KR20210151873A - 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제 포스포디에스테라제 1 억제제로서의 두고리 헤테로아릴 유도체 - Google Patents
엑토뉴클레오티드 피로포스파타제 포스포디에스테라제 1 억제제로서의 두고리 헤테로아릴 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시 내용은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1(ENPP1) 효소 활성을 억제하고 따라서 적어도 부분적으로 ENPP1에 의해 조절되는 질환 및 병태의 치료에 유용한 특정 두고리 헤테로아릴 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 두고리 헤테로아릴 화합물은 화학식 I의 화합물을 포함한다:
[화학식 I]
또한, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이러한 화합물의 제조 방법이 본원에 제공된다.
[화학식 I]
또한, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이러한 화합물의 제조 방법이 본원에 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 4월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/833,455호 및 2019년 7월 31일에 출원된 가출원 제62/881,111호에 대해 35 USC § 119(e)에 따른 우선권의 이익을 주장하며, 각각의 내용은 모든 목적을 위하여 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
연방 지원 연구 및 개발 하에 이루어진 만들어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당 없음
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해당 없음
기술분야
본 개시 내용은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1(ENPP1) 효소 활성을 억제하고 따라서 ENPP1의 억제에 의해 치료 가능한 질환의 치료에 유용한 특정 두고리 헤테로아릴 포스포네이트 및 보로네이트 화합물을 제공한다. 또한, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이러한 화합물의 제조 방법이 제공된다.
ENPP1 효소는 림프구, 대식세포, 간, 뇌, 심장, 신장, 혈관 평활근 세포 및 연골세포와 같은 광범위한 조직 및 세포 유형에 존재한다. ENPP1은 ATP 및 기타 뉴클레오시드 삼인산을 가수분해하고 AMP 또는 기타 뉴클레오시드 일인산염 및 피로인산(PPi)을 방출한다(Kato K et al. 2012 PNAS 109:16876-16881; Hessle L et al. 2002 PNAS 99:9445-9449). 이 효소는 또한 다른 뉴클레오시드 일인산 에스테르를 가수분해할 수 있다(Kato K et al. 2012 PNAS 109:16876-16881). ENPP1은 배양된 세포, 조직 추출물 및 혈액에서 우세한 2'-3'-cGAMP 가수분해효소로 확인되었다(Li L et al. 2014 Nat Chem Biol 10:1043-1048). ENPP1 녹아웃 마우스로부터의 조직 및 혈액은 2'-3'-cGAMP 가수분해 활성이 결여되어 있다. ENPP1의 증가된 수준은 석회성 대동맥 판막 질환(CAVD) 및 관절 및 주변 조직의 피로인산 칼슘 이수화물(CPPD) 결정 침착으로 인한 염증성 질환인 CPPD 질환과 관련이 있다(Cote N et al. 2012 Eur J Pharmacol 689:139-146; Johnson K et al. 2001 Arthritis Rheum 44:1071). ENPP1 발현은 특정 간세포 암종, 교모세포종, 흑색종, 고환암, 췌장암, 갑상선암 및 유방암에서 상향조절되며 화학요법에 대한 내성과 관련이 있다(예를 들어, Lau WM et al. 2013 PLoS One 8:5; Bageritz J et al. 2014 Mol Cell Oncology 1:3; Bageritz J et al. 2014 Cell Death, Differentiation 21:929-940; Umar A et al. 2009 Mol Cell Proteomics 8:1278-1294 참고). ENPP1 상향조절 및 ENPP1의 변이체는 또한 인슐린 저항성 및 제2형 당뇨병과도 관련이 있고(Meyre D et al. 2005 Nat Genet 37:863-867; Maddux BA et al. 1995 Nature 373:448-451; Rey D et al. 2012 Mol Biol Rep 39:7687-7693), ENPP1의 효소 활성은 인슐린 수용체 신호전달의 억제에 필요한 것으로 보고되었다(Chin CN et al. 2009 Eur J Pharmacol 606:17-24).
고리형 GMP-AMP 합성효소(cGAS)는 바이러스, 박테리아, 손상된 미토콘드리아 또는 암 세포에서 유래한 DNA의 존재에 반응하여 ATP 및 GTP로부터 내인성 메신저 분자 cGAMP를 합성하는 패턴 인식 수용체이다. 그러면, cGAMP 분자는 인터페론 유전자(STING) 단백질의 자극인자에 결합하며, 이는 선천성 면역을 활성화하고 I형 인터페론, 항바이러스 및 면역 자극성 사이토카인을 생성하는 신호전달 반응을 개시한다(Sun L et al. 2013 Science 339:786-791; Wu J et al. 2013 Science 339:826-830; Gao D et al. 2013 Science 341:903-906; Li X et al. 2013 Science 341:1390-1394; Schoggins JW et al. 2014 Nature 505:691-695; Wassermann R et al. 2015 Cell Host Microbe 17:799-810; Watson RO et al. 2015 Cell Host Microbe 17:811-819; Collins A et al. 2015 Cell Host Microbe 17:820-828; West A et al. 2015 Nature 520:533-557; Woo SR et al. 2014 Immunity 41:830-842; Deng L et al. 2014 Immunity 41:843-852; Chen Q et al. 2016 Nat Immunol 17:1142-1148). cGAS 효소, cGAMP 메신저 및 STING은 또한 RNA 바이러스에 대한 숙주 방어 및 종양 발달의 면역 조절에 관여한다(Aguirre S et al. 2012 PLoS Pathog 8: e1002934; Barber GN 2015 Nat Rev Immunol 15:760-770). ENPP1은 cGAMP를 자연적으로 가수분해하여 감염원, 손상된 세포 및 암 세포에 대한 선천적 면역 반응을 방해하는 효소로 확인되었다(Li L et al. 2014 Nat Chem Biol 10:1043-1048). 기능적 면역 반응을 유도하는 데 있어서 비 가수분해성 cGAMP 유사체의 효능은 천연의 가수분해성 cGAMP보다 더 높다(Li L et al. 2014 Nat Chem Biol 10:1043-1048; Corrales L et al. 2015 Cell Rep 11:1018-1030). 바이러스 감염은 ENPP1 과발현에 의해 촉진되는 것으로 나타났고 ENPP1의 침묵화에 의해 약화된다(Wang J et al. 2018 Mol Immunol 95:56-63).
따라서, cGAMP 가수분해 억제제는 암 세포와 종양에 대한, 그리고 RNA 또는 DNA 바이러스 또는 박테리아에 의한 감염에 대한 면역 반응의 효과를 증가시키는 데 사용될 수 있다. ENPP1 및 cGAMP 또는 뉴클레오시드 삼인산 가수분해의 억제제는 또한 상승된 뉴클레오티다제 수준, 감소된 뉴클레오시드 삼인산, 감소된 cGAMP 또는 감소된 뉴클레오시드 일인산 에스테르 수준과 관련된 염증성 질환 또는 상승된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 일인산 수준과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 이유로 ENPP1은 질환 치료를 위한 매력적인 치료 표적이다.
본 개시는 이러한 요구를 해결하고 관련 이점도 제공한다.
제1 양태에서, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(화학식에서,
a, b, d, 및 e는 CH이거나; 또는 a, b, d, 및 e 중 1 또는 2개는 N이고 나머지 a, b, d, 및 e는 CH이고;
y 및 z 중 하나는 N이고 나머지 y 및 z는 CR7이거나; 또는 y 및 z 둘 다 CR7이고, 이때, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 또는 할로이고;
alk는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된 알킬렌이고;
alk1은 알킬렌이고, 이때, 알킬렌 쇄의 하나의 탄소 원자는 산소로 대체될 수 있고, 알킬렌 쇄는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환되고;
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이되; m 및 n 중 적어도 하나는 1이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는 -P(O)(Ra)(Rb) 또는 -B(Rw)(Rx)이고, 이때, Ra 및 Rb는 하이드록시, 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(CH2)OCOORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고, Rd는 알킬임), -S-(CH2)2SCORe(여기서, Re는 알킬임), 또는 -NRg-(CHR)OCORf(여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시메틸, 티오메틸, 메틸티오메틸, 아미디노프로필, 인돌-3-일메틸, 인돌-4-일메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 아미노카르보닐메틸, 아미노카르보닐에틸, 페닐 또는 페닐알킬(이때, 단독으로서 또는 페닐알킬의 부분으로서 페닐은 알킬, 알콕시, 할로, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고, Rf는 알킬 또는 벤질이고, Rg는 수소이거나 R과 함께 -(CH2)3-을 형성함)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 인 원자와 함께 화학식 (a)의 고리를 형성하고
[화학식 a]
이때, Ar2는 페닐 또는 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 6원의 헤테로아릴이고;
Rw 및 Rx는 하이드록시, 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고, Rd는 알킬임), -S-(CH2)2SCORe(여기서, Re는 알킬임), 또는 -NRg-(CHR)OCORf(여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시메틸, 티오메틸, 메틸티오메틸, 아미디노프로필, 인돌-3-일메틸, 인돌-4-일메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 아미노카르보닐메틸, 아미노카르보닐에틸, 페닐 또는 페닐알킬(이때, 단독으로서 또는 페닐알킬의 부분으로서 페닐은 알킬, 알콕시, 할로, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고, Rf는 알킬 또는 벤질이고, Rg는 수소이거나 R과 함께 -(CH2)3-을 형성함)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rw 및 Rx는 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께 -O(CRR')2O- 또는 -O(CRR')3O-를 형성할 수 있고, 이때, 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이고;
R4는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 Rh, Rj, 또는 Rk로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)임); 또는
이의 제약상 허용 가능한 염으로서;
다만,
1. 화학식 I이 구조
(i) Rw 및 Rx가 각각 -OH인 경우, 
은 4-((6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 4-((5,6-디클로로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 4-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 5-플루오로-2-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-플루오로-4-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 4-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-플루오로-5-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐;
3-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 3-(1H-인다졸-1-일메틸)페닐; 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(1H-인돌-1-일메틸)페닐; 4-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-3-플루오로페닐; 4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로페닐; 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-2-플루오로페닐; 4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로페닐; 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-5-플루오로페닐; 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-2-메톡시페닐; 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-4-메톡시페닐; 2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-피리미디닐, 6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-피리디닐, 또는 4-(2-에톡시-7-카르복시-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아니고;
(ii) -B(Rw)(Rx)가 
인 경우, 
은 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)페닐, 2-(1H-인돌-1-일메틸)페닐, 3-(1H-인다졸-1-일메틸)페닐-, 4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸페닐, 4-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(6-아미노- 8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 3-플루오로-4-(6-아미노-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(6-아미노-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(1H-벤이미다졸-1-일메틸)페닐, 3-(7-메톡시카르보닐-1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(7-메톡시카르보닐-1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(2-에톡시-7-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐, 또는 4-(2-에톡시-7-에톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아니고;
(iii) -B(Rw)(Rx)가 
인 경우, 
은 4-(2-에톡시-7-에톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아니고;
2. Q가 -P(O)(Ra)(Rb)인 경우, m 및 n 중 하나는 1이고, m 및 n 중 나머지는 0인 화합물;
또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 제공된다.
제2 양태에서, 화학식 IA의 화합물:
[화학식 IA]
(화학식에서,
a, b, d, 및 e는 CH이거나; 또는 a, b, d, 및 e 중 1 또는 2개는 N이고 나머지 a, b, d, 및 e는 CH이고;
y 및 z 중 하나는 N이고 나머지 y 및 z는 CR7이거나; 또는 y 및 z 둘 다 CR7이고, 이때, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 또는 할로이고;
alk는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된 알킬렌이고;
alk1은 알킬렌이고, 이때, 알킬렌 쇄의 하나의 탄소 원자는 산소로 대체될 수 있고, 알킬렌 쇄는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환되고;
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이되; m 및 n 중 적어도 하나는 1이고;
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고;
Q는 -P(O)(Ra)(Rb) 또는 -B(Rw)(Rx)이고, 이때, Ra, Rb, Rw 및 Rx는 하이드록시, 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고, Rd는 알킬임), -S-(CH2)2SCORe(여기서, Re는 알킬임), 또는 -NRg-(CHR)OCORf(여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시메틸, 티오메틸, 메틸티오메틸, 아미디노프로필, 인돌-3-일메틸, 인돌-4-일메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 아미노카르보닐메틸, 아미노카르보닐에틸, 페닐 또는 페닐알킬(이때, 단독으로서 또는 페닐알킬의 부분으로서 페닐은 알킬, 알콕시, 할로, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고, Rf는 알킬 또는 벤질이고, Rg는 수소이거나 R과 함께 -(CH2)3-을 형성함)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 인 원자와 함께 화학식 (a)의 고리를 형성하고
[화학식 a]
이때, Ar2는 페닐 또는 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 6원의 헤테로아릴이거나; 또는
Rw 및 Rx는 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께 -O(CRR')2O- 또는 -O(CRR')3O-를 형성할 수 있고, 이때, 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이고;
R4는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 Rh, Rj, 또는 Rk로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)임); 또는
이의 제약상 허용 가능한 염으로서;
다만,
1. 화학식 IA의 화합물이 구조
여기서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
(i) Rw 및 Rx가 각각 -OH인 경우, 
은 4-((6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 4-((5,6-디클로로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 4-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 5-플루오로-2-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-플루오로-4-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 4-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-플루오로-5-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 3-(1H-인다졸-1-일메틸)페닐; 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(1H-인돌-1-일메틸)페닐; 4-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-3-플루오로페닐; 4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로페닐; 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-2-플루오로페닐; 4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로페닐; 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-5-플루오로페닐; 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-2-메톡시페닐; 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-4-메톡시페닐; 2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-피리미디닐, 6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-피리디닐, 또는 4-(2-에톡시-7-카르복시-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아니고;
(ii) -B(Rw)(Rx)가 
인 경우, 
은 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)페닐, 2-(1H-인돌-1-일메틸)페닐, 3-(1H-인다졸-1-일메틸)페닐-, 4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸페닐, 4-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(6-아미노- 8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 3-플루오로-4-(6-아미노-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(6-아미노-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(1H-벤이미다졸-1-일메틸)페닐, 3-(7-메톡시카르보닐-1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(7-메톡시카르보닐-1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(2-에톡시-7-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐, 또는 4-(2-에톡시-7-에톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아니고;
(iii) -B(Rw)(Rx)가 
인 경우, 
은 4-(2-에톡시-7-에톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아니고;
2. Q가 -P(O)(Ra)(Rb)인 경우, m 및 n 중 하나는 1이고, m 및 n 중 나머지는 0인 화합물;
또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 제공된다.
제2 양태에서, 본 개시의 화합물, 예를 들어, 화학식 I 또는 IA(또는 본원에 기술된 이의 구현예 중 임의의 것) 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
제3 양태에서, 환자, 바람직하게는 치료가 필요하다고 인정되는 환자의 ENPP1에 의해 매개되는 질환의 치료 방법으로서, 환자에게 화학식 I 또는 IA(또는 본원에 기술된 이의 구현예 중 임의의 것) 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 질환은 간세포 암종, 교모세포종, 흑색종, 고환암, 췌장암, 갑상선암 및 유방암과 같은 암이다. 또 다른 구현예에서, 질환은 염증성 질환, 예를 들어, 석회성 대동맥 판막 질환 및 피로인산 칼슘 이수화물이다. 또 다른 구현예에서 질환은 대사성 질환, 예를 들어, 제2형 당뇨병 또는 바이러스 감염이다.
제4 양태에서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 IA(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 제공된다. 일 구현예에서, 의약은 간세포 암종, 교모세포종, 흑색종, 고환암, 췌장암, 갑상선암 및 유방암과 같은 암의 치료에 사용하기 위한 것이다. 또 다른 구현예에서, 의약은 염증성 질환, 예를 들어, 석회성 대동맥 판막 질환 및 피로인산 칼슘 이수화물의 치료에 사용하기 위한 것이다. 또 다른 구현예에서, 의약은 대사성 질환, 예를 들어, 제2형 당뇨병 또는 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다.
제5 양태에서, ENPP1의 활성이 질환의 병리 및/또는 증상에 기여하는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염(및 본원에 개시된 이의 임의의 구현예)의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 질환은 간세포 암종, 교모세포종, 흑색종, 고환암, 췌장암, 갑상선암 및 유방암과 같은 암이다. 또 다른 구현예에서, 질환은 염증성 질환, 예를 들어, 석회성 대동맥 판막 질환 및 피로인산 칼슘 이수화물이다. 또 다른 구현예에서 질환은 대사성 질환, 예를 들어, 제2형 당뇨병 또는 바이러스 질환이다.
암의 치료를 포함하는 전술한 양태 중 임의의 것에서, 적어도 1종의 추가 항암제와 조합하여 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염(또는 본원에 개시된 이의 임의의 구현예)을 투여하는 단계를 포함하는 추가 구현예이다. 병용요법이 사용되는 경우, 작용제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
정의:
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 다음의 용어는 본 출원의 목적을 위해 정의되며 다음과 같은 의미를 갖는다:
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸 등을 의미한다.
"알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알케닐"은 이중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 2-프로페닐 등을 의미한다.
"알킬티오"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -SR 라디칼, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오 등을 의미한다.
"알킬설포닐"은 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -SO2R 라디칼, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 의미한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"아미노카르보닐"은 -CONH2를 의미한다.
"알킬아미노카르보닐"은 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -CONHR 라디칼, 예를 들어 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐 등을 의미한다.
"아미노설포닐"은 -SO2NH2를 의미한다.
"알킬아미노설포닐"은 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 - SO2NHR 라디칼, 예를 들어 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐 등을 의미한다.
"알킬아미노"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -NHR 라디칼, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 또는 2-프로필아미노 등을 의미한다.
"아미노알킬"은 -NR'R"으로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소의 분지형 1가 탄화수소 라디칼(여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬임), 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸, 메틸아미노메틸 등을 의미한다.
"아미노알킬아미노"는 Ra가 수소 또는 알킬이고 Rb가 상기 정의된 바와 같은 아미노알킬인 -NRaRb 라디칼, 예를 들어 아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노 등을 의미한다.
"아미노알킬옥시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 아미노알킬인 -ORa 라디칼, 예를 들어 아미노에틸옥시, 디메틸아미노에틸옥시, 디에틸아미노에틸옥시, 디메틸아미노프로필옥시, 디에틸아미노프로필옥시 등을 의미한다.
"알콕시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -OR 라디칼, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 2-프로폭시, n-, 이소- 또는 tert-부톡시 등을 의미한다.
"알콕시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 알콕시 기와 같은 적어도 하나의 알콕시 기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 2- 메톡시에틸, 1-, 2-, 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등을 의미한다.
"알콕시알킬아미노"는 R이 수소 또는 알킬이고 R'이 상기 정의된 바와 같은 알콕시알킬인 -NRR' 라디칼, 예를 들어 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 프로폭시프로필아미노, 에톡시프로필아미노 등을 의미한다.
"알콕시알킬옥시" 또는 "알콕시알콕시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알콕시알킬인 -(O)R 라디칼, 예를 들어 메톡시에톡시, 에톡시에톡시 등을 의미한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자의 1가 단일고리 또는 두고리 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"페닐옥시"는 R이 페닐인 -OR 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자의 고리형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 등을 의미한다.
"시클로알킬옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬(특정 헤테로시클릴 고리 포함)인 -OR 라디칼, 예를 들어 시클로프로필옥시 등을 의미한다.
"카르복시"는 -COOH를 의미한다.
"디알킬아미노카르보닐"은 R 및 R'이 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -CONHRR', 예를 들어 디메틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐 등을 의미한다.
"디알킬아미노설포닐"은 R 및 R'이 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -SO2NHRR', 예를 들어 디메틸아미노설포닐, 메틸에틸아미노설포닐 등을 의미한다.
"디알킬아미노"는 R 및 R'이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -NRR' 라디칼, 예를 들어 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 등을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 1 내지 5개의 할로겐 원자, 예를 들어 불소 또는 염소로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼(상이한 할로겐으로 치환된 것들을 포함), 예를 들어 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 등을 의미한다. 알킬이 플루오로만으로 치환되는 경우, 이는 본 출원에서 플루오로알킬로 지칭될 수 있다.
"할로알콕시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 할로알킬인 -OR 라디칼, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2 등을 의미한다. R이 알킬이 플루오로만으로 치환된 할로알킬인 경우, 이는 본 출원에서 플루오로알콕시로 지칭된다.
"하이드록시알킬"은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소의 분지형 1가 탄화수소 라디칼로서, 다만, 2개의 하이드록시 기가 존재하는 경우 둘 다 동일한 탄소 원자 상에 존재하지 않는 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2, 3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"하이드록시알킬아미노"는 Ra가 수소 또는 알킬이고 Rb가 상기 정의된 바와 같은 하이드록시알킬인 -NRaRb 라디칼, 예를 들어 하이드록시에틸아미노, 하이드록시프로필아미노 등을 의미한다.
"하이드록시알킬옥시"는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 아민하이드록시알킬인 -ORa 라디칼, 예를 들어 하이드록시에틸옥시, 하이드록시프로필옥시 등을 의미한다.
"헤테로시클릴"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n으로부터 선택되는 헤테로원자인 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 1가 단일고리 기를 의미하며, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이고, 나머지 고리 원자는 C이다. 추가로, 헤테로시클릴 고리에서 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -CO- 기로 선택적으로 대체될 수 있다. 더욱 구체적으로 용어 헤테로시클릴은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라히드로-피라닐, 티오모르폴리노 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클릴 고리가 불포화인 경우, 고리가 방향족이 아니라면 1 또는 2개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로시클릴 기가 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 경우, 이는 본원에서 헤테로시클로아미노로도 지칭되며 헤테로시클릴 기의 서브세트이다.
"헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클로알킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리(특정 헤테로시클릴 고리 포함)인 -(알킬렌)-R 라디칼, 예를 들어 테트라하이드로퓨라닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐에틸 등을 의미한다.
"헤테로시클릴아미노"는 R이 수소 또는 알킬이고 R'이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴(특정 헤테로시클릴 고리 포함)인 -NRR' 라디칼을 의미한다.
"헤테로시클릴알킬아미노" 또는 "헤테로시클로알킬아미노"는 R이 수소 또는 알킬이고 R'이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴알킬 고리(특정 헤테로시클릴 고리 포함)인 -NRR' 라디칼, 예를 들어 테트라하이드로퓨라닐메틸아미노, 피페라지닐에틸아미노, 모르폴리닐에틸아미노, 피페리디닐메틸아미노 등을 의미한다.
"헤테로시클릴옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴(특정 헤테로시클릴 고리 포함)인 -OR 라디칼을 의미한다.
"헤테로시클릴알킬옥시" 또는 "헤테로시클로알킬옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴알킬 고리(특정 헤테로시클릴 고리 포함)인 -OR 라디칼, 예를 들어 테트라하이드로퓨라닐메틸옥시, 피페라지닐에틸옥시, 모르폴리닐에틸옥시, 피페리디닐메틸옥시 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 5 내지 10개의 고리 원자의 1가 단일고리 또는 두고리 방향족 라디칼을 의미하며, 여기서 1개 이상(일 구현예에서, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 대표적인 예는 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 정의된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 및 "아릴"은 상호 배타적이다. 헤테로아릴 고리가 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 경우, 이는 본원에서 5 또는 6원 헤테로아릴로도 지칭된다.
"헤테로아릴옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴(특정 헤테로아릴 고리 포함)인 -OR 라디칼을 의미한다.
본 개시 내용은 또한 본 개시의 화합물 I의 보호된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 본 개시 내용의 화합물이 하이드록시, 카르복시, 티올 또는 질소 원자(들)를 함유하는 임의의 기와 같은 기를 함유하는 경우, 이들 기는 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 적합한 보호기의 전체 목록은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)]에서 찾아볼 수 있고, 이의 개시 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본 개시 내용의 화합물의 보호된 유도체는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시 내용은 또한 본 개시 내용의 화합물의 다형성 형태 및 중수소화 형태 및/또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화합물의 "제약상 허용 가능한 염"은 제약상 허용 가능하고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염에는 다음이 포함된다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염; 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성됨 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되는 경우 형성된 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와의 배위결합체. 제약상 허용 가능한 염은 무독성인 것으로 이해된다. 적합한 제약상 허용 가능한 염에 대한 추가 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985]에서 찾을 수 있고, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 개시 내용의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 개시 내용의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 물질의 분해와 같은 광학 활성 형태의 제조 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 모든 키랄, 부분입체이성질체, 키랄 또는 부분입체이성질체 형태의 모든 혼합물, 및 라세미 형태는 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한 본 개시 내용의 범위 내에 있다. 또한, 화합물이 (R) 입체이성질체로 표시되는 경우, 불순물로서 상응하는 (S) 입체이성질체, 즉 약 5% 미만, 바람직하게는 2 wt%의 (S) 입체이성질체를 함유할 수 있으며, R 및 S 이성질체의 혼합물로 표시되는 경우, 혼합물의 R 또는 S 이성질체의 양은 약 5% 초과, 바람직하게는 2% w/w임이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 개시 내용의 특정 화합물은 호변이성질체 및/또는 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 개별 형태 및 이의 혼합물로서 모든 가능한 호변이성질체 및 시스 및 트랜스 이성질체는 본 개시 내용의 범위 내에 있다. 예를 들어, 화학식 I의 하이드록시 치환된 화합물은 아래에 제시된 바와 같이 호변이성질체로서 존재할 수 있다:
추가로, 본원에서 사용되는 용어 알킬은 상기 알킬 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 또한, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴과 같은 고리형 기가 치환되는 경우, 이들은 모든 위치 이성질체를 포함한다. 또한, 본 개시 내용의 화합물의 모든 수화물은 본 개시 내용의 범위 내에 있다.
본원에서 제공되는 특정 구조는 하나 이상의 부동 치환체(floating substituent)로 도시된다. 달리 제공되지 않거나 문맥상 명백하지 않는 한, 화학적으로 실현 가능하고 원자가 규칙이 허용하는 경우 치환체(들)는 치환체가 나오는 고리의 임의의 원자에 존재할 수 있다. 예를 들어, 구조: 
에서, R4 치환체는 a가 CH인 경우 CH의 수소를 포함하여 두고리 시스템의 6원 방향족 고리 부분 상의 임의의 수소를 대체할 수 있다.
본 개시 내용의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 부자연스러운 양의 동위원소를 함유할 수 있다. 부자연스러운 양의 동위원소는 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재 시에만 상이한 해당 원자의 자연에서 발견되는 양에서 100%의 양에 이르는 범위로 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물(및 특정 화합물을 포함하는 본원에 개시된 이의 임의의 구현예)에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 동위원소로 표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 또는 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 준비 및 검출 용이성으로 인해 유용할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점(예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소)을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 하기 표 1을 포함하여 본원에 개시된 화합물에서, 하나 이상의 수소 원자는 2H 또는 3H로 대체되거나, 또는 하나 이상의 탄소 원자는 13C 또는 14C 풍부 탄소로 대체된다. 15O, 13N, 11C 및 15F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 본원의 반응식 또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
"옥소" 또는 "카르보닐"은 =(O) 기를 의미한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없으며, 설명에는 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함됨을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 기"는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하고, 설명은 헤테로시클릴 기가 알킬 기로 치환되는 상황 및 헤테로시클릴 기가 알킬로 치환되지 않는 상황을 포함한다.
"제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제를 의미하며, 인체용 제약 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구범위에 사용되는 "제약상 허용 가능한 담체/부형제"는 하나 이상의 이러한 부형제를 모두 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 오차 한계 내에서 변수와 같은 값을 나타내는, 수정하는 수치 값을 한정하는 것으로 의도된다. 데이터 차트 또는 표에 제공된 평균값에 대한 표준 편차와 같은 특정 오차 한계가 언급되지 않은 경우, "약"이라는 용어는 ± 10%, 바람직하게는 ± 5%를 포함하는 해당 범위를 의미하며, 언급된 값 및 범위가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 "질환"이라는 용어는 모두 인체 또는 동물의 신체의, 또는 정상적인 기능을 손상시키고 일반적으로 징후와 증상을 구별하여 나타나며 인간이나 동물의 수명이나 삶의 질을 감소시키는 인체 또는 동물의 신체의 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 반영하는 점에서 "장애", "증후군" 및 "병태"(의학적 상태에서와 같이)라는 용어와 일반적으로 같은 뜻을 갖는 것으로 의도되며, 상호교환적으로 사용된다.
"환자"라는 용어는 일반적으로 "대상체"라는 용어와 같은 뜻을 나타내며, 인간을 포함한 모든 포유동물을 포함한다. 환자의 예에는 인간, 가축, 예컨대, 소, 염소, 양, 돼지와 토끼, 그리고 반려동물, 예컨대, 개, 고양이와 말이 포함된다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
"억제하는" 및 "감소시키는"이라는 용어, 또는 EPPI와 관련하여 이러한 용어의 임의의 변형은 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정 가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다. 예를 들어, 약, 최대 약, 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 그 이상, 또는 그 안의 유도 가능한 임의의 범위의 감소, 정상과 비교한 EPPI 활성의 감소가 있을 수 있다.
질환을 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:
(1) 질환을 예방하는 것, 즉 질환에 노출되거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 포유동물에서 질환의 임상 증상이 발병하지 않도록 하는 것;
(2) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 이의 임상 증상의 발병을 저지하거나 감소시키는 것; 또는
(3) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 이의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것.
"치료적 유효량"은 질환을 치료하기 위하여 환자에게 투여될 경우 질환에 대한 이러한 치료를 가져오기에 충분한 본 개시 내용의 화합물 및/또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
화학식 I의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 개시되어 있다:
구현예:
구현예 A
구현예 A에서, 화합물은 위의 발명의 내용에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이다.
제1 하위 구현예 A에서, 화합물은 위의 발명의 내용에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이다. 제1 하위 구현예 A 내에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Q가 -P(O)(Ra)(Rb) 또는 -B(Rw)(Rx)인 것들로서, 이때, Ra, Rb, Rw 및 Rx는 하이드록시, 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고, Rd는 알킬임), -S-(CH2)2SCORe(여기서, Re는 알킬임), 또는 -NRg-(CHR)OCORf(여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시메틸, 티오메틸, 메틸티오메틸, 아미디노프로필, 인돌-3-일메틸, 인돌-4-일메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 아미노카르보닐메틸, 아미노카르보닐에틸, 페닐 또는 페닐알킬(이때, 단독으로서 또는 페닐알킬의 부분으로서 페닐은 알킬, 알콕시, 할로, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고, Rf는 알킬 또는 벤질이고, Rg는 수소이거나 R과 함께 -(CH2)3-을 형성함)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 인 원자와 함께 화학식 (a)의 고리를 형성하고
[화학식 a]
이때, Ar2는 페닐 또는 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 6원의 헤테로아릴이고;
Rw 및 Rx는 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께 -O(CRR')2O- 또는 -O(CRR')3O-를 형성할 수 있고, 이때, 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
제2 하위 구현예 A에서, 화합물은 위의 발명의 내용에서 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이다.
구현예 B
구현예 B에서, 구현예 A 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ia 또는 Ib의 구조를 갖는다:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
(Bi) 구현예 B의 하위 구현예 (Bi)에서, 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 구조 Ia를 갖는다.
(Bii) 구현예 B의 하위 구현예 (Bii)에서, 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 구조 Ib를 갖는다.
(Biii) 구현예 B의 하위 구현예 (Biii)에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 y가 N이고 z가 CR7이다.
구현예 C
구현예 C에서, 구현예 A 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ic 또는 Id의 구조를 갖는다:
[화학식 Ic]
[화학식 Id]
(Ci) 구현예 C의 하위 구현예 (Ci)에서, 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 구조 Ic를 갖는다.
(Cii) 구현예 C의 하위 구현예 (Cii)에서, 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 구조 Id를 갖는다.
구현예 D
구현예 D에서, 구현예 A 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ie 또는 If의 구조를 갖는다:
[화학식 Ie]
[화학식 If]
(Di) 구현예 D의 하위 구현예 (Di)에서, 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 구조 Ie를 갖는다.
(Dii) 구현예 D의 하위 구현예 (Dii)에서, 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 구조 If를 갖는다.
구현예 D1
구현예 D에서, 구현예 A 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ig 또는 Ih의 구조를 갖는다:
[화학식 Ig]
[화학식 Ih]
여기서, R7은 알킬, 할로, 또는 하이드록시이다.
(D1i) 구현예 D의 하위 구현예 (D1i)에서, 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 구조 Ig를 갖는다.
(D1ii) 구현예 D의 하위 구현예 (Dii)에서, 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 구조 Ih를 갖는다.
(D1iii) 구현예 D의 하위 구현예 (Dii)에서, 구조 Ig 및 Ih의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R7이 알킬인 것들이다.
구현예 E
구현예 E에서, 구현예 A, B, C, D, 및 D1 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4, R5, 및 R6 중 임의의 하나에 부착되는 경우 a, b, d, 및 e가 CH 또는 C이다.
구현예 F
구현예 F에서, 구현예 A, B, C, D, 및 D1 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4, R5, 및 R6 중 임의의 하나에 부착되는 경우 a는 N이고, b, d, 및 e는 CH 또는 C이다.
구현예 G
구현예 G에서, 구현예 A, B, C, D, 및 D1 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4, R5, 및 R6 중 임의의 하나에 부착되는 경우 a 및 d는 N이고, b 및 e는 CH 또는 C이다.
구현예 H
구현예 H에서, 구현예 A, B, C, D, 및 D1 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4, R5, 및 R6 중 임의의 하나에 부착되는 경우 b는 N이고, a, c, 및 e가 CH 또는 C이다.
구현예 I
구현예 I에서, 구현예 A, B, C, D, 및 D1 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4, R5, 및 R6 중 임의의 하나에 부착되는 경우 b 및 e는 N이고, a 및 d는 CH 또는 C이다.
하위 구현예 Ii에서, 구현예 A, B, C, D, 및 D1 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 b 및 e가 N이고, a는 C-R5이고, d는 C-R6이고, R5는 하이드록실이다. 위에 기술된 바와 같이, R5가 하이드록실인 하위 구현예 Ii은 아래에 제시된 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다:
구현예 J
구현예 J에서, 구현예 A, B, C, D, 및 D1 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4, R5, 및 R6 중 임의의 하나에 부착되는 경우 b 및 e는 N이고, a 및 d는 CH 또는 C이다.
구현예 K
구현예 K에서, 구현예 A, B, C, D, 및 D1 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4, R5, 및 R6 중 임의의 하나에 부착되는 경우 d는 N이고, a, b, 및 e가 CH 또는 C이다.
구현예 L
(Li). 하위 구현예 Li에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, 및 K, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Q가 -P(O)(OH)2이다.
(Lii). 하위 구현예 Lii 내에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, 및 K, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Q가 -B(OH)2이다.
(Liii). 하위 구현예 Liii에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, 및 K, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Q가 -P(O)(Ra)(Rb)이다. 하위 구현예 (Liii) 내에서, 화합물의 제1 군에서, Q는 Ra 및 Rb는 하이드록시, 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(CH2)OCOORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고 Rd는 알킬임), 및 -S-(CH2)2SCORe(여기서, Re는 알킬임)로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, Ra 및 Rb는 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), 및 -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고 Rd는 알킬, 예컨대, 메틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸, 또는 n-부틸임)로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, Ra 및 Rb는 독립적으로 하이드록시, 알콕시, -O페닐(여기서, 페닐은 알콕시, 할로, 할로알킬, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), 또는 -NH-(CHR)OCORf(여기서, R은 알킬이고, Rf는 알킬, 예컨대, 메틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸, n-부틸 또는 벤질)이고, 바람직하게는 하이드록시 또는 알콕시이다.
하위 구현예 (Liii) 내에서, 화합물의 제2 군에서, Q는 Ra는 하이드록시, 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고, Rd는 알킬임), 및 -S-(CH2)2SCORe(여기서, Re는 알킬임)로부터 선택되고, Rb는 -NRg-(CHR)OCORf(여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시메틸, 티오메틸, 메틸티오메틸, 아미디노프로필, 인돌-3-일메틸, 인돌-4-일메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 아미노카르보닐메틸, 아미노카르보닐에틸, 페닐 또는 페닐알킬(이때, 단독으로서 또는 페닐알킬의 부분으로서 페닐은 알킬, 알콕시, 할로, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고, Rf는 알킬 또는 벤질이고, Rg는 수소이거나 R과 함께 -(CH2)3-을 형성함)로부터 선택된다. 바람직하게는, Ra는 알콕시 및 -O아릴(여기서, 아릴은 할로, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고, Rb는 -NRg-(CHR)OCORf(여기서, R은 알킬, 예컨대, 메틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸, n-부틸임)로부터 선택된다.
하위 구현예 (Liii) 내에서, 화합물의 제3 군에서, Q는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되는 인 원자와 함께 화학식 (a)의 고리를 형성하는 경우이다:
[화학식 a]
이때, Ar1은 페닐 또는 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 6원의 헤테로아릴이다. 바람직하게는, Ar1은 1 내지 3개의 할로 또는 피리디닐로 치환된 페닐이다.
(Liv). 하위 구현예 Liv에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, 및 K, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Q가 -B(Rw)(Rx)이다. 하위 구현예 Liv 내에서, 화합물의 제1 군에서, Rw 및 Rx는 하이드록시, 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), 또는 -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고 Rd는 알킬임)로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, Rw 및 Rx는 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), 및 -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고 Rd는 알킬, 예컨대, 메틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸, 또는 n-부틸임)로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, Rw 및 Rx는 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 또는 -O페닐(여기서, 페닐은 알콕시, 할로, 할로알킬, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
하위 구현예 (Liv) 내에서, 화합물의 제2 군에서, Rw 및 Rx는 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
하위 구현예 (Liii) 내에서, 화합물의 제3 군에서, Rw 및 Rx는 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께 화학식 (b) 또는 (c)의 고리를 형성한다:
[화학식 b]
[화학식 c]
구현예 M
구현예 M에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, 및 L, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이다.
(Mi). 구현예 M의 하위 구현예 Mi에서, 구현예 M의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Ar이 페닐인 것들이다. 하위 구현예 Mi의 일 하위 구현예에서, 하위 구현예 Mi의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Q가 페닐 고리를 화학식 I의 나머지 화합물에 부착시키는 탄소에 대해 메타인 페닐 고리의 탄소에 부착된다. 하위 구현예 Mi의 또 다른 하위 구현예에서, 하위 구현예 Mi의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Q가 페닐 고리를 각각 화학식 I 및 Ia 내지 Ih의 나머지 화합물에 부착시키는 탄소에 대해 파라인 페닐 고리의 탄소에 부착된다.
(Mii). 구현예 M의 하위 구현예 Mii에서, 구현예 M의 화합물은 Ar이 헤테로아릴인 것들이다. 하위 구현예 Mii의 일 하위 구현예에서, 하위 구현예 Mii의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Ar이 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 퓨라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 이미다졸릴이다. 구현예 Mii의 또 다른 하위 구현예에서, 하위 구현예 Mii의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Ar이 6원의 고리, 예컨대, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고, 이때, Q가 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐 고리를 각각 화학식 I 및 Ia 내지 Ih의 나머지 화합물에 부착시키는 탄소에 대해 메타인 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐 고리의 탄소에 부착된다.
하위 구현예 Mii에서, 화합물의 또 다른 군에서, Ar은 벤조퓨라닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 또는 벤족사졸릴이다.
구현예 N
구현예 N에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, 및 L, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Ar이 헤테로시클릴이다.
(Ni). 구현예 N의 하위 구현예 Ni에서, 하위 구현예 Ni의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Ar이 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐이고, 바람직하게는 Ar이 피페리딘-4-일이고, 이때, Q는 alk1을 통해 피페리디닐 고리의 질소 원자에 부착된다.
구현예 O
구현예 O에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M, 및 N, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 alk 및 alk1이 독립적으로 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이다. 제1 하위 구현예에서, alk 및 alk1은 메틸렌이고, 바람직하게는 alk 및 alk1은 Ar이 6원의 고리인 경우 메틸렌이다. 제2 하위 구현예에서, alk는 메틸렌이고, alk1은 부재한다(즉, m은 0임).
구현예 P
구현예 P에서, 구현예 A, B, D, D1, E, F, G, H, J, K, L, M, 및 O, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R7이 수소, 메틸, 이소프로필, 또는 플루오로이다. 구현예 P의 제1 하위 구현예에서, 화합물은 R7이 수소, 메틸, 또는 플루오로인 것들이다. 구현예 P의 제2 하위 구현예에서, 화합물은 R7이 수소인 것들이다. 구현예 P의 제2 하위 구현예에서, 화합물은 R7이 메틸 또는 이소프로필인 것들이다.
구현예 Q
구현예 Q에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, 및 P, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R2 및 R3가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이다. 구현예 Q의 제1 하위 구현예에서, 화합물은 R2 및 R3가 수소인 것들이다.
구현예 R
구현예 R에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, 및 Q, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알킬설포닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐이다.
(Ri) 구현예 R의 하위 구현예 (Ri)에서, 화합물은 R4가 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 또는 트리플루오로메틸옥시이다. (Ri)의 제1 하위 구현예에서, 화합물은 R4가 수소, 메톡시 또는 에톡시이다. (Ri)의 제2 하위 구현예에서, 화합물은 R4가 수소이다.
(Rii) 구현예 R의 하위 구현예 (Rii)에서, R4는 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐이다. (Rii) 내에서, 화합물의 일 군에서, R4는 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 메틸설포닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 또는 디메틸아미노설포닐이다. (Rii) 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R4는 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸설포닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 또는 디메틸아미노설포닐이다. (Rii) 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R4는 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 또는 디메틸아미노카르보닐이다. R(ii) 및 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R4는 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착된다.
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다(명료함을 위하여, 화학식 I의 a, b, d 및 e를 포함하는 6원의 고리가 예로서 제시되었다. 화학식 Ia 내지 Ih의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 구현예에서, R4는 위에 도시된 바와 같이 a, b, d 및 e를 포함하는 6원의 고리의 동일한 탄소에 부착될 것임은 당업자에게 명백할 것이다.
(Riii) 구현예 R의 하위 구현예 (Riii)에서, 화합물은 R4가 알킬설포닐, 바람직하게는 메틸설포닐이고, R4는 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착된다.
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
구현예 S
(Si) 구현예 Si에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, 및 R, 및 그 안에 함유된 하위 구현예(또는 군) 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5 및 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시이다. 구현예 (Si)의 제1 하위 구현예에서, 화합물은 R5 및 R6이 독립적으로 수소, 알콕시, 아미노, 또는 하이드록시이다. 구현예 (Si)의 제2 하위 구현예에서, 화합물은 R5 및 R6이 독립적으로 알콕시, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시이고, 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착된다.
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다. 구현예 (Si)의 제3 하위 구현예에서, 화합물은 R5 및 R6이 독립적으로 수소이다. 구현예 (Si)의 제4 하위 구현예에서, 화합물은 R5가 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착된다.
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다. 제4 하위 구현예 내에서, 화합물의 일 군에서 R5는 하이드록시이고, R4 및 R6은 수소이다.
(Mii) 구현예 Mii에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, 및 R, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은
R5가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고;
R6이 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)인 것들이다.
구현예 Mii의 제1 하위 구현예에서, R5는 수소, 메톡시, 에톡시, 또는 하이드록시이고, 바람직하게는 R5는 메톡시 또는 에톡시이고; R6은 2-하이드록시에틸옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 3-에톡시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 2-메틸아미노에틸옥시, 2-디메틸아미노에틸옥시, 2-디에틸아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 3-메틸아미노프로필옥시, 3-디메틸아미노프로필옥시, 3-디에틸아미노프로필옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피롤리디닐메틸옥시, 피페리디닐메틸옥시, 피롤리디닐에틸옥시, 피페리디닐에틸옥시, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 피롤리디닐메틸아미노, 피페리디닐메틸아미노, 피롤리디닐에틸아미노, 또는 피페리디닐에틸아미노(이때, 전술한 군의 각각의 피롤리디닐 및 피페리디닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 메틸, 플루오로, 하이드록시, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다. 바람직하게는, R5 및 R6은 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착된다.
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
(Miii) 구현예 Mi에서, 구현예 A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, 및 R, 및 그 안에 함유된 하위 구현예 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5 및 R6이 독립적으로 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)인 것들이다.
구현예 Miii의 제1 하위 구현예에서, R5 및 R6은 독립적으로 2-하이드록시에틸옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 3-에톡시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 2-메틸아미노에틸옥시, 2-디메틸아미노에틸옥시, 2-디에틸아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 3-메틸아미노프로필옥시, 3-디메틸아미노프로필옥시, 3-디에틸아미노프로필옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피롤리디닐메틸옥시, 피페리디닐메틸옥시, 피롤리디닐에틸옥시, 피페리디닐에틸옥시, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 피롤리디닐메틸아미노, 피페리디닐메틸아미노, 피롤리디닐에틸아미노, 또는 피페리디닐에틸아미노(이때, 전술한 군의 각각의 피롤리디닐 및 피페리디닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 메틸, 플루오로, 하이드록시, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다. 바람직하게는, R5 및 R6은 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착된다.
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
본 개시 내용의 추가 구현예는 아래의 구현예 1 내지 58을 포함한다:
1. 구현예 1에서, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(화학식에서,
a, b, d, 및 e는 CH이거나; 또는 a, b, d, 및 e 중 1 또는 2개는 N이고 나머지 a, b, d, 및 e는 CH이고;
y 및 z 중 하나는 N이고 나머지 y 및 z는 CR7이거나; 또는 y 및 z 둘 다 CR7이고, 이때, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 또는 할로이고;
alk는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된 알킬렌이고;
alk1은 알킬렌이고, 이때, 알킬렌 쇄의 하나의 탄소 원자는 산소로 대체될 수 있고, 알킬렌 쇄는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환되고;
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이되; m 및 n 중 적어도 하나는 1이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는 -B(Rw)(Rx)이고, 이때, Rw 및 Rx는 하이드록시, 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고, Rd는 알킬임)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rw 및 Rx는 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께 -O(CRR')2O- 또는 -O(CRR')3O-를 형성할 수 있고, 이때, 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이고;
R4는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 Rh, Rj, 또는 Rk로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)임); 또는
이의 제약상 허용 가능한 염으로서;
다만, 화학식 I이 구조
(i) Q가 -B(OH)2인 경우, 
은 4-((6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 4-((5,6-디클로로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 4-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 5-플루오로-2-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-플루오로-4-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 4-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-플루오로-5-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 3-(1H-인다졸-1-일메틸)페닐; 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(1H-인돌-1-일메틸)페닐; 4-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-3-플루오로페닐; 4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로페닐; 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-2-플루오로페닐; 4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로페닐; 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-5-플루오로페닐; 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-2-메톡시페닐; 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-4-메톡시페닐; 2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-피리미디닐, 6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-피리디닐, 또는 4-(2-에톡시-7-카르복시-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아니고;
(ii) Q가 
인 경우, 
은 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)페닐, 2-(1H-인돌-1-일메틸)페닐, 3-(1H-인다졸-1-일메틸)페닐-, 4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸페닐, 4-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(6-아미노- 8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 3-플루오로-4-(6-아미노-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(6-아미노-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(1H-벤이미다졸-1-일메틸)페닐, 3-(7-메톡시카르보닐-1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(7-메톡시카르보닐-1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(2-에톡시-7-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐, 또는 4-(2-에톡시-7-에톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아니고;
(iii) Q가 
인 경우, 
은 4-(2-에톡시-7-에톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아닌 화합물이 제공된다.
2. 구현예 2에서, 구현예 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ia 또는 Ib의 구조를 갖는다:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
3. 구현예 3에서, 구현예 2의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ia의 구조를 갖는다.
4. 구현예 4에서, 구현예 2의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ib의 구조를 갖는다.
5. 구현예 5에서, 구현예 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ic 또는 Id의 구조를 갖는다:
[화학식 Ic]
[화학식 Id]
6. 구현예 6에서, 구현예 5의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ic의 구조를 갖는다.
7. 구현예 7에서, 구현예 5의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Id의 구조를 갖는다.
8. 구현예 8에서, 구현예 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ie 또는 If의 구조를 갖는다:
[화학식 Ie]
[화학식 If]
9. 구현예 9에서, 구현예 8의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ie의 구조를 갖는다.
10. 구현예 18에서, 구현예 8의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 If의 구조를 갖는다.
11. 구현예 11에서, 구현예 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ig 또는 Ih의 구조를 갖는다:
[화학식 Ig]
[화학식 Ih]
여기서, R7은 알킬, 할로, 또는 하이드록시이다.
12. 구현예 12에서, 구현예 11의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ig의 구조를 갖는다.
13. 구현예 13에서, 구현예 11의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ih의 구조를 갖는다.
14. 구현예 14에서, 구현예 12 또는 13의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R7이 알킬이다.
15. 구현예 15에서, 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 a, b, d, 및 e가 CH이다.
16. 구현예 16에서, 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 a가 N이고, b, d, 및 e가 CH이다.
17. 구현예 17에서, 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 a 및 d가 N이고, b 및 e가 CH이다.
18. 구현예 18에서, 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 b가 N이고, a, c, 및 e가 CH이다.
19. 구현예 19에서, 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 b 및 e가 N이고, a 및 d가 CH이다.
20. 구현예 20에서, 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 d가 N이고, a, b, 및 e가 CH이다.
21. 구현예 21에서, 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 d 및 e 중 하나가 N이고, a, b, d 및 e의 나머지가 CH이다.
21a. 구현예 21a에서, 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 a 및 e가 N이고, b 및 d가 CH이다.
21b. 구현예 21b에서, 구현예 21의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ii의 구조를 갖는다:
[화학식 Ii]
21c. 구현예 21c에서, 구현예 21의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ij의 구조를 갖는다:
[화학식 Ij]
여기서, R7은 알킬, 할로, 또는 하이드록시이다.
21d. 구현예 21d에서, 구현예 21b 및 21c의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R7이 알킬이다.
21e. 구현예 21d에서, 구현예 21b 및 21c의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R7이 메틸 또는 이소프로필이다.
22. 구현예 22에서, 구현예 1 내지 21e 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Q가 -B(OH)2이다.
23. 구현예 23에서, 구현예 1 내지 21e 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Q가 -B(Rw)(Rx)이고, 이때, Rw 및 Rx는 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
24. 구현예 24에서, 구현예 1 내지 21e 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Q가 -B(Rw)(Rx)이고, 이때, Rw 및 Rx는 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께 식 (b) 또는 (c)의 고리를 형성한다:
[화학식 b]
[화학식 c]
25. 구현예 25에서, 구현예 1 내지 24 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Ar이 페닐이다.
26. 구현예 26에서, 구현예 25의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Q가 페닐 고리를 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, If, 및 Ig의 나머지 화합물에 부착시키는 탄소에 대해 파라인 페닐 고리의 탄소에 부착된다.
27. 구현예 27에서, 구현예 1 내지 24 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Ar이 헤테로아릴이다.
28. 구현예 28에서, 구현예 27의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 Ar이 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 퓨라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 이미다졸릴이다.
29. 구현예 29에서, 구현예 1 내지 28 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 alk 및 alk1이 독립적으로 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이다.
30. 구현예 30에서, 구현예 1 내지 28 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 alk 및 alk1이 메틸렌이다.
31. 구현예 31에서, 구현예 1 내지 4 및 8 내지 20, 21a, 및 22 내지 30 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R7이 수소, 메틸, 이소프로필, 또는 플루오로이다.
32. 구현예 32에서, 구현예 1 내지 4 및 8 내지 20, 21a, 및 22 내지 30 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R7이 수소, 메틸, 또는 플루오로이다.
33. 구현예 33에서, 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R2 및 R3이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이다.
34. 구현예 34에서, 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R2 및 R3이 수소이다.
35. 구현예 35에서, 구현예 1 내지 34 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알킬설포닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐이다.
36. 구현예 36에서, 구현예 35의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4가 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 또는 트리플루오로메틸옥시이다.
37. 구현예 27에서, 구현예 1 내지 35 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4가 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐이다.
38. 구현예 38에서, 구현예 37의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4가 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸설포닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 또는 디메틸아미노설포닐이다.
39. 구현예 39에서, 구현예 37의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R4가 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착된다.
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
40. 구현예 40에서, 구현예 1 내지 39 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5 및 R6이 수소이다.
41. 구현예 41에서, 구현예 1 내지 36 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5 및 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시이다.
42. 구현예 42에서, 구현예 41의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5가 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착된다.
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
43. 구현예 43에서, 구현예 42의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5가 하이드록시이고, R4 및 R6이 수소이다.
44. 구현예 44에서, 구현예 41의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5 및 R6이 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착된다.
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
45. 구현예 45에서, 구현예 1 내지 36 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고;
R6이 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)이다.
46. 구현예 46에서, 구현예 45의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5가 수소, 메톡시, 에톡시, 또는 하이드록시이고, R6이 2-하이드록시에틸옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 3-에톡시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 2-메틸아미노에틸옥시, 2-디메틸아미노에틸옥시, 2-디에틸아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 3-메틸아미노프로필옥시, 3-디메틸아미노프로필옥시, 3-디에틸아미노프로필옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피롤리디닐메틸옥시, 피페리디닐메틸옥시, 피롤리디닐에틸옥시, 피페리디닐에틸옥시, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 피롤리디닐메틸아미노, 피페리디닐메틸아미노, 피롤리디닐에틸아미노, 또는 피페리디닐에틸아미노(이때, 전술한 군의 각각의 피롤리디닐 및 피페리디닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 메틸, 플루오로, 하이드록시, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
47. 구현예 47에서, 구현예 45 또는 46의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5 및 R6이 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착된다.
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
48. 구현예 48에서, 구현예 1 내지 36 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5 및 R6이 독립적으로 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)이다.
49. 구현예 49에서, 구현예 48의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5 및 R6이 독립적으로 2-하이드록시에틸옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 3-에톡시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 2-메틸아미노에틸옥시, 2-디메틸아미노에틸옥시, 2-디에틸아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 3-메틸아미노프로필옥시, 3-디메틸아미노프로필옥시, 3-디에틸아미노프로필옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피롤리디닐메틸옥시, 피페리디닐메틸옥시, 피롤리디닐에틸옥시, 피페리디닐에틸옥시, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 피롤리디닐메틸아미노, 피페리디닐메틸아미노, 피롤리디닐에틸아미노, 또는 피페리디닐에틸아미노(이때, 전술한 군의 각각의 피롤리디닐 및 피페리디닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 메틸, 플루오로, 하이드록시, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
50. 구현예 50에서, 구현예 48 또는 49의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 R5 및 R6이 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착된다.
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
51. 구현예 51에서, 제1항 내지 제50항 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
52. 구현예 52에서, 제1항 내지 제50항 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 ENPP1에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다.
53. 구현예 53에서, 구현예 52의 방법은 질환 또는 병태가 암, 염증성 질환, 대사성 질환, 또는 바이러스 질환이다.
54. 구현예 54에서, 구현예 52의 방법은 질환 또는 병태가 암이다.
55. 구현예 55에서, 구현예 52의 방법은 질환 또는 병태가 암이고, 이때, 암은 간세포 암종, 교모세포종, 흑색종, 고환암, 췌장암, 갑상선암 또는 유방암이다.
56. 구현예 56에서, 제54항 또는 제55항의 방법은 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물이 항암제와 함께 투여된다.
일반적인 합성 반응식
본 개시 내용의 화합물은 아래에 제시된 반응식에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co.(미국 위스콘신 주 밀워키), Bachem(미국 캘리포니아 주 토런스) 또는 Sigma(미국 미네소타 주 세인트루이스)와 같은 상업적 공급업체로부터 입수 가능하거나, 참고문헌, 예컨대, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; 문헌[Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)], 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)] 및 문헌[Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식은 단지 본 개시 내용의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시이고, 이러한 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있고 본 개시 내용을 읽는 당업자에게 제안될 것이다. 출발 물질과 중간체, 그리고 반응의 최종 생성물은 원하는 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 125℃의 온도 범위 및 추가로 예를 들어 약 실온(또는 주위 온도), 예를 들어 약 20℃에서 일어난다.
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고, n이 1이고, m이 0이고, 기타 기가 발명의 내용에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 예시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
스즈키 반응(Suzuki, A Journal of Organometallic Chemistry. 576: 147-168, 및 그 안에 인용된 참고문헌) 조건 하에서, a, b, d, e, y 및 z가 발명의 내용에서 정의된 바와 같고 R4, R5, 및 R6이 발명의 내용에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 전구체 기(예를 들어, 하이드록시는 알콕시 등의 전구체 기임), Ar이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 2의 보론산의 아릴화는 화학식 3의 알코올 화합물을 제공한다. 반응은 실온 또는 가열에서, 물과 유기 용매, 예컨대, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸 에테르, 톨루엔, 에탄올 또는 메탄올, 디메틸포름아미드(DMF) 등의 혼합물로 구성된 용매 중에서, 염기, 예컨대, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘; 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드; 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨; 인산염 염기, 예컨대, 인산삼칼륨; 또는 임의의 기타 유기 또는 무기 염기를 이용하여 팔라듐 또는 니켈 촉매화 조건 하에 수행된다. 5,6-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸, 6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸, 6-클로로-9H-퓨린-2-아민, 6-클로로-9H-퓨린, 5-메톡시-1H-인돌, 5,6-디메톡시-1H-인돌, 9H-퓨린-6-아민, 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴, 메틸 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트, 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드, 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-올, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘과 같은 화학식 1의 화합물은 상업적으로 이용 가능하다.
화학식 3의 화합물의 하이드록실의 할로겐화물인 화학식 4의 화합물의 이탈기로의 전환은 화합물 3을 트리페닐포스핀의 존재 하에 할로겐화제, 예컨대, N-브로모숙신이미드, 사염화탄소, 사브롬화탄소, 브롬, 요오드화메틸 또는 요오드로 처리함으로써 아펠 반응(Appel, R Angewandte Chemie International Edition in English. 14:801-811)에 의해 달성될 수 있다. 화학식 4의 화합물의 할로 기는 다양한 보로네이트 또는 포스파이트 친핵체에 의해 치환되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, DMF 또는 THF와 같은 비 양성자성 유기 용매의 부재 또는 존재 하에 가열을 통한 트리에틸 포스파이트로의 화합물 4의 처리에 이어, 생성된 트리에틸포스포네이트의 가수분해는 Q가 -P(O)(OH)2인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 트리에틸포스포네이트는 실온에서 또는 가열하면서 디클로로메탄 중 브로모 또는 클로로-트리메틸실란, 또는 물 중 염화수소, 또는 디클로로메탄 중 트리메틸실릴 요오드화물의 존재 하에 가수분해될 수 있다. Q가 -B(OH)2인 화학식 I의 화합물은 화합물 4를 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란으로 처리한 후, 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 생성된 4-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로라닐 기를 가수분해하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 디에틸(4-((5-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스포네이트는 실온에서 디클로로메탄 중 브로모트리메틸실란으로의 처리에 의해 (4-((5-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스폰산으로 전환된다.
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고, n이 1이고, m이 0이고, 기타 기가 발명의 내용에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 예시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2
가열과 함께 또는 실온에서, 탄산염, 수산화물 또는 알콕사이드(예를 들어, tert-부토사이드) 염기의 존재 하에, 화학식 1의 화합물의 화학식 5 또는 5'의 화합물(이때, Ar, alk는 발명의 내용에서 정의된 바와 같고, R2 및 R3은 발명의 내용에서 정의된 바와 같거나 또는 이의 전구체 기이고, LG는 적합한 이탈기, 예컨대, 할로임)로의 처리는 각각 화학식 6 또는 7의 화합물을 제공한다. 화학식 6의 화합물은 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 LG가 할로인 화합물 7로 전환될 수 있다. 화학식 5의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 7의 화합물은 위의 반응식 1에 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
대안적으로, Q가 보론산인 화학식 I의 화합물은 화학식 8의 화합물의 이탈기를 화학식 1의 화합물로 대체함으로써 제조될 수 있다. 반응은 실온에서 또는 가열과 함께, 용매, 예컨대, 아세토니트릴, DMF, 또는 THF 등 중에서, 탄산염, 수산화물, 또는 알콕사이드(예를 들어, tert-부톡사이드) 염기, 또는 기타 유기 또는 무기 염기와 함께 화학식 1 및 8의 화합물의 혼합물을 처리하여 수행된다. 화학식 8의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 5,6-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸, 6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸, 6-클로로-9H-퓨린-2-아민, 6-클로로-9H-퓨린, 5-메톡시-1H-인돌, 5,6-디메톡시-1H-인돌, 9H-퓨린-6-아민, 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴, 메틸 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트, 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드, 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-올, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 5-메탄설포닐-1H-1,3-벤조디아졸과 같은 화학식 1의 화합물은 상업적으로 이용 가능하다. (4-(브로모메틸)페닐)보론산과 같은 화학식 8의 화합물은 상업적으로 이용 가능하다. 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠, 5-브로모-2-(브로모메틸)피리딘과 같은 화학식 5의 화합물은 상업적으로 이용 가능하다.
테스트
본 개시 내용의 화합물의 ENPP1 억제 활성은 다음의 생물학적 실시예 1 및 2에 기술된 시험관 내 분석을 이용하여 테스트할 수 있다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 개시 내용의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 본 개시 내용의 화합물의 치료적 유효량은 1일당 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 약 500 mg의 범위일 수 있으며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일당 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 1일당 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일당 약 0.01 내지 약 250 mg/kg, 1일당 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 또는 1일당 약 0.1 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 1일당 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5 또는 약 5 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 약 1.0 내지 약 1000mg의 활성 성분, 특히 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 본 개시 내용의 화합물, 즉 활성 성분의 실제 양은 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 상대적 건강, 이용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 인자와 같은 여러 인자에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 본 개시 내용의 화합물은 다음의 경로 중 임의의 하나에 의해 제약 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강 내 또는 좌제), 또는 비경구(예를 들어, 근육 내, 정맥 내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 편리한 1일 투여량 요법을 사용하는 경구이며, 이는 고통의 정도에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
제형의 선택은 약물 투여 방식(예를 들어, 경구 투여의 경우, 장용 코팅 또는 지연 방출 정제, 환제 또는 캡슐을 포함하는 정제, 환제 또는 캡슐 형태의 제형이 바람직함) 및 약물 물질의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 따라 달라진다. 최근에는 표면적을 증가시켜, 즉, 입자 크기를 줄임으로써 생체이용률을 높일 수 있다는 원리에 기초하여, 특히 생체이용률이 낮은 약물을 위한 제약 제형이 개발되고 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,107,288호는 활성 물질이 거대분자의 가교 매트릭스 상에 지지된 10 내지 1,000 nm 크기 범위의 입자를 갖는 제약 제형을 기술하고 있다. 미국 특허 제5,145,684호는 표면 개질제의 존재 하에 약물 물질을 나노입자(평균 입자 크기 400 nm)로 분쇄한 다음 액체 매질에 분산시켜 현저하게 높은 생체이용률을 나타내는 제약 제형을 제공하는 제약 제형의 제조를 기술하고 있다.
조성물은 일반적으로 적어도 1종의 제약상 허용 가능한 부형제와 조합된 본 개시 내용의 화합물로 구성된다. 허용 가능한 부형제는 무독성이며, 투여를 보조하고, 본 개시 내용의 화합물의 치료 이점에 부정적으로 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우 당업자에게 일반적으로 이용 가능한 기체 부형제일 수 있다.
고체 제약 부형제는 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일을 비롯한 다양한 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주사용 용액을 위한 액체 담체에는 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 포함된다.
압축 기체를 사용하여 에어로졸 형태로 본 개시 내용의 화합물을 분산시킬 수 있다. 이 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
다른 적합한 제약 부형제 및 이들의 제형은 E. W. Martin이 편집한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)]에 기술되어 있다.
제형 내 화합물의 수준은 당업자가 이용하는 전체 범위 내에서 변할 수 있다. 전형적으로, 제형은 중량 퍼센트(wt.%) 기준으로, 전체 제형을 기준으로 한 본 개시 내용의 화합물의 약 0.01 내지 99.99 wt.%를 함유할 것이고, 나머지는 하나 이상의 적합한 제약 부형제이다. 예를 들어, 화합물은 약 1 내지 80 wt.%.의 수준으로 존재한다.
본 개시 내용의 화합물은 본 개시 내용의 화합물 또는 다른 약물이 유용할 수 있는 질환 또는 병태의 치료에서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 다른 약물(들)은 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 본 개시 내용의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 개시 내용의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물 및 본 개시 내용의 화합물을 함유하는 단위 투여량 형태의 제약 조성물이 바람직하다. 그러나 병용요법은 또한 본 개시 내용의 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중첩 일정으로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합되는 경우, 본 개시 내용의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있음이 또한 고려된다. 따라서, 본 개시 내용의 제약 조성물은 또한 본 개시 내용의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 약물을 함유하는 것을 포함한다.
위의 조합은 본 개시 내용의 화합물과 하나의 다른 약물뿐만 아니라 둘 이상의 다른 활성 약물과의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 개시 내용의 화합물은 본 개시 내용의 화합물이 유용한 질환 또는 병태의 예방, 치료, 제어, 개선, 또는 위험 감소에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 다른 약물은 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 본 개시 내용의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 개시 내용의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 개시 내용의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시 내용의 제약 조성물은 또한 본 개시 내용의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다. 제2 활성 성분에 대한 본 개시 내용의 화합물의 중량비는 변할 수 있고 각 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 각각의 유효 용량이 사용될 것이다.
필요로 하는 대상체가 암을 앓거나 앓을 위험이 있는 경우, 대상체는 하나 이상의 다른 항암제와 임의의 조합으로 본 개시 내용의 화합물로 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 항암제 중 하나 이상은 세포자멸사 촉진제이다. 항암제의 예는 다음 중 임의의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 고시폴(gossyphol), 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로퓨신, 모든 트랜스-레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙(GleevecTM), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, "파클리탁셀"로도 지칭되는 TaxolTM(이는 미세소관 형성을 증진시키고 안정화시킴으로써 작용하는 잘 알려진 항암제임), 및 TaxolTM의 유사체, 예컨대 TaxotereTM. 공통적인 구조적 특징으로서 기본 탁산 골격을 갖는 화합물이 또한 안정화된 미세소관으로 인하여 G2-M 단계에서 세포를 억제하는 능력을 가지는 것으로 밝혀졌고, 본원에 기술된 화합물과 조합하여 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 개시 내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항암제의 추가 예는 미토겐 활성화된 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트마닌(wortmannin), 또는 LY294002; Syk 억제제; 항체(예를 들어, 리툭산); MET 억제제, 예컨대, 포레티닙, 카르보잔티닙, 또는 크리조티닙; VEGFR 억제제, 예컨대, 수니티닙, 소라페닙, 레고라피닙, 렌바티닙, 반데타닙, 카르보잔티닙, 악시티닙; EGFR 억제제 예컨대, 아파티닙, 브리바닙, 카르보자티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 네라티닙, 라파티닙; PI3K 억제제 예컨대, XL147, XL765, BKM120(부파릴시브), GDC-0941, BYL719, IPI145, BAY80-6946. BEX235(닥톨리시브), CAL101(이델라리시브), GSK2636771, TG100-115; MTOR 억제제, 예컨대, 라파마이신(시롤리무스), 템시로리무스, 에베로리무스, XL388, XL765, AZD2013, PF04691502, PKI-587, BEZ235, GDC0349; MEK 억제제 예컨대, AZD6244, 트라메티닙, PD184352, 피마세르티닙, GDC-0973, AZD8330; 및 프로테아좀 억제제, 예컨대, 카르필조밉, MLN9708, 데란조밉, 또는 보르테조밉을 포함한다.
본 개시 내용의 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 다른 항암제로는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도제레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신, 아메탄트론 아세트산염; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나피드 디메실레이트; 비제레신; 블레오마이신 황산염; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 카루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르제레신; 세데핀골; 클로람부실; 시로레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀴온; 독소루비신 염산염; 드로록시펜; 드로록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로미틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르부로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 인산염 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 인산염; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 인산염; 플로오르우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트레신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 염산염; 하이드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II(재조합 인터루킨 II 또는 RiL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-I b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세트산염; 레트로졸; 루프로리드 아세트산염; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로로에타민 염산염; 메게스트롤 아세트산염; 멜렌게스트롤 아세트산염; 멜파란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토산트론 염산염; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오름나플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 황산염; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 염산염; 플라카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레디티드; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심프라젠; 스파르포사트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마니움 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스토론 아세트산염; 트리시리빈 인산염; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프로레린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르린; 빈블라스틴 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데신; 빈데신 황산염; 비네피딘 황산염; 빈글리시네이트 황산염; 빈루로신 황산염; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 황산염; 빈조리딘 황산염; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염이 포함된다.
HGS 및 RT4 종양 모델에서 항-종양 활성을 결정하는 데 이용된 본 개시 내용의 화합물, 예컨대, 8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온과 조합하여 이용될 수 있는 다른 항암제는 다음을 포함한다(아래 실시예 4: HGS 모델에서, 비히클이 투여된 군은 접종 후 제42일에 종양 크기 645 투약량에 도달하였지만, 20/kg의 화합물이 처리된 동물의 경우 종양 크기는 55 mm3로, 상당한 항종양 활성을 보여주고 종양 퇴행이 유도되었음을 보여준다): 20-에피-1, 25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등모양 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조절자; 세포자멸사 조절자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 백카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베투린산; Bfgf 억제제; 비칼루타마이드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나파이드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복사마이드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 카틸레이지 유래 억제제; 카젤레신; 카세인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로르른스(chlorlns); 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클래드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크램베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로레린; 덱사메타손; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지퀴온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로미틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체, 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 프마스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가도리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비사세타마이드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 류케미아 억제 인자; 류코사이트 알파 인터페론; 류프로리드+에스트로겐+프로게스테론: 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지방성 디사카라이드 펩티드; 친지방성 플래티늄 화합물; 리쏘클리나마이드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린(lysofylline); 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론 항체, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+- 72 -이에틸스틸베 세포 벽 sk; 모피다몰; 다약물 저항성 유전자 억제제; 다종양 억제제 1 기반의 요법; 머스타드 항암제; 미카페록사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤자마이드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 옥키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 플라우라민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라바크틴; 파젤리프틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파마이드; 페릴일 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 플래티늄 복합체; 플래티늄 화합물; 플래티늄-트리아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란틴 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A 기반의 면역 조절자; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실레이티드 헤모글로빈 폴리옥시에틸레리에 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔리프틴 데메틸레이티드; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; R11 레티나마이드; 로글레티마이드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 미메틱스; 세무스틴; 세네센스 유래된 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호전달 억제제; 신호전달 조절자; 단일 사슬 안티겐-결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스프렐로펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기 세포 분할 억제제; 스티피아마이드; 스트로메일신 억제제; 설피노신; 과활성 혈관작용 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴리움; 텔로메라세 억제제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 미메틱; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 티로이드 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오퍼푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 분화전능 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 우로게니탈 시누스-유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 에리트로사이트 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 및 지노스타틴 스티말라머.
본 개시 내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 또 다른 항암제는 알킬화제, 항대사물질, 천연물, 또는 호르몬, 예를 들어 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예를 들어, 부설판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 등), 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함한다. 항대사물질의 예는 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 시타라빈), 퓨린 유사체(예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시 내용의 화합물과의 조합에 유용한 천연물의 예는 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드), 항생제(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들어, L-아스파라기나제), 또는 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론 알파)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시 내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 알킬화제의 예는 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸에니민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예를 들어, 부설판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트리아젠(데카르바진 등)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항대사물질의 예는 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체(예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시 내용의 화합물과의 조합에 유용한 호르몬 및 길항제의 예는 아드레노코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들어, 플루타마이드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체(예를 들어, 류프롤리드)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 암의 치료 또는 예방을 위해 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 다른 작용제는 플래티늄 배위착물(예를 들어, 시스플라틴, 카르보블라틴), 안트라센디온(예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아(예를 들어, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예를 들어, 프로카바진), 아드레노코르티칼 억제제(예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.
안정화된 미세소관으로 인해 G2-M 단계에서 세포를 억제시켜 작용하고 비가역적 Btk 억제제 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 항암제의 예는 다음과 같은 시판 약물 및 개발 중인 약물을 제한 없이 포함한다: 에르불로졸(R-55104로도 알려짐), 돌라스타틴 10(DLS-10 및 NSC-376128로도 알려짐), 미보불린 이소티오네이트(CI-980로도 알려짐), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데레모리드(NVP-XX-A-296로도 알려짐), ABT-751(Abbott, E-7010로도 알려짐), 알토리르틴(예컨대, 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰기스타틴(예컨대, 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8, 및 스폰기스타틴 9), 세마도틴 염산염(LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 알려짐), 에포틸론(예컨대, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 알려짐), 에포틸론 D(KOS-862, dEpoB, 그리고 데스옥시에포틸론 B로도 알려짐), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥시드, 에포틸론 A N-옥시드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(BMS-310705로도 알려짐), 21-하이드록시에포틸론 D(데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로도 알려짐), 26-플루오르에포틸론), 아우리스타틴 PE(NSC-654663으로도 알려짐), 소블리도틴(TZT-1027로도 알려짐), LS-4559-P(Pharmacia, LS-4577로도 알려짐), LS-4578(Pharmacia, LS-477-P로도 알려짐), LS-4477(Pharmacia), LS-4559(Pharmacia), RPR-112378(Aventis), 빈크리스틴 황산염, DZ-3358(Daiichi), FR-182877(Fujisawa, WS-9885B로도 알려짐), GS-164(Takeda), GS-198(Takeda), KAR-2(Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651(BASF, ILX-651 및 LU-223651로도 알려짐), SAH-49960(Lilly/Novartis), SDZ-268970(Lilly/Novartis), AM-97(Armad/Kyowa Hakko), AM-132(Armad), AM-138(Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005(Indena), 크립토피신 52(LY-355703으로도 알려짐), AC-7739(Ajinomoto, AVE-8063A 및 CS-39.HCl으로도 알려짐), AC-7700(Ajinomoto, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 및 RPR-258062A로도 알려짐), 비티루부아미드, 튜불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(NSC-106969로도 알려짐), T-138067(Tularik, T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 알려짐), COBRA-1(Parker Hughes Institute, DDE-261 및 WHI-261로도 알려짐), H10(Kansas State University), H16(Kansas State University), 온코시딘 A1(BTO-956 및 DIME로도 알려짐), DDE-313(Parker Hughes Institute), 피지아노리드 B. 라울리말리드, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1(Parker Hughes Institute, SPIKET-P로도 알려짐), 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로도 알려짐), 나르코신(NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀, D-24851(Asta Medica), A-105972(Abbott), 헤미아스텔린, 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-191로도 알려짐), TMPN(Arizona State University), 바나코도센 아세틸아세토네이트(T-138026)(Tularik), 몬사트롤, 이나노신(NSC-698666로도 알려짐), 3-1AABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197(Abbott), T-607(Tuiarik, T-900607로도 알려짐), RPR-115781(Aventis), 엘루테로빈(예컨대, 데스메틸엘루테로빈, 데사에틸엘루테로빈, 이소엘루테로빈 A, 및 Z-엘루테로빈), 카리베오시드, 카리베올린, 할리콘드린 B, D-64131(Asta Medica), D-68144(Asta Medica), 디아조나미드 A, A-293620(Abbott), NPI-2350(Nereus), 타칼로노리드 A, TUB-245(Aventis), A-259754(Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴(NSCL-96F037로도 알려짐), D-68838(Asta Medica), D-68836(Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411(Zentaris, D-81862로도 알려짐), A-289099(Abbott), A-318315(Abbott), HTI-286(SPA-110, 트리플루오르아세테이트 염으로도 알려짐)(Wyeth), D-82317(Zentaris), D-82318(Zentaris), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨, BPR-OY-007(National Health Research Institutes), 및 SSR-250411(Sanofi).
본 개시 내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항암제의 추가 예는 면역 체크포인트 억제제를 포함한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD39, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM 키나제, 아르기나제, CD137(4-1BB라고도 함), ICOS, A2AR, A2BR, HIF-2α, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD-1, PD-L1 및 PD-L2와 같은 면역 체크포인트 분자에 대한 억제제(스맥 분자 또는 생물제제)를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR, CD137 및 STING으로부터 선택되는 자극성 체크포인트 분자이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자는 B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, TDO, 아르기나제, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT 및 VISTA로부터 선택되는 억제성 체크포인트 분자이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 단클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단클론 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475로도 공지됨), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, 또는 AMP-224이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단클론 항체는 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 단클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 단클론 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(RG7446으로도 공지됨), 또는 MSB0010718C이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 단클론 항체는 MPDL3280A(아테졸리주맙) 또는 MEDI4736(더발루맙)이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 LAG3의 억제제, 예를 들어 항-LAG3 항체이다. 일부 구현예에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016 또는 LAG525이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 GITR의 억제제, 예를 들어 항-GITR 항체이다. 일부 구현예에서, 항-GITR 항체는 TRX518 또는 MK-4166, INCAGN01876 또는 MK-1248이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 OX40의 억제제, 예를 들어 항-OX40 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 항-OX40 항체는 MEDI0562 또는 INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF-04518600 또는 LAG525이다. 일부 구현예에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
실시예
다음의 화학식 I의 화합물의 제조는 당업자가 본 개시 내용을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 개시 내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되며, 단지 예시적이고 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
사용된 모든 용매는 상업적으로 이용 가능하며 추가 정제 없이 사용되었다. 반응은 일반적으로 질소의 불활성 분위기 하에 무수 용매를 사용하여 수행되었다.
1H 스펙트럼은 각각 Bruker 400 BBO 프로브 또는 Bruker BBFO ULTRASHIELD™300 AVANCE III이 장착된 Bruker 400 NMR 분광계에서 양성자에 대해 400 MHz 또는 300 MHz에서 기록되었다. 모든 중수소화 용매는 일반적으로 0.03% 내지 0.05% v/v의 테트라메틸실란을 함유했으며, 이는 참조 신호(1H 및 13C 모두에 대해 δ 0.00으로 설정)로 사용되었다.
LCMS 분석은 UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기로 구성된 SHIMADZU LCMS에서 수행되었다. 다이오드 어레이 검출기는 190 내지 400 nm에서 스캔되었다. 질량 분석기에는 양성 또는 음성 모드에서 작동되는 전자분무 이온 소스(ESI)가 장착되어 있었다. 질량 분석기는 0.5에서 3.0초의 스캔 시간으로 m/z 90 내지 900 사이에서 스캔되었다.
HPLC 분석은 2개의 LC20 AD 펌프와 SPD-M20A 광다이오드 어레이 검출기가 있는 SHIMADZU UFLC에서 수행되었다. 사용된 컬럼은 XBridge C18, 3.5 μm, 4.6 × 100 mm였다. 90% A(A: 물 중 0.05%의 TFA)에서 시작하여 10분에 걸쳐 95% B(B: MeCN 중 0.05%의 TFA)에서 끝나는 선형 구배를 적용하였으며, 총 실행 시간은 15분이었다. 컬럼 온도는 40℃였고, 유속은 1.5 mL/min이었다. 다이오드 어레이 검출기는 200 내지 400 nm에서 스캔되었다.
Mancherey-Nagel의 Alugram®(실리카겔 60 F254)에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하고 UV를 일반적으로 사용하여 반점을 시각화하였다. 일부 경우, 추가의 시각화 방법도 사용되었다. 이러한 경우에 TLC 플레이트는 요오드(10 g의 실리카겔에 약 1 g의 I2를 첨가하고 완전히 혼합하여 생성됨), 닌히드린(Aldrich에서 상업적으로 이용 가능함), 또는 Magic Stain(450 mL의 물 및 50 mL의 진한 H2SO4 중 25 g의 (NH4)6Mo7O24.4H2O, 5 g (NH4)2Ce(IV)(NO3)6를 완전히 혼합하여 생성됨)으로 발색시켜 화합물을 시각화하였다. 문헌[Still, W.C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923]에 개시된 것과 유사한 기술에 따라 Silicycle의 40 내지 63 μm(230 내지 400메쉬)의 실리카겔을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피에 사용된 전형적인 용매는 클로로포름/메탄올, 디클로로메탄/메탄올, 에틸 아세테이트/메탄올 및 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물이었다.
합성예
예 1
4-((5,6-디메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
N,N-디메틸포름아미드(3.00 mL) 중 5,6-디메톡시-1H-1,3-벤조디아졸(50 mg, 0.281 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 탄산세슘(183 mg, 0.562 mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 4-(브로모메틸)페닐보론산(91 mg, 0.421 mmol, 1.50당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 고체를 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 20 mL/min; 구배: 7분 내에 10% B에서 25% B, 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 48.4 mg(54%)의 표제 화합물을 미백색의 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 313.2 (M+1). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.18-8.14 (m, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
예 2
4-((6-옥소-1H-퓨린-7-일)메틸)페닐보론산(2a) 및 4-((6-옥소-1H-퓨린-9-일)메틸)페닐보론산(2b)의 합성
단계 1: 4-((6-클로로-7H-퓨린-7-일)메틸)페닐보론산 및 4-((6-클로로퓨린-9-일)메틸)페닐보론산
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 6-클로로-9H-퓨린(300 mg, 1.941 mmol, 1.00당량)의 용액에 4-(브로모메틸)페닐보론산(625 mg, 2.909 mmol, 1.50당량) 및 탄산칼륨(537 mg, 3.882 mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 건조시켜 450 mg(80%)의 4-((6-클로로-7H-퓨린-7-일)메틸)페닐보론산 및 4-((6-클로로퓨린-9-일)메틸)페닐보론산의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-((6-옥소-1H-퓨린-7-일)메틸)페닐보론산 및 4-((6-옥소-1H-퓨린-9-일)메틸)페닐보론산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 4-((6-클로로-7H-퓨린-7-일)메틸)페닐보론산 및 4-((6-클로로퓨린-9-일)메틸)페닐보론산의 혼합물(200 mg, 0.694 mmol, 1.00당량)에 6 N 염산(4 mL)을 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 환류 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 여과하였다. 여과액을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내에 8% B에서 15% B, 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다.
분획 1: Rt: 8.02 min. 백색 고체로서 8.2 mg(4% 수율)의 4-((6-옥소-1H-퓨린-7-일)메틸)페닐보론산(2a). MS (ESI, 양이온) m/z: 271.2 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.14 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
분획 2: Rt: 9.35 min. 백색 고체로서 11.2 mg(6% 수율)의 4-((6-옥소-1H-퓨린-9-일)메틸)페닐보론산(2b). MS (ESI, 양이온) m/z: 271.2 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.98 (brs, 1H), 8.25-8.02 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H).
예 3
4-((2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-7-일)메틸)페닐보론산(3a) 및 4-((2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9-일)메틸)페닐보론산(3b)의 합성
단계 1: 4-((2-아미노-6-클로로퓨린-7-일)메틸)페닐보론산 및 4-((2-아미노-6-클로로퓨린-9-일)메틸)페닐보론산
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 6-클로로-9H-퓨린-2-아민(100 mg, 0.590 mmol, 1.00당량)의 용액에 4-(브로모메틸)페닐보론산(127 mg, 0.590 mmol, 1.00당량) 및 탄산칼륨(204 mg, 1.474 mmol, 2.50당량)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 건조시켜 200 mg(86% 수율, 77% 순도)의 4-((2-아미노6-클로로퓨린-7-일)메틸)페닐보론산 및 4-((2-아미노-6-클로로퓨린-9-일)메틸)페닐보론산의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-((2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-7-일)메틸)페닐보론산 및 4-((2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9-일)메틸)페닐보론산
테트라하이드로퓨란(2 mL) 중 4-((6-클로로-7H-퓨린-7-일)메틸)페닐보론산 및 4-((6-클로로퓨린-9-일)메틸)페닐보론산의 혼합물(200 mg, 0.507 mmol, 1.00당량, 77% 순도)에 6 N의 염산(4 mL)을 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 환류 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 여과하여 3.7 mL의 맑은 용액을 제공하였고, 이를 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19×250 mm, 10 um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 10% B에서 20% B, 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다.
분획 1: Rt: 5.17 min. 미백색의 고체로서 17.5 mg(12% 수율)의 4-((2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-7-일)메틸)페닐보론산(3a). MS (ESI, 양이온) m/z: 286.2 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 10.73 (brs, 1H), 8.15-8.04 (m, 3H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 5.42 (s, 2H).
분획 2: Rt: 6.45 min. 백색 고체로서 13.0 mg(9% 수율)의 4-((2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9-일)메틸)페닐보론산(3b). MS (ESI, 양이온) m/z: 286.2 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 10.60 (brs, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.46 (s, 2H), 5.18 (s, 2H).
예 4
4-((6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(4a) 및 4-((5-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(4b)의 합성
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 5-메톡시벤즈이미다졸(100 mg, 0.675 mmol, 1.00당량) 및 탄산세슘(449 mg, 1.350 mmol, 2.00당량)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 4-(브로모메틸)페닐보론산(174 mg, 0.810 mmol, 1.20당량)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내에 30% B에서 35% B, 220 & 254 nm. 두 개의 분획을 수득하였다.
분획 1: RT: 8.02 min. 백색 고체로서 47.8 mg(25%)의 4-((6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(4a). MS (ESI, 양이온) m/z: 283.2 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 9.31-9.17 (m, 1H), 8.18 (brs, 2H), 7.87-7.72 (m, 3H), 7.54-7.25 (m, 3H), 7.18-7.05 (m, 1H), 5.66-5.60 (m, 2H), 3.80-3.62 (m, 3H).
분획 2: RT: 9.35 min. 백색 고체로서 36.3 mg(17%)의 4-((5-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(4b). MS (ESI, 양이온) m/z: 283.2 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 9.44-9.31 (m, 1H), 8.22 (brs, 2H), 7.88-7.65 (m, 3H), 7.39-7.22 (m, 3H), 7.17-7.05 (m, 1H), 5.68-5.60 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 3H).
예 5
4-((5,6-디메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 5,6-디메톡시-1H-인돌(150 mg, 0.847 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨(51 mg, 1.271 mmol, 광유 중 60%, 1.50당량)을 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 4-(브로모메틸)페닐보론산(218 mg, 1.016 mmol, 1.20당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 ??칭시키고, 여과하였다. 여과액을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19 x 250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 45% B에서 45% B, 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 63.7 mg(24%)의 4-((5,6-디메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산을 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 312.0 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 7.99 (s, 2H), 7.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.42-7.03 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.74 (s, 6H).
예 6
4-((6-아미노퓨린-7-일)메틸)페닐보론산(6a) 및 4-((6-아미노퓨린-9-일)메틸)페닐보론산(6b)의 합성
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 9H-퓨린-6-아민(150 mg, 1.110 mmol, 1.00당량) 및 탄산세슘(724 mg, 2.222 mmol, 2.00당량)의 혼합물에 4-(브로모메틸)페닐보론산(286 mg, 1.333 mmol, 1.20당량)을 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 2N의 HCl(2 mL)로 처리하고 여과하였다. 여과액을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 10 um; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: 메탄올; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 19% B에서 27% B, 220 & 254 nm. 두 개의 분획을 수득하였다.
분획 1: Rt = 4.22 min. 백색 고체로서 79.6 mg(23%)의 4-((6-아미노퓨린-7-일)메틸)페닐보론산 염산염(6a). MS (ESI, 양이온) m/z: 270.3 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 14.52 (brs, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (brs, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H).
분획 2: Rt = 5.53 min. 백색 고체로서 34.8 mg(11%)의 4-((6-아미노퓨린-9-일)메틸)페닐보론산(76b). MS (ESI, 양이온) m/z: 270.2 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 8.71 (brs, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14 (brs, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H).
예 7
4-((6-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(7a) 및 4-((5-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(7b)의 합성
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 수소화나트륨(112 mg, 2.79 mmol, 광유 중 60%, 2.00당량)의 현탁액에 질소 분위기 하의 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴(200 mg, 1.40 mmol, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 4-(브로모메틸)페닐보론산(360 mg, 1.68 mmol, 1.20당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1 N의 염산(2 mL)으로 ??칭시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내에 21% B에서 21%B; 220 & 254 nm. 두 개의 분획을 수득하였다.
분획 1: Rt = 8.77 min. 백색 고체로서 42.4 mg(11% 수율)의 4-((6-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(7a). MS (ESI, 양이온) m/z: 278.3 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 8.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
분획 2: Rt = 10.18 min. 백색 고체로서 79.1 mg(20% 수율)의 4-((5-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(7b). MS (ESI, 양이온) m/z: 278.3 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 8.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H).
예 8
(4-((5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐)보론산의 합성
단계 1: 4-((4-클로로-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐-보론산
1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴 대신 4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(300 mg, 1.75 mmol, 1.00 당량)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 7에 기술된 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 0.45 g (69%). MS (ESI, 양이온) m/z: 306.2 (M+1).
단계 2: (4-((5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐)보론산
4-((4-클로로-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐보론산(150 mg, 0.49 mmol, 82% 순도, 1.00당량)을 실온에서 염산(4 mL) 및 테트라하이드로퓨란(20 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19×250 mm, 10 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 6분 내에 23% B에서 23% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 6.1 mg(4%)의 (4-((5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐)보론산을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 288.2 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.03 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.13 (m, 3H), 5.27 (s, 2H). 19F-NMR: (376 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ -166.3 (1F).
예 9
(4-((4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐)보론산의 합성
밀봉 튜브에 실온에서 각각 4-((4-클로로-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-메틸)페닐보론산(예 8 단계 1의 생성물) 150 mg, 0.49 mmol, 1.00당량), 에탄올(10 mL) 및 암모니아(4 mL)를 첨가하였다. 90℃에서 48시간 동안 교반 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 16% B에서 16% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 41 mg(29%)의 (4-((4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐)보론산을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 287.3 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.27 (s, 2H). 19F-NMR: (376 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ -168.2 (1F).
예 10
4-((5-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴 대신 5-메톡시인돌(100 mg, 0.679 mmol, 1.00 당량)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 7에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 61.8 mg (32%). MS (ESI, 양이온) m/z: 282.3 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 8.00 (s, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
예 11
(4-((4-하이드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산의 합성 
단계 1: 4-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
메탄올(20 mL, 30%) 중 NaOMe의 용액에 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(1.00 g, 6.554 mmol, 1.00당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 0.7 g(58%)의 4-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.48 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)
단계 2: 4-((4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)-페닐보론산
DMF(4 mL) 중 4-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(400.0 mg, 2.16 mmol, 80% 순도,1.00당량)의 용액에 아르곤 분위기 하의 0℃에서 NaH(207.3 mg, 8.64 mol, 4.00당량)를 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, DMF(1 mL) 중 4-(브로모메틸)페닐보론산(640.4mg, 2.98 mmol, 1.38당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 2 N의 염산으로 ??칭시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 ACN에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜 0.45 g(63%)의 4-((4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산을 연황색 고체로서 제공하였다. 0.25 g의 이 물질을 다음 조건의 분취용 HPLC로 추가 정제하였다. 컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30×150, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 7% B에서 25% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 88.7 mg의 4-((4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 283.3 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.00 (s, 2H), 7.77-7.61 (m, 3H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20-7.04 (m, 3H), 6.53 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
단계 3: (4-((4-하이드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산
DCM(10.00 mL) 중 4-((4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(0.20 g, 0.709 mmol, 1.00당량)의 현탁액에 실온에서 BBr3(3.55 g, 14.18mmol, 20.00당량)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 -20℃에서 메탄올(10 mL)로 ??칭시키고, 실온까지 가온되도록 하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19*250mm,10um; 이동상 A:물(10 mMol/L NH4HCO3), 이동상 B:ACN; 유속:25 mL/min; 구배:10분 내에 10 B에서 30 B; 254/220 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 59.8 mg(31%)의 4-((4-하이드록시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)-페닐보론산을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 269.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 10.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.80-7.63 (m, 2H), 7.20 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 7.2, 5.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H).
예 12
(4-((4-하이드록시-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐)보론산(12a) 및 4-((4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(12b)의 합성
단계 1:
4-((4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산 및 4-((4-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(150 mg, 0.977 mmol, 1.00당량)의 용액에 4-(브로모메틸)페닐보론산(252 mg, 1.172 mmol, 1.20당량) 및 탄산세슘(636 mg, 1.954 mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)으로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 세척하고, 진공 건조시켜 200 mg(71%)의 4-((4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산 및 4-((4-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 288.2 (M+1).
단계 2: 4-((4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산 및 4-((4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 4-((4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산 및 4-((4-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 혼합물(180 mg, 0.62 mmol, 1.00당량)에 6 N 염산(5 mL)을 실온에서 적가하였다. 밤새 환류 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 여과하였다. 여과액을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내에 8% B에서 15% B, 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다.
분획 1: Rt: 8.02 min. 백색 고체로서 80.2 mg(44% 수율)의 4-((4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(13a). MS (ESI, 양이온) m/z: 270.3 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.26-11.24 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H).
분획 2: Rt: 9.35 min. 백색 고체로서 17.2 mg(10% 수율)의 4-((4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(13b). MS (ESI, 양이온) m/z: 270.3 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.90 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.47-7.10 (m, 5H), 6.78-6.66 (m, 1H), 5.58 (s, 2H).
예 13
4-((4-클로로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(150 mg, 0.98 mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(47 mg, 1.97 mmol, 2.00당량, 60% 순도)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반 후, 4-(브로모메틸)페닐보론산(253 mg, 1.18 mmol, 1.20당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 2 N의 염화수소로 ??칭시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 건조시켜 250 mg(85% 순도)의 4-((4-클로로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)-페닐보론산을 황색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물(50 mg)을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19 × 250 mm, 10 um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 5분 내에 46% B에서 46% B, 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 3.6 mg(6%)의 4-((4-클로로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 287.2 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64-6.63 (m, 1H), 5.50 (s, 2H).
예 14
4-((6-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14a), 4-((5-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)-페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14b), 3-((4-(디하이드록시보라닐)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 트리플루오로아세트산 염(14c), 1-((4-(디하이드록시-보라닐)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-6-카르복실산 트리플루오로아세트산 염(14d), 4-((5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14e), 및 4-((6-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염의 합성
단계 1: 4-((6-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14a) 및 4-((5-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14b)
DMF(5 mL) 중 메틸 1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(500mg, 2.838 mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(170 mg, 4.257 mmol, 1.50당량, 60% 순도)을 첨가하였다. 20분 동안 교반 후, 4-(브로모메틸)페닐보론산(732 mg, 3.406 mmol, 1.20당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 500 mg의 4-((6-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14a) 및 4-((5-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)-페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14b)의 혼합물을 제공하였다. 250 mg의 혼합물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 17분 내에 12% B에서 18% B, 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다.
분획 1: Rt: 12.77 min. 백색 고체로서 70.3 mg(6% 수율)의 4-((6-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14a). MS (ESI, 양이온) m/z: 311.2 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.05-9.01 (m, 1H), 8.43-8.10 (m, 3H), 7.94-7.76 (m, 5H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.71-5.69 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 3H).
분획 2: Rt: 14.7 min. 백색 고체로서 80.8 mg(6% 수율)의 4-((5-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14b). MS (ESI, 양이온) m/z: 311.2 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.05-9.01 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.77-7.50 (m, 5H), 7.36-7.32 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 2: 3-((4-(디하이드록시보라닐)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 트리플루오로아세트산 염(14c), 1-((4-(디하이드록시-보라닐)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-6-카르복실산 트리플루오로아세트산 염(14d), 4-((5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14e) 및 4-((6-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14f).
4-((6-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산) 및 4-((5-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염의 혼합물(14a 및 14b)(250 mg, 1당량)을 수성 암모니아(10 mL)에 용해시켰다. 밀봉 튜브에서 12시간 동안 80℃에서 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 14분 내에 5% B에서 15% B, 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 4개의 분획을 제공하였다.
분획 1: Rt: 7.25 min. 백색 고체로서 16.8 mg(5% 수율)의 3-((4-(디하이드록시보라닐)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 트리플루오로아세트산 염(14c). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.2 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94-7.75 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H).
분획 2: Rt: 8.92 min. 백색 고체로서 20.6 mg(6% 수율)의 1-((4-(디하이드록시-보라닐)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 트리플루오로아세트산 염(14d). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.3 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.81(brs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26-7.85 (m, 4H), 7.76-7.61 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.57 (s, 2H).
분획 3: Rt: 10.22 min. 백색 고체로서 42.8 mg(13% 수율)의 4-((6-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14e). MS (ESI, 양이온) m/z: 296.2 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.27 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97-7.73 (m, 5H), 7.50-7.20 (m, 5H), 5.68 (s, 2H).
분획 4: Rt: 11.84 min. 백색 고체로서 53.0 mg(16% 수율)의 4-((5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 트리플루오로아세트산 염(14f). MS (ESI, 양이온) m/z: 296.2 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.20 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 5.66 (s, 2H).
예 15
4-((5-시아노-3-옥소-2H-인다졸-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 3-옥소-1,2-디하이드로인다졸-5-카르보니트릴
메틸 5-시아노-2-플루오로벤조에이트(500 mg, 2.79 mmol, 1.00당량)를 하이드라진 일수화물(50 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:2)에 의해 정제하여 310 mg(68% 수율)의 3-옥소-1,2-디하이드로인다졸-5-카르보니트릴을 연황색의 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4-((5-시아노-3-옥소-2H-인다졸-1-일)메틸)페닐보론산
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 3-옥소-1,2-디하이드로인다졸-5-카르보니트릴(100 mg, 0.63 mmol, 1.00당량)의 용액에 탄산칼륨(127 mg, 1.26 mmol, 2.00당량) 및 4-(브로모메틸)페닐보론산(162 mg, 0.75 mmol, 1.20당량)을 첨가하였다. 12시간 동안 80℃에서 교반 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: Sunfire Prep C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 7% B에서 52% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 50 mg(27%)의 4-((5-시아노-3-옥소-2H-인다졸-1-일)메틸)페닐보론산을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 294.3 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.77-7.62 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H).
예 16
4-((5-카르바모일-3-옥소-2H-인다졸-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 3-옥소-1,2-디하이드로인다졸-5-카르복사미드
3-옥소-1,2-디하이드로인다졸-5-카르보니트릴(400 mg, 2.51 mmol, 1.00당량)을 물(0.4 mL, 22.20 mmol) 및 진한 황산(2.4 mL, 45.03 mmol, 17.91당량)에 실온에서 용해시켰다. 100℃에서 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 중탄산나트륨의 포화 수용액(50 mL x 2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:2)에 의해 정제하여 120 mg(22%)의 3-옥소-1,2-디하이드로인다졸-5-카르복사미드를 연황색의 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4-((5-카르바모일-3-옥소-2H-인다졸-1-일)메틸)페닐보론산
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 3-옥소-1,2-디하이드로인다졸-5-카르복사미드(120 mg, 0.68 mmol, 80%, 1.00당량)의 용액에 아르곤 분위기 하의 0℃에서 수소화나트륨(24 mg, 1.02 mmol, 1.50당량)을 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 4-(브로모메틸)페닐보론산(175 mg, 0.81 mmol, 1.20당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2 N의 염산(5 mL)으로 ??칭시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: Sunfire Prep C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 5% B에서 35% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 33.5 mg(16%)의 4-((5-카르바모일-3-옥소-2H-인다졸-1-일)메틸)페닐보론산을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 312.3 (M+1). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 10.97 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.96-7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 3H), 5.39 (s, 2H).
예 17
1-(4-보로노벤질)-3-클로로-1H-인돌-5-카르복실산(17a) 4-((5-카르바모일-3-클로로인돌-1-일)메틸)페닐보론산(17b)의 합성
단계 1:
메틸 3-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 1H-인돌-5-카르복실레이트(240 mg, 1.370 mmol, 1.00당량) 및 N-클로로숙신이미드(366 mg, 2.740 mmol, 2.00당량)를 메탄올(5 mL)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 99:1)에 의해 정제하여 170 mg (57%)의 메틸 3-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트를 황색의 고체로 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 210.1 (M+1).
단계 2: 4-((3-클로로-5-(메톡시카르보닐)인돌-1-일)메틸)페닐보론산
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 메틸 3-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트(160 mg, 0.740 mmol, 1.00당량, 97% 순도) 및 탄산칼륨(205 mg,1.481 mmol, 2.00당량)의 교반 혼합물에 4-(브로모메틸)페닐보론산(175 mg, 0.814 mmol, 1.10당량)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 210 mg(81%)의 4-((3-클로로-5-(메톡시카르보닐)인돌-1-일)메틸)페닐보론산을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 344.2 (M+1).
단계 3: 1-(4-보로노벤질)-3-클로로-1H-인돌-5-카르복실산(17a) 및 4-((5-카르바모일-3-클로로인돌-1-일)메틸)페닐보론산(17b)
4-((3-클로로-5-(메톡시카르보닐)인돌-1-일)메틸)페닐보론산(210 mg, 1.00당량, 98% 순도)을 디옥산(3 mL) 및 수성 암모니아(12 mL)에 용해시켰다. 80℃에서 48시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: Sunfire Prep C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내에 31% B에서 48% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다.
분획 1: Rt: 4.5 min. 미백색의 고체로서 55.1 mg(27% 수율)의 1-(4-보로노벤질)-3-클로로-1H-인돌-5-카르복실산(17a). MS (ESI, 양이온) m/z: 330.2 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.61 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.46 (s, 2H).
분획 2: Rt: 6.62 min. 연황색의 고체로서 58.4 mg (29% 수율)의 4-((5-카르바모일-3-클로로인돌-1-일)메틸)페닐보론산(17b). MS (ESI, 양이온) m/z: 329.3 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.13 (s, 1H), 8.01-7.90 (m, 3H), 7.81-7.71 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 3H), 5.45 (s, 2H).
예 18
4-((5-카르바모일-3-메틸인돌-1-일)메틸)페닐보론산(18a), 4-((5-(에톡시카르보닐)-3-메틸인돌-1-일)메틸)페닐보론산(18b), 및 1-((4-(디하이드록시보라닐)페닐)메틸)-3-메틸인돌-5-카르복실산(18c)의 합성
단계 1: 4-((5-(에톡시카르보닐)-3-메틸인돌-1-일)메틸)-페닐보론산(18b) 및 1-((4-(디하이드록시보라닐)페닐)메틸)-3-메틸인돌-5-카르복실산(18c)
1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴 대신 에틸 3-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트(100 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 7에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (20:1))에 의해 정제하여 2개의 분획을 수득하였다.
분획 1: 미백색의 고체로서 50 mg(26%)의 4-((5-(에톡시카르보닐)-3-메틸인돌-1-일)메틸)페닐보론산(18b). MS (ESI, 양이온) m/z: 338.3 (M+1).
분획 2: 미백색의 고체로서 100 mg(85% 순도)의 1-((4-(디하이드록시보라닐)페닐)메틸)-3-메틸인돌-5-카르복실산(18c). 이를 다음 조건의 분취용 HPLC로 추가 정제하였다. 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 28% B에서 64% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 43.2 mg(27%)의 1-((4-(디하이드록시보라닐)페닐)메틸)-3-메틸인돌-5-카르복실산(18c)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 310.3 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 2:
4-((5-카르바모일-3-메틸인돌-1-일)메틸)페닐보론산(18a)
디옥산(3 mL) 중 4-((5-(에톡시카르보닐)-3-메틸인돌-1-일)메틸)페닐보론산(18b)(50 mg, 0.13 mmol, 1.00당량, 87% 순도)의 혼합물에 수성 암모니아(3 mL)를 첨가하였다. 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 28% B에서 64% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 4.9 mg(12%)의 4-((5-카르바모일-3-메틸인돌-1-일)메틸)페닐보론산(18a)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 309.2 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
예 19
4-((6-메톡시-5-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐-보론산(19a), 4-((5-메톡시-6-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)-페닐-보론산(19b), 4-((6-카르바모일-5-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)-페닐보론산(19c), 및 4-((5-카르바모일-6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(19d)의 합성
단계 1: 메틸 4,5-디아미노-2-메톡시벤조에이트
메탄올(10 mL) 중 메틸 4-아미노-2-메톡시-5-니트로벤조에이트(1.00 g, 4.421 mmol, 1.00당량)의 용액에 10% Pd/C(200 mg, 0.20당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기(2~3 atm) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 760 mg(85%)의 메틸 4,5-디아미노-2-메톡시벤조에이트를 황색의 오일로 제공하였다.
단계 2: 메틸 6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중 메틸 4,5-디아미노-2-메톡시벤조에이트(710 mg, 3.535 mmol, 1.00당량, 97%)의 용액에 이미다졸 염산염(37 mg, 0.354 mmol, 0.10당량)을 용해시켰다. 생성된 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 메틸 6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(510 mg, 59%)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 4-((6-메톡시-5-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐-보론산(19a) 4-((5-메톡시-6-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)-페닐-보론산(19b)의 혼합물
1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴 대신 메틸 6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(480 mg, 1.979 mmol, 1.00 당량, 85% 순도)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 7에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 600 mg(86% 순도)의 4-((6-메톡시-5-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐-보론산(19a) 및 4-((5-메톡시-6-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)-페닐-보론산(19b)의 혼합물. MS (ESI, 양이온) m/z: 341.3 (M+1).
단계 4: 4-((6-카르바모일-5-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(19c) 및 4-((5-카르바모일-6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(19d)
4-((6-메톡시-5-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 및 4-((5-메톡시-6-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산의 혼합물(250 mg, 0.712 mmol, 1.00 당량, 97% 순도)을 출발 물질로서 사용하였다는 점을 제외하고는 단계 2에서 예 14에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L 중탄산암모늄+0.1% 수성 암모니아), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내에 10% B에서 15% B, 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다.
분획 1: Rt: 7.38 min. 백색 고체로서 24.4 mg(10% 수율)의 4-((6-카르바모일-5-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(19c). MS (ESI, 양이온) m/z: 326.3 (M+1). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78-7.59 (m, 3H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
분획 2: Rt: 8.88 min. 미백색의 고체로서 23.9 mg(9% 수율)의 4-((5-카르바모일-6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(19d). MS (ESI, 양이온) m/z: 326.3 (M+1). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.38 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 3H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
예 20
(4-((6-카르바모일-2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산(20a) 4-((5-카르바모일-2-에틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(20b)의 합성
단계 1: 메틸 2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트
N,N-디메틸-프로펜아미드(5 mL) 중 메틸 3,4-디아미노벤조에이트(500 mg, 3.01 mmol, 1.00당량)의 용액에 실온에서 1H-이미다졸 염산염(63 mg, 0.60 mmol, 0.20당량)을 첨가하였다. 140℃에서 24시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 7:3)에 의해 정제하여 0.36 g(51%)의 메틸 2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.79-12.33 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.87 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 2: 2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산
실온에서 메탄올(5 mL) 중 메틸 2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(300 mg, 1.47 mmol, 1.00당량)의 용액에 수산화나트륨(176 mg, 4.41 mmol, 3.00당량) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 2 N의 염화수소(3 mL)로 pH = 3까지 조정하였고, 흰색 침전물이 생성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 0.25 g(89%)의 2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산을 미백색의 고체로서 제공하였다.
단계 3: 2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드
2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산(250 mg, 1.31 mmol, 1.00당량)을 염화티오닐(15 mL)에 첨가하여 현탁액을 생성하였고, 이를 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 중간체 산 염화물을 갈색 고체로서 제공하였고, 이를 디클로로메탄에 현탁시키고, 실온에서 메탄올 중 암모니아(10 mL, 7 M, 70 mmol, 53.26당량)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 0.23 g(92%)의 2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드를 황색의 고체로서 제공하였다.
단계 4: (4-((6-카르바모일-2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산(20a) 및 4-((5-카르바모일-2-에틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(20b)
N, N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 수소화나트륨(44 mg, 1.82 mmol, 1.50당량)의 현탁액에 0℃에서 N, N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드(230 mg, 1.22 mmol, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반 후, N, N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 4-(브로모메틸)페닐보론산(313 mg, 1.46 mmol, 1.20당량)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N의 염화수소(5 mL)으로 ??칭시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge C18 OBD 컬럼, 100 
, 19×250, 5 um; 이동상 A: 물(0.05% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 7% B에서 14% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다.
분획 1: Rt = 5.35 min. 백색 고체로서 23.4 mg(5% 수율)의 (4-((6-카르바모일-2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산(20a). MS (ESI, 양이온) m/z: 323.8 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
분획 2: Rt = 7.13 min. 백색 고체로서 17.5 mg(4% 수율)의 4-((5-카르바모일-2-에틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(20b). MS (ESI, 양이온) m/z: 324.4 (M+1). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.69 (s, 0.7 HCOOH), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.7HCOOH), 8.02 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
예 21
4-((5-(메톡시카르보닐)인다졸-1-일)메틸)페닐보론산 (21a), 1-(4-보로노벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산(21b) 및 4-((5-카르바모일인다졸-1-일)메틸)페닐보론산 (21c)의 합성
단계 1:
4-((5-(메톡시카르보닐)인다졸-1-일)메틸)페닐보론산(21a)
실온에서 메탄올(15 mL) 중 메틸 1H-인다졸-5-카르복실레이트(300 mg, 1.70 mmol, 1.00당량)의 용액에 4-(브로모메틸)페닐보론산(439 mg, 2.04 mmol, 1.20당량) 및 탄산칼륨(471 mg, 3.41 mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 80℃에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 60 mL/min; 구배: 11분 내에 28% B에서 36% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 표제 화합물을 제공하였다. 분획 1: Rt: 7.8 min. 백색 고체로서 220 mg(37% 수율)의 4-((5-(메톡시카르보닐)인다졸-1-일)메틸)페닐보론산(21a). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.51 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.87 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
단계 2: 1-((4-(디하이드록시보라닐)페닐)메틸)인다졸-5-카르복실산 및 4-((5-카르바모일인다졸-1-일)메틸)페닐보론산
수성 암모니아(10 mL) 중 4-((5-(메톡시카르보닐)인다졸-1-일)메틸)페닐보론산(21a)(220 mg, 0.64 mmol, 1.00당량, 90% 순도)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내에 5% B에서 50% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다.
분획 1: Rt: 5.42 min. 백색 고체로서 32.8 mg(17%)의 1-((4-(디하이드록시보라닐)페닐)메틸)인다졸-5-카르복실산(22c). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.2 (M+1). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.79 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 3H), 7.82 - 7.67 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.71 (s, 2H).
분획 2: Rt: 6.50 min. 백색 고체로서 50.9 mg(27% 수율)의 4-((5-카르바모일인다졸-1-일)메틸)페닐보론산(22d). MS (ESI, 양이온) m/z: 295.9 (M+1). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.91 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 5.70 (s, 2H).
예 22
(4-((6-카르바모일-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산(22a) 및 (4-((5-카르바모일-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산(22b)의 합성
단계 1: 메틸 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트
디메틸아세트아미드(15 mL) 중 메틸 3,4-디아미노벤조에이트(1.00 g, 6.02 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 실온에서 이미다졸 염산염(307 mg, 3.01 mmol, 0.50당량)을 첨가하였다. 150℃에서 8시간 동안 교반 후, 혼합물을 물에 부었다. 수성층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: PE/EA 4:1)에 의해 정제하여 0.95 g(71% 수율)의 메틸 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산
실온에서 MeOH(5.00 mL) 및 H2O(5.00 mL) 중 메틸 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(500 mg, 2.63 mmol, 1.00당량, 86%)의 교반 용액에 NaOH(210 mg, 5.23 mmol, 2당량)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 0℃에서 진한 염산으로 pH 4 내지 5까지 산성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜 300 mg(74% 수율)의 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산을 제공하였다.
단계 3: 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드
염화티오닐(10 mL) 중 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산(300 mg, 1.70 mmol, 1.00당량)의 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)에 현탁시키고, 실온에서 메탄올 중 암모니아(10 mL, 7 M, 70 mmol, 41.11당량)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 180 mg(60% 수율)의 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드를 미백색의 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 176.25 (M+1).
단계 4: (4-((6-카르바모일-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-보론산(22a) 및 (4-((5-카르바모일-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-페닐)보론산(22b)
N, N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 수소화나트륨(43 mg, 1.78 mmol, 2.0당량)의 현탁액에 0℃에서 1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드(180 mg, 0.89 mmol, 1.00당량, 80%)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반 후, 4-(브로모메틸)페닐보론산(230 mg, 1.07 mmol, 1.20당량)을 이 온도에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 2 N의 염화수소으로 ??칭시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:10분 내에 2 B에서 9 B; 254/220 nm; RT1:7.62;9.32; RT2:; 주입 부피: ml; 실행 횟수:;. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다.
분획 1: Rt: 7.62 min. 백색 고체로서 84 mg(29% 수율)의 4-((6-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(22a). MS (ESI, 양이온) m/z: 310.3 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 - 12.63(s, 0.3 HCOOH), δ 8.20 - 7.91 (m, 4H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
분획 2: Rt: 9.32 min. 백색 고체로서 110 mg(37% 수율)의 4-((5-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(22b). MS (ESI, 양이온) m/z: 310.3 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.54 (d, J = 2.2 Hz, 3H).
예 23
4-((6-카르바모일-2-이소프로필-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(23a) 및 4-((5-카르바모일-2-이소프로필-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(23b)의 합성
단계 1: 메틸 2-이소프로필-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트
디메틸아세트아미드 대신 N,N-디메틸이소부티라미드(5 mL)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
단계 2：2-이소프로필-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산
메틸 2-이소프로필-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(220 mg) 및 수산화나트륨(121 mg, 3.02 mmol 3.00 당량)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
단계 3：2-이소프로필-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드
2-이소프로필-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산(180 mg)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 3에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
단계 4： 4-((6-카르바모일-2-이소프로필-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(23a) 및 4-((5-카르바모일-2-이소프로필-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(23b)
2-이소프로필-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드(160 mg)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼 XBridge C18 OBD 컬럼, 100 
, 19×250, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 7% B에서 15% B; 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다.
분획 1: Rt = 5.55 min. 백색 고체로서 43.4 mg(16% 수율)의 4-((6-카르바모일-2-이소프로필-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(23a). MS (ESI, 양이온) m/z: 338.3 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.06-8.01 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
분획 2: Rt = 7.22 min. 백색 고체로서 37.6 mg(13% 수율)의 4-((5-카르바모일-2-이소프로필-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(23b). MS (ESI, 양이온) m/z: 338.4 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
예 24
4-((5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산의 합성
단계 1:
메틸 3-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트
메틸 1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(1.50 g, 8.51 mmol, 1.00당량)를 MeOH(20.00 mL)에 용해시켰다. 그 후, 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(2.56 g, 10.22 mmol, 1.20당량) 및 Cs2CO3(3.61 g, 11.07 mmol, 1.30당량)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: DCM/MEOH 98:2)에 의해 정제하여 2.3 g(77% 수율)의 메틸 3-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트의 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2:
3-((4-(디에톡시포스포릴)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-((4-(디에톡시포스포릴)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트
실온에서 THF(15.00 mL) 중 메틸 3-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트의 혼합물(1.20 g, 3.44 mmol, 1.00당량, 99%)에 디에틸 포스파이트(0.62 g, 4.47 mmol, 1.30당량), Cs2CO3(1.68 g, 5.16 mmol, 1.50당량) 및 Pd(PPh3)4(398 mg, 0.34 mmol, 0.10당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 극초단파 반응조에서 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: DCM/MeOH 96:4)에 의해 정제하여 0.8 g(56% 수율)의 메틸 3-((4-(디에톡시포스포릴)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-((4-(디에톡시포스포릴)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트의 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다(비율=1:1).
단계 3: 디에틸 4-((5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐-포스포네이트.
메틸 3-((4-(디에톡시포스포릴)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-((4-(디에톡시포스포릴)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트의 혼합물(700 mg, 1.69 mmol, 1.00당량)을 NH3-H2O(15.00 mL)에 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음에 의해 정제하였다. 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150mm,5um ; 이동상 A:물(0.05% NH3H2O), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:7분 내에 13 B에서 16 B; 254/220 nm; RT 5.48:; 주입 부피: ml; 실행 횟수. 그 결과, 백색 고체로서 80 mg(12% 수율)의 디에틸 4-((5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐-포스포네이트를 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 388.00 (M+1). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.46 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.69 (m, 3H), 7.56 - 7.35 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 4.10 (m, 4H), 1.31 (m, 6H).
단계 4: 4-((5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산.
DCM(5.00 mL) 중 디에틸 4-((5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(75.00 mg, 0.19 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 브로모트리메틸실란(296.40 mg, 1.97 mmol, 10.00당량)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(5 mL)를 첨가하여 ??칭시켰다. 감압 하에 농축 후, 미정제 생성물을 헥산(5 mL) 및 MeOH/DCM=1:1(5 mLx2)로 세척하여 25.3 mg(39% 수율)의 4-((5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 332.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 3H), 5.76 (s, 2H).
예 25
디에틸 (4-((4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐)포스포네이트(25a) 및 4-((4-하이드록시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐포스폰산(25b)의 합성
25a
25b
단계 1: 4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.00 g, 6.51 mmol, 1.00당량)에 NaOMe(17.00 mL, MeOH 중 30%)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조에서 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 하에 농축하여 4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(520 mg, 52.29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 149.95 (M+1).
단계 2:
디에틸 4-((4-메톡시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(96a)
4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(250.00 mg, 1.68 mmol) 및 디에틸 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(772 mg, 2.51 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN:MEOH=4:1; 유속:45 mL/min; 구배:10 min 내에 25 B에서 40 B; 254,220 nm; RT1:6.48 min; RT2:7.75 min). 이에 따라, 표제 화합물을 수득하였다.
분획 1: Rt: 6.48 min. 백색 고체로서 100 mg(15.9% 수율)의 디에틸 4-((4-메톡시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(25a). MS (ESI, 양이온) m/z: 376.10 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.42 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 7H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 3: 4-((4-하이드록시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐포스폰산(25b)
디에틸 4-((4-메톡시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-페닐포스포네이트(100.00 mg, 0.27 mmol)를 사용하여 4-((4-하이드록시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐포스폰산(25b, 16.2 mg, 19.6%)을 제공하였다는 점을 제외하고는 예 35의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 306.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm/D2O) δ 11.90 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H).
예 26
디에틸 (4-((5-카르바모일-1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)포스포네이트(26a) 및 4-((5-카르바모일인다졸-1-일)메틸)페닐포스폰산(26b)의 합성
26a
26b
단계 1: 1H-인다졸-5-카르복사미드
NH3.H2O(10 mL) 중 메틸 1H-인다졸-5-카르복실레이트(500 mg, 2.84 mmol, 1.00당량)를 오일조에서 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 디클로로메탄 / 메틸 알코올 93:7)에 의해 정제하여 1H-인다졸-5-카르복사미드(122 mg, 23.3%수율)를 미백색의 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 162.20 (M+1).
단계 2:
디에틸 4-((5-카르바모일인다졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(26a)
1H-인다졸-5-카르복사미드(122 mg, 0.76 mmol) 및 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(348.74 mg, 1.14 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B:ACN; 유속:45 mL/min; 구배:7 min 내에 25 B에서 30 B; 254/220 nm; RT1:6.17 min; RT2:8.20 min). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 표제 화합물을 제공하였다.
분획 1: Rt: 6.17 min. 백색 고체로서 89 mg(44.9% 수율)의 디에틸 4-((5-카르바모일인다졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(26a). MS (ESI, 양이온) m/z: 388.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.38 (s, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 12.9, 7.9 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 3H), 5.79 (s, 2H), 3.98 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 3: 4-((5-카르바모일인다졸-1-일)메틸)페닐포스폰산(26b)
디에틸 4-((5-카르바모일인다졸-1-일)메틸)페닐-포스포네이트(89 mg, 0.23 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 85의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다(26b, 27.4 mg, 35.7%). MS (ESI, 양이온) m/z: 330.15 (M-1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 12.5, 7.9 Hz, 2H), 7.49 - 6.89 (m, 3H), 5.72 (s, 2H).
예 28
(4-((5-(메틸설포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-보론산(28a) 산 및 4-((6-(메틸설포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산(28b)의 혼합물의 합성
단계 1: 5-메탄설포닐-1H-1,3-벤조디아졸
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 4-메탄설포닐벤젠-1,2-디아민(150 mg, 0.81 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 HMDS(130 mg, 0.805 mmol, 1.00당량)를 첨가하였다. 120℃에서 밤새 교반 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 150 mg(84%)의 5-메탄설포닐-1H-1,3-벤조디아졸을 회색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4-((5-메탄설포닐-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 및 4-((6-메탄설포닐-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산의 혼합물
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 5-메탄설포닐-1H-1,3-벤조디아졸(150 mg, 0.68 mmol, 1.00당량, 89%)의 교반 용액에 4-(브로모메틸)페닐보론산(175 mg, 0.82 mmol, 1.20당량) 및 탄산칼륨(188 mg, 1.36 mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고, 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19×250 mm, 10 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 20% B에서 25% B, 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 44.5 mg(18%)의 4-((5-메탄설포닐-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(97a) 및 4-((6-메탄설포닐-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(97b)(비율 1:1)의 혼합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 331.2 (M+1). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.71-8.67 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.92-7.73 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 2H), 5.64-5.59 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 3H).
예 29
(4-((5-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스폰산(29a) 및 (4-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스폰산(29b)의 혼합물의 합성
단계 1: 1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴 및 3-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴
에탄올(10 mL) 중 1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴(400 mg, 2.794 mmol, 1.00당량)의 용액에 수산화칼륨 분말(204 mg, 3.633 mmol, 1.30당량) 및 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(838 mg, 3.353 mmol, 1.20당량)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 97:3)에 의해 정제하여 510 mg의 1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴 및 3-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴의 혼합물을 미백색의 고체로서 제공하였다.
단계 2: 디에틸 4-((5-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트 및 디에틸 4-((6-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중 1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴 및 3-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-5-카르보니트릴의 혼합물(210 mg, 0.666 mmol, 1.00당량, 99% 순도)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(77 mg, 0.067 mmol, 0.10당량), 탄산세슘(282 mg, 0.866 mmol, 1.30당량) 및 디에틸포스포네이트(110 mg, 0.799 mmol, 1.20당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3분 동안 극초단파 반응조에서 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하여 225 mg (90%)의 디에틸 4-((5-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트 및 디에틸 4-((6-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트의 혼합물을 황색의 고체로서 제공하였다(비율 =1:1). MS (ESI, 양이온) m/z: 370.35 (M+1).
단계 3: (4-((5-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스폰산(29a) 및 (4-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스폰산(29b)
디클로로메탄(5 mL) 중 디에틸 4-((5-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트 및 디에틸 4-((6-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트의 혼합물(210 mg, 0.563 mmol, 1.00당량, 99% 순도)에 브로모트리메틸실란(1.72 g, 11.257 mmol, 20당량)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19×250 mm, 10 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L 중탄산암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내에 4% B에서 18% B, 220 & 254 nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 119.5 mg(66%)의 (4-((5-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-포스폰산(29a) 및 (4-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스폰산(29b)의 혼합물(비율 = 1:1)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 314.2 (M+1). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.53 (m, 3H), 7.36-6.80 (m, 4H), 5.54(s, 2 H).
예 30
4-((5-카르바모일-4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트
DMF(50.00 mL) 중 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트(5.00 g, 27.595 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 NCS(3.70 g, 27.709 mmol, 1.00당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조에서 70℃에서 12시간 동안 교반한 후, 실온에서 물로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 PE/EtOAc(30:70)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트(4.9 g, 82.4% 수율)를 황록색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-아미노-5-클로로-3-요오도-2-메톡시벤조에이트
AcOH(20.00 mL) 중 메틸 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트(0.80 g, 3.71 mmol, 1.00당량)의 용액에 NIS(0.83 g, 3.71 mmol, 1.00당량)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6:1)에 의해 정제하여 1.0 g(79% 수율)의 메틸 4-아미노-5-클로로-3-요오도-2-메톡시벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 메틸 7-클로로-4-메톡시-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌-5-카르복실레이트
THF(30.00 mL) 중 메틸 4-아미노-5-클로로-3-요오도-2-메톡시벤조에이트(1.00 g, 2.93 mmol, 1.00당량)의 혼합물에 에티닐트리메틸실란(0.48 g, 5.85 mmol, 2.00당량), K2CO3(0.81 g, 5.86 mmol, 2.00당량), X-Phos(0.28 g, 0.59 mmol, 0.20당량) 및 Pd(PPh3)4,(0.34 g, 0.29 mmol, 0.10당량)을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 붓고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 120 g 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 100%, 8:1)에 의해 정제하여 메틸 7-클로로-4-메톡시-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌-5-카르복실레이트(350 mg, 31% 수율)를 갈색의 고체로서 제공하였다.
단계 4: 메틸 7-클로로-4-메톡시-1H-인돌-5-카르복실레이트
DCM(10.00 mL) 중 메틸 7-클로로-4-메톡시-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌-5-카르복실레이트(350.00 mg, 1.122 mmol, 1.00당량)의 혼합물에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 100%, 8:1)에 의해 정제하여 메틸 7-클로로-4-메톡시-1H-인돌-5-카르복실레이트(250 mg, 87% 수율)를 갈색의 고체로서 제공하였다.
단계 5: 메틸 4-메톡시-1H-인돌-5-카르복실레이트
MeOH(5.00 mL) 중 메틸 7-클로로-4-메톡시-1H-인돌-5-카르복실레이트(265 mg, 1.10 mmol, 1.00당량)의 혼합물에 Pd/C(30 mg)를 첨가하였다. 24시간 동안 교반 후, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 MeOH로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 40 g 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 100%, 5:1)에 의해 정제하여 4-메톡시-1H-인돌-5-카르복사미드 (210 mg, 94.9% 수율)를 연갈색의 고체로서 제공하였다.
단계 6: 4-메톡시-1H-인돌-5-카르복사미드
수성 암모니아(10 mL) 중 메틸 4-메톡시-1H-인돌-5-카르복실레이트(210 mg, 1.02 mmol, 1.00당량)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 100 g 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM 100%, 5:95)에 의해 정제하여 4-메톡시-1H-인돌-5-카르복사미드(150 mg, 77% 수율)를 연갈색의 고체로서 제공하였다.
단계 7:
4-((5-카르바모일-4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산
4-메톡시-1H-인돌-5-카르복사미드(150 mg, 0.79 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:7분 내에 9 B에서 35 B; 254/220 nm; RT: 2.95 min) 그 결과, 8.8 mg(3.3% 수율)의 4-((5-카르바모일-4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 325.30 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.01 (s, 2H), 7.79 - 7.46 (m, 5H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 16.9, 8.1 Hz, 3H), 6.75 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.10 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
예 31
4-((4-카르바모일인돌-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 인돌-4-카르복사미드
EtOH(4.00 mL) 및 H2O(1.00 mL)의 혼합물 중 1H-인돌-4-카르보니트릴(100 mg, 0.70 mmol, 1.00당량)의 용액에 Parkins 촉매(30.05 mg, 0.070 mmol, 0.10당량)를 실온에서 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하여 인돌-4-카르복사미드(85 mg, 75%)를 연황색의 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4-((4-카르바모일인돌-1-일)메틸)페닐보론산
인돌-4-카르복사미드(85 mg, 0.53 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:7분 내에 18 B에서 30 B; 254/220 nm; RT: 6.93 min). 그 결과, 53.4 mg(33.1% 수율)의 4-((4-카르바모일인돌-1-일)메틸)페닐보론산을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 295.25 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.00 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
예 32
4-(이미다조[4,5-c]피리딘-3-일메틸)페닐보론산(32a) 및 4-(이미다조[4,5-c]피리딘-1-일메틸)페닐보론산(32b)의 합성
3,5-디아자인돌(238 mg, 1.998 mmol, 1.00 당량)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 13에 기술된 방법에 의해 표제 화합물의 혼합물을 합성하였다. 수율: 112.1 mg(21% 순도)의 4-(이미다조[4,5-c]피리딘-3-일메틸)페닐보론산(32a) 및 4-(이미다조[4,5-c]피리딘-1-일메틸)페닐보론산(32b)의 혼합물. MS (ESI, 양이온) m/z: 254.3 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.27-9.21 (m, 1H), 8.49-8.40 (m, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.39-7.29 (m, 2H), 5.68-5.62 (m, 2H).
예 33
4-((6-시아노이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(33a) 및 4-((6-시아노이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(33b)의 합성
33a
33b
단계 1: 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴
POCl3(8.00 mL) 중 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복사미드(80 mg, 0.493 mmol, 1.00당량)의 용액을 오일조에서 1100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: EA / MEOH 85:15)에 의해 정제하여 88 mg(55% 수율)의 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-((6-시아노이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(33a) 및 4-((6-시아노이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(33b)의 혼합물
3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴(78 mg, 0.54 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:10분 내에 5 B에서 30 B; 254/220 nm). 그 결과, 26.2 mg(34% 수율)의 4-((6-시아노이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(33a) 및 4-((6-시아노이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(33b)의 혼합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 279.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.56 - 8.44 (m, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 23.7 Hz, 2H).
예 34
4-((5-시아노이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(34a) 및 4-((5-시아노이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(34b)의 합성
단계 1: 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르보니트릴
1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드(150 mg, 0.93 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 33의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 미백색 고체로서 130 mg(91.0%).
단계 2: 4-((5-시아노이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(34a) 및 4-((5-시아노이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(34b)
1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르보니트릴(150 mg, 1.04 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:10 min 내에 5 B에서 30 B; 254/220 nm; RT1:8.82 min; RT2:9.12 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 8.82 min. 백색 고체로서 20.7 mg(7.07% 수율)의 4-((5-시아노이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(34b). MS (ESI, 양이온) m/z: 278.85 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.98 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H).
분획 2: Rt: 9.12 min. 백색 고체로서 16.4 mg(5.42% 수율)의 4-((5-시아노이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(34a). MS (ESI, 양이온) m/z: 279.20 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.94 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
예 35
4-((4-하이드록시인돌-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산
4-메톡시-1H-인돌(200 mg, 1.36 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 연갈색 고체로서 200 mg(52.0%).
단계 2: 4-((4-하이드록시인돌-1-일)메틸)페닐보론산
DCM(5.00 mL) 중 4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산(180 mg, 0.640 mmol, 1.00당량)의 용액에 BBr3(1.00 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼,, 19*250mm,5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:20 mL/min; 구배:7분 내에 41 B에서 42 B; 254/220 nm; RT:6.3 min) 그 결과, 17.8 mg(9.3% 수율)의 4-((4-하이드록시인돌-1-일)메틸)페닐보론산을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 268.10 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.40 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.78 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 3.2, 0.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H).
예 36
4-((4-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(36a) 및 4-((7-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(36b)의 합성
단계 1: 4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산 및 4-((7-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산
4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸(200 mg, 1.35 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 220 mg(57.2%)의 연갈색 고체로서 4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산 및 4-((7-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산의 혼합물(비율=1:1).
단계 2: 4-((4-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(36a) 및 4-((7-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(36b)
4-((4-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(150 mg, 0.532 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 35의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, ,19 mm X 250 mm; 이동상 A:물(10 MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:25 mL/min; 구배:7 min 내에 10 B에서 30 B; 254/220 nm; RT1:6.67 min; RT2:6.99 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 6.67 min. 백색 고체로서 41.2 mg(28.0% 수율)의 4-((7-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(36b). MS (ESI, 양이온) m/z: 269.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.97 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.85 - 7.65 (m, 2H), 7.26 - 7.06 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H).
분획 2: Rt: 6.99 min. 백색 고체로서 11.9 mg(8.1% 수율)의 4-((4-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(36a). MS (ESI, 양이온) m/z: 269.30 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 9.77 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H).
예 37
4-((4-하이드록시-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(37a) 및 4-((4-하이드록시-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(37b)의 합성
단계 1: 4-메톡시-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
MeOH(5.00 mL) 중 2-메톡시피리딘-3,4-디아민(300 mg, 2.156 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 Pd/C(210 mg, 1.078 mmol, 0.5당량) 및 아세트알데히드(95 mg, 1.617 mmol, 1.50당량)를 첨가하였다. 오일조에서 120℃에서 12시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 24시간 동안 교반 후, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 3:2)에 의해 정제하여 4-메톡시-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(300 mg, 56.3% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2:
4-((4-하이드록시-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(37a) 및 4-((4-하이드록시-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(37b)
NaH(101 mg, 4.204 mmol, 2당량)를 실온에서 질소로 퍼징시킨 3구 플라스크에 넣었다. DMF(6.00 mL) 중 4-메톡시-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(343 mg, 2.10 mmol, 1.00당량)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 4-(브로모메틸)페닐보론산(542 mg, 2.522 mmol, 1.20당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한 다음, 염산(3 N, 5.0 mL)으로 ??칭시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 100
, 5 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상 A:물(0.05%FA), 이동상 B:ACN; 유속:25 mL/min; 구배:7 min 내에 5 B에서 12 B; 254/220 nm; RT1:7.13 min; RT2:8.42 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 7.13 min. 32.7 mg(5.3% 수율)의 4-((4-하이드록시-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(37b). MS (ESI, 양이온) m/z: 284.25 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 3H), 6.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
분획 2: Rt: 8.42 min. 백색 고체로서 3.7 mg(0.6% 수율)의 4-((4-하이드록시-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(37a). MS (ESI, 양이온) m/z: 284.25(M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.12 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
예 38
4-((2-에틸-4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(38a) 및 4-((2-에틸-4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(38b)의 합성
단계 1: 2-에틸-4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
2-메톡시피리딘-3,4-디아민(500 mg, 3.59 mmol) 및 프로피온알데히드(208 mg, 3.59 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 37의 단계 1에 기술된 방법에 의해 화합물을 합성하였다. 수율: 200 mg (30.8%).
단계 2: 4-((2-에틸-4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(38a) 및 4-((2-에틸-4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(38b)
2-에틸-4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(350 mg, 1.975 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 37의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:10 min 내에 8 B에서 25 B; 254/220 nm; RT1:5.08 min; RT2:6.10 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 5.08 min. 12.7 mg(2.1% 수율)의 4-((2-에틸-4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(38b). MS (ESI, 양이온) m/z: 298.25 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 39.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 6.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
분획 2: Rt: 6.10 min. 백색 고체로서 13.8 mg(2.3% 수율)의 4-((2-에틸-4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(38a). MS (ESI, 양이온) m/z: 298.20 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 29.5, 7.0 Hz, 3H), 6.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
예 39
4-((4-하이드록시-2-이소프로필이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(39a) 및 포름산과의 4-((4-하이드록시-2-이소프로필이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(39a)의 합성
단계 1: 2-이소프로필-4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
2-메톡시피리딘-3,4-디아민(500 mg, 3.59 mmol) 및 이소부티르알데히드(285 mg, 3.952 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 37의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 370 mg (46.2%). MS (ESI, 양이온) m/z: 192.25 (M+1).
단계 2: 4-((2-이소프로필-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(39a) 및 4-((2-이소프로필-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(39b)
2-이소프로필-4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(370 mg, 1.935 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 화합물을 합성하고, 잔류물을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 420 mg(58.6% 수율)의 4-((2-이소프로필-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산 및 4-((2-이소프로필-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산의 혼합물(비율=1:1)을 갈색의 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 325.90 (M+1).
단계 3: 4-((4-하이드록시-2-이소프로필이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(39a) 및 4-((4-하이드록시-2-이소프로필이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산 포름산염(39a)
ACN(10.00 mL) 중 4-((2-이소프로필-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산 및 4-((2-이소프로필-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 혼합물(420 mg, 1.033 mmol, 1.00당량, 80%)의 용액에 TMSI(1.29 g, 6.458 mmol, 5당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:10 min 내에 9 B에서 20 B; 254/220 nm; RT1:8.12 min; RT2:8.90 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 8.12 min. 포름산 염(연황색 고체)으로서 74.2 mg(19.5% 수율)의 4-((4-하이드록시-2-이소프로필이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(39b). MS (ESI, 양이온) m/z: 312.25 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ11.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 16.9, 7.1 Hz, 3H), 6.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
분획 2: Rt: 8.90 min. 미백색의 고체로서 108.3 mg(33.0% 수율)의 4-((4-하이드록시-2-이소프로필이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(39a). MS (ESI, 양이온) m/z: 312.30 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ11.11 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.57 - 6.44 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
예 40
4-((4-하이드록시-2-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1:
4-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
THF(10 mL) 중 3-요오도-2-메톡시피리딘-4-아민(500 mg, 2.00 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에서 K2CO3(552 mg, 4.0 mmol, 2.00당량), Pd(PPh3)4(231 mg, 0.200 mmol, 0.10당량), XPhos(191 mg, 0.400 mmol, 0.20당량) 및 프로핀(THF 중 1 M)(6.00 mL, 6.000 mmol, 3.00당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 감압 하에 증발시켜 THF를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(PE/EtOAc, 구배 100:0 내지 85:15)에 의해 정제하여 4-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(150 mg, 35.6%)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 163.25 (M+1).
단계 2:
4-((4-메톡시-2-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
4-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(150 mg, 0.712 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. 수율: 연갈색 고체로서 150 mg(66.2%). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.30 (M+1).
단계 3:
4-((4-하이드록시-2-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
ACN(5 mL) 중 4-((4-메톡시-2-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(150 mg, 0.52 mmol, 1.00당량)의 용액에 TMSI(0.5 mL)를 첨가하였다. 90℃에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19*250mm,5um; 이동상 A:물(10 MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:20 mL/min; 구배:7분 내에 15 B에서 70 B; 254/220 nm; RT:6.3 min). 그 결과, 4-((4-하이드록시-2-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(25.8 mg, 17.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 283.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.31 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
예 41
4-((5-카르바모일-2-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드
MeOH(15.00 mL) 중 7 M NH3(g) 중 5-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(500.00 mg, 3.001 mmol, 1.00당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(122.54 mg, 0.150 mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 일산화탄소로 퍼징시키고, 일산화탄소(20 atm.) 분위기 하의 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 400 mg(72.2% 수율)의 2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드를 연황색의 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4-((5-카르바모일-2-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드(150 mg, 0.856 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 100 mm X 5 um, 19 mm X 250 mm; 이동상 A:물(0.05%FA), 이동상 B:ACN; 유속:25 mL/min; 구배:7분 내에 20 B에서 30 B; 254/220 nm). 그 결과, 67.3 mg(25.1% 수율)의 4-((5-카르바모일-2-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 310.25 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.00 (s, 3H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
예 42
4-((5-시아노-2-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴
2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드(250 mg, 1.43 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 33의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 갈색 고체로서 75 mg(78.0%).
단계 2: 4-((5-시아노-2-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴(175 mg, 1.113 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였고, 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다(컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 100 mm X 5 um, 19 mm X 250 mm; 이동상 A:물(0.05%FA), 이동상 B:ACN; 유속:25 mL/min; 구배:7분 내에 30 B에서 40 B; 254, 220 nm). 그 결과, 4-((5-시아노-2-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(74.5 mg, 22.5% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 292.25 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.07 - 7.99 (m, 3H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
예 43
4-((5-카르바모일-2-이소프로필피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 6-클로로-2-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-3-아민
아르곤 분위기 하의 실온에서 ACN(10.00 mL) 중 6-클로로-2-요오도피리딘-3-아민(900 mg, 3.537 mmol, 1.00당량)의 용액에 TEA(8 mL), CuI(33.68 mg, 0.177 mmol, 0.05당량), Pd(PPh3)4(408.71 mg, 0.354 mmol, 0.10당량) 및 1-부틴, 3-메틸-(265 mg, 3.891 mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 2:3)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-3-아민(620 mg, 90% 수율)을 연갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 5-클로로-2-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
건조 DMF(5.00 mL) 중 6-클로로-2-(3-메틸but-1-yn-1-일)피리딘-3-아민(580 mg, 2.980 mmol, 1.00당량)의 용액에 t-BuOK(669 mg, 5.959 mmol, 2당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉수에 부었고, 갈색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 5-클로로-2-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(440 mg, 75.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드
5-클로로-2-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(500 mg, 2.569 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 41의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 노란색 고체로서 390 mg(63.7%).
단계 4: 4-((5-카르바모일-2-이소프로필피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
2-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드(150 mg, 0.74 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:7분 내에 20 B에서 38 B; 254/220 nm). 그 결과, 4-((5-카르바모일-2-이소프로필피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(76.1 mg, 29.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 338.30 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.98 (d, J = 15.7 Hz, 3H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.09 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
예 44
4-((5-시아노-2-이소프로필피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 2-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴
2-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드(150 mg, 0.74 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 33의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 35 mg, (15.8%). MS (ESI, 양이온) m/z: 186.20 (M+1).
단계 2: 4-((5-시아노-2-이소프로필피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
2-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴(35 mg, 0.19 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:7분 내에 15 B에서 65 B; 254/220 nm). 그 결과, 4-((5-시아노-2-이소프로필피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(38.6 mg, 63.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 320.30 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.06 - 7.87 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.11 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
예 45
4-((4-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(45a) 및 4-((7-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(45b)의 합성.
단계 1: 4-클로로-1H-1,3-벤조디아졸
H2O(5.00 mL) 중 3-클로로벤젠-1,2-디아민(200 mg, 1.403 mmol, 1.00당량)의 현탁액에 HCOOH(129 mg, 2.805 mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 M의 수산화나트륨으로 pH = 9까지 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켜 4-클로로-1H-1,3-벤조디아졸(180 mg, 84.1% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4-((4-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(45a) 및 4-((7-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(45b)
4-클로로-1H-1,3-벤조디아졸(180 mg, 1.18 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A:물(0.05%FA), 이동상 B:ACN; 유속:45 mL/min; 구배:7 min 내에 20 B에서 30 B; 254,220 nm; RT1:6.45 min; RT2:7.58 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 6.45 min. 미백색의 고체로서 30.0 mg(7.6% 수율)의 4-((4-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(45a). MS (ESI, 양이온) m/z: 287.15 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 4H), 5.51 (s, 2H).
분획 2: Rt: 7.58 min. 미백색의 고체로서 33.3 mg(8.4% 수율)의 4-((7-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(45b). MS (ESI, 양이온) m/z: 287.10 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.75 - 7.63 (m, 3H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H).
예 46
4-((4,6-디클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(46a) 및 4-((5,7-디클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(46a)의 합성
단계 1: 4,6-디클로로-1H-1,3-벤조디아졸
3,5-디클로로벤젠-1,2-디아민(300.00 mg, 1.70 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 45의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 연황색 고체로서 280 mg(88.4%).
단계 2: 4-((4,6-디클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 및 4-((5,7-디클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산
4,6-디클로로-1H-1,3-벤조디아졸(150 mg, 0.802 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:10 min 내에 35 B에서 40 B; 254/220 nm; RT1:7.03 min; RT2:8.47 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 7.03 min. 백색 고체로서 27.9 mg(10.3% 수율)의 4-((5,7-디클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(46b). MS (ESI, 양이온) m/z: 321.20 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H).
분획 2: Rt: 8.47 min. 백색 고체로서 17.4 mg(6.8% 수율)의 4-((4,6-디클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(46a). MS (ESI, 양이온) m/z: 321.15 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.76 - 7.65 (m, 3H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H).
예 47
4-((4-플루오로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(47a) 및 4-((7-플루오로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(47b)의 합성
4-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸(150 mg, 1.102 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:10 min 내에 10 B에서 35 B; 254/220 nm; RT1:8.3 min; RT2:8.98 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 8.30 min. 백색 고체로서 57.7 mg(18.8% 수율)의 4-((4-플루오로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(47a). MS (ESI, 양이온) m/z: 271.20 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.45 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.51 (s, 2H).
분획 2: Rt: 8.98 min. 백색 고체로서 90.4 mg(29.5% 수율)의 4-((7-플루오로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(47b). MS (ESI, 양이온) m/z: 271.25 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H).
예 48
4-(이미다조[4,5-b]피리딘-1-일메틸)페닐보론산(48a) 및 4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일메틸)페닐보론산(48b)의 합성
3H-이미다조[4,5-b]피리딘(150.00 mg, 1.259 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, , 100
, 5 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상 A:물(0.05%FA), 이동상 B:ACN; 유속:25 mL/min; 구배:7 min 내에 7 B에서 17 B; 254, 220 nm; RT1:7.70 min; RT2:9.88 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 7.70 min. 백색 고체로서 55.9 mg(16.3% 수율)의 4-(이미다조[4,5-b]피리딘-1-일메틸)페닐보론산(48a). MS (ESI, 양이온) m/z: 254.25 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.65 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.39 - 7.10 (m, 3H), 5.52 (s, 2H).
분획 2: Rt: 9.88 min. 백색 고체로서 73.3 mg(22.7% 수율)의 4-(이미다조[4,5-b]피리딘-3-일메틸)페닐보론산(48b). MS (ESI, 양이온) m/z: 254.20 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.59 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 5.49 (s, 2H).
예 49
4-((2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(49a) 및 4-((2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(49b)의 합성.
단계 1: 2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
피리딘-2,3-디아민(300 mg, 2.749 mmol) 및 이소부티르알데히드(198 mg, 2.749)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 37의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 3:2)에 의해 정제하여 2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(210 mg, 26.1% 수율)을 황색의 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-((2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산 및 4-((2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산
2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(210 mg, 1.30 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, , 100
, 5 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상 A:물(0.05% FA), 이동상 B:ACN; 유속:25 mL/min; 구배:8 min 내에 10 B에서 35 B; 254,220 nm; RT1:3.60 min; RT2:6.72 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 3.60 min. 백색 고체로서 8.0 mg(2.0% 수율)의 4-((2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(49a). MS (ESI, 양이온) m/z: 296.30 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.28 - 7.93 (m, 4H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
분획 2: Rt: 6.72 min. 갈색 고체로서 14.6 mg(3.6% 수율)의 4-((2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(49b). MS (ESI, 양이온) m/z: 296.25 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 - 7.86 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.22 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
예 50
4-((7-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(50a) 및 4-((7-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(50b)의 합성
7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(150 mg, 0.977 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, , 100
, 5 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상 A:물(10 MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:25 mL/min; 구배:7 min 내에 20 B에서 30 B; 254/220 nm; RT1:6.58 min; RT2:6.72 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 6.58 min. 백색 고체로서 12.6 mg(4.5% 수율)의 4-((7-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(50a). MS (ESI, 양이온) m/z: 287.85 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H).
분획 2: Rt: 6.72 min. 백색 고체로서 29.6 mg(10.5% 수율)의 4-((7-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(50b). MS (ESI, 양이온) m/z: 288.20 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 2H),), 7.74 - 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08-7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H).
예 51
4-((7-클로로-2-이소프로필이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 7-클로로-2-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
N,N-디메틸이소부티라미드(6.00 mL, 0.21 mmol, 0.02당량) 중 5-클로로피리딘-3,4-디아민(300 mg, 2.09 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 실온에서 이미다졸 염산염(328 mg, 3.13 mmol, 1.50당량)을 첨가하였다. 140℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 9:11)에 의해 정제하여 7-클로로-2-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(150 mg, 34.9% 수율)을 황색의 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-((7-클로로-2-이소프로필이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산
7-클로로-2-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(150 mg, 0.77 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250, 5um; 이동상 A:물(0.05% FA), 이동상 B:ACN; 유속:45 mL/min; 구배:57분 내에 5 B에서 22 B; 254,220 nm). 그 결과, 4-((7-클로로-2-이소프로필이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(30.7 mg, 11.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 330.20 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.98 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 6H).
예 52
2.0 포름산과의 4-((4-하이드록시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(52a), 4-((7-메톡시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(52b) 및 4-((4-메톡시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(52c)의 합성
단계 1: 4-메톡시-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸
3-메톡시벤젠-1,2-디아민(500 mg, 3.62 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 37의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 백색 고체로서 250 mg(27.5%). MS (ESI, 양이온) m/z: 163.25 (M+1).
단계 2: 4-((7-메톡시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(52b) 및 4-((4-메톡시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(52c)
4-메톡시-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸(0.25 g, 1.54 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A:물(10 MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:45 mL/min; 구배:7 min 내에 20 B에서 30 B; 254,220 nm; RT1:9.05 min; RT2:11.02 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 9.05 min. 백색 고체로서 22.2 mg(4.8% 수율)의 4-((7-메톡시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(52b). MS (ESI, 양이온) m/z: 296.90 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.99 (s, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.13 -6.94 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
분획 2: Rt: 11.02 min. 백색 고체로서 110 mg(23.7% 수율)의 4-((4-메톡시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(52c). MS (ESI, 양이온) m/z: 296.90 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.01 (s, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 4H), 6.65 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
단계 3: 2.0 포름산과의 4-((4-하이드록시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(52a)
4-((4-메톡시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐-보론산(80 mg, 0.27 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 35의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:45 mL/min; 구배:7분 내에 5 B에서 30 B; 254/220 nm; RT1: 5.78 min). 그 결과, 4-((4-하이드록시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산: 포름산(52a, 16.3 mg, 21.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 282.90 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.63 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 - 6.78 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)
예 53
4-((4-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복사미드
4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(220 mg, 1.43 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 41의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 보라색 고체로서 160 mg(50.1%). MS (ESI, 양이온) m/z: 162.99 (M+1).
단계 2: 4-((4-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복사미드(82.00 mg, 0.506 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A:물(10 MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:45 mL/min; 구배:7분 내에 20 B에서 30 B; 254/220 nm; RT: 9.05 min) 컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:7.5분 내에 4 B에서 12 B; 254/220 nm). 그 결과, 4-((4-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(19.2 mg, 12.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 297.25 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.80 - 7.67 (m, 4H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.58 (s, 2H).
예 54
4-((4-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(150 mg, 1.102 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 22의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A:물(0.05%FA), 이동상 B:ACN:MEOH=4:1; 유속:45 mL/min; 구배:7분 내에 35 B에서 55 B; 254/220 nm; RT: 7.27 min). 그 결과, 4-((4-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(157.9 mg, 50.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 271.10 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.33 - 8.22 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
예 55
4-((4-메톡시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(55a), 및 4-((4-하이드록시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(55b)의 합성
단계 1:
4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
MeOH(10.00 mL) 중 30% NaOMe의 용액에 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(500.00 mg, 1당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(300 mg, 60.54% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4-((4-메톡시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(55a)
DMF(10.00 mL) 중 4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(280 mg, 1.840 mmol, 1.00당량, 98%)의 용액에 4-(브로모메틸)페닐보론산(474 mg, 2.21 mmol, 1.2당량) 및 탄산세슘(1.20 g, 3.68 mmol, 2당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음에 의해 정제하였다. 컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:10분 내에 20 B에서 30 B; 254/220 nm; RT1: 5.02 min; RT2: 9.17 min). 그 결과, 100 mg(18.4% 수율)의 4-((4-메톡시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(55a)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 284.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
단계 3: 4-((4-하이드록시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
ACN(5 mL) 중 4-((4-메톡시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(55a, 85.00 mg, 0.300 mmol, 1.00당량)의 용액에 TMSI(1.0 mL)를 첨가하였다. 90℃에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼,, 19*250mm,5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:20 mL/min; 구배:7분 내에 10 B에서 71 B; 254/220 nm; RT: 5.83 min). 그 결과, 4-((4-하이드록시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(55c, 57.0 mg, 67.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 270.20 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 5.54 (s, 2H).
예 56
4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(56a) 및 4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(56b)의 합성
단계 1:
N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드
메틸 1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(500 mg, 1.00당량)를 CH3NH2(10.00 mL, MeOH 중 30%)의 용액에 용해시켰다. 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 100 g 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 100%, 1:3)에 의해 정제하여 N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드(300 mg, 60.3% 수율)를 미백색의 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(56a) 및 4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(56b)
N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드(200 mg, 1.142 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 5.02 min. 백색 고체로서 77.7 mg(21.8% 수율)의 4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(56b). MS (ESI, 양이온) m/z: 310.30 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.56 (s, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.79 - 7.68 (m, 4H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
분획 2: Rt: 6.65 min. 백색 고체로서 41.3 mg(11.5% 수율)의 4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(56a). MS (ESI, 양이온) m/z: 310.30 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.53 (s, 1H), 8.38 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 3H), 7.56 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
예 57
디에틸 4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐포스포네이트(57a), 4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐포스폰산(57b) 및 4-((4-하이드록시인돌-1-일)메틸)페닐포스폰산(57c)의 합성
단계 1: 디에틸 4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐포스포네이트(57a)
4-메톡시-1H-인돌(250 mg, 1.70 mmol) 및 디에틸 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(782 mg, 2.55 mmol)를 사용하여 디에틸 4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐포스포네이트(57a, 355 mg, 55.0%)를 노란색 고체로서 제공하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 374.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.40 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 3.9 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.97 (dqd, J = 8.3, 7.0, 2.7 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 2:
4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐포스폰산(57b)
디에틸 4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐포스포네이트(170.00 mg, 0.46 mmol)를 사용하여 4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐포스폰산(57b, 85 mg, 50.0%)을 미백색 고체로서 제공하였다는 점을 제외하고는 예 85의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 318.05 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 7.59 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 3: 4-((4-하이드록시인돌-1-일)메틸)페닐포스폰산(57c)
4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐포스폰산(70.00 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 4-((4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐포스폰산(57c, 20.3 mg, 50.0%)을 제공하였다는 점을 제외하고는 예 35의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 304.05 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O, ppm) δ 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 - 6.70 (m, 2H), 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H).
예 58
4-((6-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(58a) 및 4-((6-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(58b)의 합성
단계 1:
3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복사미드
메틸 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트(200 mg, 1.13 mmol)를 밀봉 튜브에서 NH3-H2O(10 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 증발 건조시켜 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복사미드(180 mg, 98.3% 수율)를 연황색의 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4-((6-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(58a) 및 4-((6-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(58b)
3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복사미드(80 mg, 0.493 mmol)를 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 13.05 min. 백색 고체로서 28.9 mg(18.9% 수율)의 4-((6-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(58b). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.30 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H).
분획 2: Rt: 14.0 min. 백색 고체로서 21.2 mg(13.9% 수율)의 4-((6-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(58a). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.30 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H).
예 59
4-((6-(메틸카르바모일)이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(59a) 및 4-((6-(메틸카르바모일)이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(59b)의 합성
단계 1:
N-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복사미드
실온에서 DMF(5.00 mL) 중 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산(250 mg, 1.5 mmol, 1.00당량)의 용액에 HATU(641 mg, 1.69 mmol, 1.1당량), TEA(465 mg, 4.60 mmol, 3당량) 및 메틸아민(71 mg, 2.30 mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 19:1)에 의해 정제하여 N-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복사미드(120 mg, 44.5% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 177.20 (M+1).
단계 2: 4-((6-(메틸카르바모일)이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(59a) 및 4-((6-(메틸카르바모일)이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(59b)
N-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복사미드(120 mg, 0.681 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 13.05 min. 백색 고체로서 27.9 mg(13.2% 수율)의 4-((6-(메틸카르바모일)이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(59b). MS (ESI, 양이온) m/z: 311.05 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.98 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.1 Hz, 3H).
분획 2: Rt: 14.0 min. 백색 고체로서 32.6 mg(15.0% 수율)의 4-((6-(메틸카르바모일)이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(59a). MS (ESI, 양이온) m/z: 311.05 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 2.83 (s, 3H).
예 60
4-((4-아미노-5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1:
5-메틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸 및 5-메틸-6-니트로-1H-1,3-벤조디아졸
5-메틸벤즈이미다졸(6.0 g, 45.40mmol)을 농축 H2SO4(20 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. KNO3(1.68 g, 16.646 mmol, 1.10당량)를 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 위에서 붓고, Na2CO3을 첨가하여 pH를 8이 초과하도록 조정하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 황색 고체를 50%의 MeOH/물(80 mL)로부터 재결정화하여 5-메틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸 및 5-메틸-6-니트로-1H-1,3-벤조디아졸의 혼합물(2.0 g, 74.6% 수율)을 황색의 고체로서 수득하였다.
단계 2:
4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 및 6-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산
5-메틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸 및 5-메틸-6-니트로-1H-1,3-벤조디아졸의 혼합물(2.00 g, 11.289 mmol, 1.00당량)을 물(30.00 mL) 및 t-BuOH(30.00 mL)에 용해시켰다. KMnO4(7.14 g, 45.156 mmol, 4당량)를 첨가하고, 90℃에서 24시간 동안 교반 후, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물에 붓고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: DCM/MEOH 90:10)에 의해 정제하여 4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 및 6-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산의 혼합물(500 mg, 21.4% 수율)을 제공하였다.
단계 3:
4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드 및 6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드
4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 및 6-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산의 혼합물(500 mg, 2.41 mmol)을 사용하여 4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드 및 6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드의 혼합물 150 mg(32.1% 수율)을 제공하였다는 점을 제외하고는 예 23의 단계 3에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
단계 4:
(4-((5-카르바모일-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산 및 (4-((5-카르바모일-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산
4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드 및 6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드의 혼합물(150 mg 0.73 mmol)을 사용하여 (4-((5-카르바모일-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산 및 (4-((5-카르바모일-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산의 혼합물(150 mg, 32.1% 수율)을 제공하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
단계 5:
4-((4-아미노-5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산
MeOH(5 mL) 중 (4-((5-카르바모일-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산 및 (4-((5-카르바모일-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산의 혼합물(100 mg, 0.294 mmol, 1.00당량)의 용액에 Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 실온에서 60시간 동안 교반 후, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19*250mm,5um; 이동상 A:물(10 MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:20 mL/min; 구배:12분 내에 8 B에서 15 B; 254/220 nm; RT: 7.8 min). 그 결과, 4-((4-아미노-5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(3.2 mg, 3.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 311.30 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.33 (s, 2H).
예 61
4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(61a) 및 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(61b)의 합성
단계 1:
1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드
메틸 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트(400 mg, 2.26 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 58의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 연황색 고체로서 350 mg(83.1%).
단계 2: 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(61a) 및 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(61b)
1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드(100 mg, 0.62 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 13.05 min. 백색 고체로서 40.4 mg(21.3% 수율)의 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(61a). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) ) δ 8.83 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 4H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H).
분획 2: Rt: 14.0 min. 백색 고체로서 44.8 mg(23.6% 수율)의 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(61b). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.30 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.78 (s, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 8.09 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H).
예 62
4-((2-에틸-4-하이드록시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1:
2-에틸-4-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
1-부틴(3.00당량) 분위기 하에 THF(400 mL) 중 3-요오도-2-메톡시피리딘-4-아민(2.00 g, 7.999 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 K2CO3(2.21 g, 15.998 mmol, 2.00당량), Pd(PPh3)4(0.92 g, 0.800 mmol, 0.10당량) 및 XPhos(0.76 g, 1.600 mmol, 0.20당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 감압 하에 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(PE/EtOAc, 구배 100:0 내지 85:15)에 의해 정제하여 2-에틸-4-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(350 mg, 23.1% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2:
4-((2-에틸-4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
2-에틸-4-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(250.00 mg, 1.419 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 백색 고체로서 268 mg(58.2% 수율).
단계 3:
4-((2-에틸-4-하이드록시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
4-((2-에틸-4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(268 mg, 0.864 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 3에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 백색 고체로서 75.9 mg(29.3%). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.10 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.76 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
예 63
4-((4-하이드록시-2-이소프로필피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1:
2-이소프로필-4-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
3-요오도-2-메톡시피리딘-4-아민(0.60 g, 2.40 mmol) 및 3-메틸-1-부틴(0.33 g, 4.799 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 37의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 갈색 고체로서 0.25 g(54.8%).
단계 2:
4-((2-이소프로필-4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
2-이소프로필-4-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(250 mg, 1.314 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 연갈색 고체로서 230 mg(54.0%). MS (ESI, 양이온) m/z: 325.35 (M+1).
단계 3:
4-((4-하이드록시-2-이소프로필피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
4-((2-이소프로필-4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(130.00 mg, 0.30 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 3에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 백색 고체로서 75.9 mg(29.3%). MS (ESI, 양이온) m/z: 311.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 17.2, 7.1 Hz, 3H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 2.92 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
예 64
4-((5-카르바모일-4-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(64a) 및 0.5 파라-톨루엔 설폰산과의 4-((5-카르바모일-4-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(64b)의 합성
단계 1:
메틸 4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트
DMF(10.00 mL) 중 메틸 3,4-디아미노-2-메톡시벤조에이트(0.50 g, 2.548 mmol, 1.00당량)의 용액에 1H-이미다졸 염산염(0.35 g, 1당량)을 첨가하였다. 140℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EA/PE 1:3)에 의해 정제하여 메틸 4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(0.4 g, 76.1% 수율)를 제공하였다.
단계 2:
4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드
NH3H2O(10.00 mL) 중 메틸 4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(0.40 g, 1당량)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 40 g 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 100%, 2:1)에 의해 정제하여 4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드(0.25 g, 36.2% 수율)를 연갈색의 고체로서 제공하였다.
단계 3:
4-((5-카르바모일-4-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산
4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드(250 mg, 1.31 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 (120 mg, 20% 수율)을 제공하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 326.30 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.45 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.78 - 7.64 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 16.8, 8.2 Hz, 3H), 5.50 (s, 2H), 4.43 (t, J = 1.8 Hz, 3H).
단계 4: 4-((5-카르바모일-4-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산; 파라-톨루엔 설포네이트(64b)
아세토니트릴(5 mL) 중 4-((5-카르바모일-4-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(85 mg, 0.261 mmol, 1.00당량)의 용액에 LiI(70.0 mg, 0.523 mmol, 2.00당량) 및 p-톨루엔설폰산(90 mg, 0.523 mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 85℃에서 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:7분 내에 5 B에서 36 B; 254/220 nm; RT1:6 min). 그 결과, 0.5 파라-톨루엔 설폰산과의 4-((5-카르바모일-4-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(64b, 21.1 mg, 16.0% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 312.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O, ppm) δ 8.75 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.27 (s, 2H).
예 65
4-(이미다조[4,5-b]피라진-1-일메틸)페닐보론산의 합성
1H-이미다조[4,5-b]피라진(150 mg, 1.249 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 미백색 고체로서 172.4 mg(42.6%). MS (ESI, 양이온) m/z: 255.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.95 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 5.52 (s, 2H).
예 66
4-(피롤로[2,3-b]피라진-5-일메틸)페닐보론산의 합성
5H-피롤로[2,3-b]피라진(200.00 mg, 1.679 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 백색 고체로서 190 mg(44.7%). MS (ESI, 양이온) m/z: 253.90 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.42 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 5.48 (d, J = 3.4 Hz, 2H).
예 67
4-((2-카르바모일피롤로[2,3-b]피라진-5-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복사미드
2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진(500 mg, 2.525 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 41의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 갈색 고체로서 500 mg(90.0%).
단계 2:
4-((2-카르바모일피롤로[2,3-b]피라진-5-일)메틸)페닐보론산
5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복사미드(300 mg, 1.85 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 오렌지색 고체로서 131.3 mg(23.0%). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.94 (s, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 8.03 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H).
예 68
4-((6-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(68a) 및 4-((6-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(68b)의 합성
단계 1: 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드
6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(500.00mg, 2.525 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 41의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 갈색 고체로서 480 mg(90.5%). MS (ESI, 양이온) m/z: 163.10 (M+1).
단계 2: 4-((6-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(68a) 및 4-((6-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(68b)
3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드(490 mg, 3.022 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 3.53 min. 백색 고체로서 34.7 mg(3.9% 수율)의 4-((6-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(68a). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.10 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.89 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H).
분획 2: Rt: 4.00 min. 백색 고체로서 4.2 mg(0.5% 수율)의 4-((6-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(68b). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.10 (M+1) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.95 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.79 - 7.67 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.94 (s, 2H).
예 69
(4-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산의 합성
벤즈이미다졸(234.00 mg, 1.981 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 백색 고체로서 221.4 mg(44.2%). MS (ESI, 양이온) m/z: 253.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 4H), 5.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
예 70
4-((6-메톡시퓨린-9-일)메틸)페닐보론산(70a) 및 4-((6-메톡시퓨린-7-일)메틸)페닐보론산(70b)의 합성
단계 1:
4-((6-메톡시퓨린-9-일)메틸)페닐보론산(70a) 및 4-((6-메톡시퓨린-7-일)메틸)페닐보론산(70b)
6-메톡시-9H-퓨린(200 mg, 1.332 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 8.5 min. 백색 고체로서 140 mg(35.9% 수율)의 4-((6-메톡시퓨린-9-일)메틸)페닐보론산(70a). MS (ESI, 양이온) m/z: 285.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.03 (s, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).
분획 2: Rt: 8.9 min. 백색 고체로서 72.2 mg(18.8% 수율)의 4-((6-메톡시퓨린-7-일)메틸)페닐보론산(70b). MS (ESI, 양이온) m/z: 285.25 (M+1).1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
예 71
(4-((4-옥소-3,4-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐)보론산의 합성
단계 1:
4-((4-메톡시피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐보론산
4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200 mg, 1.341 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 270 mg (71.1%). MS (ESI, 양이온) m/z: 284.15 (M+1).
단계 2:
(4-((4-옥소-3,4-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐)보론산
4-((4-메톡시피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐보론산(270.00 mg, 0.95 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 35의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 백색 고체로서 129.9 mg(50.2%). MS (ESI, 양이온) m/z: 270.30 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 11.90 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H).
예 72
4-((4-하이드록시피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1:
4-((4-메톡시피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(200 mg, 1.35 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 백색 고체로서 270 mg(70.9%). MS (ESI, 양이온) m/z: 283.10 (M+1).
단계 2:
4-((4-하이드록시피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
4-((4-메톡시피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(230.00 mg, 0.81 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 33의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 백색 고체로서 47.8 mg(21.4%). MS (ESI, 양이온) m/z: 267.05 (M-1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O, ppm) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.40 (s, 2H).
예 73
4-((2-카르바모일피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-카르복사미드.
2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(300 mg, 1.95 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 41의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 갈색 고체로서 227 mg(63.8%). MS (ESI, 양이온) m/z: 162.9 (M+1).
단계 2:
4-((2-카르바모일피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)페닐보론산
5H-피롤로[3,2-d]피리딘-2-카르복사미드(100.00 mg, 0.62 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 백색 고체로서 4.2 mg(2.3%). MS (ESI, 양이온) m/z: 297.30 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 1H), 8.38 - 7.99 (m, 4H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H).
예 74
4-((7-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(74a) 및 4-((7-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(74b)의 합성
7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(300.00 mg, 1.954 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 4.92 min. 백색 고체로서 36.2 mg(6.1% 수율)의 4-((7-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(74a). MS (ESI, 양이온) m/z: 288.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.72 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 5.53 (s, 2H).
분획 2: Rt: 5.08 min. 백색 고체로서 23.3 mg(4.0% 수율)의 4-((7-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(74). MS (ESI, 양이온) m/z: 288.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.78 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H).
예 75
4-((5-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(75a) 및 4-((6-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산의 합성. (75b)
5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(150 mg, 0.97 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 92.3 mg(32.0%)의 백색 고체로서 4-((5-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산 및 4-((6-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산의 혼합물(비율 =1:1). MS (ESI, 양이온) m/z: 287.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.81 - 7.63 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 5.53 (s, 2H).
예 76
4-((4-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(76a) 및 4-((7-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산의 합성. (76b)
1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴(120 mg, 0.84 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. (컬럼: C18 컬럼, 19*250mm,5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속:20 mL/min; 구배:12 min 내에 14 B에서 20 B; 254/220 nm; RT1 = 7.32 min; RT2 = 8.00 min). 이에 따라, 두 개의 분획을 수득하였다:
분획 1: Rt: 7.32 min. 미백색의 고체로서 48.6 mg(14.5% 수율)의 4-((4-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산. MS (ESI, 양이온) m/z: 278.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O, ppm) δ 8.63 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 42.8, 7.6 Hz, 4H), 7.50 - 6.92 (m, 3H), 5.55 (s, 2H).
분획 2: Rt: 8.00 min. 미백색의 고체로서 7.6 mg(2.3% 수율)의 4-((7-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(7.6 mg). MS (ESI, 양이온) m/z: 278.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) 8.14 - 8.04 (m, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.45 - 7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H).
예 77
4-((4-아미노이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(300 mg, 2.24 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A:물(0.1%FA), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:8분 내에 1 B에서 15 B; 254/220 nm;). 그 결과, 4-((4-아미노이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(160.9 mg, 26.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 269.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O, ppm) δ 8.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H).
예 78
4-((4-아미노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
1H-1,3-벤조디아졸-4-아민(100 mg, 0.75 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속:45 mL/min; 구배:7분 내에 15 B에서 35 B; 254,220 nm). 그 결과, 4-((4-아미노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(37.2 mg, 19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 268.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.26 (s, 2H).
예 79
4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(79a), 4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(79b), 및 (4-((5-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산(79c)의 합성
단계 1: 6-메톡시피리딘-2,3-디아민
6-메톡시-2-니트로피리딘-3-아민(2.00 g, 11.83 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 30의 단계 5에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 910 mg (45.6%). MS (ESI, 양이온) m/z: 139.90 (M+1).
단계 2: 5-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
포름산(30 mL) 중 6-메톡시피리딘-2,3-디아민(910 mg, 6.54 mmol, 1.00당량)의 용액을 오일조에서 105℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 100:0)에 의해 정제하여 5-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(810 mg, 78.6% 수율)을 분홍색의 고체로서 수득하였다.
단계 3: 4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(79a) 및 4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(79b)
5-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(810 mg, 5.43 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: C18 컬럼, 30×150mm 5um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속:60 mL/min; 구배:10 min 내에 16 B에서 20 B; 254/220 nm; RT1:7.8 min; RT2:9.0 min;). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다:
분획 1: Rt: 7.8 min. 백색 고체로서 310 mg(17.2% 수율)의 4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(79a). MS (ESI, 양이온) m/z: 284.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
분획 2: Rt: 9.0 min. 백색 고체로서 254.2 mg(15.9% 수율)의 4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(79b). MS (ESI, 양이온) m/z: 284.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.39 (s, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.7, 5.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.90 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
단계 4: (4-((5-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산(79c)
DCM(4.00 mL) 중 4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(100 mg, 0.353 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 실온에서 BBr3(3.00 mL)을 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150mm 5um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속:60 mL/min; 구배:7분 내에 3 B에서 30 B; 254/220 nm). 그 결과, 4-((5-하이드록시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(65.4 mg, 66.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 270.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H).
예 80
(4-((5-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산(80a) 및 (4-((6-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산(80b)의 합성
단계 1: 메틸 1-(4-브로모-2-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-(4-브로모-2-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트.
메틸 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(1.60 g, 9.082 mmol, 1.00당량)를 MeOH(30.00 mL)에 용해시켰다. 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠(2.88 g, 10.898 mmol, 1.20당량) 및 Cs2CO3(3.85 g, 11.806 mmol, 1.30당량)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 붓고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: DCM/MEOH 97:3)에 의해 정제하여 2.7 g(81.9% 수율)의 1-(4-브로모-2-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-(4-브로모-2-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트의 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 메틸 1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트
실온에서 디옥산(20.00 mL) 중 1-(4-브로모-2-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-(4-브로모-2-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트의 혼합물(1.50 g, 4.134 mmol, 1.00당량, 99%)에 비스(피나콜라토)디보론(2.14 g, 8.268 mmol, 2.00당량), KOAc(1.01 g, 10.335 mmol, 2.50당량) 및, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(338 mg, 0.413 mmol, 0.10당량)를 첨가하였다. 90℃에서 6.5시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: EA:PE 1:2)에 의해 정제하여 메틸 1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트의 혼합물 1.4 g(79% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: (4-((5-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산 및 (4-((6-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산.
실온에서 THF(20 mL) 및 H2O(5 mL) 중 1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(1.40 g, 3.446 mmol, 1.00당량)의 용액에 NaIO4(2.21 g, 10.337 mmol, 3.00당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 3 N HCl(10.00 mL)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 19:1)에 의해 정제하여 (4-((5-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산 및 (4-((6-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산의 혼합물 0.8 g(71% 수율)을 연황색의 고체로서 제공하였다.
단계 4: (4-((5-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산(80a) 및 (4-((6-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산(80b).
4-((5-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)-3-메틸-페닐보론산 및 4-((6-(메톡시카르보닐)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐보론산)의 혼합물(120 mg, 0.370 mmol, 1.00당량)을 수성 암모니아(10 mL)에 용해시켰다. 24시간 동안 80℃에서 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속:25 mL/min; 구배:7 min 내에 15 B에서 25 B; 254,220 nm; RT1:6.68 min; RT2:7.22 min.). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다:
분획 1: Rt: 6.68 min. 백색 고체로서 9.4 mg(7.8% 수율)의 (4-((5-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산(80a). MS (ESI, 양이온) m/z: 310.3 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.42 - 8.25 (m, 2H), 8.09 - 7.94 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.31 (d, J = 2.6 Hz, 3H).
분획 2: Rt: 7.22 min. 백색 고체로서 5.8 mg(5.1% 수율)의 (4-((6-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산(80b). MS (ESI, 양이온) m/z: 310.3 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.31 (d, J = 2.6 Hz, 3H).
예 81
4-((4-(디플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 1H-1,3-벤조디아졸-4-일메탄올
아르곤 기체 분위기 하의 -70℃에서 THF(30.00 mL) 중 1H-1,3-벤조디아졸-4-카르복실산(2.00 g, 12.34 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 LiAlH4(9 mL, THF 중 2.5 M)를 소량씩 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 메탄올로 ??칭시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 3:7)에 의해 정제하여 1H-1,3-벤조디아졸-4-일메탄올(1.20 g, 66.0% 수율)을 주황색의 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1H-1,3-벤조디아졸-4-카르발데히드
실온에서 DCM(25.00 mL) 중 1H-1,3-벤조디아졸-4-일메탄올(1.20 g, 8.10 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 데스-마틴(6870.32 mg, 16.20 mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반 후, 포화 황산나트륨 용액(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 42:58)에 의해 정제하여 1H-1,3-벤조디아졸-4-카르발데히드(400 mg, 33.8%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-4-카르발데히드
1H-1,3-벤조디아졸-4-카르발데히드(400.00 mg, 2.74 mmol) 및 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(1.03 g, 4.12 mmo)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 석유 에테르 /에틸 아세테이트 4:6)에 의해 정제하여 1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-4-카르발데히드(400 mg, 43.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 1-((4-브로모페닐)메틸)-4-(디플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸
DCE(10 mL) 중 1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-4-카르발데히드(420 mg, 1.33 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 BAST(비스(2-메톡시에틸)아미노황 삼불소, 0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 32:68)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 다음 조건의 분취용 HPLC로 추가 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18, 30*250,5um; 이동상 A:물(10 mmolL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:45 mL/min; 구배:8분 내에 54 B에서 95 B; 254/220 nm; RT1:7.3 min). 그 결과, 1-((4-브로모페닐)메틸)-4-(디플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸(120 mg, 25.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 4-(디플루오로메틸)-1-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-메틸)-1,3-벤조디아졸
아르곤 분위기 하의 실온에서 디옥산(10 mL) 중 1-((4-브로모페닐)메틸)-4-(디플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸(120 mg, 0.36 mmol, 1.00당량)의 교반 혼합물에 KOAc(70 mg, 0.71 mmol, 2.00당량), 비스(피나콜라토)디보론 (180 mg, 0.1당량) 및 Pd(dppf)Cl2(26 mg, 0.036 mmol, 0.10당량)를 첨가하였다. 오일조에서 100℃에서 12시간 동안 교반 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 3:7)에 의해 정제하여 4-(디플루오로메틸)-1-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸(130 mg,86.41% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 4-((4-(디플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산
4-(디플루오로메틸)-1-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸(110.00 mg, 0.29 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 80의 단계 3에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속:60 mL/min; 구배:7분 내에 10 B에서 50 B; 254/220 nm). 그 결과, 4-((4-(디플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산(10.8 mg, 12.3% 수율)을 미백색의 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 303.05 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.72 (m, 3H), 7.31 (m, 5H), 5.56 (s, 2H).
예 82
3,5-디플루오로-4-((4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
메탄올산 나트륨(17 mL, MeOH 중 30%) 중 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(1.00 g, 6.51 mmol, 1.00당량)을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(520 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
1-((4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메틸)-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘
4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(520 mg, 3.49 mmol) 및 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠(1.20 g, 4.18 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 80의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속:60 mL/min; 구배:7분 내에 10 B에서 50 B; 254/220 nm;). 그 결과, 1-((4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메틸)-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘(420 mg, 33.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-((2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메틸)-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘.
1-((4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메틸)-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘(370 mg, 1.05 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 80의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 400 mg (81.6%). MS (ESI, 양이온) m/z: 401.90 (M+1).
단계 4: 3,5-디플루오로-4-((4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산.
1-((4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메틸)-4-메톡시이미다조[4,5-c]피리딘(370 mg, 1.05 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 80의 단계 3에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 23.2 mg (16.0%). MS (ESI, 양이온) m/z: 306.00 (M+1). H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.22 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
예 83
3,5-디플루오로-4-((4-하이드록시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1:
4-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(2.00 g, 13.11 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 82의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 840 mg (38.2%). MS (ESI, 양이온) m/z: 149.15 (M+1).
단계 2:
1-((4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메틸)-4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘
4-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(0.80 g, 5.40 mmol) 및 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠(1.70 g, 5.939 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 80의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: DCM/MEOH 98:2)에 의해 정제하여 1-((4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메틸)-4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘(1.1 g, 57.7% 수율)을 미백색의 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 353.17 (M+1).
단계 3: 1-((2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메틸)-4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘
1-((4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메틸)-4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘(500 mg, 1.42 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 80의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 310 mg (54.2%). MS (ESI, 양이온) m/z: 401.10 (M+1).
단계 4: 3,5-디플루오로-4-((4-하이드록시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
1-((2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메틸)-4-메톡시피롤로[3,2-c]피리딘(150.00 mg, 0.41 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 80의 단계 3에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 23.8 mg (20.6%). MS (ESI, 양이온) m/z: 305.05 (M+1). H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 10.81 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H).
예 84
4-((4-(플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 1H-1,3-벤조디아졸-4-일메탄올.
아르곤 기체 분위기 하의 -70℃에서 THF(30 mL) 중 1H-1,3-벤조디아졸-4-카르복실산(1.83 g, 11.29 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 LiAlH4(9 mL, 2.5 mol/L)를 소량씩 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응물을 실온에서 메탄올로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 3:7)에 의해 정제하여 1H-1,3-벤조디아졸-4-일메탄올(1.1 g, 48.0% 수율)을 주황색의 고체로서 수득하였다.
단계 2:
(1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-4-일)메탄올.
1H-1,3-벤조디아졸-4-일메탄올(300 mg, 2.03 mmol) 및 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(557 mg, 2.23 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: DCE / MEOH 95:5)에 의해 정제하여 (1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-4-일)메탄올(350 mg, 52.6% 수율)을 갈색의 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 317.10 (M+1).
단계 3: 1-((4-브로모페닐)메틸)-4-(플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸.
DCE(8.00 mL) 중 (1-((4-브로모페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸-4-일)메탄올(300 mg, 0.95 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 BAST(0.70 mL)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 50:50)에 의해 정제하여 1-((4-브로모페닐) 메틸)-4-(플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸(160 mg, 70.8% 수율)을 갈색의 고체로서 수득하였다.
단계 4: 4-(플루오로메틸)-1-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸.
1-((4-브로모페닐) 메틸)-4-(플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸(160 mg, 0.50 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 80의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 40:60)에 의해 정제하여 4-(플루오로메틸)-1-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸(146 mg, 74.0% 수율)을 미백색의 고체로서 제공하였다.
단계 5: 4-((4-(플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산.
4-(플루오로메틸)-1-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메틸)-1,3-벤조디아졸(126 mg, 0.34 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 80의 단계 3에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 24.6 mg (24.3%). MS (ESI, 양이온) m/z: 285.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.53 (s, 2H).
예 85
4-((4-브로모-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐포스폰산(85a) 및 4-((5-플루오로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐포스폰산(85b)의 합성
단계 1: 디에틸 4-((4-클로로-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐-포스포네이트.
4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.55 g, 3.21 mmol) 및 디에틸 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(1.18 g, 3.84 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 600 mg (47.1%). MS (ESI, 양이온) m/z: 398.10 (M+1).
단계 2:
4-((4-브로모-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐포스폰산(85a)
DCM(10.00 mL) 중 디에틸 4-((4-클로로-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-메틸)페닐포스포네이트(540 mg, 1.36 mmol, 1.00당량)의 용액에 브로모트리메틸실란(2 mL)을 첨가하였다. RT에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19*250mm,5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:20 mL/min; 구배:7분 내에 8 B에서 64 B; 254/220 nm). 그 결과, 400 mg의 4-((4-브로모-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐포스폰산(85a)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 386.15(M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.63 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (m, 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H).
단계 3: 4-((5-플루오로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐포스폰산(85b)
THF(5.00 mL) 중 4-((4-브로모-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐-포스폰산(100.00 mg, 0.31 mmol)의 용액에 HCl(5.00 mL, 1M)을 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19*250mm,5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:20 mL/min; 구배:7분 내에 8 B에서 64 B; 254/220 nm). 그 결과, 4-((5-플루오로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐포스폰산(85b, 5.5 mg, 6.0% 수율)을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 324.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O, ppm) δ7.91 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 12.2, 7.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 5.28 (s, 2H).
예 86
4-((4-아미노-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐포스폰산의 합성
4-((4-브로모-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐포스폰산(100 mg, 0.29 mmol, 1.00당량)을 MeOH(3 mL) 및 수성 암모니아(10 mL)에 용해시켰다. 80℃에서 5시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19*250mm,5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:25 mL/min; 구배:7분 내에 5 B에서 18 B; 254,220 nm). 그 결과, 4-((4-아미노-5-플루오로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐포스폰산(56.4 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 323.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.09 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.26 (s, 2H).
예 87
디에틸 4-((5-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(87a), 디에틸 4-((6-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(87b) 및 4-((5-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산(87c)의 합성
단계 1: 메틸 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트
디메틸아세트아미드(25 mL) 중 메틸 3,4-디아미노벤조에이트(2.00 g, 12.00 mmol, 1.0당량)의 교반 용액에 실온에서 이미다졸 염산염(1.00 g, 9.57 mmol, 0.79당량)을 첨가하였다. 오일조에서 120℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1)에 의해 정제하여 메틸 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(1.71 g, 73.1%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드
NH3.H2O(15 mL) 중 메틸 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(500.00 mg, 2.63 mmol, 1당량)의 용액을 오일조에서 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/ 메탄올 92:8)에 의해 정제하여 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드(200 mg, 42.6% 수율)를 황색의 고체로서 수득하였다.
단계 3: 디에틸 4-((5-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(87a) 및 디에틸 4-((6-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(87b)
(2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드(200 mg, 1.14 mmol) 및 디에틸 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(421 mg, 1.37 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L H4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:45 mL/min; 구배:7 min 내에 18 B에서 23 B; 254,220 nm; RT1=6.83 min; RT2=7.50 min;). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다:
분획 1: Rt: 6.83 min. 백색 고체로서 100 mg(12.5% 수율)의 디에틸 4-((5-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(87a). MS (E SI, 양이온) m/z: 402.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 3.98 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
분획 2: Rt: 7.50 min. 백색 고체로서 63.4 mg(9.14% 수율)의 디에틸 4-((6-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(87b). MS (ESI, 양이온) m/z: 402.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.2 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 3: 4-((5-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산(87c)
디에틸 4-((5-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(90 mg, 0.22 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 85의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN: MEOH=4:1; 유속:45 mL/min; 구배:7분 내에 2 B에서 20 B; 254,220 nm;). 그 결과, 4-((5-카르바모일-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산(23.6 mg, 27.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 346.10 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O, ppm) δ 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.44 (m, 3H), 7.2 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
예 88
4-((5-카르바모일-6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산의 합성
단계 1:
메틸 4,5-디아미노-2-메톡시벤조에이트
메틸 4-아미노-2-메톡시-5-니트로벤조에이트(1.00 g, 4.42 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 30의 단계 5에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 760 mg (85.6%).
단계 2:
메틸 6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트
DMF(10.00 mL) 중 메틸 4,5-디아미노-2-메톡시벤조에이트(700 mg, 3.49 mmol, 1.0당량)의 용액에 이미다졸 염산염(368 mg, 3.49 mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 150℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 메틸 6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(500 mg, 68.0% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드
메틸 6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(500 mg, 2.43 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 87의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 280 mg (70.2%).
단계 4: 디에틸 4-((5-카르바모일-6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트
6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드(230 mg, 1.20 mmol) 및 디에틸 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(369 mg, 1.20 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속:45 mL/min; 구배:10분 내에 17 B에서 27 B; 254,220 nm;), 그 결과, 50 mg(10% 수율)의 디에틸 4-((5-카르바모일-6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 418.30 (M+1).
단계 5: 4-((5-카르바모일-6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산
디에틸 4-((5-카르바모일-6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(50 mg 0.12 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 85의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN: MEOH=4:1; 유속:45 mL/min; 구배:7분 내에 2 B에서 20 B; 254,220 nm;). 그 결과, 4-((5-카르바모일-6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산(21.2 mg, 46.58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 362.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), (s, 3H).
예 89
디에틸 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(89a), 디에틸 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐포스포네이트(89b) 및 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스폰산(89c)의 합성
단계 1:
1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드
5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(500 mg, 2.53 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 41의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 디클로로메탄 / 메틸 알코올 9:1)에 의해 정제하여 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드(400 mg, 84.9% 수율)를 갈색의 고체로서 수득하였다.
단계 2:
디에틸 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(89a) 및 디에틸 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐포스포네이트(89b)
1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드(400 mg, 2.47 mmol) 및 디에틸 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(1.14 g, 3.70 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN: MEOH=4:1; 유속:45 mL/min; 구배:7 min 내에 25 B에서 30 B; 254,220 nm; RT1:6.17 min; RT2:8.20 min). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다:
분획 1: Rt: 6.17 min. 백색 고체로서 160 mg(18.2% 수율)의 디에틸 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(89A). MS (ESI, 양이온) m/z: 389.10 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 13.0, 7.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.36 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 3.98 (m, 4H), 1.20 (m, 6H).
분획 2: Rt: 8.20 min. 백색 오일로서 81.6 mg(8.47% 수율)의 디에틸 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐포스포네이트(89b). MS (ESI, 양이온) m/z: 388.80 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 8.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 5H), 5.70 (s, 2H), 3.97 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.30 - 1.18 (m, 6H).
단계 3: 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스폰산(89c)
디에틸 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(110 mg, 0.28 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 85의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속:45 mL/min; 구배:7분 내에 5 B에서 14 B; 254,220 nm). 그 결과, 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스폰산(89c, 27.1 mg, 27.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 333.05 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O, ppm) δ 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 8.08 - 7.98 (m, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H).
예 90
디에틸 4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(90a), 디에틸 4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(90b), 4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산(90c) 및 에톡시 (4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐)포스핀산(90d)의 합성
단계 1: N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드.
메틸 1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(500 mg, 2.84 mmol) 및 MeOH 중 30%의 메틸아민(10.00 mL)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 14의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 500 mg (90.70%). MS (ESI, 양이온) m/z: 176.25 (M+1).
단계 2:
디에틸 4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(90a) 및 디에틸 4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(90b)
N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복사미드(200 mg, 1.14 mmol) 및 디에틸 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(526 mg, 1.71 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge prep OBD C18 컬럼, 30×150mm 5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속:60 mL/min; 구배:15 min 내에 18 B에서 19 B; 254/220 nm; RT1:10.08 min; RT2:12.3 min). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다:
분획 1: Rt: 10.08 min. 백색 고체로서 150 mg(31.8% 수율)의 디에틸 4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(90a). MS (ESI, 양이온) m/z: 402.30 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.80 - 2.74 (m, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
분획 2: Rt: 12.3 min. 백색 고체로서 120 mg(25.9% 수율)의 디에틸 4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(90b). MS (ESI, 양이온) m/z: 402.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.53 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 3: 4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산(90c) 및 에톡시(4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐)포스핀산(90d)
디에틸 4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(150 mg, 0.37 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 85의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속:45 mL/min; 구배:5 min 내에 5 B에서 17 B; 254,220; RT1:4.92 min; RT2:5.05 min). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다:
분획 1: Rt: 4.92 min. 미백색의 고체로서 7.2 mg(5.6% 수율)의 4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산(90c). MS (ESI, 양이온) m/z: 344.05 (M-1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.86 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.1, 3.3 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 3H).
분획 2: Rt: 5.05 min. 백색 고체로서 3.3 mg(2.2% 수율)의 에톡시(4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐)포스핀산(90d). MS (ESI, 양이온) m/z: 374.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 - 7.51 (m, 5H), 7.38 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.15-1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
예 91
4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산(91a) 및 에톡시(4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐)포스핀산(91b)의 합성
디에틸 4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(100 mg, 0.25 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 85의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속:45 mL/min; 구배:5 min 내에 5 B에서 17 B; 254,220; RT1:6.13 min; RT2:7.25 min). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다:
분획 1: Rt: 6.13 min. 28.8 mg(27.5% 수율)의 4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스폰산(91a). MS (ESI, 양이온) m/z: 346.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.55 (s, 1H),8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.79 (d, J = 4.2 Hz, 3H).
분획 2: Rt: 7.25 min. 24.5 mg(21.4% 수율)의 에톡시(4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐)포스핀산(91b). MS (ESI, 양이온) m/z: 374.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.79 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
예 92
디에틸 4-((4-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(92a), 디에틸 (4-((7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스포네이트(92b), 디에틸 (4-((4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스포네이트(92c), 및 (4-((4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스폰산(92d)의 합성
단계 1: 디에틸 4-((4-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(92a) 및 디에틸 4-((4-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(92b)
4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸(200 mg, 1.35 mmol) 및 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(622 mg, 2.03 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge prep OBD C18 컬럼, 30×150mm 5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속:60 mL/min; 구배:15 min 내에 18 B에서 19 B; 254/220 nm; RT1:6.50 min; RT2:7.22 min). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다:
분획 1: Rt: 6.50 min. 백색 고체로서 100 mg(19.8% 수율)의 디에틸 4-((4-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(92a). MS (ESI, 양이온) m/z: 375.10 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.28 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.95 (m, 7H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
분획 2: Rt: 7.22 min. 백색 고체로서 120.9 mg(23.6% 수율)의 디에틸 4-((7-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(92b). MS (ESI, 양이온) m/z: 375.30 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.30 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 2:
디에틸 4-((4-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(92c)
DCM(5.00 mL) 중 디에틸 4-((4-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐-포스포네이트(100 mg, 0.27 mmol, 1.00당량)의 용액에 BBr3(0.50 mL, 5.289 mmol, 19.80당량)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19*250mm,5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:20 mL/min; 구배:7분 내에 8 B에서 64 B; 254/220 nm;). 이에 따라, 디에틸 4-((4-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(92c, 52 mg, 54.02%)를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 361.10 (M+1).
단계 3:
(4-((4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스폰산(92d)
디에틸 4-((4-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐포스포네이트(52.00 mg, 0.144 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 85의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge prep OBD C18 컬럼, 30×150mm 5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:15분 내에 18 B에서 19 B; 254/220 nm). 그 결과, (4-((4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)포스폰산(92d, 17.9 mg, 38.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 305.05 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.00 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.14 - 6.97 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H).
예 93
4-((5-카르바모일인돌-1-일)메틸)페닐포스폰산의 합성
단계 1: 인돌-5-카르복사미드
메틸 1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트(2.00 g, 11.42 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 14의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EA / PE 7:1)에 의해 정제하여 인돌-5-카르복사미드(0.6 g, 33%)를 회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 161.25 (M+1).
단계 2: 디에틸 4-((5-카르바모일인돌-1-일)메틸)페닐포스포네이트
인돌-5-카르복사미드(130 mg, 0.81 mmol) 및 디에틸 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(374 mg, 1.22 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 89:11)에 의해 정제하여 디에틸 4-((5-카르바모일인돌-1-일)메틸)페닐포스포네이트(162 mg, 33.1% 수율)를 황색의 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 387.25 (M+1).
단계 3: 4-((5-카르바모일인돌-1-일)메틸)페닐포스폰산
디에틸 4-((5-카르바모일인돌-1-일)메틸)-페닐포스포네이트(162.00 mg, 0.42 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 85의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 분홍색 고체로서 18.0 mg, (12.8%). MS (ESI, 양이온) m/z: 331.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 3.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
예 94
4-((5-카르바모일-3-클로로인돌-1-일)메틸)페닐포스폰산의 합성
단계 1: 3-클로로-1H-인돌-5-카르복사미드
MeOH(12.00 mL) 중 인돌-5-카르복사미드(0.30 g, 1.873 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 NCS(0.30 g, 2.0 mmol, 1.20당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 44:56)에 의해 정제하여 3-클로로-1H-인돌-5-카르복사미드(0.38 g, 90% 수율)를 황색의 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 195.02 (M+1)
단계 2: 디에틸 4-((5-카르바모일-3-클로로인돌-1-일)메틸)페닐포스포네이트
3-클로로-1H-인돌-5-카르복사미드(150 mg, 0.77 mmol) 및 디에틸 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(291 mg, 0.948 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 노란색 고체로서 300 mg(91.0%). MS (ESI, 양이온) m/z:421.25 (M+1).
단계 3: 4-((5-카르바모일-3-클로로인돌-1-일)메틸)페닐포스폰산
디에틸 4-((5-카르바모일-3-클로로인돌-1-일)메틸)-페닐포스포네이트(150 mg, 0.356 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 85의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 33.1 mg (23.0%). MS (ESI, 양이온) m/z: 365.04 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 5.49 (s, 2H).
예 95
4-((5-하이드록시피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산의 합성
단계 1: 4-((5-메톡시피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
DMF(5.00 mL) 중 5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(150 mg, 1.012 mmol, 1.00당량)의 용액에 4-(브로모메틸)페닐보론산(261 mg, 1.215 mmol, 1.20당량) 및 Cs2CO3(660 mg, 2.025 mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5um; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속:45 mL/min; 구배:7분 내에 16 B에서 46 B; 254,220 nm;). 그 결과, 4-((5-메톡시피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(95 mg, 33% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 283.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
단계 2: 4-((5-하이드록시피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산
4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(66 mg, 0.233 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 예 79의 단계 4에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속:60 mL/min; 구배:8분 내에 1 B에서 15 B; 254/220 nm;). 그 결과, 4-((5-하이드록시피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(25.7 mg, 40.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 269.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O, ppm) δ 11.45 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.02 - 5.93 (m, 2H), 5.30 (s, 2H).
예 96
4-((5-카르바모일-2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(96a) 및 4-((5-카르바모일-2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(96b)의 합성
단계 1: 5-클로로-2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
아세트산(20 mL) 중 6-클로로피리딘-2,3-디아민(1.0 g, 6.96 mmol)의 용액을 오일조에서 135℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 진공 건조시켜 5-클로로-2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(1.1 g, 77%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드
MeOH 중 NH3(g)(80.00 mL, 7 M)의 교반 용액에 5-클로로-2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(1.10 g, 5.6 mmol, 1.00equiv) 및 Pd(dppf)Cl2(523 mg, 0.716 mmol, 0.10당량)를 실온에서 첨가하였다. 일산화탄소를 채운 20 atm의 고압 반응조에서 120℃에서 12시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: DCM / MEOH 95:5)에 의해 정제하여 2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드(769 mg, 55% 수율)를 갈색의 고체로서 수득하였다.
단계 3: 4-((5-카르바모일-2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(96a) 및 4-((5-카르바모일-2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(96b)
2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드(150 mg, 0.734 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속:45 mL/min; 구배:7 min 내에 15 B에서 35 B; 254,220 nm; RT1:3.2 min; RT2:4.5 min;). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다:
분획 1: Rt: 3.2 min. 백색 고체로서 87.2 mg(34.8% 수율)의 4-((5-카르바모일-2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산(96a). MS (ESI, 양이온) m/z: 339.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O, ppm) δ 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.22 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
분획 2: Rt: 4.5 min. 백색 고체로서 78.1 mg(31.4% 수율)의 4-((5-카르바모일-2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산(96b). MS (ESI, 양이온) m/z: 339.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O, ppm) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.30 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
예 97
디이소프로필 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(97a) 및 디이소프로필 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐포스포네이트(97b)의 합성
단계 1: 디이소프로필 4-메틸페닐포스포네이트
ACN(60 mL) 중 1-요오도-4-메틸벤젠(2.00 g, 9.173 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 디이소프로필 포스파이트(2.88 g, 17.33 mmol, 1.89당량) 및 나트륨 tert-부톡사이드(1.76 g, 18.35 mmol, 2.00당량)를 실온에서 첨가하였다. UV 광 하의 실온에서 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 64:36)에 의해 정제하여 디이소프로필 4-메틸페닐포스포네이트(1.7 g, 72.3% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다.
단계 2: 디이소프로필 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트
CCl4(50.00 mL) 중 디이소프로필 4-메틸페닐포스포네이트(2.00 g, 7.80 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 NBS(1.39 g, 7.81 mmol, 1.00당량) 및 BPO(0.20 g, 0.780 mmol, 0.10당량)를 실온에서 첨가하였다. 70℃에서 12시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: EA / PE 70:30)에 의해 정제하여 디이소프로필 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(1.3 g, 49.7% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다.
단계 3: 디이소프로필 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(97a) 및 디이소프로필 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐포스포네이트(97b)
2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드(150 mg, 0.851 mmol) 및 디이소프로필 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트 (372 mg, 1.11 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속:45 mL/min; 구배:9 min 내에 30 B에서 35 B; 254,220 nm; RT1:5.5 min; RT2:6.3 min;). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다:
분획 1: Rt: 5.5 min. 백색 고체로서 39.4 mg(10.0% 수율)의 디이소프로필 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]-피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(97a). MS (ESI, 양이온) m/z: 417.35 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.84 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.44 (m, 5H), 5.68 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
분획 2: Rt: 6.3 min. 백색 고체로서 28.7 mg(7.4% 수율)의 디이소프로필 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]-피리딘-3-일)메틸)페닐포스포네이트(97b). MS (ESI, 양이온) m/z: 417.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.80 (s, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
예 98
1-((4-(디((이소프로폭시카르보닐)옥시)메톡시포스포릴)페닐)메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드의 합성
NMP(4.00 mL) 중 4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스폰산(100 mg, 0.301 mmol)의 교반 용액에 TEA(0.42 mL, 4.134 mmol, 10.00당량) 및 클로로메틸 이소프로필 카르보네이트(459 mg, 3.01 mmol, 10.00당량)를 실온에서 첨가하였다. 50℃에서 12시간 동안 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150mm 5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유속:60 mL/min; 구배:7분 내에 10 B에서 70 B; 254/220 nm). 그 결과, 1-((4-(디((이소프로폭시카르보닐)옥시)메톡시포스포릴)페닐)-메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복사미드(36.8 mg, 19.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 565.40 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.85 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 5.72 - 5.56 (m, 6H), 4.69 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.11 (m, 12H).
예 99
((4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐(((2,2-디메틸-프로파노일)옥시)메톡시)포스포릴)옥시)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
클로로메틸 2,2-디메틸프로파노에이트(680 mg, 4.515 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 아래 예 103에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 52.8 mg (20.2%). MS (ESI, 양이온) m/z: 561.45 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.86 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.52 (m, 3H), 5.81 - 5.48 (m, 6H), 0.90 (s, 18H).
예 100
4-((5-하이드록시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스폰산의 합성
단계 1: 디에틸 4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트.
5-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(250 mg, 1.676 mmol) 및 디에틸 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(566 mg, 1.844 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 55의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속:45 mL/min; 구배: 10분 내에 25 B에서 35 B; 254/220 nm). 그 결과, 디에틸 4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(149 mg, 23.7% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 376.25 (M+1)
단계 2: 4-((5-하이드록시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스폰산
디에틸 4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(149 mg, 0.397 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 85의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속:45 mL/min; 구배: 구배:7분 내에 20 B에서 30 B; 254/220 nm). 그 결과, 4-((5-하이드록시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스폰산(39.0 mg, 28.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 306.20 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O, ppm) δ 8.16 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H).
예 101
디페닐 4-((5-하이드록시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(101a) 및 디페닐 4-((5-하이드록시이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐포스포네이트(101b)의 합성
단계 1: 6-(벤질옥시)-3-니트로피리딘-2-아민
DMF(150.00 mL) 중 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(10.00 g, 57.62 mmol, 1.00당량) 및 벤질 알코올(12.46 g, 115.23 mmol, 2.00당량)의 혼합물에 NaH(4.61 g, 115.23 mmol, 2.00당량, 60%)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜, 6-(벤질옥시)-3-니트로피리딘-2-아민(12 g, 84.9% 수율)을 갈색의 고체로서 제공하였다.
단계 2: 6-(벤질옥시)피리딘-2,3-디아민
H2O(78.00 mL) 및 이소프로필 알코올(230.00 mL) 중 6-(벤질옥시)-3-니트로피리딘-2-아민(13.00 g, 53.01 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 Fe(8.88 g, 159.01 mmol, 3.00당량) 및 NH4Cl(12.8 g, 238.54 mmol, 4.50당량)을 실온에서 첨가하였다. 오일조에서 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 71:29)에 의해 정제하여 6-(벤질옥시)피리딘-2,3-디아민(6.3 g, 50.2% 수율)을 황색의 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(벤질옥시)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
트리메톡시메탄(250.00 mL) 중 6-(벤질옥시)피리딘-2,3-디아민(12.00 g, 55.75 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 TFA(1.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 이염화물/ n-헥산(1:2, 150 mL x2)으로 세척하여 5-(벤질옥시)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(10 g, 79.6% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 디페닐 4-((5-(벤질옥시)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트 및 디페닐 4-((5-(벤질옥시)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐포스포네이트.
5-(벤질옥시)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(500 mg, 2.22 mmol) 및 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트(984 mg, 2.44 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고는 예 2의 단계 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 100:0)에 의해 정제하여 디페닐 4-((5-(벤질옥시)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트 및 디페닐 4-((5-(벤질옥시)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐포스포네이트의 혼합물(645 mg, 53.1% 수율, 비율 = 1:2)을 갈색의 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 548.15 (M+1).
단계 5: 디페닐 4-((5-하이드록시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(101a) 및 디페닐 4-((5-하이드록시이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐포스포네이트(101b)
MeOH(25.00 mL) 중 디페닐 4-((5-(벤질옥시)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐-포스포네이트 및 디페닐 4-((5-(벤질옥시)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐-포스포네이트의 혼합물(600 mg, 1.1 mmol)에 Pd/C(200 mg)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반 후, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 조건 하에 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: X Bridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150mm,5um; 이동상 A: 물(0.05%NH3H2O), 이동상 B: ACN; 유속:60 mL/min; 구배:12 min 내에 26 B에서 33 B; 254/220 nm; RT1:10.05; RT2:11.0;). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 2개의 분획을 제공하였다:
분획 1: Rt: 10.05 min. 백색 고체로서 30.9 mg(5.6% 수율)의 디페닐 4-((5-하이드록시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐포스포네이트(106a). MS (ESI, 양이온) m/z: 458.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 7.22 - 7.12 (m, 6H), 6.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H).
분획 2: Rt: 11.0 min. 백색 고체로서 79.6 mg(14.2% 수율)의 디페닐 4-((5-하이드록시이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐포스포네이트(106b). MS (ESI, 양이온) m/z: 458.25 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.77 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 13.1, 8.0 Hz, 3H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
생물학적 실시예
예 1
ENPP1에 의한 pNP-TMP 가수분해의 측정
p-니트로페닐 티미딘 5'-일인산염(pNP-TMP)은 ENPP1의 합성 기질이다. pNP-TMP 기질을 이용한 ENPP1 효소 활성 분석을 다음과 같이 수행하였다:
먼저, 60 μl 반응에서, 7.5 ng의 정제된 ENPP1을 13.7 pM 내지 10 μM 범위의 화학식 I의 화합물(시험 화합물)과 혼합하였다. ENPP1의 화합물과의 인큐베이션은 10분 동안 25℃로 설정되었다. DMSO만을 사용한 반응(ENPP1은 있지만 화합물은 없음)이 가장 빠른 반응(MAX 활성)을 나타냈다. 각 화합물 희석액의 경우, 분석 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 8.8, 250 mM NaCl, 0.1 mg/ml BSA, 1% DMSO)만 있고 ENPP1은 없는 웰은 405 nm에서 시험 화합물 유래 흡광도를 빼기 위한 대조군으로 포함되었다.
둘째, 10분의 ENPP1 및 시험 화합물 인큐베이션 후, 위에서 언급한 ENPP1/시험 화합물 반응물 50 μl를 분석 완충액 중 1 mM의 pNP-TMP 50 μl로 옮겨 투명 바닥 96웰 플레이트에서 100 μl의 총 반응물을 생성하여 분석을 시작하였다. 405 nm에서의 흡광도는 PerkinElmer 2300 Enspire 다중모드 플레이트 판독기에 의해 동역학 모드에서 즉시 기록되었다.
각 억제제에 대해 다음 식을 사용하여 특정 ENPP1 활성을 계산하였다: ENPP1 활성(pmol/min/μg) = 조정된 Vmax(OD405 nm/min) X 환산 계수(pmol/OD405 nm)/효소량(μg)
조정된 Vmax = V0 X (Km + (S))/(S). 이 분석에서, Km = 232 μM, (S) = 500 μM이다. 조정된 Vmax = 1.464 X V0.
V0 = (ENPP1이 있는 OD405 nm - OD405 nm ENPP1 블랭크)/분. 시간(분)에 대해 블랭크를 뺀 OD405 nm를 도표화하였고, 초기 선형 속도는 V0이다. 시간(분)에 대해 블랭크를 뺀, 초기 선형 속도는 V0이다.
환산 계수(pmol/OD405 nm)는 405 nm에서의 흡광도에 대하여 표준물질인 4-니트로페놀(Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 241326)의 양을 도표화하여 결정하였다. 기울기가 환산 계수이다. 각 샘플에 대한 ENPP1 활성 백분율을 다음 식을 사용하여 계산하였다:
효소 활성(%) = 샘플 효소 활성/MAX 활성 X 100%.
각 화합물의 IC50을 결정하기 위하여, GraphPad Prism(Windows용 GraphPad Prism 버전 7.0, GraphPad Software, La Jolla California USA, www.graphpad.com)에 화합물 농도 값과 효소 활성 백분율 값을 삽입하고 Prism의 Transform 분석을 사용하여 x축 값(화합물 농도)을 로그로 변환하였다. 다음 식을 사용하여 S자형 가변 경사 비선형 회귀 분석을 수행하였다: Y = 하단 + (상단-하단)/(1+10^((로그IC50 -X)*경사)).
각 화합물에 대한 Ki 값을 Cheng-Prusoff 식을 사용하여 GraphPad 분석에서 관찰된 IC50으로부터 계산하였다: Ki = IC50/(1+(S)/KM). 여기서 (S)는 500 μM이고, KM은 232 μM으로 결정된다.
위의 화합물 표 1의 화학식 I의 대표적인 화합물에 대한 Ki는 하기 표 2에 제공되어 있다:
표 2
예 2
ENPP1에 의한 2'3'-cGAMP 가수분해의 측정
ENPP1은 2'3'-cGAMP의 5'-AMP 및 5'-GMP로의 가수분해를 촉매하고, 따라서 기질로서 2'3'-cGAMP를 갖는 ENPP1 효소 활성은 생성물 5'-AMP의 측정에 의해 모니터링된다. Promega의 AMP-Glo 분석 키트(카탈로그 번호 V5012)가 5'-AMP 생산 측정에 사용된다.
먼저, ENPP1 및 테스트 화합물 인큐베이션을 다음 조건과 함께 분석 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 8.8, 250 mM NaCl, 0.1 mg/ml BSA, 1% DMSO)에서 설정한다: ENPP1 농도: 1.25 nM; 68 pM 내지 20 μM 범위의 테스트 화합물 농도. 이 인큐베이션은 25℃에서 10분 동안 수행된다.
둘째, 10분의 ENPP1 및 시험 화합물 인큐베이션 후, 분석 완충액에서 200 μM의 기질 2'3'-cGAMP 15 μl를 별도의 플레이트에 준비한다. 그런 다음, 15 μl의 ENPP1/화합물 인큐베이션을 200 μM의 2'3'-cGAMP 용액으로 옮겨 반응을 개시한다. 30 μl의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 인큐베이션한다. 이러한 모든 분석에서 최대 5'-AMP 생산(MAX RLU)을 제공하는 화합물이 없는 DMSO 대조군이 포함된다. 30분 후 90℃에서 3분 동안 가열하여 반응을 정지시킨다.
셋째, Promega AMP-Glo 키트를 사용하여 ENPP1 효소 활성의 측정치로서 5'-AMP 생산을 검출한다. 이를 위하여 샘플당 위에서 언급한 30 μl의 총 반응물 중 10 μl를 5'-AMP 생산 측정을 위하여 384웰의 흰색 고체 분석 플레이트로 옮긴다. 각 웰에 대해, 10 μl의 AMP-Glo 시약을 첨가하고, 잘 혼합하고, 1시간 동안 25℃에서 인큐베이션한다. 이때, AMP 검출 용액을 제조하고, 웰당 20 μl를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 25℃에서 인큐베이션한다. 각 억제제 농도에 대해 2회 반복이 실행된다. 발광 신호(상대 발광 단위, RLU)는 PerkinElmer 2300 Enspire 다중모드 플레이트 판독기를 사용하여 기록된다.
억제(%)는 다음 식을 사용하여 계산된다: 억제(%) = (MAX RLU - 샘플 RLU)/MAX RLU X 100%.
화합물의 IC50 값은 화합물 농도 데이터 및 억제 백분율 값을 GraphPad Prism(Windows용 GraphPad Prism 버전 7.0, GraphPad Software, La Jolla California USA, www.graphpad.com)에 로딩하고 S자형 가변 경사 비선형 회귀 적합화를 수행하여 결정한다.
각 화합물에 대한 Ki 값을 Cheng-Prusoff 식을 사용하여 GraphPad 분석에서 관찰된 IC50으로부터 계산한다: Ki = IC50/(1+(S)/KM). 여기서 (S)는 100 μM이고, KM은 32 μM이다.
제형예
다음은 본 개시 내용의 화합물을 함유하는 대표적인 제약 제형이다.
정제 제형
다음 성분을 긴밀히 혼합하고 단일 할선의 정제로 압축한다.
성분
정제당 양
mg
본 개시 내용의 화합물
400
옥수수 전분
50
크로스카멜로스 나트륨
25
락토스
120
스테아르산 마그네슘
5
캡슐 제형
다음 성분을 긴밀히 혼합하고 경질 쉘 젤라틴 캡슐에 로딩한다.
성분
캡슐당 양
mg
본 개시 내용의 화합물
200
분무 건조한 락토스
148
스테아르산 마그네슘
2
주사 제형
2% HPMC 중 본 개시 내용의 화합물(예를 들어, 화합물 1), 탈이온수 중 1% Tween 80, 충분한 양 내지 적어도 20 mg/mL의 MSA로 pH를 2.2로 조정.
흡입 조성물
흡입 전달용 제약 조성물을 제조하기 위하여, 본원에 개시된 화합물 20 mg을 무수 시트르산 50 mg 및 0.9%의 염화나트륨 용액 100 mL와 혼합한다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한 네뷸라이저와 같은 흡입 전달 장치에 포함시킨다.
국소 겔 조성물
국소 겔 제약 조성물을 제조하기 위하여, 본원에 개시된 화합물 100 mg을 하이드록시프로필 셀룰로스 1.75 g, 프로필렌 글리콜 10 mL, 이소프로필 미리스테이트 10 mL 및 정제된 알코올 USP 100 mL와 혼합한다. 다음으로, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 튜브와 같은 용기에 포함시킨다.
안과용 용액 조성물
안과용 용액 제약 조성물을 제조하기 위하여, 본원에 개시된 화합물 100 mg을 100 mL의 정제수 중 0.9 g의 NaCl과 혼합하고 0.2 마이크론 필터를 사용하여 여과한다. 다음으로, 생성된 등장액은 안과 투여에 적합한 점안 용기와 같은 안과 전달 장치에 포함시킨다.
비강 스프레이 용액
비강 스프레이 제약 용액을 제조하기 위하여, 본원에 개시된 화합물 10 g을 0.05 M의 인산염 완충 용액(pH 4.4) 30 mL와 혼합한다. 각 적용을 위하여 100 ul의 스프레이를 전달하도록 설계된 비강 투여기에 용액을 넣는다.
Claims (98)
- 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(화학식에서,
a, b, d, 및 e는 CH이거나; 또는 a, b, d, 및 e 중 1 또는 2개는 N이고 나머지 a, b, d, 및 e는 CH이고;
y 및 z 중 하나는 N이고 나머지 y 및 z는 CR7이거나; 또는 y 및 z 둘 다 CR7이고, 이때, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 또는 할로이고;
alk는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된 알킬렌이고;
alk1은 알킬렌이고, 이때, 알킬렌 쇄의 하나의 탄소 원자는 산소로 대체될 수 있고, 알킬렌 쇄는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환되고;
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이되; m 및 n 중 적어도 하나는 1이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Rw 및 Rx는 하이드록시, 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고, Rd는 알킬임)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rw 및 Rx는 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께 -O(CRR')2O- 또는 -O(CRR')3O-를 형성할 수 있고, 이때, 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이고;
R4는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 Rh, Rj, 또는 Rk로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)임); 또는
이의 제약상 허용 가능한 염으로서;
다만, 화학식 I이 구조
를 갖고,
(i) Rw 및 Rx가 각각 -OH인 경우,은 4-((6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 4-((5,6-디클로로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 4-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 5-플루오로-2-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-플루오로-4-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 4-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-((5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 2-플루오로-5-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-((2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)페닐; 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 3-(1H-인다졸-1-일메틸)페닐; 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(1H-인돌-1-일메틸)페닐; 4-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐; 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-3-플루오로페닐; 4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로페닐; 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-2-플루오로페닐; 4-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로페닐; 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-5-플루오로페닐; 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-2-메톡시페닐; 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-4-메톡시페닐; 2-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-5-피리미디닐, 6-((2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-3-피리디닐, 또는 4-(2-에톡시-7-카르복시-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아니고;
(ii) -B(Rw)(Rx)가인 경우,
은 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)페닐, 2-(1H-인돌-1-일메틸)페닐, 3-(1H-인다졸-1-일메틸)페닐-, 4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸페닐, 4-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐; 4-(6-아미노- 8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 3-플루오로-4-(6-아미노-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(6-아미노-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(6-아미노-2-부톡시-8-메톡시-9H-퓨린-9-일메틸)페닐, 4-(1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(1H-벤이미다졸-1-일메틸)페닐, 3-(7-메톡시카르보닐-1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(7-메톡시카르보닐-1H-인돌-1-일메틸)페닐, 4-(2-에톡시-7-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐, 또는 4-(2-에톡시-7-에톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아니고;
(iii) -B(Rw)(Rx)가인 경우,
은 4-(2-에톡시-7-에톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐이 아닌 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 구조를 갖고,
[화학식 Ia]
화학식에서 d 및 e 중 하나는 N이고, 나머지 a, b, c 및 d는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 화학식 Ie의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 Ie]
.
- 제2항에 있어서, 화학식 Ii의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 Ii]
.
- 제2항에 있어서, 화학식 Ij의 구조를 갖고,
[화학식 Ij]
화학식에서 R7은 알킬, 할로, 또는 하이드록시인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제4항 또는 제5항에 있어서, R7은 알킬인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, R7은 메틸 또는 이소프로필인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 Ia 또는 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 Ia] [화학식 Ib]
.
- 제8항에 있어서, 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제8항에 있어서, 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, a, b, d, 및 e는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, a는 N이고, b, d, 및 e는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, a 및 d는 N이고, b 및 e는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, b는 N이고, a, c, 및 e는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, b 및 e는 N이고, a 및 d는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, d는 N이고, a, b, 및 e는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, -B(Rw)(Rx)는 -B(OH)2인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, -B(Rw)(Rx)는 Rw 및 Rx는 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, -B(Rw)(Rx)는 Rw 및 Rx는 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께 화학식 (b) 또는 (c)의 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 b] [화학식 c]
.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 페닐인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제20항에 있어서, -B(Rw)(Rx)는 페닐 고리를 화학식 I, Ia, Ib, Ie, Ii, 및 Ij의 나머지 화합물에 부착시키는 탄소에 대해 파라인 페닐 고리의 탄소에 부착되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제22항에 있어서, Ar은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 퓨라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 이미다졸릴인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, alk 및 alk1은 독립적으로 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, alk 및 alk1은 메틸렌인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 및 제8항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, 메틸, 이소프로필, 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제26항에 있어서, R7은 수소, 메틸, 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 수소인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬설포닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제30항에 있어서, R4는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 또는 트리플루오로메틸옥시인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제32항에 있어서, R4는 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸설포닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 또는 디메틸아미노설포닐인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제32항에 있어서, R4는 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착되고,
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 수소인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제36항에 있어서, R5는 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착되고,
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제37항에 있어서, R5는 하이드록시이고, R4 및 R6은 수소인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제36항에 있어서, R5 및 R6은 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착되고,
또는
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고;
R6은 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제40항에 있어서, R5는 수소, 메톡시, 에톡시, 또는 하이드록시이고, R6이 2-하이드록시에틸옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 3-에톡시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 2-메틸아미노에틸옥시, 2-디메틸아미노에틸옥시, 2-디에틸아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 3-메틸아미노프로필옥시, 3-디메틸아미노프로필옥시, 3-디에틸아미노프로필옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피롤리디닐메틸옥시, 피페리디닐메틸옥시, 피롤리디닐에틸옥시, 피페리디닐에틸옥시, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 피롤리디닐메틸아미노, 피페리디닐메틸아미노, 피롤리디닐에틸아미노, 또는 피페리디닐에틸아미노(이때, 전술한 군의 각각의 피롤리디닐 및 피페리디닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 메틸, 플루오로, 하이드록시, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, R5 및 R6은 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착되고,
또는
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 독립적으로 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제43항에 있어서, R5 및 R6은 독립적으로 2-하이드록시에틸옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 3-에톡시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 2-메틸아미노에틸옥시, 2-디메틸아미노에틸옥시, 2-디에틸아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 3-메틸아미노프로필옥시, 3-디메틸아미노프로필옥시, 3-디에틸아미노프로필옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피롤리디닐메틸옥시, 피페리디닐메틸옥시, 피롤리디닐에틸옥시, 피페리디닐에틸옥시, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 피롤리디닐메틸아미노, 피페리디닐메틸아미노, 피롤리디닐에틸아미노, 또는 피페리디닐에틸아미노(이때, 전술한 군의 각각의 피롤리디닐 및 피페리디닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 메틸, 플루오로, 하이드록시, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, R5 및 R6은 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착되고,
또는
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
(4-((5,6-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((6-옥소-1,6-디하이드로-7H-퓨린-7-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-7H-퓨린-7-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((6-메톡시-1H-벤조[]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((4-하이드록시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산;(4-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((6-아미노-7H-퓨린-7-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((5-(메틸설포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((5-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
4-((5-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
4-((6-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((5-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
1-(4-보로노벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산;
(4-((6-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
4-((5-카르바모일-6-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-카르바모일-2-에틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
1-(4-보로노벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산;
(4-((5-카르바모일-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((5-카르바모일-2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
1-(4-보로노벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산;
1-(4-보로노벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산; 및
4-((6-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐)보론산;
4-((5-카르바모일-4-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-카르바모일인돌-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((6-시아노이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-시아노이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-시아노이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-하이드록시-2-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((2-에틸-4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((2-에틸-4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-하이드록시-2-이소프로필이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-하이드록시-2-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-카르바모일-2-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-시아노-2-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-카르바모일-2-이소프로필피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-시아노-2-이소프로필피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((7-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5,7-디클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-플루오로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((7-플루오로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-(이미다조[4,5-b]피리딘-1-일메틸)페닐보론산;
4-((2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
4-((7-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
4-((7-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((7-클로로-2-이소프로필이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-하이드록시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((7-메톡시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-메톡시-2-메틸-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-메톡시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-하이드록시피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((6-(메틸카르바모일)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((6-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
4-((6-카르바모일이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((6-(메틸카르바모일)이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
4-((6-(메틸카르바모일)이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-아미노-5-카르바모일-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
4-((2-에틸-4-하이드록시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-하이드록시-2-이소프로필피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-카르바모일-4-메톡시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-카르바모일-4-하이드록시-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-(이미다조[4,5-b]피라진-1-일메틸)페닐보론산;
4-(피롤로[2,3-b]피라진-5-일메틸)페닐보론산;
4-((2-카르바모일피롤로[2,3-b]피라진-5-일)메틸)페닐보론산;
4-((6-카르바모일이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
(4-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((4-옥소-3,4-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐)보론산;
4-((4-하이드록시피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((2-카르바모일피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸)페닐보론산;
4-((7-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
4-((7-클로로이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((6-클로로-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((7-시아노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-아미노이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-아미노-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-메톡시이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)페닐보론산;
(4-((5-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((5-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산;
(4-((6-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-3-메틸페닐)보론산;
4-((4-(디플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
3,5-디플루오로-4-((4-하이드록시이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
3,5-디플루오로-4-((4-하이드록시피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-(플루오로메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일)메틸)페닐보론산;
(4-((5-카르바모일-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산;
4-((5-하이드록시피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-카르바모일-2-이소프로필이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
(4-((5-하이드록시-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산; 및
(4-((5-하이드록시-2-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제46항에 있어서,
(4-((4-하이드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐)보론산;
(4-((4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)페닐)보론산;
4-((5-메톡시인돌-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-클로로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-카르바모일-3-클로로인돌-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((5-카르바모일-3-메틸인돌-1-일)메틸)페닐보론산;
4-((4-하이드록시-2-이소프로필피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐보론산 ;
(4-((5-카르바모일-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페닐)보론산으로부터 선택되는 화합물; 또는
이의 제약상 허용 가능한 염. - 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(화학식에서,
a, b, d, 및 e는 CH이거나; 또는 a, b, d, 및 e 중 1 또는 2개는 N이고 나머지 a, b, d, 및 e는 CH이고;
y 및 z 중 하나는 N이고 나머지 y 및 z는 CR7이거나; 또는 y 및 z 둘 다 CR7이고, 이때, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 또는 할로이고;
alk는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된 알킬렌이고;
alk1은 알킬렌이고, 이때, 알킬렌 쇄의 하나의 탄소 원자는 산소로 대체될 수 있고, 알킬렌 쇄는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환되고;
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이되; m 및 n 중 하나는 1이고, m 및 n 중 나머지는 0이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 하이드록시, 알콕시, -O아릴(여기서, 아릴은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), -O-(CH2)OCORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(CH2)OCOORc(여기서, Rc는 알킬임), -O-(alk2)ORd(여기서, alk2는 알킬렌이고, Rd는 알킬임), -S-(CH2)2SCORe(여기서, Re는 알킬임), 또는 -NRg-(CHR)OCORf(여기서, R은 수소, 알킬, 하이드록시메틸, 티오메틸, 메틸티오메틸, 아미디노프로필, 인돌-3-일메틸, 인돌-4-일메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 아미노카르보닐메틸, 아미노카르보닐에틸, 페닐 또는 페닐알킬(이때, 단독으로서 또는 페닐알킬의 부분으로서 페닐은 알킬, 알콕시, 할로, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고, Rf는 알킬 또는 벤질이고, Rg는 수소이거나 R과 함께 -(CH2)3-을 형성함)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 인 원자와 함께 화학식 (a)의 고리를 형성하고
[화학식 a]
이때, Ar2는 페닐 또는 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 6원의 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이고;
R4는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 Rh, Rj, 또는 Rk로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)임); 또는
이의 제약상 허용 가능한 염. - 제48항에 있어서, 화학식 Ia의 구조를 갖고,
[화학식 Ia]
화학식에서 d 및 e 중 하나는 N이고, 나머지 a, b, c 및 d는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제48항에 있어서, 화학식 Ie의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 Ie]
.
- 제49항에 있어서, 화학식 Ii의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 Ii]
.
- 제49항에 있어서, 화학식 Ij의 구조를 갖고,
[화학식 Ij]
화학식에서 R7은 알킬, 할로, 또는 하이드록시인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제51항 또는 제52항에 있어서, R7은 알킬인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, R7은 메틸 또는 이소프로필인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항에 있어서, 화학식 Ia 또는 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 Ia] [화학식 Ib]
.
- 제55항에 있어서, 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제55항에 있어서, 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, a, b, d, 및 e는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, a는 N이고, b, d, 및 e는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, a 및 d는 N이고, b 및 e는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, b는 N이고, a, c, 및 e는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, b 및 e는 N이고, a 및 d는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, d는 N이고, a, b, 및 e는 CH인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 하이드록시인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 하이드록시 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 인 원자와 함께 화학식 (a)의 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 a]
.
- 제48항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 페닐인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제67항에 있어서, -P(O((Ra)(Rb)는 페닐 고리를 화학식 I, Ia, Ib, Ie, Ii, 및 Ij의 나머지 화합물에 부착시키는 탄소에 대해 파라인 페닐 고리의 탄소에 부착되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제69항에 있어서, Ar은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 퓨라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 이미다졸릴인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0이고, n은 1이고, alk는 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이거나, 또는 n은 0이고, m은 1이고, alk1은 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0이고, n은 1이고, alk는 메틸렌이거나, 또는 n은 0이고, m은 1이고, alk1은 메틸렌인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제50항 및 제55항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, 메틸, 이소프로필, 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제73항에 있어서, R7은 수소, 메틸, 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 수소인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬설포닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제77항에 있어서, R4는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 또는 트리플루오로메틸옥시인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제79항에 있어서, R4는 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸설포닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 또는 디메틸아미노설포닐인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제79항에 있어서, R4는 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착되고,
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제48항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 수소인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제48항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제83항에 있어서, R5는 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착되고,
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제84항에 있어서, R5는 하이드록시이고, R4 및 R6은 수소인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제83항에 있어서, R5 및 R6은 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착되고,
또는
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제48항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고;
R6은 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제87항에 있어서, R5는 수소, 메톡시, 에톡시, 또는 하이드록시이고, R6이 2-하이드록시에틸옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 3-에톡시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 2-메틸아미노에틸옥시, 2-디메틸아미노에틸옥시, 2-디에틸아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 3-메틸아미노프로필옥시, 3-디메틸아미노프로필옥시, 3-디에틸아미노프로필옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피롤리디닐메틸옥시, 피페리디닐메틸옥시, 피롤리디닐에틸옥시, 피페리디닐에틸옥시, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 피롤리디닐메틸아미노, 피페리디닐메틸아미노, 피롤리디닐에틸아미노, 또는 피페리디닐에틸아미노(이때, 전술한 군의 각각의 피롤리디닐 및 피페리디닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 메틸, 플루오로, 하이드록시, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제87항 또는 제88항에 있어서, R5 및 R6은 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착되고,
또는
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제48항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 독립적으로 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노(이때, 헤테로시클릴은 단독으로 또는 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴아미노의 일부로서 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노(이때, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 및 헤테로시클릴알킬아미노의 헤테로시클릴 고리는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 시클로알킬옥시, 페닐옥시, 또는 헤테로아릴옥시(여기서, 페닐옥시의 페닐 및 헤테로아릴옥시의 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 선택적 치환체 중 2개는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택됨)인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제90항에 있어서, R5 및 R6은 독립적으로 2-하이드록시에틸옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 3-에톡시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 2-메틸아미노에틸옥시, 2-디메틸아미노에틸옥시, 2-디에틸아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 3-메틸아미노프로필옥시, 3-디메틸아미노프로필옥시, 3-디에틸아미노프로필옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피롤리디닐메틸옥시, 피페리디닐메틸옥시, 피롤리디닐에틸옥시, 피페리디닐에틸옥시, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 피롤리디닐메틸아미노, 피페리디닐메틸아미노, 피롤리디닐에틸아미노, 또는 피페리디닐에틸아미노(이때, 전술한 군의 각각의 피롤리디닐 및 피페리디닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 메틸, 플루오로, 하이드록시, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제90항 또는 제91항에 있어서, R5 및 R6은 아래에 제시된 바와 같이 화학식 I의 a, b, d, 및 e를 포함하는 6원의 고리에 부착되고,
또는
이때, 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 ENPP1에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제94항에 있어서, 질환 또는 병태는 암, 염증성 질환, 대사성 질환, 또는 바이러스 질환인 방법.
- 제95항에 있어서, 질환 또는 병태는 암인 방법.
- 제96항에 있어서, 질환 또는 병태는 암이고, 이때, 암은 간세포 암종, 교모세포종, 흑색종, 고환암, 췌장암, 갑상선암 또는 유방암인 방법.
- 제97항에 있어서, 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물이 항암제와 함께 투여되는 방법.
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