KR20220012227A - Clec9a-기반 키메라 단백질 복합체 - Google Patents

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에리크 데플라
레나르트 자뷰
얀 타베르니에
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오리오니스 바이오사이언시즈 인코포레이티드
오리오니스 바이오사이언시즈 비브이
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Abstract

본 발명은 부분적으로 항-Clec9A 표적화 모이어티, 변형된 Fc 도메인, 및 변형된 인간 IFNa를 포함하는 키메라 단백질 복합체 및 치료제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 키메라 단백질 복합체를 포함하는 약제학적 조성물 및 다양한 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

CLEC9A-기반 키메라 단백질 복합체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제62/906,442호(출원일: 2019년 9월 26일), 및 미국 특허 가출원 제62/825,584호(출원일: 2019년 3월 28일)의 이익 및 이들에 대한 우선권을 주장하며, 이들 출원의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 부분적으로 단편 결정화 가능한 도메인(fragment crystallizable domain)(Fc), 표적화 모이어티로서 Clec9A VHH, 및 신호전달제로서 변형된 인터페론 α2(IFNα2)을 포함하는 키메라 단백질 복합체에 관한 것이다. 치료제로서 이러한 키메라 단백질 복합체의 용도도 또한 개시되어 있다.
서열 목록
본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 포맷으로 제출되고 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 서열 목록을 포함한다. 상기 ASCII 사본(생성일: 2020년 3월 26일)은 파일명이 ORN-063PC_ST25.txt이고 크기가 139,264 바이트이다.
효과기 기능을 이용하는 생물의약품(biologics)은 다수의 잠재적인 치료 응용을 갖는 생물의약품의 부류이다. 일부 경우에, 이러한 생물의약품, 예를 들어, 사이토카인은 인간에게 투여되는 경우 전신 독성이 있을 수 있는 효과기 기능을 암호화한다. 따라서, 인간 또는 대상체에서 전신 독성을 감소시킬 수 있도록 인간에서 이러한 생물의약품의 내약성(tolerability) 및 치료 지수를 최대화하는 것이 중요하다.
보통, 이들 생물의약품은 이것이 효과적이게 하기 위해 높은 정확성으로 그리고 조절되는 방식으로 대상체 내부의 표적(들)에 전달될 필요가 있다. 따라서, 높은 내재하는 안전성 프로파일을 갖고, 높은 정확성으로 대상체 내부의 표적에 도달하는 능력을 가지며, 조절되는 방식으로 기능할 수 있는 생물학적 분자를 조작하는 것에 대한 요구가 존재한다.
이러한 생물의약품의 일 예는 표적화 요소(높은 정확성으로 이의 표적을 찾는 능력을 가짐)에 연결된, 신호전달제(효과기 기능을 가짐, 예를 들어, 사이토카인)를 갖는 키메라 단백질이다. 이들 생물의약품에서, 신호전달제는 야생형 신호전달제 또는 변형된 신호전달제(예를 들어, 돌연변이에 의함)일 수 있다. 변형된 신호전달제는 일반적으로 신호전달제의 효과기 기능이 이의 표적에 대한 표적화 요소(예를 들어, 표적 세포 상의 항원)의 결합 시 회복될 수 있도록 하는 방식으로 신호전달제의 활성의 약화(예를 들어, 수용체와 상호작용하는/결속하는 능력을 실질적으로 감소시킴)를 유발하도록 변형된다.
그러나, 이러한 키메라 단백질은, 특정 조건, 예를 들어, 대규모로 생산되는 능력, 치료 이익 효과를 도출하도록 약물에 대한 적절한 노출 시간을 보장하는 생체내 반감기, 신속한 청소 또는 제한된 조직 침투 및 생체분포를 회피하기 위한 적절한 크기, 및 기능을 상당히 손실하지 않으면서 적절한 용해도, 안정성 및 저장성을 보장하는 다른 특성을 충족시킬 경우에만 치료 용도에 사용 가능하다. 중요하게는 상기 특성 중 모두 또는 실질적으로 대부분은 효과기 기능의 조건화된 표적화를 손실하지 않으면서 그리고 변형된 신호전달제와 이의 수용체의 조건화된 결속의 유지를 손실하지 않으면서 달성되어야 한다. 보통, 단일의 인접한 폴리펩타이드 쇄에 의해서 암호화되거나 표현되는 키메라 단백질을 이용하여 이러한 모든 목적을 달성하기는 어렵다. 생물의약품의 내약성 및 치료 지수를 유지하면서 생물의약품의 이러한 바람직한 특성이 달성될 수 있는 것이 당업계에서 필요하다.
본 기술은, 예를 들어, 목적하는 생체내 노출 시간(예를 들어, 반감기), (예를 들어, 생체분포 및 청소 특징을 위한) 크기뿐만 아니라, 상업적인 생산을 위한 대규모 생산 및/또는 정제(예를 들어, 적절한 용해도, 안정성 및 저장 특성을 가짐)로 치료제의 생산을 가능하게 하는 약제학적 특성을 부여하는 특징을 또한 제공하면서, 교차 반응성이 제한되거나 없고, 전신 이상 반응(adverse event)이 제한되거나 없으면서 효과기 기능이 선택된 표적에 매우 정밀한 방식으로 전달될 수 있는 생물학적 치료제를 포함하는 키메라 단백질 복합체를 제공한다.
일 양상에서, 본 발명은 이종이량체 단백질 복합체 및 이의 개별적인 폴리펩타이드 쇄 서브유닛(성분)에 관한 것이며, 여기서 단백질 복합체는 C-타입 렉틴 도메인 패밀리 9 구성원 A(Clec9A), 변형된 인간 IFNα2, 및 변형된 Fc 도메인에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일 양상에서, 본 발명은 (i) C-타입 렉틴 도메인 패밀리 9 구성원 A(Clec9A)에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티, (ii) 변형된 인간 IFNα2, 및 (iii) 변형된 Fc 도메인을 포함하는 키메라 단백질 복합체에 관한 것이다.
일 양상에서, 본 발명은 키메라 단백질 복합체에 관한 것이며, 여기서 키메라 단백질 복합체는 C-타입 렉틴 도메인 패밀리 9 구성원 A(Clec9A), 변형된 인간 IFNα2, 및 변형된 Fc 도메인에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1 내지 4 및 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성 또는 서열번호 1 내지 4 및 43 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성 또는 서열번호 1 내지 4 및 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는, 선택적으로 0, 또는 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5개의 돌연변이를 갖는, 서열번호 1 내지 4 및 43 중 어느 하나의 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1 내지 4 및 43 중 어느 하나의 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1 내지 4 및 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성 또는 서열번호 1 내지 4 및 43 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 인접 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 키메라 단백질 복합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 명세서에 개시된 바와 같은 키메라 단백질 복합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 키메라 단백질 복합체의 폴리펩타이드 쇄 서브유닛 중 하나 이상을 암호화하는 재조합 핵산 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 핵산 조성물을 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 키메라 단백질 복합체의 다양한 비-제한적인 예시적인 개략도를 도시한 도면. 실시형태에서, 각각의 개략도는 본 발명의 조성이다. 여기서 "IFN"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 IFNα2를 지칭하고; "VHH"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-Clec9A VHH를 지칭하며; "
Figure pct00001
"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 선택적인 "링커"이고; 하나는 돌출부를 갖고 나머지는 함몰부를 갖는 2개의 긴 평행한 직사각형은 본 명세서에 기재된 바와 같은 놉-인-홀(knob-in-hole) 돌연변이, 및 선택적으로 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 효과기 넉 아웃 및/또는 안정화 돌연변이를 갖는, IgG1로부터의 인간 Fc 도메인이다. 서열번호가 제시되어 있지만, 이는 예시일 뿐이며, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 R149A 이외의 대안적인 돌연변이가 사용되는 경우 서열번호는 변경될 것이다.
도 2는 마우스에서 정맥내 투여 후 Fc-AFN의 혈장 농도를 도시한 도면. 시점 시간당 3개의 개별 샘플의 평균값(+SEM)을 플로팅한다.
도 3은 마우스에서 정맥내 투여 후 CLEC9A AFN(Fc가 결여된 작제물)의 혈장 농도를 도시한 도면. 시점 시간당 3개의 개별 샘플의 평균값(+SEM)을 플로팅한다.
도 4a 내지 도 4d는 대조군 세포(HL116 및 HEK293T)와 비교하여 인간 CLEC9A를 발현하는 세포에 대한 CLEC9A-AFN Fc-작제물(HL116-hCLEC9a)의 특이적 결합을 도시한 도면.
도 5는 완충제 또는 4개의 상이한 CLEC9A-AFN Fc-작제물로의 처리 후 인간화된 마우스에서 종양 성장 곡선을 도시한 도면. 시점 시간당 5마리 동물의 평균값(㎣ 단위)(+SEM)을 플로팅한다.
도 6은 완충제 또는 증가하는 용량의 단일 CLEC9A-AFN Fc-작제물로의 처리 후 인간화된 마우스에서 종양 성장 곡선을 도시한 도면. 시점 시간당 5마리 동물의 평균값(㎣ 단위)(+SEM)을 플로팅한다.
도 7은 본 발명에 의해 포함되는 다양한 2가 배향 및/또는 구성을 도시한 도면. 2가를 달성하기 위한 제2 VHH 모이어티는 음영처리되고 부착된 링커와 함께 도면에 언급된 서열번호의 N- 또는 C-말단 확장을 형성한다. 서열번호가 제시되어 있지만, 이는 예시일 뿐이며, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 R149A 이외의 대안적인 돌연변이가 사용되는 경우 서열번호는 변경될 것이다. 또한, VHH는 동일할 수 있다. 명확화를 위해 도 1 설명을 참조한다.
도 8a는 IFNa2에 의한 Clec9A-/CD141- 및 Clec9A+/CD141+ PBMC의 pSTAT1 포스포릴화의 결과를 도시한 도면. 도 8b는 A145G 또는 M148A 돌연변이가 있는 AFN에 의한 Clec9A-/CD141- 및 Clec9A+/CD141+ PBMC의 pSTAT1 포스포릴화의 결과를 도시한 도면.
도 9는 완충제 또는 2개의 상이한 CLEC9A-AFN Fc-작제물의 7.5㎍ 용량으로의 처리 후 인간화된 마우스에서 종양 성장 곡선을 도시한 도면. 시점 시간당 6마리 동물의 종양 크기의 평균값(㎣ 단위)(+SEM)을 플로팅하였다.
도 10a 내지 도 10c는 IFNa2에서 T106 O-글리코실화가 있는(도 10a) 그리고 없는(도 10b) Clec9A 표적화된 AFN, 및 비표적화 변이체(도 10c)로의 처리 후 CLEC9A-/CD141- 및 CLEC9A+/CD141+ PBMC의 pSTAT1 활성을 도시한 도면.
도 11은 IFNα2의 A145G 돌연변이를 갖는 Clec9A 표적화된-AFN Fc의 항종양 활성을 도시한 도면.
일 양상에서, 본 발명은 키메라 단백질 복합체에 관한 것이며, 여기서 키메라 단백질 복합체는 C-타입 렉틴 도메인 패밀리 9 구성원 A(Clec9A), 변형된 인간 IFNα2, 및 변형된 Fc 도메인에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1 내지 4 및 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1 내지 4 및 43 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성 또는 서열번호 1 내지 4 및 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1 내지 4 및 43의 폴리펩타이드를 포함하며, 여기서 서열은 선택된 서열과 비교하여 10개 미만의 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1 내지 4 및 43의 폴리펩타이드를 포함하며, 여기서 서열은 선택된 서열과 비교하여 5개 미만의 돌연변이를 갖는다.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이 서열은 Clec9A에 대한 단일 도메인 항체(VHH)(즉, R1CHCL50(opt4)), 링커(즉, 5*GGS), 및 LALA-KQ 돌연변이를 갖는 Fc 홀(hole) Ridgway 서열(즉, Fc 홀 Ridgway(LALA-KQ), 문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 1996; 9:617-621] 참조, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨)을 포함한다. 서열번호 1의 서열의 이러한 작제물은 다음과 같이 표시된다: 변이 1 VHH-Fc R1CHCL50(opt4)-5*GGS-Fc 홀 Ridgway(LALA-KQ).
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이 서열은 Clec9A에 대한 단일 도메인 항체(VHH)(즉, R1CHCL50(opt4)), 링커(즉, 5*GGS), 및 LALA-KQ 돌연변이를 갖는 Fc 홀 Merchant 서열(즉, Fc 홀 Merchant(LALA-KQ), 문헌[Merchant et al., Nature Biotechnology 1998; 16:677-681] 참조, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨)을 포함한다. 서열번호 2의 서열의 이러한 작제물은 다음과 같이 표시된다: VHH-Fc: R1CHCL50(opt4)-5*GGS-Fc 홀 Merchant(LALA-KQ).
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이 서열은 Clec9A에 대한 단일 도메인 항체(VHH)(즉, 3LEC89(opt4)), 링커(즉, 5*GGS), 및 LALA-KQ 돌연변이를 갖는 Fc 홀 Ridgway 서열(즉, Fc 홀 Ridgway(LALA-KQ), 문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 1996;9:617-621] 참조, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨)을 포함한다. 서열번호 3의 서열의 이러한 작제물은 다음과 같이 표시된다: VHH-Fc: 3LEC89(opt4)-5*GGS-Fc 홀 Ridgway(LALA-KQ).
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이 서열은 Clec9A에 대한 단일 도메인 항체(VHH)(즉, 3LEC89(opt4)), 링커(즉, 5*GGS), 및 LALA-KQ 돌연변이를 갖는 Fc 홀 Merchant 서열(즉, Fc 홀 Merchant(LALA-KQ), 문헌[Merchant et al., Nature Biotechnology 1998; 16:677-681] 참조, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨)을 포함한다. 서열번호 4의 서열의 이러한 작제물은 다음과 같이 표시된다: VHH-Fc: 3LEC89(opt4)-5*GGS-Fc 홀 Merchant(LALA-KQ).
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 43의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이 서열은 Clec9A에 대한 단일 도메인 항체(VHH)(즉, R1CHCL50(opt4)), 링커(즉, 5*GGS), 및 LALA-KQ 돌연변이를 갖고 C 말단 라이신이 없는 Fc 홀 Merchant 서열(즉, Fc 홀 Merchant(LALA-KQ), 문헌[Merchant et al., Nature Biotechnology 1998; 16:677-681] 참조, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨)을 포함한다.
본 발명의 키메라 단백질 복합체는 서열번호 5 내지 8, 29 내지 36, 또는 41 내지 42 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 추가로 포함할 수 있다. 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 5 내지 8, 29 내지 36, 또는 41 내지 42 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성 또는 서열번호 5 내지 8, 29 내지 36, 또는 41 내지 42 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 5 내지 8, 29 내지 36, 또는 41 내지 42로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하며, 여기서 서열은 선택된 서열과 비교하여 10개 미만의 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 5 내지 8, 29 내지 36, 또는 41 내지 42로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하며, 여기서 서열은 선택된 서열과 비교하여 5개 미만의 돌연변이를 갖는다.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이 서열은 R149A 돌연변이를 갖는 변형된 인간 인터페론 α2b(즉, huIFNa2B_R149A), 링커(즉, 10*GGS-G), 및 LALA-KQ 돌연변이를 갖는 Fc 놉(knob) Ridgway 서열(즉, Fc 놉 Ridgway(LALA-KQ), 문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 1996;9:617-621] 참조, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨)을 포함한다. 서열번호 5의 서열의 이러한 작제물은 다음과 같이 표시된다: 변이 1 Fc-AFN: Fc 놉 Ridgway(LALA-KQ)-10*GGS-G-huIFNa2B_R149A.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이 서열은 R149A 및 T106E 돌연변이를 갖는 변형된 인간 인터페론 α2b(즉, huIFNa2B_R149A_T106E), 링커(즉, 10*GGS-G), 및 LALA-KQ 돌연변이를 갖는 Fc 놉 Ridgway 서열(즉, Fc 놉 Ridgway(LALA-KQ), 문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 1996;9:617-621] 참조, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨)을 포함한다. 서열번호 6의 서열의 이러한 작제물은 다음과 같이 표시된다: 변이 2 Fc-AFN: Fc 놉 Ridgway(LALA-KQ)-10*GGS-G-huIFNa2B_R149A_T106E.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이 서열은 R149A 돌연변이를 갖는 변형된 인간 인터페론 α2b(즉, huIFNa2B_R149A), 링커(즉, 10*GGS-G), 및 LALA-KQ 돌연변이를 갖는 Fc 놉 Merchant 서열(즉, Fc 놉 Merchant(LALA-KQ), 문헌[Merchant et al., Nature Biotechnology 1998; 16:677-681] 참조, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨)을 포함한다. 서열번호 7의 서열의 이러한 작제물은 다음과 같이 표시된다: 변이 3 Fc-AFN: Fc 놉 Merchant(LALA-KQ)-10*GGS-G-huIFNa2B_R149A.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이 서열은 R149A 및 T106E 돌연변이를 갖는 변형된 인간 인터페론 α2b(즉, huIFNa2B_R149A_T106E), 링커(즉, 10*GGS-G), 및 LALA-KQ 돌연변이를 갖는 Fc 놉 Merchant 서열(즉, Fc 놉 Merchant(LALA-KQ), 문헌[Merchant et al., Nature Biotechnology 1998; 16:677-681] 참조, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨)을 포함한다. 서열번호 8의 서열의 이러한 작제물은 다음과 같이 표시된다: 변이 4 Fc-AFN: Fc 놉 Merchant(LALA-KQ)-10*GGS-G-huIFNa2B_R149A_T106E.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 41의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이 서열은 A145G 돌연변이를 갖는 변형된 인터페론 α2b, 링커(즉, 10*GGS-G), 및 LALA-KQ 돌연변이를 갖는 Fc 놉 Merchant 서열(즉, Fc 놉 Merchant(LALA-KQ), 문헌[Merchant et al., Nature Biotechnology 1998; 16:677-681] 참조, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨)을 포함한다. 서열번호 41의 서열의 이러한 작제물은 다음과 같이 표시된다: Fc4'-IFNa2b_A145G.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 42의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이 서열은 T106A 및 A145G 돌연변이를 갖는 변형된 인터페론 α2b, 링커(즉, 10*GGS-G), 및 LALA-KQ 돌연변이를 갖는 Fc 놉 Merchant 서열(즉, Fc 놉 Merchant(LALA-KQ), 문헌[Merchant et al., Nature Biotechnology 1998; 16:677-681] 참조, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨)을 포함한다. 서열번호 42의 서열의 이러한 작제물은 다음과 같이 표시된다: Fc4'-IFNa2a_T106E_A145G.
일 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 1 또는 3 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 (ii) 서열번호 5 또는 6 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 1 또는 3 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 (ii) 서열번호 5 또는 6 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 1 또는 3 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 (ii) 서열번호 5 또는 6 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2 또는 4 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 (ii) 서열번호 7 또는 8 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2 또는 4 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 (ii) 서열번호 7 또는 8 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2 또는 4 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 (ii) 서열번호 7 또는 8 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 31 또는 32 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 31 또는 32 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 31 또는 32 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 43과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 41 또는 42 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 43과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 41 또는 42 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 43과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 41 또는 42 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 1 또는 3 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 5 또는 6 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 1 또는 3 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 5 또는 6 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 1 또는 3 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 5 또는 6 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2 또는 4 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 7 또는 8 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2 또는 4 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 7 또는 8 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2 또는 4 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 7 또는 8 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 31 또는 32 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 31 또는 32 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 2와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 31 또는 32 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 43과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 41 또는 42 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 43과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 41 또는 42 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 (i) 서열번호 43과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 (ii) 서열번호 41 또는 42 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 다가 또는 2가 키메라 단백질 복합체에 관한 것이다: 서열번호 17의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드; 서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드; 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드; 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드; 서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드; 또는 서열번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드. 일부 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 본 명세서에 기재된 다가 또는 2가 키메라 단백질 복합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 1 내지 43 중 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 적어도 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 키메라 단백질 복합체에 관한 것이다. 실시형태에서, 본 발명은 유효량의, 서열번호 1 내지 43 중 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 적어도 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 키메라 단백질 복합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 변형된 인간 인터페론 α2를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-α2 작용제는 IFN-α/β 수용체(IFNAR), 즉, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 쇄에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 IFN-α2 작용제는 IFN-α/β 수용체(IFNAR), 즉, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 쇄에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 변형된 인간 인터페론 α2는 서열번호 9 또는 10과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시형태에서, 변형된 인간 IFNα2는 서열번호 9 또는 10과 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 인간 IFNα2는 서열번호 9 또는 10의 아미노산 서열에 대해 1 내지 3개의 돌연변이를 갖는다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IFNα2는 서열번호 9 또는 10에 대해 R149A 돌연변이를 포함한다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IFNα2는 서열번호 9 또는 10에 대해 A145G 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 재조합 중쇄-단독 항체(VHH)를 포함한다. 일부 실시형태에서, VHH는 서열번호 11 또는 12 중 하나와 적어도 95% 동일성의 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시형태에서, VHH는 서열번호 11 또는 12 중 하나와 적어도 98% 동일성 또는 서열번호 11 또는 12 중 하나와 적어도 99% 동일성의 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, VHH는 서열번호 11 및 12 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 키메라 단백질 복합체는 2개의 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 키메라 단백질 복합체는 2개의 동일한 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 이들 2가 모드는 도 7에 나타낸 바와 같이 배향된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 키메라 단백질 복합체는 2개의 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 키메라 단백질 복합체는 2개의 동일하지 않은 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 이들 2가 모드는 도 7에 나타낸 바와 같이 배향된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 키메라 단백질 복합체는 Clec9A 및 PD-L1에 대한 표적화 모이어티(제한되지 않음, VHH)를 포함한다.
실시형태에서, R149A 돌연변이는 IFN-α2에 존재한다.
실시형태에서, R149A 돌연변이는 IFN-α2에 존재하지 않고, 대신에 또 다른 돌연변이가 존재한다. 예를 들어, 이러한 대안적인 돌연변이는 위치 R33, R144, A145, M148, 및 L153 중 하나에 있을 수 있다. 실시형태에서, 대안적인 돌연변이는 R33A, R144A, R144I, R144L, R144S, R144T, R144Y, A145D, A145G, A145H, A145K, A145Y, M148A 및 L153A 중 하나이다. 명확성을 위해, 실시형태에서, 본 명세서에서 R149A에 대한 임의의 언급은 R33A, R144A, R144I, R144L, R144S, R144T, R144Y, A145D, A145G, A145H, A145K, A145Y, M148A 및 L153A 중 하나로 대체될 수 있다. 실시형태에서, 본 명세서에서 R149A에 대한 임의의 언급은 A145G로 대체될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 키메라 단백질 복합체는 적어도 하나의 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 변형된 Fc 도메인을 포함하며, 여기서 변형된 Fc 도메인은 다음 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다:서열번호 13 내지 16 중 어느 하나에 대한 P329G, K322Q, K322A 또는 P331S. 다른 실시형태에서, 변형된 Fc 도메인은 다음 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다: 인간 IgG1 Fc에 대한 P329G, K322Q, K322A 또는 P331S.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체는 서열번호 13 내지 16과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 변형된 Fc 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 변형된 Fc 도메인은 서열번호 13 내지 16과 적어도 93% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시형태에서, 변형된 Fc 도메인은 서열번호 13 내지 16과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 키메라 단백질 복합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 방법은 기저 세포 암종, 담도암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막암; 식도암; 눈암; 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종(예를 들어, 카포시 육종); 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막 암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포 NHL; 벌키병 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD)뿐만 아니라 모반증과 연관된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 연관된 것), 및 메이그 증후군(Meigs' syndrome) 중 하나 이상으로부터 선택되는 암을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 명세서에 개시된 바와 같은 키메라 단백질 복합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 키메라 단백질 복합체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 기저 세포 암종, 담도암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막암; 식도암; 눈암; 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종(예를 들어, 카포시 육종); 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막 암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포 NHL; 벌키병 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD)뿐만 아니라 모반증과 연관된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 연관된 것), 및 메이그 증후군 중 하나 이상으로부터 선택되는 암을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 키메라 단백질 복합체를 암호화하는, 예를 들어, 전체 키메라 단백질 복합체 또는 이의 구성 폴리펩타이드를 암호화하는 재조합 핵산 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 재조합 핵산 조성물 복합체를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현은 하나 이상을 의미할 수 있다.
또한, 언급된 수치 표시와 관련하여 사용된 경우 용어 "약"은 해당 언급된 수치 표시의 플러스 또는 마이너스 10%까지의 언급된 수치 표시를 의미한다. 예를 들어, 용어 "약 50"은 45 내지 55의 범위를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 목적하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하기에 충분한 양, 예를 들어, 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 징후 또는 증상의 예방 또는 감소를 야기하는 양을 지칭한다. 치료적 또는 예방적 응용과 관련하여, 대상체에게 투여되는 조성물의 양은 질환의 정도, 유형 및 중증도 및 개체의 특징, 예컨대, 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내약성에 좌우될 것이다. 당업자는 이들 인자 및 다른 인자에 따라서 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 조성물은 또한 1종 이상의 추가적인 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에서, 치료 화합물은 질환 또는 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이러한 조절의 부재에 비해서, 작용제 또는 자극의 존재하에서, 활성도 및/또는 효과의 판독이 유의한 양까지, 예컨대, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 그 초과, 적어도 약 100%까지 및 이 값 포함까지 감소되는 경우 어떤 것은 "감소된다". 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 일부 실시형태에서, 활성도는 감소되며 일부 하류 판독물은 감소될 것이지만 다른 것은 증가할 수 있다.
역으로, 이러한 작용제 또는 자극의 부재에 비해서, 작용제 또는 자극의 존재하에서, 활성도 및/또는 효과의 판독이 유의한 양까지, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 그 초과, 적어도 약 100%까지 및 이 값 포함까지 또는 그 초과, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배까지 증가되는 경우 활성도는 "증가된다".
포함하는, 함유하는 또는 갖는과 같은 용어의 동의어로서 개방형 용어 "포함하는"은 본 명세서에서 본 발명을 설명하고 청구하기 위해 사용되지만, 본 발명 또는 이의 실시형태는 "로 이루어지는" 또는 "로 필수적으로 이루어지는"과 같은 대안적인 용어를 사용하여 대안적으로 기재될 수 있다.
치료 효과를 달성하기 위해 필요한 본 명세서에 기재된 조성물의 양은 특정한 목적을 위한 통상의 과정에 따라 실험적으로 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료 목적을 위해 치료제를 투여하기 위해, 치료제는 약리학적 유효 용량으로 제공된다. "약리학적 유효량", "약리학적 유효 용량", "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 특히 장애 또는 질환을 치료하기 위해, 목적한 생리학적 효과를 나타내기에 충분한 양 또는 목적한 결과를 달성할 수 있는 양을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 유효량은, 예를 들어, 장애 또는 질환의 증상의 발달을 지연시키고, 장애 또는 질환의 증상의 과정을 변경시키고(예를 들어, 질환의 증상의 진행을 지연시키고), 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후를 감소시키거나 제거하고, 장애 또는 질환의 증상을 역전시키기에 충분한 양을 포함할 것이다. 치료 이익은 또한 개선이 실현되는지 여부에 상관없이, 기저 질환 또는 장애의 진행을 중단시키거나 지연시킴을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료 방법"은 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물의 용도 및/또는 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도 및/또는 용도들을 위한 조성물에 동일하게 적용 가능하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, Fc 도메인 돌연변이는 EU 협약에 따라 번호가 매겨진다(Edelman et al., PNAS 1969; 63 (1) 78-85, 이는 그 전문이 참조에 의해 원용됨). 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "LALA" 돌연변이는 L234A 돌연변이 및 L235A 돌연변이를 갖는 이중 돌연변이체 Fc 도메인을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "KQ" 돌연변이는 K322Q 돌연변이를 갖는 돌연변이체 Fc 도메인을 지칭한다.
놉 인 홀 돌연변이체는, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 1996;9:617-621]에 기재된 것, 즉 Y407T/T366Y이다.
대안적으로, 놉 인 홀 돌연변이체는, 전문이 참조에 의해 원용되는 문헌[Merchant et al., Nature Biotechnology 1998; 16:677-681]에 기재된 것, 즉 S354C:T366W/Y349C:T366S:L368A:Y407V이다.
언급되지 않는 한, Fc는 인간 IgG1에서 유래한다.
서열
서열번호 1 변이 1 VHH-Fc R1CHCL50(opt4)-5* GGS-Fc 홀 Ridgway(LALA-KQ)
Figure pct00002
서열번호 2 변이 2 VHH-Fc: R1CHCL50(opt4)-5* GGS-Fc 홀 Merchant(LALA-KQ)
Figure pct00003
서열번호 3 변이 3 VHH-Fc: 3LEC89(opt4)-5* GGS-Fc 홀 Ridgway(LALA-KQ)
Figure pct00004
서열번호 4 변이 4 VHH-Fc: 3LEC89(opt4)-5* GGS-Fc 홀 Merchant(LALA-KQ)
Figure pct00005
서열번호 5 변이 1 Fc-AFN: Fc 놉 Ridgway(LALA-KQ)-10* GGS -G-huIFNa2B_R149A
Figure pct00006
서열번호 6 변이 2 Fc-AFN: Fc 놉 Ridgway(LALA-KQ)-10* GGS -G-huIFNa2B_R149A_T106E
Figure pct00007
서열번호 7 변이 3 Fc-AFN: Fc 놉 Merchant(LALA-KQ)-10* GGS -G-huIFNa2B_R149A
Figure pct00008
서열번호 8 변이 4 Fc-AFN: Fc 놉 Merchant(LALA-KQ)-10* GGS -G-huIFNa2B_R149A_T106E
Figure pct00009
서열번호 9 인간 IFNα2a(아미노산 서열)
Figure pct00010
서열번호 10 인간 IFNα2b(아미노산 서열)
Figure pct00011
서열번호 11 R1CHCL50_opt4(항-인간 Clec9a VHH)
Figure pct00012
서열번호 12 3LEC89_opt4(항-인간 Clec9a VHH)
Figure pct00013
서열번호 13 LALA 돌연변이 및 Ridgway 홀이 있는 Fc(인간 IgG1)의 아미노산 서열
Figure pct00014
서열번호 14 LALA 돌연변이 및 Ridgway 놉이 있는 Fc(인간 IgG1)의 아미노산 서열
Figure pct00015
서열번호 15 LALA 돌연변이 및 Merchant 홀이 있는 Fc(인간 IgG1)의 아미노산 서열
Figure pct00016
서열번호 16 LALA 돌연변이 및 Merchant 놉이 있는 Fc(인간 IgG1)의 아미노산 서열
Figure pct00017
다른 서열은 문서의 다른 곳에서 확인된다.
실시예
일부 실시예에서, 놉-인-홀 기술의 2개의 변이체가 사용된다: Ridgway(문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 1996;9:617-621]으로부터 유래됨) 및 Merchant(문헌[Merchant et al., Nature Biotechnology 1998; 16:677-681]으로부터 유래됨).
Ridgway 작제물에서 '표준' 효과기-돌연변이는 LALA-PG(P329G)이고 이는 본 명세서에 언급되어 있다. Merchant 작제물에서 '표준' 효과기-돌연변이는 LALA-KQ(K322Q)이고 이는 본 명세서에 언급되어 있다.
용어 "ActaFeron(AFN)", 또는 "ActaKine"은 본 명세서에 기재된 키메라 단백질을 언급하기 위해 본 명세서에서 때때로 사용된다(상세 내용은 키메라 단백질의 포맷에 관한 실시예에서 제공된다).
실시예 1: Fc -기반 AcTaferon
CLEC9A 특이적(CLEC9A는 고도로 특이적인 cDC1 마커임) AcTaferon의 반감기를 증가시키기 위해, 인간 CLEC9A-VHH_huIFNa2 융합 단백질을 Fc-융합체로 전환시켰다. 이를 위해, 인간 IgG1-Fc를 20*GGS 링커를 통해 AcTaferon에 융합시켰다(VHH 3LEC89-20*GGS-huIFNa2_R149). 제2 버전에서, VHH와 IFN 모이어티 사이에 Fc 도메인을 작제하였다. 인간 IgG1-Fc의 효과기 기능은 LALA-P329G 돌연변이를 도입함으로써 감소된다.
포유동물 세포에서의 발현을 위한 관련 서열은 다음과 같다:
P-956: pcDNA3.4-마우스 경쇄 카파-hIgG1 - LALA - PG-20* GGS-3LEC89-20* GGS+G-IFNa2 R149A
Figure pct00018
P-957: pcDNA3.4-마우스 Ig 중쇄-3LEC89-20* GGS-hIgG1 - LALA - PG-20* GGS+G -IFNa2 R149A
Figure pct00019
GeneArt(써모 피셔사(Thermo Fisher))에 의해서 작제물을 제조하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 10일 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 제조사의 지침에 따라서 rProtein A Sepharose Fast Flow 수지(지이 헬쓰케어사(GE Healthcare))를 사용하여 배지로부터 정제시켰다. 예기치 않게 단백질이 70 내지 170 ㎎/ℓ에서 발현되었지만 심각한 용해도 문제를 나타내었고 심지어 1 ㎎/㎖ 미만의 농도에서도 4℃에서 저장되거나 단일 동결-해동 주기 후 응집 및 침전되는 경향이 있었다. VHH 3LEC89를 인간 PD-L1에 특이적인 관련이 없는 VHH 2LIG99로 대체하였을 때, Fc-기반 AcTakine 포맷이 제조 가능성을 가짐을 나타낸다는 유사한 관찰이 이루어졌다.
놀랍게도 용해도 문제는 상이한 유형의 Fc-작제물을 설계함으로써 해결되었다. 이러한 새로운 포맷에서, 이종이량체 Fc 복합체는 놉 인투 홀 돌연변이 Y407T/T366Y 또는 S354C:T366W/Y349C:T366S:L368A:Y407V를 사용하여 VHH-Fc 융합체를 Fc-IFN 융합체와 조합함으로써 생성된다. 추가적인 변이체는 T106E 돌연변이에 의한 huIFNa2의 O-글리코실화 부위의 선택적인 넉 아웃을 포함한다. 총 8개의 작제물을 2개의 상이한 인간화된 인간 CLEC9A 특이적 VHH를 기반으로 설계하였다. IgG1-Fc 단백질의 효과기 기능을 감소시키기 위해, 돌연변이 LALA-K322Q를 사용하였다. 성숙한 단백질의 서열은 서열번호 1 내지 8로 표현된다. 이는 도 1에 도시된 바와 같이 놉 및 홀 작제물을 조합함으로써 생성될 수 있는 총 8개의 상이한 Fc-복합체를 생성한다.
포유동물 세포에서의 발현을 위해, 서열을 리더 서열에 연결하고 GeneArt(써모 피셔사)에 의해서 작제물을 제조하였다. 상기 기재된 바와 같이 ExpiCHO 세포에서 생산을 수행하였다. 재조합 단백질을 HiTrap Protein A HP(지이 헬쓰케어사) 상에서 상청액으로부터 정제시키고, 중화 후, 용리된 단백질을 G25 칼럼(지이 헬쓰케어사) 상에서 탈염시키고, 그 다음 최종 0.22 ㎛ 여과시켰다. 단백질은 적어도 10 ㎎/㎖의 농도에서 4℃에서 또는 반복된 동결/해동 주기 후 가용성을 유지하는 것으로 나타났다.
실시예 2: Fc가 있거나 없는 키메라의 PK 효과
R1CHCL50 기반 Fc -단백질의 4개의 상이한 변이체를 이용한 마우스에서의 PK(약동학) 연구.
총 9마리의 마우스에게 각각의 작제물 1㎎/㎏을 정맥내로 투여하였다. K-EDTA 혈액을 5분, 8시간 및 6일에 제1 군의 3마리 마우스로부터 채취하고, 15분, 1일 및 10일에 제2 군의 3마리 마우스로부터 채취하고, 2시간, 3일 및 14일에 제3 군의 3마리 마우스로부터 채취하였다. 무손상 CLEC9A-AFN Fc-작제물의 농도를 ELISA로 측정하였다. 간략하면, MAXISORP Nunc Immune 플레이트(써모 사이언티픽사(Thermo Scientific))를 항-인간 인터페론 알파 mAb(클론 MMHA-13; 피비엘 어세이 사이언스사(PBL Assay Science))로 PBS 중의 0.5 ㎍/㎖로 밤새 코팅하였다. PBS + 0,05% Tween-20으로 플레이트를 4회 세척한 후, 이것을 실온에서 적어도 1시간 동안 PBS 중의 0.1% 카세인으로 차단하였다. 그 다음, 희석된 샘플 및 표준품을 실온에서 2시간 동안 PBS 중의 0.1% 카세인에서 인큐베이션시켰다. 또 다른 세척 사이클 후, 주문 제작한 토끼-항-VHH(PBS 중의 0.1% 카세인 중에서 1/20000로 희석)를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시키고, 그 다음 추가 세척 사이클에 적용하고, HRP-접합된 염소 항-토끼(Jackson - 111-035-144; 0.1% 카세인 중의 1:5000)와 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 최종 세척 사이클 후, 제조사의 설명서에 따라서 KPL 기질(5120-0047; 세라케어사(SeraCare))을 사용하여 퍼옥시다제 활성도를 측정하였다. 샘플로부터의 농도를 GraphPad Prism을 사용하여 계산하였다. 측정된 농도가 도 2에 플로팅되고, 모든 4개의 작제물이 마지막 샘플링 시점에 Ridgway 기반-Fc 작제물의 약간 더 빠른 제거를 제외하고는 유사한 PK 프로파일을 가짐을 나타낸다. 최종 반감기는 Ridgway 작제물의 경우 평균 약 3일, Merchant 작제물의 경우 4.5일인 것으로 예측되었다.
Fc-융합이 없는 CLEC9A AcTaferon을 이용한 마우스에서 PK 연구.
별도의 연구에서, 마우스에서 Fc가 없는 AFN(3LEC89-20*GGS-huIFNa2_R149A-his6)의 PK를 펴가하였다. 이 키메라는 다음의 서열을 갖는다:
P-602 서열
Figure pct00020
9마리의 동물에게 3 ㎎/㎏을 정맥내 투여하였다. K-EDTA 혈액을 5분 및 1시간에 제1군의 3마리 마우스로부터 채취하고, 15분 및 3시간에 제2 군의 3마리 마우스로부터 채취하고, 마지막으로 8시간에 마지막 군으로부터 채취하였다. 혈장 샘플 중의 농도를 Fc-융합 단백질에 대해서 기재된 것과 동일한 ELISA를 사용하여 측정하였다. 측정된 농도(도 3)는 8-시간 시점에서 검출 한계(0.12 ㎍/㎖) 미만의 농도를 야기하는, 이러한 유형의 분자의 신속한 청소를 나타낸다. 예측된 최종 반감기는 단지 2시간의 범위이며, 이는 Fc-기반 AcTakine의 우수한 반감기 특성을 명확하게 입증한다.
실시예 3: 작제물의 결합 및 생체내 효과
상대적 결합 친화도를 측정하기 위해, 실시예 2에 나타낸 바와 동일한 4개의 분자를 HL116-hClec9A 세포 상에서 CLEC9A-AFN Fc-작제물의 연속 희석물과 함께 인큐베이션시켰다. 결합 특이성을 평가하기 위해, 또한 모 HL116 세포 및 모 HEK293T 세포(둘 다 Clec9A의 검출 가능한 발현이 결여됨)를 CLEC9A-AFN Fc-작제물의 동일한 연속 희석물과 함께 인큐베이션시켰다. FITC-커플링된 항-인간 2차 Ab와의 후속 인큐베이션에 의해서 결합을 검출하고, MACSQuant X 기기(밀테니이 바이오테크사(Miltenyi Biotech))에서 측정하고, FlowLogic 소프트웨어(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 분석하였다. 도 4의 데이터는, Fc-기반 AFN이 HL116-hClec9A 세포에 대해 유사한 결합 EC50을 갖는 반면, Clec9A를 발현하지 않는 세포주에서는 결합이 검출되지 않음을 설명한다.
Fc-기반 AFN의 효능을 평가하기 위해서 분자를 인간화된 마우스의 종양 모델에서 시험하였다. 간략하면, 갓 난 NSG 마우스(1 내지 2일령)에게 100 cGy로 치사량 이하를 조사하였고, 그 다음 1×105개의 (HLA-A2 양성 제대혈로부터의) CD34+ 인간 줄기세포를 간내 전달하였다. 13주 후 줄기세포 전달 마우스에게 25×105개 인간 RL 소포 림프종 세포(ATCC CRL-2261; IFN의 직접적인 항-증식 효과에 감응성이 아님)를 피하 접종하였다. 종양 접종 후 제10일에서 제19일까지, 마우스를 30 ㎍의 인간 Flt3L 단백질로 매일 복강내 처리하였다. 감지할 수 있는 종양이 가시적인 경우 완충제 또는 Fc-AFN(8 또는 75 ㎍)으로의 주 단위 정맥내 주사를 종양 접종 11일 후 시작하였다(군당 n=5마리 마우스). 종양 크기(캘리퍼 측정), 체중 및 체온을 매일 측정하였다. 도 5 및 도 6의 데이터는 제2 처리 후 6일까지 종양 성장을 도시한다. 도 5는 모든 작제물이 8 ㎍의 더 낮은 용량에서 유사한 수준의 종양 성장 저해를 유도하였음을 나타낸다. 도 6은 종양 성장 저해를 증가시키는 Merchant 작제물에 대한 더 높은 용량의 결과를 도시한다. 체중 및 체온에 대한 데이터는 완충제 처리와 AFN 처리 간에 어떠한 중요한 차이도 나타내지 않았는데, 이는 모든 AFN 처리가 양호하게 용인되었다는 것을 뒷받침한다.
실시예 4: 2가 및 이중특이적 변이체
분자의 표적화 능력을 추가로 증가시키기 위해, 추가적인 VHH 모이어티를 첨가하여 구성의 비-제한적인 예가 도 7에 도시된 작제물을 생성한다. 이러한 신규 작제물은 2가 모드 또는 공동 표적, 예를 들어, CLEC9A 및 PD-L1 둘 다에서 CLEC9A를 표적화한다. 예로서, 하기 작제물은 CLEC9A에 대한 R1CHCL50(opt4) VHH 및/또는 PD-L1에 대한 2LIG99 VHH 및 huIFNa2B_R149A를 기반으로 한다. R1CHCL50(opt4)를 3LEC89(opt4)로 대체함으로써 유사한 시리즈를 생성할 수 있다. 대안적으로 huIFNa2B_R149A를 huIFNa2B_R149A_T106E로 대체할 수 있다. 마지막으로 하기 실시예는 Ridgway 기반-놉-인투-홀 돌연변이가 있는 Fc 모이어티로 교환될 수 있는 Merchant 기반 놉-인투-홀 돌연변이를 포함하는 Fc 모이어티를 기반으로 한다.
신규 작제물
A. Fc(Merchant)의 N-말단에서 추가적인 VHH에 의한 2가 CLEC9A 표적화를 위한 홀 쇄
Figure pct00021
B. Fc(Merchant)의 C-말단에서 추가적인 VHH에 의한 2가 CLEC9A 표적화를 위한 홀 쇄
Figure pct00022
Figure pct00023
C. Fc(Merchant)의 N-말단에서 추가적인 VHH에 의한 2가 CLEC9A 표적화를 위한 놉 쇄
Figure pct00024
D. Fc(Merchant)의 N-말단에서 추가적인 VHH에 의한 이중특이적 CLEC9A-PDL1 표적화를 위한 홀 쇄
Figure pct00025
E. Fc(Merchant)의 C-말단에서 추가적인 VHH에 의한 이중특이적 CLEC9A-PD-L1 표적화를 위한 홀 쇄
Figure pct00026
F. Fc(Merchant)의 N-말단에서 추가적인 VHH에 의한 이중특이적 CLEC9A-PD-L1 표적화를 위한 놉 쇄
Figure pct00027
포유동물 세포에서의 발현을 위해, 서열을 리더 서열에 연결하고 GeneArt(써모 피셔사)에 의해서 발현 작제물을 제조하였다. 상기 기재된 바와 같이 ExpiCHO 세포에서 생산을 수행한다. 재조합 단백질을 HiTrap Protein A HP(지이 헬쓰케어사) 상에서 상청액으로부터 정제시키고, 중화 후, 용리된 단백질을 G25 칼럼(지이 헬쓰케어사) 상에서 탈염시키고, 그 다음 최종 0.22 ㎛ 여과시킨다. 보다 구체적으로 하기 발현 작제물을 조합하여 Fc-기반 AcTaferon을 생성한다.
· 서열번호 17을 포함하는 작제물 + 서열번호 7을 포함하는 작제물
· 서열번호 2를 포함하는 작제물 + 서열번호 19를 포함하는 작제물
· 서열번호 18을 포함하는 작제물 + 서열번호 7을 포함하는 작제물
· 서열번호 20을 포함하는 작제물 + 서열번호 7을 포함하는 작제물
· 서열번호 2를 포함하는 작제물 + 서열번호 22를 포함하는 작제물
· 서열번호 21을 포함하는 작제물 + 서열번호 7을 포함하는 작제물
실시예 5: A145G 및 M148A AFN 돌연변이
본 실시예에서, AFN 돌연변이(탄두의 표적화 시 복원될 수 있는 생물학적 활성의 손실을 야기하는 탄두 돌연변이)로서의 IFN 변이 A145G 및 M148A의 가능성을 평가하였다.
이종이량체인 '놉'인-홀' Fc AFN 맥락에서 돌연변이를 평가하였다. 여기서, Clec9A VHH R1CHCL50 서열을 가요성 20*GGS-링커를 통해 그리고 pcDNA3.4 발현 벡터에서, L234A_L235A_K322Q 효과기 돌연변이 및 '홀' 변형 Y349C_T366S_L368A_Y407V를 포함하는 인간 IgG1 Fc 서열에 융합시켰다(하기 R1CHCL50-Fc3 서열 참조). 또한 pcDNA3.4 벡터에서도 클로닝된 제2 AFN 파트너는 L234A_L235A_K322Q 효과기 돌연변이와 '놉' 변형 S354C_T366W를 포함하는 인간 IgG1 Fc 서열과 AFN 돌연변이 A145G 또는 M148A 및 O-글리코실화 돌연변이 T106E가 있는 hIFNa2 서열 사이의 융합으로 이루어졌다(하기 서열 참조).
이러한 '놉-인-홀' Fc AFN을 생산하기 위해, '홀' 및 '놉' 플라스미드 둘 다의 조합물을 제조사의 설명서에 따라서 ExpiCHO™ 세포(써모피셔사)에 형질주입시켰다. 형집주입 7일 후, 재조합 단백질을 protein A 스핀 플레이트(써모피셔사)를 사용하여 정제하고, 정량화하였으며, SDS-PAGE를 사용하여 순도를 시험하였다.
생성된 A145G 및 M148 AFN을 다른 PBMC 집단과 비교하여 1차 cDC1 세포(AFN의 표적인 Clec9A를 발현)에서 STAT1 포스포릴화에 대해 시험하였다. 간략하면, 건강한 공여자의 버피 코트(buffy coat)로부터의 PBMC를 Lymphoprep™(스템셀 테크놀로지스사(StemCell technologies))을 사용하여 밀도 구배 원심분리를 사용하여 단리시켰다. 세포를 FACS 완충액(2% FBS, PBS 중의 1 mM EDTA)으로 2회 세척하고 항-Clec9A 및 항-CD141 Ab(둘 다 밀테니이사)로 염색하여 20분 동안 4℃에서 cDC1 집단을 확인하였다. 2회 세척 후, 세포를 야생형 IFNa2 또는 2개의 AFN의 연속 희석물로 15분 동안 37℃에서 자극시켰다. 고정(10분, 37℃, Fix Buffer I; 비디 바이오사이언시스사(BD Biosciences)), 투과(30분, 얼음에서, Perm III Buffer I; 비디 바이오사이언시스사) 및 세척 후, 세포를 항-STAT1 pY701 Ab(비디 바이오사이언시스사)로 염색하였다. MACSQuant® X 기기(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 샘플을 획득하였고, FlowLogic™ 소프트웨어(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 분석하였다. 도 8a 내지 도 8b의 데이터는 (i) Clec9A-/CD141- 및 Clec9A+/CD141+ 세포가 야생형 IFNa2와 비슷하게 민감하고, (ii) A145G 및 M148A 돌연변이 둘 다 비-cDC1 PBMC(Clec9A-/CD141-)에서 대부분의 신호전달을 없애지만 Clec9A 양성 세포(Clec9A+/CD141+)에 대한 표적화는 이 신호전달을 상당한 정도로 회복시킴을 명확하게 설명한다. 이는 A145G 또는 M148A 돌연변이 둘 다에 대해 적어도 100배의 AFN 효과를 야기하고 AFN의 설계에 대한 이들 돌연변이의 가능성을 설명한다.
서열:
P-1451: R1CHCL50-20*GGS-hIgG1 Fc_L234A_L235A_K322Q_Y349C_T366S_L368A_Y407V(약어: R1CHCL50-Fc3)
Figure pct00028
P-1846 hIgG1 Fc _ L234A _ L235A _ K322Q _ S354C _ T366W-20*GGS-hIFNa2_T106E_ A145G (약어: Fc4-hIFNa2_A145G)
Figure pct00029
P-1850: hIgG1 Fc_L234A_L235A_K322Q_S354C_T366W-20*GGS-hIFNa2 _ T106E _ M148A (약어: Fc4-hIFNa2_M148A)
Figure pct00030
실시예 6: 생체내 A145G 및 M148A AFN 돌연변이
Fc-기반 AFN의 효능을 평가하기 위해서 분자를 인간화된 마우스의 종양 모델에서 시험하였다. 간략하면, 갓 난 NSG 마우스(1 내지 2일령)에게 100 cGy로 치사량 이하를 조사하였고, 그 다음 1×105개의 (HLA-A2 양성 제대혈로부터의) CD34+ 인간 줄기세포를 간내 전달하였다. 13주 후 줄기세포 전달 마우스에게 25×105개 인간 RL 소포 림프종 세포(ATCC CRL-2261; IFN의 직접적인 항-증식 효과에 감응성이 아님)를 피하 접종하였다. 종양 접종 후 제9일에서 제22일까지, 마우스를 30 ㎍의 인간 Flt3L 단백질로 복강내 처리하였다. 감지할 수 있는 종양이 가시적인 경우 완충제 또는 실시예 5에 기재된 바와 같은 Fc-AFN(7.5 ㎍) 작제물로의 주 단위 정맥내 주사를 종양 접종 9일 후 시작하였다(군당 n=6마리 마우스). 종양 크기(캘리퍼 측정), 체중 및 체온을 매일 측정하였다. 도 9의 데이터는 제3 처리 후 1주일까지 종양 성장을 도시하는데, 이는 작제물 둘 다 강력한 수준의 종양 성장 저해를 유도하였음을 입증한다. 체중 및 체온에 대한 데이터는 완충제 처리와 AFN 처리 간에 어떠한 중요한 차이도 나타내지 않았는데, 이는 모든 AFN 처리가 양호하게 용인되었다는 것을 뒷받침한다.
실시예 7: A145G 및 M148A 돌연변이를 기반으로 하는 추가적인 Fc - AFN 작제물
약화된 인간 인터페론 알파2가 있는 다음의 추가적인 Fc 작제물을 생성하였다:
A.
Figure pct00031
Figure pct00032
B.
Figure pct00033
Figure pct00034
C.
Figure pct00035
Figure pct00036
D.
Figure pct00037
Figure pct00038
E.
Figure pct00039
Figure pct00040
F.
Figure pct00041
Figure pct00042
(서열번호 34)
G.
Figure pct00043
Figure pct00044
(서열번호 35)
H.
Figure pct00045
Figure pct00046
(서열번호 36)
인간 CLEC9A 표적화된 AFN을 생성하기 위해서, 상기 작제물 A 내지 D 중 임의의 것을 서열번호 2 또는 4의 CLEC9A VHH-Fc 융합체와 조합하여 8개의 신규 작제물을 생성하였다. 추가적으로, 상기 작제물 E 내지 H 중 임의의 것을 서열번호 1 또는 3의 CLEC9A VHH-Fc 융합체와 조합하여 8개의 신규 작제물의 추가적인 세트를 생성하였다. 실시예 5에 기재된 바와 같이 단백질을 발현시키고 정제하였다.
실시예 8. T106에 O- 글리코실화가 있거나 없는 A145G 돌연변이
본 실험에서, IFNa2에서 T106 O-글리코실화가 있거나 없는 Clec9A 표적화된 AFN(R1CHCL50-Fc3 + Fc4-IFNa2_A145G 대 R1CHCL50-Fc3 + Fc4-IFNa2_T106E_A145G), 및 비표적화 변이체(Fc3 + Fc4-IFNa2_A145G)를 비교하였다. 실시예 5에 기재된 바와 같이 단백질을 생성하고 단백질 A 크로마토그래피에 이어 크기 배제로 정제하였다.
효능을 평가하기 위해서 실시예 5에 기재된 바와 같이 인간 PBMC에서 1차 cDC1(CLEC9A+/CD141+) 및 비-cDC1(CLEC9A-/CD141-) 집단에서 STAT1 포스포릴화에 대해 작제물을 시험하였다. 도 10은 T106에 O-글리코실화가 있거나 없는 CLEC9A 표적화된 작제물의 특이성을 도시하는데, 이는 이 작제물이 비-cDC1 세포와 비교하여 cDC1 세포에서 IFN 신호전달의 활성화에 훨씬 더 강력하고 비표적화 변이체로 처리한 cDC1 세포와 비교하여 cDC1 세포에서 훨씬 더 강력하기 때문이다.
상기 언급한 이종이량체인 '놉-인-홀' Fc AFN 작제물의 생체내 효능을 평가하기 위해서 이들을 인간화된 마우스의 종양 모델에서 시험하였다. 간략하면, 갓 난 NSG 마우스(1 내지 2일령)에게 100 cGy로 치사량 이하를 조사하였고, 그 다음 1×105개의 (HLA-A2 양성 제대혈로부터의) CD34+ 인간 줄기세포를 간내 전달하였다. 13주 후 줄기세포 전달 마우스에게 25×105개 인간 RL 소포 림프종 세포(ATCC CRL-2261; IFN의 직접적인 항-증식 효과에 감응성이 아님)를 피하 접종하였다. 종양 접종 후 제7일에서 제17일까지, 마우스를 30 ㎍의 인간 Flt3L 단백질로 복강내 처리하였다. 감지할 수 있는 종양이 가시적인 경우 완충제 또는 Fc-AFN(2.5 ㎍) 작제물로의 주 단위 정맥내 주사를 종양 접종 9일 후 시작하였다(군당 n=5마리 마우스). 종양 크기(캘리퍼 측정), 체중 및 체온을 매일 측정하였다. 도 11의 데이터는 제3 처리 후 1주일까지 종양 성장을 도시하는데, 이는 표적화된 AFN 둘 다 강력한 수준의 종양 성장을 유도하는 반면, 비표적화 변이체에서는 유의한 효과가 관찰되지 않음을 입증한다. 체중 및 체온에 대한 데이터는 완충제 처리와 AFN 처리 간에 어떠한 중요한 차이도 나타내지 않았는데, 이는 모든 AFN 처리가 양호하게 용인되었다는 것을 뒷받침한다.
서열
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 9: Fc - AFN 작제물
질량 분석법 분석은 R1CHCL50-Fc3 쇄에서 C-말단 라이신 K 잔기가 거의 모든 성숙한 단백질에서 절단됨을 설명한다. 따라서, 양쪽 Fc-쇄에서 이러한 라이신 잔기가 제거된 변이체를 작제한다. 생성된 단백질은 Fc' 단백질로 지칭될 것이다. 예로서, IFNa2b에서 잔기 A145가 G로 돌연변이되거나, IFNa2a에서 잔기 T106 및 A145가 각각 E 및 G로 돌연변이된 R1CHCL50-Fc3 '과 Fc4'-AFN 융합체의 키메라 단백질 조합물에 대한 서열은 아래에 나타낸다.
서열:
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
SEQUENCE LISTING <110> Orionis Biosciences, Inc. Orionis Biosciences BV <120> CLEC9A-BASED CHIMERIC PROTEIN COMPLEXES <130> ORN-063PC/114384-5063 <140> PCT/US2020/025423 <141> 2020-03-27 <150> US 62/906,442 <151> 2019-09-26 <150> US 62/825,584 <151> 2019-03-28 <160> 43 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 357 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 1 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Phe Ser Ser Ile Asn 20 25 30 Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Arg Ile Thr Asn Leu Gly Leu Pro Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr 85 90 95 Leu Val Ala Leu Lys Ala Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 130 135 140 Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 145 150 155 160 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 165 170 175 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 180 185 190 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 195 200 205 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 210 215 220 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Gln Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 225 230 235 240 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 245 250 255 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 260 265 270 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 275 280 285 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 290 295 300 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Thr Ser Lys Leu 305 310 315 320 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 325 330 335 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 340 345 350 Leu Ser Pro Gly Lys 355 <210> 2 <211> 357 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 2 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Phe Ser Ser Ile Asn 20 25 30 Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Arg Ile Thr Asn Leu Gly Leu Pro Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr 85 90 95 Leu Val Ala Leu Lys Ala Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 130 135 140 Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 145 150 155 160 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 165 170 175 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 180 185 190 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 195 200 205 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 210 215 220 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Gln Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 225 230 235 240 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 245 250 255 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 260 265 270 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 275 280 285 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 290 295 300 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 305 310 315 320 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 325 330 335 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 340 345 350 Leu Ser Pro Gly Lys 355 <210> 3 <211> 357 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 3 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Asn Gln Gly Ala Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys 85 90 95 Ala Phe Thr Arg Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 130 135 140 Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 145 150 155 160 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 165 170 175 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 180 185 190 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 195 200 205 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 210 215 220 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Gln Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 225 230 235 240 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 245 250 255 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 260 265 270 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 275 280 285 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 290 295 300 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Thr Ser Lys Leu 305 310 315 320 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 325 330 335 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 340 345 350 Leu Ser Pro Gly Lys 355 <210> 4 <211> 357 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 4 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Asn Gln Gly Ala Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys 85 90 95 Ala Phe Thr Arg Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 130 135 140 Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 145 150 155 160 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 165 170 175 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 180 185 190 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 195 200 205 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 210 215 220 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Gln Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 225 230 235 240 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 245 250 255 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 260 265 270 Val Ser 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Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Gln Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Tyr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 225 230 235 240 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 245 250 255 Ser Gly Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr 260 265 270 Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu 275 280 285 Lys Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln 290 295 300 Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln 305 310 315 320 Ile Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu 325 330 335 Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp 340 345 350 Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu 355 360 365 Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile 370 375 380 Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val 385 390 395 400 Val Arg Ala Glu Ile Ala Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln 405 410 415 Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu 420 <210> 35 <211> 423 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 35 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Gln Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Tyr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 225 230 235 240 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 245 250 255 Ser Gly Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr 260 265 270 Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu 275 280 285 Lys Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln 290 295 300 Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln 305 310 315 320 Ile Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu 325 330 335 Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp 340 345 350 Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Glu Glu Thr Pro Leu 355 360 365 Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile 370 375 380 Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val 385 390 395 400 Val Arg Gly Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln 405 410 415 Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu 420 <210> 36 <211> 423 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 36 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Gln Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Tyr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 225 230 235 240 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 245 250 255 Ser Gly Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr 260 265 270 Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu 275 280 285 Lys Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln 290 295 300 Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln 305 310 315 320 Ile Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu 325 330 335 Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp 340 345 350 Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu 355 360 365 Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile 370 375 380 Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val 385 390 395 400 Val Arg Gly Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln 405 410 415 Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu 420 <210> 37 <400> 37 000 <210> 38 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 38 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Gln Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 39 <400> 39 000 <210> 40 <400> 40 000 <210> 41 <211> 422 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 41 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Gln Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 225 230 235 240 Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 245 250 255 Gly Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu 260 265 270 Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys 275 280 285 Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe 290 295 300 Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile 305 310 315 320 Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr 325 330 335 Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu 340 345 350 Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met 355 360 365 Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr 370 375 380 Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val 385 390 395 400 Arg Gly Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu 405 410 415 Ser Leu Arg Ser Lys Glu 420 <210> 42 <211> 422 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 42 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Gln Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 225 230 235 240 Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 245 250 255 Gly Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu 260 265 270 Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys 275 280 285 Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe 290 295 300 Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile 305 310 315 320 Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr 325 330 335 Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu 340 345 350 Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Glu Glu Thr Pro Leu Met 355 360 365 Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr 370 375 380 Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val 385 390 395 400 Arg Gly Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu 405 410 415 Ser Leu Arg Ser Lys Glu 420 <210> 43 <211> 356 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 43 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Phe Ser Ser Ile Asn 20 25 30 Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Arg Ile Thr Asn Leu Gly Leu Pro Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr 85 90 95 Leu Val Ala Leu Lys Ala Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 130 135 140 Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 145 150 155 160 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 165 170 175 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 180 185 190 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 195 200 205 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 210 215 220 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Gln Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 225 230 235 240 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 245 250 255 Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 260 265 270 Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 275 280 285 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 290 295 300 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu 305 310 315 320 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 325 330 335 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 340 345 350 Leu Ser Pro Gly 355

Claims (48)

  1. 키메라 단백질 복합체로서,
    (i) C-타입 렉틴 도메인 패밀리 9 구성원 A(Clec9A)에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티,
    (ii) 변형된 인간 IFNα2, 및
    (iii) 변형된 Fc 도메인
    을 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 이종이량체인, 키메라 단백질 복합체.
  3. 제2항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1 내지 4 및 43 중 어느 하나와 적어도 95% 또는 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1 내지 4 및 43으로부터 선택되는 아미노산 서열, 및 상기 아미노산 서열에 대한 10개 미만의 돌연변이를 갖는 폴리펩타이드를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  5. 제4항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1 내지 4 및 43으로부터 선택되는 아미노산 서열, 및 상기 아미노산 서열에 대한 5개 미만의 돌연변이를 갖는 폴리펩타이드를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  6. 제1항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 서열번호 1 내지 4 및 43으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 서열번호 5 내지 8, 29 내지 36, 또는 41 내지 42 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 추가로 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  8. 제7항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 서열번호 5 내지 8, 29 내지 36, 또는 41 내지 42 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 추가로 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 서열번호 5 내지 8, 29 내지 36, 또는 41 내지 42 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 추가로 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 1 또는 3 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 5 또는 6 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  11. 제10항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 1 또는 3 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 5 또는 6 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  12. 제11항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 1 또는 3 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 5 또는 6 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  13. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 2 또는 4 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 7 또는 8 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  14. 제13항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 2 또는 4 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 7 또는 8 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 2 또는 4 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 7 또는 8 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  16. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 2와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 31 또는 32 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  17. 제16항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 2와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 31 또는 32 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  18. 제17항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 2와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 31 또는 32 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  19. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 43과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 41 또는 42 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  20. 제16항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 43과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 41 또는 42 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  21. 제17항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는,
    (i) 서열번호 43과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드 및
    (ii) 서열번호 41 또는 42 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 인간 IFNα2는 서열번호 9 또는 10과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  23. 제22항에 있어서, 상기 변형된 인간 IFNα2는 서열번호 9 또는 10과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  24. 제23항에 있어서, 상기 변형된 인간 IFNα2는 서열번호 9 또는 10과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 인간 IFNα2는 서열번호 9 또는 10의 아미노산 서열에 대해 1 내지 3개의 돌연변이를 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  26. 제25항에 있어서, 상기 변형된 인간 IFNα2는 서열번호 9 또는 10에 대해 R149A 돌연변이 또는 서열번호 9 또는 10에 대해 R33A, R144A, R144I, R144L, R144S, R144T, R144Y, A145D, A145G, A145H, A145K, A145Y, M148A 및 L153A 돌연변이 중 하나, 선택적으로 A145G를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 재조합 중쇄-단독 항체(VHH)를 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  28. 제27항에 있어서, VHH는 서열번호 11 또는 12 중 하나와 적어도 95% 동일성의 아미노산 서열을 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  29. 제28항에 있어서, VHH는 서열번호 11 또는 12 중 하나와 적어도 98% 동일성의 아미노산 서열을 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  30. 제29항에 있어서, VHH는 서열번호 11 또는 12 중 하나와 적어도 99% 동일성의 아미노산 서열을 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  31. 제30항에 있어서, 상기 VHH는 서열번호 11 및 12 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 도메인은 서열번호 13 내지 16 중 어느 하나에 대해 P329G, K322Q, K322A, 또는 P331S 돌연변이 중 하나 이상을 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  33. 제32항에 있어서, 상기 변형된 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc에 대해 P329G, K322Q, K322A, 또는 P331S 중 하나 이상을 포함하는, 키메라 단백질 복합체.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 변형된 Fc 도메인은 서열번호 13 내지 16과 적어도 90% 동일성의 아미노산 서열을 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 변형된 Fc 도메인은 서열번호 13 내지 16과 적어도 93% 동일성의 아미노산 서열을 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  36. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 변형된 Fc 도메인은 서열번호 13 내지 16과 적어도 95% 동일성의 아미노산 서열을 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  37. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 키메라 단백질 복합체를 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 암은 기저 세포 암종, 담도암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막암; 식도암; 눈암; 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종(예를 들어, 카포시 육종); 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막 암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포 NHL; 벌키병 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD)뿐만 아니라 모반증과 연관된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 연관된 것), 및 메이그 증후군(Meigs' syndrome) 중 하나 이상으로부터 선택되는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 키메라 단백질 복합체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 제39항의 약제학적 조성물을 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 암은 기저 세포 암종, 담도암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막암; 식도암; 눈암; 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종(예를 들어, 카포시 육종); 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막 암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포 NHL; 벌키병 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD)뿐만 아니라 모반증과 연관된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 연관된 것), 및 메이그 증후군 중 하나 이상으로부터 선택되는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  42. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 하나 이상의 키메라 단백질 복합체 또는 이의 구성성분을 암호화하는 재조합 핵산 조성물.
  43. 제42항의 핵산을 포함하는 숙주 세포.
  44. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 도 1 또는 도 7에 제시된 바와 같은 배향 및/또는 구성을 갖는, 키메라 단백질 복합체.
  45. 다가 또는 2가 키메라 단백질 복합체로서,
    서열번호 17의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드;
    서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드;
    서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드;
    서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드;
    서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드; 또는
    서열번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드
    를 포함하는 다가 또는 2가 키메라 단백질 복합체.
  46. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 제45항의 다가 또는 2가 키메라 단백질 복합체를 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  47. 서열번호 1 내지 43 중 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 95% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 적어도 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 키메라 단백질 복합체.
  48. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 제47항의 키메라 단백질 복합체를 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
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