KR20220021734A - 코리스미산 이성화효소를 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물 - Google Patents
코리스미산 이성화효소를 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
일 양상은 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물에 관한 것이다. 상기 백신 조성물은 단독으로 결핵균 특이적 면역을 유도할 수 있으며, 면역 어쥬번트 함께 제공될 경우 보다 효과적으로 결핵 특이적 면역을 유도할 수 있다. 나아가, 기존 결핵 백신을 프라임으로 사용하고, 부스터로서 일 양상에 따른 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물이 제공될 경우, 보다 현저하게 효과적으로 결핵 특이적 면역을 유도할 수 있다.
Description
코리스미산 이성화효소를 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물에 관한 것이다.
현재 결핵균에 대한 예방백신으로는 약독화 생백신인 M. bovis Bacillus Calmette-Guerin (M. bovis BCG, BCG)만이 전 세계적으로 사용되고 있다. BCG 접종은 세포매개성 면역반응을 유도하여 1차 병소에서 결핵 진행을 저해하며, 특히 영유아 및 소아의 속립성 결핵 (miliary tuberculosis)과 결핵성 뇌수막염 (tuberculous meningitis) 등 중증 결핵 예방에 효과적이라고 알려져 있다. 하지만, BCG 접종의 예방 효과는 0 ~ 80%로 개체 차가 심하고 성인에게는 거의 효과가 없는 것으로 알려져 있다. 또한 생백신인 이유로 면역 저하자 또는 유아에서 감염을 일으킬 가능성도 있다. 이와 같은 BCG의 한계를 보완하기 위해 차세대 결핵 백신 개발 연구가 수행 중이다.
최근 임상 시험에 도달한 결핵 백신 후보군은 불활화시킨 마이코박테리아 전체 세포 또는 추출물 (Vaccae, DAR-901, RUTI), 약독화 균주 (VPM1002, MTBVAC), 결핵 단백질을 발현하는 재조합 약독화 바이러스 (TB/FLU-04L, Ad5Ag85A, ChAd0x1, 85A/MVA95A) 및 면역증강제(adjuvant)에 마이코박테리아 결합 단백질(fusion protein)을 혼합한 형태(M72:AS01E, H56:IC31, ID93:GLA-SE, GamTBvac) 등이 있다.
이 들 중, 결핵균의 주요 면역항원(Ag85A/B, ESAT-6, TB10.4)등을 타겟으로 한 단백질 백신은 항원만으로 충분한 면역반응을 유도하기 어렵기 때문에 면역증강제(adjuvant) 개발 연구도 동시에 진행되고 있다. 임상 시험에 적용되고 있는 주요 면역증강제로는 AS01(liposome mixed with monophosphoryl lipid A and saponin QS-21), IC31 (oligo nucleotide and cationic peptide), CFA01 (cationic liposome) 그리고 GLA-SE (oil-in-water emulsion of MPL and glucopyranosyl lipid) 등이 있다.
이러한 결핵 백신 개발은 주로 Ag85A/B 항원을 활용하여 연구되고 있는데, 최근 백시니아 바이러스 벡터에 Ag85A 항원을 발현하도록 만든 MVA85A의 경우, 2015년까지 제 2상 임상시험 단계를 진행했던 유망한 결핵 백신 후보 물질이었으나, 남아프리카공화국에서 실시된 임상시험에서 결핵 발병의 차이를 보이는 데 실패한 사례가 보고되었다. 상기 사례는 벡터 및 투여 방법에 문제점이 있을 수 있으나, 결핵 방어에 관여하는 항원이 다양하기 때문에 Ag85A/B 항원뿐만 아니라, 새로운 결핵 항원을 발굴하거나, 다양한 항원을 사용한 결핵 백신 연구 수행하는 것을 고려해야 한다는 것을 시사하였다. 이에, 결핵균에서 유래한 TBCM 단백질과 peptide 유래 adjuvant 후보 물질(Poly6)을 함께 마우스에 면역시켰을 때, TBCM 단독 및 기존에 널리 쓰이던 adjuvant인 Alum (aluminium salt)와 같이 면역시켰을 때 보다 면역을 증진시킴을 확인하였고, 이러한 조합을 통한 새로운 결핵 단백질 백신을 개발하고자 한다.
일 양상은 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 면역 증진용 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 결핵의 예방 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 면역 증진 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물을 제공한다.
일 양상에 따른 코리스미산 이성화효소는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 유래 코리스미산 이성화효소일 수 있고, 구체적으로, GenBank 내 Gene ID: 885772의 염기 서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드가 발현하는 단백질일 수 있다.
상기 코리스미산 이성화효소는 상기 GenBank 내 Gene ID: 885772의 염기 서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드가 발현하는 단백질의 아미노산 서열(서열번호 2)과 각각 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85%이상, 약 90% 이상, 약 92% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 단백질을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 코리스미산 이성화효소는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 코리스미산 이성화효소는 다이머의 형태로 존재하는 것일 수 있다.
또한, 보다 나은 화학적 안정성, 강화된 약리 특성(반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성(예를 들어, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼), 감소된 항원성을 획득하기 위하여, 상기 단백질의 N- 또는 C-말단에 보호기가 결합되어 있을 수 있다. 상기 보호기는 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)일 수 있으나, 단백질의 개질, 특히 단백질의 안정성 증진시킬 수 있는 성분이라면, 제한없이 포함할 수 있다.
상기 용어 "안정성"은 생체 내 단백질 절단효소의 공격으로부터 일 양상에 따른 단백질을 보호하는 인 비보(in vivo) 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성(예컨대, 상온 저장 안정성)도 의미하는 것일 수 있다.
아울러, 상기 단백질은 표적화 서열, 태그 (tag), 표지된 잔기를 위한 특정 목적으로 제조된 아미노산 서열도 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 용어 "상동성(Homology)"은 야생형 아미노산 서열과의 유사한 정도를 나타내기 위한 것으로서, 이러한 상동성의 비교는 당업계에서 널리 알려진 비교 프로그램을 이용하여 수행할 수 있으며, 2개 이상의 서열간 상동성을 백분율(%)로 계산할 수 있다.
상기 단백질은 천연으로부터 유래될 수도 있고, 당해 분야에서 널리 공지된 다양한 단백질 합성 방법으로 획득할 수 있다. 일례로서, 단백질 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 제조하거나 펩티드 합성과 같은 화학적 합성을 통하여 시험관 내에서 합성하는 방법 및 무세포 단백질 합성법 등으로 제조될 수 있다. 또한, 일례로서, 상기 단백질은 펩티드, 식물 유래 조직이나 세포의 추출물, 미생물(예를 들어 세균류 또는 진균류, 그리고 특히 효모)의 배양으로 얻어진 생산물일 수 있고, 구체적으로 TBCM(Mycobacterium tuberculosis chorismate mutase) 단백질에 해당하는 DNA 염기 서열을 결핵균 genomic DNA를 주형으로 하여 증폭하고, pET28a 발현 벡터에 클로닝하여 E. coli에서 단백질을 발현 및 정제함으로써 획득할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 결핵은 안결핵, 피부 결핵, 부신 결핵, 신장결핵, 부고환 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 중이 결핵, 장결핵, 다제내성 결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후결핵, 임파선 결핵, 폐허증, 유방 결핵 또는 척추 결핵일 수 있다. 또한, 상기 결핵은 한국형 고병원성 결핵균인 K 균주 또는 베이징(Beijing) 결핵 균주에 의해 발병되는 것일 수 있다.
상기 용어 "예방"은 일 양상에 따른 백신 조성물의 투여에 의해 개체의 결핵을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 용어 "백신"은 동물에서 면역학적 반응을 유도하는 적어도 하나의 면역학적으로 활성인 성분을 함유하는 약학적 조성물을 의미한다. 백신의 면역학적으로 활성인 성분은 살아있거나 죽은 바이러스 또는 세균의 적절한 요소를 함유할 수 있고(서브유닛 백신), 이에 의해 이들 요소는 전체 바이러스 또는 세균 또는 이들의 성장 배양물을 파괴하고, 이어서 원하는 구조물(들)을 수득하는 정제 단계에 의해, 또는 박테리아, 곤충, 포유동물 또는 다른 종과 같은 적절한 시스템의 적절한 조작에 의해 유도된 합성과정 및 이어서 단리 및 정제과정에 의해, 또는 적절한 약학적 조성물을 사용하여 유전자 물질의 직접적인 혼입에 의한 백신을 필요로 하는 동물에서 상기 합성 과정의 유도에 의해 (폴리뉴클레오타이드 백신화) 제조된다. 백신은 상기 기술된 요소의 하나 또는 동시에 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 백신 조성물은 IFN-γ, IL-12, IL-17 및 TNF-α으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 발현량을 증가시키고, Th1 세포매개성 면역 유도를 증진시킴으로써, 결핵 예방 효과를 제공할 수 있다.
상기 백신 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 면역학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하여 백신 조성물로 제공될 수 있다.
구체적으로, 상기 담체는 예를 들어, 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres) 또는 나노 구형입자일 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
상기 백신 조성물이 제제화될 경우에는 통상적으로 사용하는 윤활제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있고, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calciumcarbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있고, 점안제 형태로 제조 시 공지의 희석제 또는 부형제 등이 사용될 수 있다.
상기 백신 조성물은 종래에 알려져 있는 결핵 예방용 백신 조성물 또는 기존의 결핵 백신과 혼합되어 제공될 수 있고, 상기 백신 조성물이 결핵의 예방 효과를 가지는 다른 백신을 포함하는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 다른 결핵 백신은 종래에 알려져 있는 결핵 예방용 백신 조성물, 기존의 결핵 백신 또는 새롭게 개발되는 결핵 백신일 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 백신 조성물은 단독 투여 또는 결핵의 예방 효과를 가지는 공지의 조성물 또는 다른 결핵 백신과 병용 투여될 수 있고, 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 투여 방법, 투여 주기, 투여 용량 등을 결정하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 백신 조성물이 다른 결핵 백신과 혼합되어 제공되거나, 병용 투여되는 경우, 상기 백신 조성물만 단독 제공 또는 단독 투여되는 경우 보다 결핵 예방 효과, 즉 면역 활성 증진 등의 효과가 보다 현저해지는 시너지 효과가 나타날 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 다른 결핵 백신은 바실러스 칼메트-구에린(BCG: Bacillus Calmette-Guerin)일 수 있다.
상기 용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, "개체"란 결핵을 보유할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 생물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 백신 조성물의 투여 경로는 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하내, 복강내, 비강내, 장관내, 흉부내, 국소, 설하내, 직장내 또는 피부 외용일 수 있고, 구체적으로, 피하주사 및 비강내 주사로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 백신 조성물은 면역학적 유효량으로 개체에 투여될 수 있다. 상기 "면역학적 유효량"이란 결핵 예방효과를 나타낼 수 있을 정도의 충분한 양과 부작용이나 심각한 또는 과도한 면역반응을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 정확한 투여 농도는 투여될 특정 면역원에 따라 달라지며, 예방 접종 대상자의 연령, 체중, 건강, 성별, 개체의 약물에 대한 민감도, 투여 경로, 투여 방법 등 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 1회 내지 수회 투여 가능하다.
예를 들어, 일 양상에 따른 백신 조성물은 0.1 ng/kg/day 내지 100 mg/kg/day 투여되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 백신 조성물의 투여는 하루에 한 번 투여되는 것일 수도 있고, 수 회 나누어 투여되는 것일 수도 있다. 구체적으로 7일 기준 6일 투여 후 1일 휴식, 5일 투여 후 2일 휴식, 4일 투여 후 3일 휴식, 3일 투여 후 4일 휴식, 2일 투여 후 5일 휴식, 1일 투여 후 6일 휴식 주기로 투여되는 것일 수 있다.
일 양상에 따른 백신 조성물은 필요에 따라, 면역학적으로 허용되는 백신보호제, 면역강화제, 희석제, 흡수촉진제 등을 포함할 수 있다. 상기 백신보호제는, 예컨대, 락토오스 포스페이트 글루타메이트 젤라틴 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 면역강화제는, 예컨대, 수산화 알루미늄, 광유 또는 다른 오일 또는 백신에 첨가되거나 이러한 추가의 성분에 의해 각각의 유도 후 신체에 의해 발생되는 보조 분자, 예를 들어 인터페론, 인터류킨 또는 성장인자를 포함할 수 있다. 상기 백신이 액제 또는 주사제의 경우, 필요시 프로필렌 글리콜 및 용혈 현상을 방지하는데 충분한 양(예: 약 1%)의 염화나트륨을 함유할 수 있다.
일 양상에 따른 백신 조성물은 구체적으로 면역강화제로서 면역 어쥬번트(immune adjuvant)를 더 포함할 수 있다.
상기 면역 어쥬번트는 IL-12, GM-CSF(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 스쿠알렌(squalene), GLA-SE(oil-in-water emulsion of MPL and glucopyranosyl lipid), C-type lectin ligands (TDB), α-galactosylceramide, MF59, AS03, AS04, poly(I:C), ), MPL(Monophosphoryl Lipid A), GLA, flagellin, Imiquimod, R848, CpG ODN, CpG DNA, saponins (QS-21), 프로인트 애쥬번트(Freund adjuvant), 무라밀 디펩티드(muramyl dipeptide), 리포폴리사카라이드(LPS), 쿠일 A, Alum(Aluminium salts), AS01(liposome mixed with monophosphoryl lipid A and saponin QS-21), IC31 (oligo nucleotide and cationic peptide), CFA01 (cationic liposome) 및 서열번호 1의 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
구체적으로 상기 면역 어쥬번트는 Alum(Aluminium salts) 및 서열번호 1의 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고, 보다 구체적으로 Alum(Aluminium salts) 및 서열번호 1의 폴리펩티드일 수 있다.
본 명세서에서 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 아미노산들은 보존적으로 또는 비보존적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "보존적 치환"은 펩티드의 천연 염기서열에 존재하는 아미노산을 천연 또는 비천연 발생 아미노산 또는 유사한 입체 물성을 갖는 펩타이도미메틱스로 치환하는 것을 의미한다. 치환될 천연 아미노산의 측쇄가 극성 또는 소수성인 경우, 상기 보존적 치환은 (치환된 아미노산의 측쇄와 동일한 입체적 성질을 갖는 것 이외에) 마찬가지로 극성 또는 소수성인 천연 발생 아미노산, 비천연 발생 아미노산 또는 펩타이도미메틱 모이어티와 함께 존재해야 한다.
천연 발생 아미노산들은 그의 특성들에 따라 전형적으로 분류되기 때문에, 천연 발생 아미노산들에 의한 보존적 치환들은 본 발명에 따라 하전된 아미노산들이 보존적 치환기들로 간주되는 입체적으로 유사한 비하전 아미노산들로 치환된다는 사실을 고려하여 쉽게 결정될 수 있다.
비천연 발생 아미노산들에 의해 보존적 치환을 생성하기 위해, 당분야에 공지된 아미노산 유사체들(합성 아미노산들)을 사용할 수도 있다. 천연 발생 아미노산의 펩타이도미메틱은 숙련된 당업자에게 공지된 문헌에 잘 기록되어 있다.
보존적 치환을 수행할 때, 상기 치환 아미노산은 원래의 아미노산과 같이 측쇄에 동일하거나 유사한 관능기를 가져야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비보존적 치환기들"은 부모 서열에 존재하는 것과 같은 아미노산을 다른 전기 화학 및/또는 입체 특성들을 갖는 또 다른 천연 또는 비천연 발생 아미노산으로 치환하는 것을 의미한다. 따라서, 치환 아미노산의 측쇄는 치환되는 천연 아미노산의 측쇄보다 현저하게 클 수 있고, 그리고/또는 치환된 아미노산보다 현저하게 다른 전기적인 특성들을 갖는 관능기들을 가질 수 있다. 상기 유형의 비보존적 치환기들의 구체예들은 알라닌에 대한 페닐알라닌 또는 시클로헥실메틸글리신, 글리신에 대한 이소루신, 또는 아스파르트산에 대한 -NH-CH[(-CH2)5-COOH]-CO-의 치환기를 포함한다.
본 명세서의 펩티드 또는 폴리펩티드는 선형으로 이용되지만, 고리화가 펩티드 특성을 심각하게 방해하지 않는 경우, 펩티드의 고리형이 또한 이용될 수 있다고 인식될 것이다.
본 명세서의 펩티드 또는 폴리펩티드는 가용성 형태로 존재할 것을 요구하는 치료제에 사용되기 때문에, 본 명세서의 일부 구체예들의 펩티드, 또는 폴리펩티드는 하나 이상의 비천연 또는 천연 극성 아미노산인 히드록실-포함 측쇄로 인해 펩티드, 또는 폴리펩티드의 안정성을 증가시킬 수 있는 세린 및 트레오닌을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서의 펩티드 또는 폴리펩티드는 의 N 말단 및 C 말단은 관능기에 의해 보호될 수 있다. 적합한 관능기들은, 그 내용이 본 명세서에 참고문헌으로서 통합되어 있는 Green 및 Wuts의 "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley 및 Sons, Chapters 5 and 7, 1991에 기재되어 있다. 따라서, 상기 펩티드 또는 폴리펩티드는 엔드 캡핑된 변형 펩티드를 생성하기 위해 그것의 N-(아민) 말단 및/또는 C-(카르복실) 말단에서 변형될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 상기 표현 "엔드-캡핑된 변형 폴리펩티드" 및 "보호된 폴리펩티드"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용가능하고, 이것의 N-(아민)말단 및/또는 C-(카르복실)말단이 변형된 폴리펩티드를 의미한다. 상기 엔드-캡핑된 변형은 캡을 형성하기 위해 폴리펩티드의 말단에 화학적 모이어티의 부착을 의미한다. 이러한 화학적 모이어티는 본 명세서에서 엔드 캡핑된 모이어티를 의미하며, 통상적으로 본 명세서 및 당 분야에서 상호교환적으로 펩티드 보호 모이어티 또는 관능기로 지칭된다. 히드록실 보호기들은 에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트 보호기들을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 아민 보호기들은 알콕시 및 아릴록시 카르보닐기를 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 카르복실산 보호기들은 지방족 에스테르, 벤질 에스테르 및 아릴 에스테르를 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 표현 "엔드-캡핑된 모이어티"는 말단에 부착될 때 펩티드의 N 말단 및/또는 C 말단을 변형시키는 모이어티를 의미한다. 말단-캡핑된 변형은 전형적으로 펩티드 말단의 전하를 마스킹하고, 그리고/또는 소수성, 친수성, 반응성, 용해도 등과 같은 그것의 화학적 특성을 변경시키는 결과를 나타낸다. 말단 캡핑된 변형의 성질을 선택함으로써, 소수성/친수성뿐만 아니라 펩티드의 용해도를 미세하게 조절할 수 있다. 특정 구체예들에 따라, 상기 보호기들은 그에 부착된 펩티드의 세포 내로의 운반을 촉진시킨다. 이들 잔기들은 세포내에서 가수분해 또는 효소적으로 생체내에서 분해될 수 있다.
특정 구체예들에 따르면, 상기 엔드-캡핑은 N 말단 엔드-캡핑을 포함한다. N-말단 엔드-캡핑된 잔기들의 대표적인 예들로는 포르밀, 아세틸(본 명세서에서 "AC"로도 표시됨), 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐(본 명세서에서 "Cbz"로도 표시됨), tert-부톡시카르보닐(본 명세서에서 "Boc"로도 표시됨), 트리메틸실릴(본 명세서에서 "TMS"로도 표시됨), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(본 명세서에서 "SES"로도 표시됨), 트리틸 및 치환된 트리틸기들인 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(본 명세서에서 "Fmoc"로도 표시됨), 및 니트로-베라트릴옥시카르보닐("NVOC")을 포함할 수 있다.
특정 구체예들에 따르면, 상기 엔드-캡핑은 C 말단 엔드-캡핑을 포함한다. C-말단 엔드-캠핑된 잔기들의 예시는 C-말단에서 카르복실기의 아실화를 유도하는 전형적인 잔기들이며, 알킬에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르, 알릴에테르, 모노메톡시트리틸 및 디메톡시트리틸뿐만 아니라 벤질 및 트리틸 에테르를 포함할 수 있다. 선택적으로 C-말단-캡핑의 -COOH기는 아미드기로 변형될 수 있다.
다른 펩티드의 엔드-캡핑 변형은 아민 및/또는 카르복실을 히드록시, 티올, 할라이드, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시 등과 같은 다른 모이어티로의 치환을 포함한다.
다른 양상은 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물을 제공한다.
상기 코리스미산 이성화효소, 결핵, 예방, 백신 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 용어 상기 "프라임 부스터 백신(prime booster vaccine)"이란 첫 회 면역에 이용한 백신과는 다른 백신으로 1회 이상의 추가 면역을 하는 백신의 조합, 또는 이러한 백신 투여 방법을 의미한다.
일 양상에 따른 코리스미산 이성화효소는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 유래 코리스미산 이성화효소일 수 있고, 구체적으로, GenBank 내 Gene ID: 885772의 염기 서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드가 발현하는 단백질일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물은 면역 어쥬번트(immune adjuvant)를 더 포함할 수 있다.
상기 면역 어쥬번트는 스쿠알렌(squalene), GLA-SE, 프로인트 애쥬번트(Freund adjuvant), 무라밀 디펩티드(muramyl dipeptide), 리포폴리사카라이드(LPS), 쿠일 A, Alum(Aluminium salts), AS01(liposome mixed with monophosphoryl lipid A and saponin QS-21), IC31 (oligo nucleotide and cationic peptide), CFA01 (cationic liposome) 및 서열번호 1의 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
구체적으로 상기 면역 어쥬번트는 Alum(Aluminium salts) 및 서열번호 1의 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고, 보다 구체적으로 Alum(Aluminium salts) 및 서열번호 1의 폴리펩티드일 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물은 IFN-γ, IL-12, IL-17 및 TNF-α으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 발현량을 증가시키고, Th1 세포매개성 면역 유도를 증진시킴으로써, 결핵 예방 효과를 제공할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물의 투여 경로는 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하내, 복강내, 비강내, 장관내, 흉부내, 국소, 설하내, 직장내 또는 피부 외용일 수 있고, 구체적으로, 피하주사 및 비강내 주사로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
또한, 상기 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물은 결핵 항원(예를 들면, Ag85A/B, ESAT-6, TB10.4 등)을 발현하는 약독화 바이러스(예를 들면, 아데노바이러스, 또는 백시니아 바이러스), 바실러스 칼메트-구에린(BCG: Bacillus Calmette-Guerin) 프라임의 부스터 백신일 수 있다.
또 다른 양상은 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 면역 증진용 조성물을 제공한다.
상기 코리스미산 이성화효소, 결핵, 예방, 백신 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 조성물은 IFN-γ, IL-12, IL-17 및 TNF-α으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 발현량을 증가시키고, Th1 세포매개성 면역 유도를 증진시킴으로써 면역 증진 효과를 제공할 수 있다.
또 다른 양상은 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 결핵의 예방 방법을 제공한다.
상기 코리스미산 이성화효소, 결핵, 예방, 백신, 개체, 투여 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 투여의 경로는 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하내, 복강내, 비강내, 장관내, 흉부내, 국소, 설하내, 직장내 또는 피부 외용일 수 있고, 구체적으로, 피하주사 및 비강내 주사로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
또 다른 양상은 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 면역 증진 방법을 제공한다.
상기 코리스미산 이성화효소, 결핵, 예방, 백신, 개체, 투여 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 투여의 경로는 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하내, 복강내, 비강내, 장관내, 흉부내, 국소, 설하내, 직장내 또는 피부 외용일 수 있고, 구체적으로, 피하주사 및 비강내 주사로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 코리스미산 이성화효소는 IFN-γ, IL-12, IL-17 및 TNF-α으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 발현량을 증가시키고, Th1 세포매개성 면역 유도를 증진시킴으로써 면역 증진 효과를 제공할 수 있다.
일 양상에 따른 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물은 단독으로 결핵균 특이적 면역을 유도할 수 있으며, 면역 어쥬번트 함께 제공될 경우 보다 효과적으로 결핵 특이적 면역을 유도할 수 있다. 나아가, 기존 결핵 백신을 프라임으로 사용하여, 부스터로서 일 양상에 따른 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물이 제공될 경우, 현저하게 효과적으로 결핵 특이적 면역을 유도할 수 있다.
도 1의 (A)는 분리 정제된 TBCM 단백질을 농도별로 SDS-PAGE 내린 후, coomassie blue 염색한 결과를 나타내며, (B)는 분리 정제된 TBCM 단백질을 polyclonal anti-TBCM antibody로 western blot 한 결과를 나타낸 도이다(M, marker; 1, TBCM (1 μg); 2, TBCM (5 μg); 3, p24 (5 μg)).
도 2는 Pol6를 농도 별로 (1, 10, 100, 1000 및 10000 ng/ml) 수지상 세포에 처리한 후, 수지상 세포 성숙 마커((A) CD40, (B) CD86 및 (C) MHCII)를 유세포 분석기로 측정하여 해당 분자의 발현을 분석한 그래프를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 3은 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 통한 마우스 SC 면역 스케줄을 나타낸 도이다.
도 4는 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역 시켜 얻은 비장 세포를 TBCM으로 자극 시, 세포에서 발현된 IFN-γ의 양을 ELISPOT으로 측정한 데이터를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 5는 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역 시켜 얻은 비장 세포를 TBCM으로 자극 시, 세포 배양액에서 발현된 (A) IFN-γ, (B) IL-12, (C) TNF-α 및 (D) IL-10 사이토카인을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 6은 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역 시킨 후, 혈청에서 TBCM 특이적인 (A) IgG2, (B) IgG1 및 (C) total IgG의 발현을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 7은 TBCM과 Alum 또는 Pol6 추가 조합을 통한 마우스 IN 면역 스케줄을 나타낸 도이다.
도 8은 TBCM과 alum 또는 Pol6 추가 조합을 면역 (IN route) 시켜 얻은 비장 세포 및 폐 세포를 TBCM으로 자극 시, 세포에서 발현된 IFN-γ의 양을 ELISPOT으로 측정한 데이터를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05).
도 9는 TBCM과 alum 또는 Pol6 추가 조합을 면역 (IN route) 시켜 얻은 비장 세포를 TBCM으로 자극 시, 세포 배양액에서 발현된 (A) IFN-γ, (B) IL-12, (C) IL-17 및 (D) IL-10 사이토카인을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 10은 TBCM과 alum 또는 Pol6 추가 조합을 면역 (IN route) 시켜 얻은 폐 세포를 TBCM으로 자극 시, 세포 배양액에서 발현된 (A) IFN-γ, (B) IL-12, (C) IL-17 및 (D) IL-10 사이토카인을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 11은 TBCM과 alum 또는 Pol6 추가 조합을 면역 (IN route) 시킨 후, 폐 세척액 (BAL fluid)에서 IL-12의 발현량을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. **, P < 0.01).
도 12는 TBCM과 alum 또는 Pol6 추가 조합을 면역 (IN route) 시킨 후, 혈청과 BAL fluid에서 TBCM 특이적인 (A) IgG2, (B) IgG1, (C) total IgG 및 (D) IgA의 발현을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 13은 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 통한 마우스 면역 스케줄을 나타낸 도이다. 구체적으로, BCG 면역 그룹을 비교 그룹으로 선정하였고, 면역이 끝난 후, H37Ra 감염 (IN) 4주 후에 마우스를 희생시켜 면역 반응, 장기 내 CFU 및 폐 조직 H&E 염색을 진행하였다.
도 14 및 15는 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역시킨 후, H37Ra를 감염시켜 얻은 비장 세포를 TBCM 및 Ag85B 단백질로 자극 시, 세포 배양액에서 발현된 IFN-γ(도 14A), IL-12(도 14B), TNF-α(도 15A) 및 IL-10(도 15B) 사이토카인을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 16은 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역시킨 후, H37Ra를 감염시켜 얻은 혈청에서 TBCM 및 Ag85B 단백질 특이적인 IgG2 (A 및 D), IgG1 (B 및 E) 및 total IgG (C 및 F)를 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 17은 폐에서 확인된 H37Ra 콜로니 개수를 비교한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 18은 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역시킨 후, H37Ra를 감염된 마우스 폐 조직의 H&E 염색 사진을 나타낸 도이다.
도 19는 각 면역 그룹에 의해 유도된 CTL 반응 결과를 나타낸 도이다. 구체적으로, 도 19의 (A)는 TBCM specific lysis, (B)는 Ag85B specific lysis를 나타낸다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 20은 BCG 면역 후, TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 통한 마우스 면역 실험 스케줄 (BCG prime-TBCM boosting)을 나타낸 도이다. 구체적으로 도 20의 (A)는 BCG prime-TBCM (Pol6) boosting 면역 스케줄이며, (B)는 BCG prime-TBCM (Alum) boosting 면역 스케줄이다. 면역이 끝난 후, H37Ra 감염 (IV) 4주 후에 마우스를 희생시켜 장기 내 CFU 및 폐 조직 H&E 염색을 진행하였다.
도 21은 BCG prime-TBCM boosting 면역한 마우스에 결핵균을 감염시킨 후, 마우스 장기 내에서 결핵균의 CFU를 측정한 결과를 나타낸 도이다. 구체적으로, (A) 내지 (C)는 BCG prime-TBCM (Pol6) boosting 면역, (D) 내지 (F)는 BCG prime-TBCM (Alum) boosting 면역을 나타낸다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 22는 BCG prime-TBCM (Pol6) boosting 면역시킨 후, H37Ra를 감염시킨 마우스 폐 조직의 H&E 염색 사진을 나타낸 도이다.
도 23은 BCG prime-TBCM (Alum) boosting 면역시킨 후, H37Ra를 감염시킨 마우스 폐 조직의 H&E 염색 사진을 나타낸 도이다.
도 2는 Pol6를 농도 별로 (1, 10, 100, 1000 및 10000 ng/ml) 수지상 세포에 처리한 후, 수지상 세포 성숙 마커((A) CD40, (B) CD86 및 (C) MHCII)를 유세포 분석기로 측정하여 해당 분자의 발현을 분석한 그래프를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 3은 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 통한 마우스 SC 면역 스케줄을 나타낸 도이다.
도 4는 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역 시켜 얻은 비장 세포를 TBCM으로 자극 시, 세포에서 발현된 IFN-γ의 양을 ELISPOT으로 측정한 데이터를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 5는 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역 시켜 얻은 비장 세포를 TBCM으로 자극 시, 세포 배양액에서 발현된 (A) IFN-γ, (B) IL-12, (C) TNF-α 및 (D) IL-10 사이토카인을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 6은 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역 시킨 후, 혈청에서 TBCM 특이적인 (A) IgG2, (B) IgG1 및 (C) total IgG의 발현을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 7은 TBCM과 Alum 또는 Pol6 추가 조합을 통한 마우스 IN 면역 스케줄을 나타낸 도이다.
도 8은 TBCM과 alum 또는 Pol6 추가 조합을 면역 (IN route) 시켜 얻은 비장 세포 및 폐 세포를 TBCM으로 자극 시, 세포에서 발현된 IFN-γ의 양을 ELISPOT으로 측정한 데이터를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05).
도 9는 TBCM과 alum 또는 Pol6 추가 조합을 면역 (IN route) 시켜 얻은 비장 세포를 TBCM으로 자극 시, 세포 배양액에서 발현된 (A) IFN-γ, (B) IL-12, (C) IL-17 및 (D) IL-10 사이토카인을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 10은 TBCM과 alum 또는 Pol6 추가 조합을 면역 (IN route) 시켜 얻은 폐 세포를 TBCM으로 자극 시, 세포 배양액에서 발현된 (A) IFN-γ, (B) IL-12, (C) IL-17 및 (D) IL-10 사이토카인을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 11은 TBCM과 alum 또는 Pol6 추가 조합을 면역 (IN route) 시킨 후, 폐 세척액 (BAL fluid)에서 IL-12의 발현량을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. **, P < 0.01).
도 12는 TBCM과 alum 또는 Pol6 추가 조합을 면역 (IN route) 시킨 후, 혈청과 BAL fluid에서 TBCM 특이적인 (A) IgG2, (B) IgG1, (C) total IgG 및 (D) IgA의 발현을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 13은 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 통한 마우스 면역 스케줄을 나타낸 도이다. 구체적으로, BCG 면역 그룹을 비교 그룹으로 선정하였고, 면역이 끝난 후, H37Ra 감염 (IN) 4주 후에 마우스를 희생시켜 면역 반응, 장기 내 CFU 및 폐 조직 H&E 염색을 진행하였다.
도 14 및 15는 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역시킨 후, H37Ra를 감염시켜 얻은 비장 세포를 TBCM 및 Ag85B 단백질로 자극 시, 세포 배양액에서 발현된 IFN-γ(도 14A), IL-12(도 14B), TNF-α(도 15A) 및 IL-10(도 15B) 사이토카인을 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 16은 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역시킨 후, H37Ra를 감염시켜 얻은 혈청에서 TBCM 및 Ag85B 단백질 특이적인 IgG2 (A 및 D), IgG1 (B 및 E) 및 total IgG (C 및 F)를 ELISA로 확인한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 17은 폐에서 확인된 H37Ra 콜로니 개수를 비교한 결과를 나타낸 도이다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 18은 TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역시킨 후, H37Ra를 감염된 마우스 폐 조직의 H&E 염색 사진을 나타낸 도이다.
도 19는 각 면역 그룹에 의해 유도된 CTL 반응 결과를 나타낸 도이다. 구체적으로, 도 19의 (A)는 TBCM specific lysis, (B)는 Ag85B specific lysis를 나타낸다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 20은 BCG 면역 후, TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 통한 마우스 면역 실험 스케줄 (BCG prime-TBCM boosting)을 나타낸 도이다. 구체적으로 도 20의 (A)는 BCG prime-TBCM (Pol6) boosting 면역 스케줄이며, (B)는 BCG prime-TBCM (Alum) boosting 면역 스케줄이다. 면역이 끝난 후, H37Ra 감염 (IV) 4주 후에 마우스를 희생시켜 장기 내 CFU 및 폐 조직 H&E 염색을 진행하였다.
도 21은 BCG prime-TBCM boosting 면역한 마우스에 결핵균을 감염시킨 후, 마우스 장기 내에서 결핵균의 CFU를 측정한 결과를 나타낸 도이다. 구체적으로, (A) 내지 (C)는 BCG prime-TBCM (Pol6) boosting 면역, (D) 내지 (F)는 BCG prime-TBCM (Alum) boosting 면역을 나타낸다(통계적 유의성은 Student-t-test로 검정함. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P <0.001).
도 22는 BCG prime-TBCM (Pol6) boosting 면역시킨 후, H37Ra를 감염시킨 마우스 폐 조직의 H&E 염색 사진을 나타낸 도이다.
도 23은 BCG prime-TBCM (Alum) boosting 면역시킨 후, H37Ra를 감염시킨 마우스 폐 조직의 H&E 염색 사진을 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. TBCM(
Mycobacterium tuberculosis
chorismate mutase) 단백질 발현 벡터의 제조 및 확인
서열번호 2의 결핵균의 TBCM (Rv1885c) 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 결핵균 genomic DNA를 주형으로 하여 증폭하였다. 이 후, pET28a 발현 벡터에 클로닝(서열번호 3; His tag 포함)하여 E. coli에서 단백질을 발현 및 정제하여 약 25 kD의 TBCM 단백질을 확보하였다(도 1).
2. 펩티드 유래 adjuvant의 수지상 세포 활성화
Peptide 유래 adjuvant 후보 물질인 Pol6(GRLVFQ, 서열번호 1)를 농도 별로 (1, 10, 100, 1000 및 10000 ng/ml) 처리한 후, 수지상 세포의 성숙 마커인 CD40, CD86 및 MHCII의 발현 정도를 유세포 분석기를 통해 확인하였다.
그 결과, Pol6 물질 처리 시, 농도 의존적으로 수지상 세포의 CD40, CD86 및 MHCII 분자 발현이 증가함을 알 수 있었다(도 2).
3. TBCM 및 Pol6를 통한 마우스 면역 시 TBCM 및 결핵 특이적인 면역 유도능 평가
(1) TBCM 단백질 및 Pol6 조합 면역(SC)에 의한 TBCM 특이적인 면역 유도능 결과
도 3과 같은 스케줄로 TBCM과 다양한 adjuvant 조합(TBCM 단독, TBCM+Alum, TBCM+Pol6, TBCM+Alum+Pol6)을 통해 마우스에 2주 간격으로 2회 면역한 후 (subcutaneous injection, SC) 마우스를 희생시켜 비장 세포 및 혈청에서 TBCM에 특이적인 면역 반응을 관찰하였다. TBCM 단백질 및 adjuvant의 농도는 하기와 같았다.
i) TBCM (10 μg/mouse)
ii) Alum (100 μg/mouse)
iii) Pol6 (5 μg/mouse)
1) IFN-γ Enzyme-Linked Immunospot (ELISPOT) assay
각 단백질 및 adjuvant의 조합으로 면역시킨 마우스의 비장 세포를 사용하여, TBCM 항원 자극에 대한 IFN-γ의 발현량을 ELISPOT으로 확인하였다.
그 결과, TBCM+Pol6 조합이 TBCM 단독 및 TBCM+Alum 조합에 비해 통계적으로 유의한 수준으로 IFN-γ spot을 증가시켰음을 확인하였다. 또한, TBCM+Alum+Pol6 조합으로 면역 시, TBCM에 특이적인 IFN-γ 발현량이 가장 높아짐을 확인할 수 있었다(도 4).
2) Cytokine 측정
각 단백질 및 adjuvant의 조합으로 면역시킨 마우스의 비장 세포를 TBCM 단백질로 자극한 후 세포 배양액에서 IFN-γ. IL-12, TNF-α 및 IL-10에 대한 ELISA를 수행하였다.
그 결과, TBCM+Pol6 조합으로 면역한 마우스 비장 세포에서 방어 면역에 중요한 사이토카인인 IFN-γ 및 IL-12의 발현이 TBCM 단독 및 TBCM+Alum 조합에 비해 통계적 유의성을 보이며 증가됨을 확인할 수 있었다(도 5).
또한, TBCM+Alum+Pol6 조합으로 면역했을 때, 다른 조합보다 더 높은 IFN-γ 및 IL-12의 발현을 보였다(도 5).
염증성 사이토카인인 TNF-α와 항염증 사이토카인인 IL-10의 경우, TBCM+Pol6 조합은 TBCM 단독 및 TBCM+Alum 조합과 비슷한 수준의 발현 양상을 보였으며, TBCM+Alum+Pol6 조합으로 면역한 비장 세포에서는 다른 조합의 면역에 비해 높은 TNF-α 및 IL-10의 발현을 보였다(도 5).
3) 혈청 내 IgG 측정
각 단백질 및 adjuvant의 조합으로 면역시킨 마우스의 혈청 내 TBCM 특이적인 IgG2, IgG1 및 total IgG를 ELISA를 통해 평가하였다.
IgG2 발현을 비교하면, TBCM 단독에 비해, adjuvant와 같이 면역한 그룹에서 IgG2의 발현이 증가하였으며, TBCM+Alum에 비해 TBCM+Pol6 조합이 상대적으로 증가되었으나, 통계적 유의성은 없었다. 또한, TBCM+Alum+Pol6 조합의 경우, TBCM+Pol6 조합에 의한 면역 그룹을 제외하고 다른 모든 면역 그룹에 비해 통계적 유의성을 보이며 가장 높은 IgG2 발현량을 보였다(도 6).
IgG1의 경우, TBCM+Pol6 조합에 의한 면역 시, TBCM 단독 면역과 비슷한 수준, 그리고 TBCM+Alum 조합에 의한 면역에 비해 상대적으로 낮은 IgG1 발현을 보였다. 앞서, IgG2 발현 비교에서처럼 TBCM+Alum+Pol6 조합 시, IgG1의 발현이 다른 면역 그룹에 비해 증가되는 경향을 보였다(도 6).
IgG2는 Th1 면역 반응과, IgG1은 Th2 면역 반응과 연관되어 있다고 알려져 있는 바, TBCM+Pol6 조합으로 면역 시, TBCM 단독 및 TBCM+Alum 면역에 비해 높은 IgG2의 발현과 비슷하거나 낮은 IgG1의 발현은 이 조합에 의한 Th1 biased 면역 반응이 증가된다는 것을 의미한다는 것을 알 수 있었다.
(2) TBCM 단백질 및 Pol6 조합 면역(IN)에 의한 TBCM 특이적인 면역 유도능 결과
도 7과 같은 스케줄로 TBCM과 alum 또는 Pol6를 추가 조합하여 마우스에 2주 간격으로 2회 면역한 후 (intranasal injection, IN), 마우스를 희생시켜 비장 세포, 폐 세포, BAL (bronchoalveolar lavage) fluid 및 혈청에서 TBCM에 특이적인 면역 반응을 관찰하였다. TBCM 단백질 및 adjuvant의 농도는 하기와 같았다.
i) TBCM (10 μg/mouse)
ii) Alum (100 μg/mouse)
iii) Pol6 (5 μg/mouse)
1) IFN-γ Enzyme-Linked Immunospot (ELISPOT) assay
TBCM과 Alum 또는 Pol6 추가 조합으로 면역시킨 마우스의 비장 세포 및 폐 세포를 사용하여, TBCM 항원 자극에 대한 IFN-γ의 발현량을 ELISPOT으로 확인하였다.
그 결과, 모든 세포에서 TBCM+Alum 또는 TBCM+Alum+Pol6 면역에 의해 TBCM 특이적인 IFN-γ가 PBS 그룹에 비해 증가되는 양상을 확인할 수 있었다. 하지만 비장 세포에서는 TBCM+Alum+Pol6 면역 그룹이, 폐 세포에서는 TBCM+Alum 면역 그룹이 가장 높은 IFN-γ를 내는 특징을 보였다(도 8).
2) Cytokine 측정
TBCM과 Alum 또는 Pol6 추가 조합으로 면역시킨 마우스의 비장 세포 및 폐 세포를 TBCM 단백질로 자극한 후 세포 배양액에서 IFN-γ. IL-12, IL-17 및 IL-10에 대한 ELISA를 수행하였다. 또한 BAL fluid에서 IL-12 ELISA를 수행하였다.
그 결과, 비장 세포에서는 IFN-γ ELISPOT 결과와 비슷하게, TBCM+Alum+Pol6 면역 그룹에 의해 IFN-γ, IL-12 및 IL-17의 발현량이 TBCM+Alum 면역 그룹에 비해 통계적 유의성을 보이며 증가됨을 확인할 수 있었다(도 9). 폐 세포에서는 TBCM+Alum 면역 그룹이 IFN-γ와 IL-17의 발현을 TBCM+Alum+Pol6에 비해 증가시켰으나, 통계적 유의성은 없었다(도 10).
항염증 사이토카인인 IL-10의 경우, 비장 세포 및 폐 세포 모두에서 TBCM+Alum 면역에 의해 가장 높은 발현을 보였다(도 9 및 10).
또한, BAL fluid에서는 IL-12의 발현량만 확인이 되었고, TBCM+Alum 및 TBCM+Alum+Pol6 면역 그룹 모두 PBS 그룹에 비해 통계적으로 유의한 수준으로 발현이 증가되어 있었으나 두 그룹 간 차이는 없었다(도 11).
3) 혈청 및 BAL fluid 내 IgG, IgA 측정
TBCM과 Alum 또는 Pol6 추가 조합으로 면역시킨 마우스의 혈청 및 BAL fluid 내 TBCM 특이적인 IgG2, IgG1, total IgG 및 IgA를 ELISA를 통해 평가하였다.
혈청 내 IgG2, IgG1 그리고 total IgG의 발현은 TBCM+Alum 및 TBCM+Alum+Pol6를 면역시킨 그룹에서 모두 증가되었으나, 상대적으로 TBCM+Alum+Pol6 그룹이 더 높은 발현 양상을 보였다(도 12). 또한 점막 면역에 중요한 역할을 하는 IgA의 경우, BAL fluid에서 두 면역 그룹 모두 IgA의 발현이 증가되어 있는 양상을 보였다(도 12).
(3) TBCM 단백질 및 Pol6 조합 면역에 의한 결핵 방어 유도능 평가
도 13과 같은 스케줄로 TBCM과 다양한 adjuvant 조합(TBCM 단독, TBCM+Alum, TBCM+Pol6, TBCM+Alum+Pol6))을 통해 마우스에 2주 간격으로 2회 면역한 후 (subcutaneous injection, SC), H37Ra 균주를 감염시켰다(intranasal injection, IN). 감염 4주 째에 마우스를 희생시켜 비장 세포 및 혈청에서 TBCM 및 결핵 항원인 Ag85B에 특이적인 면역 반응을 관찰하였고, 장기 내 H37Ra의 균 수 (CFU)와 폐 조직 내 염증 반응 양상을 hematoxylin and eosin (H&E) 염색으로 확인하였다. BCG를 면역시킨 (SC) 그룹을 비교 그룹으로 선정하였다. 면역한 TBCM 단백질 및 adjuvant의 농도와 BCG 균수는 하기와 같았다.
i) TBCM (10 μg/mouse)
ii) Alum (100 μg/mouse)
iii) Pol6 (5 μg/mouse)
iv) BCG (1 x 106 CFU/mouse)
1) Cytokine 측정
각 단백질 및 adjuvant의 조합으로 면역시키고 H37Ra를 감염시킨 마우스의 비장 세포를 TBCM 및 Ag85B 단백질로 자극한 후 세포 배양액에서 IFN-γ. IL-12, TNF-α 및 IL-10에 대한 ELISA를 수행하였다.
그 결과, TBCM으로 자극 시, TBCM+Pol6 조합에 의한 면역에 의해 IFN-γ의 발현이 BCG, TBCM 단독 및 TBCM+Alum에 비해 통계적 유의성을 보이며 증가되어 있음을 확인하였다. 반면, Ag85B로 자극 시, TBCM+Alum 조합에 의한 면역이 BCG, TBCM 단독 및 TBCM+Pol6 조합에 비해 IFN-γ의 발현을 증가시키는 것을 확인하였다(도 14A).
IL-12의 경우, TBCM 및 Ag85B 자극 했을 때, TBCM+Pol6와 TBCM+Alum이 거의 유사한 수준으로 다른 면역 그룹에 비해 IL-12의 발현을 증가시키는 양상을 보였다(도 14B).
TNF-α의 경우도 IL-12의 경향과 비슷하게 TBCM+Pol6와 TBCM+Alum이 거의 유사한 수준으로 다른 면역 그룹에 비해 TNF-α의 발현을 증가시키는 양상을 보였다(도 15A).
Anti-inflammatory cytokine인 IL-10의 경우, 결핵균을 감염시킨 후 면역 반응을 관찰해서인지 면역시키지 않은 그룹을 제외하고 모든 면역 그룹이 비슷하거나 큰 차이가 없는 양상을 보였다(도 15B).
2) 혈청 내 IgG 측정
TBCM 단백질 및 adjuvant의 조합으로 면역시키고 결핵균을 감염시킨 마우스의 혈청 내 TBCM 및 Ag85B 단백질 특이적인 IgG2, IgG1 및 total IgG의 발현을 ELISA로 평가하고 확인하였다.
그 결과, TBCM에 특이적인 IgG 발현 양상을 관찰했을 때, TBCM+Pol6 조합에 의해 IgG2 발현이 다른 면역 그룹에 비해 통계적 유의성을 보이며 증가되는 양상을 보였고, IgG1의 경우 BCG 면역을 제외한 나머지 면역 그룹에서 비슷한 수준의 발현량을 관찰할 수 있었다. 전반적으로 TBCM+Pol6를 면역했을 때, TBCM 특이적인 IgG의 발현량이 가장 높다는 것을 total IgG로 확인하였으나, TBCM+Alum 면역의 결과와는 유의성이 없었다(도 16).
결핵 항원인 Ag85B에 특이적인 IgG 발현 양상을 관찰했을 때, BCG 면역에 의해 IgG2와 IgG1이 가장 높게 발현되었다. TBCM+Pol6에 의한 면역도 IgG2의 발현을 BCG 면역을 제외하고 많이 유도함을 확인할 수 있었다. 또한 TBCM+Pol6 면역 그룹이 BCG와 비슷한 수준의 Ag85B 특이적인 IgG 발현을 유도한다는 사실을 total IgG 결과로 확인할 수 있었다(도 16).
3) 장기 내 CFU 확인
TBCM 및 다양한 adjuvant 조합으로 면역시킨 마우스에 H37Ra 균을 감염시킨 후 (도 13), 마우스를 희생시켜 폐를 균질화하여 적당한 희석 배수로 PBS에 희석하였다. 각 희석액의 일부를 7H10 고체 배지 (supplemented with OADC)에 도말한 후, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 넣어 4주 가량 배양하였다. 그 후 자란 콜로니 개수를 확인하여 CFU (colony forming unit)를 계산하였다.
폐에서 CFU를 계산했을 때, 면역시키지 않은 그룹에 비해 모든 면역 그룹의 CFU가 감소되어 있는 양상이었으나, BCG, TBCM+Alum 및 TBCM+Pol6 면역에 의한 그룹의 CFU가 가장 낮은 양상을 보였으며, 세 그룹 간의 차이는 보이지 않았다(도 17). 현재 결핵 백신으로 사용되고 있는 BCG와 비슷한 수준으로 감염된 H37Ra의 CFU가 감소되는 결과는 TBCM 단백질의 결핵 백신 개발 가능성을 나타낸다.
4) 폐 조직 병리학적 평가
TBCM 및 다양한 adjuvant 조합으로 면역시킨 마우스에 H37Ra 균을 감염시킨 후 (도 13), 마우스를 희생시켜 폐 조직 일부를 포르말린에 고정하였다. 고정된 샘플을 파라핀에 포매하여 hematoxylin-eosin 염색 (H&E staining)을 진행하였다. 염색 조직을 현미경으로 관찰하여 염증 반응의 차이를 확인하였다.
H&E 염색 결과를 확인한 결과, H37Ra만 감염시킨 그룹에 비해 모든 면역 그룹에서 전반적으로 염증이 완화되는 경향을 보였으나 (조직 내 세포 수 감소 및 폐포의 격벽 두께가 줄어드는 현상 등) TBCM+Pol6 그룹에서 염증 완화 정도가 가장 높은 경향을 보였다(도 18).
5) 세포 독성 T 세포 활성 평가 (cytotoxic T lymphocyte response, CTL)
TBCM 및 다양한 adjuvant 조합을 면역시킨 후 H37Ra로 감염시킨 마우스 비장세포(effector cell)와 Ag85B 및 TBCM 단백질로 자극시킨 P815 세포 (H-2d, target cell)를 같이 6시간 동안 배양시켰다. 그 후 세포 독성 평가를 세포 배양액 내 노출된 lactate dehydrogenase (LDH)의 양을 측정하여 진행하였다.
그 결과, TBCM에 대한 CTL 반응은 TBCM+Alum 및 TBCM+Pol6에 의해 증가되었고, Ag85B에 대한 CTL 반응은 BCG가 가장 높았으나, TBCM+Pol6에 의한 Ag85B 특이적인 cell lysis가 다른 면역 그룹 (TBCM 단독 및 TBCM+Alum 면역 그룹)에 비해 높은 양상을 보였다(도 19).
(4) BCG-prime TBCM (with adjuvant)-boosting 면역에 의한 결핵균 방어능 평가
도 20과 같은 스케줄로 기존 결핵 백신으로 사용되고 있는 BCG 면역 후 (BCG prime), TBCM boosting (TBCM+Alum 또는 TBCM+Pol6)을 통해 면역시킨 마우스에 H37Ra 균주를 감염시켰다(intravenous injection, IV). 감염 4주 째에 마우스를 희생시켜 장기 내 H37Ra의 균 수 (CFU)와 폐 조직 내 염증 반응 양상을 hematoxylin and eosin (H&E) 염색으로 확인하였다. 면역한 TBCM 단백질 및 adjuvant의 농도와 BCG 균수는 하기와 같았다.
i) TBCM (30 μg/mouse)
ii) Alum (100 μg/mouse)
iii) Pol6 (5 μg/mouse)
iv) BCG (1 x 106 CFU/mouse)
1) 장기 내 CFU 확인
BCG prime-TBCM boosting을 통해 면역시킨 마우스에 H37Ra 균을 감염시킨 후(도 20), 마우스를 희생시켜 각 장기(간, 폐, 비장)를 균질화하여 적당한 희석 배수로 PBS에 희석하였다. 각 희석액의 일부를 7H10 고체 배지 (supplemented with OADC)에 도말한 후, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 넣어 4주 가량 배양하였다. 그 후 자란 콜로니 개수를 확인하여 CFU (colony forming unit)를 계산하였다.
그 결과, 모든 면역 그룹 (BCG 단독 면역, BCG prime-TBCM boositng 면역)에서 PBS 그룹에 비해 H37Ra CFU가 각 장기에서 줄어드는 경향을 보였다. 그 중에서도 TBCM+Pol6 조합으로 boosting한 그룹은 BCG 단독 면역에 비해 CFU가 통계적 유의성을 보이며 감소하였고, TBCM+Pol6 단독 면역도 BCG 단독 면역과 비슷한 수준으로 CFU가 감소되는 결과를 보였다(도 21).
TBCM+Alum boosting의 경우, BCG 단독 면역과 비슷한 수준 (간, 비장) 또는 상대적으로 높은 (폐) CFU를 보였지만, TBCM+Alum 단독 면역에 비해 CFU가 상당히 감소되어 있는 양상을 보였다(도 21).
최근, 결핵 백신 연구에서 가장 각광 받고 있는 접종 형태는 heterologous prime-boosting 방법으로, 강력하고 지속적인 체액성 및 세포성 면역 형성에 매우 효과적이라고 알려져 있다. 상기와 같은 결과는 TBCM이 BCG prime-boosting 면역법에도 효과적으로 적용될 수 있다는 가능성을 제시하였다.
2) 폐 조직 병리학적 평가
BCG prime-TBCM boosting을 통해 면역시킨 마우스에 H37Ra 균을 감염시킨 후(도 20), 마우스를 희생시켜 폐 조직 일부를 포르말린에 고정하였다. 고정된 샘플을 파라핀에 포매하여 hematoxylin-eosin 염색 (H&E staining)을 진행하였다. 염색 조직을 현미경으로 관찰하여 염증 반응의 차이를 확인하였다.
H&E 염색 결과를 확인한 결과, H37Ra만 감염시킨 그룹에 비해 BCG 단독 면역 그룹과 더불어 BCG prime-TBCM boosting (with Pol6 or Alum) 그룹에서도 염증이 완화되는 경향을 보였다(조직 내 세포 수 감소 및 폐포의 격벽 두께가 줄어드는 현상 등). 또한 TBCM+Pol6 및 TBCM+Alum 단독 면역 그룹에서도 염증이 완화되는 경향을 보였다(도 22 및 23).
상기와 같은 결과는, BCG prime-TBCM boosting 면역법이 감염된 결핵균을 방어하는 데 효과적인 방어 면역능을 유도할 수 있다는 가능성을 나타낸다. 이와 더불어 TBCM 단독 면역법 (with Pol6 or Alum) 또한 결핵균에 대한 면역 반응을 효과적으로 유도할 수 있음을 확인하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> SNU R&DB FOUNDATION
<120> A VACCINE COMPOSITION FOR PREVENTING TUBERCULOSIS COMPRISING
CHORISMATE MUTASE
<130> PN200809
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> poly6 peptide
<400> 1
Gly Arg Leu Val Phe Gln
1 5
<210> 2
<211> 199
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 2
Met Leu Thr Arg Pro Arg Glu Ile Tyr Leu Ala Thr Ala Val Ser Ile
1 5 10 15
Gly Ile Leu Leu Ser Leu Ile Ala Pro Leu Gly Pro Pro Leu Ala Arg
20 25 30
Ala Asp Gly Thr Ser Gln Leu Ala Glu Leu Val Asp Ala Ala Ala Glu
35 40 45
Arg Leu Glu Val Ala Asp Pro Val Ala Ala Phe Lys Trp Arg Ala Gln
50 55 60
Leu Pro Ile Glu Asp Ser Gly Arg Val Glu Gln Gln Leu Ala Lys Leu
65 70 75 80
Gly Glu Asp Ala Arg Ser Gln His Ile Asp Pro Asp Tyr Val Thr Arg
85 90 95
Val Phe Asp Asp Gln Ile Arg Ala Thr Glu Ala Ile Glu Tyr Ser Arg
100 105 110
Phe Ser Asp Trp Lys Leu Asn Pro Ala Ser Ala Pro Pro Glu Pro Pro
115 120 125
Asp Leu Ser Ala Ser Arg Ser Ala Ile Asp Ser Leu Asn Asn Arg Met
130 135 140
Leu Ser Gln Ile Trp Ser His Trp Ser Leu Leu Ser Ala Pro Ser Cys
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165 170 175
Leu Asp Ser Leu Tyr Gln Arg Ala Leu Thr Thr Ala Thr Gln Ser Tyr
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195
<210> 3
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TBCM expression vector(pET28a)
<400> 3
Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro
1 5 10 15
Arg Gly Ser His Met Ala Ser Met Thr Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg
20 25 30
Gly Ser Met Leu Thr Arg Pro Arg Glu Ile Tyr Leu Ala Thr Ala Val
35 40 45
Ser Ile Gly Ile Leu Leu Ser Leu Ile Ala Pro Leu Gly Pro Pro Leu
50 55 60
Ala Arg Ala Asp Gly Thr Ser Gln Leu Ala Glu Leu Val Asp Ala Ala
65 70 75 80
Ala Glu Arg Leu Glu Val Ala Asp Pro Val Ala Ala Phe Lys Trp Arg
85 90 95
Ala Gln Leu Pro Ile Glu Asp Ser Gly Arg Val Glu Gln Gln Leu Ala
100 105 110
Lys Leu Gly Glu Asp Ala Arg Ser Gln His Ile Asp Pro Asp Tyr Val
115 120 125
Thr Arg Val Phe Asp Asp Gln Ile Arg Ala Thr Glu Ala Ile Glu Tyr
130 135 140
Ser Arg Phe Ser Asp Trp Lys Leu Asn Pro Ala Ser Ala Pro Pro Glu
145 150 155 160
Pro Pro Asp Leu Ser Ala Ser Arg Ser Ala Ile Asp Ser Leu Asn Asn
165 170 175
Arg Met Leu Ser Gln Ile Trp Ser His Trp Ser Leu Leu Ser Ala Pro
180 185 190
Ser Cys Ala Ala Gln Leu Asp Arg Ala Lys Arg Asp Ile Val Arg Ser
195 200 205
Arg His Leu Asp Ser Leu Tyr Gln Arg Ala Leu Thr Thr Ala Thr Gln
210 215 220
Ser Tyr Cys Gln Ala Leu Pro Pro Ala Lys Leu Ala Ala Ala Leu Glu
225 230 235 240
His His His His His His
245
Claims (16)
- 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 코리스미산 이성화효소는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 유래 코리스미산 이성화효소인, 결핵 예방용 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 면역 어쥬번트(immune adjuvant)를 더 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 면역 어쥬번트는 AS01(liposome mixed with monophosphoryl lipid A and saponin QS-21), IC31 (oligo nucleotide and cationic peptide), CFA01 (cationic liposome), Alum(Aluminium salts) 및 서열번호 1의 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 결핵 예방용 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 백신 조성물은 IFN-γ, IL-12, IL-17 및 TNF-α으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 발현량을 증가시키는 것인, 결핵 예방용 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 백신 조성물은 Th1 세포매개성 면역 유도를 증진시키는 것인, 결핵 예방용 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 백신 조성물의 투여 경로는 피하주사 및 비강내 주사로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 결핵 예방용 백신 조성물.
- 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 코리스미산 이성화효소는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 유래 코리스미산 이성화효소인, 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 면역 어쥬번트(immune adjuvant)를 더 포함하는 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 면역 어쥬번트는 Alum(Aluminium salts) 및 서열번호 1의 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 백신 조성물은 IFN-γ, IL-12, IL-17 및 TNF-α으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 발현량을 증가시키는 것인, 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 백신 조성물은 Th1 세포매개성 면역 유도를 증진시키는 것인, 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 백신 조성물의 투여 경로는 피하주사 및 비강내 주사로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 백신 조성물은 결핵 항원을 발현하는 약독화 바이러스, 바실러스 칼메트-구에린(BCG: Bacillus Calmette-Guerin) 프라임의 부스터 백신인, 결핵 예방용 프라임 부스터 백신 조성물.
- 코리스미산 이성화효소(chorismate mutase)를 포함하는 면역 증진용 조성물.
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2021
- 2021-08-12 US US18/021,258 patent/US20240033338A1/en active Pending
- 2021-08-12 WO PCT/KR2021/010711 patent/WO2022035248A1/ko active Application Filing
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR20180085355A (ko) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | 한국전자통신연구원 | 사물 디바이스 간의 협업을 제공하는 인프라 장치 및 그 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20240033338A1 (en) | 2024-02-01 |
| WO2022035248A1 (ko) | 2022-02-17 |
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