KR20220002142A - 나노 크기의 산화 그래핀 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 - Google Patents

나노 크기의 산화 그래핀 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 Download PDF

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Abstract

나노 크기의 산화 그래핀을 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 소독용 조성물, 건강기능성식품 또는 사료용 조성물, 및 이들을 이용한 방법을 제공한다. 나노 크기의 산화 그래핀은 항-코로나바이러스 활성이 있으므로, 상기 산화 그래핀을 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료, 또는 코로나바이러스의 소독에 사용할 수 있다.

Description

나노 크기의 산화 그래핀 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법{Pharmaceutical composition for preventing or treating coronavirus infection comprising nano-sized graphene oxide complexes and method using the same}
나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염증, 예를 들어 COVID-19의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 코로나바이러스 감염증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
코로나바이러스(Coronavirus)는 코로나바이러스 과(Family Coronaviridae)에 속하는 바이러스들을 지칭하는 RNA 바이러스이다. 코로나 바이러스는 조류뿐만 아니라 사람을 포함한 다양한 포유류에서 발견된다. 코로나바이러스는 호흡기와 소화기 감염병을 유발하는 것으로 알려져 있다. 코로나바이러스 감염병으로 조류 전염성 기관지염 바이러스(Infectious bronchitis virus: IBV), 돼지 유행성 설사병 바이러스(Porcine epidemic diarrhea virus: PEDV), 고양이 전염성 복막염 바이러스(Feline Infectious Peritonitis virus: FIPV), 및 소 코로나바이러스(Bovine coronavirus: BCV) 등이 알려져 있다. 최근, 중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome: SARS), 중동 호흡기 증후군(Middle East Respiratory Syndrome: MERS), 및 COVID-19(Coronavirus disease 2019) 등 중증의 호흡기 증상을 유발하는 원인체로서 코로나바이러스가 주목받고 있다.
한편, 산화 그래핀(graphene oxide)은 화학적 박리(Chemical Exfoliation)로 제조할 때, 산소가 있는 -OH, -COOH, -C=O, -CH0 등이 그래핀 가장자리에 붙어 있어 이를 일컫는다. 즉 산소와 탄소 그리고 수소 원소의 합으로 산화 그래핀이 만들어진다. 산화 그래핀은 생화학 센서, 나노복합체, 광촉매 등 다양한 분야에 이용되고 있고, 최근에는 산화 그래핀의 의약학적 용도에 대해서도 연구가 진행되고 있다.
따라서, 산화 그래핀의 항바이러스 효과를 확인하고, 이를 의약이나 소독제 등 다양한 용도로 개발할 필요가 있다.
일 양상은 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 항-코로나바이러스 소독용 조성물을 제공한다.
또 다른 양상은 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 양상은 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
또 다른 양상은 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상은 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 항-코로나바이러스 소독용 조성물을 공기 중에, 물건의 표면에, 또는 인간을 제외한 포유동물에 살포, 도포, 세정, 분사, 분무, 또는 이들의 조합을 수행하는 단계를 포함하는 코로나바이러스를 소독하는 방법을 제공한다.
일 양상은 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 명세서에서의 용어 "그래핀(graphene)"은 탄소의 동소체 중 하나로서, 탄소 원자들은 육각형의 꼭짓점에 존재하며(sp2 결합) 넓게 퍼진 육각형 벌집 모양의 2차원 평면 결정 구조를 이루는 물질을 말한다. 그래핀은 원자 한 개 두께로 이루어진 막으로 안정적인 구조로 존재할 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "산화 그래핀(graphene oxide: GO)"은 그래핀에 산화된 다양한 기능기(-OH, -COOH, -C=O, -CH0 등)가 가장자리에 붙어 있고, 수층~수십층을 이루고 있는 물질이다.
상기 산화 그래핀은 당업자에게 알려진 방법으로 수득된 것일 수 있다. 상기 산화 그래핀은 흑연덩어리(graphite)를 기계적/열적 에너지를 가하여 1차 절단하고, 기계적 또는 화학적 박리(Mechanical & Chemical exfoliation) 방법으로 입자화된 산화 그래핀을 수득한다.
본 명세서에서의 용어 "나노크기의 산화 그래핀(nano-sized graphene oxide; nano-GO)"이란, 산화 그래핀에 소정의 자극을 가하여 나노미터 수준의 크기를 갖는 입자의 형태로 제조된 물질을 지칭하는 것으로, 상기 나노미터 수준의 크기는 직경 약 500 nm 이하, 약 400 nm 이하, 약 300 nm 이하, 약 200 nm 이하, 약 100 nm 이하, 약 90 nm 이하, 약 80 nm 이하, 약 70 nm 이하, 약 60 nm 이하, 또는 약 50 nm 이하일 수 있다. 예를 들어, 상기 나노크기의 산화 그래핀은 산화 그래핀에 초음파를 가하여(예컨대, tip-sonification에 의해) 제조할 수 있다.
상기 산화 그래핀의 평균 크기는 1 nm 내지 50 nm, 1 nm 내지 45 nm, 1 nm 내지 40 nm, 1 nm 내지 35 nm, 1 nm 내지 30 nm, 1 nm 내지 25 nm, 1 nm 내지 20 nm, 1 nm 내지 15 nm, 1 nm 내지 10 nm, 5 nm 내지 50 nm, 5 nm 내지 45 nm, 5 nm 내지 40 nm, 5 nm 내지 35 nm, 5 nm 내지 30 nm, 5 nm 내지 25 nm, 5 nm 내지 20 nm, 5 nm 내지 15 nm, 5 nm 내지 10 nm, 10 nm 내지 50 nm, 10 nm 내지 45 nm, 10 nm 내지 40 nm, 10 nm 내지 35 nm, 10 nm 내지 30 nm, 10 nm 내지 25 nm, 10 nm 내지 20 nm, 10 nm 내지 15 nm, 15 nm 내지 50 nm, 15 nm 내지 45 nm, 15 nm 내지 40 nm, 15 nm 내지 35 nm, 15 nm 내지 30 nm, 15 nm 내지 25 nm, 15 nm 내지 20 nm, 20 nm 내지 50 nm, 20 nm 내지 45 nm, 20 nm 내지 40 nm, 20 nm 내지 35 nm, 20 nm 내지 30 nm, 20 nm 내지 25 nm, 25 nm 내지 50 nm, 25 nm 내지 45 nm, 25 nm 내지 40 nm, 25 nm 내지 35 nm, 또는 25 nm 내지 30 nm일 수 있다.
상기 산화 그래핀의 두께는 0.3 nm 내지 10 nm, 0.3 nm 내지 9.5 nm, 0.3 nm 내지 9 nm, 0.3 nm 내지 8.5 nm, 0.3 nm 내지 8 nm, 0.3 nm 내지 7.5 nm, 0.3 nm 내지 7 nm, 0.3 nm 내지 6.5 nm, 0.3 nm 내지 6 nm, 0.3 nm 내지 5.5 nm, 0.3 nm 내지 5 nm, 0.5 nm 내지 10 nm, 0.5 nm 내지 9.5 nm, 0.5 nm 내지 9 nm, 0.5 nm 내지 8.5 nm, 0.5 nm 내지 8 nm, 0.5 nm 내지 7.5 nm, 0.5 nm 내지 7 nm, 0.5 nm 내지 6.5 nm, 0.5 nm 내지 6 nm, 0.5 nm 내지 5.5 nm, 0.5 nm 내지 5 nm, 1 nm 내지 10 nm, 1 nm 내지 9.5 nm, 1 nm 내지 9 nm, 1 nm 내지 8.5 nm, 1 nm 내지 8 nm, 1 nm 내지 7.5 nm, 1 nm 내지 7 nm, 1 nm 내지 6.5 nm, 1 nm 내지 6 nm, 1 nm 내지 5.5 nm, 1 nm 내지 5 nm, 1.5 nm 내지 10 nm, 1.5 nm 내지 9.5 nm, 1.5 nm 내지 9 nm, 1.5 nm 내지 8.5 nm, 1.5 nm 내지 8 nm, 1.5 nm 내지 7.5 nm, 1.5 nm 내지 7 nm, 1.5 nm 내지 6.5 nm, 1.5 nm 내지 6 nm, 1.5 nm 내지 5.5 nm, 1.5 nm 내지 5 nm, 2 nm 내지 10 nm, 2 nm 내지 9.5 nm, 2 nm 내지 9 nm, 2 nm 내지 8.5 nm, 2 nm 내지 8 nm, 2 nm 내지 7.5 nm, 2 nm 내지 7 nm, 2 nm 내지 6.5 nm, 2 nm 내지 6 nm, 2 nm 내지 5.5 nm, 또는 2 nm 내지 5 nm 일 수 있다.
상기 나노 크기의 산화 그래핀 복합체는 나노 크기의 산화 그래핀에 추가 물질/소재가 결합되어 상기 산화 그래핀의 항바이러스 활성을 향상시킬 수 있는 복합체를 의미하는 것일 수 있으며, 구체적으로, 상기 나노 크기의 산화 그래핀에 기능기, 금속 입자, 자성 입자, 나노 입자, 고분자, 펩타이드, 및/또는 핵산 등의 추가 물질/소재가 물리적인 판데르 발스(Vanderwaals Force) 결합, 이온결합, 수소결합, 공유결합 및/또는 비공유결합으로 결합/부착되어 복합체를 형성하는 것일 수 있다.
상기 산화 그래핀은 나노필름, 나노시트, 나노선, 나노막대, 나노튜브, 분쇄나노선, 나노테트라포드, 트리포드, 바이포드, 나노결정, 나노점, 양자선, 또는 나노입자의 형태를 가질 수 있다.
상기 산화 그래핀은 환원형 산화 그래핀일 수 있다. 상기 환원형 산화 그래핀은 광조사 또는 광반응 또는 하이드라진과 같은 화학약품에 의해 제조된 것일 수 있다.
상기 나노 크기의 산화 그래핀은 균질화된 분산액으로 존재할 수 있다. 상기 산화 그래핀은 액체 중 침전되지 않고 균질화된 상태를 유지할 수 있다.
상기 나노 크기의 산화 그래핀은 코로나바이러스의 사멸을 유도하거나 또는 세포로의 진입을 저해할 수 있다.
상기 코로나바이러스는 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스, 및 델타코로나바이러스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "코로나바이러스(Coronavirus)"는 코로나바이러스 과(Family Coronaviridae)에 속하는 바이러스로, 외막에 둘러싸인 RNA 게놈을 가진 바이러스를 말한다. 상기 코로나바이러스는 표면 돌기(spike) 단백질의 왕관과 같은 모양을 본떠 붙여진 이름으로, 양성 가닥(positive-strand) RNA를 유전체로 가진다. 이 RNA는 바이러스의 구조를 암호화하는 뉴클레오캡시드(nucleocapsid: N), 외피(envelope: E), 막(membrane: M), 표면 돌기(spike: S) 단백질 등의 정보를 포함하고 있다. 코로나바이러스는 표면 돌기(S) 단백질의 수용체 접합 부위(receptor binding domain: RBD)가 숙주 세포의 수용체와 결합해 융합하면서 숙주 내부로 침투하여 자기 복제를 수행한다.
상기 코로나바이러스는 돼지 유행성 설사 바이러스(porcine epidemic diarrhea virus: PEDV), 개 코로나바이러스(canine coronavirus: CCV), 고양이 전염성 복막염 바이러스(feline infectious peritonitis virus: FIPV), 소 코로나바이러스(bovine coronavirus: BCoV 또는 BCV), 조류 전염성 기관지염 바이러스(avian infectious bronchitis virus: IBV), 전염성 위장염 코로나바이러스(transmissible gastroenteritis coronavirus: TGEV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(severe acute respiratory syndrome coronavirus: SARS-CoV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(Middle East respiratory syndrome coronavirus: MERS-CoV), 또는 이들의 조합일 수 있다. SARS-CoV-2는 코로나바이러스감염증-2019(COVID-19)의 주요 원인체일 수 있다.
바이러스는 세균보다 크기가 작은 전염성 병원체이다. 유전물질인 RNA 또는 DNA와 그 유전물질을 둘러싸고 있는 단백질로 구성된다. 스스로 물질대사를 할 수 없기 때문에, 자신의 DNA나 RNA를 숙주 세포 안에 침투시킨 뒤 침투당한 세포의 소기관들을 이용하여 자신의 유전물질을 복제하고, 자기 자신과 같은 바이러스들을 생산한다. 이 과정에서 숙주 세포가 손상 되거나 파괴되어 숙주에 질병을 일으키기도 한다.
상기 코로나바이러스 감염 질환은 코로나바이러스 감염뿐만 아니라, 이로 인해 발생되는 발열, 기침, 호흡곤란, 인후통, 두통, 근육통, 및 폐렴을 포함한 모든 임의의 증상, 및 이로 인해 발생되는 합병증을 포함한다. 구체적으로, 상기 코로나바이러스 감염 질환은 코로나바이러스성 감기, 코로나바이러스성 장염, 코로나바이러스성 설사, 코로나바이러스성 폐렴, 중증급성호흡기증후군(severe acute respiratory syndrome: SARS), 중동호흡기증후군(middle east respiratory syndrome: MERS), 코로나바이러스 질환 2019(coronavirus disease 2019: COVID-19), 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome: ARDS), 조류 전염성 기관지염(avian infectious bronchitis), 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스 감염 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 말하며, "치료"는 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스 감염 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 항균 또는 항바이러스 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 상기 유효 성분은 오셀타미비르(Oseltamivir), 자나미비르(Zanamivir), 페라미비르(Peramivir), 리바비린(ribavirin), 아자우리딘(azauridin), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 발라시클로비르(Valaciclovir), 인터페론, 면역글로불린 제제, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미할 수 있다. 여기서 "약학적으로 허용되는"의 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다. 상기 약학적 조성물에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 락토스, 덱스트로스, 말토 덱스트린, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 글리세롤, 에탄올, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물을 제제화할 경우, 일반적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 또는 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
상기 약학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화활 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화될 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화될 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 명세서에서의 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 상기 유효한 양은 상기 약학적 조성물 당 약 10 mg 내지 약 10 g, 약 100 mg 내지 약 8 g, 약 250 mg 내지 약 6 g, 약 약 500 mg 내지 약 4 g, 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내이고, 1일 1회, 1일 다회, 수일 1회 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 단독으로 투여하거나 공지된 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환에 대한 치료 효과를 나타내는 것으로 알려진 성분과 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
다른 양상은 상기 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 항-코로나바이러스 소독용 조성물을 제공하는 것이다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 조성물에도 공히 적용된다.
본 명세서에서의 용어 "소독(disinfection)"은 병원 미생물 또는 병원 바이러스의 활성을 잃게 하거나 죽이는 것을 의미한다. 활성을 잃게 하는 것은 병원 미생물 또는 병원 바이러스의 감염, 생존, 증식, 전파, 또는 이들의 조합을 저해하는 것을 포함한다. 상기 소독용 조성물은 소독제 또는 세정제로 제제화될 수 있다. 상기 소독용 조성물은 동물 관련 시설 및 동물에 직접 분사하기 위한 항-코로나바이러스 소독제로서 제품화될 수 있고, 동물 관련 시설 또는 위생을 요하는 접객 업소 등에서 손 및 기구 등의 세척을 위한 항-코로나바이러스 소독제 및 세정제로서 제품화될 수 있다. 상기 산화 그래핀은 상기 조성물에 약 1.0 중량% 내지 약 90.0 중량%, 약 1.0 중량% 내지 약 80.0 중량%, 약 1.0 중량% 내지 약 70.0 중량%, 약 1.0 중량% 내지 약 60.0 중량%, 약 1.0 중량% 내지 약 50.0 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 50.0 중량%, 약 10.0 중량% 내지 약 50.0 중량%, 약 10.0 중량% 내지 약 40.0 중량%, 약 10.0 중량% 내지 약 30.0 중량%, 또는 약 10.0 중량% 내지 약 20.0 중량%으로 포함될 수 있다.
상기 소독용 조성물은　조성물의 pH를 조절하여 살균 및 소독 효과를 더욱 증진시킬 수 있도록, 계면활성제, 킬레이트제, pH 조절제, 효소, 표백제, 빌더 또는 이들의 혼합물을 첨가제로 포함할 수 있다.
상기 pH 조절제는 포름산, 아세트산, 시트르산, 글리콜산, 젖산, 숙신산, 말산 등과 같은 유기산 또는 염산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산을 포함시킬 수 있다. 아울러, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 에탄올아민 등을 이용하여　조성물의 pH를 조절할 수 있다.
상기 킬레이트제는 산소, 질소 또는 다양한 금속 이온과 불용성 복합체를 형성할 수 있고, 각종 금속이온을 불활성화시킬 수 있어 살균 및 소독 효과를 증진시키기 위해서 상기　조성물에 포함시킬 수 있으며, 상기 킬레이트제로, 디소듐 이디티에이(disodium EDTA), 트리소듐 이디티에이(trisodium EDTA), 피로이인산나트륨(sodium pyrophosphate), 에티드론산(etidronate), 글루쿠론산(glucuronic acid), 글루콘산(gluconic acid), 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 등을 사용할 수 있다.
상기 효소는 프로테아제(protease), 리파아제(lipase), 아밀라아제(amylase), 히드로라아제(hydrolase), 셀룰라아제(cellulase) 등과 같은 각종 성분을 분해할 수 있는 효소를 포함하여 미생물의 대사를 저해하고 미생물의 대사산물을 분해할 수 있으며, 효소의 물리적 효과, 산화 또는 분해에 의한 불활성화 등을 방지할 수 있도록 벤즈아미딘 히드로클로라이드, 붕산 등의 효소 안정화제 또한 추가로 포함할 수 있다.
상기 표백제는 과탄산나트륨 또는 프탈이미도-퍼옥시-헥산산 등과 같은 과산화물, 과산염 또는 과붕산염 등을 대표적인 예로 들 수 있다.
상기 빌더는 미생물과 미생물이 섭취할 수 있는 각종 오물성분에 대한 세정력을 증가시킬 수 있으며, 폴리인산나트륨, 탄산나트륨, 규산나트륨, 붕산나트륨, 니트릴로 삼초산이염 등을 대표적인 예로 들 수 있다.
또한, 상기 소독용 조성물은 향미제, 방부제, 염료, 부식억제제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적으로 사용되는 성분을 사용할 수 있다.
상기　소독용　조성물은 상기와 같은 첨가제를 사용 용도 및 조건에 따라 다량한 조성으로 첨가하여 제조할 수 있으며, 바람직하게는 상기 첨가제를 0.1 내지 5 중량%의 비율로 첨가하도록 구성할 수 있다.
상기 소독용　조성물은 영하 10 ℃ 이하인 혹한의 날씨에서도 안정하게 사용할 수 있도록, 동결방지제를 추가로 첨가하여 사용할 수 있으며, 상기와 같이 동결방지제를 포함함으로써, 상기　조성물을 액상으로 제조할 경우라도 온도가 매우 낮은 겨울에도 발병할 수 있는 각종 코로나바이러스 감염성 질환을 효과적으로 예방할 수 있다.
상기 동결방지제는 프로필렌글리콜(Prophyleneglycol), 무수구연산(Citric acidanhydrous), 글리세린(Glycerin) 등을 사용할 수 있으며, 무독성으로 동물 또는 사람에 노출시에도 안정한 프로필렌글리콜을 바람직하게 사용할 수 있고, 상기　조성물의 총중량을 기준으로 5 내지 25 중량%를 첨가하여 사용할 수 있다. 동결방지제의 함량이 5 중량% 미만인 경우에는 동결방지 효과가 미미하고, 25 중량%를 초과할 경우에는 물성에 변화가 발생할 수 있다.
또 다른 양상은 상기 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 조성물에도 공히 적용된다.
본 명세서에서의 용어 "개선"은 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스 감염 질환이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서의 용어 "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 보조 식품, 건강 기능 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
상기 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 상기 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 장내 환경 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 명세서서에서의 용어 "건강기능식품”은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.
상기 건강 식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강 식품, 건강 보조 식품의 용어는 혼용될 수 있다. 구체적으로, 상기 건강 기능 식품은 본 발명의 조성물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신 (niacin), 비오틴 (biotin), 폴레이트 (folate), 판토텐산 (panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
상기 식품 조성물은 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 식품 조성물은 식품 또는 음료에 대하여 50 중량부 이하, 구체적으로 20 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강음료 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ∼ 0.04 g, 구체적으로 약 0.02 ∼ 0.03 g이 될 수 있다.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강음료 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상기 식품 조성물은 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 상기 산화 그래핀을 다양한 중량%로 포함할 수 있으며, 구체적으로 식품 조성물의 총 중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
또 다른 양상은 상기 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 조성물에도 공히 적용된다.
본 명세서에서의 용어 "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 사료 조성물은 제제에 따라 바이러스의 살상을 위해 첨가 가능한 공지의 첨가물을 더 포함할 수 있다. 상기 사료 조성물은 고농축액, 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 상기 사료 조성물은 동물의 식이 요구를 충족시키는데 통상적으로 사용되는 임의의 단백질-함유 유기 곡분을 더 포함할 수 있다. 상기 사료 조성물은 동물 사료에 침지, 분무, 또는 혼합으로 첨가하여 사용될 수 있다.
상기 사료 조성물은 영양소 보충 및 체중감소 예방, 사료 내 섬유소의 소화 이용성 증진, 유질 개선, 번식장애 예방 및 수태율 향상, 하절기 고온 스트레스 예방 등 다양한 효과를 나타내는 물질을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어 탄산수소나트륨, 벤토나이트(bentonite), 산화마그네슘, 복합광물질 등의 광물질제제, 아연, 구리, 코발트, 셀레늄 등의 미량 광물질인 미네랄제제, 케로틴, 비타민 E, 비타민 A, D, E, 니코틴산, 비타민 B 복합체 등의 비타민제, 메티오닌, 리이산 등의 보호아미노산제, 지방산 칼슘염 등의 보호지방산제, 생균제(유산균제), 효모배양물, 곰팡이 발효물 등의 생균, 효모제 등이 추가로 포함될 수 있다.
상기 사료 조성물은 포유류, 가금류를 포함하는 다수의 동물 식이 즉, 사료 및 음용수에 적용할 수 있다.
상기 사료 조성물은 사료에 첨가되는 물질 (즉, 사료 첨가제), 사료 원료 또는 개체에 급여되는 사료 자체를 모두 포함하는 것일 수 있다.
또 다른 양상은 상기 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 방법에도 공히 적용된다.
본 명세서에서의 용어 "개체"는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환이 발병되거나 발병할 위험이 있는 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있으며, 구체적으로 상기 개체는 생쥐, 래트, 개, 돼지, 고양이, 소, 말, 원숭이, 양, 닭, 기니아피그, 낙타, 박쥐, 조류, 천산갑, 및 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내이고, 1일 1회, 1일 다회, 수일 1회 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 목적 조직에 도달할 수 있는 한 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로일 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 제형화되지 않은 형태로도 투여할 수 있고, 위산에 의하여 상기 산화 그래핀이 변성 또는 분해될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화된 형태 또는 경구용 패치형태로 구강내에 투여할 수도 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 이때, 조성물은 액제, 산제, 에어로졸, 주사제, 수액제(링겔), 캡슐제, 환제, 정제, 좌제 또는 패치의 형태로 제형화되어 투여할 수 있다.
또 다른 양상은 일 양상에 따른 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 항-코로나바이러스 소독용 조성물을 공기 중에, 물건의 표면에, 또는 인간을 제외한 포유동물에 살포, 도포, 세정, 분사, 분무, 또는 이들의 조합을 수행하는 단계를 포함하는 코로나바이러스를 소독하는 방법을 제공한다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 방법에도 공히 적용된다.
상기 방법은 상기 소독용 조성물을 공기 중에 살포, 분사, 또는 분무하거나, 물건의 표면에 도포하거나, 또는 물건 또는 신체를 세정하여 코로나바이러스를 소독할 수 있다.
나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체는 항-코로나바이러스 활성이 있으므로, 상기 산화 그래핀을 코로나바이러스 감염 및 감염 질환의 예방 또는 치료, 또는 코로나바이러스의 소독에 사용할 수 있다.
도 1은 nanoGO의 합성방법 및 특성을 나타내는 도면으로서, A는 본 발명에 따른 nanoGO의 합성 방법을 개략적으로 나타내고, B 및 C는 nanoGO의 SEM 이미지와 이로부터 산출한 입자 크기 분포를 나타내고, D는 nanoGO의 TEM 이미지를 나타낸다.
도 2는 다양한 희석 배율의 nanoGO의 PEDV 및 BCoV에 대한 항바이러스 활성을 나타낸 도면이다. 표기된 문자는 각 그룹의 희석 배율 간의 통계적으로 유의한 차이를 나타내고 (p <0.05), 별표는 그룹 간 유의 한 차이를 나타낸다(* : p <0.05; ** : p <0.01).
도 3은 IFA 어세이를 통해 nanoGO 인큐베이션 후 PEDV 및 BCoV의 복제 효율을 나타내는 도면이다. 형광 신호가 있는 세포(화살표로 표시)는 바이러스에 감염된 것을 의미하며, 형광 세포의 수가 많을수록 바이러스 복제량이 많은 것을 의미한다.
도 4는 다양한 농도의 nanoGO의 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성을 유도 세포병변 효과(cytopathic effects, CPE) 시험 결과를 토대로 나타낸 도면이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 나노 산화 그래핀(nanoGO)의 준비
개선된 테일러 방법(Modified Taylor's method)을 통해 오염되지 않은 산화 그래핀(graphene oxide: GO)을 합성하였다(도 1A).
구체적으로, 순도가 높은 흑연(graphite), 질산나트륨(NaNO3) 및 황산(H2SO4)을 혼합하고, 얼음 수조 위에서 혼합물에 과망간산칼륨(KMnO4)을 혼합하여 일정한 회전수(회전으로 인한 그라파이트의 스웰링 효과 발생)로 일정 시간 동안 가하였다. 그 이후에 팽창된 흑연에 전단력을 주기 위해, 일정한 회전력을 일정 시간 동안 가하여 층간 분리가 용이하도록 하였다. 그 후, 혼합물에 과산화수소(H2O2)를 가한 후 원심분리하여 산화 흑연(graphite oxide)을 생성시켰다. 산화 흑연에 증류수 용액(3 mg/ml)을 가하고, 최소 1시간 이상 초음파 처리하여(tip-sonicated) 층간 분리를 실시하여 산화 그래핀을 제조하였다. 제조된 산화 그래핀은 동결건조시켜 건조된 산화 그래핀을 준비하였다.
준비된 산화 그래핀을 질산셀룰로오스 막 필터(cellulose nitrate membrane filter, 0.45 μm, GE Healthcare)로 진공-여과시켜 나노 산화 그래핀(nano-graphene oxide, nano-GO)을 제조하였다. 실시예에서는 1% nanoGO 농도 용액 (3 mg/mL) 기준으로 준비하였고, 필요에 따라 농도(%)를 조절하였다.
실시예 2. 나노 산화 그래핀(nanoGO)의 특성 분석
상기 실시예 1에서 제조된 nano-GO의 크기 및 형태 등을 동정하기 위해, 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope, SEM) 및 투과전자현미경(Transmission electron microscopy, TEM) 이미징 분석을 수행하였다.
상기 분석 결과, 상기 실시예 1에서 제조된 nano-GO의 크기는 약 15 nm 내지 45 nm의 분포를 나타내는 것을 나타내는 것을 확인하였으며(도 1B), SEM 이미징 및 TEM 이미징을 통해 형태 등을 분석하였다(도 1C 및 1D).
실시예 3. 나노 산화 그래핀(nanoGO)의 세포 독성 확인
상기 실시예 1에서 제조된 nano-GO의 세포 독성을 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, Vero E6 세포(ATCC-1586)에 다양한 희석 배율의 nano-GO 용액을 가하고, CCK8 분석법으로 세포독성을 측정하였다.
그 결과, 하기 표 1에 나타난 바와 같이, 1% nano-GO 용액부터 사용한 모든 희석배율에서 세포독성이 나타나지 않음을 확인하였다.
희석
배수		 1x 10x 20x 40x 80x 160x 320x 640x
나노
산화
그래핀		 △ △ △ - - - - -
△ △ △ - - - - -
(△: 세포독성 약간 있음. 2회 반복실험(duplicated))
실시예 4. 나노 산화 그래핀(nanoGO)의 PEDV 및 BCoV에 대한 항바이러스 효과 확인
상기 실시예 1에서 제조된 나노 산화 그래핀의 코로나 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 확인하기 위해, 동물의 질병을 유발하는 것을 잘 알려진 코로나바이러스인 돼지 유행성 설사병 바이러스(Porcine epidemic diarrhea virus, PEDV) 및 소 코로나바이러스(bovine coronavirus, BCoV)를 대상으로 실험을 수행하였다.
먼저, 상기 실시예 1에서 제조한 1% nanoGO 용액을 5% FBS가 보충된 DMEM에서 50 ~ 800 배 희석하였다. 각 희석액은 107 TCID50/mL의 역가를 갖는 동일한 부피의 PEDV (DR13 균주) 또는 BCoV (BC94 균주)와 혼합하고, 실온에서 60분동안 인큐베이션하였다. nanoGO로 처리된 PEDV 및 BCoV는 Vero 세포를 이용하여 적정했다. 대조군에서의 바이러스 감염량에 비해 nanoGO 처리군에서의 바이러스 역가가 4.0 log10 TCID50/ml 이상으로 감소한 (사멸 및 불활화) 최대 희석 계수를 효과적인 희석 계수로 결정하였다(농림축산검역본부 고시 제2018-16호(2018. 5.31) 효력시험 지침). 또한, nanoGO의 항바이러스 효과를 억제율(%)로 표현되었으며, 다음과 같이 계산되었다: [log10 (바이러스의 TCID50/ml) - log10 (nanoGO 처리군의 TCID50/ml)] / (log10 (바이러스의 TCID50/ml) x 100 %.
그 결과, nanoGO의 희석배율이 증가될수록 (1/50에서 1/800) PEDV/BCoV의 역가가 0.0에서 6.3/6.4 log10 TCID50으로 증가되어, nanoGO를 처리하지 않은 대조군(mock)의 역가(6.6 log10 TCID50)에 점차적으로 접근하는 것으로 관찰되었으며, 100 배 희석된 nanoGO는 바이러스 복제를 보다 효율적으로 차단되는 것을 확인하였다. 구체적으로, 처리군의 바이러스 역가(PEDV의 경우 1.8, BCoV의 경우 2.5)가 대조군에 비해 최소 4log10 감소하였다 (표 2). 따라서, nanoGO는 용량-의존적 방식으로 PEDV/BCoV에 대해 항바이러스 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
처리 조건 NanoGO
희석 배율 		PEDV BCoV
평균 역가
(log10 TCID 50 ) 		평균 역가 (log10 TCID 50 )
바이러스 + nanoGO 1/50 0.0 0.0
1/100 1.8 2.5
1/150 2.8 3.9
1/200 3.9 4.8
1/250 4.4 5.2
1/300 5.1 5.5
1/400 5.6 5.8
1/500 6.0 6.3
1/600 6.2 6.3
1/800 6.3 6.4
바이러스 단독 NA* 6.6 6.6
[*NA(Not applicable): 해당 없음, 밑줄은 최대 희석 인자를 나타냄]
다음으로, 상기의 항바이러스 억제 효과 결과를 토대로 억제율을 계산한 결과, PEDV와 BCoV에 대한 nanoGO의 가장 높은 항바이러스 활성은 1/100배 회석율일 때 각각 72.1 %와 61.9 %를 나타내는 것을 확인하였으며, nanoGO 용액의 농도가 1/800로 희석할 경우에는 PEDV 및 BCoV에 대한 항바이러스 활성이 거의 나타나지 않았다 (p>0.05). 또한, 1/300배 희석까지 nanoGO는 BCoV보다 PEDV에 대해 더 효과적인 항바이러스 활성 효과를 나타냈다 (p<0.01) (도 2).
다음으로, nanoGO 처리에 따른 PEDV 및 BCoV의 살아있는 바이러스의 복제를 분석/검출하기 위해, 면역형광분석 (immunofluorescence assays, IFA)을 수행하였다. 구체적으로 특정 배율(1/50, 1/100 및 1/800)로 희석된 nanoGO를 PEDV 또는 BCoV에 처리한 후 상기 바이러스를 각각 Vero 세포에 접종하였다. 음성 대조군(mock)으로 PEDV 또는 BCoV를 가하지 않은 무처치 대조군을 이용하였고, 양성 대조군(virus)으로 nanoGO가 처리되지 않은 PEDV 또는 BCoV만 접종한 군을 이용하였다. 바이러스 접종 24시간 후 PEDV IFA 키트 (메디안디노스틱)와 BCoV 1차 항체 (메디안디노스틱)를 사용하여 면역형광분석을 수행하였으며, GraphPad Prism 버전 8.0.2를 사용하여 통계 분석을 수행했다.
그 결과, PEDV 및 BCoV에 감염된 세포(녹색 형광)는 nanoGO의 낮은 희석배율(1/50)에서는 관찰되지 않았으며 (도 3A, 3F), 1/100 이상의 희석배율부터는 바이러스를 완전히 비활성화시킬 수는 없었으나, 양성 대조군과 비교하여 바이러스가 감소한 것을 확인하였다(도 3B-3C, 3G-3H).
실시예 5. 나노 산화 그래핀(nanoGO)의 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 효과 확인
상기 실시예 1에서 제조된 나노 산화 그래핀의 COVID-19의 원인이 되는 코로나 바이러스인 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성을 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, nanoGO의 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성을 평가하기 위해 중화 테스트를 수행했다. 먼저, 상기 실시예 1에서 제조한 1% nanoGO 용액은 5% FBS가 보충된 DMEM으로 2배씩 단계적으로 희석하였다(2배 ~ 4096배 희석). 그 후, 25 TCID50/ml의 SARS-CoV-2 (BetaCoV/Korea/KCDC03/2020)를 희석된 nanoGO와 동일한 부피로 혼합하고, 혼합물을 37 ℃에서 60분 동안 인큐베이션했다. 이 후, 각각의 nanoGO 혼합물 0.1ml을 Vero E6 세포 단일층에 감염시키고, 세포 변성 효과 (cytopathic effect, CPE)의 유무를 5일 동안 매일 모니터링했다. 중화 역가는 CPE의 억제를 유도하는 가장 높은 희석배수의 역수로 표현하였다. SARS-CoV-2와 관련된 모든 실험은 전북대학교 인수공통 전염병연구소에 위치한 BL3 시설에서 수행되었다.
그 결과, 1/2 내지 1/8 희석배율에서 nanoGO는 SARS-CoV-2의 복제를 완전히 억제하는 것을 확인하였다(CPE가 발견되지 않음) (도 4). 따라서, 나노 산화 그래핀은 항-COVID-19 코로나바이러스 효과가 있음을 알 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (11)

  1. 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 산화 그래핀은 평균 크기는 1nm 내지 50nm이고 두께가 0.3 nm 내지 10nm인 것인 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 산화 그래핀은 균질화된 분산액으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 코로나바이러스는 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스, 및 델타코로나바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 코로나바이러스는 돼지 유행성 설사 바이러스(porcine epidemic diarrhea virus: PEDV), 개 코로나바이러스(canine coronavirus: CCV), 고양이 전염성 복막염 바이러스(feline infectious peritonitis virus: FIPV), 소 코로나바이러스(bovine coronavirus: BCV), 조류 전염성 기관지염 바이러스(avian infectious bronchitis virus: IBV), 전염성 위장염 코로나바이러스(transmissible gastroenteritis coronavirus: TGEV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(severe acute respiratory syndrome coronavirus: SARS-CoV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(Middle East respiratory syndrome coronavirus: MERS-CoV), 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염 질환은 코로나바이러스성 감기, 코로나바이러스성 장염, 코로나바이러스성 설사, 코로나바이러스성 폐렴, 중증급성호흡기증후군(severe acute respiratory syndrome coronavirus: SARS), 중동호흡기증후군(middle east respiratory syndrome: MERS), 코로나바이러스 질환 2019(coronavirus disease 2019: COVID-19), 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome: ARDS), 조류 전염성 기관지염(avian infectious bronchitis), 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  7. 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 항-코로나바이러스 소독용 조성물.
  8. 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  9. 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
  10. 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  11. 나노 크기의 산화 그래핀 또는 이의 복합체를 포함하는 항-코로나바이러스 소독용 조성물을 공기 중에, 물건의 표면에, 또는 인간을 제외한 포유동물에 살포, 도포, 세정, 분사, 분무, 또는 이들의 조합을 수행하는 단계를 포함하는 코로나바이러스를 소독하는 방법.
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