KR20220005541A - 항원 특이적 cd19-표적화된 car-t 세포 - Google Patents
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Abstract
암, 예컨대, 혈액학적 암의 표적 치료를 위한 조성물 및 방법을 개시한다. 특히, 감소된 항원 탈출을 갖는 암세포를 표적화하고 사멸시키기 위해 입양 세포 전달과 함께 사용될 수 있는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포를 개시한다. 따라서, 개시된 CAR T 세포의 입양 전달을 포함하는, 혈액학적 암을 갖는 대상체에서 항-종양 면역성을 제공하는 방법을 또한 개시한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2019년 4월 30일에 출원된 미국 가특허출원 일련번호 62/840,774호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로 원용된다.
혈액학적 악성종양은 어린이 및 성인 둘 모두에서 발생하는 가장 흔한 암의 일부를 나타낸다. 예를 들어, 공격성 B-세포 계통 악성종양 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)의 대략 4,000 건의 새로운 사례가 미국에서 매년 진단되며, 가장 흔한 소아기 악성종양에 해당한다. 정상 림프구양 성숙의 비정상적인 정지, 아폽토시스 회피 및 제어되지 않은 세포 증식을 유도하는 유전적 돌연변이는 B-세포 림프모구의 과잉-생산을 초래한다. 성인의 경우, 매년 6000 건 초과의 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 사례가 발생한다. (Hanahan, D. and Weinberg, R. (2000) The hallmarks of cancer. Cell 100: 57-70; Teitell, M. and Pandolfi, P. (2009) Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. Annu Rev Pathol 4: 175-198). 게다가, 림프종 (예컨대, 림프관 조직의 신생물)은 미국 전체 암 사례의 대략 5%를 차지한다. 주요 부류는 림프 및 혈액 둘 모두에 존재하는 세포 유형인 림프구의 악성 신생물 (즉, 암)이다. 이런 식으로, 림프종 및 백혈병 둘 모두는 조혈 및 림프구양 조직의 악성종양 (예컨대, 종양)이다. 림프종 및 림프구양 백혈병은 림프증식성 장애로서 밀접하게 관련되어 있어, 일부는 다른 명칭 (예를 들어, 성인 T-세포 백혈병/림프종)으로 칭하기도 한다.
전임상 및 임상 연구 노력이 고-위험 암에 대한 항체-기반 및/또는 입양 세포 치료제를 포함하는 면역요법 양식을 조사하는 데 집중되어 왔다. 이러한 전략은 종양-연관 항원에 의존하여, 암성 세포의 특이적 표적화를 가능하게 하고 비-암성 세포를 보존한다 (즉, 온(on) 표적/오프(off) 종양 또는 방관자 효과). 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 항원-독립적인 방식으로 세포 표면 상에 발현된 종양-연관 항원을 표적화하는 합성 키메라 항원 수용체 (CAR)를 사용하여 인간 면역 이펙터 세포의 유전 공학을 수반하는 입양 면역요법 접근법에 특히 관심을 기울였다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, T 세포 상에 발현된 CAR과 암-연관 항원의 연계(engagement)는 T 세포 공동자극 도메인을 통한 세포내 시그널링 및 후속적인 CAR T 세포의 확장을 초래하여 추가의 암세포 사멸을 유도한다. 그러나, 초기-단계 시험의 긍정적인 결과에도 불구하고, 환자에 대한 CD19 CAR T 세포의 주입은 여전히 다양한 중증도의 다수의 '온 표적/온 종양' 및 '온 표적/오프 종양' 부작용, 예컨대, 종양 용해 증후군 (TLS), 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 및 대식세포 활성화 증후군, CNS 트래피킹, 연장된 B-세포 무형성 및 면역 탈출을 초래한다. 따라서, 본원에 기재된 오랫동안 느껴왔고 충족되지 않은 요구의 관점에서, 혈액학적 악성종양에 대한 개선된 요법이 필요하다.
요약
본 발명은 적어도 부분적으로 B-림프구 항원, 예컨대, CD19 (B-림프구 항원 CD19)이 혈액암 (즉, 조혈 및 림프구양 조직의 암)의 표적 치료에 사용될 수 있다는 발견에 기반한다. 일부 양태에 있어서, 본원은 B 계통 세포 및 이로부터 발생하는 암세포를 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 폴리펩티드를 발현하는 면역 세포를 제공한다. 일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 CAR은 B-림프구 항원-표적화 도메인, 예컨대, CD19, CD20 및/또는 CD22-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 시그널링 도메인을 포함한다. 특정 바람직한 실시양태에 있어서, B-림프구 항원-결합 도메인은 야생형 및/또는 돌연변이체 CD19 항원을 표적화한다.
특정 양태에 있어서, 본원은 이중-특이적 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포를 제공하며, 상기 세포는 B-림프구 항원 (예컨대, 혈액학적 악성종양, 예컨대, 백혈병 및/또는 림프종과 연관된 CD19, CD20 및/또는 CD22 항원)에 선택적으로 결합하는 표적화 도메인을 포함하는 CAR 폴리펩티드, 및 다른 상이한 종양-연관 항원에 선택적으로 결합하는 표적화 도메인을 포함하는 CAR 폴리펩티드를 발현한다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 키메라 항원 수용체의 표적화 도메인 (예컨대, CD19 항원-결합 도메인 및/또는 다른 상이한 종양-연관 항원-결합 도메인)은 기능적 항체 단편을 포함한다. 바람직하게는, 키메라 항원 수용체의 항원-결합 도메인은 단일-쇄 가변 단편 (scFv)을 포함한다. 가장 바람직한 실시양태에 있어서, 기능적 항체 단편 (예컨대, scFv)은 단클론 항체 FMC63으로부터 유래된다.
일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 CAR의 막관통 도메인은 CD28, 41BB 중 임의의 것, 이의 돌연변이체, 또는 이들의 임의의 조합의 하나 이상의 막관통 도메인을 포함한다. 일부 바람직한 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 CAR의 세포내 시그널링 도메인은 CD3ζ, 이의 돌연변이체, 또는 이들의 임의의 조합의 하나 이상의 시그널링 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 CAR은 하나 이상의 공동-자극 시그널링 영역, 예컨대, CD28 또는 이의 돌연변이체, CD137 (41BB) 또는 이의 돌연변이체 중 어느 하나, 또는 이들의 임의의 조합의 시그널링 도메인을 포함하는 공동-자극 시그널링 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에 있어서, 공동자극 시그널링 영역은 하나 이상의 세포내 시그널링 및/또는 공동자극 분자의 1, 2, 3 또는 4 개의 세포질 도메인을 함유한다. 일부 실시양태에 있어서, 공동자극 시그널링 영역은 시그널링을 약화시키거나 바람직하게는 향상시키는 CD28 및/또는 4-1BB의 세포질 도메인에서의 하나 이상의 돌연변이를 함유한다. 특정 실시양태에 있어서, CAR-발현 면역 세포는 더 이상 하나 이상의 면역 체크포인트 분자를 발현하지 않는다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 면역 체크포인트 분자는 당업계에 알려진 방법에 의해 차단 및/또는 억압된다.
일부 실시양태에 있어서, CAR 폴리펩티드는 불완전 엔도도메인을 함유한다. 예를 들어, CAR 폴리펩티드는 세포내 시그널링 도메인 또는 공동-자극 도메인 중 하나를 함유할 수 있지만, 둘 모두를 함유하지는 않을 수 있다. 이러한 실시양태에 있어서, 면역 이펙터 세포는 이 세포 및 누락 도메인을 함유하는 제2 CAR 폴리펩티드 (또는 내인성 T-세포 수용체) 둘 모두가 이들의 각자의 항원에 결합하지 않는 한 활성화되지 않는다. 따라서, 일부 실시양태에 있어서, CAR 폴리펩티드는 CD3 제타 (CD3ζ) 시그널링 도메인을 함유하지만 공동자극 시그널링 영역 (CSR)을 함유하지 않는다. 다른 실시양태에 있어서, CAR 폴리펩티드는 CD28, 4-1BB 또는 이들의 조합의 세포질 도메인을 함유하지만, CD3ζ 시그널링 도메인 (SD)을 함유하지 않는다.
일부 양태에 있어서, 본원은 본원에 개시된 바와 같은 CAR-발현 세포을 포함하는 입양 면역요법 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 B-림프구 항원 (예컨대, CD19)-연관 암 (예컨대, 백혈병 및 림프종을 포함하는 혈액암)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에 있어서, 입양 면역요법 조성물의 CAR-발현 세포는 대상체로부터 유래된다 (예컨대, 자가유래). 바람직하게는, 입양 면역요법 조성물의 CAR-발현 세포는 공여자 샘플, 또는 대상체로부터 유래되지 않은 (예컨대, 동종이계) 면역 세포를 포함하는 은행 또는 라이브러리로부터 유래된다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법은 세포 은행 (예컨대, 미리-생성된 에피토프-특이적 CTL의 제3자-공여자-유래 은행)으로부터 동종이계 T 세포 (예컨대, PBMC 샘플, CD4+ T 세포 및/또는 CD8+ T 세포, 예컨대, CTL)를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에 있어서, 방법은 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에 있어서, 본원은 개시된 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산뿐만 아니라 발현 조절 서열에 작동가능하게 연결된 상기 단리된 핵산을 함유하는 핵산 벡터를 개시한다. 추가로, 본원은 이들 벡터로 형질주입된 세포, 또는 개시된 핵산을 포함하는 세포, 및 개시된 CAR 폴리펩티드를 발현 및/또는 생산하기 위한 이들 세포의 용도를 개시한다. 모든 것을 망라한 나열이 되도록 의도하지 않는다면, 세포는 면역 이펙터 세포, 예컨대, αβT 세포, γδT 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 자연 킬러 T (NKT) 세포, B 세포, 선천성 림프구양 세포 (ILC), 사이토카인 유도 킬러 (CIK) 세포, 세포독성 T 림프구 (CTL), 림포카인 활성화된 킬러 (LAK) 세포, 또는 조절 T 세포일 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 세포는 CAR의 항원-결합 도메인이 B-림프구 항원, 예컨대, CD19, CD20 및/또는 CD22에 결합하는 경우 항-종양 면역성을 나타낸다 (예컨대, 종양에 대한 면역 반응을 일으킨다).
발명의 추가 양태에 있어서, 본원은 약학적으로 허용가능한 담체 중 본원에 개시된 분자를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 또한 본원은 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에 있어서, 암은 예를 들어, 임의의 B-림프구 항원-발현 악성종양 (예컨대, CD19, CD20 및/또는 CD22를 발현함)일 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 B-림프구 항원-결합제는 B-림프구 표면 펩티드, 예컨대, CD19, CD20 및/또는 CD22에 특이적으로 결합하는 항체 단편을 포함한다. 예를 들어, 제한 없이, 항원-결합 도메인은 CD19, CD20 및/또는 CD22에 특이적으로 결합하는 항체의 Fab 또는 단일-쇄 가변 단편 (scFv)일 수 있다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 항원-결합제는 B-림프구 항원, 예컨대, CD19, CD20 및/또는 CD22에 특이적으로 결합하는 압타머이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서 항원-결합제는 B-림프구 항원, 예컨대, CD19, CD20 및/또는 CD22에 결합하는 능력에 기반하여 무작위 서열 풀로부터 선택된 펩티드 압타머이거나, 이를 포함한다. 일부 실시양태에 있어서, B-림프구 항원-결합제는 또한 B-림프구 항원에 결합할 수 있는 자연 리간드, 또는 이의 변이체 및/또는 단편을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 CAR (또는 CAR-연관) 폴리펩티드는 또한 면역 이펙터 세포를 활성화할 수 있는 막관통 도메인 및 엔도도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 엔도도메인은 시그널링 도메인 및 하나 이상의 공동자극 시그널링 영역을 함유할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 첨부 도면 및 하기 설명에 제시되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 공여자-유래 표적 BLCL에서 CD19 단백질 발현의 특성화를 도시한다.
도 2는 매칭된 (자가유래) 또는 미스-매칭된 표적 BLCL과 공동-배양할 때 공여자-유래 EBV-감작 항-CD19 CAR-T 세포에 의해 유도된 표적 세포독성 및 동종-반응성을 판정하기 위한 전기 임피던스 검정으로부터의 데이터를 도시한다. 세포용해 활성은 비-형질도입된 (NTD) EBV-CTL 및 CAR-발현 EBV-CTL (상단 행) 둘 모두에 의해 유도된다. 그러나, CAR EBV-CTL은 미스-매칭된 표적 BLCL과의 접촉에 대한 반응으로 CD19-표적된, TCR-독립적 세포용해 활성을 유도할 수 있는 반면 NTD EBV-CTL은 제한된 EBV-특이적, TCR-지시된 세포용해 활성을 나타낸다.
도 3은 루시퍼라제 검정에 사용된 각각의 표적 세포주에서 CD19 발현의 특성화를 도시한다. K562 세포주는 CD19 또는 EBV 항원을 발현하지 않으며 이중, 음성 대조군으로서 작용한다는 것을 이해해야 한다.
도 4는 EBV-CAR-T 세포에 의해 유도된 표적 세포용해 활성을 보여주는 루시퍼라제 검정 데이터를 도시한다. EBV-CAR-T 세포는 CD19-발현 세포주 NALM6 및 RAJI, 및 CD19를 발현하도록 조작된 K562 세포의 CAR-지시된 세포용해를 나타냈다. 대조군 K562 세포에서 최소의 세포용해 활성이 관찰되었다.
도 5는 비-형질도입된 이펙터 세포에 의해 유도된 비특이적 세포용해에서 공여자 간 가변성을 도시한다.
도 6은 다중 표적 세포주에 걸친 예시적인 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 7은 다중 표적 세포주에 걸친 TH1 전-염증성 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 8은 다중 표적 세포주에 걸친 TH2 전-염증성 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 9는 다중 표적 세포주에 걸친 TH17 전-염증성 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 10은 다중 표적 세포주에 걸친 조절 염증성 사이토카인 방출 데이터 및 세포용해성 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 11은 다중 표적 세포주에 걸친 화학유인성 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 12는 다중 표적 세포주에 걸친 활성화 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 13은 상이한 E:T 비에서 공여자 014-18 및 표적 K562-CD19 세포로부터 생성된 이펙터 T 세포에 대한 사이토카인 방출 히트 맵을 묘사한다.
도 14는 상이한 E:T 비에서 공여자 023-18 및 표적 K562-CD19 세포로부터 생성된 이펙터 T 세포에 대한 사이토카인 방출 히트 맵을 묘사한다.
도 15는 상이한 E:T 비에서 공여자 009-19 및 표적 K562-CD19 세포로부터 생성된 이펙터 T 세포에 대한 사이토카인 방출 히트 맵을 묘사한다.
도 16은 전신 Nalm6-유도 마우스 모델에서 EBV-감작된, 항-CD19 CAR-발현 T 세포의 안전성 및 효험 평가를 위한 연구 설계를 예시한다.
도 2는 매칭된 (자가유래) 또는 미스-매칭된 표적 BLCL과 공동-배양할 때 공여자-유래 EBV-감작 항-CD19 CAR-T 세포에 의해 유도된 표적 세포독성 및 동종-반응성을 판정하기 위한 전기 임피던스 검정으로부터의 데이터를 도시한다. 세포용해 활성은 비-형질도입된 (NTD) EBV-CTL 및 CAR-발현 EBV-CTL (상단 행) 둘 모두에 의해 유도된다. 그러나, CAR EBV-CTL은 미스-매칭된 표적 BLCL과의 접촉에 대한 반응으로 CD19-표적된, TCR-독립적 세포용해 활성을 유도할 수 있는 반면 NTD EBV-CTL은 제한된 EBV-특이적, TCR-지시된 세포용해 활성을 나타낸다.
도 3은 루시퍼라제 검정에 사용된 각각의 표적 세포주에서 CD19 발현의 특성화를 도시한다. K562 세포주는 CD19 또는 EBV 항원을 발현하지 않으며 이중, 음성 대조군으로서 작용한다는 것을 이해해야 한다.
도 4는 EBV-CAR-T 세포에 의해 유도된 표적 세포용해 활성을 보여주는 루시퍼라제 검정 데이터를 도시한다. EBV-CAR-T 세포는 CD19-발현 세포주 NALM6 및 RAJI, 및 CD19를 발현하도록 조작된 K562 세포의 CAR-지시된 세포용해를 나타냈다. 대조군 K562 세포에서 최소의 세포용해 활성이 관찰되었다.
도 5는 비-형질도입된 이펙터 세포에 의해 유도된 비특이적 세포용해에서 공여자 간 가변성을 도시한다.
도 6은 다중 표적 세포주에 걸친 예시적인 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 7은 다중 표적 세포주에 걸친 TH1 전-염증성 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 8은 다중 표적 세포주에 걸친 TH2 전-염증성 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 9는 다중 표적 세포주에 걸친 TH17 전-염증성 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 10은 다중 표적 세포주에 걸친 조절 염증성 사이토카인 방출 데이터 및 세포용해성 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 11은 다중 표적 세포주에 걸친 화학유인성 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 12는 다중 표적 세포주에 걸친 활성화 사이토카인 방출 데이터를 도시한다.
도 13은 상이한 E:T 비에서 공여자 014-18 및 표적 K562-CD19 세포로부터 생성된 이펙터 T 세포에 대한 사이토카인 방출 히트 맵을 묘사한다.
도 14는 상이한 E:T 비에서 공여자 023-18 및 표적 K562-CD19 세포로부터 생성된 이펙터 T 세포에 대한 사이토카인 방출 히트 맵을 묘사한다.
도 15는 상이한 E:T 비에서 공여자 009-19 및 표적 K562-CD19 세포로부터 생성된 이펙터 T 세포에 대한 사이토카인 방출 히트 맵을 묘사한다.
도 16은 전신 Nalm6-유도 마우스 모델에서 EBV-감작된, 항-CD19 CAR-발현 T 세포의 안전성 및 효험 평가를 위한 연구 설계를 예시한다.
세부사항
본원에 개시된 바와 같이, 본 발명은 적어도 부분적으로 암-연관 B-림프구 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 재조합적으로 발현하는 면역 세포에 관한 것이다. 이러한 B-림프구 항원은 CD19, CD20 및 CD22를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 항원은 CD19이고, 혈액학적 악성종양, 예컨대, 백혈병 및 림프종과 연관된다. 바람직한 실시양태에 있어서, CD19는 CD19에 선택적으로 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 폴리펩티드를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (즉, T 세포 또는 자연 킬러 (NK) 세포)에 의해 표적화된다.
T 세포 요법에 대한 주요 발전은 키메라 항원 수용체 (CAR)의 개발이었다. 1세대 CAR은 T 세포에 의해 발현될 때 이를 소정된 질환-연관 항원 (예컨대, 종양-연관 항원)으로 재표적할 수 있는 인공 수용체로서 개발되었다. 이러한 CAR은 전형적으로 T 세포 수용체 (TCR)로부터의 시그널링 도메인, 예컨대, CD3ζ에 융합된 표적-특이적 항체로부터 유래된 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함한다. 항원에 결합 시, CAR은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)의 인산화를 유발하고, 내인성 항원-가공 경로 및 MHC 제한을 우회하여 세포용해, 사이토카인 분비 및 증식에 필요한 신호 캐스케이드를 개시한다. 2세대 CAR 설계는 활성화 및 공동-자극을 향상시키는 추가의 시그널링 도메인, 예컨대, CD28 및/또는 4-1BB를 포함한다. 이전의 대응물과 비교하여, 2세대 CAR은 더 많은 IL-2 분비를 유도하고, T 세포 증식 및 지속성을 증가시키고, 더 큰 종양 거부를 매개하고, T 세포 생존을 연장하는 것으로 관찰되었다. 3세대 CAR은 다중 시그널링 도메인, 예컨대, CD3ζ-CD28-OC40 또는 CD3ζ-CD28-41BB를 조합함으로써 만들어, 더 강력한 사이토카인 생산 및 사멸 능력으로 효능을 증대시킨다.
일부 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 CAR T 세포는 예를 들어, 제한 없이, PD-1 시그널링을 억압 또는 억제함으로써 악성 세포 미세환경 (예컨대, 종양 미세환경)의 임의의 관용원성 효과에 대응하도록 조작된다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 CAR은 바이러스 또는 비-바이러스 항원에 대해 감작되거나, 이를 선택적으로 표적화할 수 있다. 부작용 (예컨대, 온 표적/오프 종양 또는 방관자 효과)을 최소화하기 위해, 이상적인 표적은 임의의 정상 조직/장기 상에 발현되어서는 안되며, 적어도 중요한 정상 조직 (심장, 간, CNS, 폐 및 일시적인 손상에 특히 민감할 수 있는 기타 조직) 및 밀접하게 관련된 정상 세포 대응물, 예컨대, 줄기 및/또는 전구 세포에서는 발현되어서는 안된다. 또한 본원은 B-림프구 항원 (예컨대, 야생형 및/또는 돌연변이체 CD19)에 선택적으로 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 폴리펩티드를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예컨대, T 세포 또는 자연 킬러 (NK) 세포를 개시한다. 따라서, 또한 개시된 CAR 폴리펩티드를 발현하도록 조작된 개시된 면역 이펙터 세포의 입양 전달을 포함하는, 혈액학적 악성종양을 갖는 대상체에서 표적화된 면역성 (예컨대, 항-종양 면역성)을 제공하는 방법을 개시한다.
종양 미세환경에서 암세포 및 숙주 면역 세포는 상호작용하여, 잠재적으로 암 진행의 촉진 또는 억제를 야기한다. 이상적으로, 면역계는 암세포를 식별하고 면역 반응을 동원하여 암을 제거할 것이다. 불행히도, T 세포 수준에서, 억제 수용체, 예컨대, PD-1 및 Tim-3의 상향조절은 T 세포 기능장애와 관련이 있다. 이는 만성 HCV 감염을 갖는 환자의 순환 및 간에서의 C형 간염 바이러스 (HCV)-특이적 및 HCV-비특이적 CD8+ T 세포 둘 모두에서 관찰되었다. T 세포 증식 및 IFN-γ 분비의 부분적 회복은 PD-1 및 Tim-3의 각자의 리간드 (즉, PD-L1로서 또한 알려진 B7-H1 및 갈렉틴-9)에 대한 결합을 억제함으로써 엑스 비보(ex vivo)에서 달성될 수 있다. 더욱이 최근 보고서에 따르면 지속적인 HCV 감염에 대한 표준 요법인 IFN-α의 장기간 투여가 나이브 T 세포에서 텔로미어 손실을 촉진한다는 것이 입증되었다. 단축된 T 세포 텔로미어 및 말단 분화 (줄어든 증식 가능성을 특징으로 함) 사이의 상관관계를 감안할 때, IFN-α-유도 T 세포 "고갈"은 HCV-감염 환자에서 면역요법에 대한 유의한 장벽을 나타낼 가능성이 있다. 본원에 개시된 특정 양태에 있어서, 본 발명은 체크포인트 억제 전략을 사용한다. 체크포인트 억제제 요법은 면역 반응을 자극 또는 억제하는 면역계의 주요 조절인자를 표적화한다. 이러한 면역 체크포인트는 (예컨대, 종양에 의한) 암 질환 상태에서 면역계에 의한 공격을 회피하기 위해 이용될 수 있다. 체크포인트 억제제 연구는 PD-1 억제제 요법의 활성에 주목하였고 (El-Khoueiry et al., (2017). "Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial." Lancet 389 (10088): 2492-2502), FDA는 니볼루맙을 20%의 객관적인 반응률로 HCC의 2차(second line) 치료제로 승인하였다.
정의
용어 "항체"는 면역글로불린, 특이적 결합 능력을 유지하는 이의 유도체, 및 면역글로불린 결합 도메인과 상동 또는 대체로 상동인 결합 도메인을 갖는 단백질을 지칭한다. 이러한 단백질은 자연 공급원으로부터 유래되거나, 부분적으로 또는 전체적으로 합성적으로 생산될 수 있다. 항체는 단클론 또는 다중클론일 수 있다. 항체는 다음의 인간 면역글로불린 클래스(class) 중 임의의 것을 포함하는 임의의 종으로부터의 임의의 면역글로불린 클래스의 구성원일 수 있다: IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE. 예시적인 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법 및 조성물과 함께 사용되는 항체는 IgG 클래스의 유도체, 예컨대, 항-CD19 항체, 클론 FMC63이다. 온전한 면역글로불린 분자 이외에, 용어 "항체"는 이들 면역글로불린 분자의 키메라, 단편 또는 중합체, 및 표적 항원에 선택적으로 결합하는 면역글로불린 분자의 인간 또는 인간화 버전을 또한 포함한다.
용어 "항체 단편"은 전장 미만인 항체의 임의의 유도체를 지칭한다. 예시적인 실시양태에 있어서, 항체 단편은 전장 항체의 특이적 결합 능력의 적어도 유의한 부분을 보유한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, scFv, Fv, dsFv 디아바디, Fc 및 Fd 단편을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 항체 단편은 임의의 수단에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 항체 단편은 온전한 항체의 단편화에 의해 효소적으로 또는 화학적으로 생산될 수 있거나, 부분 항체 서열을 코딩하는 유전자로부터 재조합적으로 생산될 수 있거나, 전체적으로 또는 부분적으로 합성적으로 생산될 수 있다. 항체 단편은 임의로 단일쇄 항체 단편일 수 있다. 대안적으로, 단편은 (예를 들어, 이황화 연결에 의해) 함께 연결된 다중 쇄를 포함할 수 있다. 단편은 또한 임의로 다중분자 복합체일 수 있다. 기능적 항체 단편은 전형적으로 약 50 개 이상의 아미노산을 포함할 것이고, 보다 전형적으로 약 200 개 이상의 아미노산을 포함할 것이다.
용어 "항원 결합 부위"는 항원 상의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체의 영역을 지칭한다.
용어 "압타머"는 특이적 표적 분자에 결합하는 올리고핵산 또는 펩티드 분자를 지칭한다. 이러한 분자는 일반적으로 무작위 서열 풀로부터 선택된다. 선택된 압타머는 고유한 3차 구조를 조정하고 높은 친화도 및 특이성으로 표적 분자를 인식할 수 있다. "핵산 압타머"는 이의 입체형태를 통해 표적 분자에 결합함으로써 이러한 분자의 기능을 억제 또는 억압하는 DNA 또는 RNA 올리고핵산이다. 핵산 압타머는 DNA, RNA 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있다. "펩티드 압타머"는 불변 스캐폴드 단백질 내에 삽입된 가변 펩티드 서열을 갖는 조합 단백질 분자이다. 펩티드 압타머의 식별은 전형적으로 엄격한 효모 양성잡종 조건 하에서 수행되며, 이는 선택된 펩티드 압타머가 세포내 맥락에서 안정적으로 발현되고 올바르게 폴딩될 확률을 향상시킨다.
용어 "담체"는 화합물 또는 조성물과 조합될 때 화합물의 제조, 저장, 투여, 전달, 유효성, 선택성 또는 임의의 기타 특징, 또는 활성 성분의 임의의 분해를 돕거나 용이하게 하고, 대상체에서 임의의 유해 부작용을 최소화하기 위한 화합물, 조성물, 물질 또는 구조를 의미한다.
용어 "키메라 분자"는 천연 상태에서 별도로 존재하는 2 개 이상의 분자를 접합함으로써 생성된 단일 분자를 지칭한다. 단일 키메라 분자는 모든 구성적 분자의 원하는 기능성을 가지고 있다. 키메라 분자의 일 유형은 융합 단백질이다.
용어 "조작된 항체"는 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 도메인으로부터 유래된 항원 결합 부위를 포함하는 항체 단편을 적어도 포함하는 재조합 분자를 지칭하며, Ig 클래스 (예를 들어, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM 및 IgY) 중 임의의 것으로부터의 항체의 가변 및/또는 불변 도메인의 전체 또는 일부를 임의로 포함할 수 있다.
용어 "에피토프"는 항체가 우선적으로 및 특이적으로 결합하는 항원의 영역을 지칭한다. 단클론 항체는 분자적으로 정의될 수 있는 분자의 단일 특이적 에피토프에 우선적으로 결합한다. 본 발명에서, 다중 에피토프는 다중특이적 항체에 의해 인식될 수 있다.
용어 "융합 단백질"은 하나의 폴리펩티드의 아미노 말단 및 다른 폴리펩티드의 카복실 말단 사이에 형성된 펩티드 결합을 통한 2 개 이상의 폴리펩티드의 접합에 의해 형성된 폴리펩티드를 지칭한다. 융합 단백질은 구성적 폴리펩티드의 화학적 커플링에 의해 형성될 수 있거나, 단일 인접 융합 단백질을 코딩하는 핵산 서열로부터의 단일 폴리펩티드로서 발현될 수 있다. 단일쇄 융합 단백질은 단일 인접 폴리펩티드 백본을 갖는 융합 단백질이다. 융합 단백질은 분자 생물학의 통상적인 기술을 사용하여 프레임의 2 개의 유전자를 단일 핵산으로 접합한 다음, 융합 단백질이 생산되는 조건 하에서 적절한 숙주 세포에서 핵산을 발현하도록 제조될 수 있다.
용어 "Fab 단편"은, 힌지 영역에서 N-말단에서 H-쇄-간 이황화 결합을 잘라 하나의 항체 분자로부터 2 개의 Fab 단편을 생성하는 효소 파파인을 이용한 항체의 절단에 의해 생성된 항원-결합 부위를 포함하는 항체의 단편을 지칭한다.
용어 "F(ab')2 단편"은, 힌지 영역에서 C-말단에서 H-쇄-간 이황화 결합을 자르는 효소 펩신을 이용한 항체 분자의 절단에 의해 생성된 2 개의 항원-결합 부위를 함유하는 항체의 단편을 지칭한다.
용어 "Fc 단편"은 중쇄의 불변 도메인을 포함하는 항체의 단편을 지칭한다.
용어 "Fv 단편"은 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인을 포함하는 항체의 단편을 지칭한다.
"유전자 작제물(gene construct)"은 폴리펩티드에 대한 "코딩 서열"을 포함하거나, 생물학적으로 활성인 RNA (예컨대, 안티센스, 디코이, 리보자임 등)로 전사가능한 핵산, 예컨대, 벡터, 플라스미드 또는 바이러스 게놈 등을 지칭하며, 세포, 예컨대, 포유동물 세포로 형질주입될 수 있고, 작제물로 형질주입된 세포에서 코딩 서열의 발현을 유발할 수 있다. 유전자 작제물은 코딩 서열뿐만 아니라 인트론 서열, 폴리아데닐화 부위, 복제 기점, 마커 유전자 등에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 조절 요소를 포함할 수 있다.
용어 "링커"는 당업계에 인식되어 있으며, 2 개의 화합물, 예컨대, 2 개의 폴리펩티드를 연접하는 분자 또는 분자 그룹을 지칭한다. 링커는 단일 연결 분자로 이루어질 수 있거나, 연결 분자 및 화합물을 특이적 거리만큼 분리하도록 의도된 연결 분자 및 스페이서 분자를 포함할 수 있다.
용어 "다가 항체"는 하나 초과의 항원 인식 부위를 포함하는 항체 또는 조작된 항체를 지칭한다. 예를 들어, "2가" 항체는 2 개의 항원 인식 부위를 갖는 반면, "4가" 항체는 4 개의 항원 인식 부위를 갖는다. 용어 "단일특이적", "이중특이적", "삼중특이적", "사중특이적" 등은 다가 항체에 존재하는 (항원 인식 부위의 수가 아니라) 상이한 항원 인식 부위 특이성의 수를 지칭한다. 예를 들어, "단일특이적" 항체의 항원 인식 부위는 모두 동일한 에피토프에 결합한다. "이중특이적" 항체는 제1 에피토프에 결합하는 하나 이상의 항원 인식 부위 및 제1 에피토프와 상이한 제2 에피토프에 결합하는 하나 이상의 항원 인식 부위를 갖는다. "다가 단일특이적" 항체는 모두 동일한 에피토프에 결합하는 다중 항원 인식 부위를 갖는다. "다가 이중특이적" 항체는 다중 항원 인식 부위를 가지며, 그 중 일부는 제1 에피토프에 결합하고, 일부는 제1 에피토프와 상이한 제2 에피토프에 결합한다.
용어 "핵산"은 하나의 뉴클레오티드의 3' 위치에서 다른 뉴클레오티드의 5' 말단에 인산기에 의해 연결된 단일 뉴클레오티드 또는 2 개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 자연 또는 합성 분자를 지칭한다. 핵산의 길이는 제한되지 않으며, 따라서 핵산은 디옥시리보핵산 (DNA) 또는 리보핵산 (RNA)을 포함할 수 있다.
용어 "~에 작동가능하게 연결된"은 핵산과 다른 핵산 서열의 기능적 관련성을 지칭한다. 프로모터, 인핸서, 전사 및 번역 정지 부위, 및 기타 신호 서열은 다른 서열에 작동가능하게 연결된 핵산 서열의 예이다. 예를 들어, 전사 조절 요소에 대한 DNA의 작동가능한 연결은 DNA 및 프로모터 사이의 물리적 및 기능적 관련성을 지칭하며, 이러한 DNA의 전사는 DNA를 특이적으로 인식하고, 결합하고 전사하는 RNA 중합효소에 의해 프로모터로부터 개시된다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비(benefit/risk ratio)에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그의 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여량 형태를 지칭한다.
특정 폴리펩티드와 관련하여 사용될 때 용어 "폴리펩티드 단편" 또는 "단편"은 참조 폴리펩티드 자체와 비교하여 아미노산 잔기가 결실되지만 나머지 아미노산 서열은 일반적으로 참조 폴리펩티드의 것과 동일한 폴리펩티드를 지칭한다. 이러한 결실은 참조 폴리펩티드의 아미노-말단 또는 카복시-말단, 또는 대안적으로 둘 모두에서 발생할 수 있다. 단편은 전형적으로 약 5, 6, 8 또는 10 개 이상의 아미노산 길이, 약 14 개 이상의 아미노산 길이, 약 20, 30, 40 또는 50 개 이상의 아미노산 길이, 약 75 개 이상의 아미노산 길이, 또는 약 100, 150, 200, 300, 500 개 이상의 아미노산 길이이다. 단편은 참조 폴리펩티드의 생물학적 활성 중 하나 이상을 보유할 수 있다. 다양한 실시양태에 있어서, 단편은 참조 폴리펩티드의 효소 활성 및/또는 상호작용 부위를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에 있어서, 단편은 면역원성 특성을 가질 수 있다.
용어 "단일쇄 가변 단편" 또는 "scFv"는 중쇄 도메인 및 경쇄 도메인이 연결된 Fv 단편을 지칭한다. 하나 이상의 scFv 단편은 다른 항체 단편 (예컨대, 중쇄 또는 경쇄의 불변 도메인)에 연결되어 하나 이상의 항원 인식 부위를 갖는 항체 작제물을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "스페이서"는 융합 단백질을 포함하는 단백질을 접합하는 펩티드를 지칭한다. 일반적으로, 스페이서는 단백질을 접합하거나 이들 사이의 일부 최소 거리 또는 기타 공간적 관련성을 보존하는 것 외에는 특이적 생물학적 활성을 갖지 않는다. 그러나, 스페이서의 구성적 아미노산은 분자의 일부 특성, 예컨대, 분자의 폴딩, 순 전하 또는 소수성에 영향을 미치도록 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적 결합"은 폴리펩티드 (항체 포함) 또는 수용체를 언급할 때 단백질 또는 폴리펩티드, 또는 단백질 및 기타 생물의약품의 이종 집단에서 수용체의 존재를 결정하는 결합 반응을 지칭한다. 따라서, 지정된 조건 (예컨대, 항체의 경우 면역검정 조건) 하에서, 명시된 리간드 또는 항체는 샘플에 존재하는 다른 단백질, 또는 리간드 또는 항체가 유기체에서 접촉할 수 있는 다른 단백질에 유의한 양으로 결합하지 않는 경우 특정 "표적"에 "특이적으로 결합한다" (예컨대, 항체는 내피 항원에 특이적으로 결합함). 일반적으로, 제2 분자와 "특이적으로 결합하는" 제1 분자는 해당 제2 분자와 약 105 M-1보다 큰 (예컨대, 106 M-1, 107 M-1, 108 M-1, 109 M-1, 1010 M-1, 1011 M-1 및 1012 M-1 이상) 친화도 상수 (Ka)를 갖는다. 예를 들어, MHC (예컨대, 클래스 I MHC 또는 클래스 II MHC) 상에 제시된 펩티드에 결합하는 TCR의 능력의 경우에서; 전형적으로, TCR은 적어도 약 10-4 M 이하의 KD의 친화도로 이의 펩티드/MHC에 특이적으로 결합하며, 비-특이적이고 관련되지 않은 펩티드/MHC 복합체 (예컨대, BSA 펩티드 또는 카제인 펩티드를 포함하는 것)에 대한 결합에 대한 이의 친화도보다 10 배 이상 적은, 100 배 이상 적은 또는 1000 배 이상 적은 친화도 (KD에 의해 표현됨)로 소정의 항원/결합 파트너에 결합한다.
용어 "대상체"는 투여 또는 치료의 표적이 되는 임의의 개체를 지칭한다. 대상체는 척추동물, 예를 들어, 포유류일 수 있다. 따라서, 대상체는 인간 또는 수의 환자일 수 있다. 용어 "환자"는 임상의, 예컨대, 의사의 치료 하의 대상체를 지칭한다.
특정 실시양태에 있어서, 본 발명의 약제는 단독으로 사용되거나 다른 유형의 치료제와 공동으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "공동 투여" 또는 "공동으로 투여된"은 제2 약제가 이전에 투여된 치료제가 신체에서 여전히 효과적인 동안 투여되도록 (예컨대, 2 개의 약제가 대상체에서 동시에 효과적이며, 이는 2 개의 약제의 상승작용 효과를 포함할 수 있도록) 2 개 이상의 상이한 치료제 (예컨대, 본원에 개시된 CAR T 및 면역 체크포인트의 억제제를 포함하는 조성물)의 임의의 투여 형태를 지칭한다. 예를 들어, 상이한 치료제는 동일한 제형으로 또는 별도의 제형으로 병용하여 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에 있어서, CAR T 세포는 추가 치료제를 발현 (예컨대, 세포 표면 상에 제시하거나 분비)한다. 특정 실시양태에 있어서, 상이한 치료제 (예컨대, CAR T 세포 및 면역 체크포인트-차단 분자)는 서로 약 1 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 48 시간, 약 72 시간, 또는 약 일주일 내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받은 대상체는 상이한 치료제의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
용어 "형질전환" 및 "형질주입"은 수용자 세포의 염색체 DNA에 대한 핵산의 도입을 포함하는 상기 세포에 대한 핵산, 예컨대, 발현 벡터의 도입을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 임상 병리 과정 동안 치료되는 개체의 자연적인 과정을 변경하도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 진행의 속도 감소, 병리학적 상태의 개량 또는 완화, 및 특정 질환, 장애 또는 병태의 관해 또는 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 특정 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상이 경감 또는 제거되는 경우 개체는 성공적으로 "치료된다".
용어 "변이체"는 보존적 아미노산 치환, 비-보존적 아미노산 치환 (예컨대, 축퇴성 변이체), 아미노산, 펩티드의 C-말단에 부가된 아미노산 또는 참조 서열에 대해 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 서열 동일성을 갖는 펩티드를 코딩하는 각각의 코돈 (예컨대, DNA 및 RNA)의 워블 위치 내의 치환을 갖는 아미노산 또는 펩티드 서열을 지칭한다.
용어 "벡터"는 벡터 서열에 연결된 다른 핵산을 세포로 수송할 수 있는 핵산 서열을 지칭한다. 용어 "발현 벡터"는 세포에 의한 발현에 적합한 형태의 (예컨대, 전사 제어 요소에 연결된) 유전자 작제물을 함유하는 임의의 벡터 (예컨대, 플라스미드, 코스미드 또는 파지 염색체)를 포함한다.
용어 "B-림프구 항원" 및 특히 "CD19"는 항원 분자, 예컨대, CD19 분자의 단편, 변이체 (예컨대, 대립유전자 변이체) 및 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 제한 없이, 일부 실시양태에 있어서, CD19는 야생형 CD19 또는 돌연변이체 CD19이다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, B-림프구 항원은 세포 표면 상에 (예컨대, 전-암성 또는 악성 세포의 표면 상에) 발현된다.
CD19에 결합하기에 적합한 항-CD19 항체 (및 이들의 scFv 포맷)는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 제한 없이, 항체 FMC63, SJ25C1 (JCAR015), 및 HD37 (블리나투모맙)을 포함한다.
키메라 항원 수용체 (CAR)
본원은 특이적 표적에 대한 활성 (예컨대, 혈액학적 암에 대한 항종양 활성)을 향상시키기 위해 면역 이펙터 세포에서 발현될 수 있는 키메라 항원 수용체 (CAR) 폴리펩티드를 개시한다.
일부 양태에 있어서, 본원에 개시된 CAR은 다음의 3 개의 도메인으로 이루어진다: 엑토도메인, 막관통 도메인 및 엔도도메인.
특정 실시양태에 있어서, 엑토도메인은 B-림프구 항원-결합 영역, 예컨대, CD19-결합 영역을 포함하고 항원 인식을 담당한다. CD19는 야생형 CD19 또는 돌연변이체 CD19일 수 있다. 이는 또한 CAR이 글리코실화되고 면역 이펙터 세포의 세포막에 고정될 수 있도록 신호 펩티드 (SP)를 임의로 함유한다.
일부 실시양태에 있어서, 막관통 도메인 (TD)은 엑토도메인 (즉, 세포외 도메인)을 엔도도메인 (즉, 세포내 도메인)에 연접하고 세포에 의해 발현될 때 세포막 내에 존재한다.
일부 실시양태에 있어서, 엔도도메인은 항원 인식 후 면역 이펙터 세포에 활성화 신호를 전달한다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 엔도도메인은 세포내 시그널링 도메인 (ISD) 및 임의로 공동-자극 시그널링 영역 (CSR)을 함유할 수 있다. "시그널링 도메인 (SD)", 예컨대, ISD는 일반적으로 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)이 인산화될 때 시그널링 캐스케이드를 활성화하는 ITAM을 함유한다. 용어 "공동-자극 시그널링 영역 (CSR)"은 T-세포 수용체에 의한 T-세포 활성화를 향상시킬 수 있는 공동자극 단백질 수용체로부터의 세포내 시그널링 도메인, 예컨대, CD28, 41BB 및 ICOS를 지칭한다.
일부 실시양태에 있어서, 엔도도메인은 SD 또는 CSR을 함유하지만 둘 모두는 함유하지 않는다. 이러한 실시양태에 있어서, 개시된 CAR을 함유하는 면역 이펙터 세포는 누락 도메인을 함유하는 다른 CAR (또는 T-세포 수용체)이 또한 각자의 항원에 결합하는 경우에만 활성화된다.
일부 실시양태에 있어서, 개시된 CAR은 하기 화학식에 의해 정의된다:
여기서 "SP"는 임의적 신호 펩티드 (예컨대, CD8α 리더 서열로부터 유래됨)를 나타내고,
여기서 "BCA"는 B-림프구 항원 결합 영역 (예컨대, FMC63 및 이의 유도체)을 나타내고,
여기서 "HG"는 임의적 힌지 도메인 (스페이서 도메인; 예컨대, CD28로부터 유래됨)을 나타내고,
여기서 "TM"은 막관통 도메인 (예컨대, CD28로부터 유래됨)을 나타내고,
여기서 "CSR"은 하나 이상의 공동-자극 시그널링 영역 (예컨대, CD28로부터 유래됨)을 나타내고,
여기서 "SD"는 시그널링 도메인 (예컨대, CD3ζ 및 이의 돌연변이체로부터 유래됨)을 나타내고,
여기서 "-"는 펩티드 결합 또는 링커를 나타낸다.
추가적인 CAR 작제물은 예를 들어, Fresnak, et al. Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2016 Aug 23;16(9):566-81에 기재되며, 이는 이들 CAR 모델의 교시를 위해 그 전체가 참조로 원용된다.
특정 실시양태에 있어서, CAR은 예를 들어 (제한 없이), TRUCK, 범용 CAR, 자기-구동 CAR, 무장된(armored) CAR, 자기-파괴 CAR, 조건부 CAR, 마킹된 CAR, TenCAR, 이중 CAR 또는 sCAR일 수 있다.
TRUCK (범용 사이토카인 사멸을 위해 재지시된 T 세포)는 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 항종양 사이토카인을 공동-발현한다. 사이토카인 발현은 구성적이거나 T 세포 활성화에 의해 유도될 수 있다. CAR 특이성에 의해 표적화된, 전-염증성 사이토카인의 국소 생산은 내인성 면역 세포를 종양 부위로 모집하고 항종양 반응을 강화시킬 수 있다.
범용 동종이계 CAR T 세포는 더 이상 내인성 T 세포 수용체 (TCR) 및/또는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자를 발현하지 않도록 조작되어, 각자 이식편-대-숙주 질환 (GVHD) 또는 거부반응을 예방한다.
자기-구동 CAR은 CAR 및 케모카인 수용체를 공동-발현하며, 이는 종양 리간드에 결합하여 종양 귀소를 향상시킨다.
면역억압에 대해 저항성이도록 조작된 CAR T 세포 (무장된 CAR)는 더 이상 다양한 면역 체크포인트 분자 (예컨대, 세포독성 T 림프구-연관 항원 4 (CTLA4) 또는 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1))를 발현하지 않도록 유전적으로 변형될 수 있다. 예시적인 "녹다운" 및 "녹아웃" 기술은 RNA 간섭 (RNAi) (예컨대, asRNA, miRNA, shRNA, siRNA 등) 및 CRISPR 간섭 (CRISPRi) (예컨대, CRISPR-Cas9)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에 있어서, CAR T 세포는 체크포인트 분자의 우성-음성 형태를 발현하도록 조작된다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 면역 체크포인트 분자의 세포외 리간드-결합 도메인 (즉, 엑토도메인)은 리간드 결합에 대해 경쟁하기 위해 막관통 막에 융합된다. 예를 들어, PD-1의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD8 막관통 도메인에 융합되어, 표적 세포로부터 PD-1 리간드에 대해 경쟁할 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, CAR T 세포는 표적 세포에 존재하는 억제성 면역 체크포인트 리간드를 이용하기 위해 면역 체크포인트 스위치 수용체를 발현하도록 조작된다. 이러한 실시양태에 있어서, 면역 체크포인트 분자의 세포외 리간드-결합 도메인은 시그널링, 자극 및/또는 공동-자극 도메인에 융합된다. 예를 들어, PD-1의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD28 도메인에 융합될 수 있어, PD-1 시그널링을 차단하면서 CD28 공동자극을 제공할 수 있다. 추가 실시양태에 있어서, CAR T 세포는 면역 체크포인트 시그널링을 차단하는 압타머 또는 단클론 항체와 함께 투여될 수 있다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, CAR T 세포 (예컨대, CAR T 세포 요법)는 PD-1 차단 방법, 예컨대, PD-1/PD-L1 길항 압타머 또는 항-PD-1/PD-L1 항체를 이용한 투여와 조합된다. 바람직한 실시양태에 있어서, CAR T 세포 및 PD-1 경로-차단 항체는 공동으로 투여된다. 추가 실시양태에 있어서, CAR T 세포는 면역 체크포인트-차단 항체, 예컨대, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 또는 이의 단편을 발현 또는 발현 및 분비하도록 조작된다. 또 다른 실시양태에 있어서, CAR T 세포는 본원에 기재된 면역 체크포인트-차단 분자를 발현하는 벡터 (예컨대, 조작된 바이러스)와 함께 투여된다.
자기-파괴 CAR은 CAR을 코딩하기 위해 전기천공에 의해 전달된 RNA를 사용하여 설계될 수 있다. 대안적으로, T 세포의 유도성 아폽토시스는 유전자-변형된 림프구에서 티미딘 키나제에 대한 간시클로비르 결합 또는 소-분자 이량체화제에 의한 인간 카스파제 9의 보다 최근에 설명된 활성화 시스템에 기반하여 달성될 수 있다.
조건부 CAR T 세포는 "회로" (예컨대, 분자 경로)를 완성하기 위해 소분자가 부가될 때까지 기본적으로 반응하지 않거나 스위치 '오프'되어, 신호 1 및 신호 2 둘 모두의 전체 전달을 가능하게 하여, CAR T 세포를 활성화시킨다. 대안적으로, T 세포는 표적 항원에 지시된 후속 투여된 이차 항체에 대한 친화도를 갖는 어댑터-특이적 수용체를 발현하도록 조작될 수 있다.
마킹된 CAR T 세포는 CAR + 기존 단클론 항체 약제가 결합하는 종양 에피토프를 발현한다. 불내성 유해 효과의 환경에서, 단클론 항체의 투여는 CAR T 세포를 제거하고 추가적인 오프-종양 효과없이 증상을 해소시킨다.
탠덤 CAR (TanCAR) T 세포는 세포내 공동-자극 도메인(들) 및 CD3ζ 도메인에 융합된 상이한 친화도을 갖는 2 개의 연결된 단일-쇄 가변 단편 (scFv)으로 이루어진 단일 CAR을 발현한다. TanCAR T 세포 활성화는 표적 세포가 두 표적 모두를 공동-발현할 때만 달성된다.
이중 CAR T 세포는 상이한 리간드 결합 표적을 갖는 2 개의 별도의 CAR을 발현한다. 비-제한적인 예로서, 하나의 CAR은 CD3ζ 도메인만을 포함할 수 있는 반면 다른 CAR은 공동-자극 도메인(들)만을 포함할 수 있다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 이중 CAR T 세포는 두 표적 모두가 종양 상에 발현될 때 활성화된다.
안전 CAR (sCAR)은 세포내 억제 도메인에 융합된 세포외 scFv로 이루어진다. 표준 CAR을 공동-발현하는 sCAR T 세포는 표준 CAR 표적을 보유하지만 sCAR 표적이 결여된 표적 세포를 마주할 때만 활성화된다.
일부 실시양태에 있어서, 개시된 CAR의 항원 인식 도메인은 scFv이다. 추가 실시양태에 있어서, 항원 인식 도메인은 본원에 기재된 바와 같은 천연 T-세포 수용체 (TCR) α 및 β 단일쇄로부터 유래한다. 바람직하게는, 이러한 항원 인식 도메인은 단순한 엑토도메인 (예컨대, HIV 감염된 세포를 인식하기 위한 CD4 엑토도메인)을 갖는다. 대안적으로, 이러한 항원 인식 도메인은 외래 인식 구성요소, 예컨대, 연결된 사이토카인 (이는 사이토카인 수용체를 보유하는 세포의 인식을 야기할 수 있음)을 포함한다. 일반적으로, 본원에 개시된 방법과 관련하여, 주어진 표적에 높은 친화도로 결합하는 거의 모든 것이 항원 인식 영역으로서 사용될 수 있다.
세포내 엔도도메인은 항원 인식 후에 CAR을 발현하는 면역 이펙터 세포에 신호를 전달하여, 상기 면역 이펙터 세포의 정상적인 이펙터 기능 중 하나 이상을 활성화시킨다. 특정 실시양태에 있어서, 예를 들어, T 세포의 이펙터 기능은 사이토카인의 분비를 포함하는 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다. 따라서, 엔도도메인은 T 세포 수용체 (TCR) 및 임의적인 공동-수용체의 "세포내 시그널링 도메인"을 포함할 수 있다. 일반적으로 전체 세포내 시그널링 도메인이 사용될 수 있지만, 많은 경우에 전체 쇄를 사용할 필요는 없다. 세포내 시그널링 도메인의 절삭된 부분이 사용되는 정도까지, 이러한 절삭된 부분이 이펙터 기능 신호를 전달하는 한 온전한 쇄를 대신하여 사용될 수 있다.
자극 방식으로 작용하는 TCR 복합체의 일차 활성화를 조절하는 세포질 시그널링 서열은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)로서 알려진 시그널링 모티프를 함유할 수 있다. ITAM-함유 세포질 시그널링 서열의 예는 CD8, CD3ζ, CD3δ, CD3γ, CD3ε, CD32 (FcγRIIA), DAP10, DAP12, CD79a, CD79b, FcγRIγ, FcγRIIIγ, FcεRIβ (FCERIB) 및 FcεRIγ (FCERIG)로부터 유래된 것들을 포함한다.
특정 실시양태에 있어서, 세포내 시그널링 도메인은 CD3 제타 (CD3ζ; 예컨대, TCR 제타, GenBank 수탁번호 BAG36664.1)로부터 유래된다. T-세포 수용체 T3 제타 쇄 또는 CD247 (분화 클러스터 247)로서 또한 알려진 T-세포 표면 당단백질 CD3ζ 쇄는 인간에서 CD247 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다. CD3 분자의 세포내 꼬리는 TCR의 시그널링 역량에 필수적인 단일 ITAM을 함유한다. ζ 쇄 (CD3ζ)의 세포내 꼬리는 3 개의 ITAM을 함유한다. 일부 실시양태에 있어서, ζ 쇄는 돌연변이체 ζ 쇄이다. 예를 들어, 돌연변이체 ζ 쇄는 하나 이상의 ITAM에서 돌연변이, 예컨대, 점 돌연변이를 포함하여, 상기 ITAM이 비-기능적이게 한다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 막-근위 ITAM (ITAM1), 막-원위 ITAM (C-말단 3번째 ITAM, ITAM3), 또는 둘 모두는 비-기능적이다. 추가 실시양태에 있어서, 2 개의 막-근위 ITAM (ITAM1 및 ITAM2) 또는 2 개의 막-원위 ITAM (ITAM2 및 ITAM3)는 비-기능적이다. 또 다른 실시양태에 있어서, ITAM2만이 비-기능적이다. 일부 실시양태에 있어서, 돌연변이체 ζ 쇄는 하나 이상의 ITAM이 누락되도록 결실 (예컨대, 절삭) 돌연변이를 포함한다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, ζ 쇄는 막-근위 ITAM (ITAM1), 막-원위 ITAM (ITAM3), 또는 둘 모두가 누락되어 있다. 다른 실시양태에 있어서, ζ 쇄는 2 개의 막-근위 ITAM (ITAM1 및 ITAM2) 또는 2 개의 막-원위 ITAM (ITAM2 및 ITAM3) 중 하나가 누락되어 있다. 추가 실시양태에 있어서, ζ 쇄는 ITAM2가 누락되어 있다. 돌연변이체 CD3ζ를 생산하는 방법은 통상의 기술자에게 알려져 있다 (Bridgeman JS, et al., Clin Exp Immunol. 2014 Feb; 175(2):258-67). 도입된 CAR로부터 하나 이상의 ITAM을 제거하면 CD3ζ-매개 아폽토시스를 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 도입된 CAR로부터 하나 이상의 ITAM을 제거하면 기능의 손실 없이 크기를 감소시킬 수 있다. 이러한 변경된 CD3ζ 도메인을 포함하는 CAR이 본 발명에 의해 고려된다.
또한 CAR에 고유한 기능적 특성을 부여하는 변경된 CD28 도메인을 포함하는 CAR이 고려된다. 이와 관련하여, 천연 CD28 도메인은 자극 이후 시그널링 경로를 조절하는 아미노산 서열 YMNM, PRRP 및 PYAP로 이루어진 3 개의 세포내 서브도메인을 포함한다 (예컨대, 이 교시를 위해 본원에 참조로 원용된 WO 2019/010383호 참고). 본원에 기재된 CAR 작제물은 YMNM, PRRP 및/또는 PYAP 서브도메인 중 하나 이상이 돌연변이되거나 결실되어 상기 서브도메인(들)을 증폭, 약화 또는 비활성화시켜 CAR-T 기능을 조정하는 변형된 CD28 도메인을 포함할 수 있다.
1세대 CAR은 전형적으로 내인성 TCR로부터의 신호의 일차 전달자인 CD3ζ 쇄로부터의 세포내 도메인을 가졌다. 2세대 CAR은 T 세포에 추가적인 신호를 제공하기 위해 다양한 공동자극 단백질 수용체로부터의 세포내 시그널링 도메인 (예컨대, CD28, 41BB, ICOS)을 CAR의 엔도도메인에 부가한다. 예를 들어, 표적-특이적 ScFv는 공동-자극 수용체 CD28의 세포외, 막관통 및 세포내 시그널링 도메인 및 T 세포 수용체-연관 CD3 ζ 쇄의 세포질 시그널링 도메인에 융합된다. 전임상 연구는 2세대 CAR 설계가 T 세포의 항종양 활성을 개선시킴을 나타낸다. 보다 최근의 3세대 CAR은 다중 시그널링 도메인을 조합하여 효능을 더욱 증대시킨다. 이러한 CAR로 그라프팅된(grafted) T 세포는 공동자극 수용체/리간드 상호작용과 무관하게 개선된 확장, 활성화, 지속성 및 종양-박멸 효율을 입증하였다 (Imai C, et al. Leukemia 2004 18:676-84; Maher J, et al. Nat Biotechnol 2002 20:70-5).
예를 들어, CAR의 엔도도메인은 그 자체로 CD3ζ 시그널링 도메인을 포함하도록 설계되거나 본 발명의 CAR의 맥락에서 유용한 임의의 다른 원하는 세포질 도메인(들)과 조합될 수 있다. 예를 들어, CAR의 세포질 도메인은 CD3ζ 쇄 부분 및 공동자극 시그널링 영역을 포함할 수 있다. 공동자극 시그널링 영역은 공동자극 분자의 세포내 도메인을 포함하는 CAR의 일부를 지칭한다. 공동자극 분자는 항원에 대한 림프구의 효율적인 반응에 필요한 항원 수용체 또는 이들의 리간드 이외의 세포 표면 분자이다. 이러한 분자의 예는 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83, CD8, CD4, b2c, CD80, CD86, DAP10, DAP12, MyD88, BTNL3, NKG2D 및 이들의 돌연변이체와 특이적으로 결합하는 리간드를 포함한다. 따라서, CAR은 주로 공동-자극 시그널링 요소로서 CD28로 예시되지만, 다른 공동자극 요소는 단독으로 또는 다른 공동-자극 시그널링 요소와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, CAR은 힌지 서열을 포함한다. 힌지 서열은 항체 가요성을 용이하게 하는 아미노산의 짧은 서열이다 (예컨대, Woof et al., Nat. Rev. Immunol., 4 (2): 89-99 (2004) 참고). 힌지 서열은 항원 인식 모이어티 (예컨대, 항-CD19, -CD20, -CD22, 또는 scFv) 및 막관통 도메인 사이에 위치할 수 있다. 힌지 서열은 임의의 적합한 분자로부터 유래되거나 수득된 임의의 적합한 서열일 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 예를 들어, 힌지 서열은 CD8a 분자 또는 CD28 분자로부터 유래된다.
막관통 도메인은 자연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 자연적인 경우, 도메인은 임의의 막-결합된 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 막관통 영역은 유래될 수 있다 (즉, T-세포 수용체의 알파 (α), 베타 (β) 또는 제타 (ζ) 쇄의 막관통 영역(들), CD28, CD3ε, CD45, CD4, CD5, CD8 (예컨대, CD8α, CD8β), CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, 또는 CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, IL2Rβ, IL2Rγ, IL7Rα, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR 및 PAG/Cbp을 적어도 포함할 수 있다). 대안적으로, 막관통 도메인은 합성일 수 있고, 이 경우 소수성 잔기, 예컨대, 류신 및 발린을 주로 포함할 것이다. 일부 실시양태에 있어서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 삼중항은 합성 막관통 도메인의 각각의 단부에서 발견될 것이다. 2 내지 10 개의 아미노산 길이와 같은 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커는 CAR의 막관통 도메인 및 소포체 도메인 사이의 연결을 형성할 수 있다.
따라서, 본원에 개시된 본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, CAR은 하기 화학식에 의해 정의된다:
여기서 임의적 신호 펩티드/리더 서열은 CD8α 리더 서열로부터 유래되고,
여기서 B-림프구 항원 결합 영역은 항-CD19 항체 클론 FMC63으로부터 유래된 scFv이고,
여기서 힌지 도메인은 인간 CD28 (예컨대, 서열번호 12)로부터 유래되고,
여기서 막관통 도메인은 인간 CD28 (예컨대, 서열번호 13)로부터 유래되고,
여기서 공동-자극 시그널링 영역은 인간 CD28 (예컨대, 서열번호 14)로부터 유래되고,
여기서 시그널링 도메인은 막-근위 ITAM (ITAM1)만이 기능적인 CD3ζ 쇄 (예컨대, 서열번호 11)를 포함한다. 임의로, CAR은 당업계에 알려진 하나 이상의 분자 태그를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, CAR은 표지된 리간드, 예컨대, 124I-NGF에 결합하는 태그로서 저-친화도 신경 성장 인자 수용체 (LNGFR)를 포함할 수 있고, 이러한 상호작용, 예컨대, 124I-NGF/LNGFR은 바람직하게는 비침습적으로 (예컨대, 양전자 방출 단층촬영에 의해) 모니터링될 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, CAR은 동일한 막관통 도메인의 반복일 수 있거나 상이한 막관통 도메인일 수 있는 하나 초과의 막관통 도메인을 갖는다.
일부 실시양태에 있어서, CAR은 WO2015/039523호에 기재된 바와 같은 다중-쇄 CAR이며, 이는 본 교시에 참조로 원용된다. 다중-쇄 CAR은 상이한 막관통 폴리펩티드에서 별도의 세포외 리간드 결합 및 시그널링 도메인을 포함할 수 있다. 시그널링 도메인은 최적의 신호 전달을 부여하는 자연 수용체에 더 가까운 가요성 아키텍처를 형성하는 막근접 위치에서 조립되도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 다중-쇄 CAR은 FcεRI 쇄가 함께 자발적으로 이량체화되어 CAR을 형성하도록 FcεRI α 쇄의 일부 및 FcεRI β 쇄의 일부를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, CAR은 하나의 시그널링 도메인을 함유한다. 다른 실시양태에 있어서, CAR은 하나 이상의 시그널링 도메인 (공동-자극 시그널링 도메인)을 함유한다. 하나 이상의 시그널링 도메인은 다음으로부터 선택된 폴리펩티드일 수 있다: CD8, CD3ζ, CD3δ, CD3γ, CD3ε, FcγRI-γ, FcγRIII-γ, FcεRIβ, FcεRIγ, DAP10, DAP12, CD32, CD79a, CD79b, CD28, CD3C, CD4, b2c, CD137 (41BB), ICOS, CD27, CD28δ, CD80, NKp30, OX40 및 이들의 돌연변이체.
하기 표 1, 2 및 3은 표적-결합 도메인, 공동-자극 시그널링 도메인 및 세포내 시그널링 도메인의 몇 가지 예시적인 조합을 제공한다. 이러한 예는 예시를 위한 것이며 본원에 개시된 CAR에서 발생할 수 있는 조합의 모든 것을 망라한 나열을 의미하지 않는다.
일부 실시양태에 있어서, 항-B-림프구 항원 결합제는 단일쇄 가변 단편 (scFv) 항체이다. 바람직하게는, 이러한 항-B-림프구 항원 결합제는 단일쇄 가변 단편 (scFv) 항-CD19 항체이다. 항-CD19 scFv의 친화도/특이성은 대부분 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL)의 상보성 결정 영역 (CDR) 내의 특이적 서열에 의해 구동된다. 각각의 VH 및 VL 서열은 3 개의 CDR (CDR1, CDR2, CDR3)을 가질 것이다.
일부 실시양태에 있어서, 항-CD19 결합제는 자연 항체, 예컨대, 단클론 항체로부터 유래된다. 일부 경우에서, 항체는 인간이다. 일부 경우에서, 항체는 인간에 투여될 때 낮은 면역원성이 되도록 변경되었다. 예를 들어, 변경은 키메라화, 인간화, CDR-그라프팅, 탈면역화 및 프레임워크 아미노산의 돌연변이로부터 선택된 하나 이상의 기술을 포함하여 가장 가까운 인간 생식선 서열에 상응하도록 한다. 바람직하게는, 항체는 FMC63이다.
바람직한 실시양태에 있어서, 항-CD19 결합제는 항체 FMC63으로부터 유래된 단일쇄 가변 단편 (scFv) 항체이다.
또한 항-B-림프구 항원, 예컨대, CD19 및 하나 이상의 추가적인 암-연관 항원 (예컨대, 종양 항원)을 표적화하는 이중-특이적 CAR을 개시한다. 또한, 상이한 항원, 예컨대, 다른 암-연관 항원에 결합하는 다른 CAR과 함께만 작동하도록 설계된 CAR을 개시한다. 예를 들어, 이들 실시양태에 있어서, 개시된 CAR의 엔도도메인은 시그널링 도메인 (SD) 또는 공동-자극 시그널링 영역 (CSR)만을 함유할 수 있지만, 둘 모두는 함유할 수 없다. 제2 CAR (또는 내인성 T-세포)은 활성화되는 경우 누락 신호를 제공한다. 예를 들어, 개시된 CAR이 SD를 함유하지만 CSR은 함유하지 않는 경우 이 CAR을 함유하는 면역 이펙터 세포는 CSR을 함유하는 다른 CAR (또는 T-세포)이 각자의 항원에 결합하는 경우에만 활성화된다. 마찬가지로, 개시된 CAR이 CSR을 함유하지만 SD는 함유하지 않는 경우, 이 CAR을 함유하는 면역 이펙터 세포는 SD를 함유하는 다른 CAR (또는 T-세포)이 각자의 항원에 결합하는 경우에만 활성화된다.
상기 종양 항원은 면역 반응, 특히 T-세포 매개 면역 반응을 이끌어내는 종양 세포에 의해 생산되는 단백질을 포함한다. 추가적인 항원 결합 도메인은 항체 또는 종양 항원의 자연 리간드일 수 있다. 추가적인 항원 결합 도메인의 선택은 치료할 특정 유형의 암에 따라 달라질 것이다. 종양 항원은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 신경교종-연관 항원, 암배아 항원 (CEA), EGFRvIII, IL-11Ra, IL-13Ra, EGFR, FAP, B7H3, Kit, CA LX, CS-1, MUC1, BCMA, bcr-abl, HER2, β-인간 융모성 성선자극호르몬, α-태아단백질 (AFP), ALK, 대안적 및/또는 특이적 CD19 에피토프, TIM3, 사이클린 B1, 렉틴-반응성 AFP, Fos-관련 항원 1, ADRB3, 티로글로불린, EphA2, RAGE-1, RU1, RU2, SSX2, AKAP-4, LCK, OY-TES1, PAX5, SART3, CLL-1, 푸코실 GM1, GloboH, MN-CA IX, EPCAM, EVT6-AML, TGS5, 인간 텔로머라제 역전사효소, 플라이시알산, PLAC1, RU1, RU2 (AS), 장 카복실 에스테라제, lewisY, sLe, LY6K, HSP70, HSP27, mut hsp70-2, M-CSF, MYCN, RhoC, TRP-2, CYPIBI, BORIS, 프로스타제, 전립선-특이적 항원 (PSA), PAX3, PAP, NY-ESO-1, LAGE-1a, LMP2, NCAM, p53, p53 돌연변이체, Ras 돌연변이체, gplOO, 프로스테인, OR51E2, PANX3, PSMA, PSCA, Her2/neu, hTERT, HMWMAA, HAVCR1, VEGFR2, PDGFR-β, 서바이빈 및 텔로머라제, 레구마인, HPV E6,E7, 정자 단백질 17, SSEA-4, 티로시나제, TARP, WT1, 전립선-암종 종양 항원-1 (PCTA-1), ML-IAP, MAGE, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-C1, MAGE-C2, 아넥신-A2, MAD-CT-1, MAD-CT-2, MelanA/MART 1, XAGE1, ELF2M, ERG (TMPRSS2 ETS 융합 유전자), NA17, 호중구 엘라스타제, 육종 전좌 중단점, NY-BR-1, ephnnB2, CD20, CD22, CD24, CD30, TIM3, CD38, CD44v6, CD97, CD171, CD179a, 안드로겐 수용체, FAP, 인슐린 성장 인자 (IGF)-I, IGFII, IGF-I 수용체, GD2, o-아세틸-GD2, GD3, GM3, GPRC5D, GPR20, CXORF61, 엽산 수용체 (FRa), 엽산 수용체 β, ROR1, Flt3, TAG72, TN Ag, Tie 2, TEM1, TEM7R, CLDN6, TSHR, UPK2 및 메조텔린을 포함한다. 특정 바람직한 실시양태에 있어서, 종양 항원은 엽산 수용체 (FRa), 메조텔린, EGFRvIII, IL-13Ra, CD123, CD19, TIM3, BCMA, GD2, CLL-1, CA-IX, MUC1, HER2 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
종양 항원의 추가의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: 분화 항원, 예컨대, 티로시나제, TRP-1, TRP-2 및 종양-특이적 다중계통 항원, 예컨대, MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, pi 5; 과발현된 배아 항원, 예컨대, CEA; 과발현된 종양유전자 및 돌연변이된 종양-억압인자 유전자, 예컨대, p53, Ras, HER-2/neu; 염색체 전좌로 인한 고유한 종양 항원; 예컨대, BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR; 및 바이러스 항원, 예컨대, 엡스타인 바 바이러스 항원 EBVA 및 인간 파필로마바이러스 (HPV) 항원 E6 및 E7. 다른 거대 단백질-기반 항원은 SCCA, GP73, FC-GP73, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, β-카테닌, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, α-태아단백질, β-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3
CA 27.29
BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68
P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733
EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG1 6, TA-90
Mac-2 결합 단백질
사이클로필름(cyclophilm) C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, TPS, GPC3, MUC16, TAG-72, LMP1, EBMA-1, BARF-1, CS1, CD319, HER1, B7H6, L1CAM, IL6 및 MET를 포함한다.
CAR 리간드-결합 도메인
본원에 개시된 CAR의 세포외 도메인은 일반적으로 표적 항원에 결합하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 이러한 항원-특이적 결합 도메인은 전형적으로 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에 있어서, 항원-결합 도메인은 기능적 항체 단편 또는 이의 유도체 (예컨대, scFv 또는 Fab, 또는 항체의 임의의 적합한 항원 결합 단편)이다. 바람직한 실시양태에 있어서, 항원-결합 도메인은 단일-쇄 가변 단편 (scFv)이다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, scFv는 단클론 항체 (mAb)로부터 유래된다. 특정 바람직한 실시양태에 있어서, 항원-특이적 결합 도메인 (예컨대, scFv)은 그 전체가 본원에 참조로 원용된 Sadelain, et al. Nat Rev Cancer 2003 3:35-45에 기새된 바와 같은 림프구 활성화에 관여된 막관통 및/또는 시그널링 모티프에 융합된다.
항-B-림프구 항원 scFv
일부 실시양태에 있어서, 항-B-림프구 항원 scFv는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 갖는 가변 중쇄 (VH) 도메인, 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 갖는 가변 경쇄 (VL) 도메인을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에 있어서, 항-B-림프구 항원 scFv는 항-CD19, 항-CD20 또는 항-CD22 scFv이다. 가장 바람직하게는, scFv는 항-CD19 scFv이다.
일부 이러한 항체는 예를 들어, Zola et al., "Preparation and characterization of a chimeric CD19 monoclonal antibody." Immunology and Cell Biology 1991, 69, 411-422; 및 Nicholson et al., "Construction and Characterization of a Functional CD19 Specific Single Chain Fv Fragment For Immunotherapy of B Lineage Leukemia AND Lymphoma." Molecular Immunology 1997, (34) 16-17, 1147-1165에 기재되어 있다. 이러한 공개물은 전체적으로, 특히 본원에 기재된 항체에 대해 참조로 본원에 원용된다.
핵산 및 벡터
또한 개시된 면역 이펙터 세포에서 B-림프구 항원-특이적 CAR의 발현을 허용하는 개시된 B-림프구 항원-특이적 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드 벡터를 개시한다.
개시된 CAR 및 이들의 영역을 코딩하는 핵산 서열은 예컨대, 예를 들어, 유전자를 발현하는 세포로부터 라이브러리를 스크리닝함으로써, 이를 포함하는 것으로 알려진 벡터로부터 유전자를 유래시킴으로써, 또는 표준 기술을 사용하여 이를 함유하는 세포 및 조직으로부터 직접 단리함으로써 당업계에 알려진 재조합 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 대안적으로, 관심 유전자는 클로닝되기 보다는 합성적으로 생산될 수 있다. 예시적인 핵산 서열은 CD8 리더 서열, FMC63 scFv 표적화 도메인, CD28 도메인, 돌연변이체 CD3ζ 도메인 (예컨대, 2 개의 C-말단 ITAM 도메인에 기능성이 결여된 CD3ζ 도메인, 즉, ITAM2 및 ITAM3) 또는 이들의 임의의 조합을 각각 포함하는 CAR을 코딩할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 CAR은 서열번호 1로 표시되는 서열을 포함하는 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다.
CAR을 코딩하는 핵산의 발현은 전형적으로 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 프로모터에 작동가능하게 연결하고, 작제물을 발현 벡터에 혼입함으로써 달성된다. 전형적인 클로닝 벡터는 원하는 핵산 서열의 발현 조절에 유용한 전사 및 번역 종결자, 개시 서열 및 프로모터를 함유한다.
개시된 핵산은 다수의 유형의 벡터에 클로닝될 수 있다. 예를 들어, 핵산은 플라스미드, 파지미드, 파지 유도체, 동물 바이러스 및 코스미드를 비제한적으로 포함하는 벡터에 클로닝될 수 있다. 특히 관심 벡터는 발현 벡터, 복제 벡터, 프로브 생성 벡터 및 시퀀싱 벡터를 포함한다.
또한, 발현 벡터는 바이러스 벡터의 형태로 세포에 제공될 수 있다. 바이러스 벡터 기술은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York) 및 기타 바이러스학 및 분자 생물학 매뉴얼에 기재되어 있다. 벡터로서 유용한 바이러스는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 렌티바이러스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 적합한 벡터는 하나 이상의 유기체에서 기능적인 복제 기점, 프로모터 서열, 편리한 제한 엔도뉴클레아제 부위, 및 하나 이상의 선택가능한 마커를 함유한다. 일부 실시양태에 있어서, 폴리뉴클레오티드 벡터는 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 벡터이다.
포유동물 세포로의 유전자 전달을 위해 다수의 바이러스 기반 시스템이 개발되었다. 예를 들어, 레트로바이러스는 유전자 전달 시스템을 위한 편리한 플랫폼을 제공한다. 선택된 유전자는 당업계에 알려진 기술을 사용하여 벡터에 삽입되고 레트로바이러스 입자에 패키징될 수 있다. 그 다음, 재조합 바이러스는 단리되어 인 비보(in vivo) 또는 엑스 비보에서 대상체의 세포에 전달될 수 있다.
적합한 프로모터의 일 예는 즉시 초기 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터 서열이다. 이 프로모터 서열은 이에 작동적으로 연결된 임의의 폴리뉴클레오티드 서열의 높은 발현 수준을 구동할 수 있는 강력한 구성적 프로모터 서열이다. 적합한 프로모터의 다른 예는 신장 성장 인자-1α (EF-1α)이다. 그러나, 시미안 바이러스 40 (SV40) 초기 프로모터, MND (골수증식성 육종 바이러스) 프로모터, 마우스 유선 종양 바이러스 (MMTV), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 긴 말단 반복 (LTR) 프로모터, MoMuLV 프로모터, 조류 백혈병 바이러스 프로모터, 엡스타인-바 바이러스 즉시 초기 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터뿐만 아니라 인간 유전자 프로모터, 예컨대, 비제한적으로 액틴 프로모터, 미오신 프로모터, 헤모글로빈 프로모터 및 크레아틴 키나제 프로모터를 비제한적으로 포함하는 다른 구성적 프로모터 서열이 또한 사용될 수 있다. 프로모터는 대안적으로 유도성 프로모터일 수 있다. 유도성 프로모터의 예는 메탈로티오닌 프로모터, 글루코코르티코이드 프로모터, 프로게스테론 프로모터 및 테트라사이클린 프로모터를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
추가적인 프로모터 요소, 예컨대, 인핸서는 전사 개시의 빈도를 조절한다. 다수의 프로모터가 시작 부위의 다운스트림에도 기능적 요소를 함유하는 것으로 최근에 밝혀졌지만, 전형적으로, 이들은 시작 부위의 업스트림 30-110 bp 영역에 위치한다. 프로모터 요소 사이의 간격은 흔히 가요적이므로, 요소가 서로에 대해 반전되거나 이동할 때 프로모터 기능이 보존된다.
CAR 폴리펩티드 또는 이의 일부의 발현을 판정하기 위해, 세포에 도입될 발현 벡터는 또한 선택가능한 마커 유전자 또는 리포터 유전자 또는 둘 모두를 함유하여 바이러스 벡터를 통해 형질주입 또는 감염되는 세포 집단으로부터 발현 세포의 식별 및 선택을 용이하게 할 수 있다. 다른 양태에 있어서, 선택가능한 마커는 DNA의 별도 조각 상에 운반될 수 있고 공동-형질주입 절차에 사용될 수 있다. 선택가능한 마커 및 리포터 유전자 둘 모두는 숙주 세포에서 발현을 가능하게 하는 적절한 조절 서열과 플랭킹될 수 있다. 유용한 선택가능한 마커는 예를 들어, 항생제-저항성 유전자를 포함한다.
리포터 유전자는 잠재적으로 형질주입된 세포를 식별하고 조절 서열의 기능성을 평가하는 데 사용된다. 일반적으로, 리포터 유전자는 수용자 유기체 또는 조직에 존재하지 않거나 이에 의해 발현되지 않는 유전자이며, 발현이 쉽게 검출가능한 일부 특성, 예컨대, 효소 활성, 형광, 검출가능한 리간드에 대한 특이적 결합에 의해 나타나는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자이다. 리포터 유전자의 발현은 DNA가 수용자 세포에 도입된 후 적합한 시간에 검정된다. 적합한 리포터 유전자는 루시퍼라제, β-갈락토시다제, 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제, 분비된 알칼리성 포스파타제 또는 녹색 형광 단백질 유전자를 코딩하는 유전자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 CAR 및/또는 상기 CAR을 코딩하는 핵산 서열은 당업계에 알려진 바와 같은 하나 이상의 분자 태그를 추가로 포함할 수 있다. 임의의 하나의 특정 이론 또는 전략에 얽매이지 않고, 태그는 표지된 리간드 124I-NGF에 결합하는 형질도입 태그로서 저-친화도 신경 성장 인자 수용체 (LNGFR)를 포함할 수 있다. 124I-NGF/LNGFR 상호작용은 비침습적으로 (예컨대, 양전자 방출 단층촬영에 의해) 모니터링될 수 있다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 벡터의 핵산 서열은 리보솜 스킵 서열을 코딩하는 핵산 서열, 예컨대, 2A 펩티드를 코딩하는 서열을 포함할 수 있다. 피코나바이러스의 아프토바이러스 서브그룹에서 식별되는 2A 펩티드는 코돈에 의해 코딩된 두 아미노산 사이의 펩티드 결합의 형성 없이 하나의 코돈에서 다음 코돈으로 리보솜 "스킵(skip)"을 유발한다. 따라서, 폴리펩티드가 프레임에 있는 2A 올리고펩티드 서열에 의해 분리될 때 (예컨대, CAR 및 리포터 유전자, 예컨대, 분자 태그가 2A 올리고펩티드 서열에 의해 분리될 때) mRNA 내의 단일 인접 오픈 리딩 프레임으로부터 2 개의 폴리펩티드가 합성될 수 있다. 이러한 리보솜 "스킵" 또는 "자기-절단(self-cleaving)" 메카니즘은 당업계에 잘 알려져 있으며, 단일 메신저 RNA에 의해 코딩된 여러 단백질의 발현을 위해 여러 벡터에 의해 사용되는 것으로 알려져 있다.
폴리펩티드 (예컨대, 분비된, 막관통 및/또는 세포-표면 폴리펩티드)를 숙주 세포의 분비 경로로 지시하기 위해, 분비 신호 서열 (간단히 신호 서열, 리더 서열, 프리-프로 서열 또는 프리 서열로서 또한 알려짐)은 폴리뉴클레오티드 서열 또는 벡터 서열에 제공된다. 분비 신호 서열은 관심 폴리펩티드 (예컨대, CAR)를 코딩하는 핵산 서열에 작동가능하게 연결된다. 2 개의 서열은 올바른 리딩 프레임에서 접합되고 위치되어, 새로 합성된 폴리펩티드를 숙주 세포의 분비 경로로 지시한다. 특정 분비 신호 서열은 관심 핵산 서열의 다른 곳에 위치할 수 있지만, 이러한 분비 신호 서열은 전형적으로 관심 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 5'에 위치한다. 따라서, 바람직한 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 CAR 및/또는 상기 CAR을 코딩하는 핵산 서열은 신호 서열을 추가로 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 신호 서열은 CD8α 리더 서열 또는 이의 단편을 포함한다. 번역후 변형이 세포 표면에 제시된 CAR 폴리펩티드 (즉, 성숙한 CAR 폴리펩티드)로부터 이러한 리더 서열을 제거할 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
적합한 발현 시스템은 잘 알려져 있으며, 알려진 기술을 사용하여 제조하거나 상업적으로 수득될 수 있다. 일반적으로, 리포터 유전자의 최고 발현 수준을 나타내는 최소의 5' 플랭킹 영역을 갖는 작제물은 프로모터로서 식별된다. 이러한 프로모터 영역은 리포터 유전자에 연결될 수 있고, 프로모터-구동된 전사를 조정하는 능력에 대한 약제를 평가하는 데 사용될 수 있다. 유전자를 세포에 도입 및 발현시키는 방법은 당업계에 알려져 있다. 발현 벡터의 맥락에서, 벡터는 당업계의 임의의 방법에 의해 숙주 세포, 예컨대, 포유동물, 박테리아, 효모 또는 곤충 세포에 용이하게 도입될 수 있다. 예를 들어, 발현 벡터는 물리적, 화학적 또는 생물학적 수단에 의해 숙주 세포에 전달될 수 있다.
폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하기 위한 물리적 방법은 칼슘 포스페이트 침전, 리포펙션, 입자 충격, 미세주사법 및 전기천공 등을 포함한다. 벡터 및/또는 외인성 핵산을 포함하는 세포를 생산하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York)을 참고한다.
관심 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하기 위한 생물학적 방법은 DNA 및 RNA 벡터의 사용을 포함한다. 바이러스 벡터, 특히, 레트로바이러스 벡터는 유전자를 포유동물, 예컨대, 인간 세포에 삽입하기 위해 가장 널리 사용되는 방법이 되었다.
폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하기 위한 화학적 수단은 콜로이드성 분산 시스템, 예컨대, 거대분자 복합체, 나노캡슐, 마이크로스피어, 비드 및 수-중-유 에멀젼, 미쉘, 혼합 미쉘 및 리포좀을 포함하는 지질-기반 시스템을 포함한다. 인 비트로(in vitro) 및 인 비보에서 전달 비히클로서 사용하기 위한 예시적인 콜로이드성 시스템은 리포좀 (예컨대, 인공 막 소포)이다.
비-바이러스 전달 시스템이 활용되는 경우에서, 예시적인 전달 비히클은 리포좀이다. 다른 양태에 있어서, 핵산은 지질과 연관될 수 있다. 지질과 연관된 핵산은 리포좀의 수성 내부에 캡슐화되거나, 리포좀의 지질 이중층 내에 산재되거나, 리포좀 및 올리고뉴클레오티드 둘 모두와 연관된 연결 분자를 통해 리포좀에 접착되거나, 리포좀에 포획되거나, 리포좀과 복합체화되거나, 지질을 함유하는 용액에 분산되거나, 지질과 혼합되거나, 지질과 조합되거나, 지질 중의 현탁액으로서 함유되거나, 미쉘로 함유되거나 이와 복합체화되거나, 또는 다르게 지질과 연관될 수 있다. 지질, 지질/DNA 또는 지질/발현 벡터 연관된 조성물은 용액 중 임의의 특정 구조로 제한되지 않는다. 예를 들어, 이들은 이중층 구조에, 미쉘로서, 또는 "붕괴된" 구조로 존재할 수 있다. 이들은 또한 용액에 단순히 산재되어, 크기 또는 형태가 균일하지 않은 응집체를 형성할 수 있다. 지질은 자연 발생 또는 합성 지질일 수 있는 지방 물질이다. 예를 들어, 지질은 세포질에서 자연적으로 발생하는 지방 액적뿐만 아니라 장-쇄 지방족 탄화수소 및 이들의 유도체, 예컨대, 지방산, 알콜, 아민, 아미노 알콜 및 알데히드를 함유하는 화합물 부류를 포함한다. 사용하기에 적합한 지질은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 디미리스틸 포스파티딜콜린 ("DMPC")은 Sigma, St. Louis, Mo.로부터 수득될 수 있고; 디세틸 포스페이트 ("DCP")는 K & K Laboratories (Plainview, N.Y.)로부터 수득될 수 있고; 콜레스테롤 ("Choi")은 Calbiochem-Behring으로부터 수득될 수 있으며; 디미리스틸 포스파티딜글리세롤 ("DMPG") 및 기타 지질은 Avanti Polar Lipids, Inc, (Birmingham, Ala.)로부터 수득될 수 있다.
면역 이펙터 세포
또한 개시된 CAR (또한 본원에서 "CAR-T 세포"로 지칭됨)을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포를 개시한다. 이러한 세포는 바람직하게는 치료될 대상체로부터 수득된다 (즉, 자가유래이다). 그러나, 일부 실시양태에 있어서, 면역 이펙터 세포주 또는 공여자 이펙터 세포 (동종이계)가 사용된다. 면역 이펙터 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출액, 비장 조직 및 종양을 비롯한 다수의 공급원으로부터 수득될 수 있다. 면역 이펙터 세포는 통상의 기술자에게 알려진 임의의 수의 기술, 예컨대, Ficoll™ 분리를 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포는 성분채집술에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 면역 이펙터 세포는 적혈구를 용해시키고 단핵구를 격감시킴으로써, 예를 들어, PERCOLL™ 구배를 통한 원심분리 또는 역류 원심성 세포분리에 의해 말초 혈액 림프구로부터 단리된다. 면역 이펙터 세포의 특이적인 서브집단은 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리될 수 있다. 예를 들어, 면역 이펙터 세포는 예컨대, 원하는 면역 이펙터 세포의 양성 선택의 충분한 시간 동안 항체-컨쥬게이트된 비드와 함께 항온처리함으로써 양성으로 선택된 세포에 대해 고유한 표면 마커에 대한 항체의 조합을 사용하여 단리될 수 있다. 대안적으로, 면역 이펙터 세포 집단의 농축은 음성 선택된 세포에 대해 고유한 표면 마커에 대한 항체의 조합을 사용하는 음성 선택에 의해 달성될 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, 면역 이펙터 세포는 감염성 질환 및 이물질에 대해 신체를 방어하는 데 관여하는 임의의 백혈구를 포함한다. 예를 들어, 면역 이펙터 세포는 림프구, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 비만 세포, 호중구, 호염기구, 호산구, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 면역 이펙터 세포는 T 림프구, 바람직하게는 세포독성 T 림프구 (CTL)를 포함할 수 있다.
T 세포 또는 T 림프구는 세포 표면 상에 T-세포 수용체 (TCR)의 존재에 의해 다른 림프구, 예컨대, B 세포 및 자연 킬러 세포 (NK 세포)와 구별될 수 있다. 이들은 (일부는 또한 편도선에서 성숙하지만) 흉선에서 성숙하기 때문에 T 세포라고 칭한다. T 세포는 여러 서브집합이 있으며, 각각은 별개의 기능을 가지고 있다.
T 헬퍼 세포 (TH 세포)는 B 세포의 형질 세포 및 기억 B 세포로의 성숙, 및 세포독성 T 세포 및 대식세포의 활성화를 비롯한 면역학적 과정에서 다른 백혈구를 돕는다. 이러한 세포는 표면 상에 CD4 당단백질을 발현하기 때문에 CD4+ T 세포로서 또한 알려져 있다. 헬퍼 T 세포는 항원-제시 세포 (APC)의 표면 상에 발현되는 MHC 클래스 II 분자에 의해 펩티드 항원이 제시될 때 활성화된다. 활성화되면 빠르게 분열하여 활성 면역 반응을 조절하거나 돕는 사이토카인이라고 칭하는 작은 단백질을 분비한다. 이러한 세포는 TH1, TH2, TH3, TH17, TH9 또는 TFH를 포함한 여러 서브유형 중 하나로 분화할 수 있으며, 이들은 상이한 유형의 면역 반응을 용이하게 하기 위해 상이한 사이토카인을 분비한다.
세포독성 T 세포 (TC 세포 또는 CTL)는 바이러스에 감염된 세포 및 종양 세포를 파괴하고, 이식 거부와 또한 관련이 있다. 이러한 세포는 표면에서 CD8 당단백질을 발현하기 때문에 CD8+ T 세포로서 또한 알려져 있다. 이러한 세포는 모든 유핵 세포의 표면 상에 제시되는 MHC 클래스 I 분자와 연관된 항원에 결합함으로써 표적을 인식한다. 조절 T 세포에 의해 분비되는 IL-10, 아데노신 및 기타 분자를 통해, CD8+ 세포는 무반응(anergic) 상태로 비활성화되어 자가면역 질환을 예방할 수 있다.
기억 T 세포는 감염이 해결된 후에도 장기간 지속되는 항원-특이적 T 세포의 서브세트이다. 이들은 동족 항원에 재-노출되면 많은 수의 이펙터 T 세포로 빠르게 확장되어, 면역계에 과거 감염에 대한 "기억"을 제공한다. 기억 세포는 CD4+ 또는 CD8+일 수 있다. 기억 T 세포는 전형적으로 세포 표면 단백질 CD45RO를 발현한다.
이전에 억압 T 세포로서 알려진 조절 T 세포 (Treg 세포)는 면역학적 내성의 유지에 중요하다. 이들의 주요 역할은 면역 반응의 종료까지 T 세포-매개 면역성을 차단하고, 흉선에서 음성 선택 과정을 벗어난 자가-반응성 T 세포를 억압하는 것이다. CD4+ Treg 세포의 두 가지 주요 부류인, 자연 발생 Treg 세포 및 적응 Treg 세포가 기재되었다.
자연 킬러 T (NKT) 세포 (자연 킬러 (NK) 세포와 혼동되지 않아야 함)는 적응 면역계와 선천 면역계를 브릿지한다. 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자가 제시하는 펩티드 항원을 인식하는 기존의 T 세포와 달리, NKT 세포는 CD1d로 칭하는 분자가 제시하는 당지질 항원을 인식한다.
일부 실시양태에 있어서, T 세포는 CD4+ 세포의 혼합물을 포함한다. 다른 실시양태에 있어서, T 세포는 세포 표면 발현에 기반하여 하나 이상의 서브세트에 대해 농축된다. 예를 들어, 일부 경우에 있어서, T는 세포독성 CD8+ T 림프구를 포함한다. 일부 실시양태에 있어서, T 세포는 α 및 β 쇄 대신에 하나의 γ 쇄 및 하나의 δ 쇄를 갖는 별개의 T-세포 수용체 (TCR)를 보유하는 γδ T 세포를 포함한다.
자연-킬러 (NK) 세포는 바이러스에 감염되고 형질전환된 세포를 사멸시킬 수 있는 CD56+CD3- 거대 과립 림프구이며, 선천 면역계의 중요한 세포 세브세트를 구성한다 (Godfrey J, et al. Leuk Lymphoma 2012 53:1666-1676). 세포독성 CD8+ T 림프구와 달리, NK 세포는 사전 감작의 필요 없이 종양 세포에 대해 세포독성을 시작하고, MHC-I-음성 세포를 또한 박멸할 수 있다 (Narni-Mancinelli E, et al. Int Immunol 2011 23:427-431). NK 세포는 사이토카인 폭풍 (Morgan RA, et al. Mol Ther 2010 18:843-851), 종양 용해 증후군 (Porter DL, et al. N Engl J Med 2011 365:725-733) 및 온-표적, 오프-종양 효과의 잠재적으로 치명적인 합병증을 피할 수 있기 때문에 더 안전한 이펙터 세포이다. NK 세포가 암세포의 킬러로서 잘-알려진 역할을 가지며, NK 세포 장해가 다발성 골수종 (MM)의 진행에 중요한 것으로서 광범위하게 문서화되어 있지만 (Godfrey J, et al. Leuk Lymphoma 2012 53:1666-1676; Fauriat C, et al. Leukemia 2006 20:732-733), NK 세포-매개 항-MM 활성을 향상시킬 수 있는 수단은 개시된 CAR 이전에 크게 탐구되지 않았다.
엡스타인-바 바이러스 (EBV)-유도 림프증식성 질환 (EBV-LPD) 및 기타 EBV-연관 암은, 특히 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)을 예방 또는 치료하기 위해 특정 T-세포 반응성 Ab를 받은 사람들에서, 동종이계 조혈 세포 이식 (HCT) 또는 고형 장기 이식 (SOT)의 수용자에 대한 이환율 및 사망률의 유의한 원인이다. 자가유래 또는 동종이계 EBV-특이적 세포독성 T 세포의 입양 전달에 의한 예방 및 치료, 및 EBV-연관 림프증식에 대한 면역성의 후속적인 장기간 회복은 동종이계 조직 전달의 한결같이 치명적인 합병증의 관리에 긍정적인 결과를 제공하였다. 따라서, 일부 실시양태에 있어서, 본 발명의 CAR 폴리펩티드 중 하나 이상을 포함하는 개시된 면역 이펙터 세포는 동종이계 또는 자가유래 EBV-특이적 세포독성 T 림프구 (CTL)이다. 예를 들어, EBV-특이적 세포독성 T 세포의 생성은 EBV-혈청양성 자가유래 또는 동종이계 공여자로부터 PBMC를 단리하고, 단핵구 및 NK 세포의 격감에 의해 이들을 T 세포에 대해 농축시키는 것을 포함할 수 있다. EBV-특이적 세포독성 T 세포는 또한 공여자 PBMC 또는 정제된 공여자 T 세포를, 하나 이상의 EBV 항원(들)을 발현하고 자극되지 않은 T 세포에 EBV 항원(들)을 제시하여 EBV-특이적 CTL의 자극 및 확장을 유발하는 "자극기" 세포와 접촉시킴으로써 생산될 수 있다. EBV 항원은 예를 들어, 잠복성 막 단백질 (LMP) 및 EBV 핵 항원 (EBNA) 단백질, 예컨대, LMP-1, LMP-2A 및 LMP-2B 및 EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C 및 EBNA-LP를 포함한다. 하나 이상의 EBV-특이적 항원을 인식하는 T 세포 수용체(들)를 포함하는 세포독성 T 세포는 이러한 EBV 항원(들)에 "감작된" 것으로 간주되어, 본원에서 "EBV-감작된 세포독성 T 세포"로 불린다. 본 발명의 CAR 폴리펩티드 중 하나 이상을 포함할 수 있는 동종이계 또는 자가유래 EBV-특이적 세포독성 T 세포 집단을 생성하기 위한 알려진 방법은 예를 들어, Barker et al., Blood 2010 116(23):5045-49; Doubrovina, et al., Blood 2012 119(11):2644-56; Koehne, et al. Blood 2002 99(5):1730-40; 및 Smith et al. Cancer Res 2012 72(5):1116-25에 기재되어 있으며, 이들은 이들 교시에 참조로 원용된다. 유사하게, 세포독성 T 세포는 사이토메갈로바이러스 (CMV), 파필로마바이러스 (예컨대, HPV), 아데노바이러스, 폴리오마바이러스 (예컨대, BKV, JCV 및 메르켈 세포 바이러스), 레트로바이러스 (예컨대, HTLV-I, 또한 렌티바이러스, 예컨대, HIV를 포함함), 피코르나바이러스 (예컨대, A형 간염 바이러스), 헤파드나바이러스 (예컨대, B형 간염 바이러스), 헤파시바이러스 (예컨대, C형 간염 바이러스), 델타바이러스 (예컨대, D형 간염 바이러스) 및 헤페바이러스 (예컨대, E형 간염 바이러스) 등을 비롯한 다른 바이러스 항원에 대해 "감작될" 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에 있어서, 표적 항원은 종양바이러스로부터 유래된다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 본 발명의 CAR-T 세포를 생성하기 위해 사용된 T 세포는 다기능적 T-세포, 즉, 예를 들어, 단일 면역 이펙터 (예컨대, 단일 바이오마커, 예컨대, 사이토카인 또는 CD107a)만을 생산하는 세포보다 병원체에 대한 보다 효과적인 면역 반응을 제공하는 다중 면역 이펙터 기능을 유도할 수 있는 T 세포이다. 더 적은-다기능적, 단일기능적 또는 심지어 "고갈된" T 세포는 만성 감염 동안 면역 반응을 지배할 수 있으므로, 바이러스-연관 합병증에 대한 보호에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 추가의 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 CAR-T 세포는 다기능적이다. 특정 실시양태에 있어서, 본 발명의 CAR-T 세포를 생성하기 위해 사용된 T 세포의 50% 이상은 CD4+ T 세포이다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 상기 T 세포는 50% 미만의 CD4+ T 세포이다. 또 다른 실시양태에 있어서, 상기 T 세포는 주로 CD4+ T 세포이다. 일부 실시양태에 있어서, 본 발명의 CAR-T 세포를 생성하기 위해 사용된 T 세포의 50% 이상은 CD8+ T 세포이다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 상기 T 세포는 50% 미만의 CD8+ T 세포이다. 또 다른 실시양태에 있어서, 상기 T 세포는 주로 CD8+ T 세포이다. 일부 실시양태에 있어서, T 세포 (예컨대, 본원에 기재된 감작화된 T 세포 및/또는 CAR-T 세포)는 이들이 대상체에 투여되기 전에 세포 라이브러리 또는 은행에 저장된다. 본원에 개시된 방법 (예컨대, 본 발명의 CAR-T 세포를 포함하는 본원에 개시된 면역 이펙터 세포의 선택 및/또는 제조)은 세포 은행, 예컨대, 미리-생성된 제3자-공여자-유래 세포 은행으로부터의 동종이계 면역 이펙터 세포 (예컨대, PBMC, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및/또는 CAR-T 세포)의 선택 및/또는 변형을 포함한다. 이러한 세포 은행은 공여자 PBMC 샘플을 포함할 수 있다. 바람직하게는 세포 은행은 면역 이펙터 세포가 풍부한 공여자 샘플을 포함한다. 가장 바람직하게는, 은행은 공여자 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포를 포함한다. 이러한 일부 실시양태에 있어서, 공여자-유래 세포 은행은 항원-특이적 면역 이펙터 세포 (예컨대, 본원에 기재된 감작화된 T 세포 및/또는 CAR-T 세포)를 포함한다. 바람직한 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 공여자-유래 세포의 HLA 유형은 알려져 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 대상체에 존재하는 HLA 대립유전자에 의해 코딩되는 클래스 I MHC로 제한된 TCR을 발현하기 때문에 동종이계 면역 이펙터 세포 (예컨대, 본원에 기재된 T 세포 및/또는 CAR-T 세포)를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 동종이계 T 세포 (예컨대, 본원에 기재된 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및/또는 CAR-T 세포)는 상기 T 세포 및 수용자 (예컨대, 치료가 필요한 대상체)가 2 개 이상 (예컨대, 3 개 이상, 4 개 이상, 5 개 이상, 6 개 이상)의 HLA 대립유전자를 공유하고 세포가 공유된 HLA 대립유전자를 통해 제한되는 경우 선택된다. 바람직하게는, 이러한 방법은 미리-생성된 제3자-공여자-유래 에피토프-특이적 T 세포 (즉, 동종이계 T 세포 및/또는 CAR-T 세포)의 TCR 레퍼토리를 당업계에 알려진 수단, 예컨대, 유세포분석, 사량체 검정, ELISA 검정, 웨스턴 블롯 검정, 형광 현미경, 에드만 분해 검정 및/또는 질량 분석 검정 (예컨대, 단백질 시퀀싱)으로 테스팅하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에 있어서, TCR 레퍼토리는 핵산 프로브, 핵산 증폭 검정 및/또는 시퀀싱 검정을 사용하여 분석된다.
일부 실시양태에 있어서, 개시된 CAR을 발현하는 조작된 CAR-T 세포는 면역 체크포인트 차단에 영향을 미치는 우성-음성 돌연변이를 추가로 발현한다 (예컨대, 면역 체크포인트 분자, 예컨대, PD-1의 우성-음성 형태를 발현한다). 모든 것을 망라한 나열이 되도록 의도하지 않는다면, 면역 체크포인트 분자는 프로그래밍된 사멸 1 (PD-1), 세포독성 T 림프구 항원-4 (CTLA-4), B- 및 T-림프구 약화인자 (BTLA), T 세포 면역글로불린 뮤신-3 (TIM-3), 림프구-활성화 단백질 3 (LAG-3), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT), 백혈구-연관 면역글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1), 자연 킬러 세포 수용체 2B4 (2B4) 및 CD160으로부터 선택된다. 면역 체크포인트 분자는 또한 전환 성장 인자 β (TGF-β) 수용체일 수 있다. 바람직하게는, 면역 체크포인트 분자는 CTLA-4이다. 가장 바람직하게는, 면역 체크포인트 분자는 PD-1이다.
PCT 출원공보 WO2017/040945호는 세포-매개 면역 반응의 억제제의 우성 음성 형태를 발현하는 CAR-T 세포를 조작하는 방법을 기재한다. WO2017/040945호 출원공보는 본원에 참조로 원용된다.
치료적 방법
개시된 CAR을 발현하는 면역 이펙터 세포는 B-림프구 항원-발현 암세포 (예컨대, CD19-연관 암)에 대한 치료적으로 유익한 면역 반응을 이끌어낼 수 있다. 예를 들어, 개시된 CAR-변형된 면역 이펙터 세포에 의해 이끌어낸 항-종양 면역 반응은 능동 또는 수동 면역 반응일 수 있다. 또한, CAR-매개 면역 반응은 CAR-변형된 면역 이펙터 세포가 B-림프구 항원, 예컨대, CD19에 특이적인 면역 반응을 유도하는 입양 면역요법 접근법의 일부일 수 있다.
키메라 항원 수용체를 발현하는 면역 이펙터 세포의 입양 전달은 유망한 항-암 치료제이다. 환자의 면역 이펙터 세포를 수집한 후, 세포는 개시된 B-림프구 항원-특이적 CAR을 발현하도록 유전적으로 조작된 다음, 환자에 다시 주입될 수 있다. 더욱이, 환자 이외의 공여자로부터 수득된 (즉, 환자에 대해 동종이계) 면역 이펙터 세포는 개시된 B-림프구 항원-특이적 CAR을 발현하도록 유전적으로 조작될 수 있으며, 이어서 CAR-함유 세포가 환자에게 주입된다. 특정 구체적인 실시양태에 있어서, 항-B-림프구 항원 CAR 폴리펩티드를 포함하는 면역 이펙터 세포는 동종이계 EBV-특이적 세포독성 T 세포이다.
개시된 CAR-변형된 면역 이펙터 세포는 단독으로, 또는 희석제 및/또는 다른 구성요소, 예컨대, IL-2, IL-15 또는 다른 사이토카인 또는 세포 집단과 조합하여 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 간단히 말해서, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 본원에 기재된 바와 같은 표적 세포 집단을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 완충제, 예컨대, 중성 완충 식염수 및 포스페이트 완충 식염수 등; 탄수화물, 예컨대, 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대, 글리신; 항산화제; 킬레이팅제, 예컨대, EDTA 또는 글루타티온; 아쥬반트 (예컨대, 수산화알루미늄); 및 방부제를 포함할 수 있다. 개시된 방법에 사용하기 위한 조성물은 일부 실시양태에서 정맥내 투여용으로 제형화된다. 약학 조성물은 MM을 치료하기 위해 임의의 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 수 있지만, 투여의 양 및 빈도는 환자의 병태 및 환자의 질환의 중증도와 같은 인자에 의해 결정될 것이다.
"면역학적 유효량", "항-종양 유효량", "종양-억제 유효량" 또는 "치료량"이 표시되는 경우, 투여될 본 발명의 조성물의 정확한 양은 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도, 및 환자 (대상체)의 병태의 개인차를 고려하여 의사가 결정할 수 있다. 일반적으로 본원에 기재된 T 세포를 포함하는 약학 조성물은 범위 내의 모든 정수 값을 포함하여 104 내지 109 개의 세포/kg 체중, 예컨대, 105 내지 106 개의 세포/kg 체중의 투여량으로 투여될 수 있다고 언급될 수 있다. T 세포 조성물은 또한 이러한 투여량으로 다중 회 투여될 수 있다. 세포는 면역요법에서 일반적으로 알려진 주입 기술을 사용함으로써 투여될 수 있다 (예컨대, Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988 참고). 특정 환자에 대한 최적의 투여량 및 치료 양생법은 질환의 징후에 대해 환자를 모니터링하고 그에 따라 치료를 조정함으로써 의학 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
특정 실시양태에 있어서, 활성화된 T 세포를 대상체에 투여한 다음, 후속적으로 혈액을 재-채취하고 (또는 성분채집술을 수행하고), 개시된 방법에 따라 이로부터 T 세포를 활성화하고, 이들 활성화된 및 확장된 T 세포를 환자에 재주입하는 것이 바람직할 수 있다. 이 과정은 몇 주마다 다중 회 수행할 수 있다. 특정 실시양태에 있어서, T 세포는 10 cc 내지 400 cc의 채혈로부터 활성화될 수 있다. 특정 실시양태에 있어서, T 세포는 20 cc, 30 cc, 40 cc, 50 cc, 60 cc, 70 cc, 80 cc, 90 cc 또는 100 cc의 채혈로부터 활성화된다. 이 다중 채혈/다중 재주입 프로토콜을 사용하여 특정 T 세포 집단을 선택할 수 있다.
개시된 조성물의 투여는 주사, 수혈 또는 이식을 비롯한 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 환자에 피하, 피내, 종양내, 결절내, 골수내, 근육내, 정맥내 (i.v.) 주사에 의해, 또는 복강내로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 개시된 조성물은 피내 또는 피하 주사에 의해 환자에 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 개시된 조성물은 i.v. 주사에 의해 투여된다. 조성물은 또한 종양, 림프절 또는 감염 부위에 직접 주사될 수 있다.
특정 실시양태에 있어서, 개시된 CAR-변형된 면역 이펙터 세포는 탈리도마이드, 덱사메타손, 보르테조밉 및 레날리도마이드를 비제한적으로 포함하는 임의의 수의 관련 치료 양식과 함께 (예컨대, 이전에, 동시에 또는 이후에) 환자에 투여된다. 추가 실시양태에 있어서, CAR-변형된 면역 이펙터 세포는 화학요법, 방사선, 면역억압제, 예컨대, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 및 FK506, 항체 또는 다른 면역절제제, 예컨대, CAM PATH, 항-CD3 항체 또는 기타 항체 요법, 사이톡신, 플루다리빈, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228, 사이토카인 및 방사선조사와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, CAR-변형된 면역 이펙터 세포는 골수 이식, 화학요법제 중 어느 하나를 사용하는 T 세포 절제 요법, 예컨대, 플루다라빈, 외부-빔 방사선 요법 (XRT), 사이클로포스파미드, 또는 항체, 예컨대, OKT3 또는 CAMPATH와 함께 (예컨대, 이전에, 동시에 또는 이후에) 환자에 투여된다. 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 세포 조성물은 B-세포 절제 요법, 예컨대, CD20과 반응하는 약제, 예컨대, 리툭산 이후에 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에 있어서, 대상체는 고용량 화학요법에 이어 말초 혈액 줄기 세포 이식으로 표준 치료를 겪을 수 있다. 특정 실시양태에 있어서, 이식 후, 대상체는 본 발명의 확장된 면역 세포의 주입을 받는다. 추가적인 실시양태에 있어서, 확장된 세포는 수술 전에 또는 후에 투여된다.
개시된 방법의 암은 조절되지 않은 성장, 침습 또는 전이를 겪은 대상체에서의 임의의 B-림프구 항원-발현 세포 (예컨대, 임의의 CD19-발현 세포)일 수 있다. B-림프구 항원 (예컨대, CD19)을 발현하는 암은 백혈병 및 림프종, 예컨대, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 전-백혈병 병태, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, EBV-연관 림프증식성 질환, 성숙한 B 세포 신생물, 성숙한 T 세포 및 자연 킬러 (NK) 세포 신생물, 전구체 림프구양 신생물, 및 면역결핍-연관 림프증식성 장애를 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 암은 조혈 및/또는 림프관 조직의 임의의 신생물 또는 종양일 수 있다. 따라서, 암은 혈액, 골수, 림프 및/또는 림프관 시스템에 영향을 미치는 임의의 악성종양; 및 조절되지 않은 골수증식 및/또는 림프증식을 초래하는 이러한 임의의 질환일 수 있다. 개시된 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 대표적인 암의 비-제한적인 나열은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 전구체 B 급성 림프모구성 백혈병, 전구체 T 급성 림프모구성 백혈병, 버킷 백혈병, 급성 이중표현형 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병 (PML), 급성 골수모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단구성 백혈병, 털 세포 백혈병 (HCL), T-세포 전림프구성 백혈병 (T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 클론성 호산구증가증, B-세포 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프종, 림프형질세포성 림프종 (예컨대, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 비장 변연부 림프종, 형질 세포 신생물, 예컨대, 형질 세포 골수종 (다발성 골수종), 형질세포종, 단클론성 면역글로불린 침착 질환, 중쇄 질환, 결절외 변연부 B 세포 림프종 (MALT 림프종), 결절 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 원발성 피부 여포 중심 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 (만성 염증이 있거나 없는), 노인의 엡스타인-바 바이러스-양성 DLBCL, 림프종모양 육아종증, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK+ 거대 B-세포 림프종, 형질모구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, HHV8-연관 다심성 캐슬만 질환에서 발생하는 거대 B-세포 림프종, 버킷 림프종/백혈병, T-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 거대 과립 림프구 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 결절외 NK/T-세포 림프종, 장병증-연관 T-세포 림프종, 간비장 T-세포 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상식육종/세자리 증후군, 원발성 피부 CD30-양성 T 세포 림프증식성 장애, 말초 T-세포 림프종, 혈관면역모구성 T 세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종, 달리 명시되지 않은 B-림프모구성 백혈병/림프종, 재발하는 유전적 이상을 갖는 B-림프모구성 백혈병/림프종, T-림프모구성 백혈병/림프종; 전통적인 호지킨 림프종, 예컨대, 결절성 경화증 형태, 혼합 세포질(cellularity) 호지킨 림프종, 림프구-풍부 호지킨 림프종, 림프구 격감된 또는 격감되지 않은 호지킨 림프종, 결절성 림프구-우세 호지킨 림프종; 및 원발성 면역 장애, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 메토트렉세이트 요법, 이식-후 및 원발성 중추신경계 림프종과 연관된 면역결핍-연관 림프증식성 장애를 포함한다.
개시된 CAR은 세포독성 또는 세포성장정지(cytostatic) 효과를 갖는 임의의 화합물, 모이어티 또는 그룹과 조합하여 사용될 수 있다. 약물 모이어티는 미세소관 억제제, 유사분열 억제제, 토포이소머라제 억제제 또는 DNA 인터칼레이터 (intercalator)로서 기능할 수 있는 화학요법제, 특히 암 요법에 사용되는 것들을 포함한다.
개시된 CAR은 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 알려진 두 가지 면역 체크포인트 경로는 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4) 및 프로그래밍된-사멸 1 (PD-1) 수용체를 통한 시그널링을 포함한다. 이러한 단백질은 T 세포 기능의 모든 단계에 걸쳐 중요한 역할을 하는 공동-시그널링 분자의 CD28-B7 패밀리의 구성원이다. PD-1 수용체 (CD279로서 또한 알려짐)는 활성화된 T 세포의 표면 상에 발현된다. 이의 리간드인 PD-L1 (B7-H1; CD274) 및 PD-L2 (B7-DC; CD273)는 APC, 예컨대, 수지상 세포 또는 대식세포의 표면 상에 발현된다. PD-L1이 우세한 리간드인 반면, PD-L2는 훨씬 더 제한된 발현 패턴을 가지고 있다. 리간드가 PD-1에 결합하는 경우, 억제 신호가 T 세포로 전달되어, 사이토카인 생산을 감소시키고 T-세포 증식을 억압한다. 체크포인트 억제제는 PD-1 (니볼루맙 (BMS-936558 또는 MDX1106), CT-011, MK-3475), PD-L1 (MDX-1105 (BMS-936559), MPDL3280A, MSB0010718C), PD-L2 (rHIgM12B7), CTLA-4 (이필리무맙 (MDX-010), 트레멜리무맙 (CP-675,206)), IDO, B7-H3 (MGA271), B7-H4, TIM3, LAG-3 (BMS-986016)을 차단하는 압타머 및 항체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 면역 이펙터 세포에서 CAR을 체크포인트 억제제와 조합하는 기술 및 다양한 장애의 치료를 위한 이의 용도는 예를 들어, 본원에 참조로 원용되는 WO 2017/040945호에 기재되어 있다.
프로그래밍된 사멸 1 (PD-1)에 대한 인간 단클론 항체 및 항-PD-1 항체를 단독으로 또는 다른 면역치료제와 조합하여 사용하여 암을 치료하는 방법은 이들 항체에 대해 참조로 원용되는 미국특허 제8,008,449호에 기재되어 있다. 항-PD-L1 항체 및 이의 용도는 이들 항체에 대해 참조로 원용되는 미국특허 제8,552,154호에 기재되어 있다. 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 항암제는 이들 항체에 대해 참조로 원용되는 미국특허 제8,617,546호에 기재되어 있다.
일부 실시양태에 있어서, PDL1 억제제는 PDL1에 특이적으로 결합하는 항체, 예컨대, BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)) 또는 MPDL3280A (로슈(Roche))를 포함한다. 일부 실시양태에 있어서, PD-1 억제제는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체, 예컨대, 람브롤리주맙 (머크(Merck)), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅) 또는 MEDI4736 (아스트라제네카(AstraZeneca))을 포함한다. PD-1에 대한 인간 단클론 항체 및 항-PD-1 항체를 단독으로 또는 다른 면역치료제와 조합하여 사용하여 암을 치료하는 방법은 이들 항체에 대해 참조로 원용되는 미국특허 제8,008,449호에 기재되어 있다. 항-PD-L1 항체 및 이의 용도는 이들 항체에 대해 참조로 원용되는 미국특허 제8,552,154호에 기재되어 있다. 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 항암제는 이들 항체에 대해 참조로 원용되는 미국특허 제8,617,546호에 기재되어 있다.
개시된 CAR은 다른 암 면역요법과 조합하여 사용될 수 있다. 다음의 면역요법의 두 가지 별개의 유형이 있다: 수동 면역요법은 반드시 환자의 면역 반응을 개시하지 않고 암세포에 대한 표적화된 세포독성 활성을 지시하기 위해 면역계의 구성요소를 사용하는 반면, 능동 면역요법은 내인성 면역 반응을 능동적으로 유발한다. 수동 전략은 특이적 항원에 대한 반응으로 B 세포에 의해 생산되는 단클론 항체 (mAb)의 사용을 포함한다. 1970 년대 하이브리도마 기술의 개발 및 종양-특이적 항원의 식별은 면역계에 의한 파괴를 위해 종양 세포를 특이적으로 표적화할 수 있는 mAb의 약학적 개발을 가능하게 하였다. 그 중 리툭시맙 (리툭산, 제넨텍(Genentech))은 B 세포 악성종양, 예컨대, 비-호지킨 림프종 (NHL)의 표면 상에 고도로 발현되는 CD20 단백질에 결합한다. 리툭시맙은 화학요법과 조합하여 NHL 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료에 대해 FDA의 승인을 받았다. 다른 중요한 mAb는 HER2의 발현을 표적화함으로써 HER2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2)-양성 유방암의 치료에 혁명을 일으킨 트라스투주맙 (허셉틴; 제넨텍)이다.
최적의 "킬러" CD8 T 세포 반응을 생성하려면 OX40 (CD134) 및 4-1BB (CD137)를 비롯한 종양 괴사 인자 수용체 패밀리 구성원의 결찰을 통해 제공될 수 있는 T 세포 수용체 활성화 + 공동-자극이 필요하다. OX40은 활성화 (효능제) 항-OX40 mAb를 사용한 치료가 T 세포 분화 및 세포용해 기능을 증대시켜 다양한 종양에 대한 항-종양 면역성을 향상시키기 때문에 특히 관심이 있다.
일부 실시양태에 있어서, 이러한 추가적인 치료제는 항대사물질, 예컨대, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 데카바진, 하이드록시우레아, 아스파라기나제, 젬시타빈 또는 클라드리빈으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, 이러한 추가적인 치료제는 알킬화제, 예컨대, 메클로레타민, 티오에파, 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU), 로무스틴 (CCNU), 사이클로포스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 다카바진 (DTIC), 프로카바진, 미토마이신 C, 시스플라틴 및 기타 백금 유도체, 예컨대, 카보플라틴을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 이러한 추가적인 치료제는 항-유사분열제, 예컨대, 탁산, 예를 들어, 도세탁셀 및 파클리탁셀, 및 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈데신, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐빈으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, 이러한 추가적인 치료제는 토포이소머라제 억제제, 예컨대, 토포테칸 또는 이리노테칸, 또는 세포성장정지 약물, 예컨대, 에토포시드 및 테니포시드로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, 이러한 추가적인 치료제는 성장 인자 억제제, 예컨대, ErbB1 (EGFR)의 억제제 (예컨대, EGFR 항체, 예컨대, 잘루투무맙, 세툭시맙, 파니투무맙 또는 니모투주맙 또는 다른 EGFR 억제제, 예컨대, 게피티닙 또는 에를로티닙), ErbB2 (HER2/neu)의 다른 억제제 (예컨대, HER2 항체, 예컨대, 트라스투주맙, 트라스투주맙-DM1 또는 페르투주맙) 또는 EGFR 및 HER2 둘 모두의 억제제, 예컨대, 라파티닙으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, 이러한 추가적인 치료제는 티로신 키나제 억제제, 예컨대, 이마티닙 (글리벡(Glivec), 글리벡(Gleevec) STI571) 또는 라파티닙으로부터 선택될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에 있어서, 개시된 항체는 오파투무맙, 자놀리무맙, 다라투무맙, 라니비주맙, 니모투주맙, 파니투무맙, hu806, 다클리주맙 (제나팍스(Zenapax)), 바실릭시맙 (시뮬렉트(Simulect)), 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)), 아달리무맙 (휴미라(Humira)), 나탈리주맙 (티사브리(Tysabri)), 오말리주맙 (졸레어(Xolair)), 에팔리주맙 (랩티바(Raptiva)) 및/또는 리툭시맙과 조합하여 사용된다.
일부 실시양태에 있어서, 위에 기재된 바와 같은 장애를 치료하기 위한 CAR과 조합하여 사용하기 위한 치료제는 항-암 사이토카인, 케모카인, 또는 이들의 조합일 수 있다. 적합한 사이토카인 및 성장 인자의 예는 IFNy, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-23, IL-24, IL-27, IL-28a, IL-28b, IL-29, KGF, IFNa (예컨대, INFa2b), IFN, GM-CSF, CD40L, Flt3 리간드, 줄기 세포 인자, 안세스팀(ancestim) 및 TNFa를 포함한다. 적합한 케모카인은 Glu-Leu-Arg (ELR)-음성 케모카인, 예컨대, 인간 CXC 및 C-C 케모카인 패밀리로부터의 IP-10, MCP-3, MIG 및 SDF-1a를 포함할 수 있다. 적합한 사이토카인은 사이토카인 유도체, 사이토카인 변이체, 사이토카인 단편, 및 사이토카인 융합 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 위에 기재된 바와 같은 장애를 치료하기 위한 CAR과 조합하여 사용하기 위한 치료제는 세포 주기 제어/아폽토시스 조절인자 (또는 "조절제")일 수 있다. 세포 주기 제어/아폽토시스 조절인자는 세포 주기 제어/아폽토시스 조절인자를 표적화 및 조정하는 분자, 예컨대, (i) cdc-25 (예컨대, NSC 663284), (ii) 세포 주기를 과잉자극하는 사이클린-의존적 키나제 (예컨대, 플라보피리돌 (L868275, HMR1275), 7-하이드록시스타우로스포린 (UCN-01, KW-2401) 및 로스코비틴 (R-로스코비틴, CYC202)), 및 (iii) 텔로머라제 조정인자 (예컨대, BIBR1532, SOT-095, GRN163 및 예를 들어, US 6,440,735호 및 US 6,713,055호에 기재된 조성물)을 포함할 수 있다. 아폽토시스 경로를 방해하는 분자의 비-제한적인 예는 TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드 (TRAIL)/아폽토시스-2 리간드 (Apo-2L), TRAIL 수용체를 활성화하는 항체, IFN, 및 안티-센스 Bcl-2를 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 위에 기재된 바와 같은 장애를 치료하기 위한 CAR과 조합하여 사용하기 위한 치료제는 호르몬 조절제, 예컨대, 항-안드로겐 및 항-에스트로겐 요법에 유용한 약제일 수 있다. 이러한 호르몬 조절제의 예는 타목시펜, 이독시펜, 풀베스트란트, 드롤록시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올/에스티닐, 항안드로겐 (예컨대, 플루타민드/유렉신), 프로게스틴 (예컨대, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시- 프로게스테론/프로베라, 메게스트롤 아세페이트/메가스), 부신피질스테로이드 (예컨대, 하이드로코르티손, 프레드니손), 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (및 이의 유사체 및 기타 LHRH 효능제, 예컨대, 부세렐린 및 고세렐린), 아로마타제 억제제 (예컨대, 아나스트라졸/아리미덱스, 아미노글루테티미드/사이트라덴, 엑세메스탄) 또는 호르몬 억제제 (예컨대, 옥트레오티드/산도스타틴)이다.
일부 실시양태에 있어서, 위에 기재된 바와 같은 장애를 치료하기 위해 CAR과 조합하여 사용하기 위한 치료제는 항-암 핵산 또는 항-암 억제 RNA 분자일 수 있다.
위에 기재된 바와 같이 조합 투여는 동시에, 별도로 또는 순차적일 수 있다. 동시 투여를 위해 약제는 적절하게 하나의 조성물 또는 별도의 조성물로서 투여될 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, 개시된 CAR은 방사선요법과 조합하여 투여된다. 방사선요법은 방사선을 포함할 수 있거나, 환자에 대한 방사성의약품의 연관된 투여가 제공된다. 방사선 공급원은 치료되는 환자의 외부 또는 내부일 수 있다 (방사선 치료는 예를 들어, 외부 빔 방사선 요법 (EBRT) 또는 근접요법(brachytherapy) (BT)의 형태일 수 있음). 이러한 방법을 실시하는 데 사용할 수 있는 방사성 원소는 예컨대, 라듐, 세슘-137, 이리듐-192, 아메리슘-241, 금-198, 코발트-57, 구리-67, 테크네튬-99, 아이오다이드-123, 아이오다이드-131, 및 인듐-111을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 개시된 CAR은 수술과 조합하여 투여된다.
CAR-T 세포는 종양 세포독성 및 특이성을 향상시키고, 종양 면역억압을 회피하고, 숙주 거부를 피하고, 치료적 반감기를 연장하는 여러 방식으로 설계될 수 있다. TRUCK (범용 사이토카인 사멸을 위해 재지시된 T-세포) T 세포는 예를 들어, CAR을 보유하지만 종양 사멸을 촉진하는 사이토카인, 예컨대, IL-12를 방출하도록 조작된다. 이러한 세포는 일단 종양 환경에 국소된 CAR의 활성화시 분자 페이로드를 방출하도록 설계되었기 때문에, 이들 CAR-T 세포는 때때로 '무장된 CAR'로서 또한 지칭된다. 여러 사이토카인이 암 요법으로서 전-임상적으로 및 임상적으로 조사되고 있으며, TRUCK 형태의 CAR-T 요법에 유사하게 통합된 경우 또한 유용할 수 있다. 이들 중에는 IL-2, IL-3. IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, M-CSF, GM-CSF, IFN-α, IFN-γ, TNF-α, TRAIL, FLT3 리간드, 림포탁틴 및 TGF-β가 포함된다 (Dranoff, (2004). "Cytokines in Cancer Pathogenesis and Cancer Therapy." Nat Rev Cancer Jan 4(1):11-22). "자기-구동" 또는 "귀소" CAR-T 세포는 CAR 외에 케모카인 수용체를 발현하도록 조작된다. 특정 케모카인이 종양에서 상향조절될 수 있기 때문에, 케모카인 수용체의 혼입은 종양 트래피킹 및 입양 T-세포에 의한 침윤을 도와 CAR-T의 특이성 및 기능성 둘 모두를 향상시킨다 (Moon (2011). "Expression of a functional CCR2 receptor enhances tumor localization and tumor eradication by retargeted human T cells expressing a mesothelin-specific chimeric antibody receptor." Clin Cancer Res. 2011 Jul 15; 17(14):4719-30). 범용 CAR-T 세포는 또한 CAR을 보유하지만, 내인성 TCR (T-세포 수용체) 또는 MHC (주요 조직적합성 복합체) 단백질을 발현하지 않도록 조작된다. 입양 T-세포 요법의 시그널링 레퍼토리로부터의 이 두 단백질의 제거는 각자 이식편-대-숙주-질환 및 거부반응을 예방한다. 무장된 CAR-T 세포는 종양 면역억압 및 종양-유도 CAR-T 기능저하를 회피하는 능력으로 인해 추가로 명명되었다. 이러한 특정 CAR-T는 CAR을 보유하며, 체크포인트 억제제를 발현하지 않도록 조작될 수 있다. 대안적으로, 이들 CAR-T는 체크포인트 시그널링을 차단하는 단클론 항체 (mAb)와 함께 공동-투여될 수 있다. 항-PDL1 항체의 투여는 CAR TIL (종양 침윤 림프구)의 사멸 능력을 유의하게 회복시켰다. PD-1-PD-L1 및 CTLA-4-CD80/CD86 시그널링 경로가 조사되었지만, LAG-3, Tim-3, IDO-1, 2B4 및 KIR을 비롯한 무장된 CAR-T의 설계에서 다른 면역 체크포인트 시그널링 분자를 포적화하는 것이 가능하다. TIL의 다른 세포내 억제제는 포스파타제 (SHP1), 유비퀴틴-리가제 (즉, cbl-b) 및 키나제 (즉, 디아실글리세롤 키나제)를 포함한다. 무장된 CAR-T는 또한 종양-분비 사이토카인의 영향에 대해 보호하거나 이에 대해 저항성을 갖도록 하는 단백질 또는 수용체를 발현하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, TGF-β 수용체의 이중 음성 형태로 형질도입된 CTL (세포독성 T 림프구)은 림프종 분비된 TGF-β에 의한 면역억압에 대해 저항성이 있다. 이러한 형질도입된 세포는 대조군 대응물과 비교할 때 인 비보에서 현저하게 증가된 항종양 활성을 나타냈다.
탠덤 및 이중 CAR-T 세포는 2 개의 별개의 항원 결합 도메인을 보유한다는 점에서 고유하다. 탠덤 CAR은 세포내 공동자극 및 자극 도메인에 연접된 세포외 환경에 직면하는 2 개의 순차적 항원 결합 도메인을 함유한다. 이중 CAR은 하나의 세포외 항원 결합 도메인이 세포내 공동자극 도메인에 연접되고 제2의 별개의 세포외 항원 결합 도메인이 세포내 자극 도메인에 연접되도록 조작된다. 자극 및 공동자극 도메인이 2 개의 개별 항원 결합 도메인 사이에서 분할되기 때문에, 이중 CAR은 "분할 CAR"로서 또한 지칭된다. 탠덤 및 이중 CAR 설계 둘 모두에서, T-세포에서 CAR 회로의 시그널링을 허용하기 위해 두 항원 결합 도메인의 결합이 필요하다. 이 두 가지 CAR 설계는 상이한 별개의 항원에 대한 결합 친화도를 가지기 때문에, "이중-특이적" CAR로서 또한 지칭된다.
"살아있는 치료제"의 형태로서 CAR-T 세포에 대한 한 가지 주요 관심사는 인 비보 조작가능성 및 잠재적인 면역-자극 부작용이다. CAR-T 요법을 보다 잘 제어하고 원치 않는 부작용을 예방하기 위해, 오프-스위치, 안전 메커니즘 및 조건부 제어 메커니즘을 포함한 다양한 특징이 설계되었다. 예를 들어, 자기-파괴 및 마킹된/태깅된 CAR-T 세포 둘 모두는 CAR-발현 T 세포의 클리어런스를 촉진하는 "오프-스위치"를 갖도록 조작된다. 자기-파괴 CAR-T는 CAR을 함유하지만, 외인성 분자의 투여시 유도가능한 아폽토시스-유발(pro-apoptotic) 자살 유전자 또는 "제거 유전자"를 발현하도록 또한 조작된다. HSV-TK (단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나제), Fas, iCasp9 (유도성 카스파제 9), CD20, MYC TAG 및 절삭된 EGFR (내피 성장 인자 수용체)을 비롯한 다양한 자살 유전자가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, HSK는 전구약물 간시클로비르 (GCV)를, 그 자체를 복제 DNA에 혼입하는 GCV-트리포스페이트로 전환하여 궁극적으로 세포 사멸을 야기할 것이다. iCasp9는 소분자 AP1903에 결합하여 카스파제 9 이량체화 및 아폽토시스를 야기하는 FK506-결합 단백질의 구성요소를 함유하는 키메라 단백질이다. 그러나, 마킹된/태깅된 CAR-T 세포는 CAR을 보유하지만 또한 선택 마커를 발현하도록 조작된 세포이다. 이 선택 마커에 대한 mAb의 투여는 CAR-T 세포의 클리어런스를 촉진할 것이다. 절삭된 EGFR은 항-EGFR mAb에 의해 표적화가능한 항원 중 하나이며, 세툭시맙의 투여는 CAR-T 세포의 제거를 촉진하도록 작동한다. 이러한 특징을 갖도록 생성된 CAR은 '스위치가능한 CAR'의 경우 sCAR로서, '조절가능한 CAR'의 경우 RCAR로서 또한 지칭된다. "억제 CAR" (iCAR)로서 또한 알려진 "안전 CAR"은 2 개의 항원 결합 도메인을 발현하도록 조작된다. 이러한 엑토도메인 중 하나는 종양 관련 항원에 대해 지시되고, 세포내 공동자극 및 자극 도메인에 결합된다. 그러나, 제2 세포외 항원 결합 도메인은 정상 조직에 특이적이며, 세포내 체크포인트 도메인, 예컨대, CTLA4, PD-1 또는 CD45에 결합된다. 다중 세포내 억제 도메인의 iCAR에 대한 혼입이 또한 가능하다. 이러한 억제 도메인을 제공할 수 있는 일부 억제 분자는 B7-H1, B7-1, CD160, PIH, 2B4, CEACAM (CEACAM-1. CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, TIGIT, BTLA, LAIR1 및 TGFβ-R을 포함한다. 정상 조직의 존재 하에, 이 제2 항원 결합 도메인의 자극은 CAR을 억제하도록 작용할 것이다. 이러한 이중 항원 특이성으로 인해 iCAR은 또한 이중-특이적 CAR-T 세포의 한 형태임을 주목해야 한다. 안전 CAR-T 조작은 종양 조직에 대한 CAR-T 세포의 특이성을 향상시키며, 특정 정상 조직이 표준 CAR로 오프 표적 효과를 야기할 수 있는 종양 연관 항원을 매우 낮은 수준으로 발현할 수 있는 상황에서 유리하다 (Morgan (2010). "Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2." Molecular Therapy 2010;18(4):843-851). 조건부 CAR-T 세포는 세포내 공동자극 도메인 및 별도의 세포내 공동자극기에 연접된 세포외 항원 결합 도메인을 발현한다. 공동자극 및 자극 도메인 서열은 외인성 분자의 투여시 생성된 단백질이 세포내에서 함께 모여 CAR 회로를 완성하는 방식으로 조작된다. 이러한 방식에서, CAR-T 활성화는 조정되고, 심지어 특이적 환자에 대해 '미세-조율되거나' 개인화되는 것이 가능할 수 있다. 이중 CAR 설계와 유사하게, 자극 및 공동자극 도메인은 조건부 CAR에서 비활성 상태일 때 물리적으로 분리되며; 이러한 이유로, 이들 역시 "분할 CAR"로서 지칭된다.
일부 실시양태에 있어서, 이들 조작된 특징 중 2 개 이상이 조합되어 향상된 다중기능적 CAR-T를 생성할 수 있다. 예를 들어, 이중- 또는 조건부-CAR 설계를 이용하여 TRUCK과 같은 사이토카인을 또한 방출하는 CAR-T 세포를 생성하는 것이 가능하다. 일부 실시양태에 있어서, 이중-조건부 CAR-T 세포는 2 개의 별개의 암 항원에 대해 2 개의 별도의 항원 결합 도메인을 갖는 2 개의 CAR을 발현하도록 제조될 수 있으며, 각각은 이들 각자의 공동자극 도메인에 결합된다. 공동자극 도메인은 활성화 분자가 투여된 후에만 자극 도메인과 함께 기능적이게 될 것이다. 이 CAR-T 세포가 효과적이게 되려면, 암은 암 항원 둘 모두를 발현해야 하고 활성화 분자는 환자에 투여되어야 하며; 이에 따라, 이 설계는 이중 및 조건부 CAR-T 세포 둘 모두의 특징을 통합한다.
전형적으로, CAR-T 세포는 α-β T 세포를 사용하여 생성되지만, γ-δ T 세포가 또한 사용될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, CAR-T 세포를 생성하기 위해 사용된 기재된 CAR 작제물, 도메인 및 조작된 특징은 NK (자연 킬러) 세포, B 세포, 비만 세포, 골수-유래 식세포 및 NKT 세포를 비롯한 다른 유형의 CAR-발현 면역 세포의 생성에서 유사하게 사용될 수 있다. 대안적으로, CAR-발현 세포는 T-세포 및 NK 세포 둘 모두의 특성을 갖도록 생성될 수 있다. 추가적인 실시양태에 있어서, CAR로 형질도입된 세포는 이들이 투여되는 환자에 대해 자가유래 또는 동종이계일 수 있다.
레트로바이러스 형질도입 (γ-레트로바이러스 포함), 렌티바이러스 형질도입, 트랜스포존/트랜스포사제 (슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty) 및 피기백(PiggyBac) 시스템) 및 메신저 RNA 전달-매개 유전자 발현을 포함하여 CAR 발현을 위한 여러 상이한 방법을 사용할 수 있다. 유전자 편집 (유전자 삽입 또는 유전자 결실/파괴)은 CAR-T 세포 조작 가능성과 관련해서도 점점 더 중요해지고 있다. CRISPR-Cas9, ZFN (징크 핑거 뉴클레아제) 및 TALEN (이펙터 뉴클레아제와 같은 전사 활성화제) 시스템은 CAR-T 세포가 생성될 수 있는 세 가지 잠재적인 방법이다.
예증
실시예 1: CD19-CAR 설계
EBV 항원에 대해 감작된 세포독성 T-세포 (CTLS)를 하나 이상의 암-연관 CD19 에피토프를 선택적으로 표적화하는 CAR T 세포를 조작하는 데 사용하였다. CAR 폴리펩티드를 CAR T 세포 고갈을 감소시키고 대상체에서 CAR T 세포 지속성을 향상시키도록 특별히 설계하였다. 간단히 말해서, 발현된 CAR 폴리펩티드는 CD19-표적화 도메인 (즉, 서열번호 9로 표시되는 FMC63 scFv 아미노산 서열)에 대해 N-말단인 리더 서열 (즉, 서열번호 8로 표시되는 아미노산 서열)을 포함하였다. 숙련된 개인은 CAR이 EBV-감작된 CTL과 같은 세포 내부에서 발현될 때 초기 단백질 (즉, 서열번호 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질)이 리더 서열의 제거를 포함하여 가공된다는 것을 이해할 것이다. 생성된 성숙한 폴리펩티드 (즉, 서열번호 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드)는 세포 표면으로 전좌된다. 더욱이, CAR 도메인을, 힌지 영역, 막관통 도메인, 및 공동-자극 도메인 (즉, 서열번호 12, 13 및 14로 표시되는 CD28 힌지 영역, 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함하는 서열번호 10으로 표시되는 아미노산 서열) 및 시그널링 도메인 돌연변이체 (즉, CD3ζ 도메인이 서열번호 11로 표시되는 아미노산 서열에서와 같이 2 개의 C-말단 ITAM 도메인에서 기능성이 결여된 1XX CD3ζ 돌연변이체)를 포함하는 세포내 도메인의 조합을 통해 최적화하였다.
대안적으로, CAR은 검출가능한 리간드, 예컨대, 124I-NGF에 결합할 수 있어, 분자 태그로서 작용할 수 있는 LNGFR 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
임의로, CAR T 세포는 면역 체크포인트 분자 (즉, 우성-음성 PD-1 폴리펩티드)의 억제제를 발현할 수 있어, 많은 종양 중에서 발견되는 면역억압성 미세환경을 극복할 수 있다.
실시예 2: 표적화된 세포독성 및 동종-반응성에 대한 전기 임피던스 검정
표적 세포에 의한 전기 임피던스를 EBV-감작 항-CD19CAR-T 세포 (EBV-CAR-T)에 의해 유도된 특이적 세포독성을 판정하는 데 사용하였다. 간단히 말해서, CD-19 발현이 특성화된 공여자-유래 B-림프구 (BLCL) 표적 세포 (도 1 참고)를 항-CD40-코팅된 96-웰 임피던스 플레이트에 플레이팅하여, 분석을 위한 세포의 단층을 효과적으로 형성하였다. 항체-결합된 세포 단층에 인가된 전압에 대한 전기 임피던스의 변화를 이펙터 세포 (예컨대, EBV-CAR-T)의 첨가에 대한 반응으로 측정하여, 세포독성 및/또는 동종-반응성을 측정할 수 있었다.
결과
공여자-매칭된 (자가유래) BLCL은 EBV-CAR-T 세포 및 비-형질도입된 EBV-감작 T 세포 (NTD-EBV-T) 둘 모두의 존재 하에 용해를 나타낸다. (도 2, 상단 행 참고) 대조적으로, EBV-CAR-T 세포는 미스-매칭된 표적 세포에 대한 제한된 EBV-TCR-지시된 세포용해 활성만 가능한 NTD-EBV-T 세포에 비해 미스-매칭된 공여자 표적 세포에서 CD19-항원-표적된 세포용해 활성이 가능하다. (도 2, 하단 행 참고)
실시예 3: 표적화된 세포용해 활성에 대한 루시퍼라제 검정
항-CD19 CAR로 형질도입된 항원-특이적 T 세포 (즉, EBV-CAR-T 세포)의 세포용해 활성은 또한 표준 루시퍼라제-기반 검정에 의해 결정되었다. 내인성으로 CD19를 발현하는 세포주뿐만 아니라 (비-형질도입된 및 CD19 발현 작제물로 형질도입된) K562 대조군 세포는 루시퍼라제를 발현하도록 조작되었고, 표 7 및 도 3에 요약된 바와 같이 표적 세포로서 역할을 하였다.
이펙터 및 종양 표적 세포를, 웰당 100 μl의 총 부피 중 5 × 104 개의 표적 세포를 포함하는 흑색-벽 96-웰 플레이트를 사용하여 상이한 이펙터:표적 비 (1:4, 1:2: 1:1; 2:1 및 4:1)로 공동-배양하였다. 표적 세포만 동일한 세포 밀도로 플레이팅하여, 최대 루시퍼라제 발현 (상대적인 광 유닛 (RLU))을 결정하였다. 24 시간 및 48 시간 후, 100 μl의 루시퍼라제 기질을 각각의 웰에 직접 첨가하였다. 발광 플레이트 판독기에서 방출된 광을 검출하였다. 용해는 일반적으로 
으로서 결정하였다.
간단히 말해서, 루시퍼라제-발현 표적 세포 및 이펙터 모의-형질도입된 또는 EBV-CAR-T 세포를 위에 기재된 바와 같이 원하는 이펙터-대-표적 (E:T) 비로 플레이팅하였다. 동일한 공여자의 비-형질도입된 세포를 사용하여 모든 웰의 총 세포 수를 정규화하여, T 세포를 함유하는 모든 웰이 동일한 총 세포 수를 갖도록 하였다. 공동-배양 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 항온처리기에 두었다. 24 시간에, 다중 사이토카인 검출 검정에 사용하기 위해 공동-배양물로부터 50 μl의 상청액을 제거하였다. 이펙터 세포의 세포독성 활성을 측정하기 위해, 50 μl의 배양 배지를 각각의 웰에 첨가하여, 사이토카인/케모카인 분석을 위해 꺼낸 부피를 보충하였다. D-루시페린 (루시퍼라제 기질)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10 분 동안 항온처리하였다. 그런 다음, 플레이트를 판독하고, RLU를 기록하고, 특이적 용해를 계산하였다. 24-시간 루시퍼라제 판독 후, 세포를 밤새 항온처리기에 다시 넣고, 48 시간에 두 번째로 재-판독하였다. 종양 용해의 백분율을 다음 공식으로 계산하였다:
결과
EBV-CAR-T 세포는 CD19-발현 세포주 (즉, NALM6, K562-CD19 및 RAJI)의 CAR-지시된 세포용해를 나타낸다. (도 4 참고) 특히, 세포용해는 NALM6 세포주 (CD19 양성; EBNA 음성)에서 가장 효율적이었고, 그 다음으로 K562-CD19였다. RAJI 세포 (CD19 양성; EBNA 양성)는 지시된 세포용해에 대해 더 큰 저항성을 나타냈다.
항원-음성 세포주 (K562)에서 최소의 비-특이적인 세포용해가 관찰되었으며, 공여자 001-19 EBV-CAR-T 세포 (001-19 X)의 E:T 비가 증가함에 따라 일부 세포용해가 관찰되었다. 그러나, 이펙터 세포는 비특이적인 세포용해에서 공여자-간 가변성을 나타내었지만 용량-의존적 사멸의 증거는 없었음을 주목하였다. 공여자 001-19는 다른 2 명의 공여자에 비해 가장 높은 수준의 비-특이적인 세포용해를 보였다. (도 5 참고) 후속 검정에서, 공여자 001-19는 가장 높은 기저 사이토카인 방출을 보였고, 양성 표적 대조군과 비교하여 훨씬 적은 용해를 가졌다.
실시예 4: EBV-CD19CAR-T 세포의 사이토카인 방출 프로파일
항-CD19 CAR로 형질도입된 항원-특이적 T 세포 (즉, EBV-CAR-T 세포)의 사이토카인 분비를 비드-기반 멀티플렉스 사이토카인 검출 검정 (예컨대, Luminex® 기술 멀티플렉스 검정; 써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific), 미국)을 사용하여 결정하였다. 사이토카인 프로파일링을 이전에 기재된 공동-배양물 (즉, 실시예 3의 공동-배양물)로부터의 상청액을 사용하여 수행하였다.
간단히 말해서, 위에 표시된 바와 같이, 사이토카인 프로파일링을 루시퍼라제 검정의 전술된 공동-배양물로부터의 상청액을 사용하여 수행하였다. 각각의 웰 (24-시간 또는 48-시간 공동-배양물)로부터의 상청액 (50 μL)을 박리가능한 호일로 밀봉한 96-웰 저장 플레이트로 옮기고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 표적-특이적 비드의 미리구성된 혼합물의 27-플렉스 사이토카인 패널을 선택된 사이토카인의 정량적 분석에 사용하였다. (표 8 참고) 해동된 샘플을 모든 테스트 물품 및 비-형질도입된 대조군에 걸쳐 T 세포 단독, 공동-배양물 및 표적 세포주 단독뿐만 아니라 멀티플렉스 패널 플레이트에 첨가하였다. 마이크로플레이트 판독기 상에서 측정된 샘플을 판독하였다.
결과
1:1 E:T 비에서 48-시간 공동-배양물로부터의 상청액의 분석은 EBV-CAR-T 세포가 NTD 대조군 T 세포 및 표적 세포주 단독과 비교하여 상승된 사이토카인 수준을 유도함을 나타냈다. (표 9 및 도 6-18 참고)
EBV-CAR-T 세포가 CD19-발현 세포주의 존재 하에 고차적 다-기능성을 나타내지만, 사이토카인 방출 프로파일은 부분적으로 위의 세포용해 검정에서 관찰된 바와 같이 사용된 세포주의 내재적 특성에 의해 결정되었을 수 있다. 특히, K562-CD19 세포는 RAJI 또는 NALM6에 비해 가장 많은 양의 항원-유도 사이토카인 방출을 제공한다. (도 6-12 참고)
각각의 T 세포 공여자 (001-19, 014-18, 023-18)에 대해 T 세포 단독, (E:F) 2:1, 1:1, 1:2, 1:4 및 표적 단독을 포함하는 K562-CD19 세포에서의 분석을 또한 수행하였다. 공여자 014-18로부터 유래된 T 세포 (예컨대, EBV-T 세포 및 EBV-CAR-T 세포)에 대한 예시적인 데이터는 표 10 내지 13에 제공하였다.
모든 공여자로부터 유래된 EBV-CAR-T 세포 (즉, EBVCAR-T 세포 및 EBVCARLNGFR-T 세포)는 NTD 대조군 및 T 세포 단독과 비교하여 모든 E:F 비에 걸쳐 상승된 사이토카인 수준 (예컨대, IFNγ, 그랜자임-B, IL6, TNFα, MCP-1)을 생산하였다. (표 10-13 및 도 13-15 참고)
실시예 5: EBV-CAR-T 세포의 인 비보 안전성 및 효험 평가
조작된 EBV-특이적, 항-CD19-CAR-발현 T 세포의 효험을 NALM6-유도된 전신 B 세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL) 마우스 모델에서 평가하였다. 이 연구는 2 내지 3 회 용량의 인간 공여자-유래 EBV-CAR-T 세포 (마우스에서 용량당 0.6x106 개 이상의 세포 = 2x106 개 이상의 세포/kg의 인간 등가물)로 치료한 후의 종양 부담의 병기(staging)를 포함한다.
간단히 말해서, 루시퍼라제-발현 NALM6 세포를 면역-결핍 마우스 (-3 일차에 0.5x106 개/마우스)에 주사하고, 종양 성장을 3 일 동안 진행하도록 하였다. 종양 병기는 0 일차에 생물발광 영상화에 의해 수행하였고, 치료제는 정맥내 또는 복강내 투여하였다. 동물을 표 14에 기재된 바와 같이 처리군 (군당 8 마리의 동물)으로 나누었다. 재조합 인간 IL-2 (rhIL-2)를 치료제 용량 직후에 투여하고 (2000 IU), 1 일차 및 2 일차에 추가적인 용량의 rhIL-2를 투여하였다 (매일 2000 IU). 혈액 샘플을 치료 48 시간 후에 수집한 다음, 매주 (예컨대, 2, 10, 16 및 24 일차) 수집하였다. 종양 부담을 주 2 회 (예컨대, 4, 7, 10, 13, 16, 18, 21 및 24 일차) 생물발광 영상화에 의해 측정하였다. 임상 증상 및 체중을 주 2 회 (예컨대, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 18, 21 및 24 일차) 판정하였다. 24 일차에 동물을 희생시키고 부검 후 조직 샘플 (예컨대, 간, 골수 및 비장)을 수집하였다. (도 16 참고)
결과
EBV-CAR-T 세포를 받은 동물은 감소된 종양 부담 및 증가된 생존을 포함하여 임상 증상에서 통계적으로 유의한 감소를 나타낸다. 추가적인 분석은 EBV-CAR-T 세포가 연구 과정에 걸쳐 마우스에서 지속되고 급성 독성을 피하면서 최소의 유해 효과로 다기능적 사이토카인 프로파일을 나타낸다는 것을 보여주었다.
실시예 6: 재발성/불응성 공격성 B-세포 비-호지킨 림프종에 대한 EBV-CAR-T 세포 요법의 안전성
이 연구는 (a) 용량 단계적 확대에 이어서, (b) 동종이계 (기성품) EBV-CAR-T 세포로 처리된 인간 대상체에서 안전성, 내성 및 예비 임상 결과를 추가로 정의하기 위한 최대-용인된 생물학적 활성 용량에서의 용량-확장으로 이루어진 단일 아암(arm), 공개-라벨, 다-기관 연구를 나타낸다.
간단히 말해서, 연구 그룹은 다음과 같이 정의되는 조직학적으로 확인된 공격성 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL)을 갖는 성인 대상체 (≥18 세)를 포함한다:
● 다음을 포함하는 달리 명시되지 않은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL):
● 전환된 저등급(indolent) NHL,
● 여포성 림프종 3B 등급,
● T 세포/조직구-풍부 거대 B-세포 림프종,
● 달리 명시되지 않은 EBV-양성 DLBCL,
● 원발성 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 또는
● MYC 및 BCL2를 포함하는 고도 B-세포 림프종 및/또는 DLBCL 조직학을 포함하는 BCL6 재배열 (이중/삼중-히트 림프종)
● 연구 중인 질환에 대한 이전의 2차 이상의 전신 요법에 대해 재발하였거나 불응성이어야 하는 대상체.
이전 요법은 CD20-표적 약제 및 안트라사이클린을 포함하여야 한다. 자가유래 항-CD19-CAR-T 요법으로 치료된 대상체를 허용하나, CD19+여야 한다.
조사할 용량 수준은 다음을 포함한다:
● 저용량: 1×106 개의 세포/kg
● 중간 용량: 3×106 개의 세포/kg
● 고용량: 6×106 개의 세포/kg
각각의 용량 단계적 확대는 용량 수준당 3 명 이상의 용량-제한 독성 (DLT) 평가가능한 대상체의 샘플 크기를 사용한다. 용량 확장 코호트는 DLT 기간을 완료한 6 명 이상의 DLT 평가가능한 대상체에서 안전한 것으로 나타난 용량 수준에서 시작한다. 용량 단계적 확대 및 용량 확장으로부터의 모든 대상체를 질환 상태 및 치료 관련 유해 사례에 대해 EBV-CAR-T 세포 주입 후 24 개월 동안 추적한다.
추가 목표는 다음을 포함한다:
● 1, 3, 6, 12 및 24 개월에서의 전체 반응률, 및 HLA 미스-매치와 이의 관련성; 및
● HLA 미스-매치에 대한 안전성, 및 사이토카인 방출 증후군 (CRS), 신경독성 및 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)과 이의 관련성.
결과
개시된 용량의 EBV-CAR-T 세포는 최소의 유해 효과로 무-진행 생존을 유도 및/또는 증가시킬 수 있다. EBV-CAR-T 세포는 다기능적 사이토카인 프로파일을 나타내고 CAR-T 고갈을 피하면서 인간 대상체에서 확장 및 지속성 둘 모두가 가능하다.
본 발명의 다수의 실시양태가 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 기타 실시양태는 다음의 청구범위의 범주 내에 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 개시된 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 인용된 공개물 및 이들이 인용된 자료는 참조로 구체적으로 원용된다.
통상의 기술자는 본원에 기재된 본 발명의 구체적인 실시양태에 대한 많은 등가물을 일상적인 실험만을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 포함되도록 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> ATARA BIOTHERAPEUTICS, INC.
<120> ANTIGEN SPECIFIC CD19-TARGETED CAR-T CELLS
<130> ABH-00725
<140>
<141>
<150> 62/840,774
<151> 2019-04-30
<160> 17
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1455
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1
atggctctcc cagtgactgc cctactgctt cccctagcgc ttctcctgca tgcagacatc 60
cagatgaccc agaccacaag cagcctgtct gccagcctgg gcgatagagt gaccatcagc 120
tgtagagcca gccaggacat cagcaagtac ctgaactggt atcagcagaa acccgacggc 180
accgtgaagc tgctgatcta ccacaccagc agactgcaca gcggcgtgcc aagcagattt 240
tctggcagcg gctctggcac cgactacagc ctgacaatca gcaacctgga acaagaggat 300
atcgctacct acttctgcca gcaaggcaac accctgcctt acacctttgg cggaggcacc 360
aagctggaaa tcaccggctc tacaagcggc agcggcaaac ctggatctgg cgagggatct 420
accaagggcg aagtgaaact gcaagagtct ggccctggac tggtggcccc atctcagtct 480
ctgagcgtga cctgtacagt cagcggagtg tccctgcctg attacggcgt gtcctggatc 540
agacagcctc ctcggaaagg cctggaatgg ctgggagtga tctggggcag cgagacaacc 600
tactacaaca gcgccctgaa gtcccggctg accatcatca aggacaactc caagagccag 660
gtgttcctga agatgaacag cctgcagacc gacgacaccg ccatctacta ttgcgccaag 720
cactactact acggcggcag ctacgccatg gattattggg gccagggcac cagcgtgacc 780
gtttcttctg cggccgcaat tgaagttatg tatcctcctc cttacctaga caatgagaag 840
agcaatggaa ccattatcca tgtgaaaggg aaacaccttt gtccaagtcc cctatttccc 900
ggaccttcta agcccttttg ggtgctggtg gtggttggtg gagtcctggc ttgctatagc 960
ttgctagtaa cagtggcctt tattattttc tgggtgagga gtaagaggag caggctcctg 1020
cacagtgact acatgaacat gactccccgc cgccccgggc ccacccgcaa gcattaccag 1080
ccctatgccc caccacgcga cttcgcagcc tatcgctcca gagtgaagtt cagcaggagc 1140
gcagacgccc ccgcgtacca gcagggccag aaccagctct ataacgagct caatctagga 1200
cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag agacgtggcc gggaccctga gatgggggga 1260
aagccgagaa ggaagaaccc tcaggaaggc ctgttcaatg aactgcagaa agataagatg 1320
gcggaggcct tcagtgagat tgggatgaaa ggcgagcgcc ggaggggcaa ggggcacgat 1380
ggccttttcc aggggctcag tacagccacc aaggacacct tcgacgccct tcacatgcag 1440
gccctgcccc ctcgc 1455
<210> 2
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 2
atggctctcc cagtgactgc cctactgctt cccctagcgc ttctcctgca tgca 54
<210> 3
<211> 735
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 3
gacatccaga tgacccagac cacaagcagc ctgtctgcca gcctgggcga tagagtgacc 60
atcagctgta gagccagcca ggacatcagc aagtacctga actggtatca gcagaaaccc 120
gacggcaccg tgaagctgct gatctaccac accagcagac tgcacagcgg cgtgccaagc 180
agattttctg gcagcggctc tggcaccgac tacagcctga caatcagcaa cctggaacaa 240
gaggatatcg ctacctactt ctgccagcaa ggcaacaccc tgccttacac ctttggcgga 300
ggcaccaagc tggaaatcac cggctctaca agcggcagcg gcaaacctgg atctggcgag 360
ggatctacca agggcgaagt gaaactgcaa gagtctggcc ctggactggt ggccccatct 420
cagtctctga gcgtgacctg tacagtcagc ggagtgtccc tgcctgatta cggcgtgtcc 480
tggatcagac agcctcctcg gaaaggcctg gaatggctgg gagtgatctg gggcagcgag 540
acaacctact acaacagcgc cctgaagtcc cggctgacca tcatcaagga caactccaag 600
agccaggtgt tcctgaagat gaacagcctg cagaccgacg acaccgccat ctactattgc 660
gccaagcact actactacgg cggcagctac gccatggatt attggggcca gggcaccagc 720
gtgaccgttt cttct 735
<210> 4
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 4
attgaagtta tgtatcctcc tccttaccta gacaatgaga agagcaatgg aaccattatc 60
catgtgaaag ggaaacacct ttgtccaagt cccctatttc ccggaccttc taagcccttt 120
tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc 180
tttattattt tctgggtgag gagtaagagg agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac 240
atgactcccc gccgccccgg gcccacccgc aagcattacc agccctatgc cccaccacgc 300
gacttcgcag cctatcgctc c 321
<210> 5
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 5
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgttcaat 180
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc ttcagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
cggaggggca aggggcacga tggccttttc caggggctca gtacagccac caaggacacc 300
ttcgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336
<210> 6
<211> 485
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser
20 25 30
Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser
35 40 45
Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu
85 90 95
Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu
100 105 110
Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr
115 120 125
Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu
130 135 140
Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser
145 150 155 160
Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly
165 170 175
Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
180 185 190
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
195 200 205
Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys
210 215 220
Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys
225 230 235 240
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Ile Glu Val Met Tyr Pro
260 265 270
Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val
275 280 285
Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys
290 295 300
Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser
305 310 315 320
Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg
325 330 335
Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro
340 345 350
Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe
355 360 365
Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro
370 375 380
Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly
385 390 395 400
Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro
405 410 415
Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Phe
420 425 430
Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Phe Ser Glu Ile Gly
435 440 445
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Phe Gln
450 455 460
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Phe Asp Ala Leu His Met Gln
465 470 475 480
Ala Leu Pro Pro Arg
485
<210> 7
<211> 467
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys
115 120 125
Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser
130 135 140
Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser
145 150 155 160
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile
165 170 175
Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn
195 200 205
Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr
210 215 220
Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro
245 250 255
Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly
260 265 270
Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe
275 280 285
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
290 295 300
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
305 310 315 320
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
325 330 335
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
340 345 350
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
355 360 365
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
370 375 380
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
385 390 395 400
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Phe Asn Glu
405 410 415
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Phe Ser Glu Ile Gly Met Lys
420 425 430
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Phe Gln Gly Leu
435 440 445
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Phe Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
450 455 460
Pro Pro Arg
465
<210> 8
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala
<210> 9
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys
115 120 125
Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser
130 135 140
Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser
145 150 155 160
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile
165 170 175
Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn
195 200 205
Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr
210 215 220
Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
20 25 30
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
35 40 45
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
50 55 60
Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn
65 70 75 80
Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr
85 90 95
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
100 105
<210> 11
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Phe Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Phe Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Phe Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Phe Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 12
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
20 25 30
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
35
<210> 13
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 13
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 14
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 15
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 15
Tyr Met Asn Met
1
<210> 16
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 16
Pro Arg Arg Pro
1
<210> 17
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Pro Tyr Ala Pro
1
Claims (82)
- B 림프구 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 시그널링 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 B-림프구 항원이 CD19 항원, CD20 항원 또는 CD22 항원인, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 B-림프구 항원-결합 도메인이 항-CD19 기능적 항체 단편인, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B-림프구 항원-결합 도메인이 항-CD19 단일-쇄 가변 단편 (scFv)인, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B-림프구 항원-결합 도메인이 서열번호 9로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막관통 도메인이 막관통 또는 막-결합된 폴리펩티드로부터 유래되는, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막관통 도메인이 CD28, NKp30, CDS, DAP10, 41BB, DAP12, CD3C, CD3ε, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1, ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, IL2R β, IL2Rγ, IL7Rα, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp 중 어느 하나의 폴리펩티드, 이의 돌연변이체, 또는 이들의 임의의 조합 의 하나 이상의 막관통 도메인을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막관통 도메인이 CD28 및/또는 41BB의 막관통 도메인을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시그널링 도메인이 CD8, CD3ζ, CD3δ, CD3γ, CD3ε, FcγRI-γ, FcγRIII-γ, FcεRIβ, FcεRIγ, DAP10, DAP12, CD32, CD79a, CD79b, CD28, CD3C, CD4, b2c, CD137 (41BB), ICOS, CD27, CD28δ, CD80, NKp30, OX40 중 어느 하나의 폴리펩티드, 이의 돌연변이체, 또는 이들의 임의의 조합의 하나 이상의 시그널링 도메인을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 공동-자극 시그널링 영역을 추가로 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제10항에 있어서, 상기 공동-자극 시그널링 영역이 CD8, CD3ζ, CD3δ, CD3γ, CD3ε, FcγRI-γ, FcγRIII-γ, FcεRIβ, FcεRIγ, DAP10, DAP12, CD32, CD79a, CD79b, CD28, CD3C, CD4, b2c, CD137 (41BB), ICOS, CD27, CD28δ, CD80, NKp30, OX40 중 어느 하나의 폴리펩티드, 이의 돌연변이체, 또는 이들의 임의의 조합의 시그널링 도메인을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제10항에 있어서, 상기 공동-자극 시그널링 영역이 CD28의 시그널링 도메인 또는 이의 돌연변이체를 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제12항에 있어서, 상기 CD28 시그널링 도메인이 YMNM, PRRP, PYAP 중 어느 하나의 서브도메인, 또는 이들의 임의의 조합에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 CD28 시그널링 도메인은 YMNM, PRRP, PYAP 중 어느 하나의 서브도메인이 결여된, CAR 폴리펩티드.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD28 시그널링 도메인은 YMNM, PRRP 또는 PYAP로부터 선택된 서브도메인 중 임의의 2 개가 결여된, CAR 폴리펩티드.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 공동-자극 시그널링 영역이 CD137 (41BB)의 시그널링 도메인 또는 이의 돌연변이체를 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 시그널링 도메인이 천연 CD3ζ 또는 이의 돌연변이체를 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제17항에 있어서, 상기 돌연변이체 CD3ζ는 C-말단 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)가 결여된, CAR 폴리펩티드.
- 제17항에 있어서, 상기 돌연변이체 CD3ζ는 2 개의 C-말단 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)가 결여된, CAR 폴리펩티드.
- 제17항에 있어서, 상기 돌연변이체 CD3ζ가 하나의 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)만을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이체 CD3ζ가 서열번호 11로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 힌지 서열을 추가로 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제22항에 있어서, 상기 힌지 서열이 CD8α 분자 또는 CD28 분자로부터 유래되는, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 신호 펩티드를 추가로 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제24항에 있어서, 상기 신호 펩티드가 CD8α 리더 서열로부터 유래되는, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 6 내지 11로 표시되는 아미노산 서열 중 어느 하나, 이의 임의의 단편, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 CAR 폴리펩티드를 코딩하는 핵산.
- 제28항에 있어서, 서열번호 1 내지 5로 표시되는 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나, 이의 단편, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 핵산.
- 제28항에 있어서, 서열번호 1로 표시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제31항의 핵산을 포함하는 면역 세포.
- 제32항의 벡터를 포함하는 면역 세포.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 CAR 폴리펩티드를 발현하는 면역 세포.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포가 백혈구인, 면역 세포.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포가 림프구, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 비만 세포, 호중구, 호염기구 또는 호산구인, 면역 세포.
- 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포가 αβT 세포, γδT 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 자연 킬러 T (NKT) 세포, B 세포, 선천성 림프구양 세포 (ILC), 사이토카인 유도 킬러 (CIK) 세포, 세포독성 T 림프구 (CTL), 림포카인 활성화된 킬러 (LAK) 세포, 조절 T 세포 또는 이들의 임의의 조합인, 면역 세포.
- 제37항에 있어서, 상기 면역 세포가 세포독성 T 림프구 (CTL)인, 면역 세포.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 면역 세포가 바이러스 항원-감작 CTL인, 면역 세포.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포가 엡스타인-바 바이러스 (EBV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), B.K. 바이러스 (BKV), 존 커닝햄 바이러스 (JCV), 피코르나바이러스 (예컨대, A형 간염 바이러스), 헤파드나바이러스 (예컨대, B형 간염 바이러스), 헤파시바이러스 (예컨대, C형 간염 바이러스), 델타바이러스 (예컨대, D형 간염 바이러스), 헤페바이러스 (예컨대, E형 간염 바이러스) 중 어느 하나로부터의 바이러스 항원, 또는 이들의 임의의 조합에 대해 감작된 CTL인, 면역 세포.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포가 EBV-감작 CTL인, 면역 세포.
- (a) B-림프구 항원에 선택적으로 결합하는 CAR 폴리펩티드 및
(b) 종양-연관 항원에 선택적으로 결합하는 CAR 폴리펩티드
를 발현하는, 이중-특이적 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포. - 제42항에 있어서, 상기 B-림프구 항원이 CD19 항원, CD20 항원 또는 CD22 항원인, 이중-특이적 키메라 CAR T 세포.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 종양-연관 항원이 GPC3, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-C2, SSX-2, Ny-ESO-1, hTERT 또는 바이러스성 간염 항원인, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 항원 수용체의 항원-결합 도메인이 각각 기능적 항체 단편을 포함하는, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 항원 수용체의 항원-결합 도메인이 각각 단일-쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 항원 수용체의 막관통 도메인이 각각 CD28, 41BB 중 임의의 것, 이의 돌연변이체, 또는 이들의 임의의 조합의 하나 이상의 막관통 도메인을 포함하는, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 항원 수용체의 하나 이상의 시그널링 도메인이 CD3ζ, 이의 돌연변이체, 또는 이들의 임의의 조합의 하나 이상의 시그널링 도메인을 포함하는, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 항원 수용체의 시그널링 도메인이 각각 CD3ζ, 이의 돌연변이체, 또는 이들의 임의의 조합의 하나 이상의 시그널링 도메인을 포함하는, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 돌연변이체 CD3ζ는 C-말단 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)가 결여된, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 돌연변이체 CD3ζ는 2 개의 C-말단 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)가 결여된, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 돌연변이체 CD3ζ가 하나의 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)만을 포함하는, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제42항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 항원 수용체 중 하나 이상이 하나 이상의 공동-자극 시그널링 영역을 포함하는, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제42항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 키메라 항원 수용체가 하나 이상의 공동-자극 시그널링 영역을 포함하는, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 공동-자극 시그널링 영역이 CD28 또는 이의 돌연변이체, CD137 (41BB) 또는 이의 돌연변이체 중 어느 하나, 또는 이들의 임의의 조합의 시그널링 도메인을 포함하는, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제55항에 있어서, 상기 CD28 시그널링 도메인이 YMNM, PRRP, PYAP 중 어느 하나의 서브도메인, 또는 이들의 임의의 조합에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, CAR 폴리펩티드.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 CD28 시그널링 도메인은 YMNM, PRRP 또는 PYAP로부터 선택된 하나 이상의 서브도메인의 기능이 결여된, CAR 폴리펩티드.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD28 시그널링 도메인은 YMNM, PRRP 또는 PYAP로부터 선택된 서브도메인 중 어느 2 개의 기능이 결여된, CAR 폴리펩티드.
- 제42항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, CD8a 또는 CD28로부터 유래된 힌지 서열을 추가로 포함하는, 이중-특이적 CAR T 세포.
- 제34항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR-발현 세포가 하나 이상의 면역 체크포인트 분자를 더 이상 발현하지 않도록 유전적으로 변형되는, CAR-발현 세포.
- 제34항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 면역 체크포인트 분자의 우성-음성 형태의 발현을 추가로 포함하는, CAR-발현 세포.
- 제34항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 면역 체크포인트 분자에 특이적인 스위치 수용체의 발현을 추가로 포함하는, CAR-발현 세포.
- 제34항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 체크포인트 분자에 의한 시그널링을 차단할 수 있는 발현 항체 또는 이들의 기능적 단편을 추가로 포함하는, CAR-발현 세포.
- 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 분자가 프로그래밍된 사멸 1 (PD-1), 프로그래밍된 사멸-리간드 1 (PD-L1), 프로그래밍된 사멸-리간드 2 (PD-L2), 세포독성 T 림프구 항원-4 (CTLA-4), B- 및 T-림프구 약화인자 (BTLA), T 세포 면역글로불린 뮤신-3 (TIM-3), 림프구-활성화 단백질 3 (LAG-3), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT), 백혈구-연관 면역글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1), 자연 킬러 세포 수용체 2B4 (2B4), CD160, 및 전환 성장 인자 β (TGF-β) 수용체로부터 선택되는, CAR-발현 세포.
- 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 분자가 PD-1 및/또는 CTLA-4인, 면역 세포.
- 제32항 내지 제65항 중 어느 한 항의 CAR-발현 세포를 포함하는 입양 면역요법 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 B-림프구 항원-연관 암을 치료하는 방법.
- 제66항에 있어서, 상기 B-림프구 항원-연관 암이 급성 백혈병, 만성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 전-백혈병 병태, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, EBV-연관 림프증식성 질환, 성숙한 B 세포 신생물, 성숙한 T 세포 및/또는 자연 킬러 (NK) 세포 신생물, 전구체 림프구양 신생물, 및 면역결핍-연관 림프증식성 장애로부터 선택된 혈액학적 암인, 방법.
- 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 B-림프구 항원-연관 암이 EBV-연관 림프증식성 질환인, 방법.
- 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 추가적인 항-암 요법을 받았거나, 받고 있거나, 받을 예정인, 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 추가적인 항-암 요법이 수술, 방사선, 화학요법, 면역요법 또는 호르몬 요법을 포함하는 것인, 방법.
- 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입양 면역요법 조성물이 흉막내, 정맥내, 피하, 결절내, 종양내, 척추강내, 복강내, 두개내, 또는 장기에 대한 직접 투여에 의해 투여되는 것인, 방법.
- 제66항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
- 제72항에 있어서, 상기 입양 면역요법 조성물의 CAR-발현 세포가 대상체로부터 유래된 것인, 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 입양 면역요법 조성물의 CAR-발현 세포가 공여자 샘플, 또는 공여자 샘플의 은행 또는 라이브러리로부터 유래된 것인, 방법.
- 제66항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 항-CTLA-4 항체, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 RNAi 분자, 예컨대, 안티센스 RNA 분자 (asRNA), 마이크로 RNA 분자 (miRNA), 짧은 헤어핀 RNA 분자 (shRNA) 또는 작은 간섭 RNA 분자 (siRNA)를 포함하는 것인, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 CRISPR RNA (crRNA) 분자를 포함하는 것인, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 면역 체크포인트 분자의 우성-음성 형태를 포함하는 것인, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 재조합 스위치 수용체를 포함하는 것인, 방법.
- 제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 면역 체크포인트 억제제를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터에 의해 발현되고, 상기 벡터가 DNA 벡터, RNA 벡터, 플라스미드 또는 바이러스 벡터로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제81항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터가 입양 면역요법 조성물의 CAR-발현 세포에서 발현되는 것인, 방법.
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