KR20220024426A

KR20220024426A - 콜드 종양을 표적화함으로써 암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20220024426A
Application number: KR1020227000323A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 폭스; 이다 아론치크; 트레이시 초우; 엘렌 필바로프
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2019-06-13
Filing date: 2020-06-12
Publication date: 2022-03-03
Also published as: WO2020252331A1; EP3983016A1; AU2020290508A1; IL288939A; EP3983016A4; MX2021015447A; JP2022536412A; CA3143030A1; US20220273654A1; CN115135324A

Abstract

4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴 (화학식 (I)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 리신 특이적 데메틸라제-1 (LSD-1)의 억제에 유용한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 암 또는 신생물성 질환 등을 치료하는 방법이 제공된다. 추가로, RCOR2를 발현하는 신생물성 세포를 갖는 환자에게 본원에 기재된 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.

Description

콜드 종양을 표적화함으로써 암을 치료하는 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2019년 6월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/861,094를 우선권 주장하며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.

분야

본원에 기재된 실시양태는 양성 및 악성 종양 둘 모두를 포함하는 신생물성 질환을 치료하기 위한 조성물, 제형 및 방법을 제공하며, 여기서 이러한 치료는 리신 특이적 데메틸라제-1 (LSD-1) 억제제의 투여를 포함하는 요법을 포함한다. 일부 측면에서, LSD-1 억제제의 투여는 RE1 침묵 전사 인자 (REST) 코레프레서 2 (RCOR2)를 상향조절하는 신생물성 세포를 갖는 대상체를 포함하는 특정 환자 집단에서 신생물성 질환을 치료하기 위한 것이다.

암, 예를 들어 기저 세포 암종, 재발성 또는 불응성 비호지킨 림프종 (NHL), 다형성 교모세포종, 역형성 성상세포종, 또는 다른 진행성 고형 종양을 갖는 대상체를 치료하기 위한 조성물, 제형 및 방법에 대한 필요성이 남아있다.

지난 20년 동안 수많은 암 요법이 확인되었지만, 모든 암이 현재 요법에 반응하는 것은 아니다. 한 가지 유망한 암 요법은 면역 체크포인트 억제제 (CPI)의 사용과 관련된다. CPI 요법은 암 면역요법의 한 형태이다. 요법은 면역 체크포인트를 표적화한다. 면역 체크포인트는 면역 항상성을 유지하고 자가면역을 방지한다. 일부 암은 항종양 면역 반응을 억제하기 위해 면역 체크포인트 경로를 활성화시킴으로써 면역 감시를 피한다. 체크포인트 억제제는 면역계에서 이 "브레이크"를 해제하여 종양 세포의 제거를 촉진하는 작용을 한다. 그러나, 모든 암이 CPI 요법에 반응하는 것은 아니다.

많은 암에서 CPI의 현저한 임상적 이점에도 불구하고, 반응률은 낮다 (~10-30%). 특히 현재 요법에 반응하지 않는 암 환자 집단에 대한 신생물성 질환을 치료하는 새로운 방법에 대한 필요성이 관련 기술분야에 남아있다. 본 개시내용은 이러한 필요성을 만족시킨다.

발명의 간단한 요약

일부 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다: (a) 진단 양성 콜드 종양인 암 종양을 갖는 환자를 식별하는 단계; 및 (b) 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계.

일부 측면에서, 환자는 (a) 단일 체크포인트 억제제 (CPI) 요법에 실패한 적이 있거나, CPI 요법에 대한 최소 반응을 갖거나, 또는 CPI 요법에 대해 치료 효과가 관찰되지 않고; (b) 종양의 세포는 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양의 중앙값 RCOR2 유전자 발현에 비해 REST 코레프레서 2 RCOR2의 높은 유전자 발현을 나타낸다.

일부 측면에서, 환자는 (a) CPI 요법에 대한 경험이 없고; (b) 종양의 세포는 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양의 중앙값 RCOR2 유전자 발현에 비해 RCOR2의 높은 유전자 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, RCOR2의 높은 유전자 발현은 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양 발현의 상위 25%에 있다. 일부 측면에서, RCOR2의 높은 유전자 발현은 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양 발현의 상위 10%에 있다.

일부 측면에서, (a) CPI 요법은 항-프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD1) 및/또는 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 요법을 포함하고; (b) 환자의 암 세포는 RCOR2의 높은 유전자 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, (a) 환자의 암은 콜드 종양 시그니처를 나타내고; (b) 환자의 암 세포는 RCOR2의 높은 유전자 발현을 나타낸다. 일부 측면에서, 콜드 종양 시그니처는 하기에 의해 정의된다: (a) 종양 내 CD8 T 세포 침윤이 낮거나 없음; (b) 종양 내 T 세포의 존재에 기초하여 T 세포 비-염증발생 또는 T 세포 배제의 표시. 일부 측면에서, 종양 내 T 세포의 존재는 벌크 RNA 프로파일링 데이터에서 T 세포 마커의 유전자 발현 수준에 의해 측정 또는 추정된다.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 하기 유전자 중 하나 이상의 유전자 발현의 증가를 나타낸다: AK056486, NKAIN1, FAM183A, SAMD13, LINC00622, CHRNB2, MEX3A, IGSF9, C1ORF192, CCDC181, OCLM, PPFIA4, PANK1, B4GALNT4, GAS2, MS4A8, MYRF, RCOR2, FLRT1, AK313893, NXPH4, BC073932, MSI1, CCDC169, FREM2, ATP7B, AF339817, AK124233, GPX2, PAR5, PLA2G4F, IGDCC3, GOLGA6L10, UBE2Q2P2, WDR93, PDIA2, CASKIN1, AK096982, TOX3, AK057689, C16ORF3, AK127378, EFNB3, DNAH2, ANKRD13B, SOCS7, RAMP2-AS1, FAM171A2, ADAM11, METAZOA_SRP_75, CBX2, ZNF850, LOC100379224, TTYH1, VN1R1, MEIS1-AS3, LONRF2, BC022892, KLHL23, AX747067, CCDC108, IRS1, KIF1A, FLRT3, SIM2, IGSF5, CECR5-AS1, FAM227A, AX747137, FGD5P1, ACVR2B, LOC646903, FGFR3, FLJ13197, SLC10A4, TTC23L, MCIDAS, GUSBP9, GPR98, SEMA6A, PCDHGC4, USP49, TMEM151B, AK125212, PACRG, AK123300, COL28A1, SOSTDC1, AK098769, FKBP6, DPY19L2P4, EPO, CTTNBP2, KIAA1549, TAS2R5, FAM86B2, DQ595103, CHD7, AK094577, WNK2, TMEFF1, AL390170, MUM1L1, HS6ST2, 및 PNCK; 여기서 유전자 발현의 증가는 대조군 유전자의 유전자 발현에 대해 상대적이다.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 10% 또는 적어도 약 15%의 유전자 발현의 증가를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암 세포는 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30% 또는 적어도 약 35%의 유전자 발현의 증가를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암 세포는 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50% 또는 적어도 약 55%의 유전자 발현의 증가를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암 세포는 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 75%의 유전자 발현의 증가를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암 세포는 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 80%의 유전자 발현의 증가를 나타낸다.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 하나 이상의 인터페론 반응 유전자의 유전자 발현의 감소를 나타내고, 여기서 유전자 발현의 감소는 대조군 유전자의 유전자 발현에 대해 상대적이다. 일부 측면에서, 인터페론 반응 유전자는 하기로부터 선택된다: AC124319.1, ADAR, APOL6, ARID5B, ARL4A, AUTS2, B2M, BANK1, BATF2, BPGM, BST2, BTG1, C1R, C1S, CASP1, CASP3, CASP4, CASP7, CASP8, CCL2, CCL5, CCL7, CD274, CD38, CD40, CD69, CD74, CD86, CDKN1A, CFB, CFH, CIITA, CMKLR1, CMPK2, CMTR1, CSF2RB, CXCL10, CXCL11, CXCL9, DDX58, DDX60, DHX58, EIF2AK2, EIF4E3, EPSTI1, FAS, FCGR1A, FGL2, FPR1, GBP4, GBP6, GCH1, GPR18, GZMA, HELZ2, HERC6, HIF1A, HLA-A, HLA-B, HLA-DMA, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-G, ICAM1, IDO1, IFI27, IFI30, IFI35, IFI44, IFI44L, IFIH1, IFIT1, IFIT2, IFIT3, IFITM2, IFITM3, IFNAR2, IFL10RA, IL15, IL15RA, IL18BP, IL2RB, IL4R, IL6, IL7, IRF1, IRF2, IRF4, IRF5, IRF7, IRF8, IRF9, ISG15, ISG20, ISOC1, ITGB7, JAK2, KLRK1, LAP3, LATS2, LCP2, LGALS3BP, LYSE, LYSMD2, 1-MAR, METTL7B, MT2A, MEHFD2, MVP, MX1, MX2, MYD88, NAMPT, NCOA3, NFKB1, NFKBIA, NLRC5, NMI, NOD1, NUP93, OAS2, OAS3, OASL, OGFR, P2RY14, PARP12, PARP14, PDE4B, PELI1, PFKP, PIM1, PLA2G4A, PLSCR1, PML, PNP, PNPT1, PSMA2, PSMA3, PSMB10, PSMB2, PSMB8, PSMB9, PSME1, PSME2, PTGS2, PTPN1, PTPN2, PTPN6, RAPGEF6, RBCK1, RIPK1, RIPK2, RNF31, RSAD2, RTP4, SAMD9L, SAMHD1, SECTM1, SELP, SERPING1, SLAMF7, SLC25A28, SOCS1, SOCS3, SOD2, SP110, SPPL2A, SRI, SSPN, ST3GAL5, ST8SIA4, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, TAP1, TAPBP, TDRD7, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNFAIP10, TOR1B, TRAFD1, TRIM14, TRIM 21, TRIM25, TRIM 26, TXNIP, UBE2L6, UPP1, USP18, VAMP5, VAMP8, VCAM1, WARS, XAF1, XCL1, ZBP1, 및 ZNFX1.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 발현 수준이 측정되는 인터페론 반응 유전자의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75% 또는 적어도 약 80%의 유전자 발현의 감소를 나타낸다.

일부 측면에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리신-특이적 히스톤 데메틸라제 1 (LSD-1)의 억제제이고/거나; (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 LSD-1에 대한 가역적 길항제이고/거나; (c) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 LSD-1의 가역적 억제제이다.

일부 측면에서, LSD-1이 차단되면, T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법이 T-세포 억제를 차단하고, 그에 따라 종양 성장을 지연시키고/거나 종양 크기를 감소시키는 것을 허용한다. 일부 측면에서, LSD-1이 히스톤 복합체를 탈메틸화하는 것이 억제되고, 이에 의해 T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법이 종양 성장 및/또는 종양 크기를 지연시키는 것을 허용한다. 일부 측면에서, LSD-1이 RCOR2와 기능적 단백질 복합체를 형성하는 것이 방지되고, 이에 의해 T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법이 종양 성장 및/또는 종양 크기를 지연시키는 것을 허용한다.

일부 측면에서, 대상체의 암은 높은 비동의적 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 측면에서, (a) 환자는 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법의 치료 유효량으로 공동으로 치료되고/거나; (b) 환자는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물, 및 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법으로 순차적으로 치료되고/거나; (c) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법을 추가로 포함한다.

일부 측면에서, 조성물을 사용한 치료의 조합은 (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 단독 또는 CPI 요법 단독의 투여와 비교하여 환자의 생존 증가 및/또는 종양 성장의 둔화를 발생시킨다.

일부 측면에서, 종양 성장은 임의의 임상적으로 인정된 방법에 의해 측정된 바와 같이 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 둔화된다. 일부 측면에서, 환자의 생존은 조성물 단독 및/또는 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법 단독을 투여받은 환자에서 나타나는 평균 생존 시간과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 증가된다.

일부 측면에서, CPI 요법은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항-PD1 요법이다: (a) 니볼루맙; (b) 펨브롤리주맙; (c) 세미플리맙; (d) 스파르탈리주맙; (e) 캄렐리주맙; (f) 신틸리맙; (g) 티슬레리주맙; (h) 토리팔리맙; (i) AMP-224; (j) MEDI0680; (k) 더발루맙; 및 (l) 티슬레리주맙. 일부 측면에서, CPI 요법은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항-PDL1 요법이다: (a) 아테졸리주맙; (b) 아벨루맙; (c) 더발루맙; (d) KN035; (e) CK-301; (f) CA-170; 및 (g) BMS-986189.

일부 측면에서, 조성물은 치료 유효량의 에토포시드를 추가로 포함하거나; (b) 치료 유효량의 에토포시드를 포함하는 추가 조성물이 투여된다. 일부 측면에서, (a) 조성물은 치료 유효량의 플라틴을 추가로 포함하고, 임의로 플라틴은 시스플라틴, 카보플라틴, 엑살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있거나; (b) 치료 유효량의 플라틴을 포함하는 추가 조성물이 투여되고, 임의로 여기서 플라틴은 시스플라틴, 카보플라틴, 엑살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 환자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는다: 폐암, 소세포 폐암 (SCLC), 폐 편평 세포 암종 (LUSC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSC), HPV-음성 두경부 편평 세포 암종 (HNSC HPV neg), 방광 암종 (BLCA), 방광 요로상피 암종, 흑색종, 피부 흑색종 (SKCM), 유방암, 삼중 음성 유방암 (TNBC), 난소암 (OV), 위암, 위 선암종 (STAD), 육종 (SARC), 신경교종, 신경내분비 종양, 진행성 고형 종양, 전립선암, 변연부 림프종, 췌장암, 췌장 선암종 (PAAD), 췌관 선암종 (PDAC), 췌장 신경내분비 종양 (PNET), 저등급 신경교종 (LGG), 자궁경부 편평 세포 암종 및 자궁경내 선암종 (CESC), 고환 생식 세포 종양 (TGCT), 신장 투명 세포 암종 (KIRC), 신장 유두 세포 암종 (KIRP), 및 식도 암종 (ESCA).

일부 측면에서, 환자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는다: 흑색종, 전이성 비소세포 폐암, 두경부 편평 세포 암종, 편평 세포 폐암, 신장 세포 암종, 호지킨 림프종, 피부 편평 세포 암종 (CSCC), 근치적 수술 또는 근치적 방사선에 대한 후보가 아닌 국소 진행성 CSCC를 갖는 환자, 고형 종양 및 림프종, 재발성 또는 불응성 고전적 호지킨 림프종, 소세포 폐암 (SCLC), 고형 종양 및 혈액암.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 적어도 매주 1회 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 매일, 격일로, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 매주 1회, 매주 2회, 매주 3회, 격주로, 또는 임의의 다른 적합한 투여 기간으로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 주사가능한 용액의 형태이다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내 주사로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여에 적합하다.

전술한 일반적인 설명 및 도면 및 상세한 설명에 대한 하기 설명은 예시적이고 설명적이며, 청구된 바와 같은 주제에 대한 추가 설명을 제공하도록 의도된다. 다른 목적, 장점 및 신규 특징은 하기 도면의 간단한 설명 및 발명의 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 쉽게 자명할 것이다.

특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 포함된 이 특허 또는 특허 출원 공개의 사본은 요청 및 필요한 수수료 지불 시 특허청에 의해 제공될 것이다.
도 1은 문헌 [Ramos et al., "Mechanisms of Resistance to Immune Checkpoint Antibodies." Handb. Exp. Pharmacol. (Mar. 18, 2017)]으로부터 재생산된 "콜드" 대 "핫" 종양의 특징의 비교이다.
도 2는 본원에 기재된 방법으로 치료될 바람직한 환자 집단을 시각적으로 매핑하며, "CPI"는 면역 체크포인트 억제제를 나타낸다. 소세포 폐암 (SCLC) 종양으로부터의 면역조직화학 (IHC) 결과에 기초하여, 다이어그램은 환자 집단이 유전자 RCOR2의 높은 발현을 가짐을 보여주며, 이는 CPI에 잘 반응하지 않는 집단의 서브세트인 T-세포의 낮은 풍부함을 갖는 집단의 서브세트이다.
도 3은 본원에 기재된 방법으로 치료될 바람직한 환자 집단을 시각적으로 매핑한다. 도 3은 x-축에 RCOR2의 높은 발현 또는 높은 전신경 스코어, y-축에 낮은 T 세포 침윤 및 단일 CPI 치료에 대한 비반응성을 갖는 것으로 바람직한 환자 집단을 그래프로 보여준다.
도 4는 콜드 종양 유전자에서 공통 생물학 (유전자 세트)을 식별하는 유전자 세트 농축 분석의 결과를 보여주며, 각 종양 유형에 대한 "콜드" 종양의 차등 유전자의 수는 난소 (1,583개 유전자), 방광암 (2,673개 유전자), 및 흑색종 (1,617개 유전자)이다. OV (난소) = GBM 전신경 시그니처, 신경발생 시그니처, 축삭 유도 신호전달, 및 헤지호그 신호전달. BLCA (방광암) = GBM 전신경 시그니처, 신경발생 시그니처, 축삭 유도 신호전달, WNT 신호전달, 및 에프린 A 신호전달. SKCM (흑색종) = GBM 전신경 시그니처, 신경발생 시그니처, 축삭 유도 신호전달, WNT 신호전달, 및 에프린 A 신호전달. 중첩 = T 세포 침윤 및 세 가지 종양 유형 모두에 걸쳐 공유되는 인터페론 반응 유전자와 반-상관관계가 있는 코어 105 전신경 유전자 시그니처.
도 5는 전신경 T-세포 배제 유전자 시그니처가 정상 뇌에서 농축됨을 보여준다. 도 5의 히트 맵은 105개의 전신경 T-세포 배제 유전자를 보여준다 (각 행은 유전자이고, 각 열은 GTEx로부터의 정상 조직 샘플이고, 컬러는 샘플에서 해당 유전자의 상대적 발현을 나타냄).
도 6a는 암 세포주 백과사전 (CCLE)으로부터의 암 세포주의 서브세트에 대한 콜드 종양 및 인터페론 반응 유전자의 계층적 클러스터링을 입증하는 히트 맵을 보여준다. 도면은 콜드 유전자 시그니처를 보유한 암 세포주의 서브세트가 콜드 종양 유전자의 높은 발현 (도면 왼쪽에 적색 막대로 표시) 및 인터페론 반응 유전자의 낮은 발현 (도면 왼쪽에 청색 막대로 표시)을 나타냄을 입증한다. 이는 적어도 배양된 암 세포주에서 콜드 종양 유전자의 높은 발현 및 인터페론 반응 유전자의 낮은 발현 사이의 관계에 대한 증거를 입증한다. 높은 대 낮은 발현은 다른 샘플 또는 대조군 샘플 세트에 대해 상대적이다.
도 6b는 세포주의 CCLE 데이터세트에서 전신경 배제 대 IFNG 반응의 그래프를 보여준다.
도 7a 및 7b는 정상 및 종양 조직에서 RCOR2 (도 7b에서 청색) 및 KDM1A (LSD-1로도 공지됨) (도 7b에서 주황색)의 발현을 도시한다. RCOR2는 대부분의 정상 조직에서 낮은 수준으로 발현되고 (도 7a), 암에서 고도로 상향조절된다 (도 7b). 대조적으로, LSD1은 정상 조직에서 보다 고도로 발현되고 (도 7a), RCOR2와 비교하여 정상 조직에 비해 암에서 완만하게 상향조절된다 (도 7b).
도 8은 LUSC 샘플의 대략 1/3이 전신경 시그니처 유전자의 높은 발현 ("높은 배제 시그니처"로 지칭됨) 및 IFNG 반응 유전자 및 T 세포에 의해 발현되는 유전자의 낮은 발현을 가짐을 입증하는 히트 맵을 보여준다. 각 행은 유전자이고, 각 열은 LUSC 샘플이다. 컬러는 샘플에서 해당 유전자의 상대적 발현을 나타낸다. 높은 발현 (적색) 대 낮은 발현 (녹색).
도 9a 및 b는 다양한 종양 조직 유형 (SCLC 포함)에 걸쳐, RCOR2가 T-세포 침윤 (도 9a) 및 IFNG 반응 (도 9b)과 반-상관관계가 있음을 보여준다.
도 10a, b 및 c는 세 가지 암 유형에서 전신경 시그니처 및 IFNγ 반응의 그래프를 보여준다: SCLC (n=99) (도 10a), OV (n-430) (도 10b), 및 LUSC (n=501) (도 10c). 이들 히트 맵은 서로 비교하여 다양한 유전자 시그니처 및 유전자와의 상관관계 (음성 및 양성)를 도시한다. 도면에서 가장 강한 음성 상관관계는 전신경 시그니처 유전자 및 IFNG 반응 및 염증 반응의 면역 시그니처 사이에 있다.
도 11은 SCLC에서 서로 비교된 다양한 유전자 시그니처 및 유전자와의 상관관계 (음성 및 양성)를 도시하는 히트 맵이다. 이 도면은 더 큰 105 유전자 전신경 시그니처의 20개 유전자의 서브세트를 사용하여 유도된 스코어 라벨링된 SCLC_20을 포함한다는 점에서 도 10a와 상이하다. 이는 RCOR2 자체보다 면역 경로 (염증 반응 및 IFNG 반응)에 대해 해당 면역 경로와 더 강한 음성 상관관계를 나타낸다. 참고로, 이는 또한 105 유전자 전신경 시그니처가 면역 경로와 가장 강한 음성 상관관계를 가짐을 보여준다. 이들 20개 유전자는 "SCLC_20"에 의해 표시되고, 이들은 RCOR2와 함께 공동-발현되는 20개의 유전자이다.

발명의 상세한 설명

I. 개요

지난 10년 동안 CPI 요법의 출현은 광범위한 종양 유형에서 암 치료를 변화시켰다. 치료가 어려운 암 조직학에서 전례없는 오래가는 임상 반응이 관찰되었다. 그러나, 이들 유망한 장기간 반응에도 불구하고, 대부분의 환자는 면역 체크포인트 차단에 반응하는데 실패하여 일차 내성을 나타낸다. 또한, 초기에 치료에 반응한 많은 환자는 결국 후천적 내성에 이차적으로 재발을 경험한다. 일차 및 후천적 내성은 모두 암 세포와 면역계 사이의 복잡하고 끊임없이 진화하는 상호작용의 결과이다.

종양이 후천성 면역 반응을 유도하는 능력은 외래의 것으로 암 세포를 인식하는 것에 의존한다. 상승된 신생항원 발현을 수반하는 높은 종양 돌연변이 부담 (TMB)은 항종양 면역에서 중요한 역할을 한다. PD-1/PD-L1 체크포인트 억제제에 대한 상이한 종양 유형의 반응률은 해당 TMB에 비례하는 경향이 있다. 그러나, 유사한 TMB를 갖는 종양은 CPI에 대해 매우 상이한 반응을 가질 수 있으며, 이는 면역 체크포인트 차단에 대한 반응이 복잡하고 이질적이며 일관성이 없고, 추가 메커니즘이 작용하고 있음을 나타낸다. 증가된 PD-L1 발현은 면역 반응과 상관관계가 있으며, 소세포 폐암 및 요로상피 암종에서 CPI 요법을 위한 바이오마커로 사용된다. 또한, 반응성 암에서 상승된 수의 종양-침윤 림프구가 주목되었다. 문헌 [Fares et al., American Society of Clinical Oncology Educational Book, 39:147-164 (2019)]을 참조한다.

암 면역요법 분야의 가장 큰 도전 중 하나는 복잡한 내성 메커니즘을 이해하고 내성을 극복하기 위한 효과적인 조합 전략을 개발하는 것이다. 발생 시간에 따라, 내성은 환자가 결코 반응하지 않는 것처럼 일차적이거나, 반응 기간 후에 나타나는 후천적일 수 있다. 또한, 내성은 종양 세포에 대해 내인성 또는 외인성으로 분류될 수도 있다. 암 세포가 면역 인식, 세포 신호전달, 유전자 발현 및 DNA 손상 반응과 관련된 프로세스를 변경할 때 내인성 내성이 나타난다. 외인성 내성은 T-세포 활성화 프로세스 전반에 걸쳐 종양 세포 외부에서 발생한다.

시간 경과에 따라 일부 종양 유형은 PD1/PD-L1 체크포인트 억제제 요법에 내성이 된다. 본원에 기재된 화합물은 LSD1을 억제하고, 그에 따라 항-PD1 작용제에 대한 종양 반응성을 증가시킨다. LSD1은 RCOR2와 기능적 복합체에 있다. 따라서, RCOR2 발현은 활성 LSD1을 갖는 종양의 표시자가 될 것으로 예상되며, 특히 CPI와 조합하여 제공될 때 본원에 기재된 화합물에 반응할 것이다.

본 개시내용은 CPI에 대해 내성이 된 종양을 포함하여 본원에 기재된 화합물 및 제형에 민감성인 종양의 유형 ("콜드" 종양으로 지칭됨)을 나타내는 환자 및 환자 집단을 식별하기 위한 다중 지표의 발견을 기재한다.

종양은 "핫" (면역 세포 침윤 또는 염증발생) 또는 "콜드" (면역 세포 침윤 배제 또는 면역 사막)으로 분류될 수 있다. 종양으로의 면역 세포 (예를 들어, T 세포) 침윤은 많은 종양 유형에 대한 예후, 체크포인트 차단 요법에 대한 반응에 대한 예상변수이고, 입양 T 세포 요법이 효과적이기 위해 필요하다. 다른 면역 세포 유형은 일반적으로 종양에서 T 세포의 존재와 상관관계가 있다. 종양에서 T 세포의 풍부함은 벌크 RNA 데이터에서 T 세포 표지의 유전자 발현에 의해 추정될 수 있다. 핫 종양은 T 세포를 포함한 면역 세포의 풍부함과 연관되는 반면, 콜드 종양은 T 세포를 포함한 면역 세포의 결핍과 연관된다. 문헌 [Ramos et al., Handb. Exp. Pharmacol., 249:109-128 (2017)] 및 도 1을 참조한다.

본원에 상세히 기술된 바와 같이, 예를 들어 낮은 인터페론 반응 유전자 시그니처, 낮은 종양 면역 침윤물, 높은 전신경 배제 유전자 시그니처, 및/또는 높은 RCOR2 발현을 포함하여 "콜드" 종양을 식별하기 위한 다중 표시자가 식별되었다. 일부 측면에서, "낮음" 또는 "높음"은 적절한 실험적 또는 임상적 대조군(들) 사이의 대조를 지칭한다. 또한, 본원에 기재된 화합물 (화학식 (I)의 화합물 및 그의 베실레이트 염)을 사용한 "콜드" 종양으로서 진단 양성인 종양의 치료는 이들 종양에서 면역 세포 (예를 들어, T 세포) 침윤을 향상시킬 것으로 예상되며, 이는 "콜드" 종양을 갖고 있어 T-세포 침윤의 향상을 필요로 하는 대상체에게 특히 유익할 것으로 예상된다.

본원에 기재된 방법의 한 측면에서, 본원에 기재된 암 환자 집단 중 하나 이상은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 사용한 치료에 특히 잘 반응할 것으로 예상된다.

일부 측면에서, 치료는 하나 이상의 CPI와 조합되고, 여기서 암 환자 집단은 대상체가 (i) CPI에 반응할 것으로 예상되지 않고/거나, (ii) CPI 요법에 실패한 적이 있고/거나 (예를 들어, 항-PD1, 항-PD1 및/또는 항-PDL1이 더 이상 작동하지 않음), 및/또는 (iii) 높은 RCOR2 유전자 발현 프로파일을 나타내는 것으로 정의된다. 일부 측면에서, 치료는 하나 이상의 CPI와 조합되고, 여기서 암 환자 집단은 대상체가 (i) CPI에 반응할 것으로 예상되지 않고, (ii) CPI 요법에 실패한 적이 있고 (예를 들어, 항-PD1, 항-PD1 및/또는 항-PDL1이 더 이상 작동하지 않음), (iii) 높은 RCOR2 유전자 발현 프로파일을 나타내는 것으로 정의된다. 일부 측면에서, 치료는 하나 이상의 CPI와 조합되고, 여기서 암 환자 집단은 대상체가 (i) CPI에 대한 경험이 없고, (ii) 높은 RCOR2 유전자 발현 프로파일을 나타내고, (iii) 검출가능한 T 세포 침윤 (콜드 종양)이 낮거나 없는 것으로 정의된다.

일부 측면에서, 암 환자 집단은 (1) 낮은 인터페론 반응 유전자 시그니처, (2) 낮은 면역 세포 침윤물, (3) 높은 RCOR2 유전자 발현, 및/또는 (4) 높은 전신경 시그니처에 대해 진단 양성인 하나 이상의 암 종양을 포함하는 것으로 식별된다.

일부 측면에서, 본원에 기재된 암 환자 집단 중 하나 이상은 특히 화합물이 CPI와 조합하여 제공되는 경우 본원에 기재된 화합물을 사용한 치료에 호의적으로 반응할 것으로 예상된다.

II. 화학식 (I)의 화합물

일부 측면에서, 본 개시내용은 일반적으로 하기를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다: (a) 본원에 기재된 바와 같은 "콜드" 종양 세포를 갖는 암 환자를 식별하는 단계; 및 (b) 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 LSD1 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 베실레이트 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계.

상기 화합물의 화학명은 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴 (화학식 C₂₃H₂₁F₂N₅O₂, 분자량 437.44, 및 CAS 번호 1821307-10-1)이다. 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴은 미국 특허 번호 US 9,255,097에 기재되어 있다.

또 다른 측면에서, LSD1 억제제는 화학식 (I)의 화합물의 벤젠술폰산염 (베실레이트 염으로도 공지됨)이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 리신 특이적 데메틸라제-1 (LSD-1)의 억제에 유용한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 재발성 및/또는 불응성 고형 종양 (신경내분비 암종 (NEC) 포함) 및 비호지킨 림프종 (NHL) 등을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 본원에 기재된 바람직한 암 환자 집단은 본원에 기재된 방법으로 치료된다.

화학식 (I)의 화합물은 2016년 1월 5일에 출원된 미국 특허 번호 9,255,097, 미국 출원 번호 14/988,022, 2016년 2월 8일에 출원된 미국 출원 번호 15/018,814, 및 국제 특허 출원 번호 PCT/US2015/028635에 기재되어 있으며, 이들 모두는 2014년 5월 1일에 출원된 미국 출원 번호 61/987,354; 뿐만 아니라 2015년 11월 5일에 출원된 미국 출원 번호 62/251,507에 기재된 것들을 우선권 주장한다. 본원에 기재된 방법에 사용된 화합물에 관한 배경은 미국 특허 번호 9,255,097 및 10,328,077에 기재되어 있다. 이들 출원의 각각 및 모두의 내용은 구체적으로 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 생물학적 샘플을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염과 접촉시킴으로써 생물학적 샘플에서 LSD-1 활성을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염은 생물학적 샘플에서 히스톤-4 리신-3 메틸화의 수준을 조정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염은 생물학적 샘플에서 히스톤-3 리신-9 메틸화 수준을 조정할 수 있다.

특히, 본원에 기재된 화합물은 LSD1을 억제함으로써 항-PD1 작용제에 대한 반응을 증가시키는 것으로 믿어진다. LSD1은 RCOR2와 기능적 복합체에 있다. 따라서, 높은 RCOR2 발현은 활성 LSD1을 갖는 종양의 표시자가 될 것으로 예상되며, 특히 CPI와 조합하여 제공될 때 본원에 기재된 화합물에 반응할 것이다.

LSD1은 폴리아민 옥시다제 및 모노아민 옥시다제와 상당한 정도의 구조적 유사성 및 아미노산 동일성/상동성을 가지며, 이들 모두 (즉, MAO-A, MAO-B 및 LSD-1)는 질소-수소 결합 및/또는 질소-탄소 결합의 산화를 촉매하는 플라빈 의존적 아민 옥시다제이다. LSD1은 또한 N-말단 SWRIM 도메인을 포함한다. 대안적인 스플라이싱에 의해 생성되는 LSD1의 두 가지 전사체 변이체가 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염은 상당한 MAO-A 또는 MAO-B 억제 활성이 결여되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염은 MAO-A 및/또는 MAO-B 억제 활성보다 더 큰 정도로 LSD1 억제 활성을 억제한다.

어떠한 이론에도 구속되는 것으로 의도되지는 않지만, 본원에 기재된 화합물은 LSD1의 발현을 차단하는 것으로 믿어지지 않는다.

III. 면역 체크포인트 억제제

면역 체크포인트는 면역계에 내장된 과다한 억제 경로를 지칭하며, 이는 정상적인 생리학적 조건 하에 자기관용을 유지하고 말초조직에서 생리학적 면역 반응의 지속기간 및 진폭을 조정하여 병원성 감염에 반응하여 부수적인 조직 손상을 최소화하는데 중요하다. 그러나, 면역 체크포인트 단백질의 발현은 종종 중요한 면역 내성 및 탈출 메커니즘으로서 종양에 의해 조절되지 않는다.

많은 면역 체크포인트가 리간드-수용체 상호작용에 의해 개시되기 때문에, 항체에 의해 쉽게 차단되거나 리간드 또는 수용체의 재조합 형태에 의해 조정될 수 있다. 그러므로, 이들 경로의 억제는 치료적 항종양 면역을 활성화시키는 유망한 접근법인 것으로 보인다. 예를 들어, 세포독성 T-림프구-연관 항원 4 (CTLA4) 항체는 이러한 부류의 면역치료제 중 최초로 미국 식품의약국 (FDA) 승인을 달성한 것이었다. 추가 면역-체크포인트 단백질, 예컨대 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD1)의 억제제에 대한 예비 임상 결과는 오래가는 임상 반응을 생성할 수 있는 잠재성과 함께 항종양 면역을 향상시킬 수 있는 광범위하고 다양한 기회를 나타낸다.

면역 체크포인트의 차단을 통한 T 세포 활성화는 모든 세포 구획에서 단백질로부터 유래된 펩티드의 선택적인 인식을 위한 T 세포의 능력; 항원-발현 세포 (CD8+ 이펙터 T 세포에 의해; 세포독성 T 림프구 (CTL)로도 공지됨)를 직접적으로 인식하고 사멸시키는 능력; 및 후천성 및 선천성 이펙터 메커니즘을 통합하는 다양한 면역 반응 (CD4+ 헬퍼 T 세포에 의해)을 조정하는 능력으로 인해 내인성 항종양 면역을 치료적으로 조작하려는 노력의 주요 초점이었다. 그러므로, 공동자극 수용체의 효능제 또는 억제 신호의 길항제 (둘 모두는 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 발생시킴)는 현재 임상 시험에서 관심 작용제이다.

표 1. 면역 체크포인트 표적의 비제한적 목록. 예시적인 CPI는 항-PDL1 및/또는 항-PD1을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

<표 1>

현재 승인되었거나 개발 중인 면역 CPI는 여보이® (이필리무맙), 옵디보™ (니볼루맙), 키트루다® (펨브롤리주맙), 트레멜리무맙, 갈릭시맙, MDX-1106, BMS-936558, MEDI4736, MPDL3280A, MEDI6469, BMS-986016, BMS-663513, PF-05082566, IPH2101, KW-0761, CDX-1127, CP-870, CP-893, GSK2831781, MSB0010718C, MK3475, CT-011, AMP-224, MDX-1105, IMP321, 및 MGA271, 뿐만 아니라 표 1에 언급된 면역 체크포인트 단백질에 대한 수많은 다른 항체 및/또는 융합 단백질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 체크포인트 억제제 (CPI)에 의해 표적화될 수 있는 일반적인 면역 체크포인트 단백질은 B7.1, B7-H3, LAG3, CD137, KIR, CCR4, CD27, OX40, GITR, CD40, CTLA4, PD-1, 및 PD-L1을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 측면에서, CPI 요법은 항-PD-1, 항-PDL1, 항-CTLA4, 항-LAG3, 항-B7.1, 항-B7H3, 항-B7H4, 항-TIM3, 항-VISTA, 항-CD137, 항-OX40, 항-CD40, 항-CD27, 항-CCR4, 항-GITR, 항-NKG2D 및 항-KIR 중 하나 이상으로부터 선택된다.

IV. "콜드" 종양의 지표

일부 측면에서, 바람직한 암 환자 집단은 (1) 낮은 인터페론 시그니처, (2) 낮은 면역 세포 침윤물, (3) 높은 RCOR2 발현, 및/또는 (4) 높은 전신경 시그니처에 대해 진단 양성인 하나 이상의 "콜드" 암 종양을 포함하는 것으로 식별된다. 일부 측면에서, 바람직한 암 환자 집단은 높은 RCOR2 발현 및/또는 높은 전신경 시그니처에 대해 진단 양성인 하나 이상의 "콜드" 암 종양을 포함하는 것으로 식별된다. 일부 측면에서, 바람직한 암 환자 집단은 RCOR2의 높은 발현을 나타내는 암을 갖는 것으로 식별된다. 일부 측면에서, 바람직한 암 환자 집단은 높은 전신경 시그니처를 나타내는 암을 갖는 것으로 식별된다. 일부 측면에서, 바람직한 암 환자 집단은 RCOR2의 높은 발현 및 높은 전신경 시그니처를 나타내는 암을 갖는 것으로 식별된다.

일부 측면에서, 바람직한 암 환자 집단은 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양의 평균 RCOR2 유전자 발현에 비해 RCOR2의 높은 유전자 발현에 대해 진단 양성인 것으로 식별된다. 일부 측면에서, 바람직한 암 환자 집단은 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양의 중앙값 RCOR2 유전자 발현에 비해 RCOR2의 높은 유전자 발현에 대해 진단 양성인 것으로 식별된다. 일부 측면에서, RCOR2의 높은 유전자 발현은 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양 발현의 상위 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90% 또는 95%에 있다. 일부 측면에서, RCOR2의 높은 유전자 발현은 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양 발현의 상위 50%에 있다.

일부 측면에서, 도 2 및 3은 본원에 기재된 방법으로 치료될 바람직한 환자 집단을 시각적으로 매핑한다. 도 2는 T 세포가 풍부한 "핫" 종양을 갖는 환자 집단이 단일 작용제 CPI 치료에 반응함을 보여준다. 그러나, T 세포 침윤이 낮은/없는 "콜드" 종양을 갖는 환자 집단은 단일 작용제 CPI를 사용한 치료에 반응하지 않는다. RCOR2의 높은 발현을 갖는 암 세포를 갖는 환자는 LSD1 억제제, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 사용한 치료로부터 이점을 얻을 수 있다. 이는 LSD1 억제제가 LSD1의 가역적 길항제이며, T 세포의 침윤을 허용하고 그러므로 암 세포에 대해 작용하는 CPI, 예컨대 항-PD1 화합물의 활성을 향상시킬 것으로 예상되기 때문이다. 유사하게, 도 3은 RCOR2의 높은 발현 시그니처 및 이에 따른 낮은 T 세포 침윤, 및 단일 CPI 치료에 대한 비반응성을 갖는 바람직한 환자 집단을 그래프로 보여준다.

하기 실시예에 기재된 바와 같이, TCGA RNA-Seq 데이터를 사용하여 T 세포 배제 (TCE) ("콜드" 종양)와 연관된 유전자를 식별하였다. 일련의 핫 및 콜드 종양 샘플, IO 요법에 대한 다양한 반응률, 및 데이터 세트에서 많은 수의 환자를 갖는 종양 유형을 사용하였다 - 난소 (OV, n=430); 방광 (BLCA, n=411); 및 흑색종 (SKCM, n=368). 각 종양 유형 내에서, 샘플은 단일 유전자 CD8A의 발현에 의해 순위화되고 사분위수로 나뉘었다 (제1 (가장 낮은 발현)은 콜드로 라벨링되고 제4 (가장 높은 발현)는 핫으로 라벨링됨). 도 4 참조 (세 가지 종양 유형에서 유전자 발현의 중첩을 보여줌; T 세포 배제와 상관관계가 있는 코어 105 전신경 유전자 시그니처는 세 가지 종양 유형 모두에 걸쳐 공유되는 것으로 밝혀졌다.

샘플의 제1 사분위수와 제4 사분위수 사이의 차등 유전자 발현 분석은 각 종양 유형에 대해 2개의 유전자 세트를 식별하였다. 핫 유전자 - 예를 들어, 핫 샘플 (높은 CD8A)에서 유의하게 더 높은 발현을 갖는 유전자 및 콜드 유전자 - 예를 들어, 콜드 샘플 (낮은 CD8A)에서 유의하게 더 높은 발현을 갖는 유전자. 각 유전자 목록에 대해 경로 및 유전자 시그니처 분석을 수행하였으며, 다중 종양 유형에 걸쳐 공유되는 105 전신경 T 세포 배제 유전자 시그니처가 있었다. 그러므로, 세 가지 종양 유형 (OV, BLCA 및 SKCM) 모두에 걸쳐, 코어 105 전신경 유전자 시그니처가 식별되었다. 도 4 참조.

도 5는 전신경 T-세포 배제 유전자 시그니처가 정상 뇌에서 농축됨을 보여준다. 도 5의 히트 맵은 105개의 전신경 T-세포 배제 유전자를 보여준다 (각 행은 유전자이고, 각 열은 GTEx로부터의 정상 조직 샘플이고, 컬러는 샘플에서 해당 유전자의 상대적 발현을 나타냄). 유전자의 50%는 뇌에서 가장 높은 발현을 나타내고, 유전자의 60%는 다른 GBM 하위유형과 비교하여 전신경 GBM에서 더 높은 발현을 나타낸다 (TCGA, 데이터는 표시되지 않음). 도 6a는 암 세포주의 서브세트가 전신경 시그니처의 높은 발현 및 인터페론 반응 유전자의 낮은 발현을 가짐을 입증하는 히트 맵을 보여주고, 도 6b는 전신경 배제 대 IFNG 반응의 그래프를 보여준다.

도 7a는 KDM1A (LSD-1)가 RCOR2와 비교하여 정상 조직에서 보다 고도로 발현됨을 보여준다. 도 7b에서, RCOR2는 상이한 암 유형에 걸쳐 LSD1보다 더 큰 동적 발현 범위를 나타낸다.

<표 2>

"콜드" 종양과 연관된 추가 유전자는 히스톤 및 DNA 메틸화 조절에 관여한다.

105 전신경 유전자 시그니처는 하기 105개의 유전자를 포함한다: AK056486, NKAIN1, FAM183A, SAMD13, LINC00622, CHRNB2, MEX3A, IGSF9, C1ORF192, CCDC181, OCLM, PPFIA4, PANK1, B4GALNT4, GAS2, MS4A8, MYRF, RCOR2, FLRT1, AK313893, NXPH4, BC073932, MSI1, CCDC169, FREM2, ATP7B, AF339817, AK124233, GPX2, PAR5, PLA2G4F, IGDCC3, GOLGA6L10, UBE2Q2P2, WDR93, PDIA2, CASKIN1, AK096982, TOX3, AK057689, C16ORF3, AK127378, EFNB3, DNAH2, ANKRD13B, SOCS7, RAMP2-AS1, FAM171A2, ADAM11, METAZOA_SRP_75, CBX2, ZNF850, LOC100379224, TTYH1, VN1R1, MEIS1-AS3, LONRF2, BC022892, KLHL23, AX747067, CCDC108, IRS1, KIF1A, FLRT3, SIM2, IGSF5, CECR5-AS1, FAM227A, AX747137, FGD5P1, ACVR2B, LOC646903, FGFR3, FLJ13197, SLC10A4, TTC23L, MCIDAS, GUSBP9, GPR98, SEMA6A, PCDHGC4, USP49, TMEM151B, AK125212, PACRG, AK123300, COL28A1, SOSTDC1, AK098769, FKBP6, DPY19L2P4, EPO, CTTNBP2, KIAA1549, TAS2R5, FAM86B2, DQ595103, CHD7, AK094577, WNK2, TMEFF1, AL390170, MUM1L1, HS6ST2, 및 PNCK. 105 전신경 유전자 시그니처는 175개의 전신경 유전자를 포함하는 교모세포종 (GBM)의 전신경 유전자 시그니처와 유사하다.

일부 측면에서, 전신경 유전자 시그니처는 하기 141개의 유전자를 포함한다: CASKIN1, CBX2, CHD7, CHRNB2, CHRNG, EFNB3, FREM2, KCNMB2, KDM1A, KDM5B, KIAA1549, KIF1A, LRP4, MEX3A, MSI1, NKAIN1, ONECUT2, OTUD3, RCOR2, RIMKLA, SBK1, SOCS7, TET3, TMEFF1, WNK2, ACVR2B, ADAM11, ADAMTS20, ALX3, ANKRD13B, ATP7B, B4GALNT4, C16orf3, C1orf192, CCDC108, CCDC150, CCDC169, CCDC181, CDH8, CECR2, CENPV, CNTNAP5, COL28A1, COL6A4P1, CTTNBP2, DNAH2, DNAJB7, EPO, FAM171A2, FAM183A, FAM227A, FAM84A, FAM86B2, FGD5P1, FGF12, FGFR3, FKBP6, FLJ13197, FLRT1, FLRT3, FSIP2, GAS2, GDF11, GOLGA6L10, GPR125, GPR98, GPX2, GUSBP9, HOXC13, HS6ST2, IGDCC3, IGSF11, IGSF5, IGSF9, INA, IRS1, ISM2, KC6, KIAA1804, KLHL11, KLHL23, LINC00470, LINC00622, LOC100379224, LOC100631378, LOC148709, LOC641515, LOC646903, LONRF2, LPHN3, MCIDAS, MED12L, MS4A8, MUM1L1, MYRF, NKPD1, NRG4, NXPH4, OCLM, PACRG, PANK1, PAR5, PARD6G, PCDHB11, PCDHGA1, PCDHGC4, PDIA2, PGAP1, PIANP, PLA2G4F, PLCB1, PLCE1, PNCK, PPFIA4, PPM1L, SAMD13, SEMA6A, SERPINB12, SIM2, SLC10A4, SLC30A10, SLC9A4, SLCO1A2, SOSTDC1, STOX2, SYT14, SYT2, TAS2R5, TMEM151B, TOX3, TRIM45, TTC23L, TTYH1, UBE2Q2P2, USP49, VN1R1, WDR72, WDR93, ZBTB12, ZNF663, 및 ZNF850.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 10% 또는 적어도 약 15%의 유전자 발현의 증가를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암 세포는 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30% 또는 적어도 약 35%의 유전자 발현의 증가를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암 세포는 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 75%의 유전자 발현의 증가를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암 세포는 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 85%의 유전자 발현의 증가를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암 세포는 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 90%의 유전자 발현의 증가를 나타낸다.

일부 측면에서, 본원에서 SCLC_20으로 지칭되는 전신경 시그니처 유전자의 서브세트는 콜드 종양 유형의 지표로 사용된다. SCLC_20 전신경 시그니처 유전자는 하기와 같다: RCOR2, NKAIN1, MSI1, CBX2, IGDCC3, GPC2, CECR2, KLHL23, TMEFF1, MEX3A, KIAA1549, FAM171A2, CENPV, INA, TMEM151B, KIF1A, SYT14, ONECUT2, KDM1A, 및 CHRNB2. 일부 측면에서, 콜드 종양의 지표는 SCLC_20 전신경 시그니처 유전자 중 하나 이상의 높은 또는 증가된 발현을 포함한다. 일부 측면에서, 콜드 종양의 지표는 SCLC_20 전신경 시그니처 유전자 중 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 또는 20개의 높은 또는 증가된 발현을 포함한다. 일부 측면에서, SCLC_20의 높은 또는 증가된 발현은 대조군 샘플에 대해 상대적이다. 일부 측면에서, 대조군 샘플은 콜드 종양 세포가 결여되어 있다.

일부 측면에서, 서브세트 1로 지칭되는 전신경 시그니처 유전자의 서브세트는 RCOR2, MSI1, CBX2, IGDCC3, TMEFF1, MEX3A, KIAA1549, FAM171A2, KIF1A, KDM5B, SBK1, LRP4, TET3, CASKIN1, NKAIN1, KDM1A, CECR2, KLHL23, CENPV, TMEM151B를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 측면에서, 콜드 종양의 지표는 서브세트 1 전신경 시그니처 유전자 중 하나 이상의 높은 또는 증가된 발현을 포함한다. 일부 측면에서, 콜드 종양의 지표는 서브세트 1 전신경 시그니처 유전자 중 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 또는 20개의 높은 또는 증가된 발현을 포함한다. 일부 측면에서, 서브세트 1 전신경 시그니처 유전자의 높은 또는 증가된 발현은 대조군 샘플에 대해 상대적이다. 일부 측면에서, 대조군 샘플은 콜드 종양 세포가 결여되어 있다.

일부 측면에서, 시그니처의 개별 유전자에 대한 RNA 시퀀싱으로부터 파생된 발현 값은 예를 들어 GSVA R 패키지 (Haenzelmann et al., (2013). "GSVA: gene set variation analysis for microarray and RNA-Seq data." BMC Bioinformatics, 14, 7. doi: 10.1186/1471-2105-14-7, [[www]].biomedcentral.com/1471-2105/14/7]를 사용하는 단일-샘플 유전자 세트 농축 분석 (ssGSEA) [Barbie et al. (2009) Systematic RNA interference reveals that oncogenic KRAS-driven cancers require TBK1. Nature, 462: 108-112.]과 같은 방법을 사용하여 응집체 종합 스코어를 생성하기 위해 조합하여 사용된다. 일부 측면에서, 전신경 시그니처에 의해 정의되는 콜드 암 종양은 -0.05 초과의 응집체 전신경 ssGSEA 스코어를 갖는 종양이다. 일부 측면에서, 전신경 시그니처에 의해 정의되는 콜드 암 종양은 적어도 -0.05, 적어도 -0.06, 적어도 -0.07, 적어도 -0.08, 적어도 -0.09, 적어도 -0.1, 적어도 -0.15, 적어도 -0.2, 적어도 -0.25, 적어도 -0.3, 적어도 -0.35, 적어도 -0.4, 적어도 -0.45, 적어도 -0.5, 적어도 -0.55, 적어도 -0.6, 적어도 -0.65, 적어도 -0.7, 적어도 -0.75, 적어도 -0.8, 적어도 -0.85, 적어도 -0.9, 또는 적어도 -0.95의 응집체 전신경 ssGSEA 스코어를 갖는 종양이다. 일부 측면에서, 전신경 시그니처에 의해 정의되는 콜드 암 종양은 -0.05 내지 -0.95, -0.05 내지 -0.55, -0.55 내지 -0.95, -0.1 내지 -0.25, -0.25 내지 -0.55, 또는 -0.75 내지 -0.95의 응집체 전신경 ssGSEA 스코어를 갖는 종양이다.

일부 측면에서, 응집체 전신경 ssGSEA 스코어는 하기 기재된 서브세트 A의 인터페론 반응 유전자에 기초하여 계산된다. 일부 측면에서, 응집체 전신경 ssGSEA 스코어는 서브세트 A의 인터페론 반응 유전자의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%에 기초하여 계산된다.

일부 측면에서, 응집체 전신경 ssGSEA 스코어는 하기 기재된 200개의 인터페론 반응 유전자에 기초하여 계산된다. 일부 측면에서, 응집체 전신경 ssGSEA 스코어는 하기 기재된 200개의 인터페론 반응 유전자의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%에 기초하여 계산된다.

GSEA는 이 경우 RNA 시퀀싱 데이터에 기초하여 2개의 잘 정의된 샘플 그룹 사이에서 세트를 형성하는 기능적으로 관련된 유전자의 협력 거동을 평가하도록 설계된 방법이다. 관심 "유전자 목록"에 의존하지 않고 유전자의 전체 순위화에 의존하기 때문에, GSEA는 기능적으로 관련된 특정 유전자 세트에서 협력적으로 작동하는 작은 규모의 유전자 발현 변화를 찾는데 더 큰 민감도를 제공하는 것으로 나타났다. ssGSEA는 유전자 세트 내부 및 외부의 유전자 발현 순위의 경험적 누적 분포 함수의 정규화된 차이로서 샘플 당 유전자 세트 농축 스코어를 계산한다.

일부 측면에서, 콜드 세포주의 일부는 (1) 전신경 시그니처, (2) SCLC_20 전신경 시그니처 및/또는 (3) 서브세트 1 전신경 시그니처의 높은 발현 및 인터페론 반응 유전자의 낮은 발현을 갖는다.

인터페론 반응 유전자는 하기를 포함한다: AC124319.1, ADAR, APOL6, ARID5B, ARL4A, AUTS2, B2M, BANK1, BATF2, BPGM, BST2, BTG1, C1R, C1S, CASP1, CASP3, CASP4, CASP7, CASP8, CCL2, CCL5, CCL7, CD274, CD38, CD40, CD69, CD74, CD86, CDKN1A, CFB, CFH, CIITA, CMKLR1, CMPK2, CMTR1, CSF2RB, CXCL10, CXCL11, CXCL9, DDX58, DDX60, DHX58, EIF2AK2, EIF4E3, EPSTI1, FAS, FCGR1A, FGL2, FPR1, GBP4, GBP6, GCH1, GPR18, GZMA, HELZ2, HERC6, HIF1A, HLA-A, HLA-B, HLA-DMA, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-G, ICAM1, IDO1, IFI27, IFI30, IFI35, IFI44, IFI44L, IFIH1, IFIT1, IFIT2, IFIT3, IFITM2, IFITM3, IFNAR2, IFL10RA, IL15, IL15RA, IL18BP, IL2RB, IL4R, IL6, IL7, IRF1, IRF2, IRF4, IRF5, IRF7, IRF8, IRF9, ISG15, ISG20, ISOC1, ITGB7, JAK2, KLRK1, LAP3, LATS2, LCP2, LGALS3BP, LYSE, LYSMD2, 1-MAR, METTL7B, MT2A, MEHFD2, MVP, MX1, MX2, MYD88, NAMPT, NCOA3, NFKB1, NFKBIA, NLRC5, NMI, NOD1, NUP93, OAS2, OAS3, OASL, OGFR, P2RY14, PARP12, PARP14, PDE4B, PELI1, PFKP, PIM1, PLA2G4A, PLSCR1, PML, PNP, PNPT1, PSMA2, PSMA3, PSMB10, PSMB2, PSMB8, PSMB9, PSME1, PSME2, PTGS2, PTPN1, PTPN2, PTPN6, RAPGEF6, RBCK1, RIPK1, RIPK2, RNF31, RSAD2, RTP4, SAMD9L, SAMHD1, SECTM1, SELP, SERPING1, SLAMF7, SLC25A28, SOCS1, SOCS3, SOD2, SP110, SPPL2A, SRI, SSPN, ST3GAL5, ST8SIA4, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, TAP1, TAPBP, TDRD7, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNFAIP10, TOR1B, TRAFD1, TRIM14, TRIM 21, TRIM25, TRIM 26, TXNIP, UBE2L6, UPP1, USP18, VAMP5, VAMP8, VCAM1, WARS, XAF1, XCL1, ZBP1, 및 ZNFX1.

일부 측면에서, 서브세트 A로 지칭되는 인터페론 반응 유전자의 서브세트는 B2M, APOL6, CD86, IL15, IRF1, LCP2, CASP1, PSMB10, HLA-DMA, CD74, IL15RA, HLA-DRB1, FGL2, HLA-B, KLRK1, IL7, STAT4, CIITA, IL10RA, 및 SAMD9L을 포함한다.

일부 측면에서, 인터페론 반응 유전자 및/또는 인터페론 반응 유전자 서브세트 A의 낮은 발현은 0.2 미만의 단일-샘플 유전자 세트 농축 분석 (ssGSEA) 응집체 스코어이다. 일부 측면에서, 인터페론 반응 유전자 및/또는 인터페론 반응 유전자 서브세트 A의 낮은 발현은 0.2 미만, 0.175 미만, 0.15 미만, 0.125 미만, 0.1 미만, 0.075 미만, 0.05 미만, 0.025 미만, 또는 0.001 미만의 ssGSEA 응집체 스코어이다. 일부 측면에서, 인터페론 반응 유전자 및/또는 인터페론 반응 유전자 서브세트 A의 낮은 발현은 0.001 내지 0.2, 0.001 내지 0.175, 0.001 내지 0.15, 0.001 내지 0.125, 0.001 내지 0.1, 0.001 내지 0.075, 0.001 내지 0.025, 0.025 내지 0.2, 0.025 내지 0.175, 0.025 내지 0.15, 0.025 내지 0.125, 0.025 내지 0.1, 0.025 내지 0.075, 0.025 내지 0.05, 0.05 내지 0.2, 0.05 내지 0.175, 0.05 내지 0.15, 0.05 내지 0.125, 0.05 내지 0.1, 0.05 내지 0.075, 0.075 내지 0.2, 0.075 내지 0.15, 0.075 내지 0.1, 0.1 내지 0.2, 0.1 내지 0.175, 0.1 내지 0.15, 0.1 내지 0.125, 0.125 내지 0.2, 0.125 내지 0.175, 0.125 내지 0.15. 0.15 내지 0.2, 0.15 내지 0.175, 및 0.175 내지 0.2의 ssGSEA 응집체 스코어이다.

일부 측면에서, 인터페론 반응 유전자 중 하나 이상의 발현의 결여는 단백질 발현 및 RNA를 결정하는 임의의 수단에 의해 측정될 때 예를 들어 AC123419.1 단백질/mRNA의 측정가능한 발현 없음과 마찬가지이다.

일부 측면에서, 바람직한 암 환자 집단은 하나 이상의 종양에서 낮은 면역 세포 침윤물에 대해 진단 양성인 하나 이상의 "콜드" 종양을 포함하는 것으로 식별된다. 일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 림프구의 감소 또는 부재이다. 일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 종양-침윤 림프구 (TIL)의 감소 또는 부재이다. 일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 수지상 세포의 감소 또는 부재이다. 일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 골수성 세포의 감소 또는 부재이다. 일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 NK 세포의 감소 또는 부재이다. 일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 대식세포의 감소 또는 부재이다. 일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 T 세포의 감소 또는 부재이다. 일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 CD8+ T 세포의 감소 또는 부재이다. 일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 CD4+ T 세포의 감소 또는 부재이다. 일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 CD4+/CD8+ T 세포의 감소 또는 부재이다.

일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 림프구, TIL, 수지상 세포, 골수성 세포, 대식세포, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 및/또는 CD8+/CD4+ T 세포의 감소 또는 부재이다.

일부 측면에서, 낮은 면역 세포 침윤물은 하나 이상의 종양에서 면역 세포 침윤물의 양의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95% 감소이다. 일부 측면에서, 감소는 대조군, "핫" 종양 또는 비-"콜드" 종양에 대해 상대적으로 측정된다.

일부 측면에서, 종양-침윤 림프구 (TIL)는 CD4+ 림프구이다. 일부 측면에서, TIL은 CD8+ 림프구이다. 일부 측면에서, TIL은 CD4+ 및 CD8+ 림프구 둘 모두이다. 일부 측면에서, TIL은 CD4- T 세포이다. 일부 측면에서, TIL은 CD8-TIL이다. 일부 측면에서, TIL은 CD4-/CD8-이다.

일부 측면에서, 종양 내 면역 세포 침윤물의 존재는 벌크 RNA 프로파일링 데이터에서 T 세포 마커의 유전자 발현 수준에 의해 측정 또는 추정된다. 일부 측면에서, 종양 내 면역 세포 침윤물은 세포 분류 방법에 의해 측정된다. 일부 측면에서, 면역 세포 침윤물은 면역조직화학 방법에 의해 측정된다. 일부 측면에서, 면역 세포 침윤물은 포르말린-고정 파라핀-포매 조직 (FFPE)을 사용하는 면역조직화학 방법에 의해 측정된다.

일부 측면에서, 바람직한 암 환자 집단은 대조군 조직 또는 비-"콜드" 종양에 비해 RCOR2 발현 또는 증가된 RCOR2 발현에 대해 진단 양성인 하나 이상의 "콜드" 암 종양을 포함하는 것으로 식별된다. REST 코레프레서 2 (CoREST2)로도 공지된 RCOR2는 콜드 종양 유형에 걸쳐 T 세포 배제 유전자와 가장 높은 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 측면에서, 정상 조직과 관련하여, RCOR2는 뇌, 구체적으로 피질에서 가장 높은 발현을 나타내며, 특히 전신경 교모세포종에서 높은 발현을 나타낸다. RCOR2-LSD1 복합체는 히스톤 H3 리신 4 탈메틸화를 조절하는 것으로 공지되어 있다.

일부 측면에서, 하나 이상의 종양은 대조군 조직에 비해 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 125%, 약 150%, 약 175%, 약 200%, 약 300%, 약 400% 또는 약 500%만큼 RCOR2의 증가된 발현을 나타낸다.

일부 측면에서, RCOR2 발현은 벌크 mRNA 발현에 의해, 예컨대 RNA 시퀀싱 또는 큐안티젠(Quantigene)에 의해 측정된다. 일부 측면에서, RCOR2 발현은 큐안티젠을 사용한 벌크 RNA 발현에 의해 측정된다. 일부 측면에서, RCOR2 양성 종양은 0.055 초과의 RCOR2 mRNA 스코어에 의해 정의된다. 일부 측면에서, RCOR2 mRNA 스코어는 대조군 유전자의 기하 평균으로 정규화된다. 일부 측면에서, RCOR2 mRNA 스코어는 SCLC 세포주에서 대조군 유전자 PPIB, GUSB, HPRT1의 기하 평균으로 정규화된다. 일부 측면에서, RCOR2 양성 종양은 적어도 0.055, 적어도 0.06, 적어도 0.065, 적어도 0.070, 적어도 0.075, 적어도 0.080, 적어도 0.085, 적어도 0.090, 적어도 0.095, 적어도 0.1, 적어도 0.125, 적어도 0.15, 적어도 0.175, 적어도 0.2, 적어도 0.225, 적어도 0.25, 적어도 0.275, 적어도 0.3, 적어도 0.35, 적어도 0.4, 적어도 0.45, 적어도 0.5, 적어도 0.55, 적어도 0.6, 적어도 0.65, 적어도 0.7, 적어도 0.75, 적어도 0.8, 적어도 0.85, 적어도 0.9, 또는 적어도 0.85의 RCOR2 mRNA 스코어에 의해 정의된다. 일부 측면에서, RCOR2 양성 종양은 0.055 내지 0.95, 0.055 내지 0.1, 0.1 내지 0.95, 0.1 내지 0.5, 0.25 내지 0.95, 0.25 내지 0.5, 0.5 내지 0.95, 0.5 내지 0.75, 0.75 내지 0.95의 RCOR2 mRNA 스코어에 의해 정의된다.

일부 측면에서, 대조군 유전자는 하우스키핑 유전자, 예컨대 GAPDH, ACTB 등이다. 일부 측면에서, 대조군 유전자 또는 대조군 유전자들은 단백질 발현, mRNA 등의 높은 발현, 낮은 발현 또는 발현의 변화 없음의 상대적 결정을 하는데 이용된다.

일부 측면에서, RCOR2 발현은 단백질 발현에 의해, 예컨대 면역조직화학 (IHC) 또는 면역형광에 의해 측정된다.

일부 측면에서, RCOR2 양성 종양은 60 초과의 RCOR2 단백질 발현 값 (핵 H 스코어)에 의해 정의된다. 일부 측면에서, RCOR2 단백질 발현 값은 면역조직화학으로 결정된다. 일부 측면에서, RCOR2 양성 종양은 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 또는 적어도 95의 RCOR2 단백질 발현 값을 나타낸다. 일부 측면에서, RCOR2 양성 종양은 60 내지 95, 60 내지 90, 60 내지 85, 60 내지 80, 60 내지 75, 60 내지 70, 60 내지 65, 65 내지 90, 65 내지 85, 65 내지 80, 65 내지 75, 65 내지 70, 70 내지 95, 70 내지 90, 70 내지 85, 70 내지 80, 70 내지 75, 75 내지 95, 75 내지 90, 75 내지 85, 75 내지 80, 80 내지 95, 80 내지 90, 80 내지 85, 85 내지 95, 85 내지 90, 또는 90 내지 95의 RCOR2 단백질 발현 값을 나타낸다.

일부 측면에서, H-스코어 (0-300의 범위)는 종양 세포의 100%를 설명하기 위해 해당 강도에서 세포의 백분율을 곱한 각 강도 값의 곱의 합계이다.

H-스코어 = (1+에서 %)*1 + (2+에서 %)*2 + (3+에서 %)*3. 0 = 음성, 1 = 약함, 2 = 중간, 3 = 강함. 일부 측면에서, H-스코어는 중앙값 H-스코어이다.

일부 측면에서, RCOR2 양성 종양은 -7.5 초과의 GAPDH 발현에 대해 정규화된 RNA 시퀀싱으로부터의 RCOR2 벌크 mRNA 발현 값에 의해 정의된다 (RCOR2 log2 TPM - GAPDH log2 TPM). TPM = 백만 당 전사체 카운트.

V. 제약 조성물

한 측면에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 화합물은 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:

.

또 다른 측면에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 벤젠술폰산염 (베실레이트 염으로도 공지됨)과 같으나 이에 제한되지는 않는 제약상 허용되는 염이다.

일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염으로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염으로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함한다.

다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된 바와 같이 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 기초하여 선택된 제약상 적합한 또는 허용되는 담체 (본원에서 제약상 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 담체가 조성물의 다른 성분과 양립가능하고 조성물의 수용자 (즉, 대상체)에게 해롭지 않은 경우 담체(들) (또는 부형제(들))는 허용되거나 적합하다.

한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 다른 유기 소분자, 예컨대 예를 들어 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성되는 미반응 중간체 또는 합성 부산물을 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.

일부 측면에서, 제약 조성물은 경구 투여량 또는 주사가능한 투여량으로 제형화된다. 일부 측면에서, 적합한 경구 투여 형태는 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 또 다른 적합한 물질의 정제, 환제, 사셰제(sachet) 또는 캡슐을 포함한다. 일부 측면에서, 적합한 주사가능한 투여량은 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 주사가능한 용액이다. 일부 측면에서, 주사가능한 용액은 정맥내 주사를 위한 주사가능한 용액이다.

일부 실시양태에서, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적합한 무독성 고체 담체가 사용된다. (예를 들어 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)] 참조).

일부 측면에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염은 리신-특이적 히스톤 데메틸라제 1 (LSD-1)의 억제제이고/거나; (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염은 LSD-1에 대한 가역적 길항제이고/거나; (c) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염은 LSD-1의 가역적 억제제이다. 일부 측면에서, LSD-1이 차단되면, T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 CPI가 종양 성장을 지연시키고/거나 종양 크기를 감소시키는 것을 허용한다. 일부 측면에서, LSD-1이 히스톤 복합체를 탈메틸화하는 것이 억제되고, 이에 의해 T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 CPI 요법이 종양 성장 및/또는 종양 크기를 지연시키는 것을 허용한다. 일부 측면에서, LSD-1이 RCOR2와 기능적 단백질 복합체를 형성하는 것이 방지되고, 이에 의해 T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 CPI 요법이 종양 성장 및/또는 종양 크기를 지연시키는 것을 허용한다. 일부 측면에서, 대상체의 암은 높은 비동의적 돌연변이 부담을 갖는다.

일부 측면에서, (a) 조성물은 치료 유효량의 에토포시드를 추가로 포함하거나; (b) 치료 유효량의 에토포시드를 포함하는 추가 조성물이 투여된다. 일부 측면에서, (a) 조성물은 치료 유효량의 플라틴을 추가로 포함하고, 임의로 여기서 플라틴은 시스플라틴, 카보플라틴, 엑살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; (b) 치료 유효량의 플라틴을 포함하는 추가 조성물이 투여되고, 임의로 여기서 플라틴은 시스플라틴, 카보플라틴, 엑살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

VI. 진단 양성 "콜드" 종양의 치료

일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 모든 방법에서, CPI가 추가로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 이를 필요로 하는 환자는 본원에 기재된 지표에 의해 식별된 바와 같이 하나 이상의 "콜드" 종양에 대해 진단 양성인 환자이다 - (1) 증가된 RCOR2 발현, (2) 낮은 인터페론 반응 유전자 시그니처, (3) 종양 면역 침윤물 감소 또는 없음, 및/또는 (4) 높은 전신경 유전자 시그니처. 일부 측면에서, 이를 필요로 하는 환자는 증가된 RCOR2 발현 및/또는 높은 전신경 유전자 시그니처에 의해 식별된 바와 같이 하나 이상의 "콜드" 종양에 대해 진단 양성인 환자이다.

일부 측면에서, "콜드" 종양을 포함하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 "콜드" 종양의 "핫" 종양으로의 변환을 발생시킨다. 일부 측면에서, "콜드" 종양의 "핫" 종양으로의 변환은 종양으로의 면역 세포 침윤물이 종양의 성장을 지연시키고/거나, 종양의 크기/부피를 감소시키고/거나, 종양을 파괴하는 것을 허용한다. 일부 측면에서, "콜드" 종양의 "핫" 종양으로의 변환은 하나 이상의 CPI, 예컨대 PD1을 사용한 동반 요법이 초기에 CPI 요법에 불감성이거나 CPI 요법에 불감성이 된 종양 유형에서도 효과적이도록 한다.

추가 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 리신 특이적 데메틸라제-1 (LSD-1)의 억제에 유용한 이를 포함하는 제약 조성물을 사용하여 재발성 및/또는 불응성 고형 종양 (신경내분비 암종 (NEC), 크롬친화성세포종, 및 메르켈 세포 암 포함) 및 비호지킨 림프종 (NHL) 등을 치료하는 방법이 제공된다. 재발은 개선 기간 후 질환 또는 질환의 징후 및 증상의 복귀를 지칭한다. 불응성은 치료에 반응하지 않는 질환 또는 상태를 지칭한다. 불응성 암은 치료에 반응하지 않는 암을 지칭하고, 암이 치료 초기에 내성일 수 있거나 암이 치료 동안 내성이 되는 상황을 포함한다.

암 및 신생물성 질환의 예는 예를 들어 진행성 고형 종양, 재발성 또는 불응성 고형 종양 (신경내분비 암종 (NEC) 및 비호지킨 림프종 포함), 다형성 교모세포종, 역형성 성상세포종, 기저 세포 암종, 폐암, 소세포 폐암 (SCLC), 폐 편평 세포 암종 (LUSC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSC), HPV-음성 두경부 편평 세포 암종 (HNSC HPV neg), 방광 암종 (BLCA), 방광 요로상피 암종, 흑색종, 피부 흑색종 (SKCM), 유방암, 삼중 음성 유방암 (TNBC), 난소암 (OV), 위암, 위 선암종 (STAD), 암종 (SARC), 전립선암, 및 변연부 림프종을 포함한다.

일부 측면에서, 환자는 폐암, 소세포 폐암 (SCLC), 폐 편평 세포 암종 (LUSC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSC), HPV-음성 두경부 편평 세포 암종 (HNSC HPV neg), 방광 암종 (BLCA), 방광 요로상피 암종, 흑색종, 피부 흑색종 (SKCM), 유방암, 삼중 음성 유방암 (TNBC), 난소암 (OV), 위암, 위 선암종 (STAD), 육종 (SARC), 신경내분비 종양, 진행성 고형 종양, 전립선암, 및 변연부 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는다.

일부 측면에서, 환자는 흑색종, 전이성 비소세포 폐암, 두경부 편평 세포 암종, 편평 세포 폐암, 신장 세포 암종, 호지킨 림프종, 피부 편평 세포 암종 (CSCC), 근치적 수술 또는 근치적 방사선에 대한 후보가 아닌 국소 진행성 CSCC를 갖는 환자, 고형 종양 및 림프종, 재발성 또는 불응성 고전적 호지킨 림프종, 소세포 폐암 (SCLC), 고형 종양 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는다.

일부 측면에서, 방법은 세포 또는 대상체에서 유전자 전사를 조절하는 것에 관한 것이며, 방법은 리신-특이적 데메틸라제 1 효소를 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염에 노출시킴으로써 리신-특이적 데메틸라제 1 활성을 억제하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 방법은 일반적으로 또는 하나 이상의 특이적 표적 유전자와 관련하여 세포 또는 대상체에서 탈메틸화를 조정하는 것에 관한 것이다. 탈메틸화는 하기를 제한 없이 포함하는 다양한 세포 기능을 제어하도록 조정된다: 분화; 증식; 세포자멸(apoptosis); 종양형성, 백혈병유발 또는 다른 발암성 형질전환 사건; 탈모; 또는 성 분화.

일부 측면에서, 본 개시내용은 (1) 증가된 RCOR2 발현, (2) 낮은 인터페론 반응 유전자 시그니처, (3) 종양 면역 침윤물 감소 또는 없음, 및/또는 (4) 높은 전신경 유전자 시그니처를 나타내는 세포를 포함하는 "콜드" 종양을 갖는 암 환자를 식별하는 단계; 및 본 개시내용의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함한다. 방법은 CPI를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

일부 측면에서, (1) 증가된 RCOR2 발현, (2) 낮은 인터페론 반응 유전자 시그니처, (3) 종양 면역 침윤물 감소 또는 없음, 및/또는 (4) 높은 전신경 배제 유전자 시그니처를 나타내는 암 세포를 식별하는 방법은 암 세포 또는 암 세포를 포함하는 샘플을 단리하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 샘플은 혈액 샘플, 림프 샘플 및/또는 조직 샘플이다. 일부 측면에서, RCOR2 발현, 인터페론 반응 유전자 시그니처, 및/또는 전신경 배제 유전자 시그니처의 결정은 (1) RCOR2, (2) 인터페론 반응 유전자 시그니처의 유전자, 및/또는 (3) 전신경 배제 유전자 시그니처의 유전자를 코딩하는 mRNA의 양의 결정이다. 일부 측면에서, RCOR2 발현, 인터페론 반응 유전자 시그니처, 및/또는 전신경 배제 유전자 시그니처의 결정은 (1) RCOR2 발현, (2) 인터페론 반응 유전자 시그니처 유전자의 유전자 생성물, 및/또는 (3) 전신경 배제 유전자 시그니처 유전자의 유전자 생성물의 양의 결정이다. 일부 측면에서, 유전자 생성물은 단백질이다.

일부 측면에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법은 RCOR2의 높은 발현 또는 RCOR2를 코딩하는 mRNA의 높은 전사를 나타내는 암 세포를 갖는 암 환자를 식별하는 단계, 및 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 CPI를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법은 인터페론 반응 유전자 시그니처 유전자의 유전자 생성물의 발현 또는 인터페론 반응 유전자 시그니처 유전자를 코딩하는 mRNA의 전사를 나타내는 암 세포를 갖는 암 환자를 식별하는 단계, 및 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 CPI를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법은 전신경 시그니처 유전자의 유전자 생성물의 발현 또는 전신경 시그니처 유전자를 코딩하는 mRNA의 전사를 나타내는 암 세포를 갖는 암 환자를 식별하는 단계, 및 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 CPI를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법은 "핫" 종양 또는 비-"콜드" 종양과 비교하여 종양 면역 침윤물 감소 또는 없음을 나타내는 암 세포를 갖는 암 환자를 식별하는 단계, 및 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 CPI를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 암 세포는 하기 암 중 하나 이상이다: 폐암, 소세포 폐암 (SCLC), 폐 편평 세포 암종 (LUSC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSC), HPV-음성 두경부 편평 세포 암종 (HNSC HPV neg), 방광 암종 (BLCA), 방광 요로상피 암종, 흑색종, 피부 흑색종 (SKCM), 유방암, 삼중 음성 유방암 (TNBC), 난소암 (OV), 위암, 위 선암종 (STAD), 육종 (SARC), 신경내분비 종양, 진행성 고형 종양, 전립선암, 및 변연부 림프종.

일부 측면에서, 대상체 또는 환자는 CPI, 예컨대 항-프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD1) 요법을 사용한 하나 이상의 치료에 실패한 적이 있다. 일부 측면에서, 대상체 또는 환자는 CPI, 예컨대 항-프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 요법을 사용한 하나 이상의 치료에 실패한 적이 있다. 일부 측면에서, 요법 또는 치료의 실패는 대상체 또는 환자의 암이 요법 또는 치료에 반응하지 않을 때 발생한다. 일부 측면에서, 요법 또는 치료의 실패는 대상체 또는 환자의 암이 요법 또는 치료에 초기에 반응하지만 암의 요법 또는 치료가 후속 치료에서 비효과적이거나 상당히 덜 효과적일 때 발생한다.

일부 측면에서, CPI 요법은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 니볼루맙; (b) 펨브롤리주맙; (c) 세미플리맙; (d) 스파르탈리주맙 (e) 캄렐리주맙; (f) 신틸리맙; (g) 티슬레리주맙; (h) 토리팔리맙; (i) AMP-224; (j) MEDI0680; (k) 더발루맙; 및 (l) 티슬레리주맙. 일부 측면에서, 항-PDL1 요법은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 아테졸리주맙; (b) 아벨루맙; (c) 더발루맙; (d) KN035; (e) CK-301; (f) CA-170; 및 (g) BMS-986189.

일부 측면에서, 환자의 암은 콜드 종양 시그니처를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암은 콜드 종양 시그니처를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암은 단일 작용제 CPI 요법에 반응하지 않거나 최소 반응을 갖는다.

일부 측면에서, 환자의 암은 단일 작용제 CPI 요법에 반응하지 않거나 최소 반응을 갖고, 환자의 암 세포는 RCOR2의 높은 발현 또는 RCOR2를 코딩하는 mRNA의 높은 전사를 나타낸다.

일부 측면에서, 환자의 암은 단일 작용제 CPI 요법에 반응하지 않거나 최소 반응을 갖는다. 일부 측면에서, 환자의 암은 단일 작용제 CPI 요법에 반응하지 않거나 최소 반응을 갖고, 환자의 암 세포는 인터페론 반응 유전자 시그니처 유전자의 유전자 생성물의 발현 또는 인터페론 반응 유전자 시그니처 유전자를 코딩하는 mRNA의 전사를 나타낸다.

일부 측면에서, 환자의 암은 단일 작용제 CPI 요법에 반응하지 않거나 최소 반응을 갖고, 환자의 암 세포는 전신경 시그니처 유전자의 유전자 생성물의 발현 또는 전신경 시그니처 유전자를 코딩하는 mRNA의 전사를 나타낸다.

일부 측면에서, 환자의 암은 단일 작용제 CPI 요법에 반응하지 않거나 최소 반응을 갖고, 환자의 암 세포는 "핫" 종양 또는 비-"콜드" 종양과 비교하여 감소된 또는 비-검출가능한 종양 면역 침윤물을 나타낸다.

일부 측면에서, 환자의 암은 단일 작용제 CPI에 반응하지 않거나 최소 반응을 갖고, 환자의 암은 하나 이상의 "콜드" 종양 시그니처를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암은 단일 작용제 CPI에 반응하지 않거나 최소 반응을 갖고, 환자의 암은 2개 이상의 "콜드" 종양 시그니처를 나타낸다. 일부 측면에서, 환자의 암은 단일 작용제 CPI에 반응하지 않거나 최소 반응을 갖고, 환자의 암은 3개 이상의 "콜드" 종양 시그니처를 나타낸다.

일부 측면에서, 콜드 종양 시그니처는 종양 내 CD8 T 세포 침윤이 낮거나 없음에 의해 정의된다. 일부 측면에서, 콜드 종양 시그니처는 종양 내 T 세포의 존재에 기초한 T 세포 비-염증발생 또는 T 세포 배제 상태의 표시에 의해 정의된다. 일부 측면에서, 콜드 종양 시그니처는 종양 내 CD8 T 세포 침윤이 낮거나 없음, 및 종양 내 T 세포의 존재에 기초한 T 세포 비-염증발생 또는 T 세포 배제 상태의 표시에 의해 정의된다.

일부 측면에서, 종양 내 T 세포의 존재는 RNA 프로파일링 데이터 또는 벌크 RNA 프로파일링 데이터로부터 T 세포 마커의 유전자 발현 수준을 측정 또는 추정함으로써 결정된다.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 하기 유전자 중 하나 이상의 유전자 발현의 증가를 나타낸다: AK056486, NKAIN1, FAM183A, SAMD13, LINC00622, CHRNB2, MEX3A, IGSF9, C1ORF192, CCDC181, OCLM, PPFIA4, PANK1, B4GALNT4, GAS2, MS4A8, MYRF, RCOR2, FLRT1, AK313893, NXPH4, BC073932, MSI1, CCDC169, FREM2, ATP7B, AF339817, AK124233, GPX2, PAR5, PLA2G4F, IGDCC3, GOLGA6L10, UBE2Q2P2, WDR93, PDIA2, CASKIN1, AK096982, TOX3, AK057689, C16ORF3, AK127378, EFNB3, DNAH2, ANKRD13B, SOCS7, RAMP2-AS1, FAM171A2, ADAM11, METAZOA_SRP_75, CBX2, ZNF850, LOC100379224, TTYH1, VN1R1, MEIS1-AS3, LONRF2, BC022892, KLHL23, AX747067, CCDC108, IRS1, KIF1A, FLRT3, SIM2, IGSF5, CECR5-AS1, FAM227A, AX747137, FGD5P1, ACVR2B, LOC646903, FGFR3, FLJ13197, SLC10A4, TTC23L, MCIDAS, GUSBP9, GPR98, SEMA6A, PCDHGC4, USP49, TMEM151B, AK125212, PACRG, AK123300, COL28A1, SOSTDC1, AK098769, FKBP6, DPY19L2P4, EPO, CTTNBP2, KIAA1549, TAS2R5, FAM86B2, DQ595103, CHD7, AK094577, WNK2, TMEFF1, AL390170, MUM1L1, HS6ST2, 및 PNCK. 일부 측면에서, 유전자의 유전자 발현의 증가는 대조군 유전자의 유전자 발현에 대해 상대적이다.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 하기 유전자 중 하나 이상의 유전자 발현의 증가를 나타낸다: RCOR2, NKAIN1, MSI1, CBX2, IGDCC3, GPC2, CECR2, KLHL23, TMEFF1, MEX3A, KIAA1549, FAM171A2, CENPV, INA, TMEM151B, KIF1A, SYT14, ONECUT2, KDM1A, 및 CHRNB2.

일부 측면에서, 하나 이상의 유전자의 유전자 발현의 증가는 나열된 유전자의 수의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 증가이다.

일부 측면에서, 하나 이상의 유전자의 유전자 발현의 증가는 나열된 유전자의 수의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 증가이다.

일부 측면에서, 하나 이상의 유전자의 유전자 발현의 증가는 나열된 유전자의 수의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%의 증가이다.

일부 측면에서, 하나 이상의 유전자의 유전자 발현의 증가는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400% 또는 적어도 약 500%의 증가이다.

일부 측면에서, 하나 이상의 유전자의 유전자 발현의 증가는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 100%, 적어도 125%, 적어도 150%, 적어도 175%, 적어도 200%, 적어도 250%, 적어도 300%, 적어도 350%, 적어도 400% 또는 적어도 500%의 증가이다.

일부 측면에서, 하나 이상의 유전자의 유전자 발현의 증가는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 125%, 약 150%, 약 175%, 약 200%, 약 250%, 약 300%, 약 350%, 약 400% 또는 약 500%의 증가이다.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 인터페론 반응 유전자의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 유전자 발현의 감소를 나타낸다.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 인터페론 반응 유전자의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 유전자 발현의 감소를 나타낸다.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 인터페론 반응 유전자의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%의 유전자 발현의 감소를 나타낸다.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%만큼 인터페론 반응의 유전자 발현의 감소를 나타낸다.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 인터페론 반응의 유전자 발현의 감소를 나타낸다.

일부 측면에서, 환자의 암 세포는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%만큼 인터페론 반응의 유전자 발현의 감소를 나타낸다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염은 리신-특이적 히스톤 데메틸라제 1 (LSD-1)의 억제제이다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염은 LSD-1에 대한 가역적 길항제이다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염은 LSD-1의 가역적 억제제이다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염은 리신-특이적 히스톤 데메틸라제 1 (LSD-1)의 억제제이고/거나, LSD-1에 대한 가역적 길항제이고/거나, LSD-1의 가역적 억제제이다.

일부 측면에서, LSD-1이 차단되면, T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 CPI 요법이 종양 성장을 지연시키고/거나 종양 크기를 감소시키는 것을 허용한다.

일부 측면에서, LSD-1이 히스톤 복합체를 탈메틸화하는 것이 억제되면, 이에 의해 T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 CPI 요법이 종양 성장 및/또는 종양 크기를 지연시키는 것을 허용한다. 일부 측면에서, LSD-1이 RCOR2와 기능적 단백질 복합체를 형성하는 것이 방지되고, 이에 의해 T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 CPI 요법이 종양 성장 및/또는 종양 크기를 지연시키는 것을 허용한다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 CPI 요법 (항-PD1 요법 및/또는 항-PDLI 요법일 수 있음)의 투여는 "콜드" 종양에 대해 진단 양성인 종양에서 T 세포의 침윤을 발생시키고, 여기서 T 세포 침윤은 투여 전 또는 위약 투여 전의 T 세포 침윤과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 25%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900% 또는 적어도 약 1000%의 증가이다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 CPI 요법 (항-PD1 요법 및/또는 항-PDLI 요법일 수 있음)의 투여는 "콜드" 종양에 대해 진단 양성인 종양에서 T 세포의 침윤을 발생시키고, 여기서 T 세포 침윤은 투여 전 또는 위약 투여 전의 T 세포 침윤과 비교하여 적어도 10%, 적어도 25%, 적어도 75%, 적어도 100%, 적어도 125%, 적어도 150%, 적어도 175%, 적어도 200%, 적어도 250%, 적어도 300%, 적어도 400%, 적어도 500%, 적어도 600%, 적어도 700%, 적어도 800%, 적어도 900% 또는 적어도 1000%의 증가이다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 CPI 요법 (항-PD1 요법 및/또는 항-PDLI 요법일 수 있음)의 투여는 "콜드" 종양에 대해 진단 양성인 종양에서 T 세포의 침윤을 발생시키고, 여기서 T 세포 침윤은 투여 전 또는 위약 투여 전의 T 세포 침윤과 비교하여 약 10%, 약 25%, 약 75%, 약 100%, 약 125%, 약 150%, 약 175%, 약 200%, 약 250%, 약 300%, 약 400%, 약 500%, 약 600%, 약 700%, 약 800%, 약 900% 또는 약 1000%의 증가이다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDLI 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 종양 성장의 억제를 발생시킨다. 일부 측면에서, 종양 성장의 억제는 종양 성장 속도의 감소, 종양 성장의 완전한 억제, 종양 확산의 감소, 및/또는 종양 확산의 완전한 억제이다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDLI 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 종양 크기의 감소를 발생시킨다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDLI 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%만큼 종양 크기의 감소를 발생시킨다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDLI 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 종양 크기의 감소를 발생시킨다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDLI 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%만큼 종양 크기의 감소를 발생시킨다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염의 투여는 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법의 치료 유효량으로 공동으로 치료된다.

일부 측면에서, 환자는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염의 치료량, 및 항-PDL1 및/또는 항-PDI 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법의 치료 유효량으로 공동으로 치료된다.

일부 측면에서, 환자는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염의 치료량, 및 항-PDL1 및/또는 항-PDI 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법의 치료 유효량으로 순차적으로 치료된다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물은 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법을 추가로 포함한다.

일부 측면에서, (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 (ii) 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법을 포함하는 조성물을 사용한 치료의 조합은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물, 또는 CPI 요법 단독의 투여와 비교하여 환자의 생존 증가 및/또는 종양 성장의 둔화를 발생시킨다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDL1 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 종양 성장 속도의 둔화를 발생시킨다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDL1 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%만큼 종양 성장 속도의 둔화를 발생시킨다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDL1 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 종양 성장 속도의 둔화를 발생시킨다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDL1 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%만큼 종양 성장 속도의 둔화를 발생시킨다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDL1 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 조성물 단독 및/또는 CPI 요법 단독을 투여받은 환자에서 나타나는 평균 생존 시간과 비교하여 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%만큼 환자의 생존 증가를 발생시킨다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDL1 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 조성물 단독 및/또는 CPI 요법 단독을 투여받은 환자에서 나타나는 평균 생존 시간과 비교하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 환자의 생존 증가를 발생시킨다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDL1 요법일 수 있는 CPI 요법의 투여는 조성물 단독 및/또는 CPI 요법 단독을 투여받은 환자에서 나타나는 평균 생존 시간과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%만큼 환자의 생존 증가를 발생시킨다.

일부 측면에서, 항-PD1 요법은 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, AMT-224, MEDI0680, 더발루맙, 및 티슬레리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 항-PDL1 요법은 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, CA-170, 및 BMS-986189로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 CPI 요법을 포함하는 조성물은 유효량의 에토포시드를 추가로 포함한다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDL1 요법일 수 있는 CPI 요법을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 유효량의 에토포시드를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDL1 요법일 수 있는 CPI 요법을 포함하는 조성물은 치료 유효량의 플라틴을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 플라틴은 시스플라틴, 카보플라틴, 엑살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDL1 요법일 수 있는 CPI 요법을 포함하는 조성물을 투여받은 환자는 폐암, 소세포 폐암 (SCLC), 폐 편평 세포 암종 (LUSC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSC), HPV-음성 두경부 편평 세포 암종 (HNSC HPV neg), 방광 암종 (BLCA), 방광 요로상피 암종, 흑색종, 피부 흑색종 (SKCM), 유방암, 삼중 음성 유방암 (TNBC), 난소암 (OV), 위암, 위 선암종 (STAD), 육종 (SARC), 신경내분비 종양, 진행성 고형 종양, 전립선암, 및 변연부 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 항-PD1 요법 및/또는 항-PDL1 요법일 수 있는 CPI 요법을 포함하는 조성물을 투여받은 환자는 흑색종, 전이성 비소세포 폐암, 두경부 편평 세포 암종, 편평 세포 폐암, 신장 세포 암종, 호지킨 림프종, 피부 편평 세포 암종 (CSCC), 근치적 수술 또는 근치적 방사선에 대한 후보가 아닌 국소 진행성 CSCC를 갖는 환자, 고형 종양 및 림프종, 재발성 또는 불응성 고전적 호지킨 림프종, 소세포 폐암 (SCLC), 고형 종양 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물은 적어도 매주 1회 투여된다.

일부 측면에서, (a) 환자는 치료 유효량의 적어도 하나의 CPI (예를 들어 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있음)로 공동으로 치료되고/거나; (b) 환자는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물, 및 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI로 순차적으로 치료되고/거나; (c) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물은 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI를 추가로 포함한다.

일부 측면에서, (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염, 및 (ii) 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI를 포함하는 조성물을 사용한 치료의 조합은 화학식 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물 단독 또는 CPI 단독의 투여와 비교하여 환자의 생존 증가 및/또는 종양 성장의 둔화를 발생시킨다.

일부 측면에서, 종양 성장은 임의의 임상적으로 인정된 방법에 의해 측정된 바와 같이 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 둔화된다.

일부 측면에서, 환자의 생존은 조성물 단독 및/또는 CPI 단독을 투여받은 환자에서 나타나는 평균 생존 시간과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 증가된다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물은 매일, 격일로, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주 1회, 매주 2회, 매주 3회, 격주로, 매달 1회, 매달 2회, 매달 3회, 매달 4회, 격월로, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 또는 임의의 다른 적합한 투여 기간으로 투여된다.

일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물은 정제, 환제, 사셰제 또는 캡슐의 형태로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 경구 투여에 적합하다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 베실레이트 염을 포함하는 조성물의 용량은 환자 (예를 들어, 인간)의 상태, 즉 질환의 단계, 일반적인 건강 상태, 연령, 및 다른 인자에 따라 상이하다.

제약 조성물은 치료 (또는 예방)될 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 지속기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이점 (예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 더 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 완화)를 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액 부피에 의존한다.

경구 용량은 전형적으로 하루에 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1 내지 4회 또는 그 이상의 범위이다.

VII. 정의

하기 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 특정 용어의 이해를 용이하게 하기 위해 제공된다.

본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 재료 및/또는 방법론이 본원에 기재된 방법을 수행하는데 이용될 수 있다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나"는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "작용제"에 대한 언급은 복수의 이러한 작용제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포 (또는 복수의 세포) 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 범위가 물리적 특성, 예컨대 분자량, 또는 화학적 특성, 예컨대 화학식에 대해 본원에서 사용되는 경우, 범위 및 그 안의 특정 실시양태의 모든 조합 및 하위조합이 포함되는 것으로 의도된다.

숫자 또는 숫자 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험적 가변성 이내 (또는 통계적 실험 오차 이내)의 근사치이고, 그에 따라 일부 경우에 숫자 또는 숫자 범위가 언급된 숫자 또는 숫자 범위의 1% 내지 15% 사이에서 다양할 것임을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising)" (및 관련 용어, 예컨대 "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "갖는" 또는 "포함하는(including)")은 다른 특정 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 물질, 조성물, 방법 또는 프로세스 등의 임의의 조성의 실시양태가 기재된 특징"으로 이루어짐" 또는 "이로 본질적으로 이루어짐"을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "투여하는"은 투여를 위한 처방 뿐만 아니라 실제로 투여하는 것을 포함하며, 치료될 대상체에 의해 또는 또 다른 사람에 의해 물리적으로 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같은 어구 "하나 이상의 '콜드' 종양에 대한 진단 양성"은 "콜드" 종양에 대한 하기 지표 (증가된 RCOR2 발현, 인터페론 반응 유전자 시그니처를 나타내고/거나, 전신경 유전자 시그니처를 나타내고/거나, 감소된 종양 면역 세포 침윤물을 나타내거나 검출가능한 종양 면역 세포 침윤물 없음을 나타냄) 중 하나 이상을 나타내는 것으로 종양 또는 종양을 갖는 환자를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "인터페론 반응 유전자 시그니처"는 AC124319.1, ADAR, APOL6, ARID5B, ARL4A, AUTS2, B2M, BANK1, BATF2, BPGM, BST2, BTG1, C1R, C1S, CASP1, CASP3, CASP4, CASP7, CASP8, CCL2, CCL5, CCL7, CD274, CD38, CD40, CD69, CD74, CD86, CDKN1A, CFB, CFH, CIITA, CMKLR1, CMPK2, CMTR1, CSF2RB, CXCL10, CXCL11, CXCL9, DDX58, DDX60, DHX58, EIF2AK2, EIF4E3, EPSTI1, FAS, FCGR1A, FGL2, FPR1, GBP4, GBP6, GCH1, GPR18, GZMA, HELZ2, HERC6, HIF1A, HLA-A, HLA-B, HLA-DMA, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-G, ICAM1, IDO1, IFI27, IFI30, IFI35, IFI44, IFI44L, IFIH1, IFIT1, IFIT2, IFIT3, IFITM2, IFITM3, IFNAR2, IFL10RA, IL15, IL15RA, IL18BP, IL2RB, IL4R, IL6, IL7, IRF1, IRF2, IRF4, IRF5, IRF7, IRF8, IRF9, ISG15, ISG20, ISOC1, ITGB7, JAK2, KLRK1, LAP3, LATS2, LCP2, LGALS3BP, LYSE, LYSMD2, 1-MAR, METTL7B, MT2A, MEHFD2, MVP, MX1, MX2, MYD88, NAMPT, NCOA3, NFKB1, NFKBIA, NLRC5, NMI, NOD1, NUP93, OAS2, OAS3, OASL, OGFR, P2RY14, PARP12, PARP14, PDE4B, PELI1, PFKP, PIM1, PLA2G4A, PLSCR1, PML, PNP, PNPT1, PSMA2, PSMA3, PSMB10, PSMB2, PSMB8, PSMB9, PSME1, PSME2, PTGS2, PTPN1, PTPN2, PTPN6, RAPGEF6, RBCK1, RIPK1, RIPK2, RNF31, RSAD2, RTP4, SAMD9L, SAMHD1, SECTM1, SELP, SERPING1, SLAMF7, SLC25A28, SOCS1, SOCS3, SOD2, SP110, SPPL2A, SRI, SSPN, ST3GAL5, ST8SIA4, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, TAP1, TAPBP, TDRD7, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNFAIP10, TOR1B, TRAFD1, TRIM14, TRIM 21, TRIM25, TRIM 26, TXNIP, UBE2L6, UPP1, USP18, VAMP5, VAMP8, VCAM1, WARS, XAF1, XCL1, ZBP1, 및 ZNFX1을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "인터페론 반응 시그니처 서브세트 A"는 B2M, APOL6, CD86, IL15, IRF1, LCP2, CASP1, PSMB10, HLA-DMA, CD74, IL15RA, HLA-DRB1, FGL2, HLA-B, KLRK1, IL7, STAT4, CIITA, IL10RA, 및 SAMD9L을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "전신경 유전자 시그니처" 또는 "전신경 시그니처"는 본원에 기재된 105개 유전자 목록 및 141개 유전자 목록을 상호교환가능하게 지칭한다. 특정 목록을 언급하는 경우, "105 유전자 목록" 또는 "141 유전자 목록"이 특정될 것이다.

전신경 시그니처 105 유전자 목록은 하기와 같다: K056486, NKAIN1, FAM183A, SAMD13, LINC00622, CHRNB2, MEX3A, IGSF9, C1ORF192, CCDC181, OCLM, PPFIA4, PANK1, B4GALNT4, GAS2, MS4A8, MYRF, RCOR2, FLRT1, AK313893, NXPH4, BC073932, MSI1, CCDC169, FREM2, ATP7B, AF339817, AK124233, GPX2, PAR5, PLA2G4F, IGDCC3, GOLGA6L10, UBE2Q2P2, WDR93, PDIA2, CASKIN1, AK096982, TOX3, AK057689, C16ORF3, AK127378, EFNB3, DNAH2, ANKRD13B, SOCS7, RAMP2-AS1, FAM171A2, ADAM11, METAZOA_SRP_75, CBX2, ZNF850, LOC100379224, TTYH1, VN1R1, MEIS1-AS3, LONRF2, BC022892, KLHL23, AX747067, CCDC108, IRS1, KIF1A, FLRT3, SIM2, IGSF5, CECR5-AS1, FAM227A, AX747137, FGD5P1, ACVR2B, LOC646903, FGFR3, FLJ13197, SLC10A4, TTC23L, MCIDAS, GUSBP9, GPR98, SEMA6A, PCDHGC4, USP49, TMEM151B, AK125212, PACRG, AK123300, COL28A1, SOSTDC1, AK098769, FKBP6, DPY19L2P4, EPO, CTTNBP2, KIAA1549, TAS2R5, FAM86B2, DQ595103, CHD7, AK094577, WNK2, TMEFF1, AL390170, MUM1L1, HS6ST2, 및 PNCK.

전신경 시그니처 141 유전자 목록은 하기와 같다: CASKIN1, CBX2, CHD7, CHRNB2, CHRNG, EFNB3, FREM2, KCNMB2, KDM1A, KDM5B, KIAA1549, KIF1A, LRP4, MEX3A, MSI1, NKAIN1, ONECUT2, OTUD3, RCOR2, RIMKLA, SBK1, SOCS7, TET3, TMEFF1, WNK2, ACVR2B, ADAM11, ADAMTS20, ALX3, ANKRD13B, ATP7B, B4GALNT4, C16orf3, C1orf192, CCDC108, CCDC150, CCDC169, CCDC181, CDH8, CECR2, CENPV, CNTNAP5, COL28A1, COL6A4P1, CTTNBP2, DNAH2, DNAJB7, EPO, FAM171A2, FAM183A, FAM227A, FAM84A, FAM86B2, FGD5P1, FGF12, FGFR3, FKBP6, FLJ13197, FLRT1, FLRT3, FSIP2, GAS2, GDF11, GOLGA6L10, GPR125, GPR98, GPX2, GUSBP9, HOXC13, HS6ST2, IGDCC3, IGSF11, IGSF5, IGSF9, INA, IRS1, ISM2, KC6, KIAA1804, KLHL11, KLHL23, LINC00470, LINC00622, LOC100379224, LOC100631378, LOC148709, LOC641515, LOC646903, LONRF2, LPHN3, MCIDAS, MED12L, MS4A8, MUM1L1, MYRF, NKPD1, NRG4, NXPH4, OCLM, PACRG, PANK1, PAR5, PARD6G, PCDHB11, PCDHGA1, PCDHGC4, PDIA2, PGAP1, PIANP, PLA2G4F, PLCB1, PLCE1, PNCK, PPFIA4, PPM1L, SAMD13, SEMA6A, SERPINB12, SIM2, SLC10A4, SLC30A10, SLC9A4, SLCO1A2, SOSTDC1, STOX2, SYT14, SYT2, TAS2R5, TMEM151B, TOX3, TRIM45, TTC23L, TTYH1, UBE2Q2P2, USP49, VN1R1, WDR72, WDR93, ZBTB12, ZNF663, 및 ZNF850.

본원에서 사용된 바와 같은 "대상체", "환자" 또는 "개체"는 임의의 대상체, 환자 또는 개체를 지칭하고, 상기 용어들은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 이와 관련하여, 용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 포유동물, 및 특히 인간을 포함한다. "이를 필요로 하는"과 함께 사용될 때, 용어 "대상체", "환자" 또는 "개체"는 특정된 증상 또는 장애를 갖거나 이에 대한 위험이 있는 임의의 대상체, 환자 또는 개체를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "용량" 또는 "양"의 문맥에서 어구 "치료적으로 유효한" 또는 "유효한"은 화합물 또는 화합물들이 투여되는 특정 약리학적 효과를 제공하는 용량 또는 양을 의미한다. 비록 이러한 용량이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 치료 유효량으로 간주되더라도, 치료 유효량은 주어진 대상체에서 의도된 효과를 달성하는데 항상 효과적인 것은 아니라는 것이 강조된다. 오직 편의상, 예시적인 투여량이 본원에 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정된 증상 또는 장애를 앓고 있는 특정 대상체를 치료하기 위해 본원에 개시된 방법에 따라 이러한 양을 조정할 수 있다. 치료 유효량은 투여 경로 및 투여 형태에 기초하여 달라질 수 있다.

용어 "치료", "치료하는" 또는 그의 임의의 변형은 (i) 하나 이상의 특정된 증상 및/또는 (ii) 특정된 장애의 하나 이상의 증상 또는 효과를 감소, 호전 또는 제거하는 것을 포함한다. 용어 "예방", "예방하는" 또는 그의 임의의 변형은 (i) 하나 이상의 특정된 증상 및/또는 (ii) 특정된 장애의 하나 이상의 증상 또는 효과를 발병할 위험을 감소, 호전 또는 제거하는 것을 포함한다.

용어 "4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴"은 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 지칭한다.

화학식 (I)의 화합물은 미국 특허 출원 번호 9,255,097에 기재되어 있다.

"제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 모두를 포함한다. 본원에 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물 중 임의의 하나의 제약상 허용되는 염은 임의의 및 모든 제약상 적합한 염 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 산 부가 염 및 제약상 허용되는 염기 부가 염이다.

"제약상 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 지칭하며, 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니고, 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 아이오딘화수소산, 플루오린화수소산, 아인산 등으로 형성된다. 또한, 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로 형성된 염이 포함되고, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 그러므로 예시적인 염은 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 일수소-포스페이트, 이수소-포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로-벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 고려된다 (예를 들어 문헌 [Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharma. Sci. 66:1-19 (1997)] 참조). 일부 실시양태에서, 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 방법 및 기술에 따라 염을 생성함으로써 제조된다.

"제약상 허용되는 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 지칭하며, 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리산에 첨가하여 제조된다. 제약상 허용되는 염기 부가 염은 일부 실시양태에서 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리성 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 문헌 [Berge et al.] 참조.

본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는", 또는 "완화시키는" 또는 "호전시키는"은 상호교환가능하게 사용된다. 이들 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유익한 또는 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이점"은 치료될 기저 장애의 박멸 또는 호전을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 연관된 하나 이상의 생리학적 증상의 박멸 또는 호전으로 달성된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은 일부 실시양태에서 특정 질환을 발병할 위험이 있는 환자, 또는 이 질환의 진단이 이루어지지 않았음에도 불구하고 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "비동의적 돌연변이 부담"은 환자/대상체로부터의 종양 게놈 내의 비동의적 돌연변이된 염기의 총 수를 커버된 게놈의 Mb로 나눈 것이다. 높은 또는 낮은 비동의적 돌연변이 부담은 동일한 유형 또는 분류의 종양을 갖는 다른 환자/대상체의 비동의적 돌연변이 부담에 비해 결정된다. 그러므로, 높음 및 낮음의 결정은 실험적/임상적 대조군에 대해 상대적이다. 문헌 [Fernandez et al., (2019), JCO Precis Oncol, 3:10.1200/PO/18.00400] 참조.

실시예

달리 나타내지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 받은 대로 사용되었다. 무수 용매 및 오븐-건조된 유리 제품은 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변환을 위해 사용되었다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 대략적인 것이며 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피 (TLC)는 달리 나타내지 않는 한 실리카 겔에서 수행되었다. 스펙트럼은 ppm (δ)으로 제공되고, 커플링 상수 J는 헤르츠로 보고된다. 양성자 스펙트럼의 경우, 용매 피크는 참조 피크로 사용되었다.

실시예 1

이 실시예의 목적은 하기 구조를 갖는 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴 (화학식 (I)의 화합물)의 제조를 설명하는 것이었다:

EA (20 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-메틸-6-옥소피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]카바메이트 (5.2 g, 9.44 mmol)의 용액에 EA (30 mL) 중 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하여 표제 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다 (4.05 g, 88%). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.77-1.79 (m, 2H), 2.02-2.04 (m, 2H), 2.99-3.04 (m, 2H), 3.26-3.00 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.73-3.75 (m, 2H), 6.67-6.68 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 2 H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 1H) , 7.46-7.50 (m, 1H). [M+H] C₂₄H₂₃F₂N₅O₂에 대한 계산치, 452; 실측치, 452.

실시예 2: 콜드 종양 바이오마커로서의 T 세포 배제 시그니처 및 RCOR2

이 실시예의 목적은 콜드 종양 바이오마커로서 기능하는 RCOR2의 능력을 평가하는 것이었다. 이러한 마커는 암을 치료하는 방법에서 RCOR2 발현을 표적화하는데 사용될 수 있다.

RNA-Seq 데이터를 사용하여 T 세포 배제 (TCE) ("콜드" 종양)와 연관된 유전자를 식별하였다. 일련의 핫 및 콜드 종양 샘플, IO 요법에 대한 다양한 반응률, 및 데이터 세트에서 많은 수의 환자를 갖는 종양 유형을 사용하였다 - 난소 (OV, n=430); 방광 (BLCA, n=411); 및 흑색종 (SKCM, n=368). 각 종양 유형 내에서, 샘플은 단일 유전자 CD8A의 발현에 의해 순위화되고 사분위수로 나뉘었다 (제1 (가장 낮은 발현)은 콜드로 라벨링되고 제4 (가장 높은 발현)는 핫으로 라벨링됨).

샘플의 제1 사분위수와 제4 사분위수 사이의 차등 유전자 발현 분석은 각 종양 유형에 대해 2개의 유전자 세트를 식별하였다. 핫 유전자 - 예를 들어, 핫 샘플 (높은 CD8A)에서 유의하게 더 높은 발현을 갖는 유전자 및 콜드 유전자 - 예를 들어, 콜드 샘플 (낮은 CD8A)에서 유의하게 더 높은 발현을 갖는 유전자. 각 유전자 목록에 대해 경로 및 유전자 시그니처 분석을 수행하였으며, 다중 종양 유형에 걸쳐 공유되는 105 전신경 T 세포 배제 유전자 시그니처가 있었다. 그러므로, 세 가지 종양 유형 (OV, BLCA 및 SKCM) 모두에 걸쳐, 코어 105 전신경 유전자 시그니처가 식별되었다.

105 전신경 유전자 시그니처는 하기 105개 유전자를 포함한다: AK056486, NKAIN1, FAM183A, SAMD13, LINC00622, CHRNB2, MEX3A, IGSF9, C1ORF192, CCDC181, OCLM, PPFIA4, PANK1, B4GALNT4, GAS2, MS4A8, MYRF, RCOR2, FLRT1, AK313893, NXPH4, BC073932, MSI1, CCDC169, FREM2, ATP7B, AF339817, AK124233, GPX2, PAR5, PLA2G4F, IGDCC3, GOLGA6L10, UBE2Q2P2, WDR93, PDIA2, CASKIN1, AK096982, TOX3, AK057689, C16ORF3, AK127378, EFNB3, DNAH2, ANKRD13B, SOCS7, RAMP2-AS1, FAM171A2, ADAM11, METAZOA_SRP_75, CBX2, ZNF850, LOC100379224, TTYH1, VN1R1, MEIS1-AS3, LONRF2, BC022892, KLHL23, AX747067, CCDC108, IRS1, KIF1A, FLRT3, SIM2, IGSF5, CECR5-AS1, FAM227A, AX747137, FGD5P1, ACVR2B, LOC646903, FGFR3, FLJ13197, SLC10A4, TTC23L, MCIDAS, GUSBP9, GPR98, SEMA6A, PCDHGC4, USP49, TMEM151B, AK125212, PACRG, AK123300, COL28A1, SOSTDC1, AK098769, FKBP6, DPY19L2P4, EPO, CTTNBP2, KIAA1549, TAS2R5, FAM86B2, DQ595103, CHD7, AK094577, WNK2, TMEFF1, AL390170, MUM1L1, HS6ST2, 및 PNCK.

105 전신경 유전자 시그니처는 175개의 전신경 유전자를 포함하는 교모세포종 (GBM)의 전신경 유전자 시그니처와 유사하다. 콜드 세포주의 서브세트는 전신경 시그니처의 높은 발현 및 인터페론 반응 유전자의 낮은 발현을 가졌다. 인터페론 반응 유전자는 하기를 포함하였다: AC124319.1, ADAR, APOL6, ARID5B, ARL4A, AUTS2, B2M, BANK1, BATF2, BPGM, BST2, BTG1, C1R, C1S, CASP1, CASP3, CASP4, CASP7, CASP8, CCL2, CCL5, CCL7, CD274, CD38, CD40, CD69, CD74, CD86, CDKN1A, CFB, CFH, CIITA, CMKLR1, CMPK2, CMTR1, CSF2RB, CXCL10, CXCL11, CXCL9, DDX58, DDX60, DHX58, EIF2AK2, EIF4E3, EPSTI1, FAS, FCGR1A, FGL2, FPR1, GBP4, GBP6, GCH1, GPR18, GZMA, HELZ2, HERC6, HIF1A, HLA-A, HLA-B, HLA-DMA, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-G, ICAM1, IDO1, IFI27, IFI30, IFI35, IFI44, IFI44L, IFIH1, IFIT1, IFIT2, IFIT3, IFITM2, IFITM3, IFNAR2, IFL10RA, IL15, IL15RA, IL18BP, IL2RB, IL4R, IL6, IL7, IRF1, IRF2, IRF4, IRF5, IRF7, IRF8, IRF9, ISG15, ISG20, ISOC1, ITGB7, JAK2, KLRK1, LAP3, LATS2, LCP2, LGALS3BP, LYSE, LYSMD2, 1-MAR, METTL7B, MT2A, MEHFD2, MVP, MX1, MX2, MYD88, NAMPT, NCOA3, NFKB1, NFKBIA, NLRC5, NMI, NOD1, NUP93, OAS2, OAS3, OASL, OGFR, P2RY14, PARP12, PARP14, PDE4B, PELI1, PFKP, PIM1, PLA2G4A, PLSCR1, PML, PNP, PNPT1, PSMA2, PSMA3, PSMB10, PSMB2, PSMB8, PSMB9, PSME1, PSME2, PTGS2, PTPN1, PTPN2, PTPN6, RAPGEF6, RBCK1, RIPK1, RIPK2, RNF31, RSAD2, RTP4, SAMD9L, SAMHD1, SECTM1, SELP, SERPING1, SLAMF7, SLC25A28, SOCS1, SOCS3, SOD2, SP110, SPPL2A, SRI, SSPN, ST3GAL5, ST8SIA4, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, TAP1, TAPBP, TDRD7, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNFAIP10, TOR1B, TRAFD1, TRIM14, TRIM 21, TRIM25, TRIM 26, TXNIP, UBE2L6, UPP1, USP18, VAMP5, VAMP8, VCAM1, WARS, XAF1, XCL1, ZBP1, 및 ZNFX1.

RCOR2는 콜드 종양 유형에 걸쳐 T 세포 배제 유전자와 가장 높은 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 정상 조직과 관련하여, RCOR2는 뇌, 구체적으로 피질에서 가장 높은 발현을 나타내었으며, 특히 전신경 교모세포종에서 높은 발현을 나타내었다. 최종적으로, RCOR2-LSD1 복합체는 히스톤 H3 리신 4 탈메틸화를 조절하는 것으로 공지되어 있다.

RCOR2 및 전신경 시그니처의 평가는 IFNG 반응에서 T 세포 침윤과 반-상관관계가 있는 것으로서 RCOR2 및 전신경 시그니처의 식별로 이어졌다.

실시예 3: 소세포 폐암 (SCLC)에서 RCOR2 및 전신경 T 세포 시그니처

이 실시예의 목적은 효과적인 암 치료를 최적화하는 방법으로서 소세포 폐암 (SCLC)에서 RCOR2 및 전신경 T 세포 시그니처를 표적화하는 능력을 평가하는 것이다.

소세포 폐암에서, RCOR2는 T 세포 침윤 (도 9a) 및 인터페론 감마 (IFNG 또는 IFNγ) 반응 (도 9b)과 반-상관관계가 있다. SCLC에서 발현 상관관계를 식별하는 히트 맵에서, 전신경 시그니처 및 RCOR2는 IFNγ 반응과 강한 반-상관관계를 나타내었고 (도 10a), 전신경 시그니처 스코어는 일반적으로 단지 RCOR2 단독보다 더 강력한 관계를 나타낸다.

RCOR2 공동-발현된 유전자에 기초한 배제 시그니처의 서브세트는 단지 RCOR2 단독보다 더 강한 반-상관관계를 갖는다 (도 11). 이러한 감소된 시그니처는 RCOR2, NKAIN1, MSI1, CBX2, IGDCC3, GPC2, CECR2, KLHL23, TMEFF1, MEX3A, KIAA1549, FAM171A2, CENPV, INA, TMEM151B, KIF1A, SYT14, ONECUT2, KDM1A, 및 CHRNB2로 이루어진다.

* * * *

특정 실시양태가 예시되고 설명되었지만, 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 더 넓은 측면에서 기술에서 벗어나지 않고 관련 기술분야의 통상의 기술에 따라 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

본원에 예시적으로 기재된 실시양태는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 구성요소 또는 구성요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 그러므로, 예를 들어 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는" 등은 제한 없이 광범위하게 읽혀야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현을 사용하여 표시 및 설명된 특징 또는 그 일부의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 변형이 가능함이 인식된다. 또한, 어구 "로 본질적으로 이루어진"은 구체적으로 인용된 구성요소 및 청구된 기술의 기본 및 신규 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 구성요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "로 이루어진"은 특정되지 않은 임의의 구성요소를 배제한다.

본 개시내용은 본 출원에 기재된 특정 실시양태와 관련하여 제한되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한 바와 같이, 그의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 많은 변형 및 변경이 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것에 더하여, 본 개시내용의 범위 내에서 기능적으로 등가인 방법 및 조성물은 전술한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위의 조건에 의해서만 제한되어야 하며, 이러한 청구범위가 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 제한되어야 한다. 본 개시내용은 물론 달라질 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물 또는 조성물에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.

또한, 본 개시내용의 특징 또는 측면이 마쿠시(Markush) 그룹의 관점에서 설명되는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용이 또한 마쿠시 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원들의 서브그룹의 관점에서 설명된다는 것을 인식할 것이다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 및 모든 목적을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 관점에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위범위 및 그의 하위범위의 조합을 포함하며, 이는 종점을 포함한다. 임의의 나열된 범위는 동일한 범위를 적어도 동등한 절반, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1 등으로 나눌 수 있도록 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적 예로서, 본원에서 논의된 각 범위는 하위 3분의 1, 중간 3분의 1 및 상위 3분의 1 등으로 쉽게 나눌 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 모든 언어, 예컨대 "최대", "적어도", "초과", "미만" 등은 인용된 숫자를 포함하고, 상기 논의된 바와 같이 후속적으로 하위범위로 나눌 수 있는 범위를 지칭한다. 최종적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각 개별 구성원을 포함한다.

Claims

하기를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법:
(a) 진단 양성 콜드 종양인 암 종양을 갖는 환자를 식별하는 단계; 및
(b) 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계.
제1항에 있어서, 환자가:
(a) 단일 체크포인트 억제제 (CPI) 요법에 실패한 적이 있거나, CPI 요법에 대한 최소 반응을 갖거나, 또는 CPI 요법에 대해 치료 효과가 관찰되지 않고;
(b) 종양의 세포가 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양의 중앙값 RCOR2 유전자 발현에 비해 REST 코레프레서 2 RCOR2의 높은 유전자 발현을 나타내는 것인 방법.
제1항에 있어서, 환자가:
(a) CPI 요법에 대한 경험이 없고;
(b) 종양의 세포가 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양의 중앙값 RCOR2 유전자 발현에 비해 RCOR2의 높은 유전자 발현을 나타내는 것인 방법.
제2항에 있어서, RCOR2의 높은 유전자 발현이 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양 발현의 상위 25%에 있는 것인 방법.
제2항에 있어서, RCOR2의 높은 유전자 발현이 동일한 종양 유형을 갖는 다른 환자에서의 종양 발현의 상위 10%에 있는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) CPI 요법이 항-프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD1) 및/또는 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 요법을 포함하고;
(b) 환자의 암 세포가 RCOR2의 높은 유전자 발현을 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 환자의 암이 콜드 종양 시그니처를 나타내고;
(b) 환자의 암 세포가 RCOR2의 높은 유전자 발현을 나타내는 것인 방법.
제7항에 있어서, 콜드 종양 시그니처가 하기에 의해 정의되는 것인 방법:
(a) 종양 내 CD8 T 세포 침윤이 낮거나 없음;
(b) 종양 내 T 세포의 존재에 기초하여 T 세포 비-염증발생 또는 T 세포 배제의 표시.
제8항에 있어서, 종양 내 T 세포의 존재가 벌크 RNA 프로파일링 데이터에서 T 세포 마커의 유전자 발현 수준에 의해 측정 또는 추정되는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 암 세포가 하기 유전자 중 하나 이상의 유전자 발현의 증가를 나타내고: AK056486, NKAIN1, FAM183A, SAMD13, LINC00622, CHRNB2, MEX3A, IGSF9, C1ORF192, CCDC181, OCLM, PPFIA4, PANK1, B4GALNT4, GAS2, MS4A8, MYRF, RCOR2, FLRT1, AK313893, NXPH4, BC073932, MSI1, CCDC169, FREM2, ATP7B, AF339817, AK124233, GPX2, PAR5, PLA2G4F, IGDCC3, GOLGA6L10, UBE2Q2P2, WDR93, PDIA2, CASKIN1, AK096982, TOX3, AK057689, C16ORF3, AK127378, EFNB3, DNAH2, ANKRD13B, SOCS7, RAMP2-AS1, FAM171A2, ADAM11, METAZOA_SRP_75, CBX2, ZNF850, LOC100379224, TTYH1, VN1R1, MEIS1-AS3, LONRF2, BC022892, KLHL23, AX747067, CCDC108, IRS1, KIF1A, FLRT3, SIM2, IGSF5, CECR5-AS1, FAM227A, AX747137, FGD5P1, ACVR2B, LOC646903, FGFR3, FLJ13197, SLC10A4, TTC23L, MCIDAS, GUSBP9, GPR98, SEMA6A, PCDHGC4, USP49, TMEM151B, AK125212, PACRG, AK123300, COL28A1, SOSTDC1, AK098769, FKBP6, DPY19L2P4, EPO, CTTNBP2, KIAA1549, TAS2R5, FAM86B2, DQ595103, CHD7, AK094577, WNK2, TMEFF1, AL390170, MUM1L1, HS6ST2, 및 PNCK; 여기서 유전자 발현의 증가는 대조군 유전자의 유전자 발현에 대해 상대적인 것인 방법.
제10항에 있어서, 환자의 암 세포가 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 10% 또는 적어도 약 15%의 유전자 발현의 증가를 나타내는 것인 방법.
제10항에 있어서, 환자의 암 세포가 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30% 또는 적어도 약 35%의 유전자 발현의 증가를 나타내는 것인 방법.
제10항에 있어서, 환자의 암 세포가 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50% 또는 적어도 약 55%의 유전자 발현의 증가를 나타내는 것인 방법.
제10항에 있어서, 환자의 암 세포가 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 75%의 유전자 발현의 증가를 나타내는 것인 방법.
제10항에 있어서, 환자의 암 세포가 발현 수준이 측정되는 유전자의 적어도 약 80%의 유전자 발현의 증가를 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 암 세포가 하나 이상의 인터페론 반응 유전자의 유전자 발현의 감소를 나타내고, 여기서 유전자 발현의 감소가 대조군 유전자의 유전자 발현에 대해 상대적인 것인 방법.
제16항에 있어서, 인터페론 반응 유전자가 하기로부터 선택되는 것인 방법: AC124319.1, ADAR, APOL6, ARID5B, ARL4A, AUTS2, B2M, BANK1, BATF2, BPGM, BST2, BTG1, C1R, C1S, CASP1, CASP3, CASP4, CASP7, CASP8, CCL2, CCL5, CCL7, CD274, CD38, CD40, CD69, CD74, CD86, CDKN1A, CFB, CFH, CIITA, CMKLR1, CMPK2, CMTR1, CSF2RB, CXCL10, CXCL11, CXCL9, DDX58, DDX60, DHX58, EIF2AK2, EIF4E3, EPSTI1, FAS, FCGR1A, FGL2, FPR1, GBP4, GBP6, GCH1, GPR18, GZMA, HELZ2, HERC6, HIF1A, HLA-A, HLA-B, HLA-DMA, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-G, ICAM1, IDO1, IFI27, IFI30, IFI35, IFI44, IFI44L, IFIH1, IFIT1, IFIT2, IFIT3, IFITM2, IFITM3, IFNAR2, IFL10RA, IL15, IL15RA, IL18BP, IL2RB, IL4R, IL6, IL7, IRF1, IRF2, IRF4, IRF5, IRF7, IRF8, IRF9, ISG15, ISG20, ISOC1, ITGB7, JAK2, KLRK1, LAP3, LATS2, LCP2, LGALS3BP, LYSE, LYSMD2, 1-MAR, METTL7B, MT2A, MEHFD2, MVP, MX1, MX2, MYD88, NAMPT, NCOA3, NFKB1, NFKBIA, NLRC5, NMI, NOD1, NUP93, OAS2, OAS3, OASL, OGFR, P2RY14, PARP12, PARP14, PDE4B, PELI1, PFKP, PIM1, PLA2G4A, PLSCR1, PML, PNP, PNPT1, PSMA2, PSMA3, PSMB10, PSMB2, PSMB8, PSMB9, PSME1, PSME2, PTGS2, PTPN1, PTPN2, PTPN6, RAPGEF6, RBCK1, RIPK1, RIPK2, RNF31, RSAD2, RTP4, SAMD9L, SAMHD1, SECTM1, SELP, SERPING1, SLAMF7, SLC25A28, SOCS1, SOCS3, SOD2, SP110, SPPL2A, SRI, SSPN, ST3GAL5, ST8SIA4, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, TAP1, TAPBP, TDRD7, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNFAIP10, TOR1B, TRAFD1, TRIM14, TRIM 21, TRIM25, TRIM 26, TXNIP, UBE2L6, UPP1, USP18, VAMP5, VAMP8, VCAM1, WARS, XAF1, XCL1, ZBP1, 및 ZNFX1.
제13항 또는 제14항에 있어서, 환자의 암 세포가 발현 수준이 측정되는 인터페론 반응 유전자의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75% 또는 적어도 약 80%의 유전자 발현의 감소를 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 리신-특이적 히스톤 데메틸라제 1 (LSD-1)의 억제제이고/거나;
(b) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 LSD-1에 대한 가역적 길항제이고/거나;
(c) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 LSD-1의 가역적 억제제인 방법.
제19항에 있어서, LSD-1이 차단되면, T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법이 종양 성장을 지연시키고/거나 종양 크기를 감소시키는 것을 허용하는 것인 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, LSD-1이 히스톤 복합체를 탈메틸화하는 것이 억제되고, 이에 의해 T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법이 종양 성장 및/또는 종양 크기를 지연시키는 것을 허용하는 것인 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, LSD-1이 RCOR2와 기능적 단백질 복합체를 형성하는 것이 방지되고, 이에 의해 T 세포의 침윤이 가능하게 되어, 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법이 종양 성장 및/또는 종양 크기를 지연시키는 것을 허용하는 것인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 암이 높은 비동의적 돌연변이 부담을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 환자가 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법의 치료 유효량으로 공동으로 치료되고/거나;
(b) 환자가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물, 및 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법으로 순차적으로 치료되고/거나;
(c) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법을 추가로 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, (i) 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법일 수 있는 적어도 하나의 CPI 요법을 포함하는 조성물을 사용한 치료의 조합이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 단독 또는 CPI 요법 단독의 투여와 비교하여 환자의 생존 증가 및/또는 종양 성장의 둔화를 발생시키는 것인 방법.
제25항에 있어서, 종양 성장이 임의의 임상적으로 인정된 방법에 의해 측정된 바와 같이 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 둔화되는 것인 방법.
제25항 또는 제26항에 있어서, 환자의 생존이 조성물 단독 및/또는 항-PDL1 및/또는 항-PD1 요법 단독을 투여받은 환자에서 나타나는 평균 생존 시간과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%만큼 증가되는 것인 방법.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, CPI 요법이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항-PD1 요법인 방법:
(a) 니볼루맙;
(b) 펨브롤리주맙;
(c) 세미플리맙;
(d) 스파르탈리주맙;
(e) 캄렐리주맙;
(f) 신틸리맙;
(g) 티슬레리주맙;
(h) 토리팔리맙;
(i) AMP-224;
(j) MEDI0680;
(k) 더발루맙; 및
(l) 티슬레리주맙.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, CPI 요법이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항-PDL1 요법인 방법:
(a) 아테졸리주맙;
(b) 아벨루맙;
(c) 더발루맙;
(d) KN035;
(e) CK-301;
(f) CA-170; 및
(g) BMS-986189.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 조성물이 치료 유효량의 에토포시드를 추가로 포함하거나;
(b) 치료 유효량의 에토포시드를 포함하는 추가 조성물이 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 조성물이 치료 유효량의 플라틴을 추가로 포함하고, 임의로 여기서 플라틴이 시스플라틴, 카보플라틴, 엑살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) 치료 유효량의 플라틴을 포함하는 추가 조성물이 투여되고, 임의로 여기서 플라틴이 시스플라틴, 카보플라틴, 엑살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는 것인 방법: 폐암, 소세포 폐암 (SCLC), 폐 편평 세포 암종 (LUSC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSC), HPV-음성 두경부 편평 세포 암종 (HNSC HPV neg), 방광 암종 (BLCA), 방광 요로상피 암종, 흑색종, 피부 흑색종 (SKCM), 유방암, 삼중 음성 유방암 (TNBC), 난소암 (OV), 위암, 위 선암종 (STAD), 육종 (SARC), 신경교종, 신경내분비 종양, 진행성 고형 종양, 전립선암, 변연부 림프종, 췌장암, 췌장 선암종 (PAAD), 췌관 선암종 (PDAC), 췌장 신경내분비 종양 (PNET), 저등급 신경교종 (LGG), 자궁경부 편평 세포 암종 및 자궁경내 선암종 (CESC), 고환 생식 세포 종양 (TGCT), 신장 투명 세포 암종 (KIRC), 신장 유두 세포 암종 (KIRP), 및 식도 암종 (ESCA).
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 흑색종, 전이성 비소세포 폐암, 두경부 편평 세포 암종, 편평 세포 폐암, 신장 세포 암종, 호지킨 림프종, 피부 편평 세포 암종 (CSCC), 근치적 수술 또는 근치적 방사선에 대한 후보가 아닌 국소 진행성 CSCC를 갖는 환자, 고형 종양 및 림프종, 재발성 또는 불응성 고전적 호지킨 림프종, 소세포 폐암 (SCLC), 고형 종양 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 적어도 매주 1회 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 매일, 격일로, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 매주 1회, 매주 2회, 매주 3회, 격주로, 또는 임의의 다른 적합한 투여 기간으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 주사가능한 용액의 형태인 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 정맥내 주사로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구 투여에 적합한 것인 방법.