KR20220003040A - 다불포화 지방산에 대한 새로운 전달 시스템 - Google Patents

다불포화 지방산에 대한 새로운 전달 시스템 Download PDF

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오딜레 크라인즈
로베르트 스타이네르트
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 PUFA에 대한 새로운 전달 시스템에 관한 것이다.

Description

다불포화 지방산에 대한 새로운 전달 시스템
본 발명은 대장에 대한 다불포화 지방산(PUFA 또는 영양 지질)의 새로운 전달 시스템(delivery system)에 관한 것이다. 이들 영양 성분은 단위 동물(예컨대, 돼지, 가금류 및 어류), 특히 인간에서 위장 및 대사 건강에 유용하다.
지난 몇 년 동안, 위장 건강을 촉진하는 제품에 대한 소비자 관심의 증가가 관찰되었다. 많은 제품은 시장에 출시되었고 소비자에게 널리 받아들여졌다.
또한, 대사 및 면역, 뿐만 아니라 비만, 염증, 심혈관 질환 및 당뇨병에 대한 장내 미생물총(gut microbiota)의 잠재적 효과에 대한 조사가 증가했다.
PUFA가 중요하고 건강에 좋은 화합물임이 공지되어 있다.
PUFA는 흔히 오일로서 사용되거나 분말 입자 또는 과립으로서 제형화되되, 이때 PUFA는 캡슐화 매트릭스 물질 내에 매립된다. 일반적으로 매트릭스 물질은 위장에서 용이하게 용해되어 비타민을 즉시 방출한다. 따라서, PUFA는 위장 또는 소장에서 흡수되며, 대장에 도달하지 않는다.
소장 또는 대장에서의 방출은 일반적으로 방출 제어 캡슐 또는 정제에 의해 달성된다. 활성 물질은 방출 제어를 야기하는 하나 이상의 코팅으로 코팅된 캡슐 또는 정제에 혼입된다. 그러나, 전달 시스템으로서 정제 및 캡슐은 여러 단점을 갖는다. 단일 정제 또는 캡슐에 혼입될 수 있는 활성제의 양은 이용가능한 부피에 의해 제한된다. 특히 매우 어린 환자 및 노인 환자는 정제 또는 캡슐을 삼키는 어려움을 겪는다. 젤라틴 캡슐은 PUFA의 통상적인 투여량 형태이나, 이들 캡슐은 위장에서 이미 오일을 방출한다. 정제에서, 오일은 정제 압착 동안 캡슐화 매트릭스로부터 밀려나올 수 있다. 위장에서 캡슐 및 정제의 체류 시간은 매우 가변적이고, 이른 방출이 발생할 수 있다.
다미립자(multiparticulate) 형태, 예컨대 분말, 과립, 비들렛(beadlet) 또는 펠렛(pellet)은 이들 단점을 극복한다. 그러나, 다미립자 투여량 형태에 대한 방출 제어 코팅의 적용은 정제 또는 캡슐과 비교하여 보다 큰 비표면으로 인해 어렵다. 고르게 분포된 충분한 두께의 코팅 층을 달성하기 위해, 코팅 물질의 필요한 양은 정제 또는 캡슐에 대한 것보다 훨씬 많아 페이로드(payload)에 대해 이용가능한 공간을 감소시킨다.
소장에서의 방출에 적합한 코팅 물질은 흔히 pH-민감성 중합체를 포함한다. 이러한 접근법은 위장(pH 1.5 내지 3.5) 및 소장(pH 5.5 내지 6.8)에서 대장(6.4 내지 7.0)으로 점진적으로 증가하는 GIT에서의 pH 구배의 존재를 사용한다. 가장 통상적으로 사용되는 pH-의존적 중합체는 아크릴산 및 셀룰로스의 유도체이다. 다양한 pH-의존적 코팅 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)(Aquateric(등록상표)), 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)(Coateric(등록상표)), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 및 메타크릴산 공중합체(통상적으로 메타크릴레이트 공중합체 또는 Eudragit로서 공지됨)를 포함한다.
pH-민감성 코팅 기법의 중요한 제한사항은 코팅이 용해되기 시작할 수 있는 위치 및 환경의 불확실성이다. 장용 코팅 단독이 GI 운동성의 변화로 인해 소장에서의 이른 약물 방출을 야기할 수 있는 것이 가능하다.
결장 영역에서의 약물 방출의 메커니즘으로서 미생물상(microflora)의 사용은 과거에 연구원들의 큰 관심의 대상이었다. 대다수의 박테리아가, GI 관에 걸쳐 분포되나, 말단의 위장에 존재한다. 결장 박테리아는 자연에서 주로 혐기성이며, 내인성 및 내인성 물질(예컨대 상부 GI 관에서의 소화를 모면한 탄수화물 및 단백질) 둘 다를 대사할 수 있는 효소를 분비한다. 식물(예를 들어 펙틴, 구아 검, 이눌린), 동물(예를 들어 키토산, 콘드로이틴 설페이트), 조류(예를 들어 알기네이트) 또는 미생물(예를 들어 덱스트란) 기원에서 자연 발생한 폴리사카라이드를 결장 표적화에 대해 연구하였다. 이는 결장 미생물상에 의해, 당분해성 종, 예컨대 박테로이데스(bacteroides) 및 비피도박테리아(bifidobacteria)에 의해 간단한 사카라이드로 나누어진다. 문헌[Jose, S., K. Dhanya, T. A. Cinu, J. Litty and A. J. Chacko (2009). "Colon tar-geted drug delivery: different approaches." J. Young Pharm. 1(1): 13-19.].
대장에서 특이적으로 분해되지만, 이들 중합체 중 다수는 자연에서 친수성이고 상부 GI 조건에 대한 노출 하에 팽윤하여 이른 약물 방출을 야기한다. 또한, 이들 발효성 물질은 일반적으로 용액에서 매우 고 점도를 나타내어 이들이 보다 고 농도에서 처리되는 것을 어렵게 만들거나 불가능하게 만든다.
발효성 생체고분자(fermentable biopolymer)는 캡슐화 매트릭스로서 사용되었다. 매트릭스 캡슐화에서, 활성 물질은 보호성 매트릭스, 이 경우 발효성 생체고분자에 균일하게 분포된다. 그러나, 매트릭스 캡슐화는 중대한 단점을 갖는다. 생체고분자의 고 점도로 인해, 예를 들어 분무 건조 또는 겔 캡슐화에서 매트릭스 용액이 매우 묽어 이를 건조시키기에 어렵고 비용이 많이 든다. 매트릭스 캡슐화에서의 페이로드는 비교적 낮다(전형적으로 50% 미만).
이제, 본 발명의 목적은 PUFA의 이용가능성 및 효능을 개선하기 위해 (대장에서의 방출 전에) 위장 및 소장을 통한 수송 동안 PUFA의 안정성을 개선하도록 개선된 다미립자 전달 시스템(제형)을 밝혀내는 것이다.
또한, 새로운 전달 시스템은 간단하고 산업적으로 적용가능한 방식으로 생산되어야 한다.
하나 이상의 PUFA를 포함하는 고체 코어(core)가 특정 내부 및 특정 외부 코팅으로 코팅되는 경우, 전달 시스템이 개선된 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 또한, 전달 시스템은 배취식 또는 연속식 공정으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 새로운 전달 시스템 (DS)는
(a) 하나 이상의 PUFA를 포함하는 고체 코어,
(b) 가교결합된, 하나 이상의 발효성 생체고분자를 포함하는 내부 코팅, 및
(c) 위장 조건에 내성을 가지며 소장에서 방출되는 외부 코팅
으로 이루어진다.
본 발명에 있어서, 용어 "PUFA"(다불포화 지방산)는 이의 일반적으로 인정되는 의미로 사용되고; 이는 바람직하게는 16 내지 24개의 탄소 원자(바람직하게는 18 내지 22개의 탄소 원자)로 이루어진, 2개 이상의 탄소-탄소 이중결합(바람직하게는 2 내지 6개, 보다 바람직하게는 4, 5 또는 6개의 탄소-탄소 이중결합)을 갖는 지방산에 관한 것으로서, n-3, n-6 및 n-9 산을 포함한다. 용어 PUFA가 유리 산으로 정의되지만, 이는 일반적으로 이의 자연 발생 에스터 형태(즉 글리세리드(모노-, 다이- 및 트라이글리세리드를 포함함)), 및 예를 들어 에스터 교환반응에 의해 이것이 전환되는 에스터 형태(예컨대 에틸 에스터)의 이의 염 및 이의 산을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 있어서 바람직한 관심의 대상인 PUFA는 특히 해양 동물, 바람직하게는 어류로부터, 식물로부터, 또는 발효에 의해 수득된 오일의 성분으로서, 바람직하게는 이의 에스터 형태(예를 들어 트라이글리세리드 또는 에틸 에스터)의, 단일 화합물 또는 혼합물로서, 바람직하게는 식품 등급 품질의, n-3 및 n-6 PUFA, 특히 EPA(에이코사펜타-5,8,11,14,17-엔산), DPA(도코사펜타엔산), DHA(도코사헥사-4,7,10,13,16,19-엔산), GLA(감마-리놀렌산) 및 ARA(아라키돈산)이다.
주지된 다불포화 지방산은 도코사헥사엔산(DHA), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 아라키돈산(ARA)이다.
필요에 따라, 다른 기능 식품(nutraceutical)이 코어(또는 코팅) 내로 혼입될 수 있다. 기능 식품은 동물에서 건강상 이점을 제공하는 화합물이다.
따라서, 본 발명은, 하나 이상의 PUFA가 도코사헥사엔산(DHA), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 아라키돈산(ARA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전달 시스템 (DS)인 전달 시스템 (DS1)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 전달 시스템은 내부 코팅을 포함하며, 이는 정의된 기준을 충족해야 한다. 내부 코팅(발효성 생체고분자)에 적합한 물질은 예를 들어 알기네이트, 키토산, 펙틴, 사이클로덱스트린 및 기타 검이다. 내부 코팅에 바람직한 코팅 물질은 알기네이트 또는 펙틴이다.
내부 코팅은 가교결합된다. 이는 통상적으로 공지된 가교결합성 화합물에 의해 수행될 수 있다. 알기네이트가 사용되는 경우, 이는 Zn, Mg 및/또는 Ca 이온에 의해(염의 사용에 의해) 수행될 수 있다. 가교제는 내부 코팅을 적용한 후에 또는 동시에 고체 코어에 분무될 수 있다. 또는 코팅된 입자를 가교제를 포함하는 용액에 담글 수 있다.
바람직하게는 가교제는 내부 코팅 층을 적용한 후에 입자에 분무된다.
또한, 본 발명의 또 다른 장점은 본 발명에 따른 새로운 전달 시스템의 제조가 배취식으로 수행될 뿐만 아니라 연속식으로도 수행될 수 있다는 것이다. 종래 기술로부터 공지된 시스템과 대조적으로, 이러한 제품의 산업적 생산을 또한 고려하여, 이는 엄청난 이점이다. 공정의 세부사항은 하기에 개시되어 있다.
따라서, 본 발명은 내부 코팅의 물질이 알기네이트, 키토산, 펙틴, 사이클로덱스트린 및 기타 검으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전달 시스템 (DS) 또는 (DS1)인 전달 시스템 (DS2)에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 내부 코팅의 물질이 알기네이트 또는 펙틴인, 전달 시스템 (DS2)인 전달 시스템 (DS2')에 관한 것이다.
내부 코팅 층은 (다소) 완전하게 코어를 덮는다. 이상적으로, 내부 코팅(의 층)은 고체 코어에 적용될 때 (다소) 동일한 두께를 갖는다.
일반적으로, 내부 코팅 층의 두께는 5 μm 이상 20 μm 이하이다.
바람직하게는, 내부 코팅 층의 두께는 5 μm 내지 10 μm이다.
따라서, 본 발명은, 내부 코팅 층의 두께가 5 μm 내지 10 μm인, 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2) 또는 (DS2')인 전달 시스템 (DS3)에 관한 것이다.
내부 코팅 층은 하나 이상의 가교제에 의해 가교결합된다. 임의의 적합한 가교제가 사용될 수 있다. Zn, Mg 및 Ca 이온이 매우 적합하고 따라서 바람직하다(이는 염의 형태로 첨가된다).
따라서, 본 발명은 내부 코팅 층이 하나 이상의 가교제에 의해(바람직하게는 Zn, Mg 및/또는 Ca 이온에 의해) 가교결합된, 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2), (DS2') 또는 (DS3)인 전달 시스템 (DS4)에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 가교결합된 내부 코팅 층이 Na 알기네이트 또는 펙틴인, 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3) 또는 (DS4)인 전달 시스템 (DS5)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 전달 시스템은 외부 코팅을 포함하고, 이는 정의된 기준을 충족해야 한다. 외부 코팅에 대한 기준을 충족하는 적합한 물질은 예를 들어 셸락(shellac), 메타크릴레이트 공중합체 및 지방이다.
따라서, 본 발명은 외부 코팅의 물질이 셸락, 메타크릴레이트 공중합체 및 지방으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4) 또는 (DS5)인 전달 시스템 (DS6)에 관한 것이다.
외부 코팅 층은 내부 코팅을 (다소) 완전히 덮는다. 이상적으로 외부 코팅 층은 내부 코팅에 적용될 때 (다소) 동일한 두께를 갖는다.
일반적으로 외부 층의 두께는 10 μm 이상이고, 일반적으로 30 μm 미만이다.
바람직하게는, 외부 코팅 층의 두께는 10 내지 20 μm이다.
따라서, 본 발명은 외부 코팅 층의 두께가 10 μm 내지 20 μm인, 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4), (DS5) 또는 (DS6)인 전달 시스템 (DS7)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 전달 시스템의 고체 코어는 전달 시스템의 총 중량을 기준으로 일반적으로 10 내지 85 중량%, 바람직하게는 50 내지 75 중량%이다.
따라서, 본 발명은 전달 시스템의 고체 코어가 전달 시스템의 총 중량을 기준으로 10 내지 85 중량%, 바람직하게는 50 내지 75 중량%인, 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4), (DS5), (DS6) 또는 (DS7)인 전달 시스템 (DS8)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 전달 시스템의 내부 코팅은 전달 시스템의 총 중량을 기준으로 일반적으로 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%이다.
따라서, 본 발명은 전달 시스템의 내부 코팅이 전달 시스템의 총 중량을 기준으로 10 내지 85 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%인, 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4), (DS5), (DS6), (DS7) 또는 (DS8)인 전달 시스템 (DS9)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 전달 시스템의 외부 코팅은 전달 시스템의 총 중량을 기준으로 일반적으로 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 내지 30 중량%이다.
따라서, 본 발명은 전달 시스템의 외부 코팅이 전달 시스템의 총 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 내지 30 중량%인, 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4), (DS5), (DS6), (DS7), (DS8) 또는 (DS9)인 전달 시스템 (DS10)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 전달 시스템은 크기가 2 mm 이하일 수 있다. 크기는 입자의 최장 직경에 의해 정의된다. 입자의 모양은 본 발명의 필수적 특징이 아니다. 또한, 입자의 크기 분포도 필수적이지 않다. 입자의 크기 및 모양은 주로 전달 시스템의 고체 코어에 의해 정의된다. 전달 시스템의 용도에 따라, 크기가 조정될 수 있다.
본 발명에 따른 전달 시스템은 통상적으로 공지된 기술에 의해 제조된다.
일반적으로, 고체 코어는 제1 단계에서 제조되고, 이어서 내부 및 외부 코팅이 적용된다.
고체 코어 입자는 공지된 방법, 예컨대 분무 건조, 응집, 과립화, 마이크로 정제화, 압출 또는 압출 구형화에 의해 제조될 수 있다.
상기에 개시된 바와 같이, (전달 시스템의 특성 외에) 새로운 전달 시스템의 주요 장점 중 하나는 전달 시스템의 제조 방법에 있다.
새로운 전달 시스템은 배취식 또는 연속식으로 제조될 수 있다.
배취식으로 제조될 때, 새로운 입자는 하기와 같이 제조될 수 있다:
제1 단계에서, 고체 코어를 내부 코팅의 코팅 물질로 분무 코팅하여 코팅한 후에, 가교제가 입자에 분무된다. 제2 단계에서, 외부 코팅이 이전 단계에 의해 수득된 입자에 분무되고, 마지막으로 입자가 건조된다.
상기 방법의 장점은 과립화 또는 응집에 의한 고체 코어의 생성을 포함하는 단계가 동일한 기기(유동층 처리기)에서 수행될 수 있어 기술적 수고를 덜 수 있다는 것이다. 또한, 즉 고체 코어를 먼저 제조하고, 이를 저장한 후에, 이를 코팅하는 것이 가능하다.
새로운 전달 시스템을 제조하는 방법의 또 다른 옵션은 연속식 공정으로서, 이때 고체 코어가 먼저 제조된 후에, 코팅 단계가 차례로 입자에 분무되어 수행된다. 이들 공정은 산업적 규모에서 적용하기에 이상적이다.
따라서, 본 발명은 또한 방법이 배취식으로 수행되는, 입자 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4), (DS5), (DS6), (DS7), (DS8), (DS9) 또는 (DS10) 중 어느 하나의 제조 방법 (P)에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한, 방법이 연속식으로 수행되는, 입자 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4), (SD5), (DS6), (DS7), (DS8), (DS9) 또는 (DS10) 중 어느 하나의 제조 방법 (P1)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 새로운 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4), (DS5), (DS6), (DS7), (DS8), (DS9) 및/또는 (DS10)은 그 자체로 사용될 수 있거나 적용 형태로 혼입될 수 있다.
새로운 전달 시스템 ((DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4), (DS5), (DS6), (DS7), (DS8), (DS9) 및/또는 (DS10)은 그 자체로 임의의 식이 보충제, 식품, 사료 제품, 퍼스널 케어 제품(personal care product) 또는 의약품에 사용될 수 있다.
또한, 새로운 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4), (DS5), (DS6), (DS7), (DS8), (DS9) 또는 (DS10)은 프리믹스(premix) 제형의 일부일 수 있고, 이는 임의의 식이 보충제, 식품, 사료 제품, 퍼스널 케어 제품 또는 의약품을 제형화하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4), (DS5), (DS6), (DS7), (DS8), (DS9) 또는 (DS10)을 사용하는 프리믹스, 식이 보충제, 식품, 사료 제품, 퍼스널 케어 제품 또는 의약품의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 전달 시스템 (DS), (DS1), (DS2), (DS2'), (DS3), (DS4), (DS5), (DS6), (DS7), (DS8), (DS9) 또는 (DS10)을 포함하는 프리믹스, 식이 보충제, 식품, 사료 제품, 퍼스널 케어 제품 또는 의약품에 관한 것이다.
하기 실시예는 본원에 청구된 본 발명의 특정 실시양태를 예시하는 역할을 한다. 모든 백분율은 중량과 관련하여 제공되며, 모든 온도는 섭씨로 표시된다.
실시예
실시예 1
Na-알기네이트(grinsted 나트륨 알기네이트)(15 g)를 교반하면서 60℃에서 물(485 g)에 용해시켰다. Ca 클로라이드 이수화물(31.5 g)을 물(98.5 g)에 용해시켰다. PUFA 분말(MEG-3 30% 분말, 젤라틴의 매트릭스 내의 트라이글리세리드로서 분말을 180 mg/g으로 함유함)(100 g)을 유동층 처리기(WFP mini, DMR, Wurster configuration)에서 충전시켰다. 모든 코팅 단계를 50 내지 60℃의 생성물 온도에서 수행하였다. 알기네이트 용액을 유동화된 PUFA 분말에 먼저 분무하였다. 알기네이트 용액의 분무 후에, 공급 튜브를 간단히 물로 헹궜다. Ca 클로라이드 용액을 경화를 위해 53℃ 생성물 온도에서 내부 코팅에 분무하였다. 용액을 경화시킨 후에, 25%의 고체 함량을 갖는 수성 셸락 제제(SSB Aquagold, Stroever)(154 g)를 외부 코팅으로서 분무하였다. 셸락의 분무 후에, 생성물을 유동층에서 건조하였다.
최종 코팅된 과립의 조성은 65% 코어 물질(= 약 12% PUFA), 9% 알기네이트, 1% Ca 클로라이드 및 25% 셸락이었다.

Claims (9)

  1. (a) 하나 이상의 다불포화 지방산(PUFA)을 포함하는 고체 코어(core),
    (b) 가교결합된, 하나 이상의 발효성 생체고분자(fermentable biopolymer)를 포함하는 내부 코팅, 및
    (c) 위장(stomach) 조건에 내성을 가지며 소장에서 방출되는 외부 코팅
    으로 이루어진 전달 시스템(delivery system).
  2. 제1항에 있어서,
    PUFA가 도코사헥사엔산(DHA), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 아라키돈산(ARA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전달 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    내부 코팅의 물질이 알기네이트, 키토산, 펙틴, 사이클로덱스트린 및 기타 검으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전달 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느한 항에 있어서,
    내부 코팅 층이 Zn, Mg 및/또는 Ca 이온에 의해 가교결합되는, 전달 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    외부 코팅이 셸락(shellac), 메타크릴레이트 공중합체 및 지방으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전달 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 전달 시스템의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법이 배취식(batchwise)으로 수행되는, 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 전달 시스템의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법이 연속식으로 수행되는, 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 하나 이상의 전달 시스템을 사용하는 프리믹스(premix), 식이 보충제, 식품, 사료 제품, 퍼스널 케어 제품(personal care product) 또는 의약품의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 하나 이상의 전달 시스템을 포함하는 프리믹스, 식이 보충제, 식품, 사료 제품, 퍼스널 케어 제품 또는 의약품.
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