KR20210152656A - 가도테레이트 메글루민 중간체인 가도테릭산 및 이를 이용한 가도테레이트 메글루민 제조 방법 - Google Patents
가도테레이트 메글루민 중간체인 가도테릭산 및 이를 이용한 가도테레이트 메글루민 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
MRI 조영제인 가도테레이트 메글루민을 제조하기 위한 중간체인 가도테릭산 및 가도테레이트 메글루민 제조 방법이 개시된다. 하기 화학식 1로 표시되는 싸이클렌과 클로로아세트산을 무기 염기상에서 반응시키고, 반응 종결시 무기산을 투입하여 산성조건에서 산화 가돌리늄을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 가도테릭산을 얻는 단계 및 상기 화학식 3으로 표시되는 가도테릭산에 메글루민을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 가도테레이트 메글루민를 얻는 단계를 포함하는 가도테레이트 메글루민 제조 방법이 개시된다.
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 4]
Description
본 발명은 가도테레이트 메글루민 중간체인 가도테릭산 및 가도테레이트 메글루민 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 MRI 조영제인 가도테레이트 메글루민을 제조하기 위한 중간체인 가도테릭산 및 이를 이용한 가도테레이트 메글루민의 제조방법에 관한 것이다.
가도테레이트 메글루민(Gadoterate meglumine)은 가돌리늄(Gadolinium)기반 거대고리형 조영제(Macrocyclic contrast agent)로서 1989년 프랑스 게르베사에서 처음 런칭한 후, 세계 약 70개국에서 도타렘(DOTAREM)이라는 상품명으로 시판되고 있다.
이러한 가도테레이트 메글루민의 거대 고리형 구조는 기존에 시판되는 선형 가돌리늄 함유 MRI 조영제인 가도펜테테이트 모노메글루민, 가도펜테테이트 디메글루민 등과 비교하여 상대적으로 뛰어난 물성과 높은 체내 안전성을 가지게 한다.
비이온성인 가도테레이트 메글루민은 이온성 가돌리늄 함유 MRI 조영제들에 비해 낮은 삼투압과 점도를 가지고 있어 조영제의 혈관 외 유출시 국소반응 등의 부작용을 줄일 수 있으며, 가도테레이트 메글루민의 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(이하, 도타)를 기반으로 한 거대 고리형 리간드 구조는 새장(Cage) 형태로 가돌리늄 양이온과 강하게 결합하여 선형 리간드 구조를 가지는 가도펜테테이트 모노메글루민, 가도펜테테이트 디메글루민 등에 비해 가돌리늄 양이온이 쉽게 유리되지 않으므로 주사 시 체내 유리 가돌리늄 양이온의 독성에 의한 신원성 전신 섬유증(NSF)에 대한 안전성 또한 더욱 높다.
게르베사의 등록특허 제10-1063060호에 따르면, 가도테레이트 메글루민을 제조하기 위하여 도타에 산화가돌리늄을 넣고 pH 4.0, 80℃에서 착물화시키고 반응 종료 후 킬레이팅 수지를 사용하여 유리가돌리늄을 제거한다. 염은 에탄올을 사용하여 화학적 방법으로 제거한 후 메글루민을 pH 6.8 ~ 7.4가 되도록 넣어서 제조하는 방법이 알려져 있다. 그러나 상기 방법에서 출발물질인 도타의 가격이 비싸고 자유가돌리늄을 제거하기 위해 수지를 사용해야 하고 중간에 단리하여 결정을 얻는 과정이 없기 때문에 안정성이 떨어진다는 단점이 있다.
대한민국 등록특허 제10-1625656호에 따르면 가도테레이트 메글루민을 제조하기 위해 산화가돌리늄과 도타의 순도를 정량한 후, 산화가돌리늄을 과량 투입하여 미반응 도타를 없애고 상기 반응물에 킬레이트 수지를 사용하여 자유가돌리늄을 제거한다. 그 후 pH를 중성으로 조절한 후 메글루민을 첨가하여 가도테레이트와 결합시킨 후 도타나 산화가돌리늄을 추가한다. 마지막으로 상기 용액을 제균하는 단계를 포함한다. 이 방법도 위의 특허와 마찬가지의 단점을 가지고 있다.
가도테레이트 메글루민을 고체로 제조하기 위해서는 용매를 이용한 화학적 방법과 동결건조 방법이 있는데 화학적 방법은 용매의 솔베이션으로 인하여 어려운 실정이고 동결 건조를 진행하기에는 제조단가가 크게 상승한다는 단점으로 가도테레이트 메글루민의 제조를 위해 중간체인 가도테릭산의 고체 제조 방법 개발이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 기존보다 저렴한 원료인 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(이하, 싸이클렌)을 출발물질로 하여 나노필트레이션을 사용하여 높은 순도를 갖고, 공정이 단순하고, 경제적으로 가도테릭산을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 싸이클렌과 클로로아세트산을 무기 염기상에서 반응시키고, 반응 종결시 무기산을 투입하여 산성조건에서 산화가돌리늄을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 가도테릭산을 얻는 단계 및 상기 화학식 3으로 표시되는 가도테릭산에 메글루민을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 가도테레이트 메글루민를 얻는 단계를 포함하는 가도테레이트 메글루민 제조 방법을 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 4]
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 가도테릭산 및 가도테레이트 메글루민 제조방법은 기존에 알려진 도타(DOTA)를 출발물질로 하는 방법에 비해 저렴한 싸이클렌에서 출발하여 간단하고 경제적이고 안정성이 개선된 가도테릭산 및 가도테레이트 메글루민을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 가도테레이트 메글루민 중간체인 가도테릭산 및 가도테레이트 메글루민 제조 방법은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
[반응식 1]
먼저, 출발물질로서 하기 화학식 1로 표시되는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(이하, 싸이클렌)에 클로로아세트산을 투입한 후, 무기 염기 상에서 반응시킨 후, 무기산을 사용하여 pH를 산성 조건으로 조절한다. 그 후 산화 가돌리늄을 투입하여 반응시켜서, 가도테레이트 메글루민 중간체인, 하기 화학식 3으로 표시되는 2-[4,7-비스(카르복실아토메틸)-10(카르복실메틸)-1,4,7,10-테트라아카시클로도데칸-1-일]아세테이트;가돌리늄(3+)(이하, 가도테릭산)을 얻는다.
상기 가도테레이트 메글루민 중간체인 가도테릭산 및 이를 이용한 가도테레이트 메글루민을 제조하는 방법은, 상기 화학식 1로 표시되는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(이하, 싸이클렌)에 클로로아세트산을 투입한 후, 무기 염기를 사용하여, 염기성 조건에서 반응시킨 후, 무기산을 투입하여 pH를 산성 조건으로 조절하여, 하기 화학식 2로 표시되는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(이하, 도타, DOTA)을 제조하는 것을 더욱 포함할 수 있으며, 별도의 정제 공정없이, 다음 단계를 진행할 수 있다.
상기 반응에 있어서, 클로로아세트산의 사용량은 싸이클렌 1 당량에 대하여, 4.0 내지 6.0 당량, 바람직하게는 4.2 내지 4.7 당량이다. 여기서, 상기 클로로아세트산의 양이 너무 적으면, 미반응 물질로 인한 유연물질 증가로 수율 감소 문제가 있고, 너무 많으면 경제적으로 이득이 없다는 문제가 있다.
상기 반응은, 알칼리성 물 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응의 용매로서 물을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 무기 염기(inorganic base)는 싸이클렌에 클로로아세트산을 투입한 후, 무기 염기를 사용하여 pH를 염기성 조건으로 조절하여 반응을 진행할 수 있다. 또한, 상기 무기 염기는 pH를 염기성으로 만들고 반응 중 금속염 형태로 만들어주는 특징이 있다. 구체적으로, 상기 무기 염기는 반응 용매인 물에 의해, pH가 8 내지 12의 알칼리성 매질, 바람직하게는 pH 8 내지 11, 더욱 바람직하게는 pH 9 내지 11일 수 있다. 상기 pH가 너무 낮으면 반응속도가 느리고, pH가 너무 높으면 유연물질이 증가하여 수율이 낮아진다는 문제가 있다. 이 때 사용하는 용질(무기 염기)은 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화리튬(LiOH)를 사용할 수 있고 바람직하게는 수산화리튬(LiOH)이다. 또한, 상기 무기 염기의 사용량은, 싸이클렌 1 당량에 있어서, 4 내지 10, 바람직하게는 6 내지 8 당량이다. 상기 무기 염기의 사용량이 많으면 염의 생성이 증가하여 제거 시 어려움이 있는 문제가 있고, 너무 적으면 종결이 되지 않는 문제가 있다.
상기 반응은 일반적으로 50 내지 90℃의 온도에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 55 내지 70℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응 온도가 낮으면 반응이 느리고, 너무 높으면 제품이 깨져서 유연물질이 생성될 수 있다.
상기 무기산은, 반응을 종결시키고 제품의 금속염을 유리시키는 역할을 위해pH를 산성으로 조절한다. 또한, 상기 무기산은 가도테릭산 제조 시 반응 종료를 위해 사용될 수 있다.
상기 반응물의 pH가 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1인 것이 바람직하다. 상기 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염산이다. 상기 무기산은 반응물이 바람직한 pH가 되도록 적정량 사용할 수 있다.
필요에 따라, 산화 가돌리늄을 투입하기 전에, 반응물의 pH가 3 내지 4가 되도록, 상기 무기 염기를 더욱 추가할 수 있다.
상기 반응식 1에 있어서, 산화 가돌리늄의 사용량은 싸이클렌 1 당량에 대하여, 0.45 내지 0.55 당량, 바람직하게는 0.48 내지 0.50 당량이다. 여기서, 상기 산화 가돌리늄의 양이 너무 적으면, 미반응 물질로 인한 유연물질 증가로 수율 감소 문제가 있고, 너무 많으면 자유 가돌리늄의 양이 증가한다는 문제가 있다.
상기 화학식 3으로 표시되는 가도테릭산을 제조하는 반응 온도는 일반적으로 60 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 75 내지 85℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응 온도가 낮으면 반응이 느리고, 너무 높으면 부반응이 일어나 유연물질이 생성될 수 있다.
상기 산화 가돌리늄과 반응시켜 제조된 반응물은, 나노필트레이션, 결정화 등의 정제 과정을 통해 가도테레이트 메글루민 중간체인 고순도의 가도테릭산을 얻는다.
상기 정제 과정은, 나노필트레이션 시스템을 이용하여 불순물을 제거하는 것으로, 상기 나노필터 시스템은 유기막의 나선형 형태(Spiral type)로 200 내지 300 Dalton 이하의 몰 질량을 가지는 물질들을 제거하고, 그 외의 물질들은 농축하기 위해 설계된 역삼투압 장치로, 염 및 기타 저분자량을 가지는 수용성 유기 또는 무기 물질들을 유기막을 통해 분리 및 정제하여 원하는 물질만을 회수할 수 있다. 상기 원하는 물질이란, 200 내지 300 dalton 이하의 몰 질량을 가지는 물질들, 염 및 기타 저분자량을 가지는 수용성 유기 또는 물질들 등의 불순물을 제거된, 반응물을 의미한다.
상기 불순물이 제거된 반응물을 농축한 후, 정제수에 용해하고, 메탄올과 아세톤으로 결정화 및 단리 할 수 있다. 상기 반응물의 결정화 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 등의 유기용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올과 아세톤을 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 모액을 일반적으로 45 내지 55℃에서 정제수-메탄올-아세톤 조건에서 결정화할 수 있다. 결정화한 혼합물을 건조하면, 고순도의 가도테릭산을 얻을 수 있다.
상기 화학식 3으로 표시되는 가도테릭산은, 저온에서(예를 들면, 20℃ 이하) 메글루민과 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 가도테레이트 메글루민을 제조할 수 있다.
상기 반응에 있어서, 메글루민의 사용량은 가도테릭산 1 당량에 대하여, 0.95 내지 1.05 당량, 바람직하게는 0.97 내지 1.03 당량이다. 여기서, 상기 메글루민의 양이 너무 적으면, pH가 낮아지고 너무 많으면 pH가 올라가는 문제가 있다.
상기 반응은, 물 용매 중에서 수행될 수 있으며, 상기 물은 가도테릭산 1 중량에 대하여, 2 내지 3 중량, 바람직하게는 2.1 내지 2.5 중량으로 사용할 수 있으며, 반응 시간은 5 내지 30, 바람직하게는 10 내지 20 분이다.
상기 반응물은 통상적인 정제 방법에 의해 정제할 수 있으며, 예를 들면, 0.1 내지 0.5um의 멤브레인 필터로 여과하거나, -30 내지 -10 ℃에서 동결 건조하여, 화학식 4로 표시되는 가도테레이트 메글루민을 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 하기 실시 예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 화학식 3으로 표시되는 가도테릭산의 제조
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 10.0g (580.48mmol, 1eq)을 정제수 500mL에 투입한 후 클로로아세트산 246.8g(2612.16, 4.5eq)를 넣고 교반하였다. 온도를 60℃로 가온한 후 수산화리튬 210g(8768.26mmol, 15eq)를 pH 10을 유지하도록 소분 투입하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각한 후 염산을 투입하여 pH를 1로 맞춰서 고체가 생성되면 30분간 교반 후 수산화리튬을 사용하여 pH를 3.5가 되도록 맞춰주었다. 그 후 산화 가돌리늄 105.25g(290.24mmol, 0.5eq)를 투입하였고, 온도는 80℃로 가온하였다.
반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 나노필터를 진행하였다. 총 6사이클을 여과하였고, 여과 후 농축하였다. 정제수 100mL과 메탄올 100mL을 투입하였다. 아세톤 5,000mL을 적가하였다. 적가 종료 후 5℃로 냉각한 후 1시간 교반하였고. 여과 후 건조하였다. 백색의 가도테릭산 고체 270g을 얻었다.(수율 83.26%, 순도 99.8%)
[실시예 2-1] 화학식 4로 표시되는 가도테레이트 메글루민의 제조
가도테릭산 27.93g에 정제수 65.0g을 투입한 후 용해하였다. 메글루민 9.76g을 투입한 후, 15℃에서 20분간 교반하였다. 0.45um 멤브레인필터로 여과하였다.
이 때, 반응물은 pH 7.4를 유지하였고, 전체 양은 102g이었다. 상기 전체 양은 정제수를 포함한 가도테레이트 메글루민의 총량을 의미한다.
[실시예 2-2] 동결건조를 이용한 가도테레이트 메글루민의 제조
가도테릭산 100g에 정제수 500mL을 넣고 용해한 후, 메글루민 32.77g을 투입하였다. 20℃ 이하에서 20분간 교반하였고, 48시간 동결 건조하였다.
백색의 가도테레이트 메글루민 고체 130.54g(수율 98.32%, 순도 99.78%)을 얻었다
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 싸이클렌과 클로로아세트산을 무기 염기상에서 반응시키고, 반응 종결시 무기산을 투입하여 산성조건에서 산화 가돌리늄을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 가도테릭산을 얻는 단계; 및
상기 화학식 3으로 표시되는 가도테릭산에 메글루민을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 가도테레이트 메글루민를 얻는 단계를 포함하는 가도테레이트 메글루민 제조 방법.
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 4]
- 제1항에 있어서, 상기 무기 염기는 반응물을 pH 8 내지 11로 조절시키는 것인, 가도테레이트 메글루민 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 가도테레이트 메글루민 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 산성 조건은 pH 0.4 내지 2인 것인, 가도테레이트 메글루민 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 무기산은 염산, 황산, 질산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 가도테레이트 메글루민 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 무기산의 사용량은, 싸이클렌 1당량에 대하여, 6 내지 8 당량인 것인, 가도테레이트 메글루민 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 가도테릭산은 나노필터를 사용하여 정제한 뒤 결정화하는 단계를 더욱 포함하는 것인, 가도테레이트 메글루민 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 산화가돌리늄의 사용량은 싸이클렌 1 당량에 대하여 0.45 내지 0.55 당량인 것인, 가도테레이트 메글루민 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 메글루민은 가도테릭산 1 당량에 대하여, 0.95 내지 1.05 당량인 것인, 가도테레이트 메글루민 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가도테레이트 메글루민의 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 가도테레이트 메글루민 제조 방법.
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