득하였다.
2개의 조 생성물을 합하고, 실리카 겔을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배) 및 정제용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 (21.0 mg, 90% 순도, 10% 수율)을 수득하였다.
정제용 키랄 HPLC 방법:
기기: 워터스 자동정제시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol-% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 30% B (25-70mL/분), 0.51-5.50분 30-40% B (70mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm.
분석용 키랄 HPLC 방법:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol-% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
LC-MS: Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 (d, 3H), 1.70 - 1.91 (m, 2H), 3.43 - 3.55 (m, 2H), 3.56 - 3.61 (m, 2H), 4.37 - 5.15 (m, 2H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 5.30 (br d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 9.09 - 9.14 (m, 2H), 9.14 - 9.22 (m, 1H).
다양한 야생형 균주를 스크리닝하여, 하기 균주가 표제 화합물을 형성하는 것을 나타냈다:
DSMZ: 도이체 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 첼쿨투렌(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)
ATCC: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)
NRRL: ARS 컬쳐 콜렉션(ARS Culture Collection)
IFO=NBRC: 생물 자원 센터, 세이힌 효카 기쥬츠 기반 기코(National Institute of technology and Evaluation)
CBS: 센트라알부레아우 부르 쉼멜쿨투레스(Centraalbureau voor Schimmelculture), 네덜란드 소재
Figure pct00008
실시예 3:
(3R)-4-히드록시-3-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]부탄산
Figure pct00009
전배양 생성
스트렙토미세스 알불루스(Streptomyces albulus) (DSMZ 40492)의 DMSO 동결 배양 (0.2 mL)을 D-(+)-글루코스 1수화물 (10 g/L), 효모 추출물 (1 g/L), 소고기 추출물 (1 g/L) 및 트립토스 (2 g/L)로 이루어진 멸균 성장 배지 (20 mL)를 함유하는 100-mL 삼각 플라스크에 첨가하고, 이를 수산화나트륨 용액 (물 중 16%)을 사용하여 pH 7.2로 조정하고, 121℃에서 20분 동안 멸균하였다. 접종 후, 혼합물을 27℃에서 48시간 동안 회전 진탕기 (165 rpm) 상에서 진탕시켰다. 이 전배양 (플라스크당 8 mL)을 동일한 멸균 성장 배지 (플라스크당 1000 mL, 동일한 조건 하에 제조함)를 함유하는 2개의 2000-mL 삼각 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 회전 진탕기 (rpm 165) 상에서 27℃에서 48시간 동안 진탕시켰다.
생체변환
2000-mL 삼각 플라스크의 전배양 (플라스크당 1000 mL)을 탈염수 중 D-(+)-글루코스 1수화물 (4 g/L), 효모 추출물 (4 g/L), 맥아 추출물 (10 g/L)로 이루어진 멸균 성장 배지 (8.3 L)를 함유하는 10 L 발효기에 첨가하고, 이를 수산화나트륨 용액 (물 중 16%)으로 pH 7.2로 조정하였다. 121℃에서 40분 동안 멸균된 실리콘 오일 (0.5 mL) 및 플루로닉® PE 8100 (0.5 mL)을 첨가하였다. DMF (10 mL) 중에 용해시킨 화합물 (III), 즉 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드 (250 mg, 522 μmol)를 8시간 후에 첨가하고, 배양을 300 rpm에서 27℃에서 3.0 L/분의 통기 속도로 교반하였다. 배양을 최대 800 rpm의 교반 속도로 조절된 15%의 산소 분압에서 교반하였다. 91시간 후, 배양을 수거하였다.
배양 브로쓰를 4-메틸-2-펜타논으로 17시간 동안 추출하고, 농축시켜 오일 (4.20 g)을 수득하였으며, 이를 메탄올 중에서 50℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 오일 (3.64 g)을 수득하였다. 배양 브로쓰를 4-메틸-2-펜타논으로 20시간 동안 다시 추출하고, 농축시켜 오일 (1.47 g)을 수득하였으며, 이를 메탄올 중에서 50℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 오일 (0.85 g)을 수득하였다. 합한 조 생성물을 실리카겔을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 + 0.1% 암모니아 구배) 및 정제용 HPLC로 정제하여 2개 배치의 표제 화합물 (20.0 mg 및 17.6 mg)을 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC 방법:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.2 Vol-% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
배치 1에 대한 정제용 HPLC 방법:
기기: 워터스 자동정제 시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5 μ 100x30 mm; 용리액 A: 물 + 0.2 Vol-% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 17% B (25-70 mL/분), 0.51-10.00분 17-37% B (70 mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm.
배치 2에 대한 정제용 HPLC 방법:
기기: 워터스 자동정제 시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5 μ 100x30 mm; 용리액 A: 물 + 0.2 Vol-% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 7% B (25-70 mL/분), 0.51-10.00분 7-27% B (70 mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm.
배치 둘 다에 대한 추가의 정제용 HPLC 방법:
기기: 워터스 자동정제 시스템; 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μ, 100x30 mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol% 포름산; 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0-0.5분 25% B (35-70 mL/분), 0.5-5.5분 25-70% B; 유량: 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
LC-MS: Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.60 (d, 3H), 2.53 - 2.62 (m, 1H), 2.67 - 2.75 (m, 1H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 4.77 - 4.84 (m, 1H), 5.29 (quin, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.60 - 7.63 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.18 (d, 1H), 12.3 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.594 (6.62), 1.612 (6.62), 2.518 (4.49), 2.522 (2.74), 2.539 (16.00), 2.563 (0.93), 2.583 (1.50), 2.604 (1.45), 2.678 (0.52), 2.684 (1.33), 2.695 (1.52), 2.724 (0.93), 2.736 (0.82), 3.547 (0.41), 3.559 (0.48), 3.576 (1.87), 3.588 (3.23), 3.600 (1.97), 3.616 (0.44), 3.629 (0.41), 4.791 (0.78), 4.803 (0.96), 4.811 (0.89), 4.823 (0.76), 5.276 (0.95), 5.294 (1.45), 5.312 (0.95), 7.542 (1.84), 7.546 (2.37), 7.548 (2.56), 7.552 (2.19), 7.612 (2.26), 7.616 (2.76), 7.622 (1.97), 7.643 (4.86), 7.646 (4.88), 7.914 (2.52), 7.918 (4.39), 7.921 (2.35), 9.114 (12.72), 9.173 (1.80), 9.191 (1.76).
실험 섹션 - 생물학적 검정
실시예는 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험되는 경우에, 데이터는 평균 값으로서 또는 중앙 값으로서 보고되며, 여기서
· 산술 평균 값으로도 지칭되는 평균 값은 수득된 값의 합계를 시험 횟수로 나눈 것을 나타내고,
· 중앙 값은 상향 또는 하향 순서로 등급화된 경우에, 값들의 군의 중간 수를 나타낸다. 데이터 세트에서 값의 개수가 홀수인 경우에, 중앙 값은 중간 값이다. 데이터 세트에서 값의 개수가 짝수인 경우에, 중앙 값은 2개의 중간 값의 산술 평균이다.
실시예는 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성하는 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1회 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균 값 또는 중앙 값을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 시험관내 활성은 하기 검정에서 입증될 수 있다:
P2X3 수용체 활성의 결정을 위한 시험관내 세포 검정
P2X3 수용체에서의 본 발명의 화합물의 길항 활성의 결정을 재조합 세포주를 사용하여 수행하였다. 이들 세포주는 원래 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주로부터 유래된다 (Tjio J. H.; Puck T. T., 1958, J. Exp. Med. 108: 259-271). 세포주를 인간 P2X3 수용체 및 칼슘-감수성 광단백질인 미토콘드리아 포티나로 안정하게 형질감염시키고, 이는 보조인자 코엘렌테라진과의 재구성 후에 칼슘 결합에 따라 광을 방출한다 [Bovolenta S, Foti M, Lohmer S, Corazza S., J Biomol Screen. 2007 Aug;12(5):694-704]. 포티나 발광 신호 강도는 효능제 결합시 수용체 활성화의 수준에 상응한다. 억제제는 그의 효력 및 농도에 따라 신호를 감소시킬 것이다. 생물발광을 적합한 발광측정기를 사용하여 검출하였다 [Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)].
시험 절차:
검정 전날에, 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 배양 배지 (DMEM/F12 (PAN, P04-41451), 10% FCS)에 플레이팅하고, 세포 인큐베이터 (96% 습도, 5% v/v CO2, 30℃)에서 유지하였다. 검정 당일에 배지를 5 μg/ml 코엘렌테라진을 함유하는 2mM Ca-티로드 완충제 (20 mM HEPES, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM NaHCO3, 2 mM MgCl2, pH 7.4)로 대체한다. 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션한다 (96% 습도, 5% v/v CO2). 인큐베이션 후, 다양한 농도의 시험 물질을 마이크로타이터 플레이트의 웰에 10분 동안 둔 후, EC50 농도의 효능제 알파-베타-메틸렌-ATP를 첨가한다. 생성된 광 신호를 발광측정기에서 즉시 측정한다.
실시예를 플레이트당 사중으로 시험하고, 평균 값을 사용하여 인간 P2X3 수용체에서의 IC50 값 및 최대 억제의 백분율을 결정하였다.
표 2: 인간 P2X3 수용체에서의 길항제 활성을 평가하기 위한 세포 기능 측정시 실시예의 IC50 값
Figure pct00010
용해도
실시예를 수성 매질 (pH 6.5) 중에서의 그의 용해도에 대해 시험하였다. 실시예를 상기 기재된 프로토콜에 따라 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성하는 경우에, 용해도 검정으로부터의 데이터는 1회 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득한 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균 값 또는 중앙 값을 나타낸다.
약물 수용해도를 결정하기 위한 고처리량 스크리닝 방법은 문헌 [Thomas Onofrey and Greg Kazan, Performance and correlation of a 96-well high throughput screening method to determine aqueous drug solubility, Millipore Corporation Application Note, 2003; Lit. No. AN1731EN00]을 기초로 한다.
검정은 96-웰 플레이트 포맷으로 실행하였다. 각각의 웰을 개별 화합물로 채웠다.
모든 피펫팅 단계는 로봇 플랫폼을 사용하여 수행하였다.
DMSO 중 약물의 10 mmol 용액 100 μl을 진공 원심분리에 의해 농축시키고, 10 μl DMSO 중에 용해시켰다. 990 μl 포스페이트 완충제 pH 6.5를 첨가하였다. DMSO의 함량은 1%에 해당한다. 미량역가 플레이트를 진탕기에 두고, 실온에서 24시간 동안 혼합하였다. 150 μl의 현탁액을 여과 플레이트로 옮겼다. 진공 매니폴드를 사용하여 여과한 후, 여과물을 물 및 DMSO의 1:1 혼합물을 사용하여 1:400 및 1:8000으로 희석하였다. DMSO 중 약물의 10 mM 용액 20 μl을 함유한 제2 마이크로타이터 플레이트가 보정에 제공되었다. 2종의 농도 (1.25 nM 및 2.5 nM)를 DMSO / 물 1:1 중에 희석함으로써 제조하고, 보정에 사용하였다. 여과물 및 보정 플레이트를 HPLC-MS/MS에 의해 정량화하였다.
크로마토그래피 조건은 하기와 같았다:
HPLC 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 4.6 x 30 mm 2.7 μm
주입 부피: 1 μl
유량: 1.5 ml/분
이동상: A: 물 / 0.05% HCOOH
B: 아세토니트릴 / 0.05% HCOOH
0분 → 95%A 5%B
0.75분 → 5%A 95%B
2.75분 → 5%A 95%B
2.76분 → 95%A 5%B
3분 → 95%A 5%B
샘플- 및 보정 주입의 면적을 질량 분광측정 소프트웨어 (에이비 사이엑스(AB SCIEX): 디스커버리 퀀트 2.1.3. 및 애널리스트 1.6.1)을 사용하여 결정하였다. 용해도 값을 보정 곡선으로부터 내삽에 의해 수득하였다.
WO2016/091776 A1의 실시예 11과 비교하여 실시예 1, 2 및 3의 유의하게 개선된 용해도는 표 3에 제시되어 있다.
표 3: 실시예 화합물의 수용해도
Figure pct00011
대사 안정성
실시예를 인간 간 마이크로솜에서의 그의 대사 안정성에 대해 시험하였다. 실시예를 1회 이상 측정하였다. 1회 초과로 측정하는 경우에, 대사 안정성 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득한 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균 값 또는 중앙 값을 나타낸다.
시험관내 대사 안정성을 100 mM 포스페이트 완충제, pH 7.4 (NaH2PO4 x H2O + Na2HPO4 x 2H2O) 중 간 마이크로솜의 현탁액 중에서 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 아세토니트릴 중 1 μM의 시험 화합물의 용액을 0.5 mg/mL의 단백질 농도로 37℃에서 인큐베이션함으로써 결정하였다. 마이크로솜을 포스페이트 완충제, pH 7.4 중에서 8 mM 글루코스-6-포스페이트, 4 mM MgCl2; 0.5 mM NADP 및 1 IU/ml G-6-P-데히드로게나제를 함유하는 보조-인자 믹스를 첨가함으로써 활성화시켰다. 그 직후에 시험 화합물을 1 mL의 최종 부피로 인큐베이션에 첨가함으로써 대사 검정을 시작하였다. 유기 용매는 ≤0.01% 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 ≤1% 아세토니트릴로 제한되었다. 인큐베이션 동안, 마이크로솜 현탁액을 계속해서 580 rpm에서 진탕시키고, 분취물을 2, 8, 16, 30, 45 및 60분에서 취하고, 여기에 동등 부피의 차가운 메탄올을 즉시 첨가하였다. 샘플을 -20℃에서 밤새 동결시키고, 후속적으로 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고, 상청액을 LCMS/MS 검출과 함께 애질런트(Agilent) 1200 HPLC-시스템으로 분석하였다.
농도-시간 플롯으부터 시험 화합물의 반감기를 측정하였다. 반감기로부터 고유 클리어런스를 계산하였다. 추가의 파라미터인 간 혈류, 간 비중량 및 마이크로솜 단백질 함량과 함께, 간 생체내 혈액 클리어런스 (CL) 및 최대 경구 생체이용률 (Fmax)을 상이한 종에 대해 계산하였다. 간 생체내 혈액 클리어런스 (CL혈액) 및 최대 경구 생체이용률 (Fmax)을 하기 식: CL'고유 [ml/(min*kg)] = kel [1/분] / ((mg 단백질 / 인큐베이션의 부피 [ml]) * fu,inc) * (mg 단백질 / 간 중량 [g]) * (간 비중량 [g 간 /kg 체중]); 잘 교반된 CL혈액 [L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,혈액 * CL'고유 [L/(h*kg)] ) / (QH [L/(h*kg)] + fu,혈액 * CL'고유 [L/(h*kg)]); Fmax = 1-CL혈액 / QH를 사용하고, 하기 파라미터 값: QH (간 혈류): 1.32 L/h/kg (인간), 2.1 L/h/kg (개), 4.2 L/h/kg (래트); 간 비중량: 21 g/kg (인간), 39 g/kg (개), 32 g/kg (래트); 마이크로솜 단백질 함량: 40 mg/g을 사용하여 계산하였다. fu,inc 및 fu,혈액을 1로서 취하며, 여기서 fu,inc는 인큐베이션 실험에서 비결합 분율 (즉, 비-단백질 결합 분율)이고, fu,혈액은 혈액 내의 비결합 분율이다.
WO2016/091776 A1의 실시예 11과 비교하여 본 발명의 실시예 2 및 3의 유의하게 개선된 대사 안정성은 표 4에 제시되어 있다.
표 4: 실시예 화합물의 대사 안정성
Figure pct00012

Claims (16)

  1. 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 염 또는 그의 혼합물.
    Figure pct00013

    여기서
    R1은 메틸을 나타내고,
    R2는 OH 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 2개의 치환기로 치환된 C3-C4-알킬, 또는 1개의 O 원자를 갖고 임의의 탄소 원자에서 옥소 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5-원 헤테로시클로알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 OH 및 COOH로 임의로 치환된 C3-알킬을 나타내는 것인
    화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 2개의 OH로 임의로 치환된 C4-알킬을 나타내는 것인
    화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C(CH2OH)(CH2)2OH를 나타내는 것인
    화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 임의의 탄소 원자에서 OH로 치환된 테트라히드로푸라닐을 나타내는 것인
    화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸을 나타내고,
    R2가 C(CH2OH)(CH2)2OH를 나타내는 것인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물:
    3-{[(2R)-1,4-디히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드,
    rel-3-{[(3R,5R)-5-히드록시테트라히드로푸란-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드,
    {[(3R,5R)-5-히드록시테트라히드로푸란-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드,
    {[(3R,5S)-5-히드록시테트라히드로푸란-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드,
    (3R)-4-히드록시-3-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]부탄산,
    2-{3-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페닐}-1,3-티아졸-5-카르복실산.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물.
  10. 제9항에 있어서, 질환이 신경원성 장애, 예컨대 비뇨생식기, 위장, 호흡기, 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율 불균형과 연관된 심혈관 질환 및 통증-관련 질환인 화합물.
  11. 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도.
  12. 제10항에 있어서, 비뇨생식기 질환이 월경곤란증, 성교통증, 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁내막증-연관 통증, 자궁내막증-연관 증식, 골반 과민성, 배뇨곤란, 배변곤란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, 비뇨생식기 질환이 방광 출구 폐쇄, 요실금 상태, 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 방광 과민성, 양성 전립선 비대, 전립선 비대증, 전립선염, 배뇨근 반사항진, 골반 과민성, 요도염, 전립선염, 전립선통, 방광염, 간질성 방광염, 특발성 방광 과민증, 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 증상은 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금인 화합물.
  14. 제10항에 있어서, 호흡기 질환이 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 기관지연축, 폐 섬유증, 급성 기침, 및 만성 특발성 및 만성 불응성 기침을 포함한 만성 기침으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 추가의 활성 성분이 기침 억제제, NSAIDS (비-스테로이드성 항염증 약물), 복합 경구 피임제 (COC), GnRAH 길항제, 선택적 프로게스테론 수용체 조정제 (SPRM), 프로게스테론 길항제, P2X3 억제제, NK1 억제제 및 니코틴성 아세틸콜린 조정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
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