KR20210151049A - Trem 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20210151049A
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trem
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데이비드 아서 베리
테오니 아나스타시아디스
누바 보고스 아페얀
크리스틴 엘리자베스 하이딘
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플래그쉽 파이어니어링, 인크.
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Abstract

본 발명은 일반적으로 tRNA-기반 효과기 분자 및 이에 관련된 방법에 관한 것이다.

Description

TREM 조성물 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 1월 18일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/794,342호, 및 2019년 5월 31일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/855,547호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
서열목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 그 전체가 참조에 의해 포함된다. 2020년 1월 8일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 F2099-7000WO_SL.txt이며, 용량이 228,808 바이트이다.
tRNA는 단백질의 개시 및 신장을 포함하는 다수의 기능을 갖는 복합 RNA 분자이다.
양상에서, 본 발명은 정제된 tRNA 효과기 분자(tRNA effector molecule: TREM) 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하며,
TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 포유류 숙주 세포를 제공하는 단계;
TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 포유류 세포를 유지하는 단계;
포유류 숙주 세포로부터, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 TREM을 정제하는 단계; 및
정제된 TREM을 약제학적 조성물로서, 예를 들어, TREM을 약제학적 부형제와 조합함으로써 제형화하는 단계
를 포함함으로써, TREM 약제학적 조성물을 제조한다.
실시형태에서, 핵산은 역전사 시, TREM으로 전사될 수 있는 DNA를 생성하는 RNA를 포함한다.
실시형태에서, 핵산은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함한다.
실시형태에서, 핵산은 공통서열, 예를 들어, 본 명세서에 제공된 바와 같은 공통서열, 예를 들어, 식 I ZZZ, 식 II ZZZ, 또는 식 III ZZZ의 공통서열을 포함하는 RNA 서열을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타낸다: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타민, 글루타메이트, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 메티오닌, 류신, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린.
실시형태에서, 포유류 숙주 세포는 비-인간 세포 또는 세포주, 또는 인간 세포 또는 세포주, 예를 들어, HEK293T 세포(예를 들어, Freestyle 293-F 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, HKB-11 세포, CAP 세포, HuH-7 세포, BHK 21 세포, MRC-S 세포, MDCK 세포, VERO 세포, WI-38 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 MCF7 세포로부터 선택된다.
실시형태에서, 정제 단계는 다음의 단계 중 하나, 둘 또는 모두를, 예를 들어, 열거된 순서로 포함한다:
(i) 핵산을 세포 파편으로부터 분리시켜 RNA 제제를 제공하는 단계;
(ii) RNA 제제에서 보다 큰 RNA 종으로부터 뉴클레오티드의 역치 수 미만, 예를 들어, 500 nt 미만, 400 nt 미만, 300 nt 미만, 250 nt 미만, 200 nt 미만, 150 nt 미만의 RNA를 분리시켜, 작은 RNA 제제를 생성하는 단계; 또는/및
(iii) 친화도-기반 분리, 예를 들어, 서열 친화도-기반 분리에 의해 작은 RNA 제제에서 다른 RNA 종으로부터 TREM을 분리시키는 단계.
일 양상에서, 본 발명은 tRNA 효과기 분자(TREM) 조성물의 제조 방법을 특징으로 하며,
(a) TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 숙주 세포를 제공하는 단계, 및
(b) 발현된 TREM을 숙주 세포 배양물로부터 정제시켜 TREM 조성물을 생성하는 단계
를 포함함으로써, TREM 조성물을 제조한다.
실시형태에서, TREM 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 조성물이다.
다른 양상에서, 본 발명은 약제학적 TREM 조성물의 제조 방법을 특징으로 하며,
a) 정제된 TREM 조성물, 예를 들어, TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 TREM을 암호화하는 DNA 또는 RNA을 포함하는 포유류 숙주 세포를 배양시킴으로써 그리고 정제된 TREM 조성물을 생성하기 위해 발현된 TREM을 숙주 세포 배양물로부터 정제함으로써 제조된, 정제된 TREM 조성물을 제공하는 단계;
b) 본 명세서에 기재된 특징(예를 들어, 정체(예를 들어, 서열), 순도(예를 들어, 공정 불순물, 예컨대, TREM 단편, 숙주 세포 단백질 또는 숙주 세포 DNA), 활성(예를 들어, 어댑터 활성)과 관련된 특징)에 대해, 예를 들어, 평가 또는 시험함으로써, 값을 제공하는 단계,
c) 선택적으로, 한 가지 이상의 특징에 대해 참조 기준을 충족시킨다면, 정제된 TREM 조성물을 약제학적 약물 제품으로서 제형화하는 단계(예를 들어, TREM 조성물을 약제학적 부형제와 조합하는 단계)
를 포함함으로써, 약제학적 TREM 조성물을 제조한다.
다른 양상에서, 본 발명은 약제학적 TREM 조성물의 제조 방법을 특징으로 하며,
a) TREM, 예를 들어, 정제된 TREM 조성물, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 TREM 조성물; 및
b) 약제학적으로 허용 가능한 성분, 예를 들어, 부형제
를 조합하는 단계를 포함함으로써, 약제학적 TREM 조성물을 제조한다.
다른 양상에서, 본 발명은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함하는, 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM)(예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 정제된 TREM 조성물)를 포함하는 조성물을 제공한다.
양상에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 공통서열, 예를 들어, 식 I ZZZ, 식 II ZZZ, 또는 식 III ZZZ의 공통서열을 포함하는 RNA 서열을 포함하는, 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM)(예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 정제된 TREM 조성물)를 포함하는 조성물을 제공하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타낸다: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타민, 글루타메이트, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 메티오닌, 류신, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린.
다른 양상에서, 본 발명은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA에 대해 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함하는 GMP-등급, 재조합 TREM 조성물(예를 들어, cGMP에 따라, 그리고/또는 유사한 요건에 따라 제조된 TREM 조성물)을 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열을 포함하는 GMP-등급, 재조합 TREM 조성물(예를 들어, cGMP에 따라, 그리고/또는 유사한 요건에 따라 제조된 TREM 조성물)을 특징으로 한다.
양상에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 TREM을 특징으로 한다.
양상에서, 본 발명은 식 I ZZZ의 공통서열을 포함하는 TREM을 특징으로 하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고, 식 I은 모든 종에 대응한다.
양상에서, 본 발명은 식 II ZZZ의 공통서열을 포함하는 TREM을 특징으로 하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고, 식 II는 포유류에 대응한다.
양상에서, 본 발명은 식 III ZZZ의 공통서열을 포함하는 TREM을 특징으로 하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고, 식 III은 인간에 대응한다.
실시형태에서, ZZZ는 임의의 아미노산을 나타낸다: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타민, 글루타메이트, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 메티오닌, 류신, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린.
양상에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열을 포함하는 GMP-등급, 재조합 TREM 조성물을 특징으로 한다.
본 명세서에 제공된 임의의 TREM 조성물 또는 약제학적 TREM 조성물의 실시형태에서, 상기 조성물은 하나 이상, 예를 들어, 복수의 TREM을 포함한다.
본 명세서에 제공된 임의의 TREM 조성물 또는 약제학적 TREM 조성물의 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10가지 종의 TREM을 포함한다.
본 명세서에 제공된 임의의 TREM 조성물 또는 약제학적 TREM 조성물의 실시형태에서, TREM 조성물(또는 TREM 조성물의 생성에서 중간체)은 다음의 특징 중 하나 이상을 포함한다:
(i) 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 순도;
(ii) 0.1 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 숙주 세포 단백질(host cell protein: HCP) 오염;
(iii) TREM 조성물의 밀리그램(㎎)당 0.1 ng, 1 ng, 5 ng, 10 ng, 15 ng, 20 ng, 25 ng, 30 ng, 35 ng, 40 ng, 50 ng, 60 ng, 70 ng, 80 ng, 90 ng 또는 100 ng 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
(iv) 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 DNA, 예를 들어, 숙주 세포 DNA;
(v) 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 미만의 단편;
(vi) 내독소의 낮은 수준 또는 부재, 예를 들어, 투구게 변형세포 용해질(Limulus amebocyte lysate: LAL) 검사로 측정한 바와 같은 음성 결과;
(vii) 예를 들어, 실시예 15에 기재한 분석에 의해 측정한 바와 같은 시험관내 번역 활성;
(viii) 적어도 0.1 ng/㎖, 0.5 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 50 ng/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖, 30 ㎍/㎖, 40 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 60 ㎍/㎖, 70 ㎍/㎖, 80 ㎍/㎖, 100 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 500 ㎍/㎖, 1000 ㎍/㎖, 5000 ㎍/㎖, 10,000 ㎍/㎖ 또는 100,000 ㎍/㎖의 TREM 농도;
(ix) 멸균성, 예를 들어, 멸균 약물 제품에 대한 cGMP 가이드라인에 따라, 조성물 또는 제제가 무균 조건 하에 시험할 때 100개 미만의 살아있는 미생물의 성장을 지원하고, 조성물 또는 제제가 USP <71>의 표준을 충족시키고, 그리고/또는 조성물 또는 제제가 USP <85>의 표준을 충족시킴; 또는
(x) 바이러스 오염, 예를 들어, 조성물 또는 제제는 바이러스 오염이 존재하지 않거나 또는 검출 가능하지 않는 수준을 가진다.
다른 양상에서, 본 발명은:
TREM을 암호화하는 핵산 서열, 예를 들어, DNA 또는 RNA로서,
(i) 제어 영역 서열;
(ii) 변형된 TREM을 암호화하는 서열;
(iii) 하나 초과의 TREM을 암호화하는 서열;
(iv) tRNAMet 서열 이외의 서열; 또는
(v) Pol III 인식 부위, 예를 들어, U6 프로모터, 7SK 프로모터 또는 H1 프로모터를 포함하는 프로모터 서열, 또는 이의 단편
을 포함하는 핵산 서열을 포함하는 외인성 핵산을 포함하는 세포를 특징으로 한다.
양상에서, 본 발명은 세포에서 tRNA 풀(pool)을 조절하는 방법을 특징으로 하며,
정제된 TREM 조성물을 제공하는 단계, 및 세포를 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
를 포함함으로써, 세포에서 tRNA 풀을 조절한다.
다른 양상에서, 본 발명은 TREM을 세포, 조직 또는 대상체에 전달하는 방법을 특징으로 하며,
세포, 조직 또는 대상체를 제공하는 단계, 및 세포, 조직 또는 대상체를 TREM을 포함하는 TREM 조성물, 예를 들어, TREM을 포함하는 약제학적 TREM 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체를 치료하는, 예를 들어, 대상체에서 대사, 예를 들어, 세포의 번역 능력을 조절하는 방법을 특징으로 하며,
TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 대상체에게 제공하여, 예를 들어, 투여하는 단계를 포함함으로써, 대상체를 치료한다.
본 명세서에 개시된 임의의 방법의 실시형태에서, TREM 조성물은 하기 단계들에 의해 제조된다:
TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 포유류 숙주 세포를 제공하는 단계;
TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 포유류 세포를 유지하는 단계; 및/또는
포유류 숙주 세포로부터, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 TREM을 정제하는 단계.
본 명세서에 개시된 임의의 실시형태에서, 포유류 숙주 세포는: HEK293T 세포(예를 들어, Freestyle 293-F 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, HKB-11 세포, CAP 세포, HuH-7 세포, BHK 21 세포, MRC-S 세포, MDCK 세포, VERO 세포, WI-38 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 MCF7 세포로부터 선택된 비-인간 세포 또는 세포주, 또는 인간 세포 또는 세포주이다.
본 명세서에 개시된 임의의 방법의 실시형태에서, 정제 단계는 다음의 단계 중 하나, 둘 또는 모두를, 예를 들어, 열거된 순서로 포함한다:
(i) 핵산을 세포 파편으로부터 분리시켜 RNA 제제를 제공하는 단계;
(ii) RNA 제제에서 보다 큰 RNA 종으로부터 뉴클레오티드의 역치 수 미만, 예를 들어, 500 nt 미만, 400 nt 미만, 300 nt 미만, 250 nt 미만, 200 nt 미만, 150 nt 미만의 RNA를 분리시켜, 작은 RNA 제제를 생성하는 단계; 및/또는
(iii) 친화도-기반 분리, 예를 들어, 서열 친화도-기반 분리에 의해 다른 RNA 종으로부터 TREM을 분리시키는 단계.
본 명세서에 개시된 임의의 방법의 실시형태에서, TREM은 하기를 포함한다:
(i) 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편; 또는
(ii) 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열.
양상에서, 본 발명은 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM) 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하며,
TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 곤충 숙주 세포를 제공하는 단계;
TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 곤충 숙주 세포를 유지하는 단계;
곤충 숙주 세포로부터, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 TREM을 정제하는 단계; 및
정제된 TREM을 약제학적 조성물로서, 예를 들어, TREM을 약제학적 부형제와 조합함으로써 제형화하는 단계
를 포함함으로써, TREM 약제학적 조성물을 제조한다.
실시형태에서, 곤충 숙주 세포는 곤충 세포 또는 세포주, 예를 들어, Sf9 세포 또는 세포주로부터 선택된다.
실시형태에서, 정제 단계는 다음의 단계 중 하나, 둘 또는 모두를, 예를 들어, 열거된 순서로 포함한다:
(i) 핵산을 단백질로부터 분리시켜 RNA 제제를 제공하는 단계;
(ii) RNA 제제에서 보다 큰 RNA 종으로부터 뉴클레오티드의 역치 수 미만, 예를 들어, 500 nt 미만, 400 nt 미만, 300 nt 미만, 250 nt 미만, 200 nt 미만, 150 nt 미만의 RNA를 분리시켜, 작은 RNA 제제를 생성하는 단계; 및/또는
(iii) 친화도-기반 분리, 예를 들어, 서열 친화도에 의해 작은 RNA 제제에서 다른 RNA 종으로부터 TREM을 분리시키는 단계.
양상에서, 본 발명은 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM) 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하며,
TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 효모 숙주 세포를 제공하는 단계;
TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 효모 숙주 세포를 유지하는 단계;
효모 숙주 세포로부터, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 TREM을 정제하는 단계; 및
정제된 TREM을 약제학적 조성물로서, 예를 들어, TREM을 약제학적 부형제와 조합함으로써 제형화하는 단계
를 포함함으로써, TREM 약제학적 조성물을 제조한다.
실시형태에서, 효모 숙주 세포는 효모 세포 또는 세포주, 예를 들어, 사카로마이세스 세레비시애(S. cerevisiae) 또는 쉬조사카로마이세스 폼베(S. pombe) 세포 또는 세포주로부터 선택된다.
실시형태에서, 정제 단계는 다음의 단계 중 하나, 둘 또는 모두를, 예를 들어, 열거된 순서로 포함한다:
(i) 핵산을 단백질로부터 분리시켜 RNA 제제를 제공하는 단계;
(ii) RNA 제제에서 보다 큰 RNA 종으로부터 뉴클레오티드의 역치 수 미만, 예를 들어, 500 nt 미만, 400 nt 미만, 300 nt 미만, 250 nt 미만, 200 nt 미만, 150 nt 미만의 RNA를 분리시켜, 작은 RNA 제제를 생성하는 단계; 및/또는
(iii) 친화도-기반 분리, 예를 들어, 서열 친화도에 의해 작은 RNA 제제에서 다른 RNA 종으로부터 TREM을 분리시키는 단계.
본 명세서에 개시된 바와 같은 tRNA-기반 효과기 분자(TREM)는 다양한 세포 과정을 매개할 수 있는 복합 분자이다. 약제학적 TREM 조성물은, 예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서 이들 기능을 조절하기 위해 세포, 조직 또는 대상체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 TREM 조성물, 제제, TREM 조성물 및 제제의 제조 방법, 및 TREM 조성물 및 제제의 이용 방법이 개시된다.
임의의 앞서 언급한 TREM 조성물, 제제, TREM 조성물 및 제제의 제조 방법, 및 TREM 조성물 및 제제의 이용 방법의 추가적인 특징은 다음의 열거되는 실시형태 중 하나 이상을 포함한다.
당업자는 단지 일상적인 실험을 이용하여, 본 명세서에 기재된 본 발명의 구체적 실시형태에 대한 다수의 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음에 열거되는 실시형태에 의해 포함되는 것으로 보고자 한다.
열거되는 실시형태
1. 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM) 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 포유류 숙주 세포를 제공하는 단계;
TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 상기 포유류 숙주 세포를 유지하는 단계;
포유류 숙주 세포로부터, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 TREM을 정제하는 단계; 및
정제된 TREM을 약제학적 조성물로서, 예를 들어, TREM을 약제학적 부형제와 조합함으로써 제형화하는 단계
를 포함함으로써 TREM 약제학적 조성물을 제조하는, 방법.
2. tRNA 효과기 분자(TREM) 조성물을 제조하는 방법으로서,
(a) TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 포유류 숙주 세포를 제공하는 단계, 및
(b) 발현된 TREM을 상기 포유류 숙주 세포로부터 정제시켜 TREM 조성물을 생성하는 단계
를 포함함으로써, TREM 조성물을 제조하는, 방법.
3. 실시형태 2에 있어서, 상기 TREM 조성물은, 예를 들어, 상기 TREM을 약제학적 부형제와 조합함으로써 약제학적 조성물로서 제형화되는, 방법.
4. 약제학적 TREM 조성물을 제조하는 방법으로서,
a) TREM, 예를 들어, 정제된 TREM 조성물, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 TREM 조성물; 및
b) 약제학적으로 허용 가능한 성분, 예를 들어, 부형제
를 조합하는 단계를 포함함으로써, 약제학적 TREM 조성물을 제조하는, 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 TREM은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라, 포유류 숙주 세포로부터 정제된, 방법.
6. 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM) 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
포유류 숙주 세포로부터 TREM을 정제하는 단계;
정제된 TREM을 약제학적 조성물로서, 예를 들어, TREM을 약제학적 부형제와 조합함으로써 제형화하는 단계
를 포함함으로써, TREM 약제학적 조성물의 제조 방법.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 포유류 숙주 세포는 TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는, 방법.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제 단계는 다음의 단계 중 하나, 둘 또는 모두를, 예를 들어, 열거된 순서로 포함하는, 방법:
(i) 핵산을 단백질로부터 분리시켜 RNA 제제를 제공하는 단계;
(ii) RNA 제제에서 보다 큰 RNA 종으로부터 뉴클레오티드의 역치 수 미만, 예를 들어, 500 nt 미만, 400 nt 미만, 300 nt 미만, 250 nt 미만, 200 nt 미만, 150 nt 미만의 RNA를 분리시켜, 작은 RNA 제제를 생성하는 단계;
(iii) 친화도-기반 분리, 예를 들어, 서열 친화도에 의해 작은 RNA 제제에서 다른 RNA 종으로부터 TREM을 분리시키는 단계.
9. 실시형태 8에 있어서, 단계 (i)을 포함하는, 방법.
10. 실시형태 8 또는 9에 있어서, 단계 (ii)를 포함하는, 방법.
11. 실시형태 8 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 단계 (iii)을 포함하는, 방법.
12. 실시형태 8, 또는 10 내지 11 중 어느 하나에 있어서,
단계 (ii) 전에 단계 (i)을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
13. 실시형태 8 또는 11 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 단계 (iii) 전에 단계 (ii)를 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
14. 실시형태 8 내지 13 중 어느 하나에 있어서, (i)은 단백질로부터 핵산을 추출하는 단계를 포함하는, 방법.
15. 실시형태 8 내지 14 중 어느 하나에 있어서, (i)은 페놀/클로로포름 추출을 포함하는, 방법.
16. 실시형태 8 내지 10 또는 12 내지 15 중 어느 하나에 있어서, (ii)는 제2의, 보다 큰 크기 부류의 RNA로부터 제1 크기 부류 미만의 RNA를 분리시키는 것을 포함하는, 방법.
17. 실시형태 16에 있어서, 상기 제1 크기 부류는 200 nt 미만인, 방법.
18. 실시형태 8, 또는 9 내지 16 중 어느 하나에 있어서, (ii)는 200 nt 미만의 RNA를 풍부화하기 위해 염 침전을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
19. 실시형태 18, 상기 염은 LiCl을 포함하는, 방법.
20. 실시형태 8 내지 10 또는 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, (ii)는 탈염 또는 완충제 교환 단계를 수행하는 것을 더 포함하는, 방법.
21. 실시형태 8 또는 11 내지 20 중 어느 하나에 있어서, (iii)은 TREM를 풍부화하기 위해 친화도-기반 분리를 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
22. 실시형태 21에 있어서, 상기 친화도-기반 분리는, 예를 들어, TREM에 결합하는 서열을 포함하는 프로브를 이용하는 서열 기반 분리를 포함하는, 방법.
23. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 조성물인, 방법.
24. 실시형태 1 내지 3 또는 7 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 외인성 DNA 또는 RNA를 포유류 숙주 세포에 도입하는 단계를 포함하는, 방법.
25. 실시형태 1 내지 3 또는 7 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 핵산은, 전사 시, TREM을 발현시키는 DNA를 포함하는, 방법.
26. 실시형태 1 내지 3 또는 7 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 핵산은, 역전사 시, 전사되어 TREM을 제공할 수 있는 DNA를 생성하는 RNA를 포함하는, 방법.
27. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 정지 코돈을 인식하는, 방법.
28. 제27항에 있어서, 상기 TREM은 아미노산의 수용 및 혼입을 매개하는, 방법.
29. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 정지 코돈을 인식하지 않는, 방법.
30. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은:
(i) 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편; 또는
(ii) 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열
을 포함하는, 방법.
31. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM 조성물은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 TREM 단편을 포함하되, 선택적으로 상기 TREM 단편은 숙주 세포에서 생체내에서 생성된, 방법.
32. 실시형태 31에 있어서, 상기 TREM 단편은 세포에 의해 TREM의 생성 후 발현된 TREM을 단편화함으로써 생성되고, 예를 들어, 숙주 세포에 의해 생성된 TREM은 상기 숙주 세포로부터 방출 또는 정제 후에 단편화되고, 예를 들어, TREM은 생체외에서 단편화되는, 방법.
33. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 숙주 세포에서(예를 들어, 임의의 실시예 7 내지 11에 기재된 분석에 의해 측정할 때), 예를 들어, 참조 세포, 예를 들어, TREM를 발현시키도록 조작 또는 변형되지 않은 것을 제외하고 유사한 세포와 비교할 때, 총 내인성 tRNA 및 TREM의 생성에서 증가, 예를 들어, 적어도 2.2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 20배 증가를 초래하는, 방법.
34. 실시형태 33에 있어서, 상기 방법은 2.2 내지 20배, 2.2 내지 15배, 2.2 내지 10배, 2.2 내지 9배, 2.2 내지 8배, 2.2 내지 7배, 2.2 내지 6배, 2.2 내지 5배, 2.2 내지 4배, 2.2 내지 3배, 2.2 내지 2.5-배, 2.5 내지 20-배, 3 내지 20-배, 4 내지 20-배, 5 내지 20-배, 6 내지 20-배, 7 내지 20-배, 8 내지 20-배, 9 내지 20-배, 10 내지 20-배, 또는 15 내지 20-배의 TREM 생성 및/또는 tRNA 생성의 증가를 초래하는, 방법.
35. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은, 예를 들어, 임의의 실시예 7 내지 11에 기재된 분석에 의해 측정할 때, 숙주 세포에서 검출 가능한 수준의 TREM을 초래하는, 방법.
36. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 TREM의 전사 후 변형을 할 수 있는, 방법.
37. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 TREM의 전사 후 변형, 예를 들어, 표 2로부터 선택된 전사 후 변형을 할 수 있는, 방법.
38. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 TREM의 전사 후 변형, 예를 들어, 표 2로부터 선택된 전사 후 변형을 제공하는 이의 능력을 조절하도록, 예를 들어, 증가시키도록 변형되고, 예를 들어, 상기 숙주 세포는 유전자, 예를 들어, 표 2로부터의 효소를 암호화하는 유전자, 또는 뉴클레아제 활성(예를 들어, 엔도뉴클레아제 활성 또는 리보뉴클레아제 활성)을 갖는 효소를 암호화하는 유전자, 예를 들어, 또는 Dicer, 앤지오제닌(Angiogenin), RNaseA, RNaseP, RNaseZ, Rny1 또는 PrrC 중 하나 이상의 발현에서 증가 또는 감소를 제공하도록 변형된, 방법.
39. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 TREM의 전사 후 변형, 예를 들어, 표 2로부터 선택된 전사 후 변형을 할 수 있는 포유류 세포인, 방법.
40. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 HEK293T 세포(예를 들어, Freestyle 293-F 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, HKB-11 세포, CAP 세포, HuH-7 세포, BHK 21 세포, MRC-S 세포, MDCK 세포, VERO 세포, WI-38 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 MCF7 세포로부터 선택된 세포를 포함하는, 방법.
41. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 HeLa 세포, HEK293 세포, HT-1080 세포, PER.C6 세포, HKB-11 세포, CAP 세포 또는 HuH-7 세포를 포함하는, 방법.
42. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 종양유전자, 예를 들어, Ras, c-myc 또는 c-jun의 증가된 발현을 갖는, 방법.
43. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 종양 억제유전자, 예를 들어, p53 또는 Rb의 감소된 발현을 갖는, 방법.
44. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 RNA 중합효소 III(RNA Pol III)의 증가된 발현을 갖는, 방법.
45. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 tRNAMet, 예를 들어, tRNAiMet 또는 tRNAeMet의 증가된 발현을 갖는, 방법.
46. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 세포 과증식을 촉진시키는(예를 들어, 암 세포에서 증폭된 신호전달 경로를 촉진시키는) 배지에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법.
47. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 성장을 촉진시키는 배지, 예를 들어, 성장 인자, 사이토카인 또는 호르몬의 하나 이상의 조합물, 예를 들어, 혈청(예를 들어, 소태아 혈청(FBS)), 섬유아세포 성장인자(FGF), 상피 성장 인자(EGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 형질전환 성장인자 베타(TGFb), 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 간세포 성장인자(HGF) 또는 종양 괴사 인자(TNF)의 하나 이상의 조합물을 포함하거나 이들로 보충된 배지에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법.
48. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 예를 들어, TREM의 전사 후 가공을 촉진시키는 배지에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법.
49. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 전사 후 가공에 수반된 효소의 과발현 또는 과활성화를 촉진시키는 배지와 같은 조건 하에, 예를 들어, 하기를 촉진시키는 조건 하에, 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법:
a) 예를 들어, RNase P에 의한 5' 리더 서열의 제거;
b) 3' 트레일러 서열(trailer sequence) 엑소뉴클레아제 활성, 예를 들어, RNase II, PNPase, RNase PH 또는 RNase T 활성;
c) 예를 들어, 뉴클레오티딜트랜스퍼라제에 의해 3' 말단에서 CCA 첨가;
d) 예를 들어, 스플라이싱 엔도뉴클레아제, 환식 포스포디에스터라제, 아데닐릴트랜스퍼라제, 리가제 또는 2' 포스포트랜스퍼라제 중 하나 이상(예를 들어, 모두)에 의한, 인트론 스플라이싱;
e) 예를 들어, 변형 효소, 예를 들어, 다음의 효소 활성 중 하나 이상을 갖는 효소에 의한 변형:
(i) 아데노신 A34의 이노신 I34으로의 탈아미노화;
(ii) 아데노신 m1A58의 메틸화;
(iii) ncm5Um34 또는 ncm5s2U34 변형의 생성;
(iv) ct6A 변형; 이소펜틸화 i6A37 변형; A37의 i6A37로의 변형의 생성; 또는
(v) 표 2에 열거된 변형의 생성; 또는
f) 아미노산 하전에 관련된 합성효소.
50. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 과량의 영양소를 갖고, 예를 들어, 영향소 제한이 없는 배지에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법.
51. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, Mck1 및/또는 Kns1의 발현을 촉진시키는, 예를 들어, 발현 및/또는 활성을 증가시키는 배지에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법.
52. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 Trm1의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는, 방법.
53. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는, 예를 들어, Maf1의 인산화, 예를 들어, Maf1의 45번 위치에서 세린의 인산화에 의한 Maf1의 감소된 활성을 갖는, 방법.
54. 실시형태 53에 있어서, Maf1 활성의 감소는 증가된 TREM 생성을 초래하는, 방법.
55. 실시형태 53 또는 54에 있어서, Maf1의 활성은 포스포미메틱(phosphomimetic) Maf1 돌연변이체, 예를 들어, 45번 위치에서 세린의 아스파르테이트로의 돌연변이(S45D)를 갖는 돌연변이체를 도입함으로써; 또는 예를 들어, Maf1을 인산화하는 CK2/TORC1을 과활성화함으로써 감소될 수 있는, 방법.
56. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, TREM 조성물(또는 TREM 조성물의 생성에서 중간체)의 다음의 특징 중 하나 이상을 측정하는 단계를 더 포함하는, 방법:
(i) 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 순도;
(ii) 0.1 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
(iii) TREM 조성물의 밀리그램(㎎)당 0.1 ng, 1 ng, 5 ng, 10 ng, 15 ng, 20 ng, 25 ng, 30 ng, 35 ng, 40 ng, 50 ng, 60 ng, 70 ng, 80 ng, 90 ng 또는 100 ng 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
(iv) 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 DNA, 예를 들어, 숙주 세포 DNA;
(v) 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 미만의 단편;
(vi) 내독소의 낮은 수준 또는 부재, 예를 들어, 투구게 변형세포 용해질(LAL) 검사로 측정한 바와 같은 음성 결과;
(vii) 예를 들어, 실시예 15에 기재한 분석에 의해 측정한 바와 같은 시험관내 번역 활성;
(viii) 적어도 0.1 ng/㎖, 0.5 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 50 ng/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖, 30 ㎍/㎖, 40 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 60 ㎍/㎖, 70 ㎍/㎖, 80 ㎍/㎖, 100 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 500 ㎍/㎖, 1000 ㎍/㎖, 5000 ㎍/㎖, 10,000 ㎍/㎖ 또는 100,000 ㎍/㎖의 TREM 농도;
(ix) 멸균성, 예를 들어, 멸균 약물 제품에 대한 cGMP 가이드라인에 따라, 조성물 또는 제제가 무균 조건 하에 시험할 때 100개 미만의 살아있는 미생물의 성장을 지원하고, 조성물 또는 제제가 USP <71>의 표준을 충족시키고, 그리고/또는 조성물 또는 제제가 USP <85>의 표준을 충족시킴; 또는
(x) 바이러스 오염, 예를 들어, 조성물 또는 제제는 바이러스 오염이 존재하지 않거나 또는 검출 가능하지 않는 수준을 가짐.
57. 실시형태 56에 있어서, 측정된 값을 참조 값 또는 표준과 비교하는 단계를 더 포함하는, 방법.
58. 실시형태 57에 있어서, 비교에 반응하여,
(i) TREM 조성물의 순도를 증가시키거나;
(ii) 조성물 중 HCP의 양을 감소시키거나;
(iii) 조성물 중 DNA의 양을 감소시키거나;
(iv) 조성물 중 단편의 양을 감소시키거나;
(v) 조성물 중 내독소의 양을 감소시키거나;
(vi) 조성물의 시험관내 번역 활성을 증가시키거나;
(vii) 조성물의 TREM 농도를 증가시키거나; 또는
(viii) 조성물의 멸균성을 증가시키기 위해
REM 조성물을 조절하는 단계를 더 포함하는, 방법.
59. TREM 조성물을 제조하는 방법으로서,
반응 혼합물을 함유하는 TREM을 TREM과 상보성인 핵산 서열을 포함하는 시약, 예를 들어, 포획 시약 또는 분리 시약과 접촉시키는 단계
를 포함함으로써, TREM 조성물을 제조하는 방법.
60. 실시형태 59에 있어서, 예를 들어, 포획 시약에 의한 혼성화 전에, TREM을 변성시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
61. 실시형태 59에 있어서, 예를 들어, 포획 시약으로부터의 혼성화 및/또는 풀림(release) 후에, TREM을 재생하는 단계를 더 포함하는, 방법.
62. 실시형태 59 내지 61 중 어느 것에 있어서, 예를 들어, TREM의 조성물을 생성하기 위해 단일 포획 시약이 추가로 사용되되, TREM의 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%는 포획 시약과 상보성인 서열을 갖는, 방법.
63. 실시형태 59 내지 61 중 어느 것에 있어서, 추가로, 예를 들어, 복수의 상이한 TREM을 갖는 TREM 조성물을 제조하기 위해 복수의 포획 시약이 사용되는, 방법.
64. 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
a) 정제된 TREM 조성물, 예를 들어, TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 TREM을 암호화하는 DNA 또는 RNA을 포함하는 포유류 숙주 세포를 배양시킴으로써 그리고 정제된 TREM 조성물을 생성하기 위해 발현된 TREM을 숙주 세포 배양물로부터 정제함으로써 제조된, 정제된 TREM 조성물을 제공하는 단계;
b) 정제된 TREM 조성물의 다음의 특징 (i) 내지 (x) 중 하나 이상에 대해, 예를 들어, 평가 또는 시험함으로써, 값을 제공하는 단계:
(i) 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 순도;
(ii) 0.1 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
(iii) TREM 조성물의 밀리그램(㎎)당 0.1 ng, 1 ng, 5 ng, 10 ng, 15 ng, 20 ng, 25 ng, 30 ng, 35 ng, 40 ng, 50 ng, 60 ng, 70 ng, 80 ng, 90 ng 또는 100 ng 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
(iv) 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 DNA, 예를 들어, 숙주 세포 DNA;
(v) 전장 TREM에 대해 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 미만의 TREM 단편;
(vi) 내독소의 낮은 수준 또는 부재, 예를 들어, 투구게 변형세포 용해질(LAL) 검사로 측정한 바와 같은 음성 결과;
(vii) 예를 들어, 실시예 15에 기재한 분석에 의해 측정한 바와 같은 시험관내 번역 활성;
(viii) 적어도 0.1 ng/㎖, 0.5 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 50 ng/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖, 30 ㎍/㎖, 40 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 60 ㎍/㎖, 70 ㎍/㎖, 80 ㎍/㎖, 100 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 500 ㎍/㎖, 1000 ㎍/㎖, 5000 ㎍/㎖, 10,000 ㎍/㎖ 또는 100,000 ㎍/㎖의 TREM 농도;
(ix) 멸균성, 예를 들어, 멸균 약물 제품에 대한 cGMP 가이드라인에 따라, 조성물 또는 제제가 무균 조건 하에 시험할 때 100개 미만의 살아있는 미생물의 성장을 지원하고, 조성물 또는 제제가 USP <71>의 표준을 충족시키고, 그리고/또는 조성물 또는 제제가 USP <85>의 표준을 충족시킴; 또는
(x) 바이러스 오염, 예를 들어, 조성물 또는 제제는 바이러스 오염이 존재하지 않거나 또는 검출 가능하지 않는 수준을 가짐;
c) 선택적으로, 한 가지 이상의 특징에 대해 참조 기준을 충족시킨다면, 정제된 TREM 조성물을 약제학적 약물 제품으로서 제형화하는 단계(예를 들어, TREM 조성물을 약제학적 부형제와 조합하는 단계)
를 포함함으로써, 약제학적 조성물을 제조하는, 방법.
65. 실시형태 64에 있어서, 측정된 값을 참조 값 또는 표준과 비교하는 단계를 더 포함하는, 방법.
66. 실시형태 65에 있어서, 비교에 반응하여,
(i) TREM 조성물의 순도를 증가시키거나;
(ii) 조성물 중 HCP의 양을 감소시키거나;
(iii) 조성물 중 DNA의 양을 감소시키거나;
(iv) 조성물 중 단편의 양을 감소시키거나;
(v) 조성물 중 내독소의 양을 감소시키거나;
(vi) 조성물의 시험관내 번역 활성을 증가시키거나;
(vii) 조성물의 TREM 농도를 증가시키거나; 또는
(viii) 조성물의 멸균성을 증가시키기 위해
조성물을 조절하는 단계를 더 포함하는, 방법.
67. 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM)(예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 정제된 TREM 조성물)를 포함하는 조성물로서,
(i) 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편; 또는
(ii) 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열을 포함하고,
선택적으로 RNA 서열은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 100% 미만으로 동일한, 조성물.
68. GMP-등급, 재조합 TREM 조성물(예를 들어, cGMP에 따라, 그리고/또는 유사한 요건에 따라 제조된 TREM 조성물)로서,
(i) 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편; 또는
(ii) 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열을 포함하고,
선택적으로 RNA 서열은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 100% 미만으로 동일한, 조성물.
69. 약제학적 tRNA 효과기 분자(TREM) 조성물로서,
(i) 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편; 또는
(ii) 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열을 포함하고,
선택적으로 RNA 서열은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 100% 미만으로 동일한, 조성물.
70. 제69항에 있어서, 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM)를 포함하는, 약제학적 TREM 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 정제된 TREM 조성물).
71. 실시형태 67 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 실시형태 1 내지 66 중 어느 하나에 따라 생성된, 조성물 또는 약제학적 조성물.
72. 실시형태 67 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 표 2에 열거된 하나 이상의 전사 후 변형을 포함하는, 조성물 또는 약제학적 조성물.
73. 실시형태 72에 있어서, 상기 TREM은 표 2에 열거된 하나 이상의 전사 후 변형을 포함하는, 조성물 또는 약제학적 조성물.
74. 적어도 0.5 g, 1 g, 2g, 3 g, 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g, 10 g, 15 g, 20 g, 30 g, 40 g, 50 g, 100 g, 200 g, 300 g, 400 g 또는 500 g의 재조합 TREM 조성물.
75. 0.5 g 내지 500 g, 0.5 g 내지 400 g, 0.5 g 내지 300 g, 0.5 g 내지 200 g, 0.5 g 내지 100 g, 0.5 g 내지 50 g, 0.5 g 내지 40 g, 0.5 g 내지 30 g, 0.5 g 내지 20 g, 0.5 g 내지 10 g, 0.5 g 내지 9g, 0.5 g 내지 8 g, 0.5 g 내지 7 g, 0.5 g 내지 6 g, 0.5 g 내지 5 g, 0.5 g 내지 4 g, 0.5 g 내지 3 g, 0.5 g 내지 2g, 0.5 g 내지 1 g, 1g 내지 500 g, 2g 내지 500 g, 5 g 내지 500 g, 10 g 내지 500 g, 20 g 내지 500 g, 30 g 내지 500 g, 40 g 내지 500 g, 50 g 내지 500 g, 100 g 내지 500 g, 200 g 내지 500 g, 300 g 내지 500 g, 또는 400 g 내지 500 g의 재조합 TREM 조성물.
76. 하기 식 I ZZZ의 공통서열을 포함하는 TREM 조성물:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
식 중:
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고;
(i) ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내며;
(ii) 식 I은 모든 종에 대응하고; 그리고
(iii) x=1 내지 271임(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271).
77. 하기 식 II ZZZ의 공통서열을 포함하는 TREM 조성물:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42- R43- R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
식 중:
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고;
(i) ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내며;
(ii) 식 II는 포유류에 대응하고; 그리고
(iii) x=1 내지 271임(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250 또는 x=271).
78. 하기 식 III ZZZ의 공통서열을 포함하는 TREM 조성물:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
식 중:
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고;
(i) ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내며;
(ii) 식 III은 인간에 대응하고; 그리고
(iii) x=1 내지 271임(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250 또는 x=271).
79. 실시형태 67 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상, 예를 들어, 복수의 TREM을 포함하는, 조성물 또는 약제학적 조성물.
80. 실시형태 67 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 독특한 TREM, 예를 들어, 상이한 안티-코돈 서열을 포함하는 하나 이상의 TREM을 포함하는, 조성물 또는 약제학적 조성물.
81. 실시형태 67 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 독특한 TREM, 예를 들어, 상이한 코돈을 인식하는 TREM을 포함하는, 조성물 또는 약제학적 조성물.
82. 실시형태 67 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM 조성물(또는 TREM 조성물의 생성에서 중간체)은 다음의 특징 중 하나 이상을 포함하는, 조성물 또는 약제학적 조성물:
(i) 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 순도;
(ii) 0.1 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
(iii) TREM 조성물의 밀리그램(㎎)당 0.1 ng, 1 ng, 5 ng, 10 ng, 15 ng, 20 ng, 25 ng, 30 ng, 35 ng, 40 ng, 50 ng, 60 ng, 70 ng, 80 ng, 90 ng 또는 100 ng 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
(iv) 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 DNA, 예를 들어, 숙주 세포 DNA;
(v) 전장 TREM에 대해 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 미만의 TREM 단편;
(vi) 내독소의 낮은 수준 또는 부재, 예를 들어, 투구게 변형세포 용해질(LAL) 검사로 측정한 바와 같은 음성 결과;
(vii) 예를 들어, 실시예 15에 기재한 분석에 의해 측정한 바와 같은 시험관내 번역 활성;
(viii) 적어도 0.1 ng/㎖, 0.5 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 50 ng/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖, 30 ㎍/㎖, 40 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 60 ㎍/㎖, 70 ㎍/㎖, 80 ㎍/㎖, 100 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 500 ㎍/㎖, 1000 ㎍/㎖, 5000 ㎍/㎖, 10,000 ㎍/㎖ 또는 100,000 ㎍/㎖의 TREM 농도;
(ix) 멸균성, 예를 들어, 멸균 약물 제품에 대한 cGMP 가이드라인에 따라, 조성물 또는 제제가 무균 조건 하에 시험할 때 100개 미만의 살아있는 미생물의 성장을 지원하고, 조성물 또는 제제가 USP <71>의 표준을 충족시키고, 그리고/또는 조성물 또는 제제가 USP <85>의 표준을 충족시킴; 또는
(x) 바이러스 오염, 예를 들어, 조성물 또는 제제는 바이러스 오염이 존재하지 않거나 또는 검출 가능하지 않는 수준을 가짐.
83. 세포에서 tRNA 풀(pool)을 조절하는 방법으로서,
정제된 TREM 조성물을 제공하는 단계, 및 세포를 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
를 포함함으로써 세포에서 tRNA 풀을 조절하는, 방법.
84. 세포, 조직 또는 대상체를 TREM과 접촉시키는 방법으로서,
상기 세포, 조직 또는 대상체를 정제된 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
를 포함함으로써, 세포, 조직 또는 대상체를 TREM과 접촉시키는, 방법.
85. TREM을 갖는 세포, 조직 또는 대상체에 TREM을 제시하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 정제된 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
를 포함함으로써, TREM을 세포, 조직 또는 대상체에 제시하는, 방법.
86. TREM-접촉 세포, 조직 또는 대상체를 형성하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 정제된 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
를 포함함으로써, TREM-접촉 세포, 조직 또는 대상체를 형성하는, 방법.
87. TREM의 이용 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 정제된 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
를 포함함으로써, TREM을 이용하는, 방법.
88. 세포, 조직 또는 대상체에 TREM을 적용하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 정제된 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
를 포함함으로써, TREM을 세포, 조직 또는 대상체에 적용하는, 방법.
89. 세포, 조직 또는 대상체를 TREM에 노출시키는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 정제된 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
를 포함함으로써, 세포, 조직 또는 대상체를 TREM에 노출시키는, 방법.
90. TREM과 세포, 조직 또는 대상체의 혼합물을 형성하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
를 포함함으로써, TREM과 세포, 조직 또는 대상체의 혼합물을 형성하는, 방법.
91. 세포, 조직 또는 대상체에 TREM을 전달하는 방법으로서,
세포, 조직 또는 대상체를 제공하는 단계, 및 상기 세포, 조직 또는 대상체를 TREM 조성물, 예를 들어, 정제된 TREM 조성물, 예를 들어, 약제학적 TREM 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
92. 대사, 예를 들어, 세포소기관의 번역 능력을 조절하는 방법, 예를 들어, 생체외 방법으로서,
세포소기관, 예를 들어, 미토콘드리아 또는 엽록체의 제제를 제공하는 단계, 및 세포소기관을 약제학적 TREM 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
93. 대상체를 치료하는, 예를 들어, 대상체에서의 대사, 예를 들어, 세포의 번역 능력을 조절하는 방법으로서,
TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 대상체에게 제공하는, 예를 들어, 투여하는 단계를 포함함으로써,
대상체를 치료하는 방법.
94. 실시형태 83 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM 조성물은 실시형태 1 내지 66 중 어느 하나에 따라 생성되거나, TREM은 실시형태 67 내지 82 중 어느 하나에 제공된 조성물을 포함하는, 방법.
95. 실시형태 83 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM 조성물은:
TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 포유류 숙주 세포를 제공하는 단계;
TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 포유류 세포를 유지하는 단계; 및/또는
포유류 숙주 세포로부터, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 TREM을 정제하는 단계
에 의해 제조된, 방법.
96. 실시형태 95에 있어서, 상기 포유류 숙주 세포는 비-인간 세포 또는 세포주, 또는 인간 세포 또는 세포주, 예를 들어, HEK293T 세포(예를 들어, Freestyle 293-F 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, HKB-11 세포, CAP 세포, HuH-7 세포, BHK 21 세포, MRC-S 세포, MDCK 세포, VERO 세포, WI-38 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 MCF7 세포로부터 선택된, 방법.
97. 실시형태 95 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제 단계는 다음의 단계 중 하나, 둘 또는 모두를, 예를 들어, 열거된 순서로 포함하는, 방법:
(i) 핵산을 세포 파편으로부터 분리시켜 RNA 제제를 제공하는 단계;
(ii) RNA 제제에서 보다 큰 RNA 종으로부터 뉴클레오티드의 역치 수 미만, 예를 들어, 500 nt 미만, 400 nt 미만, 300 nt 미만, 250 nt 미만, 200 nt 미만, 150 nt 미만의 RNA를 분리시켜, 작은 RNA 제제를 생성하는 단계; 및/또는
(iii) 친화도-기반 분리, 예를 들어, 서열 친화도-기반 분리에 의해 작은 RNA 제제에서 다른 RNA 종으로부터 TREM을 분리시키는 단계.
98. 실시형태 83 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은:
(i) 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편; 또는
(ii) 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열을 포함하고,
선택적으로 RNA 서열은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 100% 미만으로 동일한, 방법.
99. 실시형태 83 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 시험관내 방법이고, 예를 들어, 세포 또는 조직은 시험관내 TREM 조성물과 접촉되는, 방법.
100. 실시형태 83 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 생체외 방법이고, 예를 들어, 세포 또는 조직은 생체외 TREM 조성물과 접촉되며, 선택적으로, 상기 접촉된 세포 또는 조직은 대상체, 예를 들어, 세포 또는 조직이 유래된 대상체, 또는 상이한 대상체에게 도입되는, 예를 들어, 투여되는, 방법.
101. 실시형태 83 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 생체내 방법이고, 예를 들어, 대상체, 또는 대상체의 조직 또는 세포가 생체내 TREM 조성물과 접촉되는, 방법.
102. 실시형태 99 내지 101 중 어느 것에 있어서, 상기 TREM 조성물, 예를 들어, 약제학적 TREM 조성물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
103. 실시형태 99 내지 101 중 어느 것에 있어서, 상기 TREM 조성물, 예를 들어, 약제학적 TREM 조성물을 조직과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
104. 실시형태 99 내지 100 또는 102 중 어느 것에 있어서, 상기 TREM 조성물, 예를 들어, 약제학적 TREM 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
105. 실시형태 100 또는 104 중 어느 것에 있어서, 상기 TREM 조성물은 담체 또는 전달제, 예를 들어, 리포좀, 중합체(예를 들어, 중합체 접합체), 입자, 마이크로스피어, 마이크로입자 또는 나노입자와 함께 투여되는, 방법.
106. 실시형태 99 내지 105 중 어느 것에 있어서, 상기 세포는 암성인, 방법.
107. 실시형태 99 내지 105 중 어느 것에 있어서, 상기 세포는 비암성인, 방법.
108. 실시형태 99 내지 102, 또는 104 내지 107 중 어느 것에 있어서, 상기 세포 또는 조직은:
근육 세포 또는 조직(예를 들어, 골격근 세포 또는 조직, 평활근 세포 또는 조직, 또는 심장근 세포 또는 조직),
상피 세포 또는 조직;
결합 세포 또는 조직(예를 들어, 지방 세포 또는 조직, 골세포 또는 조직, 또는 혈액 세포), 또는
신경 세포 또는 조직(예를 들어, 감각 뉴런, 운동 뉴런 또는 개재뉴런)
을 포함하는, 방법.
109. 실시형태 99 내지 108 중 어느 것에 있어서, 상기 방법은 TREM 조성물과 생체외 또는 시험관내에서 접촉된 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
110. 실시형태 1 내지 66 중 어느 하나에 따라 생성된 TREM을 포함하는 세포.
111. 실시형태 67 내지 82 중 어느 하나의 TREM을 포함하는 세포.
112. 하기를 포함하는 외인성 핵산을 포함하는 세포:
TREM을 암호화하는 핵산 서열, 예를 들어, DNA 또는 RNA로서,
(i) 제어 영역 서열;
(ii) 변형된 TREM을 암호화하는 서열;
(iii) 하나 초과의 TREM을 암호화하는 서열;
(iv) tRNAMet 서열 이외의 서열; 또는
(v) Pol III 인식 부위, 예를 들어, U6 프로모터, 7SK 프로모터 또는 H1 프로모터를 포함하는 프로모터 서열, 또는 이의 단편
을 포함하는, 핵산 서열을 포함하는, 외인성 핵산을 포함하는 세포.
113. 실시형태 111 내지 112에 있어서, 상기 숙주 세포는 TREM의 전사 후 변형을 할 수 있는, 방법.
114. 실시형태 111 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 TREM의 전사 후 변형, 예를 들어, 표 2로부터 선택된 전사 후 변형을 할 수 있는, 방법.
115. 실시형태 111 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 TREM의 전사 후 변형, 예를 들어, 표 2로부터 선택된 전사 후 변형을 제공하는 이의 능력을 조절하도록, 예를 들어, 증가시키도록 변형되고, 예를 들어, 상기 숙주 세포는 유전자, 예를 들어, 표 2로부터의 효소를 암호화하는 유전자, 또는 뉴클레아제 활성(예를 들어, 엔도뉴클레아제 활성 또는 리보뉴클레아제 활성)을 갖는 효소를 암호화하는 유전자, 예를 들어, 또는 Dicer, 앤지오제닌, RNaseA, RNaseP, RNaseZ, Rny1 또는 PrrC 중 하나 이상의 발현에서 증가 또는 감소를 제공하도록 변형된, 방법.
116. 실시형태 111 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 TREM의 전사 후 변형, 예를 들어, 표 2로부터 선택된 전사 후 변형을 할 수 있는 포유류 세포인, 방법.
117. 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 HEK293T 세포(예를 들어, Freestyle 293-F 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, HKB-11 세포, CAP 세포, HuH-7 세포, BHK 21 세포, MRC-S 세포, MDCK 세포, VERO 세포, WI-38 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 MCF7 세포로부터 선택된 세포 또는 세포주를 포함하는, 방법.
118. 실시형태 111 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 HeLa 세포, HEK293 세포, HT-1080 세포, PER.C6 세포, HKB-11 세포, CAP 세포 또는 HuH-7 세포로부터 선택된 세포 또는 세포주를 포함하는, 방법.
119. 실시형태 111 내지 1118 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 종양유전자, 예를 들어, Ras, c-myc 또는 c-jun의 증가된 발현을 갖는, 방법.
120. 실시형태 111 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 종양 억제유전자, 예를 들어, p53 또는 Rb의 감소된 발현을 갖는, 방법.
121. 실시형태 111 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 RNA 중합효소 III(RNA Pol III)의 증가된 발현을 갖는, 방법.
122. 실시형태 111 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 tRNAMet, 예를 들어, tRNAiMet 또는 tRNAeMet의 증가된 발현을 갖는, 방법.
123. 실시형태 111 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 세포 과증식을 촉진시키는(예를 들어, 암 세포에서 증폭된 신호전달 경로를 촉진시키는) 배지에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법.
124. 실시형태 111 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 성장을 촉진시키는 배지, 예를 들어, 성장 인자, 사이토카인 또는 호르몬의 하나 이상의 조합물, 예를 들어, 혈청(예를 들어, 소태아 혈청(FBS)), 섬유아세포 성장인자(FGF), 상피 성장 인자(EGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 형질전환 성장인자 베타(TGFb), 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 간세포 성장인자(HGF) 또는 종양 괴사 인자(TNF)의 하나 이상의 조합물을 포함하거나 이들로 보충된 배지에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법.
125. 실시형태 111 내지 124 중 어느 하나에 있어서, 예를 들어, TREM의 전사 후 가공을 촉진시키는 배지에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법.
126. 실시형태 111 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 전사 후 가공에 수반된 효소의 과발현 또는 과활성화를 촉진시키는 배지와 같은 조건 하에, 예를 들어, 하기를 촉진시키는 조건 하에, 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법:
a) 예를 들어, RNase P에 의한 5' 리더 서열의 제거;
b) 3' 트레일러 서열 엑소뉴클레아제 활성, 예를 들어, RNase II, PNPase, RNase PH 또는 RNase T 활성;
c) 예를 들어, 뉴클레오티딜트랜스퍼라제에 의해 3' 말단에서 CCA 첨가;
d) 스플라이싱 엔도뉴클레아제, 환식 포스포디에스터라제, 아데닐릴트랜스퍼라제, 리가제 또는 2' 포스포트랜스퍼라제 중 하나 이상(예를 들어, 모두)에 의한, 인트론 스플라이싱;
e) 예를 들어, 변형, 예를 들어, 변형 효소, 예를 들어, 다음의 효소 활성 중 하나 이상을 갖는 효소에 의한 변형:
(i) 아데노신 A34의 이노신 I34로의 탈아미노화;
(ii) 아데노신 m1A58의 메틸화;
(iii) ncm5Um34 또는 ncm5s2U34 변형의 생성;
(iv) ct6A 변형; 이소펜틸화 i6A37 변형; A37의 i6A37로의 변형의 생성; 또는
(v) 표 2에 열거된 변형의 생성; 또는
f) 아미노산 하전에 관련된 합성효소.
127. 실시형태 111 내지 126 중 어느 하나에 있어서, 과량의 영양소를 갖는, 예를 들어, 영양소 제한이 없는 배지에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법.
128. 실시형태 111 내지 127 중 어느 하나에 있어서, Mck1 및/또는 Kns1의 발현을 촉진시키는, 예를 들어, 발현 및/또는 활성을 증가시키는 배지에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 방법.
129. 실시형태 111 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는 Trm1의 증가된 발현 및/또는 활성을 갖는, 방법.
130. 실시형태 111 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 상기 숙주 세포는, 예를 들어, Maf1의 인산화, 예를 들어, Maf1의 45번 위치에서 세린의 인산화에 의한 Maf1의 감소된 활성을 갖는, 방법.
131. 실시형태 130에 있어서, Maf1 활성의 감소는 증가된 TREM 생성을 초래하는, 방법.
132. 실시형태 130 또는 131에 있어서, Maf1의 활성은 포스포미메틱 Maf1 돌연변이체, 예를 들어, 45번 위치에서 세린의 아스파르테이트로의 돌연변이(S45D)를 갖는 돌연변이체를 도입함으로써; 또는 예를 들어, Maf1을 인산화하는 CK2/TORC1을 과활성화함으로써 감소될 수 있는, 방법.
133. TREM 및 시약, 예를 들어, 포획 시약, 또는 분리 시약을 포함하는, 반응 혼합물.
134. TREM을 암호화하는 외인성 DNA 또는 RNA를 포함하는 본 명세서에 기재된 복수의 포유류 숙주 세포를 포함하는 바이오리액터.
135. 실시형태 134에 있어서,
(i) 적어도 1×107, 1×108, 1×109, 1×1010, 1×1011, 1×1012, 1×1013, 또는 1×1014개의 숙주 세포를 포함하고;
(ii) 100 ㎖ 내지 100 리터의 배양 배지, 예를 들어, 적어도 100 ㎖, 250 ㎖, 500 ㎖, 750 ㎖, 1 리터, 2 리터, 3 리터, 4 리터, 5 리터, 6 리터, 7 리터, 8 리터, 9 리터, 10 리터, 15 리터, 20 리터, 25 리터, 30 리터, 40 리터, 50 리터, 60 리터, 70 리터, 80 리터, 90 리터 또는 100 리터의 배양 배지를 포함하되,
(iii) 상기 바이오리액터는 연속류 바이오리액터, 배치(batch) 공정 바이오리액터, 관류 바이오리액터 및 유가식 바이오리액터로부터 선택되거나; 또는
(iv) 상기 바이오리액터는 TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 유지되는, 바이오리액터.
136. 숙주 세포, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 숙주 세포를 포함하는 마스터 세포 은행.
137. 실시형태 136에 있어서, 상기 마스터 세포 은행은 적어도 1×107, 1×108, 1×109, 1×1010, 1×1011, 1×1012, 1×1013, 1×1014, 1×1015, 1×1020, 1×1025, 또는 1×1030개의 숙주 세포를 포함하는, 마스터 세포 은행.
138. 정제된 TREM 조성물의 다음의 특징 (i) 내지 (x) 중 하나 이상에 대해 값을 획득하는 단계를 포함하는, TREM, 예를 들어, GMP-등급 TREM(즉, cGMP에 따라, 그리고/또는 유사한 요건에 따라 제조된 TREM)의 조성물을 평가하는 방법:
(i) 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 순도;
(ii) 0.1 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
(iii) TREM 조성물의 밀리그램(㎎)당 0.1 ng, 1 ng, 5 ng, 10 ng, 15 ng, 20 ng, 25 ng, 30 ng, 35 ng, 40 ng, 50 ng, 60 ng, 70 ng, 80 ng, 90 ng 또는 100 ng 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
(iv) 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 DNA, 예를 들어, 숙주 세포 DNA;
(v) 전장 TREM에 대해 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 미만의 TREM 단편;
(vi) 내독소의 낮은 수준 또는 부재, 예를 들어, 투구게 변형세포 용해질(LAL) 검사로 측정한 바와 같은 음성 결과;
(vii) 예를 들어, 실시예 15에 기재한 분석에 의해 측정한 바와 같은 시험관내 번역 활성;
(viii) 적어도 0.1 ng/㎖, 0.5 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 50 ng/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖, 30 ㎍/㎖, 40 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 60 ㎍/㎖, 70 ㎍/㎖, 80 ㎍/㎖, 100 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 500 ㎍/㎖, 1000 ㎍/㎖, 5000 ㎍/㎖, 10,000 ㎍/㎖ 또는 100,000 ㎍/㎖의 TREM 농도;
(ix) 멸균성, 예를 들어, 멸균 가공에 의해 생산된 멸균 약물 제품에 대한 cGMP 가이드라인에 기재된 바와 같이, 조성물 또는 제제가 무균 조건 하에 시험할 때 100개 미만의 살아있는 미생물의 성장을 지원하고, 조성물 또는 제제가 USP <71>의 표준을 충족시키고, 그리고/또는 조성물 또는 제제가 USP <85>의 표준을 충족시킴; 또는
(x) 바이러스 오염, 예를 들어, 조성물 또는 제제는 바이러스 오염이 존재하지 않거나 또는 검출 가능하지 않는 수준을 가짐.
139. 실시형태 1 내지 66 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133의 반응 혼합물, 실시형태 134 또는 135의 바이오리액터, 실시형태 136 또는 137의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138의 평가 방법으로서, TREM은
(i) 제어 영역 서열;
(ii) 변형된 TREM을 암호화하는 서열;
(iii) 하나 초과의 TREM을 암호화하는 서열; 또는
(iv) tRNAMet 서열 이외의 서열
을 포함하는 핵산 서열에 의해 암호화되거나, 이들을 포함하는 핵산 서열로부터 발현된, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 마스터 세포 은행.
140. 실시형태 74에 있어서, 상기 핵산 서열은 프로모터 서열을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
141. 실시형태 139 또는 140에 있어서, 상기 핵산 서열은 RNA 중합효소 III (Pol III) 인식 부위, 예를 들어, Pol III 결합 부위, 예를 들어, U6 프로모터 서열을 포함하는 프로모터 서열 또는 이들의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
142. 실시형태 139 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 상기 핵산 서열은 돌연변이, 예를 들어, 프로모터-업(up) 돌연변이, 예를 들어, 전사 개시를 증가시키는 돌연변이, 예를 들어, TFIIIB 결합을 증가시키는 돌연변이를 포함하는 프로모터 서열을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
143. 실시형태 139 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 상기 핵산 서열은 Pol III 결합을 증가시키고, 증가된 tRNA 생성, 예를 들어, TREM 생성을 초래하는 프로모터 서열을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
144. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 143 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 143 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 143 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 143 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 143의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 143의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 143의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 143의 평가 방법으로서, TREM은
(a) 생성물, 예를 들어, 단백질의 안정성, 및/또는
(b) 생성물의 리보솜 점유(occupancy)
를 향상시키는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
145. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 144 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 144 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 144 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 144 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 144의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 144의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 144의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 144의 평가 방법으로서, TREM은
리보솜 점유를 조절하거나;
단백질 번역 또는 안정성을 조절하거나;
mRNA 안정성을 조절하거나;
단백질 폴딩 또는 구조를 조절하거나;
단백질 형질도입 또는 구획화를 조절하거나;
코돈사용빈도를 조절하거나;
세포 운명을 조절하거나; 또는
신호전달 경로, 예를 들어, 세포 신호전달 경로를 조절하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
146. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 144 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 144 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 144 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 144 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 144의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 144의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 144의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 144의 평가 방법으로서, TREM은 표 2로부터의 전사 후 변형을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
147. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 146 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 146 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 146 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 146 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 146의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 146의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 146의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 146의 평가 방법으로서, TREM은 동족 어댑터 기능을 포함하고, TREM이 펩티드 쇄의 개시 또는 신장에서 TREM의 안티-코돈과 완전히 결합된 아미노산의 수용 및 혼입을 매개하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
148. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 147 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 147 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 147 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 147 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 147의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 147의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 147의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 147의 평가 방법으로서, TREM은 비동족 어댑터 기능을 포함하고, TREM이 펩티드 쇄의 개시 또는 신장에서 TREM의 안티-코돈과 완전히 결합된 아미노산 이외의 아미노산, 예를 들어, 비동족 아미노산의 수용 및 혼입을 매개하며, 비동족 아미노산 잔기는, 예를 들어, 목적하는 잔기, 예를 들어, 장애 또는 원치않는 형질을 매개하지 않는 잔기, 예를 들어, 야생형 잔기인, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
149. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 148 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 148 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 148 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 148 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 148의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 148의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 148의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 148의 평가 방법으로서, TREM은
제1 아미노산 잔기, 예를 들어, 원치않는 또는 목적하지 않는 코돈, 예를 들어, 장애 또는 원치않는 형질과 관련된 코돈, 예를 들어, 돌연변이체 코돈을 구체화하는 코돈과 상보성인 안티-코돈 서열을 포함하고,
TREM은 제2 아미노산 잔기, 예를 들어, 목적하는 코돈, 예를 들어, 장애 또는 원치않는 형질과 관련되지 않은 아미노산, 예를 들어, 야생형 아미노산의 혼입을 매개하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
150. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 149 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 75, 79 내지 82 또는 139 내지 149 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 149 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 149 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 149의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 149의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 149의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 149의 평가 방법으로서, TREM은 자연적으로 생긴 tRNA의 RNA 서열에 대해 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 RNA 서열을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
151. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 150 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 75, 79 내지 82 또는 139 내지 150 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 150 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 150 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 150의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 150의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 150의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 150의 평가 방법으로서, TREM은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
152. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 151 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 75, 79 내지 82 또는 139 내지 151 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 151 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 151 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 151의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 151의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 151의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 151의 평가 방법으로서, TREM은
표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
153. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 152 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 75, 79 내지 82 또는 139 내지 152 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 152 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 152 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 152의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 152의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 152의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 152의 평가 방법으로서, TREM은
표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편에 대해 적어도 XX% 동일한 RNA 서열(여기서, XX는 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99로부터 선택됨)을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 또는 마스터 세포 은행.
154. 실시형태 153에 있어서, XX는 80인, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
155. 실시형태 153에 있어서, XX는 85인, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
156. 실시형태 153에 있어서, XX는 90인, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
157. 실시형태 153에 있어서, XX는 95인, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
158. 실시형태 153에 있어서, XX는 97인, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
159. 실시형태 153에 있어서, XX는 98인, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
160. 실시형태 153에 있어서, XX는 99인, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
161. 실시형태 153 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 DNA 서열은 서열번호 1 또는 이의 단편, 또는 서열번호 2 또는 이의 단편, 또는 서열번호 3 또는 이의 단편, 또는 서열번호 4 또는 이의 단편, 또는 서열번호 5 또는 이의 단편, 또는 서열번호 6 또는 이의 단편, 또는 서열번호 7 또는 이의 단편, 또는 서열번호 8 또는 이의 단편, 또는 서열번호 9 또는 이의 단편, 또는 서열번호 10 또는 이의 단편, 또는 서열번호 11 또는 이의 단편, 또는 서열번호 12 또는 이의 단편, 또는 서열번호 13 또는 이의 단편, 또는 서열번호 14 또는 이의 단편, 또는 서열번호 15 또는 이의 단편, 또는 서열번호 16 또는 이의 단편, 또는 서열번호 17 또는 이의 단편, 또는 서열번호 18 또는 이의 단편, 또는 서열번호 19 또는 이의 단편, 또는 서열번호 20 또는 이의 단편, 또는 서열번호 21 또는 이의 단편, 또는 서열번호 22 또는 이의 단편, 또는 서열번호 23 또는 이의 단편, 또는 서열번호 24 또는 이의 단편, 또는 서열번호 25 또는 이의 단편, 또는 서열번호 26 또는 이의 단편, 또는 서열번호 27 또는 이의 단편, 또는 서열번호 28 또는 이의 단편, 또는 서열번호 29 또는 이의 단편, 또는 서열번호 30 또는 이의 단편, 또는 서열번호 31 또는 이의 단편, 또는 서열번호 32 또는 이의 단편, 또는 서열번호 33 또는 이의 단편, 또는 서열번호 34 또는 이의 단편, 또는 서열번호 35 또는 이의 단편, 또는 서열번호 36 또는 이의 단편, 또는 서열번호 37 또는 이의 단편, 또는 서열번호 38 또는 이의 단편, 또는 서열번호 39 또는 이의 단편, 또는 서열번호 40 또는 이의 단편, 또는 서열번호 41 또는 이의 단편, 또는 서열번호 42 또는 이의 단편, 또는 서열번호 43 또는 이의 단편, 또는 서열번호 44 또는 이의 단편, 또는 서열번호 45 또는 이의 단편, 또는 서열번호 46 또는 이의 단편, 또는 서열번호 47 또는 이의 단편, 또는 서열번호 48 또는 이의 단편, 또는 서열번호 49 또는 이의 단편, 또는 서열번호 50 또는 이의 단편, 또는 서열번호 51 또는 이의 단편, 또는 서열번호 52 또는 이의 단편, 또는 서열번호 53 또는 이의 단편, 또는 서열번호 54 또는 이의 단편, 또는 서열번호 55 또는 이의 단편, 또는 서열번호 56 또는 이의 단편, 또는 서열번호 57 또는 이의 단편, 또는 서열번호 58 또는 이의 단편, 또는 서열번호 59 또는 이의 단편, 또는 서열번호 60 또는 이의 단편, 또는 서열번호 61 또는 이의 단편, 또는 서열번호 62 또는 이의 단편, 또는 서열번호 63 또는 이의 단편, 또는 서열번호 64 또는 이의 단편, 또는 서열번호 65 또는 이의 단편, 또는 서열번호 66 또는 이의 단편, 또는 서열번호 67 또는 이의 단편, 또는 서열번호 68 또는 이의 단편, 또는 서열번호 69 또는 이의 단편, 또는 서열번호 70 또는 이의 단편, 또는 서열번호 71 또는 이의 단편, 또는 서열번호 72 또는 이의 단편, 또는 서열번호 73 또는 이의 단편, 또는 서열번호 74 또는 이의 단편, 또는 서열번호 75 또는 이의 단편, 또는 서열번호 76 또는 이의 단편, 또는 서열번호 77 또는 이의 단편, 또는 서열번호 78 또는 이의 단편, 또는 서열번호 79 또는 이의 단편, 또는 서열번호 80 또는 이의 단편, 또는 서열번호 81 또는 이의 단편, 또는 서열번호 82 또는 이의 단편, 또는 서열번호 83 또는 이의 단편, 또는 서열번호 84 또는 이의 단편, 또는 서열번호 85 또는 이의 단편, 또는 서열번호 86 또는 이의 단편, 또는 서열번호 87 또는 이의 단편, 또는 서열번호 88 또는 이의 단편, 또는 서열번호 89 또는 이의 단편, 또는 서열번호 90 또는 이의 단편, 또는 서열번호 91 또는 이의 단편, 또는 서열번호 92 또는 이의 단편, 또는 서열번호 93 또는 이의 단편, 또는 서열번호 94 또는 이의 단편, 또는 서열번호 95 또는 이의 단편, 또는 서열번호 96 또는 이의 단편, 또는 서열번호 97 또는 이의 단편, 또는 서열번호 98 또는 이의 단편, 또는 서열번호 99 또는 이의 단편, 또는 서열번호 100 또는 이의 단편, 또는 서열번호 101 또는 이의 단편, 또는 서열번호 102 또는 이의 단편, 또는 서열번호 103 또는 이의 단편, 또는 서열번호 104 또는 이의 단편, 또는 서열번호 105 또는 이의 단편, 또는 서열번호 106 또는 이의 단편, 또는 서열번호 107 또는 이의 단편, 또는 서열번호 108 또는 이의 단편, 또는 서열번호 109 또는 이의 단편, 또는 서열번호 110 또는 이의 단편, 또는 서열번호 111 또는 이의 단편, 또는 서열번호 112 또는 이의 단편, 또는 서열번호 113 또는 이의 단편, 또는 서열번호 114 또는 이의 단편, 또는 서열번호 115 또는 이의 단편, 또는 서열번호 116 또는 이의 단편, 또는 서열번호 117 또는 이의 단편, 또는 서열번호 118 또는 이의 단편, 또는 서열번호 119 또는 이의 단편, 또는 서열번호 120 또는 이의 단편, 또는 서열번호 121 또는 이의 단편, 또는 서열번호 122 또는 이의 단편, 또는 서열번호 123 또는 이의 단편, 또는 서열번호 124 또는 이의 단편, 또는 서열번호 125 또는 이의 단편, 또는 서열번호 126 또는 이의 단편, 또는 서열번호 127 또는 이의 단편, 또는 서열번호 128 또는 이의 단편, 또는 서열번호 129 또는 이의 단편, 또는 서열번호 130 또는 이의 단편, 또는 서열번호 131 또는 이의 단편, 또는 서열번호 132 또는 이의 단편, 또는 서열번호 133 또는 이의 단편, 또는 서열번호 134 또는 이의 단편, 또는 서열번호 135 또는 이의 단편, 또는 서열번호 136 또는 이의 단편, 또는 서열번호 137 또는 이의 단편, 또는 서열번호 138 또는 이의 단편, 또는 서열번호 139 또는 이의 단편, 또는 서열번호 140 또는 이의 단편, 또는 서열번호 141 또는 이의 단편, 또는 서열번호 142 또는 이의 단편, 또는 서열번호 143 또는 이의 단편, 또는 서열번호 144 또는 이의 단편, 또는 서열번호 145 또는 이의 단편, 또는 서열번호 146 또는 이의 단편, 또는 서열번호 147 또는 이의 단편, 또는 서열번호 148 또는 이의 단편, 또는 서열번호 149 또는 이의 단편, 또는 서열번호 150 또는 이의 단편, 또는 서열번호 151 또는 이의 단편, 또는 서열번호 152 또는 이의 단편, 또는 서열번호 153 또는 이의 단편, 또는 서열번호 154 또는 이의 단편, 또는 서열번호 155 또는 이의 단편, 또는 서열번호 156 또는 이의 단편, 또는 서열번호 157 또는 이의 단편, 또는 서열번호 158 또는 이의 단편, 또는 서열번호 159 또는 이의 단편, 또는 서열번호 160 또는 이의 단편, 또는 서열번호 161 또는 이의 단편, 또는 서열번호 162 또는 이의 단편, 또는 서열번호 163 또는 이의 단편, 또는 서열번호 164 또는 이의 단편, 또는 서열번호 165 또는 이의 단편, 또는 서열번호 166 또는 이의 단편, 또는 서열번호 167 또는 이의 단편, 또는 서열번호 168 또는 이의 단편, 또는 서열번호 169 또는 이의 단편, 또는 서열번호 170 또는 이의 단편, 또는 서열번호 171 또는 이의 단편, 또는 서열번호 172 또는 이의 단편, 또는 서열번호 173 또는 이의 단편, 또는 서열번호 174 또는 이의 단편, 또는 서열번호 175 또는 이의 단편, 또는 서열번호 176 또는 이의 단편, 또는 서열번호 177 또는 이의 단편, 또는 서열번호 178 또는 이의 단편, 또는 서열번호 179 또는 이의 단편, 또는 서열번호 180 또는 이의 단편, 또는 서열번호 181 또는 이의 단편, 또는 서열번호 182 또는 이의 단편, 또는 서열번호 183 또는 이의 단편, 또는 서열번호 184 또는 이의 단편, 또는 서열번호 185 또는 이의 단편, 또는 서열번호 186 또는 이의 단편, 또는 서열번호 187 또는 이의 단편, 또는 서열번호 188 또는 이의 단편, 또는 서열번호 189 또는 이의 단편, 또는 서열번호 190 또는 이의 단편, 또는 서열번호 191 또는 이의 단편, 또는 서열번호 192 또는 이의 단편, 또는 서열번호 193 또는 이의 단편, 또는 서열번호 194 또는 이의 단편, 또는 서열번호 195 또는 이의 단편, 또는 서열번호 196 또는 이의 단편, 또는 서열번호 197 또는 이의 단편, 또는 서열번호 198 또는 이의 단편, 또는 서열번호 199 또는 이의 단편, 또는 서열번호 200 또는 이의 단편, 또는 서열번호 201 또는 이의 단편, 또는 서열번호 202 또는 이의 단편, 또는 서열번호 203 또는 이의 단편, 또는 서열번호 204 또는 이의 단편, 또는 서열번호 205 또는 이의 단편, 또는 서열번호 206 또는 이의 단편, 또는 서열번호 207 또는 이의 단편, 또는 서열번호 208 또는 이의 단편, 또는 서열번호 209 또는 이의 단편, 또는 서열번호 210 또는 이의 단편, 또는 서열번호 211 또는 이의 단편, 또는 서열번호 212 또는 이의 단편, 또는 서열번호 213 또는 이의 단편, 또는 서열번호 214 또는 이의 단편, 또는 서열번호 215 또는 이의 단편, 또는 서열번호 216 또는 이의 단편, 또는 서열번호 217 또는 이의 단편, 또는 서열번호 218 또는 이의 단편, 또는 서열번호 219 또는 이의 단편, 또는 서열번호 220 또는 이의 단편, 또는 서열번호 221 또는 이의 단편, 또는 서열번호 222 또는 이의 단편, 또는 서열번호 223 또는 이의 단편, 또는 서열번호 224 또는 이의 단편, 또는 서열번호 225 또는 이의 단편, 또는 서열번호 226 또는 이의 단편, 또는 서열번호 227 또는 이의 단편, 또는 서열번호 228 또는 이의 단편, 또는 서열번호 229 또는 이의 단편, 또는 서열번호 230 또는 이의 단편, 또는 서열번호 231 또는 이의 단편, 또는 서열번호 232 또는 이의 단편, 또는 서열번호 233 또는 이의 단편, 또는 서열번호 234 또는 이의 단편, 또는 서열번호 235 또는 이의 단편, 또는 서열번호 236 또는 이의 단편, 또는 서열번호 237 또는 이의 단편, 또는 서열번호 238 또는 이의 단편, 또는 서열번호 239 또는 이의 단편, 또는 서열번호 240 또는 이의 단편, 또는 서열번호 241 또는 이의 단편, 또는 서열번호 242 또는 이의 단편, 또는 서열번호 243 또는 이의 단편, 또는 서열번호 244 또는 이의 단편, 또는 서열번호 245 또는 이의 단편, 또는 서열번호 246 또는 이의 단편, 또는 서열번호 247 또는 이의 단편, 또는 서열번호 248 또는 이의 단편, 또는 서열번호 249 또는 이의 단편, 또는 서열번호 250 또는 이의 단편, 또는 서열번호 251 또는 이의 단편, 또는 서열번호 252 또는 이의 단편, 또는 서열번호 253 또는 이의 단편, 또는 서열번호 254 또는 이의 단편, 또는 서열번호 255 또는 이의 단편, 또는 서열번호 256 또는 이의 단편, 또는 서열번호 257 또는 이의 단편, 또는 서열번호 258 또는 이의 단편, 또는 서열번호 259 또는 이의 단편, 또는 서열번호 260 또는 이의 단편, 또는 서열번호 261 또는 이의 단편, 또는 서열번호 262 또는 이의 단편, 또는 서열번호 263 또는 이의 단편, 또는 서열번호 264 또는 이의 단편, 또는 서열번호 265 또는 이의 단편, 또는 서열번호 266 또는 이의 단편, 또는 서열번호 267 또는 이의 단편, 또는 서열번호 268 또는 이의 단편, 또는 서열번호 269 또는 이의 단편, 또는 서열번호 270 또는 이의 단편, 또는 서열번호 271 또는 이의 단편, 또는 서열번호 272 또는 이의 단편, 또는 서열번호 273 또는 이의 단편, 또는 서열번호 274 또는 이의 단편, 또는 서열번호 275 또는 이의 단편, 또는 서열번호 276 또는 이의 단편, 또는 서열번호 277 또는 이의 단편, 또는 서열번호 278 또는 이의 단편, 또는 서열번호 279 또는 이의 단편, 또는 서열번호 280 또는 이의 단편, 또는 서열번호 281 또는 이의 단편, 또는 서열번호 282 또는 이의 단편, 또는 서열번호 283 또는 이의 단편, 또는 서열번호 284 또는 이의 단편, 또는 서열번호 285 또는 이의 단편, 또는 서열번호 286 또는 이의 단편, 또는 서열번호 287 또는 이의 단편, 또는 서열번호 288 또는 이의 단편, 또는 서열번호 289 또는 이의 단편, 또는 서열번호 290 또는 이의 단편, 또는 서열번호 291 또는 이의 단편, 또는 서열번호 292 또는 이의 단편, 또는 서열번호 293 또는 이의 단편, 또는 서열번호 294 또는 이의 단편, 또는 서열번호 295 또는 이의 단편, 또는 서열번호 296 또는 이의 단편, 또는 서열번호 297 또는 이의 단편, 또는 서열번호 298 또는 이의 단편, 또는 서열번호 299 또는 이의 단편, 또는 서열번호 300 또는 이의 단편, 또는 서열번호 301 또는 이의 단편, 또는 서열번호 302 또는 이의 단편, 또는 서열번호 303 또는 이의 단편, 또는 서열번호 304 또는 이의 단편, 또는 서열번호 305 또는 이의 단편, 또는 서열번호 306 또는 이의 단편, 또는 서열번호 307 또는 이의 단편, 또는 서열번호 308 또는 이의 단편, 또는 서열번호 309 또는 이의 단편, 또는 서열번호 310 또는 이의 단편, 또는 서열번호 311 또는 이의 단편, 또는 서열번호 312 또는 이의 단편, 또는 서열번호 313 또는 이의 단편, 또는 서열번호 314 또는 이의 단편, 또는 서열번호 315 또는 이의 단편, 또는 서열번호 316 또는 이의 단편, 또는 서열번호 317 또는 이의 단편, 또는 서열번호 318 또는 이의 단편, 또는 서열번호 319 또는 이의 단편, 또는 서열번호 320 또는 이의 단편, 또는 서열번호 321 또는 이의 단편, 또는 서열번호 322 또는 이의 단편, 또는 서열번호 323 또는 이의 단편, 또는 서열번호 324 또는 이의 단편, 또는 서열번호 325 또는 이의 단편, 또는 서열번호 326 또는 이의 단편, 또는 서열번호 327 또는 이의 단편, 또는 서열번호 328 또는 이의 단편, 또는 서열번호 329 또는 이의 단편, 또는 서열번호 330 또는 이의 단편, 또는 서열번호 331 또는 이의 단편, 또는 서열번호 332 또는 이의 단편, 또는 서열번호 333 또는 이의 단편, 또는 서열번호 334 또는 이의 단편, 또는 서열번호 335 또는 이의 단편, 또는 서열번호 336 또는 이의 단편, 또는 서열번호 337 또는 이의 단편, 또는 서열번호 338 또는 이의 단편, 또는 서열번호 339 또는 이의 단편, 또는 서열번호 340 또는 이의 단편, 또는 서열번호 341 또는 이의 단편, 또는 서열번호 342 또는 이의 단편, 또는 서열번호 343 또는 이의 단편, 또는 서열번호 344 또는 이의 단편, 또는 서열번호 345 또는 이의 단편, 또는 서열번호 346 또는 이의 단편, 또는 서열번호 347 또는 이의 단편, 또는 서열번호 348 또는 이의 단편, 또는 서열번호 349 또는 이의 단편, 또는 서열번호 350 또는 이의 단편, 또는 서열번호 351 또는 이의 단편, 또는 서열번호 352 또는 이의 단편, 또는 서열번호 353 또는 이의 단편, 또는 서열번호 354 또는 이의 단편, 또는 서열번호 355 또는 이의 단편, 또는 서열번호 356 또는 이의 단편, 또는 서열번호 357 또는 이의 단편, 또는 서열번호 358 또는 이의 단편, 또는 서열번호 359 또는 이의 단편, 또는 서열번호 360 또는 이의 단편, 또는 서열번호 361 또는 이의 단편, 또는 서열번호 362 또는 이의 단편, 또는 서열번호 363 또는 이의 단편, 또는 서열번호 364 또는 이의 단편, 또는 서열번호 365 또는 이의 단편, 또는 서열번호 366 또는 이의 단편, 또는 서열번호 367 또는 이의 단편, 또는 서열번호 368 또는 이의 단편, 또는 서열번호 369 또는 이의 단편, 또는 서열번호 370 또는 이의 단편, 또는 서열번호 371 또는 이의 단편, 또는 서열번호 372 또는 이의 단편, 또는 서열번호 373 또는 이의 단편, 또는 서열번호 374 또는 이의 단편, 또는 서열번호 375 또는 이의 단편, 또는 서열번호 376 또는 이의 단편, 또는 서열번호 377 또는 이의 단편, 또는 서열번호 378 또는 이의 단편, 또는 서열번호 379 또는 이의 단편, 또는 서열번호 380 또는 이의 단편, 또는 서열번호 381 또는 이의 단편, 또는 서열번호 382 또는 이의 단편, 또는 서열번호 383 또는 이의 단편, 또는 서열번호 384 또는 이의 단편, 또는 서열번호 385 또는 이의 단편, 또는 서열번호 386 또는 이의 단편, 또는 서열번호 387 또는 이의 단편, 또는 서열번호 388 또는 이의 단편, 또는 서열번호 389 또는 이의 단편, 또는 서열번호 390 또는 이의 단편, 또는 서열번호 391 또는 이의 단편, 또는 서열번호 392 또는 이의 단편, 또는 서열번호 393 또는 이의 단편, 또는 서열번호 394 또는 이의 단편, 또는 서열번호 395 또는 이의 단편, 또는 서열번호 396 또는 이의 단편, 또는 서열번호 397 또는 이의 단편, 또는 서열번호 398 또는 이의 단편, 또는 서열번호 399 또는 이의 단편, 또는 서열번호 400 또는 이의 단편, 또는 서열번호 401 또는 이의 단편, 또는 서열번호 402 또는 이의 단편, 또는 서열번호 403 또는 이의 단편, 또는 서열번호 404 또는 이의 단편, 또는 서열번호 405 또는 이의 단편, 또는 서열번호 406 또는 이의 단편, 또는 서열번호 407 또는 이의 단편, 또는 서열번호 408 또는 이의 단편, 또는 서열번호 409 또는 이의 단편, 또는 서열번호 410 또는 이의 단편, 또는 서열번호 411 또는 이의 단편, 또는 서열번호 412 또는 이의 단편, 또는 서열번호 413 또는 이의 단편, 또는 서열번호 414 또는 이의 단편, 또는 서열번호 415 또는 이의 단편, 또는 서열번호 416 또는 이의 단편, 또는 서열번호 417 또는 이의 단편, 또는 서열번호 418 또는 이의 단편, 또는 서열번호 419 또는 이의 단편, 또는 서열번호 420 또는 이의 단편, 또는 서열번호 421 또는 이의 단편, 또는 서열번호 422 또는 이의 단편, 또는 서열번호 423 또는 이의 단편, 또는 서열번호 424 또는 이의 단편, 또는 서열번호 425 또는 이의 단편, 또는 서열번호 426 또는 이의 단편, 또는 서열번호 427 또는 이의 단편, 또는 서열번호 428 또는 이의 단편, 또는 서열번호 429 또는 이의 단편, 또는 서열번호 430 또는 이의 단편, 또는 서열번호 431 또는 이의 단편, 또는 서열번호 432 또는 이의 단편, 또는 서열번호 433 또는 이의 단편, 또는 서열번호 434 또는 이의 단편, 또는 서열번호 435 또는 이의 단편, 또는 서열번호 436 또는 이의 단편, 또는 서열번호 437 또는 이의 단편, 또는 서열번호 438 또는 이의 단편, 또는 서열번호 439 또는 이의 단편, 또는 서열번호 440 또는 이의 단편, 또는 서열번호 441 또는 이의 단편, 또는 서열번호 442 또는 이의 단편, 또는 서열번호 443 또는 이의 단편, 또는 서열번호 444 또는 이의 단편, 또는 서열번호 445 또는 이의 단편, 또는 서열번호 446 또는 이의 단편, 또는 서열번호 447 또는 이의 단편, 또는 서열번호 448 또는 이의 단편, 또는 서열번호 449 또는 이의 단편, 또는 서열번호 450 또는 이의 단편, 또는 서열번호 451 또는 이의 단편이되,
선택적으로, 단편은 링커 1 영역, AStD 줄기 영역; 링커 2 영역; 줄기-루프 영역, 예를 들어, D 아암(arm) 영역; 링커 3 영역; 줄기-루프 영역, 예를 들어, AC 아암 영역; 가변 영역; 줄기-루프 영역, 예를 들어, T 아암 영역; 및 링커 4 영역의 모두는 아니지만, 이들 중 하나 이상을 포함하고, 예를 들어, 이들 영역은 본 명세서에 기재된 바와 같은, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
162. 실시형태 76 내지 82 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 94 내지 109 중 어느 하나의 방법, 또는 청구항 110 내지 132 중 어느 하나의 세포에 있어서, ZZZ는 임의의 다음의 아미노산: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타민, 글루타메이트, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 메티오닌, 류신, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린을 나타내는, 조성물 또는 약제학적 조성물, 방법, 또는 세포.
163. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 161 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 75, 79 내지 82 또는 139 내지 161 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 161 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 161 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 161의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 161의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 161의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 161의 평가 방법으로서, TREM은 하기로부터 선택된 특성을 포함하는(예를 들어, 구조 R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72를 갖는 TREM에서(여기서 R은 리보뉴클레오티드 잔기임)), 조성물 또는 약제학적 조성물, 방법, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터, 마스터 세포 은행 또는 평가 방법:
a) 생리적 조건 하에 잔기 R0는 링커 영역, 예를 들어, 링커 1 영역을 형성하거나;
b) 생리적 조건 하에 잔기 R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7 및 잔기 R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71은 줄기 영역, 예를 들어, AStD 줄기 영역을 형성하거나;
c) 생리적 조건 하에 잔기 R8-R9는 링커 영역, 예를 들어, 링커 2 영역을 형성하거나;
d) 생리적 조건 하에 잔기 -R10-R11-R12-R13-R14 R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28은 줄기-루프 영역, 예를 들어, D 아암 영역을 형성하거나;
e) 생리적 조건 하에 잔기 -R29는 링커 영역, 예를 들어, 링커 3 영역을 형성하거나;
f) 생리적 조건 하에 잔기 -R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46은 줄기-루프 영역, 예를 들어, AC 아암 영역을 형성하거나;
g) 생리적 조건 하에 잔기 -[R47]x는 가변 영역을 포함하거나;
h) 생리적 조건 하에 잔기 -R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64는 줄기-루프 영역, 예를 들어, T 아암 영역을 형성하거나; 또는
i) 생리적 조건 하에 잔기 R72는 링커 영역, 예를 들어, 링커 4 영역을 형성한다.
164. 실시형태 163에 있어서, 특성 (a) 내지 (i) 중 임의의 하나를 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
165. 실시형태 163에 있어서, 특성 (a) 내지 (i) 중 임의의 둘을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
166. 실시형태 163에 있어서, 특성 (a) 내지 (i) 중 임의의 셋을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
167. 실시형태 163에 있어서, 특성 (a) 내지 (i) 중 임의의 넷을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
168. 실시형태 163에 있어서, 특성 (a) 내지 (i) 중 임의의 다섯을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
169. 실시형태 163에 있어서, 특성 (a) 내지 (i) 중 임의의 여섯을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
170. 실시형태 163에 있어서, 특성 (a) 내지 (i) 중 임의의 일곱을 포함하는, 조성물 또는 약제학적 조성물, 방법, 또는 세포.
171. 실시형태 163에 있어서, 특성 (a) 내지 (i) 모두를 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
172. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 171의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 171의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 171의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 171의 평가 방법으로서, TREM은 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
173. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 171의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 171의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 171의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 171의 평가 방법으로서, TREM은 식 I ZZZ의 공통서열을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고, 식 I은 모든 종에 대응하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
174. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 171의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 171의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 171의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 171의 평가 방법으로서, TREM은 식 II ZZZ의 공통서열을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고, 식 II는 포유류에 대응하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
175. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 171 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 171의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 171의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 171의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 171의 평가 방법으로서, TREM은 식 III ZZZ의 공통서열을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고, 식 III은 인간에 대응하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
176. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 175 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 175 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 175 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 175 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 175의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 175의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 175의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 175의 평가 방법으로서, TREM은 R47 위치에서 가변 영역을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
177. 실시형태 176에 있어서, 가변 영역은 길이가 1 내지 271개의 잔기(예를 들어, 1 내지 250, 1 내지 225, 1 내지 200, 1 내지 175, 1 내지 150, 1 내지 125, 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 29, 1 내지 28, 1 내지 27, 1 내지 26, 1 내지 25, 1 내지 24, 1 내지 23, 1 내지 22, 1 내지 21, 1 내지 20, 1 내지 19, 1 내지 18, 1 내지 17, 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12, 1 내지 11, 1 내지 10, 10 내지 271, 20 내지 271, 30 내지 271, 40 내지 271, 50 내지 271, 60 내지 271, 70 내지 271, 80 내지 271, 100 내지 271, 125 내지 271, 150 내지 271, 175 내지 271, 200 내지 271, 225 내지 271, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 125, 150, 175, 200, 225, 250 또는 271 잔기)인, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
178. 실시형태 176 또는 177에 있어서, 상기 가변 영역은 아데닌, 시토신, 구아닌 또는 우라실 중 임의의 하나, 모두 또는 조합물을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
179. 실시형태 176 내지 178 중 어느 하나에 있어서, 상기 가변 영역은 표 3에 개시된 데옥시리보핵산(DNA) 서열에 의해 암호화된 리보핵산(RNA) 서열, 예를 들어, 표 3에 개시된 서열번호 452 내지 561 중 임의의 하나를 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
180. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 179 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 179 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 179 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 179 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 179의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 179의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 179의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 179의 평가 방법으로서, TREM은 다음으로부터의 특성(예를 들어, 이들 중 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉 또는 모두 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행:
a) TREM이, 예를 들어, TREM의 AC 줄기 루프가 외인성 삽입을 포함한다면, 상기 외인성 삽입은 길이가 5개 이하의 연속적 리보뉴클레오티드 잔기이며;
b) TREM이, 예를 들어, TREM의 AC 줄기 루프가 외인성 삽입을 포함한다면, 분자의 나머지는 비천연 유래 서열, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 리보뉴클레오티드 잔기의 비천연 유래 서열을 포함하고;
c) TREM이, 예를 들어, TREM의 AC 줄기 루프가 외인성 삽입을 포함한다면, 외인성 삽입은 효과기 독립체, 예를 들어, 1차 서열, 2차 또는 3차 구조 의존적 생물학적 기능을 갖는 효과기 독립체를 포함하지 않고;
d) TREM이, 예를 들어, TREM의 AC 줄기 루프가 외인성 삽입을 포함한다면, 외인성 삽입은: 인간 B형 간염 바이러스의 엡실론 도메인; HIV의 이량체화 도메인; 또는 말라카이트 그린, 덱스트란 또는 스트렙타비딘에 결합하는 앱타머를 포함하지 않고;
e) TREM은 아미노산으로 하전될 수 있고;
f) TREM은 번역 적격이며, 예를 들어, 발생기 폴리펩티드의 연장을 조절할 수 있으며;
g) TREM은 천연 유래 분자가 아니고;
h) TREM은, 예를 들어, 내피세포 증식의 저해에 의해 결정할 때, 항-혈관신생 특성을 갖는 천연 유래 분자가 아니고;
i) TREM은 항-혈관신생이 아니고; 그리고
j) TREM은, 상동성 세포에서, 천연 유래 항-혈관신생 단편을 생성하지 않음.
181. 실시형태 180에 있어서, 특성 (f)를 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
182. 실시형태 180에 있어서, (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 및 (g) 내지 (j)로부터 선택된 특성을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
183. 실시형태 180에 있어서, 특성 (g) 및/또는 (d)를 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
184. 실시형태 183에 있어서, 특성 (h) 또는 (i)를 더 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
185. 실시형태 180 내지 184 중 어느 하나에 있어서, 하기로부터 선택된 특성을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행:
a) 상기 조성물은 적어도 1, 2, 5, 10 또는 1,000 그램의 TREM을 포함하거나;
b) 상기 조성물은 전장 tRNA 및 이의 천연 유래 항-혈관신생 단편을 포함하지 않거나; 또는
c) 상기 조성물은 실시형태 67 내지 82 중 어느 것의 TREM을 포함함.
186. 실시형태 180 또는 181에 있어서, (a) 내지 (e)로부터 선택된 특성 및 (g) 내지 (j)로부터 선택된 특성을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
187. 실시형태 180에 있어서, 특성 (a) 내지 (f) 중 임의의 하나를 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
188. 실시형태 180에 있어서, 특성 (a) 내지 (f) 중 임의의 둘을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
189. 실시형태 180에 있어서, 특성 (a) 내지 (f) 중 임의의 셋을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
190. 실시형태 180에 있어서, 특성 (a) 내지 (f) 중 임의의 넷을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
191. 실시형태 180에 있어서, 특성 (a) 내지 (f) 중 임의의 다섯을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
192. 실시형태 180에 있어서, 특성 (a) 내지 (f) 모두를 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
193. 실시형태 180에 있어서, 특성 (f) 내지 (j) 중 임의의 하나를 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
194. 실시형태 180에 있어서, 특성 (f) 내지 (j) 중 중 임의의 둘을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
195. 실시형태 180에 있어서, 특성 (f) 내지 (j) 중 임의의 셋을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
196. 실시형태 180에 있어서, 특성 (f) 내지 (j) 중 임의의 넷을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
197. 실시형태 180에 있어서, 특성 (f) 내지 (j) 모두를 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
198. 실시형태 180에 있어서, 특성 (g) 내지 (j) 중 임의의 하나, 둘, 셋 또는 모두를 더 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
199. 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 198 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 198 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 198 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 198의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 198의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 198의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 198의 평가 방법으로서, TREM은 정지 코돈을 인식하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
200. 실시형태 199에 있어서, TREM은 아미노산의 수용 및 혼입을 매개하는, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
201. 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 198 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 198 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 198 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 198의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 198의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 198의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 198의 평가 방법으로서, TREM은 정지 코돈을 인식하지 않는, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
202. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 198 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 201의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 201의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 201의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 201의 평가 방법으로서, TREM은 천연 유래 박테리아 tRNA 또는 이의 단편(예를 들어, 이콜라이(E. coli) tRNA 또는 이의 단편), 또는 천연 유래 효모 tRNA 또는 이의 단편을 포함하지 않는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행 또는 평가 방법.
203. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 198 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 201의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 201의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 201의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 201의 평가 방법으로서, TREM은 동결건조된 TREM 조성물로서 제형화된, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
204. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 198 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 201의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 201의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 201 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 201의 평가 방법으로서, TREM은 액체 TREM 조성물로서 제형화된, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행 또는 평가 방법.
205. 실시형태 1 내지 66 또는 139 내지 198 중 어느 하나의 제조 방법, 실시형태 67 내지 82 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물, 실시형태 83 내지 109 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 방법, 실시형태 110 내지 132 또는 139 내지 201 중 어느 하나의 세포, 실시형태 133 또는 139 내지 201의 반응 혼합물, 실시형태 134 내지 135 또는 139 내지 201의 바이오리액터, 실시형태 136 내지 137 또는 139 내지 201의 마스터 세포 은행, 또는 실시형태 138 또는 139 내지 201의 평가 방법으로서, TREM은 냉동 TREM 조성물로서 제형화된, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행 또는 평가 방법.
206. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 1의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
207. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 2의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
208. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 3의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
209. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 4의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
210. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 5의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
211. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 6의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
212. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 7의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
213. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 8의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
214. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 9의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
215. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 10의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
216. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 11의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
217. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 12의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
218. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 13의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
219. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 14의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
220. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 15의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
221. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 16의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
222. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 17의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
223. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 18의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
224. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 19의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
225. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 20의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
226. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 21의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
227. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 22의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
228. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 23의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
229. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 24의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
230. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 25의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
231. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 26의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
232. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 27의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
233. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 28의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
234. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 29의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
235. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 30의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
236. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 31의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
237. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 32의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
238. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 33의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
239. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 34의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
240. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 35의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
241. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 36의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
242. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 37의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
243. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 38의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
244. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 39의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
245. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 40의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
246. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 41의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
247. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 42의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
248. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 43의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
249. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 44의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
250. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 45의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
251. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 46의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
252. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 47의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
253. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 48의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
254. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 49의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
255. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 50의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
256. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 51의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
257. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 52의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
258. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 53의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
259. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 54의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
260. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 55의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
261. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 56의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
262. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 57의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
263. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 58의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
264. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 59의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
265. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 60의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
266. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 61의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
267. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 62의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
268. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 63의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
269. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 64의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
270. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 65의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
271. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 66의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
272. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 67의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
273. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 68의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
274. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 69의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
275. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 70의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
276. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 71의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
277. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 72의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
278. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 73의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
279. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 74의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
280. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 75의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
281. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 76의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
282. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 77의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
283. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 78의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
284. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 79의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
285. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 80의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
286. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 81의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
287. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 82의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
288. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 83의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
289. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 84의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
290. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 85의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
291. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 86의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
292. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 87의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
293. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 88의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
294. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 89의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
295. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 90의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
296. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 91의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
297. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 92의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
298. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 93의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
299. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 94의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
300. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 95의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
301. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 96의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
302. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 97의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
303. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 98의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
304. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 99의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
305. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 100의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
306. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 101의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
307. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 102의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
308. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 103의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
309. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 104의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
310. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 105의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
311. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 106의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
312. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 107의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
313. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 108의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
314. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 109의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
315. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 110의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
316. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 111의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
317. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 112의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
318. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 113의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
319. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 114의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
320. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 115의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
321. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 116의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
322. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 117의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
323. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 118의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
324. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 119의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
325. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 120의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
326. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 121의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
327. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 122의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
328. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 123의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
329. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 124의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
330. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 125의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
331. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 126의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
332. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 127의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
333. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 128의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
334. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 129의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
335. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 130의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
336. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 131의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
337. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 132의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
338. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 133의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
339. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 134의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
340. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 135의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
341. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 136의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
342. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 137의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
343. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 138의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
344. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 139의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
345. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 140의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
346. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 141의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
347. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 142의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
348. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 143의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
349. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 144의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
350. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 145의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
351. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 146의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
352. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 147의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
353. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 148의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
354. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 149의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
355. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 150의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
356. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 151의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
357. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 152의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
358. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 153의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
359. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 154의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
360. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 155의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
361. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 156의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
362. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 157의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
363. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 158의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
364. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 159의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
365. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 160의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
366. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 161의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
367. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 162의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
368. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 163의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
369. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 164의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
370. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 165의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
371. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 166의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
372. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 167의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
373. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 168의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
374. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 169의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
375. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 170의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
376. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 171의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
377. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 172의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
378. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 173의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
379. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 174의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
380. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 175의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
381. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 176의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
382. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 177의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
383. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 178의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
384. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 179의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
385. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 180의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
386. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 181의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
387. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 182의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
388. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 183의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
389. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 184의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
390. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 185의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
391. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 186의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
392. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 187의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
393. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 188의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
394. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 189의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
395. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 190의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
396. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 191의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
397. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 192의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
398. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 193의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
399. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 194의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
400. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 195의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
401. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 196의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
402. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 197의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
403. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 198의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
404. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 199의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
405. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 200의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
406. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 201의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
407. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 202의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
408. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 203의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
409. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 204의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
410. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 205의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
411. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 206의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
412. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 207의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
413. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 208의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
414. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 209의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
415. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 210의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
416. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 211의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
417. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 212의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
418. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 213의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
419. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 214의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
420. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 215의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
421. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 216의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
422. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 217의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
423. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 218의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
424. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 219의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
425. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 220의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
426. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 221의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
427. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 222의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
428. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 223의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
429. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 224의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
430. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 225의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
431. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 226의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
432. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 227의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
433. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 228의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
434. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 229의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
435. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 230의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
436. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 231의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
437. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 232의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
438. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 233의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
439. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 234의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
440. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 235의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
441. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 236의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
442. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 237의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
443. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 238의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
444. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 239의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
445. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 240의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
446. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 241의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
447. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 242의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
448. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 243의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
449. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 244의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
450. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 245의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
451. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 246의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
452. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 247의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
453. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 248의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
454. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 249의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
455. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 250의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
456. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 251의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
457. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 252의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
458. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 253의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
459. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 254의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
460. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 255의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
461. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 256의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
462. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 257의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
463. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 258의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
464. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 259의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
465. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 260의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
466. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 261의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
467. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 262의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
468. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 263의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
469. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 264의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
470. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 265의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
471. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 266의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
472. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 267의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
473. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 268의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
474. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 269의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
475. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 270의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
476. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 271의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
477. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 272의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
478. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 273의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
479. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 274의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
480. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 275의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
481. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 276의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
482. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 277의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
483. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 278의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
484. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 279의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
485. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 280의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
486. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 281의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
487. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 282의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
488. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 283의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
489. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 284의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
490. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 285의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
491. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 286의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
492. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 287의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
493. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 288의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
494. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 289의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
495. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 290의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
496. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 291의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
497. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 292의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
498. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 293의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
499. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 294의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
500. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 295의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
501. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 296의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
502. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 297의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
503. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 298의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
504. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 299의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
505. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 300의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
506. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 301의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
507. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 302의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
508. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 303의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
509. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 304의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
510. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 305의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
511. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 306의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
512. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 307의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
513. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 308의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
514. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 309의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
515. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 310의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
516. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 311의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
517. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 312의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
518. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 313의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
519. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 314의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
520. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 315의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
521. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 316의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
522. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 317의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
523. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 318의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
524. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 319의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
525. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 320의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
526. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 321의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
527. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 322의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
528. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 323의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
529. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 324의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
530. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 325의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
531. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 326의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
532. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 327의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
533. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 328의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
534. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 329의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
535. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 330의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
536. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 331의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
537. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 332의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
538. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 333의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
539. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 334의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
540. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 335의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
541. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 336의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
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544. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 339의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
545. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 340의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
546. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 341의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
547. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 342의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
548. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 343의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
549. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 344의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
550. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 345의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
551. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 346의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
552. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 347의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
553. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 348의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
554. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 349의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
555. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 350의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
556. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 351의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
557. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 352의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
558. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 353의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
559. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 354의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
560. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 355의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
561. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 356의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
562. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 357의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
563. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 358의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
564. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 359의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
565. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 360의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
566. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 361의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
567. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 362의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
568. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 363의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
569. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 364의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
570. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 365의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
571. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 366의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
572. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 367의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
573. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 368의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
574. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 369의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
575. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 370의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
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577. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 372의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
578. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 373의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
579. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 374의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
580. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 375의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
581. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 376의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
582. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 377의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
583. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 378의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
584. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 379의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
585. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 380의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
586. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 381의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
587. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 382의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
588. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 383의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
589. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 384의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
590. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 385의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
591. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 386의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
592. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 387의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
593. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 388의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
594. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 389의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
595. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 390의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
596. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 391의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
597. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 392의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
598. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 393의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
599. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 394의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
600. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 395의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
601. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 396의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
602. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 397의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
603. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 398의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
604. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 399의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
605. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 400의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
606. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 401의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
607. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 402의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
608. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 403의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
609. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 404의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
610. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 405의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
611. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 406의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
612. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 407의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
613. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 408의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
614. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 409의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
615. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 410의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
616. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 411의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
617. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 412의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
618. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 413의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
619. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 414의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
620. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 415의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
621. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 416의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
622. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 417의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
623. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 418의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
624. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 419의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
625. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 420의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
626. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 421의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
627. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 422의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
628. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 423의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
629. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 424의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
630. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 425의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
631. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 426의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
632. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 427의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
633. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 428의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
634. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 429의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
635. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 430의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
636. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 431의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
637. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 432의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
638. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 433의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
639. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 434의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
640. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 435의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
641. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 436의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
642. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 437의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
643. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 438의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
644. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 439의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
645. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 440의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
646. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 441의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
647. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 442의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
648. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 443의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
649. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 444의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
650. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 445의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
651. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 446의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
652. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 447의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
653. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 448의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
654. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 449의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
655. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 450의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
656. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 451의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
657. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 562의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
658. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 563의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
659. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 564의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
660. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 565의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
661. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 566의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
662. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 567의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
663. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 568의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
664. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 569의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
665. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 570의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
666. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 571의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
667. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 572의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
668. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 573의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
669. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 574의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
670. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 575의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
671. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 576의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
672. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 577의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
673. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 578의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
674. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 579의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
675. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 580의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
676. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 581의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
677. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 582의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
678. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 583의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
679. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 584의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
680. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 585의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
681. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 586의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
682. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 587의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
683. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 588의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
684. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 589의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
685. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 590의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
686. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 591의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
687. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 592의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
688. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 593의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
689. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 594의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
690. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 595의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
691. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 596의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
692. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 597의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
693. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 598의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
694. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 599의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
695. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 600의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
696. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 601의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
697. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 602의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
698. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 603의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
699. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 604의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
700. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 605의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
701. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 606의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
702. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 607의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
703. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 608의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
704. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 609의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
705. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 610의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
706. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 611의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
707. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 612의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
708. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 613의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
709. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 614의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
710. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 615의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
711. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 616의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
712. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 617의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
713. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 618의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
714. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 619의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
715. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 620의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
716. 실시형태 1 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 TREM은 서열번호 621의 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편을 포함하는, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
717. 실시형태 206 내지 716 중 어느 하나에 있어서, 단편은 링커 1 영역, AStD 줄기 영역; 링커 2 영역; 줄기-루프 영역, 예를 들어, D 아암(arm) 영역; 링커 3 영역; 줄기-루프 영역, 예를 들어, AC 아암 영역; 가변 영역; 줄기-루프 영역, 예를 들어, T 아암 영역; 및 링커 4 영역의 모두는 아니지만, 이들 중 하나 이상을 포함하고, 예를 들어, 이들 영역은 본 명세서에 기재된 바와 같은, 방법, 조성물 또는 약제학적 조성물, 세포, 반응 혼합물, 바이오리액터 또는 마스터 세포 은행.
718. 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM) 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 곤충 숙주 세포를 제공하는 단계;
TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 곤충 숙주 세포를 유지하는 단계;
곤충 숙주 세포로부터, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 TREM을 정제하는 단계; 및
정제된 TREM을 약제학적 조성물로서, 예를 들어, TREM을 약제학적 부형제와 조합함으로써 제형화하는 단계
를 포함함으로써, TREM 약제학적 조성물을 제조하는, 방법.
719. 실시형태 718에 있어서, 상기 곤충 숙주 세포는 곤충 세포 또는 세포주, 예를 들어, Sf9 세포 또는 세포주로부터 선택된, 방법.
720. 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM) 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 효모 숙주 세포를 제공하는 단계;
TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 효모 숙주 세포를 유지하는 단계;
효모 숙주 세포로부터, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 TREM을 정제하는 단계; 및
정제된 TREM을 약제학적 조성물로서, 예를 들어, TREM을 약제학적 부형제와 조합함으로써 제형화하는 단계
를 포함함으로써, TREM 약제학적 조성물을 제조하는, 방법.
721. 실시형태 720에 있어서, 상기 효모 숙주 세포는 효모 세포 또는 세포주, 예를 들어, 사카로마이세스 세레비시애 또는 쉬조사카로마이세스 폼베 세포 또는 세포주로부터 선택된, 방법.
722. 실시형태 718 내지 721 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제 단계는 다음의 단계 중 하나, 둘 또는 모두를, 예를 들어, 열거된 순서로 포함하는, 방법:
(i) 핵산을 단백질로부터 분리시켜 RNA 제제를 제공하는 단계;
(ii) RNA 제제에서 보다 큰 RNA 종으로부터 뉴클레오티드의 역치 수 미만, 예를 들어, 500 nt 미만, 400 nt 미만, 300 nt 미만, 250 nt 미만, 200 nt 미만, 150 nt 미만의 RNA를 분리시켜, 작은 RNA 제제를 생성하는 단계; 및/또는
(iii) 친화도-기반 분리, 예를 들어, 서열 친화도에 의해 작은 RNA 제제에서 다른 RNA 종으로부터 TREM을 분리시키는 단계.
본 발명의 다른 특징, 대상 및 이점은 설명으로부터 그리고 청구범위로부터 분명해질 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 본 명세서에 이들의 전문이 참조에 의해 포함된다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
도 1의 A 내지 도 1의 C는 개시제 메티오닌(iMet)에 대응하는 TREM에 의한 형질감염 후 3가지 세포주에서의 세포 성장의 증가를 나타내는 그래프이다. 도 1의 A는 Cy3-표지 iMet-CAT-TREM로 형질감염되거나 또는 Cy3-표지 비-표적화 대조군으로 형질감염된 U20S 세포의 증가된 세포 컨플루언시(confluency)%(세포 성장 척도)를 나타내는 그래프이다. 도 1의 B는 Cy3-표지 iMet-CAT-TREM로 형질감염되거나 또는 Cy3-표지 비-표적화 대조군으로 형질감염된 H1299 세포의 증가된 세포 컨플루언시%(세포 성장 척도)를 나타내는 그래프이다. 도 1의 C는 Cy3-표지 iMet-CAT-TREM로 형질감염되거나 또는 Cy3-표지 비-표적화 대조군으로 형질감염된 Hela 세포의 증가된 세포 컨플루언시%(세포 성장 척도)를 나타내는 그래프이다.
도 2는 무세포 용해물에 의한 번역 후 반응에 대한 iMET-TREM 첨가 시 NanoLuc 리포터 발현의 증가를 도시하는 그래프이다. 대조군으로서, 완충제에 의한 번역 반응을 수행하였다.
본 개시내용은 tRNA-기반 효과기 분자(TREM) 및 이와 관련된 방법을 특징으로 한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 tRNA-기반 효과기 분자(TREM)는 다양한 세포 과정을 매개할 수 있는 복합 분자이다. 약제학적 TREM 조성물은 이들 기능을 조절하기 위해 세포, 조직, 또는 대상체에게 투여될 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "동족 어댑터 기능 TREM"은 TREM의 안티-코돈과 완전히 결합된 AA(동족 AA)에 의한 개시 또는 신장을 매개하는 TREM을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "감소된 발현"은 참조와 비교할 때의 감소를 지칭하며, 예를 들어, 변경된 조절 영역, 또는 제제의 첨가가 대상 생성물의 감소된 발현을 초래하는 경우에, 변경 또는 첨가 없이 다른 유사한 세포에 비해 감소된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "외인성 핵산"은 참조 세포, 예를 들어, 외인성 핵산이 도입된 세포에서 가장 가까운 서열에 존재하지 않거나 가장 가까운 서열과 적어도 1개의 뉴클레오티드만큼 차이가 나는 핵산 서열을 지칭한다. 실시형태에서, 외인성 핵산은 TREM을 암호화하는 핵산을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "외인성 TREM"은:
(a) 참조 세포, 예를 들어, 외인성 핵산이 도입된 세포에서 가장 가까운 서열 tRNA로부터 적어도 1개의 뉴클레오티드 또는 1개의 전사 후 변형만큼 차이가 나거나;
(b) 전사된 세포 이외의 세포 내로 도입되거나;
(c) 자연적으로 생기는 것 이외의 세포에 존재하거나; 또는
(d) 비-야생형인 발현 프로파일, 예를 들어, 수준 또는 분포를 갖고, 예를 들어, 야생형보다 높은 수준에서 발현되는,
TREM을 지칭한다. 실시형태에서, 발현 프로파일은 발현을 조절하는 핵산 내로 도입된 변화에 의해 또는 RNA 분자의 발현을 조절하는 제제의 첨가에 의해 매개될 수 있다. 실시형태에서, 외인성 TREM은 특성 (a) 내지 (d) 중 1, 2, 3 또는 4가지를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "GMP-등급 조성물"은 현행 우수제조관리 기준(cGMP) 가이드라인, 또는 다른 유사한 요건에 따른 조성물을 지칭한다. 실시형태에서, GMP-등급 조성물은 약제학적 제품으로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "증가하는" 및 "감소하는"은 참조에 대한 특정 측정의 기능, 표현 또는 활성의 보다 큰 또는 보다 적은 양을 각각 초래하는 조절을 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 TREM의 세포, 조직 또는 대상체에 대한 투여에 후속하여, 본 명세서에 기재된 바와 같은 측정 마커(예를 들어, 단백질 번역, mRNA 안정성, 단백질 폴딩)의 양은 투여 전 마커의 양에 비해 또는 음성 대조군 제제의 효과에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%, 2×, 3×, 5×, 10× 이상만큼 증가 또는 감소될 수 있다. 측정은 나열된 효과를 갖는 투여 시, 예를 들어, 치료가 시작된 후 적어도 12시간, 24시간, 1주, 1개월, 3개월 또는 6개월에 투여에 후속하여 측정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "증가된 발현"은 참조와 비교할 때의 증가를 지칭하며, 예를 들어, 변경된 조절 영역, 또는 제제의 첨가가 대상 생성물의 증가된 발현을 초래하는 경우에, 변경 또는 첨가 없이 다른 유사한 세포에 비해 증가된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비-동족 어댑터 기능 TREM"은 TREM의 안티-코돈과 완전히 결합된 AA 이외의 AA(비-동족 AA)에 의한 개시 또는 신장을 매개하는 TREM을 지칭한다. 실시형태에서, 비-동족 어댑터 기능 TREM은 또한 잘못 하전된 TREM(mTREM)으로서 지칭된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비천연 유래 서열"은 아데닌이 아데닌의 유사체 이외의 잔기로 대체되고, 시토신은 시토신 이외의 잔기로 대체되며, 구아닌은 구아닌 유사체 이외의 잔기로 대체되고, 우라실은 우라실 유사체 이외의 잔기로 대체된 서열이다. 유사체는 리보뉴클레오티드, A, G, C 또는 U의 임의의 가능한 유도체를 지칭한다. 실시형태에서, 리보뉴클레오티드 A, G, C 또는 U 중 어느 하나의 유도체를 갖는 서열은 비천연 유래 서열이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "종양유전자"는 세포 운명 결정, 세포 생존 및 게놈 유지를 포함하는 하나 이상의 세포 과정을 조절하는 유전자를 지칭한다. 실시형태에서, 종양유전자는 이것이 존재하는 세포에 대해 선택적 성장 이점을 제공하며, 예를 들어, 탈조절되거나(deregulated), 예를 들어, 유전적으로 탈조절되거나(예를 들어, 돌연변이 또는 증폭되거나) 또는 후성적으로 탈조절된다. 예시적 종양유전자는 Myc(예를 들어, c-Myc, N-Myc 또는 L-Myc), c-Jun, Wnt 또는 RAS를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적 TREM 조성물"은 약제학적 용도에 적합한 TREM 조성물을 지칭한다. 전형적으로, 약제학적 TREM 조성물은 약제학적 부형제를 포함한다. 실시형태에서, TREM은 약제학적 TREM 조성물 중의 유일한 활성 성분일 것이다. 실시형태에서, 약제학적 TREM 조성물은 숙주 세포 단백질, DNA, 예를 들어, 숙주 세포 DNA, 내독소 및 박테리아가 없거나, 실질적으로 없거나, 약제학적으로 허용 가능한 양보다 적다.
대상 분자, 예를 들어, TREM, RNA 또는 tRNA에 대해 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "전사 후 가공"은 대상 분자의 공유 변형을 지칭한다. 실시형태에서, 공유 변형은 전사 후에 일어난다. 실시형태에서, 공유 변형은 전사와 동시에 일어난다. 실시형태에서, 변형은 생체내에서, 예를 들어, TREM을 생성하기 위해 사용되는 세포에서 이루어진다. 실시형태에서, 변형은 생체외에서 이루어지며, 예를 들어, TREM을 생성한 세포로부터 단리되거나 얻어진 TREM에 대해 이루어진다. 실시형태에서, 전사 후 변형은 표 2에 열거된 전사 후 변형으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "재조합 TREM"은 TREM의 생성을 매개하는 변형을 갖는, 인간 개재에 의해 변형된 세포에서 발현되는 TREM을 지칭하며, 예를 들어, 세포는 TREM을 암호화하는 외인성 서열, 또는 TREM의 발현, 예를 들어, 전사 발현을 매개하는 변형 또는 전사 후 변형을 포함한다. 재조합 TREM은 참조 tRNA, 예를 들어, 천연 tRNA와 동일 또는 상이한 서열, 전사 후 변형의 세트, 또는 3차 구조를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "합성 TREM"은, 예를 들어, 무세포 고체상 합성에 의해 TREM을 암호화하는 내인성 핵산을 갖는 세포 이외에서 합성된 TREM을 지칭한다. 합성 TREM은 천연 tRNA와 동일 또는 상이한 서열, 전사 후 변형의 세트, 또는 3차 구조를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이종성 세포에서 발현된 TREM"은 비천연 조건 하에 생성된 TREM을 지칭한다. 예를 들어, TREM으로서, i) 예로써, 유전적으로, 대사적으로 (예를 들어, 유전자 발현의 상이한 프로파일을 갖거나, 세포 성분, 예를 들어, 흡수된 영양소의 상이한 수준을 갖는), 또는 후성적으로 천연 유래 세포와 상이한 세포에서 생성되거나, ii) 천연 조건과 상이한 조건, 예를 들어, 영양소, pH, 온도, 세포 밀도 또는 스트레스 조건 하에(천연 조건은 천연에서 세포가 tRNA를 만드는 조건임) 배양된 세포에서 생성되거나; 또는 iii) 참조와 상이한 수준, 비율, 또는 농도로 세포에서 생성되거나, 참조와 상이한 구획 또는 위치에서 편재화되거나, 예를 들어, 천연 조건 하에 생기는 것과 상이한 수준, 비율 또는 농도로, 또는 천연 조건 하에 생기는 것과 상이한 구획 또는 위치에서 편재화된, TREM. 이종성 세포에서 발현된 TREM은 천연 tRNA와 동일 또는 상이한 서열, 전사 후 변형의 세트, 또는 3차 구조를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "tRNA"는 천연 상태의 천연 유래 전달 리보핵산을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "tRNA-기반 효과기 분자" 또는 "TREM"은 이하의 (a) 내지 (v)로부터의 구조 또는 특성을 포함하고, 재조합 TREM, 합성 TREM, 또는 이종성 세포로부터 발현된 TREM인, RNA 분자를 지칭한다. TREM은 (a) 내지 (v)의 복수의(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9가지의) 구조 및 기능을 가질 수 있다.
실시형태에서, TREM은 이것이 생성된 구조 또는 방법에 의해 평가할 때, 비천연이다.
실시형태에서, TREM은 다음의 구조 또는 특성 중 하나 이상을 포함한다:
(a') "공통서열" 부문, 예를 들어, 링커 1 영역에 제공된 공통서열의 선택적 링커 영역;
(a) 아미노산, 예를 들어, 수용자 줄기 도메인(acceptor stem domain: AStD)에 결합하는 아미노산 부착 도메인으로서, AStD는, 예를 들어, 그 밖의 야생형 tRNA에 존재할 때, 아미노산, 예를 들어, 이의 동족 아미노산 또는 비-동족 아미노산의 수용, 및 폴리펩티드 쇄의 개시 또는 신장에서 아미노산(AA)의 전달을 매개하는 충분한 RNA 서열을 포함하는, 아미노산 부착 도메인. 전형적으로, AStD는 합성효소 인식의 부분인 수용자 줄기 하전을 위해 3'-말단 아데노신(CCA)을 포함한다. 실시형태에서 AStD는 천연 유래 AStD, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 AStD에 대해 적어도 75, 80, 85, 85, 90, 95 또는 100%의 동일성을 가진다. 실시형태에서, TREM은 AStD, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 AStD의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 실시형태에서 단편은 AStD 활성을 갖고, 다른 실시형태에서는 AStD 활성을 갖지 않는다. (당업자는 표 1의 핵산에 의해 암호화된 서열로부터 본 명세서에 언급된 임의의 도메인, 줄기, 루프 또는 다른 서열 특징에 대한 적절한 대응하는 서열을 결정할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 표 1의 핵산에 의해 암호화된 tRNA 서열로부터의 AStD에 대응하는 서열을 결정할 수 있다)
실시형태에서, AStD는 "공통서열" 부문에 제공된 공통서열의 대응하는 서열 하에 속하고, 또는 1, 2, 5 또는 10개 이하의 위치만큼 공통서열과 상이하다;
실시형태에서, AStD는 식 I ZZZ의 잔기 R1-R2-R3-R4 -R5-R6-R7 및 잔기 R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고;
실시형태에서, AStD는 식 II ZZZ의 잔기 R1-R2-R3-R4 -R5-R6-R7 및 잔기 R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고;
실시형태에서, AStD는 식 III ZZZ의 잔기 R1-R2-R3-R4 -R5-R6-R7 및 잔기 R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타냄;
(a'-1) "공통서열" 부문, 예를 들어, 링커 2 영역에 제공된 공통서열의 잔기 R8-R9를 포함하는 링커;
(b) 디하이드로우리딘 헤어핀 도메인(DHD)으로서, DHD는, 예를 들어, 그 밖에 야생형 tRNA에 존재할 때, 아미노아실-tRNA 합성효소의 인식을 매개하는, 예를 들어, TREM의 아미노산 하전에 위한 아미노아실-tRNA 합성효소에 대한 인식 부위로서 작용하는 충분한 RNA 서열을 포함하는, 디하이드로우리딘 헤어핀 도메인. 실시형태에서, DHD는 TREM의 3차 구조의 안정화를 매개한다. 실시형태에서 DHD는 천연 유래 DHD, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 DHD에 대해 적어도 75, 80, 85, 85, 90, 95 또는 100%의 동일성을 가진다. 실시형태에서, TREM은 DHD, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 DHD의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 실시형태에서 단편은 DHD 활성을 갖고, 다른 실시형태에서는 DHD 활성을 갖지 않는다.
실시형태에서, DHD는 "공통서열" 부문에 제공된 공통서열의 대응하는 서열 하에 속하고, 또는 1, 2, 5 또는 10개 이하의 위치만큼 공통서열과 상이하다;
실시형태에서, DHD는 I ZZZ의 잔기 R10-R11-R12-R13-R14 R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고;
실시형태에서, DHD는 II ZZZ의 잔기 R10-R11-R12-R13-R14 R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고;
실시형태에서, DHD는 III ZZZ의 잔기 R10-R11-R12-R13-R14 R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타냄;
(b'-1) "공통서열" 부문, 예를 들어, 링커 3 영역에 제공된 공통서열의 잔기 R29를 포함하는 링커;
(c) mRNA에서 각 코돈에 결합하는 안티코돈, 예를 들어, 안티코돈 헤어핀 도메인(ACHD)으로서, ACHD는, 예를 들어, 그 밖의 야생형 tRNA에 존재할 때, (흔들림(wobble)이 있는 또는 흔들림 없이) 코돈과의 짝짓기를 매개하는 충분한 서열, 예를 들어, 안티코돈 삼중자(triplet)를 포함하고; 실시형태에서 ACHD는 천연 유래 ACHD, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 ACHD에 대해 적어도 75, 80, 85, 85, 90, 95, 또는 100% 동일성을 갖는, 안티코돈. 실시형태에서, TREM은 ACHD, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 ACHD의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 실시형태에서 단편은 ACHD 활성을 갖고, 다른 실시형태에서는 ACHD 활성을 갖지 않는다.
실시형태에서, ACHD는 "공통서열" 부문에 제공된 공통서열의 대응하는 서열 하에 속하고, 또는 1, 2, 5 또는 10개 이하의 위치만큼 공통서열과 상이하다;
실시형태에서, ACHD는 I ZZZ의 잔기 -R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고;
실시형태에서, ACHD는 II ZZZ의 잔기 -R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고;
실시형태에서, ACHD는 III ZZZ의 잔기 -R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타냄;
(d) 가변 루프 도메인(VLD)으로서, VLD는, 예를 들어, 그 밖에 야생형 tRNA에 존재할 때, 아미노아실-tRNA 합성효소의 인식을 매개하는, 예를 들어, TREM의 아미노산 하전에 위한 아미노아실-tRNA 합성효소에 대한 인식 부위로서 작용하는 충분한 RNA 서열을 포함하는, 가변 루프 도메인. 실시형태에서, VLD는 TREM의 3차 구조의 안정화를 매개한다. 실시형태에서, VLD는 TREM의 특이성을 조절하고, 예를 들어, 증가시키고, 예를 들어, 이의 동족 아미노산에 대해, 예를 들어, VLD는 TREM의 동족 어댑터 기능을 조절한다. 실시형태에서, VLD는 천연 유래 VLD, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 VLD에 대해 적어도 75, 80, 85, 85, 90, 95 또는 100%의 동일성을 가진다. 실시형태에서, TREM은 VLD, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 VLD의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 실시형태에서 단편은 VLD 활성을 갖고, 다른 실시형태에서는 VLD 활성을 갖지 않는다.
실시형태에서, VLD는 "공통서열" 부문에서 제공된 공통서열의 대응하는 서열 하에 속한다.
실시형태에서, VLD는 "공통서열" 부문에 제공된 공통서열의 잔기 -[R47]x를 포함하되, x=1 내지 271임(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250 또는 x=271);
(e) 티민 헤어핀 도메인(THD)으로서, THD는, 예를 들어, 그 밖의 야생형 tRNA에 존재할 때, 리보솜의 인식을 매개하는, 예를 들어, 번역 동안 TREM-리보솜 복합체를 형성하도록 리보솜에 대한 인식 부위로서 작용하는 충분한 RNA 서열을 포함하는, 티민 헤어핀 도메인. 실시형태에서, THD는 천연 유래 THD, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 THD에 대해 적어도 75, 80, 85, 85, 90, 95 또는 100%의 동일성을 가진다. 실시형태에서, TREM은 THD, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 THD의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 실시형태에서 단편은 THD 활성을 갖고, 다른 실시형태에서는 THD 활성을 갖지 않는다.
실시형태에서, THD는 "공통서열" 부문에 제공된 공통서열의 대응하는 서열 하에 속하고, 또는 1, 2, 5 또는 10개 이하의 위치만큼 공통서열과 상이하다;
실시형태에서, THD는 I ZZZ의 잔기 -R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고;
실시형태에서, THD는 II ZZZ의 잔기 -R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내고;
실시형태에서, THD는 III ZZZ의 잔기 -R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타냄;
(e'1) "공통서열" 부문, 예를 들어, 링커 4 영역에 제공된 공통서열의 잔기 R72를 포함하는 링커;
(f) 생리적 조건 하에, 이는 줄기 구조 및 하나 또는 복수의 루프 구조, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 루프를 포함한다. 루프는 본 명세서에 기재된 도메인, 예를 들어, (a) 내지 (e)로부터 선택된 도메인을 포함할 수 있다. 루프는 하나 또는 복수의 도메인을 포함한다. 실시형태에서, 줄기 또는 루프 구조는 천연 유래 줄기 또는 루프 구조, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 줄기 또는 루프 구조에 대해 적어도 75, 80, 85, 85, 90, 95 또는 100%의 동일성을 가진다. 실시형태에서, TREM은 줄기 또는 루프 구조, 예를 들어, 표 1의 핵산에 의해 암호화된 줄기 또는 루프 구조의 단편 또는 유사체를 포함할 수 있으며, 실시형태에서 단편은 줄기 또는 루프 구조의 활성을 갖고, 다른 실시형태에서 줄기 또는 루프 구조의 활성을 갖지 않는다;
(g) 3차 구조, 예를 들어, L-형 3차 구조;
(h) 어댑터 기능, 즉, TREM은 아미노산의 수용, 예를 들어, 이의 동족 아미노산 및 폴리펩티드 쇄의 개시 또는 신장에서 AA의 전달을 매개함;
(i) 동족 어댑터 기능으로서, TREM은 폴리펩티드 쇄를 개시 또는 신장시키는 TREM의 안티-코돈과 사실상 결합된 아미노산(예를 들어, 동족 아미노산)의 수용 및 혼입을 매개하는, 동족 어댑터 기능;
(j) 비-동족 어댑터 기능으로서, TREM은 폴리펩티드 쇄의 개시 또는 신장에서 TREM의 안티-코돈과 사실상 결합된 아미노산 이외의 아미노산(예를 들어, 비동족 아미노산)의 수용 및 혼입을 매개하는, 비-동족 어댑터 기능;
(k) 조절 기능, 예를 들어, 후성적 기능(예를 들어, 유전자 침묵 기능 또는 신호전달 경로 조절 기능), 세포 운명 조절 기능, mRNA 안정성 조절 기능, 단백질 안정성 조절 기능, 단백질 형질도입 조절 기능, 또는 단백질 구획화 기능;
(l) 리보솜 결합을 가능하게 하는 구조;
(m) 전사 후 변형, 예를 들어, 이는 표 2로부터의 하나 이상의 변형, 예를 들어, 표 2에 열거된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 변형을 포함함;
(n) tRNA의 기능적 특성, 예를 들어, tRNA에 의해 보유된 임의의 특성 (h) 내지 (k)을 저해하는 능력;
(o) 세포 운명을 조절하는 능력;
(p) 리보솜 점유를 조절하는 능력;
(q) 단백질 번역을 조절하는 능력;
(r) mRNA 안정성을 조절하는 능력;
(s) 단백질 폴딩 및 구조를 조절하는 능력;
(t) 단백질 형질도입 또는 구획화를 조절하는 능력;
(u) 단백질 안정성을 조절하는 능력; 또는
(v) 신호전달 경로, 예를 들어, 세포의 신호전달 경로를 조절하는 능력.
실시형태에서, TREM은 전장 tRNA 분자 또는 이의 단편을 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a) 내지 (e) 중 하나 이상을 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a) 및 (c)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a), (c) 및 (h)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a), (c), (h) 및 (b)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a), (c), (h) 및 (e)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a), (c), (h), (b) 및 (e)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a), (c), (h), (b), (e) 및 (g)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a), (c), (h) 및 (m)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a), (c), (h), (m) 및 (g)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a), (c), (h), (m) 및 (b)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a), (c), (h), (m) 및 (e)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a), (c), (h), (m), (g), (b) 및 (e)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 다음의 특성 (a), (c), (h), (m), (g), (b), (e) 및(q)를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 하기를 포함한다:
(i) 아미노산에 결합하는 아미노산 부착 도메인(예를 들어, 본 명세서에서 (a)에 기재된 바와 같은 AStD); 및
(ii) mRNA에서 각 코돈에 결합하는 안티코돈(예를 들어, 본 명세서에서 (c)에 기재된 바와 같은 ACHD).
실시형태에서 TREM은 (i) 내지 (ii)의 공유 결합을 제공하는 가요성 RNA 링커를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 단백질 번역을 매개한다.
실시형태에서 TREM은 제1 구조 또는 도메인과 제2 구조 또는 도메인 사이에 공유 결합을 제공하는 링커, 예를 들어, RNA 링커, 예를 들어, 가요성 RNA 링커를 포함한다. 실시형태에서, RNA 링커는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 리보뉴클레오티드를 포함한다. TREM은 하나 또는 복수의 링커를 포함할 수 있고, 예를 들어, 실시형태에서, (a), (b), (c), (d) 및 (e)를 포함하는 TREM은 제1 도메인과 제2 도메인 사이에 제1 링커, 및 제3 도메인과 다른 도메인 사이에 제2 링커를 가질 수 있다.
실시형태에서, TREM은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일하거나, 이와 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30개 이하의 리보뉴클레오티드만큼 차이가 나는 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함한다. 실시형태에서, TREM은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함한다. 실시형태에서, TREM은 표 1에 열거된 DNA 서열에 대해 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함한다. 실시형태에서, TREM은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편에 대해 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일성을 포함하거나, 이에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 10 또는 15개 이하의 리보뉴클레오티드만큼 차이가 나는 TREM 도메인, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 도메인을 포함한다. 실시형태에서, TREM은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함하는, TREM 도메인, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 도메인을 포함한다. 실시형태에서, TREM은 표 1에 열거된 DNA 서열에 대해 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함하는, TREM 도메인, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 도메인을 포함한다.
실시형태에서, TREM은 길이가 76 내지 90개의 뉴클레오티드이다. 실시형태에서, TREM 또는 이의 단편 또는 기능성 단편은 10 내지 90개의 뉴클레오티드, 10 내지 80개의 뉴클레오티드, 10 내지 70개의 뉴클레오티드, 10 내지 60개의 뉴클레오티드, 10 내지 50개의 뉴클레오티드, 10 내지 40개의 뉴클레오티드, 10 내지 30개의 뉴클레오티드, 10 내지 20개의 뉴클레오티드, 20 내지 90개의 뉴클레오티드, 20 내지 80개의 뉴클레오티드, 20 내지 70개의 뉴클레오티드, 20 내지 60개의 뉴클레오티드, 20 내지 50개의 뉴클레오티드, 20 내지 40 개의 뉴클레오티드, 30 내지 90개의 뉴클레오티드, 30 내지 80개의 뉴클레오티드, 30 내지 70개의 뉴클레오티드, 30 내지 60개의 뉴클레오티드 또는 30 내지 50개의 뉴클레오티드이다.
실시형태에서, TREM은 아미노아실 tRNA 합성효소에 의해 아미노산으로 아미노아실화, 예를 들어, 하전된다.
실시형태에서, TREM은 아미노산으로 하전되지 않는다(예를 들어, 비하전 TREM(uTREM)).
실시형태에서, TREM은 전장 미만의 tRNA를 포함한다. 실시형태에서, TREM은 tRNA의 천연 유래 단편에, 또는 비천연 유래 단편에 대응할 수 있다. 예시적인 단편은 하기를 포함한다: TREM 절반(예를 들어, ACHD에서의, 예를 들어, 안티코돈 서열, 예를 들어, 5' 절반 또는 3' 절반에서의 절단으로부터); 5' 단편(예를 들어, DHD 또는 ACHD의 절단으로부터, 예를 들어, 5' 말단을 포함하는 단편); 3' 단편(예를 들어, THD에서 절단으로부터, 예를 들어, 3' 말단을 포함하는 단편); 또는 내부 단편(예를 들어, ACHD, DHD 또는 THD 중 하나 이상에서 절단으로부터).
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "TREM 조성물"은 복수의 TREM을 포함하는 조성물을 지칭한다. TREM 조성물은 TREM의 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 상기 조성물은 TREM의 단일 종만을 포함한다. 실시형태에서, TREM 조성물은 제1 TREM 종 및 제2 TREM 종을 포함한다. 실시형태에서, TREM 조성물은 X TREM 종을 포함하되, X=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 실시형태에서, TREM은 표 1의 핵산에 의해 암호화된 핵산에 대해 적어도 70, 75, 80, 85, 90 또는 95% 동일성을 갖거나, 100% 동일성을 가진다. TREM 조성물은 TREM의 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 실시형태에서, TREM 조성물은 세포 배양물로부터 정제된다. 실시형태에서, TREM이 정제된 세포 배양물은 적어도 1×107개의 숙주 세포, 1×108개의 숙주 세포, 1×109개의 숙주 세포, 1×1010개의 숙주 세포, 1×1011개의 숙주 세포, 1×1012개의 숙주 세포, 1×1013개의 숙주 세포 또는 1×1014개의 숙주 세포를 포함한다. 실시형태에서, TREM 조성물은 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 또는 99% 건조 중량의 TREM이다(액체 조성물에 대해 건조 중량은 실질적으로 모든 액체의 제거 후의, 예를 들어, 동결건조 후의 중량을 지칭함). 실시형태에서, 조성물은 액체이다. 실시형태에서, 조성물은 건조물, 예를 들어, 동결건조 물질이다. 실시형태에서, 조성물은 냉동 조성물이다. 실시형태에서, 조성물은 멸균이다. 실시형태에서, 조성물은 적어도 0.5 g, 1.0 g, 5.0 g, 10 g, 15 g, 25 g, 50 g, 100 g, 200 g, 400 g 또는 500 g(예를 들어, 건조 중량으로 결정한 바와 같음)의 TREM을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "종양 억제유전자"는 세포 운명 결정, 세포 생존 및 게놈 유지를 포함하는 하나 이상의 세포 과정을 조절하는 유전자를 지칭한다. 실시형태에서, 종양 억제유전자는 이것이 탈조절되는, 예를 들어, 유전적으로 탈조절되거나(예를 들어, 돌연변이 또는 결실되거나) 또는 후성적으로 탈조절되는 세포에 대해 선택적 성장 이점을 제공한다. 예시적인 종양 억제유전자는 p53 또는 Rb를 포함한다.
숙주 세포
숙주 세포는 TREM의 발현 및/또는 정제를 위해 사용될 수 있는 세포(예를 들어, 배양 세포)이다. 실시형태에서, 숙주 세포는 포유류 세포, 예를 들어, 인간 세포를 포함한다. 실시형태에서, 숙주 세포는 비-포유류 세포, 예를 들어, 효모 세포를 포함한다. 실시형태에서, 숙주 세포는 HeLa 세포, HEK293T 세포(예를 들어, Freestyle 293-F 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, HKB-11 세포, CAP 세포, HuH-7 세포, BHK 21 세포, MRC-S 세포, MDCK 세포, VERO 세포, WI-38 세포 또는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 포함한다. 실시형태에서, 숙주 세포는 암 세포, 예를 들어, 고형 종양 세포(예를 들어, 유방암 세포(예를 들어, MCF7 세포), 췌장 세포주(예를 들어, MIA PaCa-2 세포), 폐암 세포 또는 전립선 암 세포 또는 혈액암 세포를 포함한다. 실시형태에서, 숙주 세포는 하나 이상의 조직-특이적 tRNA를 발현시키는 세포를 포함한다. 예를 들어, 숙주 세포는 tRNA, 예를 들어, 조직-특이적 tRNA의 발현과 관련된 조직으로부터 유래된 세포를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 조직-특이적 tRNA를 발현시키는 숙주 세포는 TREM, 또는 이의 단편을 발현시키도록 변형된다.
실시형태에서, 숙주 세포는 박테리아 세포, 예를 들어, 이콜라이 세포가 아니다.
실시형태에서, 숙주 세포는 TREM의 발현을 가능하게 하는 조건 하에 유지될 수 있는 세포이다.
실시형태에서, 숙주 세포는 TREM을 전사 후에 변형시킬 수 있고, 예를 들어, 표 2로부터 선택된 전사 후 변형을 추가할 수 있다. 실시형태에서, 숙주 세포는 표 2에 열거된 효소를 (예를 들어, 자연적으로 또는 이종성으로) 발현시킨다. 실시형태에서, 숙주 세포는 효소, 예를 들어, 뉴클레아제 활성(예를 들어, 엔도뉴클레아제 활성 또는 리보뉴클레아제 활성)을 갖는 효소, 예를 들어, 또는 Dicer, 앤지오제닌, RNaseA, RNaseP, RNaseZ, Rny1 또는 PrrC 중 하나 이상을 (예를 들어, 자연적으로 또는 이종성으로) 발현시킨다.
숙주 세포의 배양 방법
숙주 세포는 숙주 세포의 성장, 예를 들어, 증식 또는 과증식을 촉진시키는 배지에서 배양될 수 있다. 숙주 세포는 적합한 배지, 예를 들어, 임의의 다음의 배지: DMEM, MEM, MEM 알파, RPMI, F-10 배지, F-12 배지, DMEM/F-12 배지, IMDM, 배지 199, Leibovitz L-15, McCoys's 5A, MDCB 배지 또는 CMRL 배지에서 배양될 수 있다. 실시형태에서, 배지는 글루타민으로 보충된다. 실시형태에서, 배지는 글루타민으로 보충되지 않는다. 실시형태에서, 숙주 세포는, 예를 들어, 영양소 제한이 아닌 과량의 영양소를 갖는 배지에서 배양된다. 숙주 세포는 성장 인자, 사이토카인 또는 호르몬 중 하나 또는 조합물, 예를 들어, 혈청(예를 들어, 소태아 혈청(FBS)), HEPES, 섬유아세포 성장인자(FGF), 상피 성장 인자(EGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 형질전환 성장인자 베타(TGFb), 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 간세포 성장인자(HGF) 또는 종양 괴사 인자(TNF) 중 하나 또는 조합물을 포함하거나 이들로 보충된 배지에서 배양될 수 있다.
숙주 세포는 또한 스트레스, 예를 들어, 세포 스트레스, 삼투 스트레스, 번역 스트레스 또는 종양 스트레스를 유도하는 조건 하에 배양될 수 있다. 실시형태에서, (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 스트레스를 유도하는 조건 하에 배양된 TREM을 발현시키는 숙주 세포는 TREM, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 TREM의 단편을 초래한다.
숙주 세포는 영양 제한 조건 하에 배양될 수 있고, 예를 들어, 숙주 세포는 제한된 양의 1종 이상의 영양소를 갖는 배지에서 배양된다. 제한될 수 있는 영양소의 예는 아미노산, 지질, 탄수화물, 호르몬, 성장 인자 또는 비타민이다. 실시형태에서, 제한된 양의 1종 이상의 영양소를 갖는 배지(예를 들어, 배지에 영양소가 없음)에서 배양된 TREM을 발현시키는 숙주 세포는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 TREM의 단편을 생성한다. 실시형태에서, 제한된 양의 1종 이상의 영양소를 갖는 배지(예를 들어, 배지에 영양소가 없음)에서 배양된 TREM을 발현시키는 숙주 세포는 비하전된 TREM(예를 들어, uTREM)을 초래한다.
숙주 세포는 불멸 세포, 예를 들어, 불멸화(immortalization)에 관련된 1종 이상의 효소를 발현시키는 세포, 예를 들어, TERT를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 숙주 세포는 무한정 증식될 수 있다.
숙주 세포는 현탁액에서 또는 단일층으로서 배양될 수 있다. 숙주 세포 배양물은 세포 배양물 용기 또는 바이오리액터에서 수행될 수 있다. 세포 배양물 용기는 세포 배양물, 접시, 플레이트 또는 플라스크를 포함한다. 예시적인 세포 배양물 용기는 35㎜, 60㎜, 100㎜ 또는 150㎜ 접시, 다중-웰 플레이트(예를 들어, 6-웰, 12-웰, 24-웰, 48-웰 또는 96 웰 플레이트), 또는 T-25, T-75 또는 T-160 플라스크를 포함한다.
실시형태에서, 숙주 세포는 바이오리액터에서 배양될 수 있다. 바이오리액터는, 예를 들어, 연속류 배치 바이오리액터, 관류 바이오리액터, 배치 공정 바이오리액터 또는 유가식 바이오리액터일 수 있다. 바이오리액터는 TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 유지될 수 있다. 배양 조건은 TREM의 수율, 순도 또는 구조를 최적화하도록 조절될 수 있다. 실시형태에서, 바이오리액터는 적어도 1×107, 1×108, 1×109, 1×1010, 1×1011, 1×1012, 1×1013, 또는 1×1014개의 숙주 세포를 포함한다. 실시형태에서, 바이오리액터는 1×107 내지 1×1014개의 숙주 세포; 1×107 내지 0.5×1014개의 숙주 세포; 1×107 내지 1×1013개의 숙주 세포; 1×107 내지 0.5×1013개의 숙주 세포; 1×107 내지 1×1012개의 숙주 세포; 1×107 내지 0.5×1012개의 숙주 세포; 1×107 내지 1×1011개의 숙주 세포; 1×107 내지 0.5×1011개의 숙주 세포; 1×107 내지 1×1010개의 숙주 세포; 1×107 내지 0.5×1010개의 숙주 세포; 1×107 내지 1×109개의 숙주 세포; 1×107 내지 0.5×109개의 숙주 세포; 1×107 내지 1×108개의 숙주 세포; 1×107 내지 0.5×108개의 숙주 세포; 0.5×108 내지 1×1014개의 숙주 세포; 1×108 내지 1×1014개의 숙주 세포; 0.5×109 내지 1×1014개의 숙주 세포; 1×109 내지 1×1014개의 숙주 세포; 0.5×1010 내지 1×1014개의 숙주 세포; 1×1010 내지 1×1014개의 숙주 세포; 0.5×1011 내지 1×1014개의 숙주 세포; 1×1011 내지 1×1014개의 숙주 세포; 0.5×1012 내지 1×1014개의 숙주 세포; 1×1012 내지 1×1014개의 숙주 세포; 0.5×1013 내지 1×1014개의 숙주 세포; 1×1013 내지 1×1014개의 숙주 세포; 또는 0.5×1013 내지 1×1014개의 숙주 세포를 포함한다.
실시형태에서, 바이오리액터는 적어도 1×105개의 숙주 세포/㎖, 2×105개의 숙주 세포/㎖, 3×105개의 숙주 세포/㎖, 4×105개의 숙주 세포/㎖, 5×105개의 숙주 세포/㎖, 6×105개의 숙주 세포/㎖, 7×105개의 숙주 세포/㎖, 8×105개의 숙주 세포/㎖, 9×105개의 숙주 세포/㎖, 1×106개의 숙주 세포/㎖, 2×106개의 숙주 세포/㎖, 3×106개의 숙주 세포/㎖, 4×106개의 숙주 세포/㎖, 5×106개의 숙주 세포/㎖, 6×106개의 숙주 세포/㎖, 7×106개의 숙주 세포/㎖, 8×106개의 숙주 세포/㎖, 9×106개의 숙주 세포/㎖, 1×107개의 숙주 세포/㎖, 2×107개의 숙주 세포/㎖, 3×107개의 숙주 세포/㎖, 4×107개의 숙주 세포/㎖, 5×107개의 숙주 세포/㎖, 6×107개의 숙주 세포/㎖, 7×107개의 숙주 세포/㎖, 8×107개의 숙주 세포/㎖, 9×107개의 숙주 세포/㎖, 1×108 숙주 세포/㎖, 2×108개의 숙주 세포/㎖, 3×108개의 숙주 세포/㎖, 4×108개의 숙주 세포/㎖, 5×108개의 숙주 세포/㎖, 6×108개의 숙주 세포/㎖, 7×108개의 숙주 세포/㎖, 8×108개의 숙주 세포/㎖, 9×108개의 숙주 세포/㎖, 또는 1×109개의 숙주 세포/㎖를 포함한다. 실시형태에서, 바이오리액터는 1×105개의 숙주 세포/㎖ 내지 1×109개의 숙주 세포/㎖, 5×105개의 숙주 세포/㎖ 내지 1×109개의 숙주 세포/㎖, 1×106개의 숙주 세포/㎖ 내지 1×109개의 숙주 세포/㎖; 5×106개의 숙주 세포/㎖ 내지 1×109개의 숙주 세포/㎖, 1×107개의 숙주 세포/㎖ 내지 1×109개의 숙주 세포/㎖, 5×107개의 숙주 세포/㎖ 내지 1×109개의 숙주 세포/㎖, 1×108개의 숙주 세포/㎖ 내지 1×109개의 숙주 세포/㎖, 5×108개의 숙주 세포/㎖ 내지 1×109개의 숙주 세포/㎖, 1×105개의 숙주 세포/㎖ 내지 5×108개의 숙주 세포/㎖, 1×105개의 숙주 세포/㎖ 내지 1×108개의 숙주 세포/㎖, 1×105개의 숙주 세포/㎖ 내지 5×107개의 숙주 세포/㎖, 1×105개의 숙주 세포/㎖ 내지 1×107개의 숙주 세포/㎖, 1×105개의 숙주 세포/㎖ 내지 5×106개의 숙주 세포/㎖, 1×105개의 숙주 세포/㎖ 내지 1×106개의 숙주 세포/㎖, 또는 1×105개의 숙주 세포/㎖ 내지 5×105개의 숙주 세포/㎖를 포함한다.
실시형태에서, 배치 공정 바이오리액터는 1×106 내지 1×107개의 숙주 세포/㎖를 포함한다.
실시형태에서, 100 ㎖ 용적을 갖는 배치 공정 바이오리액터는 1×108 내지 1×109개의 숙주 세포를 포함한다.
실시형태에서, 100 ℓ 용적을 갖는 배치 공정 바이오리액터는 1×1011 내지 1×1012개의 숙주 세포를 포함한다.
실시형태에서, 유가식 바이오리액터는 1×107 내지 3×107개의 숙주 세포/㎖를 포함한다.
실시형태에서, 100 ㎖ 용적을 갖는 유가식 바이오리액터는 1×109 내지 3×109개의 숙주 세포를 포함한다.
실시형태에서, 100 ℓ 용적을 갖는 유가식 바이오리액터는 1×1012 내지 3×1012개의 숙주 세포를 포함한다.
실시형태에서, 관류 바이오리액터는 1×108개의 숙주 세포/㎖를 포함한다.
실시형태에서, 100 ㎖ 용적을 갖는 관류 바이오리액터는 1×1010개의 숙주 세포를 포함한다.
실시형태에서, 100 ℓ 용적을 갖는 관류 바이오리액터는 1×1013개의 숙주 세포를 포함한다.
실시형태에서, 바이오리액터는 숙주 세포의 성장을 촉진시키는 조건, 예를 들어, 숙주 세포의 성장을 허용하는 온도(예를 들어, 37℃) 및 기체 농도(예를 들어, 5% CO2) 하에 유지된다.
예를 들어, 일부 양상에서, 바이오리액터 유닛은 다음 중 하나 이상 또는 모두를 수행할 수 있다: 영양소 및/또는 탄소 공급원의 공급, 적합한 기체(예를 들어, 산소)의 주입, 발효 또는 세포 배양물 배지의 주입구 및 배출구 유동, 기체상과 액체상의 분리, 온도 유지, 산소 및 CO2 수준의 유지, pH 수준의 유지, 교반(예를 들어, 뒤섞음) 및/또는 세정/멸균. 예시적인 바이오리액터 유닛은 유닛 내에 다중 반응기를 포함할 수 있고, 예를 들어, 유닛은 각 유닛에서 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100개 이상의 바이오리액터를 가질 수 있고/있거나 시설은 시설 내에 단일 또는 다중 반응기를 갖는 다중 유닛을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 바이오리액터 직경이 사용될 수 있다.
실시형태에서, 바이오리액터는 약 100 ㎖ 내지 약 100 ℓ의 용적을 가질 수 있다. 비제한적 예는 100 ㎖, 250 ㎖, 500 ㎖, 750 ㎖, 1 리터, 2 리터, 3 리터, 4 리터, 5 리터, 6 리터, 7 리터, 8 리터, 9 리터, 10 리터, 15 리터, 20 리터, 25 리터, 30 리터, 40 리터, 50 리터, 60 리터, 70 리터, 80 리터, 90 리터, 100 리터의 용적을 포함한다. 추가로, 적합한 반응기는 다회용, 단일 사용, 일회용 또는 비-일회용일 수 있고, 금속 합금, 예컨대 스테인리스강(예를 들어, 316 ℓ 또는 임의의 다른 적합한 스테인리스강) 및 인코넬, 플라스틱 및/또는 유리를 포함하는 임의의 적합한 물질로 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 적합한 반응기는 원형, 예를 들어, 원통형일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적합한 반응기는 사각형, 예를 들어, 직사각형일 수 있다. 사각형 반응기는, 일부 경우에 원형 반응기 이상의 이점, 예컨대 사용의 용이함(예를 들어, 당업자에 의한 로딩 및 설치), 반응기 내용물의 보다 큰 혼합 및 균질성, 및 저층 발자국을 제공할 수 있다.
숙주 세포의 변형 방법
숙주 세포는, 예를 들어, 최적화된 TREM 수율, 순도, 구조(예를 들어, 폴딩), 또는 안정성을 갖기 위해, TREM의 생성을 최적화하도록 변형될 수 있다. 실시형태에서, TREM의 생성을 최적화하는, 예를 들어, TREM의 수율, 순도, 구조 또는 안정성을 최적화하는 목적하는 분자, 예를 들어, 유전자의 발현을 증가 또는 감소시키기 위해 숙주 세포는 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여) 변형될 수 있다. 실시형태에서, 생성을 최적화하는 목적하는 유전자의 발현을 증가 또는 감소시키기 위해, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 숙주 세포는 후성적으로 변형될 수 있다.
실시형태에서, 숙주 세포는 종양유전자(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음), 종양 억제유전자(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음) 또는 tRNA 또는 TREM 조절에 관련된 분자(예를 들어, tRNA 또는 TREM 전사, 가공, 변형, 안정성 또는 폴딩에 관련된 유전자)의 발현을 증가 또는 감소시키도록 변형될 수 있다. 예시적인 종양유전자는 Myc(예를 들어, c-Myc, N-Myc 또는 L-Myc), c-Jun, Wnt 또는 RAS를 포함한다. 예시적인 종양 억제유전자는 p53 또는 Rb를 포함한다. tRNA 또는 TREM 조절에 관련된 예시적인 분자는 하기를 포함한다: RNA 중합효소 III(Pol III) 및 Pol III 부속 분자(예를 들어, TFIIIB); Maf1, Trm1, Mck1 또는 Kns 1; tRNA 또는 TREM 변형에 관련된 효소, 예를 들어, 표 2에 열거된 유전자; 또는 뉴클레아제 활성을 갖는 분자, 예를 들어, 또는 Dicer, 앤지오제닌, RNaseA, RNaseP, RNaseZ, Rny1 또는 PrrC 중 하나 이상.
실시형태에서, 숙주 세포는 형질감염(예를 들어, 일시적 형질감염 또는 안정한 형질감염); 형질도입(예를 들어, 바이러스 형질도입, 예를 들어, 렌티바이러스, 아데노바이러스 또는 레트로바이러스 형질도입); 전기천공법; 제제의 지질-기반 전달(예를 들어, 리포좀), 제제의 나노입자 기반 전달; 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 변형될 수 있다.
실시형태에서, 숙주 세포는 목적하는 분자, 예를 들어, 유전자(예를 들어, 종양유전자, 또는 tRNA 또는 TREM 조절에 관련된 유전자(예를 들어, 표 2에 열거된 효소를 암호화하는 유전자, 또는 뉴클레아제 활성(예를 들어, 엔도뉴클레아제 활성 또는 리보뉴클레아제 활성)을 갖는 효소를 암호화하는 유전자, 예를 들어, 또는 Dicer, 앤지오제닌, RNaseA, RNaseP, RNaseZ, Rny1 또는 PrrC 중 하나 이상의 발현을 증가시키도록, 예를 들어, 과발현시키도록 변형될 수 있다. 유전자 발현을 증가시키는 예시적인 방법은: (a) 숙주 세포를 유전자를 암호화하는 핵산(예를 들어, DNA, 또는 RNA)과 접촉시키는 단계; (b) 숙주 세포를 표적 단백질을 발현시키는 펩티드와 접촉시키는 단계; (c) 숙주 세포를 표적 유전자의 발현을 조절하는, 예를 들어, 증가시키는 분자(예를 들어, 작은 RNA(예를 들어, 마이크로 RNA, 또는 짧은 간섭 RNA) 또는 저분자량 화합물)와 접촉시키는 단계; 또는 (d) 숙주 세포를 표적 유전자의 음성 조절자의 발현을 저해하는(예를 들어, 돌연변이 또는 넉아웃시키는) 유전자 편집 모이어티(예를 들어, 아연 핑거 뉴클레아제(ZFN) 또는 Cas9/CRISPR 분자)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 유전자를 암호화하는 핵산, 또는 유전자를 암호화하는 핵산을 포함하는 플라스미드는 형질감염 또는 전기천공법에 의해 숙주 세포에 도입될 수 있다. 실시형태에서, 유전자를 암호화하는 핵산은 숙주 세포를 유전자를 발현시키는 바이러스(예를 들어, 렌티바이러스, 아데노바이러스 또는 레트로바이러스)와 접촉시킴으로써 숙주 세포에 도입될 수 있다.
실시형태에서, 숙주 세포는 목적하는 분자, 예를 들어, 유전자(예를 들어, 종양 억제유전자, 또는 tRNA 또는 TREM 조절에 관련된 유전자)의 발현을 감소시키도록, 예를 들어, 최소화하도록 변형될 수 있다. 유전자의 발현을 감소시키는 예시적인 방법은: (a) 숙주 세포를 유전자의 저해제(예를 들어, 우성 음성 변이체 또는 유전자에 의해 암호화된 유전자 또는 단백질의 음성 조절제)를 암호화하는 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA)과 접촉시키는 단계; (b) 숙주 세포를 표적 단백질을 저해하는 펩티드와 접촉시키는 단계; (c) 숙주 세포를 표적 유전자의 발현을 조절하는, 예를 들어, 저해하는 분자(예를 들어, 작은 RNA (예를 들어, 마이크로 RNA, 또는 짧은 간섭 RNA) 또는 저분자량 화합물)와 접촉시키는 단계; 또는 (d) 숙주 세포를 표적 유전자의 발현을 저해하는(예를 들어, 돌연변이 또는 넉아웃시키는) 유전자 편집 모이어티(예를 들어, 아연 핑거 뉴클레아제(ZFN) 또는 Cas9/CRISPR 분자)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 유전자의 저해제를 암호화하는 핵산, 또는 유전자의 저해제를 암호화하는 핵산을 포함하는 플라스미드는 형질감염 또는 전기천공법에 의해 숙주 세포에 도입될 수 있다. 실시형태에서, 유전자의 저해제를 암호화하는 핵산은 숙주 세포를 유전자의 저해제를 발현시키는 바이러스(예를 들어, 렌티바이러스, 아데노바이러스 또는 레트로바이러스)와 접촉시킴으로써 숙주 세포에 도입될 수 있다.
실시형태에서, 숙주 세포(예를 들어, 본 명세서에 기재된 숙주 세포)는 종양유전자, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 종양유전자, 예를 들어, c-Myc를 발현시키도록, 예를 들어, 과발현시키도록 (예를 들어, 핵산을 이용하는 형질감염에 의해) 변형된다.
실시형태에서, 숙주 세포(예를 들어, 본 명세서에 기재된 숙주 세포)는 종양 억제유전자, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 종양 억제유전자, 예를 들어, p53 또는 Rb의 발현을 억제하도록, 예를 들어, 하향조절하도록 (예를 들어, 핵산을 이용하는 형질감염에 의해) 변형된다.
실시형태에서, 숙주 세포(예를 들어, HEK293T 세포)는 tRNA 또는 TREM, 예를 들어, Maf1을 조절하는 유전자의 발현을 저해, 예를 들어, 넉아웃시키도록 (예를 들어, CRISPR/Cas9 분자를 이용하여) 변형된다. 실시형태에서, 숙주 세포(예를 들어, HEK293T 세포)는 tRNA 또는 TREM, 예를 들어, Trm1을 조절하는 유전자를 과발현시키도록 변형된다.
실시형태에서, 숙주 세포(예를 들어, HEK293T 세포)는 tRNA 또는 TREM을 조절하는 유전자, 예를 들어, Trm1을 과발현시키도록, 그리고 종양유전자, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 종양유전자, 예를 들어, c-Myc를 과발현시키도록 변형된다.
TREM
"tRNA-기반 효과기 분자" 또는 "TREM"은 본 명세서에 기재된 특성 중 하나 이상을 포함하는 RNA 분자를 지칭한다. TREM은 아미노산, 예를 들어, 동족 아미노산으로 하전되거나; 비-동족 아미노산으로 하전되거나(예를 들어, 잘못 하전된 TREM(mTREM); 또는 아미노산으로 하전될 수 없다(예를 들어, 비하전 TREM(uTREM)).
실시형태에서, TREM은 표 1에 개시된 데옥시리보핵산(DNA) 서열에 의해 암호화된 리보핵산(RNA) 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 임의의 하나를 포함한다. 실시형태에서, TREM은 표 1에 제공된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 RNA 서열을 포함한다. 실시형태에서, TREM은 표 1에 제공된 DNA 서열에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나를 포함한다.
실시형태에서, TREM은 표 1에 개시된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열의 적어도 30개의 연속 뉴클레오티드, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나에 의해 암호화된 RNA 서열의 적어도 30개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 실시형태에서, TREM은 표 1에 제공된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 RNA 서열의 적어도 30개의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다. 실시형태에서, TREM은 표 1에 제공된 DNA 서열에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나의 적어도 30개의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다.
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실시형태에서, TREM, 예를 들어, 외인성 TREM은 다음의 특성 중 1, 2, 3 또는 4가지를 포함한다:
(a) 참조 세포, 예를 들어, 외인성 핵산이 도입된 세포에서 가장 가까운 서열 tRNA로부터 적어도 1개의 뉴클레오티드 또는 1개의 전사 후 변형만큼 차이가 나거나;
(b) 이것이 전사된 세포 이외의 세포 내로 도입되거나;
(c) 자연적으로 생기는 것 이외의 세포에 존재하거나; 또는
(d) 비-야생형인 발현 프로파일, 예를 들어, 수준 또는 분포를 갖고, 예를 들어, 야생형보다 높은 수준에서 발현된다.
실시형태에서, 발현 프로파일은 발현을 조절하는 핵산 내로 도입된 변화에 의해 또는 RNA 분자의 발현을 조절하는 제제의 첨가에 의해 매개될 수 있다.
실시형태에서, TREM, 예를 들어, 외인성 TREM은 (a), (b), (c) 및 (d)를 포함한다.
실시형태에서, TREM, 예를 들어, 외인성 TREM은 (a), (b) 및 (c)을 포함한다.
실시형태에서, TREM, 예를 들어, 외인성 TREM은 (a), (b) 및 (d)를 포함한다.
실시형태에서, TREM, 예를 들어, 외인성 TREM은 (a), (c) 및 (d)를 포함한다.
실시형태에서, TREM, 예를 들어, 외인성 TREM은 (b), (c) 및 (d)를 포함한다.
실시형태에서, TREM, 예를 들어, 외인성 TREM은 (a) 및 (d)를 포함한다.
실시형태에서, TREM, 예를 들어, 외인성 TREM은 (c) 및 (d)를 포함한다.
TREM 단편
실시형태에서, TREM은 단편(본 명세서에서 때때로 TREM 단편으로서 지칭됨), 예를 들어, 표 1에 개시된 데옥시리보핵산 서열에 의해 암호화된 RNA의 단편을 포함한다. 예를 들어, TREM은 치료 중인 대상체와 동일한 종, 또는 둘 다로부터의 tRNA의 전체 서열 미만, 예를 들어, 동일한 안티코돈을 갖는 tRNA의 전체 서열 미만을 포함한다. 실시형태에서, 전장 TREM 또는 보다 긴 단편으로부터의 TREM 단편의 생성은 효소, 예를 들어, 뉴클레아제 활성(예를 들어, 엔도뉴클레아제 활성 또는 리보뉴클레아제 활성)을 갖는 효소, 예를 들어, Dicer, 앤지오제닌, RNaseP, RNaseZ, Rny1 또는 PrrC에 의해 촉매될 수 있다.
실시형태에서, TREM 단편은 생체내, 생체외 또는 시험관내에서 생성될 수 있단. 실시형태에서, TREM 단편은 숙주 세포에서 생체 내에서 생성된다. 실시형태에서, TREM 단편은 생체외에서 생성된다. 실시형태에서, TREM 단편은 시험관내에서, 예를 들어, 실시예 12에 기재한 바와 같이 생성된다. 실시형태에서, TREM 단편은 세포에 의해 TREM의 생성 후 발현된 TREM을 단편화함으로써 생성되고, 예를 들어, 숙주 세포에 의해 생성된 TREM은 상기 숙주 세포로부터 방출 또는 정제 후에 단편화되고, 예를 들어, TREM은 생체외에서 또는 시험관내에서 단편화된다.
예시적인 TREM 단편은 TREM 절반(예를 들어, ACHD에서의, 예를 들어, 5'TREM 절반 또는 3'TREM 절반에서의 절단으로부터); 5' 단편(예를 들어, DHD 또는 ACHD의 절단으로부터, 예를 들어, 5' 말단을 포함하는 단편); 3' 단편(예를 들어, THD에서 절단으로부터, 예를 들어, TREM의 3' 말단을 포함하는 단편); 또는 내부 단편(예를 들어, ACHD, DHD 또는 THD 중 하나 이상에서 절단으로부터)을 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 임의의 하나의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 임의의 하나에 대해 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99 동일한 RNA 서열의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열에 대해 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 임의의 하나의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 개시된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나의 적어도 5개의 리보뉴클레오티드(nt), 10 nt, 15 nt, 20 nt, 25 nt, 30 nt, 35 nt, 40 nt, 45 nt, 50 nt, 55 nt 또는 60 nt(그러나 전장 미만임)를 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 개시된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 RNA 서열의 적어도 5개의 리보뉴클레오티드(nt), 10 nt, 15 nt, 20 nt, 25 nt, 30 nt, 35 nt, 40 nt, 45 nt, 50 nt, 55 nt 또는 60 nt(그러나 전장 미만임)를 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열에 대해 적어도 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 임의의 하나의 적어도 5 리보뉴클레오티드(nt), 10 nt, 15 nt, 20 nt, 25 nt, 30 nt, 35 nt, 40 nt, 45 nt, 50 nt, 55 nt 또는 60 nt(그러나 전장 미만임)를 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은 10 내지 90개의 리보뉴클레오티드(ribonucleotide: rnt), 10 내지 80 rnt, 10 내지 70 rnt, 10 내지 60 rnt, 10 내지 50 rnt, 10 내지 40 rnt, 10 내지 30 rnt, 10 내지 20 rnt, 20 내지 90 rnt, 20 내지 80 rnt, 20 내지 70 rnt, 20 내지 60 rnt, 20 내지 50 rnt, 20 내지 40 rnt, 30 내지 90 rnt, 30 내지 80 rnt, 30 내지 70 rnt, 30 내지 60 rnt, 또는 30 내지 50 rnt 길이의 서열을 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은, 예를 들어, 본 명세서에 상기 기재된 바와 같은, TREM 구조, 도메인 또는 활성을 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 어댑터 기능을 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 동족 어댑터 기능을 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비동족 어댑터 기능을 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조절 기능을 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은 번역 저해 기능, 예를 들어, 개시 인자, 예를 들어, eIF4G의 치환을 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은 후성적 기능, 예를 들어, 장애의 후성적 유전, 예를 들어, 대사장애를 포함한다. 일부 실시형태에서, 후성적 유전 기능은, 예를 들어, 체세포 후성적 조절과 비교할 때 세대간 영향을 가질 수 있다.
실시형태에서, TREM 단편은 레트로바이러스 조절 기능, 예를 들어, 레트로바이러스 역전사의 조절, 예를 들어, HERV 조절을 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은, 예를 들어, AGO 및/또는 PIWI에 결합함으로써 유전자 침묵 기능을 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은, 예를 들어, 세포 스트레스 하 운동 뉴런 생존을 촉진시키기 위해, 예를 들어, 스트레스 과립에서, 예를 들어, 번역 개시 인자의 격리에 의해 신경보호약물 기능을 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은, 예를 들어, 전이성 전사체-안정화 단백질의 결합 및/또는 격리를 통해, 예를 들어, 암 진행을 예방함으로써, 항암 기능을 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은, 예를 들어, 사이토크롬 c 및/또는 cyt c 리보뉴클레오단백질 복합체에 대한 결합에 의해 세포 생존 기능, 예를 들어, 증가된 세포 생존을 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은 리보솜 생물발생 기능을 포함하고, 예를 들어, TREM 단편은, 예를 들어, 리보솜 단백질에 대한 mRNA 암호화의 조절, 예를 들어, 이에 대한 결합에 의해 리보솜 생물발생을 조절할 수 있다.
TREM 변형
본 명세서에 기재된 TREM은 종종 본 명세서에서 변형으로서 지칭되는 모이어티, 예를 들어, 표 2에 기재된 모이어티를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 변형이라는 용어는 일반적으로 임의의 특정 과정의 생성물이 되는 것으로 해석되어서는 안되지만, 실시형태에서, 변형의 형성은 표 2의 효소에 의해 매개될 수 있다. 실시형태에서, 변형은 전사 후에 형성된다. 실시형태에서, 변형은 전사와 동시에 형성된다. 실시형태에서, 변형은 생체내에서, 예를 들어, 숙주 세포에서 일어난다.
실시형태에서, 변형은 표 2의 행 1 내지 62 중 어느 것에 열거된 변형이다. 실시형태에서, 변형은 표 2의 행 1 내지 62 중 어느 것에 열거된 변형이고, 변형의 형성은 표 2의 효소에 의해 매개된다. 실시형태에서 변형은 표 2의 행으로부터 선택되고, 변형의 형성은 표 2의 동일한 행으로부터의 효소에 의해 매개된다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
TREM 융합
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 추가적인 모이어티, 예를 들어, 융합 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 융합 모이어티는 정제를 위해 TREM의 폴딩을 변경시키기 위해, 또는 표적화 모이어티로서 사용될 수 있다. 실시형태에서, 융합 모이어티는 태그, 링커를 포함할 수 있고, 절단 가능할 수 있거나, 효소에 대한 결합 부위를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 융합 모이어티는 TREM의 N 말단에 또는 TREM의 C 말단에 배치될 수 있다. 실시형태에서, 융합 모이어티는 TREM을 암호화하는 동일 또는 상이한 핵산 분자에 의해 암호화될 수 있다.
TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함한다.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I ZZZ의 공통서열을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지의 아미노산을 나타내고, 식 I은 모든 종에 대응한다.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II ZZZ의 공통서열을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지의 아미노산을 나타내고, 식 II는 포유류에 대응한다.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III ZZZ의 공통서열을 포함하되, ZZZ는 임의의 20가지의 아미노산을 나타내고, 식 III은 인간에 대응한다.
실시형태에서, ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타낸다: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타민, 글루타메이트, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 메티오닌, 류신, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 다음으로부터 선택된 특성을 포함한다:
a) 생리적 조건 하에 잔기 R0는 링커 영역, 예를 들어, 링커 1 영역을 형성하거나;
b) 생리적 조건 하에 잔기 R1-R2-R3-R4 -R5-R6-R7 및 잔기 R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71은 줄기 영역, 예를 들어, AStD 줄기 영역을 형성하거나;
c) 생리적 조건 하에 잔기 R8-R9는 링커 영역, 예를 들어, 링커 2 영역을 형성하거나;
d) 생리적 조건 하에 잔기 -R10-R11-R12-R13-R14 R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28은 줄기-루프 영역, 예를 들어, D 아암 영역을 형성하거나;
e) 생리적 조건 하에 잔기 -R29는 링커 영역, 예를 들어, 링커 3 영역을 형성하거나;
f) 생리적 조건 하에 잔기 -R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46은 줄기-루프 영역, 예를 들어, AC 아암 영역을 형성하거나;
g) 생리적 조건 하에 잔기 -[R47]x는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 가변 영역을 포함하거나;
h) 생리적 조건 하에 잔기 -R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64는 줄기-루프 영역, 예를 들어, T 아암 영역을 형성하거나; 또는
i) 생리적 조건 하에 잔기 R72는 링커 영역, 예를 들어, 링커 4 영역을 형성한다.
알라닌 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 IALA의 서열(서열번호 562)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Ala에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R14, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26 = A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R5, R6, R15, R16, R21, R30, R31, R32, R34, R37, R41, R42, R43, R44, R45, R48, R49, R50, R58, R59, R63, R64, R66, R67 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R11, R35, R65= 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1, R9, R20, R38, R40, R51, R52, R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7, R22, R25, R27, R29, R46, R53, R72= 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R24, R69= 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R70, R71=독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R3, R4= 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R12, R33, R36, R62, R68= 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R13, R17, R28, R39, R55, R60, R61 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10, R19, R23= 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R2 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8, R18, R54= 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x= N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 IIALA(서열번호 563)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Ala에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 = 존재하지 않음;
R14, R24, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R15, R26, R64 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R16, R31, R50, R59 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R11, R32, R37, R41, R43, R45, R49, R65, R66 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1, R5, R9, R25, R27, R38, R40, R46, R51, R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7, R22, R29, R42, R44, R53, R63, R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R6, R35, R69 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R55, R60, R70, R71 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R3 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R12, R36, R48 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R13, R17, R28, R30, R34, R39, R58, R61, R62, R67, R68 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R4, R10, R19, R20, R23, R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R2, R8, R33 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R21, R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 IIIALA (서열번호 564)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Ala에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 = 존재하지 않음;
R14, R24, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R15, R26, R64 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R16, R31, R50 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R11, R32, R37, R41, R43, R45, R49, R65, R66 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R5, R9, R25, R27, R38, R40, R46, R51, R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7, R22, R29, R42, R44, R53, R63 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R6, R35 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R55, R60, R61, R70, R71 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R12, R48, R59 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R13, R17, R28, R30, R34, R39, R58, R62, R67, R68 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1, R2, R3, R4, R10, R19, R20, R23, R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R33, R36 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8, R21, R54, R69 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x= N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
아르기닌 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I ARG (서열번호 565)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Arg에 대한 공통은 하기와 같다:
R57 = A이거나 또는 존재하지 않음;
R9, R27 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R16, R21, R22, R23, R25, R26, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37, R42, R44, R45, R46, R48, R49, R50, R51, R58, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R13, R17, R41 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19, R20, R24, R40, R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R14, R15, R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R18 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R38 = C이거나 또는 존재하지 않음;
R35, R43, R61 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R28, R55, R59, R60 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R0, R10, R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8, R39 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R36, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II ARG(서열번호 566)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Arg에 대한 공통은 하기와 같다:
R18 = 존재하지 않음;
R24, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R41 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R3, R7, R34, R50 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2, R5, R6, R12, R26, R32, R37, R44, R58, R66, R67, R68, R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R49, R71 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1, R15, R19, R25, R27, R40, R45, R46, R56, R72 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R14, R29, R63 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R16, R21 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R38, R61 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R33, R48 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4, R9, R11, R43, R62, R64, R69 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R13, R22, R28, R30, R31, R35, R55, R60, R65 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R0, R10, R20, R23, R51, R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8, R39, R42 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R17, R36, R53, R54, R59 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III ARG(서열번호 567)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Arg에 대한 공통은 하기와 같다:
R18 = 존재하지 않음;
R15, R21, R24, R41, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R34, R44 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R3, R5, R58 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2, R6, R66, R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R37, R49 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1, R25, R29, R40, R45, R46, R50 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R14, R63, R68 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R16 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R38, R61 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R7, R11, R12, R26, R48 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R64, R67, R69 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R4, R13, R22, R28, R30, R31, R35, R43, R55, R60, R62, R65, R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R0, R10, R19, R20, R23, R27, R33, R51, R52, R56, R72 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8, R9, R32, R39, R42 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R17, R36, R53, R54, R59 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
아스파라긴 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I ASN (서열번호 568)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Asn에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 = 존재하지 않음;
R41 = A이거나 또는 존재하지 않음;
R14, R48, R56 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2, R4, R5, R6, R12, R17, R26, R29, R30, R31, R44, R45, R46, R49, R50, R58, R62, R63, R65, R66, R67, R68, R70, R71 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R11, R13, R22, R42, R55, R59 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9, R15, R24, R27, R34, R37, R51, R72 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1, R7, R25, R69 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R40, R57 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R60 = C이거나 또는 존재하지 않음;
R33 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R21, R32, R43, R64 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R3, R16, R28, R35, R36, R61 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10, R19, R20, R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R54 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8, R23, R38, R39, R53 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II ASN(서열번호 569)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Asn에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 = 존재하지 않음
R24, R41, R46, R62 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R59 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R14, R56, R66 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R17, R29 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R11, R26, R42, R55 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1, R9, R12, R15, R25, R34, R37, R48, R51, R67, R68, R69, R70, R72= 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R44, R45, R58 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R40, R57 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R5, R28, R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R33, R65 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R21, R43, R71 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R3, R6, R13, R22, R32, R35, R36, R61, R63, R64 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R7, R10, R19, R20, R27, R49, R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R54 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R2, R4, R8, R16, R23, R30, R31, R38, R39, R50, R53 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III ASN (서열번호 570)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Asn에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 = 존재하지 않음
R24, R40, R41, R46, R62 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R59 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R14, R56, R66 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R11, R26, R42, R55 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1, R9, R12, R15, R34, R37, R48, R51, R67, R68, R69, R70 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R44, R45, R58 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R57 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R5, R28, R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R33, R65 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R17, R21, R29 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R3, R6, R13, R22, R32, R35, R36, R43, R61, R63, R64, R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R7, R10, R19, R20, R25, R27, R49, R52, R72 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R54 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R2, R4, R8, R16, R23, R30, R31, R38, R39, R50, R53 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
아스파르테이트 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I ASP(서열번호 571)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Asp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음
R24,R71 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R33,R46 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R3,R4,R5,R6,R12,R16,R22,R26,R29,R31,R32,R44,R48,R49,R58,R63,R64,R66,R67,R68,R69 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R21,R34,R41,R57,R65 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R10,R14,R15,R20,R27,R37,R40,R51,R56,R72 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R25,R42 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R39 = C이거나 또는 존재하지 않음;
R50,R62 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R30,R43,R45,R55,R70 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R11,R17,R18,R28,R35,R53,R5 9,R60,R61 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19, R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R1 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R23, R36, R38, R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II ASP(서열번호 572)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Asp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R17,R18,R23 = 독립적으로 존재하지 않음;
R9,R40 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R24,R71 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R67,R68 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R6,R66 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R57,R63 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R14,R27,R33,R37,R44,R46,R51,R56,R64,R72 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R12,R26,R65 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R39,R61,R62 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R31,R45,R70 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R5,R29,R43,R55 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R11,R13,R30,R32,R34,R35,R41,R48,R53,R59,R60 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R15,R19,R20,R25,R42,R50,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R22,R49,R58,R69 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R16,R21,R28,R36,R38,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III ASP(서열번호 573)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Asp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R17,R18,R23 = 존재하지 않음
R9,R12,R40,R65,R71 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R2,R24,R57 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R14,R27,R46,R51,R56,R64,R67,R68 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R31,R35,R39,R61,R62 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R66 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R8,R29,R30,R32,R34,R41,R43,R48,R55,R59,R60,R63 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R15,R19,R20,R25,R33,R37,R42,R44,R45,R49,R50,R52,R69,R70,R72 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R22,R58 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R4,R7,R11,R13,R16,R21,R26,R28,R36,R38,R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
시스테인 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I CYS(서열번호 574)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Cys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음
R14, R39, R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R41 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R15,R27,R33,R62 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R4,R5,R6,R12,R13,R16,R24,R26,R29,R30,R31,R32,R34,R42,R44,R45,R46,R48,R49,R58,R63,R64,R66,R67,R68,R69,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R65 = A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9, R25, R37, R40, R52, R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7, R20, R51 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R18, R38, R55 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R2 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R21, R28, R43, R50 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11, R22, R23, R35, R36, R59, R60, R61, R71, R72 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1, R19 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R17 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8, R53, R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II CYS(서열번호 575)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Cys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음;
R14,R24,R26,R29,R39,R41,R45,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R27, R62 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R16 = A,C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R30, R70 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R7,R9,R25,R34,R37,R40,R46,R52,R56,R58,R66 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R20, R51 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R35, R38, R43, R55, R69 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R2, R4, R15 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R13 = C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R11,R28,R36,R48,R49,R50,R60,R61,R67,R68,R71,R72 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R3,R10,R19,R33,R63 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8, R17, R21, R64 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R12,R22,R31,R32,R42,R53,R54,R65 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
R59 = U, 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III CYS (서열번호 576)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Cys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14,R24,R26,R29,R34,R39,R41,R45,R57,R58 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44,R70 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R62 = A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R16 = N이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R7,R9,R20,R40,R46,R51,R52,R56,R66 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R28,R35,R38,R43,R55,R67,R69 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R4, R15 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R11,R13,R30,R48,R49,R50,R60,R61,R68,R71,R72 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R2,R3,R10,R19,R25,R27,R33,R37,R63 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R21,R64 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R12,R17,R22,R31,R32,R36,R42,R53,R54,R59,R65 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
글루타민 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I GLN (서열번호 577)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Gln에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R18 = 존재하지 않음;
R14,R24,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R9,R26,R27,R33,R56 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R4,R5,R6,R12,R13,R16,R21,R22,R25,R29,R30,R31,R32,R34,R41,R42,R44,R45,R46,R48,R49,R50,R58,R62,R63,R66,R67,R68,R69,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R17,R23,R43,R65,R71 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R15,R40,R51,R52 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R7,R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R11,R37,R60,R64 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R28,R35,R55,R59,R61 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R19,R20 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R39 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R36,R38,R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II GLN (서열번호 578)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Gln에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 R18,R23 = 존재하지 않음
R14,R24,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R17,R71 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R25,R26,R33,R44,R46,R56,R69 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R5,R12,R22,R29,R30,R48,R49,R63,R67,R68 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R31,R43,R62,R65,R70 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R15,R27,R34,R40,R41,R51,R52 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R7,R21,R45,R50,R58,R66,R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R13,R32,R37,R42,R60,R64 =독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R11,R28,R35,R55,R59,R61 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R10,R19,R20 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R16,R39 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R36,R38,R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III GLN (서열번호 579)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Gln에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14,R24,R41,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R17,R71 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R25,R26,R46,R56,R69 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R22,R29,R30,R48,R49,R63,R68 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R43,R62,R65,R70 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R15,R27,R33,R34,R40,R51,R52 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R7,R12,R45,R50,R58,R66 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R31 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R32,R44,R60 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R13,R37,R42,R64,R67 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R11,R28,R35,R55,R59,R61 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R10,R19,R20 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R21,R39,R72 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R16,R36,R38,R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
글루타메이트 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I GLU(서열번호 580)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Glu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R34,R43,R68,R69 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R2,R5,R6,R9,R12,R16,R20,R21,R26,R27,R29,R30,R31,R32,R33,R41,R44,R45,R46,R48,R50,R51,R58,R63,R64,R65,R66,R70,R71 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R17,R23,R61 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R14,R24,R40,R52,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R15,R25,R67,R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R57 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R39 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R4,R22,R42,R49,R55,R62 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R18,R28,R35,R37,R53,R59,R60 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19 = G이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R36,R38,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II GLU(서열번호 581)의 서열을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Glu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R17,R40 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26,R27,R34,R43,R68,R69,R71 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R2,R5,R12,R21,R31,R33,R41,R45,R48,R51,R58,R66,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R44,R61 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R14,R24,R25,R52,R56,R63 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R15,R46,R50,R67,R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R29,R57 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R60= C이거나 또는 존재하지 않음;
R39= C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R6,R20,R30,R32,R42,R55,R62,R65 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R8,R16,R28,R35,R37,R49,R53,R59 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R19 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R22,R64 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R13,R36,R38,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III GLU(서열번호 582)의 서열을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Glu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R17,R18,R23 = 존재하지 않음
R14,R27,R40,R71 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R43 = A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R31,R33,R45,R51,R66 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R21,R41 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R24,R25,R50,R52,R56,R63,R68,R70 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R46 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R29,R57,R67,R72 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R39,R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R12,R20,R26,R34,R69 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R30,R42,R48,R65 = 독립적으로 C,G,U 또는 존재하지 않음;
R4,R16,R28,R35,R37,R49,R53,R55,R58,R61,R62 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R10,R19,R64 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R15,R22,R32 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R11,R13,R36,R38,R54,R59 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
글리신 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I GLY(서열번호 583)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Gly에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R24 = A이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R9,R40,R50,R51 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R5,R6,R7,R12,R16,R21,R22,R26,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R48,R49,R58,R63,R64,R65,R66,R67,R68 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R59 = A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R10,R14,R15,R27,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R20,R25 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R57,R72 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R38,R39,R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R52 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R19,R37,R54,R55,R61,R62,R69,R70=독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R13,R17,R28,R35,R36,R71=독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R18,R23,R53=독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II GLY(서열번호 584)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Gly에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R24,R27,R40,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R7,R68 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R30,R41,R42,R44,R49,R67 = 독립적으로 A,C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R31,R32,R34 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R10,R14,R15,R33,R50,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R12,R16,R22,R25,R29,R46 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R57 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R17,R38,R39,R60,R61,R71 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R52,R64,R66 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R4,R37,R48,R55,R65 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R35,R43,R62,R69 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R19,R20,R51,R70 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R21,R45,R63 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R11,R28,R36,R53,R54,R58,R59 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III GLY(서열번호 585)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Gly에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R24,R27,R40,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26= A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R7,R49,R68 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R30,R41,R44,R67 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R31,R32,R34 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R10,R14,R15,R33,R50,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R12,R25,R29,R42,R46 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R16,R57 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R17,R38,R39,R60,R61,R71 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R52,R64,R66 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R37,R48,R65 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R4,R13,R35,R43,R55,R62,R69 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R19,R20,R51,R70 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R21,R22,R45,R63 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R11,R28,R36,R53,R54,R58,R59 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
히스티딘 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I HIS (서열번호 586)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, His에 대한 공통은 하기와 같다:
R23 = 존재하지 않음;
R14,R24,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R72 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R27,R43,R48,R69 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R4,R5,R6,R12,R25,R26,R29,R30,R31,R34,R42,R45,R46,R49,R50,R58,R62,R63,R66,R67,R68=독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R21,R41,R44,R65 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R40,R51,R56,R70 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R32 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R55,R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R16,R33,R64 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R17,R22,R28,R35,R53,R59,R61,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R10,R15,R19,R20,R37,R39,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R0 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R18,R36,R38,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II HIS (서열번호 587)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, His에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R17,R18,R23 = 존재하지 않음;
R7,R12,R14,R24,R27,R45,R57,R58,R63,R67,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R3 = A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R43,R56,R70 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R49 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R28,R30,R41,R42,R44,R48,R55,R60,R66,R71 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R25 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R9 = C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R13,R26,R33,R35,R5 o,R53,R61,R68 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R6,R10,R15,R19,R20,R32,R34,R37,R39,R40,R46,R51,R52,R62,R64,R69 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R16 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R11,R21,R22,R29,R31,R36,R38,R54,R59,R65 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III HIS (서열번호 588)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, His에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R17,R18,R23 = 존재하지 않음
R7,R12,R14,R24,R27,R45,R57,R58,R63,R67,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R3 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R43,R56,R70 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R49 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R28,R30,R41,R42,R44,R48,R55,R60,R66,R71 =독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R9,R26,R33,R35,R50,R61,R68 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R6,R10,R15,R19,R20,R25,R32,R34,R37,R39,R40,R46,R51,R52,R62,R64,R69 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R11,R13,R16,R21,R22,R29,R31,R36,R38,R53,R54,R59,R65 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
이소류신 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I ILE (서열번호 589)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Ile에 대한 공통은 하기와 같다:
R23 = 존재하지 않음;
R38,R41,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R1,R26 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R0,R3,R4,R6,R16,R31,R32,R34,R37,R42,R43,R44,R45,R46,R48,R49,R50,R58,R59,R62,R63,R64,R66,R67,R68,R69 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R22,R61,R65 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R14,R15,R24,R27,R40 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R25,R29,R51,R56 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R18,R54 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R60 = C이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R52,R70 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R12,R21,R30,R33,R71 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R13,R17,R28,R35,R53,R55 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R19,R20 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R36,R39 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II ILE (서열번호 590)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Ile에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R24,R38,R40,R41,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26,R65 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R58,R59,R67 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R22 = A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R9,R14,R15,R29,R34,R43,R46,R48,R50,R51,R63,R69 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R37,R56 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R54 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R28,R35,R60,R62,R71 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R52,R70 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R5 = C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R4,R11,R13,R17,R21,R30,R42,R44,R45,R49,R53,R55,R61,R64,R66 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R10,R19,R20,R25,R27,R31,R68 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R12,R32 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R16,R33,R36,R39 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III ILE (서열번호 591)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Ile에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14,R24,R38,R40,R41,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R26,R6 5= 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R22,R59 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R9,R15,R34,R43,R46,R51,R56,R63,R69 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R37 = A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R28,R35,R44,R55,R60,R62,R71 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R5,R70 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R58,R67 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R4,R11,R17,R21,R30,R42,R45,R49,R53,R61,R64,R66 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R10,R19,R20,R25,R27,R29,R31,R32,R48,R50,R52,R68 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R12 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R16,R33,R36,R39,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
메티오닌 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I MET (서열번호 592)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Met에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R23 = 존재하지 않음;
R14,R38,R40,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R60 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R33,R48,R70 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R3,R4,R5,R6,R11,R12,R16,R17,R21,R22,R26,R27,R29,R30,R31,R32,R42,R44,R45,R46,R49,R50,R58,R6 2,R63,R66,R67,R68,R69,R71 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R18,R35,R41,R59,R65 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R15,R51 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R24,R25,R34,R53,R56 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R72 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R37 = C이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R55 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R13,R28,R43,R64 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R36,R61 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19,R20,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R39,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II MET (서열번호 593)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Met에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18 R22,R23 = 존재하지 않음
R14,R24,R38,R40,R41,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R59,R60,R62,R65 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R45,R67 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4 = N이거나 또는 존재하지 않음;
R21,R42 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R9,R27,R29,R32,R46,R51 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R17,R49,R53,R56,R58 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R63 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R13,R37 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R48,R55,R64,R70 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R5,R66,R68 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R16,R26,R28,R30,R31,R35,R36,R43,R44,R61,R71 =독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R12,R15,R19,R20,R25,R33,R52,R69 =독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R34,R50=독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R39,R54 =독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III MET (서열번호 594)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Met에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R18,R22,R23 = 존재하지 않음
R14,R24,R38,R40,R41,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R59,R62,R65 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R67 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R21 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R9,R27,R29,R32,R45,R46,R51 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R17,R56,R58 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R49,R53,R63 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R13,R26,R37,R43,R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R48,R55,R64,R70 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R66 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R16,R28,R30,R31,R35,R36,R42,R44,R61,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R12,R15,R19,R20,R25,R33,R52,R69 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R34,R50,R68 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R39,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
류신 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I LEU (서열번호 595)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Leu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R38,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R60 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R13,R27,R48,R51,R56 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R3,R4,R5,R6,R7,R9,R10,R11,R12,R16,R23,R26,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R37,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R49,R50,R58,R62,R63,R65,R66,R67,R68,R69,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R17,R18,R21,R22,R25,R35,R55 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R14,R15,R39,R72 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R24,R40 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R52,R61,R64,R71 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R36,R53,R59 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19 = G이거나 또는 존재하지 않음;
R20 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II LEU (서열번호 596)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Leu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음
R38,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R60 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R5,R48,R50,R56,R69 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R33,R41,R43,R46,R49,R58,R63,R66,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R12,R17,R21,R22,R28,R31,R37,R44,R55 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R9,R14,R15,R24,R27,R34,R39 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R29,R32,R40,R45 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R25 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R13 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R3,R16,R26,R30,R52,R62,R64,R65,R67,R68 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R18,R35,R42,R53,R59,R61,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19,R51 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R20 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R23,R36,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III LEU (서열번호 597)의 서열을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Leu에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음
R38,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R60 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R5,R48,R50,R56,R58,R69 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R33,R43,R46,R49,R63,R66,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R12,R17,R21,R22,R28,R31,R37,R41,R44,R55 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R9,R14,R15,R24,R27,R34,R39 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R29,R32,R40,R45 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R25 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R13 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R3,R16,R30,R52,R62,R64,R67,R68 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R18,R35,R42,R53,R59,R61,R65,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19,R51 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R20,R26 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R23,R36,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
리신 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I LYS (서열번호 598)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Lys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음
R14 = A이거나 또는 존재하지 않음;
R40,R41 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R34,R43,R51 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11,R12,R16,R21,R26,R30,R31,R32,R44,R45,R46,R48,R49,R50,R58,R62,R63,R65,R66,R67,R68,R69,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R17,R59,R71 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R15,R19,R20,R25,R27,R52,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R24,R29,R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R18,R57 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R33 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R42,R61,R64 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R28,R35,R36,R37,R53,R55,R60 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R22,R23,R38,R39,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II LYS (서열번호 599)의 서열을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Lys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14 = A이거나 또는 존재하지 않음;
R40,R41,R43 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R7 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R6,R11,R31,R45,R48,R49,R63,R65,R66,R68 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R12,R13,R17,R44,R67,R71 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R15,R19,R20,R25,R27,R34,R50,R52,R56,R70,R72 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R24,R26,R29,R32,R46,R69 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R57 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R61 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R16,R21,R30,R58,R64 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R28,R35,R36,R37,R42,R53,R55,R59,R60,R62 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R33,R51 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R22,R38,R39,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III LYS (서열번호 600)의 서열을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Lys에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R9,R14,R34,R41 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R40 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R3,R7,R31 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R48,R65,R68 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R13,R17,R44,R63,R66 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R15,R19,R20,R25,R27,R29,R50,R52,R56,R70,R72 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R24,R32,R49 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R12,R26,R46,R57 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R28,R35,R43 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R45,R61 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R21,R64 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R37,R53,R55,R59,R60,R62,R67,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R33,R51 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R30,R58,R69 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R16,R22,R36,R38,R39,R42,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
페닐알라닌 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I PHE (서열번호 601)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Phe에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R23 = 존재하지 않음
R9,R14,R38,R39,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R71 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R41,R70 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R5,R6,R30,R31,R32,R34,R42,R44,R45,R46,R48,R49,R58,R62,R63,R66,R67,R68,R69 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R16,R61,R65 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R15,R26,R27,R29,R40,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R51 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R22,R24 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R55,R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R3,R21,R33,R43,R50,R64 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R12,R13,R17,R28,R35,R36,R59 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R19,R20,R25,R37,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R1 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R18,R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II PHE (서열번호 602)의 서열을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Phe에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14,R24,R38,R39,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R46,R71 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R70 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R45 = A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R7,R15,R26,R27,R32,R34,R40,R41,R56,R69 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R29 = A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R9,R67 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R35,R49,R55,R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R21,R43,R62 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R33,R68 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R11,R12,R13,R28,R30,R36,R42,R44,R48,R58,R59,R61,R66 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R19,R20,R25,R37,R51,R52,R63,R64 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R31,R50 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R16,R17,R22,R53,R54,R65 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III PHE (서열번호 603)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Phe에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R18,R22,R23 = 존재하지 않음
R5,R7,R14,R24,R26,R32,R34,R38,R39,R41,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R46 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R70 = A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R6,R15,R56,R69 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R45 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R11,R13,R35,R43,R49,R55,R60,R68,R71 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R33 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R28,R36,R48,R58,R59,R61 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R10,R19,R20,R21,R25,R27,R29,R37,R40,R51,R52,R62,R63,R64 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R12,R16,R17,R30,R31,R42,R44,R50,R53,R54,R65,R66,R67 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
프롤린 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I PRO (서열번호 604)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Pro에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음
R14,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R70,R72 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R26,R27 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R5,R6,R16,R21,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R37,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R48,R49,R50,R58,R61,R62,R63,R64,R66,R67,R68 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R35,R65 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R24,R40,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R25,R51 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R55,R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R3,R71 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R12,R20,R69 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R17,R18,R22,R23,R28,R59 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R15,R19,R38,R39,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R2 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R36,R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II PRO (서열번호 605)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Pro에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R17,R18,R22,R23 = 존재하지 않음;
R14,R45,R56,R57,R58,R65,R68 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R61 = A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R43 = N이거나 또는 존재하지 않음;
R37 = A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R24,R27,R33,R40,R44,R63 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R12,R30,R32,R48,R55,R60,R70,R71,R72 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R34,R42,R66 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R20 = C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R35,R41,R49,R62 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R2,R6,R9,R10,R15,R19,R26,R38,R39,R46,R50,R51,R52,R64,R67,R69 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R16 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R7,R8,R13,R21,R25,R28,R29,R31,R36,R53,R54,R59 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III PRO (서열번호 606)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Pro에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R17,R18,R22,R23 = 존재하지 않음
R14,R45,R56,R57,R58,R65,R68 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R37 = A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R24,R27,R40 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R5,R12,R30,R32,R48,R49,R55,R60,R61,R62,R66,R70,R71,R72 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R34,R42 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R43 = C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R41 = C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R2,R6,R9,R10,R15,R19,R20,R26,R33,R38,R39,R44,R46,R50,R51,R52,R63,R64,R67,R69 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R16 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R7,R8,R11,R13,R21,R25,R28,R29,R31,R35,R36,R53,R54,R59 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
세린 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I SER (서열번호 607)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Ser에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R14,R24,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R41 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R3,R4,R5,R6,R7,R9,R10,R11,R12,R13,R16,R21,R25,R26,R27,R28,R30,R31,R32,R33,R34,R37,R42,R43,R44,R45,R46,R48,R49,R50,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R18 = A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R15,R40,R51,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R29,R58,R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R39 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R60 = C이거나 또는 존재하지 않음;
R38 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R17,R22,R23,R71 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R35,R36,R55,R59,R61 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19,R20 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R52 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II SER (서열번호 608)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Ser에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R23 = 존재하지 않음
R14,R24,R41,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R25,R45,R48 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R3,R4,R5,R37,R50,R62,R66,R67,R69,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R12,R28,R65 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R15,R29,R34,R40,R56,R63 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R26,R30,R33,R46,R58,R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R39 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R35,R60,R61 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R38 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R17,R31,R43,R64,R68 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R36,R42,R49,R55,R59,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R19,R20,R27,R51 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R16,R32,R52 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R18,R21,R22,R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III SER (서열번호 609)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Ser에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R23= 존재하지 않음
R14,R24,R41,R57,R58 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R25,R48 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R3,R5,R37,R66,R67,R69,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R12,R28,R62 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R9,R15,R29,R33,R34,R40,R45,R56,R63 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R26,R46,R50 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R30,R39 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R17,R35,R60,R61 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R38 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R64 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R31,R42,R43,R49,R55,R59,R65,R68,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R19,R20,R27,R51,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R16,R32,R72 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R18,R21,R22,R36,R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
트레오닌 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I THR (서열번호 610)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Thr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R23 = 존재하지 않음
R14,R41,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R56,R70 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R5,R6,R7,R12,R16,R26,R30,R31,R32,R34,R37,R42,R44,R45,R46,R48,R49,R50,R58,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R72 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R17,R21,R35,R61 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R9,R24,R27,R29,R69 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R15,R25,R51 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R40,R53 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R33,R43 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R3,R59 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R18,R22,R28,R36,R54,R55,R60,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R20,R38,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R19 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R39 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II THR (서열번호 611)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Thr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14,R41,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R9,R42,R44,R48,R56,R70 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R6,R12,R26,R49,R58,R63,R64,R66,R68 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R21,R31,R37,R62 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R15,R24,R27,R29,R46,R51,R69 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R25,R45,R50,R67 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R40,R53 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R35 = C이거나 또는 존재하지 않음;
R33,R43 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R3,R5,R16,R32,R34,R59,R65,R72 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R17,R22,R28,R30,R36,R55,R60,R61,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R19,R20,R38,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R39,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III THR (서열번호 612)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Thr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R14,R40,R41,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44 = A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R42,R48,R56 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R6,R12,R26,R58,R64,R66,R68 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R21,R31,R37,R49,R62 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R15,R24,R27,R29,R46,R51,R69 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R25,R45,R50,R63,R67 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R53 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R35 = C이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R33,R43,R70 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R16,R34,R59,R65 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R11,R22,R28,R30,R36,R55,R60,R61,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R19,R20,R38,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R32 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R17,R39,R54,R72 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
트립토판 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I TRP(서열번호 613)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Trp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음;
R24,R39,R41,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R2,R3,R26,R27,R40,R48 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R4,R5,R6,R29,R30,R31,R32,R34,R42,R44,R45,R46,R49,R51,R58,R63,R66,R67,R68 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R14,R16,R18,R21,R61,R65,R71 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R9,R10,R15,R33,R50,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R25,R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R37,R38,R55,R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R12,R35,R43,R64,R69,R70 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R17,R22,R28,R59,R62 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19,R20,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R23,R36,R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II TRP (서열번호 614)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Trp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R18,R22,R23 = 존재하지 않음
R14,R24,R39,R41,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R3,R4,R13,R61,R71 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R44 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R21 = A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R7,R15,R25,R33,R34,R45,R56,R63 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R58 = A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R46 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R37,R38,R55,R60,R62 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R12,R26,R27,R35,R40,R48,R67 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R32,R43,R68 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R16,R28,R31,R49,R59,R65,R70 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R9,R10,R19,R20,R50,R52,R69= = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R8,R29,R30,R42,R51,R64,R66 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R17,R36,R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III TRP (서열번호 615)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Trp에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R18,R22,R23 = 존재하지 않음
R14,R24,R39,R41,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R3,R4,R13,R61,R71 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R44 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R21 = A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R7,R15,R25,R33,R34,R45,R56,R63 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R58 = A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R46 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R37,R38,R55,R60,R62 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R12,R26,R27,R35,R40,R48,R67 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R32,R43,R68 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R16,R28,R31,R49,R59,R65,R70 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R9,R10,R19,R20,R50,R52,R69 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R8,R29,R30,R42,R51,R64,R66 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R17,R36,R53,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
티로신 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I TYR(서열번호 616)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Tyr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0 = 존재하지 않음
R14,R39,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R41,R48,R51,R71 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R4,R5,R6,R9,R10,R12,R13,R16,R25,R26,R30,R31,R32,R42,R44,R45,R46,R49,R50,R58,R62,R63,R66,R67,R68,R69,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R22,R65 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R15,R24,R27,R33,R37,R40,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R29,R34,R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R23,R53 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R35,R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R20 = C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R2,R28,R61,R64 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R17,R21,R43,R55 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R18,R36,R38,R54,R59 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II TYR (서열번호 617)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Tyr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R7,R9,R14,R24,R26,R34,R39,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44,R69 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R71 = A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R68 = N이거나 또는 존재하지 않음;
R58 = A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R33,R37,R41,R56,R62,R63 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R29,R72 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R31,R45,R53 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R35,R49,R60 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R20,R48,R64,R67,R7 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R2,R5,R16,R66 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R21,R28,R43,R55,R61 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R15,R19,R25,R27,R40,R51,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R4,R30,R32,R42,R46 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R12,R17,R22,R36,R38,R50,R54,R59,R65 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III TYR (서열번호 618)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Tyr에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R7,R9,R14,R24,R26,R34,R39,R57,R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R44,R69 = 독립적으로 A, C이거나 또는 존재하지 않음;
R71 = A,C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R37,R41,R56,R62,R63 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R29,R68 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R31,R45,R58 = 독립적으로 A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R28,R35,R49,R60,R61 = 독립적으로 C이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R48,R64,R67,R70 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R2 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R16,R21,R43,R55,R66 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R15,R19,R20,R25,R27,R33,R40,R51,R52 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R3,R4,R30,R32,R42,R46 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R12,R17,R22,R36,R38,R50,R53,R54,R59,R65 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
발린 TREM 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 I VAL(서열번호 619)를 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Val에 대한 공통은 하기와 같다:
R0,R23 = 존재하지 않음;
R24,R38,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R9,R72 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R4,R5,R6,R7,R12,R15,R16,R21,R25,R26,R29,R31,R32,R33,R34,R37,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R48,R49,R50,R58,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R17,R35,R59 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R14,R27,R40,R52,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R3,R51,R53 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R39 = C이거나 또는 존재하지 않음;
R13,R30,R55 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R22,R28,R60,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19 = G이거나 또는 존재하지 않음;
R20 = G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8, R18, R36, R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 II VAL (서열번호 620)을 포함한다:
R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Val에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음;
R24,R38,R57 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R64,R70,R72 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R15,R16,R26,R29,R31,R32,R43,R44,R45,R49,R50,R58,R62,R65 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R17,R34,R37,R41,R59 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R10,R14,R27,R40,R46,R51,R52,R56 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R12,R25,R33,R53,R63,R66,R68 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R69 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R39 = C이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R67 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R4,R13,R48,R55,R61 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R11,R22,R28,R30,R35,R60,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R19= G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R3,R20,R42 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R21,R36,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 식 III VAL (서열번호 621)을 포함한다:
R0- R1-R2- R3-R4 -R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45- R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
R은 리보뉴클레오티드 잔기이고, Val에 대한 공통은 하기와 같다:
R0, R18, R23 = 존재하지 않음
R24, R38, R40, R57, R72 = 독립적으로 A이거나 존재하지 않음;
R29, R64, R70 = 독립적으로 A, C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R49,R50,R62 = 독립적으로 N이거나 또는 존재하지 않음;
R16,R26,R31,R32,R37,R41,R43,R59,R65 = 독립적으로 A, C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R9,R14,R27,R46,R52,R56,R66 = 독립적으로 A, G이거나 또는 존재하지 않음;
R7,R12,R25,R33,R44,R45,R53,R58,R63,R68 = 독립적으로 A, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R69 = A, U이거나 또는 존재하지 않음;
R39 = C이거나 또는 존재하지 않음;
R5,R67 = 독립적으로 C, G이거나 또는 존재하지 않음;
R2,R4,R13,R15,R48,R55 = 독립적으로 C, G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R6,R11,R22,R28,R30,R34,R35,R60,R61,R71 = 독립적으로 C, U이거나 또는 존재하지 않음;
R10,R19,R51 = 독립적으로 G이거나 또는 존재하지 않음;
R1,R3,R20,R42 = 독립적으로 G, U이거나 또는 존재하지 않음;
R8,R17,R21,R36,R54 = 독립적으로 U이거나 또는 존재하지 않음;
[R47]x = N이거나 또는 존재하지 않음;
예를 들어, x=1 내지 271(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250, 또는 x=271),
단, TREM은 다음의 특성 중 하나 또는 둘 다를 가진다: 15% 이하의 잔기는 N이거나; 20개 이하의 잔기는 존재하지 않음.
가변 영역 공통서열
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 TREM은 R47 위치에서 가변 영역을 포함한다. 실시형태에서, 가변 영역은 길이가 1 내지 271개의 리보뉴클레오티드(예를 들어, 1 내지 250, 1 내지 225, 1 내지 200, 1 내지 175, 1 내지 150, 1 내지 125, 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 29, 1 내지 28, 1 내지 27, 1 내지 26, 1 내지 25, 1 내지 24, 1 내지 23, 1 내지 22, 1 내지 21, 1 내지 20, 1 내지 19, 1 내지 18, 1 내지 17, 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12, 1 내지 11, 1 내지 10, 10 내지 271, 20 내지 271, 30 내지 271, 40 내지 271, 50 내지 271, 60 내지 271, 70 내지 271, 80 내지 271, 100 내지 271, 125 내지 271, 150 내지 271, 175 내지 271, 200 내지 271, 225 내지 271, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 125, 150, 175, 200, 225, 250 또는 271개의 리보뉴클레오티드)이다. 실시형태에서, 가변 영역은 아데닌, 시토신, 구아닌 또는 우라실 중 임의의 하나, 모두 또는 조합을 포함한다.
실시형태에서, 가변 영역은 표 3에 개시된 데옥시리보핵산(DNA) 서열, 예를 들어, 표 3에 개시된 서열번호 452 내지 561 중 임의의 하나에 의해 암호화된 리보핵산(RNA) 서열을 포함한다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
TREM의 제조 방법
발현 벡터를 설계 및 작제하고, 표적(예를 들어, 본 명세서에 개시된 TREM 또는 효소) 생성을 위해 숙주 세포를 변형시키는 당업계에 공지된 기법을 사용한다. 예를 들어, 세포는 적절한 프로모터의 제어 하에 배양된 포유류 세포(예를 들어, 배양된 인간 세포), 곤충 세포, 효모, 박테리아 또는 기타 세포를 이용하여 외인성 TREM을 발현시키도록 유전자 변형된다. 일반적으로 재조합 방법이 사용될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Pharmaceutical Biotechnology: Fundamentals and Applications, Springer (2013)]; 문헌[Green and Sambrook (Eds.), Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Fourth Edition), Cold Spring Harbor Laboratory Press (2012)] 참조. 예를 들어, 포유류 발현 벡터는 비전사 요소, 예컨대, 복제기점, 적합한 프로모터 및 인핸서, 및 기타 5' 또는 3' 측접하는 비전사 서열을 포함할 수 있다. SV40 바이러스 게놈, 예를 들어, SV40 기점, 초기 프로모터, 인핸서, 스플라이스 및 폴리아데닐화 부위로부터 유래된 DNA 서열은 이종성 DNA 서열의 발현에 필요한 다른 유전적 요소를 제공하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 TREM 또는 TREM 조성물의 제조 방법은 TREM을 발현시키는 숙주 세포, 예를 들어, 변형된 숙주 세포의 사용을 포함한다.
변형된 숙주 세포는 TREM의 발현을 가능하게 하는 조건 하에 배양된다. 실시형태에서, 배양 조건은 TREM의 발현을 증가시키도록 조절될 수 있다. TREM의 제조 방법은 TREM 조성물을 생성하기 위해 숙주 세포 배양물로부터 발현된 TREM을 정제하는 단계를 더 포함한다. 실시형태에서, TREM은 TREM 단편, 예를 들어, 표 1에 개시된 데옥시리보핵산 서열에 의해 암호화된 tRNA 단편이다. 예를 들어, TREM은 치료 중인 대상체와 동일한 종, 또는 둘 다로부터의 tRNA의 전체 서열 미만, 예를 들어, 동일한 안티코돈을 갖는 tRNA의 전체 서열 미만을 포함한다. 실시형태에서, 전장 TREM 또는 보다 긴 단편으로부터의 TREM 단편의 생성은 효소, 예를 들어, 뉴클레아제 활성(예를 들어, 엔도뉴클레아제 활성 또는 리보뉴클레아제 활성)을 갖는 효소, 예를 들어, RNase A, Dicer, 앤지오제닌, RNaseP, RNaseZ, Rny1 또는 PrrC에 의해 촉매될 수 있다.
실시형태에서, 본 명세서에 기재된 TREM의 제조 방법은 숙주 세포(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 변형된 숙주 세포)를 TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 TREM을 암호화하는 본 명세서에 기재된 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA와 접촉시키는(예를 들어, 형질도입 또는 형질감염시키는) 단계를 포함한다. 실시형태에서, 외인성 핵산은 표 1에 개시된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA의 리보핵산(RNA) 서열을 포함하는 RNA(또는 RNA를 암호화하는 DNA)를 포함한다. 실시형태에서, 외인성 핵산은 표 1에 제공된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 RNA 서열(또는 RNA 서열을 암호화하는 DNA)을 포함한다. 실시형태에서, 외인성 핵산은 표 1에 개시된 데옥시리보핵산(DNA) 서열에 의해 리보핵산(RNA) 서열의 적어도 30개의 연속적 뉴클레오티드를 포함하는 RNA 서열(또는 RNA 서열을 암호화하는 DNA)을 포함한다. 실시형태에서, 외인성 핵산은 표 1에 제공된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 RNA 서열 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 적어도 30개의 연속적 뉴클레오티드를 포함하는 RNA 서열(또는 RNA 서열을 암호화하는 DNA)을 포함한다.
실시형태에서, 숙주 세포는, 예를 들어, 실시예 8에 기재된 바와 같이 TREM을 발현시키는 바이러스(예를 들어, 렌티바이러스, 아데노바이러스 또는 레트로바이러스)로 형질도입된다.
발현된 TREM은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 TREM 조성물을 생성하기 위해 숙주 세포 또는 숙주 세포 배양물로부터 정제될 수 있다. TREM의 정제는, 예를 들어, 특정 tRNA 분자 프로토콜의 MACS 단리, 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 기재된 바와 같이 친화도 정제에 의해 수행될 수 있다. 실시형태에서, TREM은 실시예 7에 기재된 방법에 의해 정제된다.
실시형태에서, TREM, 예를 들어, TREM 조성물의 제조 방법은 TREM을 시약, 예를 들어, TREM과 상보성인 핵산 서열을 포함하는 포획 시약과 접촉시키는 단계를 포함한다. 단일 포획 시약 또는 복수의 포획 시약은 TREM, 예를 들어, TREM 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 단일 포획 시약이 사용될 때, 포획 시약은 TREM에 대해 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%를 가질 수 있다. 복수의 포획 시약이 사용될 때, 복수의 상이한 TREM을 갖는 TREM의 조성물이 제조될 수 있다. 실시형태에서, 포획 시약은 제제, 예를 들어, 바이오틴에 접합될 수 있다.
실시형태에서, 상기 방법은, 예를 들어, 포획 시약을 이용하는 혼성화 전에 TREM을 변성시키는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 상기 방법은 포획 시약으로부터 혼성화 및/또는 방출 후에, TREM을 재생하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, TREM, 예를 들어, TREM 조성물의 제조 방법은 TREM을 시약, 예를 들어, 분리 시약, 예를 들어, 크로마토그래피 시약과 접촉시키는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 크로마토그래피 시약은 칼럼 크로마토그래피 시약, 평면 크로마토그래피 시약, 치환 크로마토그래피 시약, 기체 크로마토그래피 시약, 액체 크로마토그래피 시약, 친화도 크로마토그래피 시약, 이온-교환 크로마토그래피 시약, 또는 크기-배제 크로마토그래피 시약을 포함한다.
실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 의해 생성된 TREM은 (i) 아미노산, 예를 들어, 동족 아미노산으로 하전되거나; (ii) 비-동족 아미노산으로 하전되거나(예를 들어, 잘못 하전된 TREM(mTREM); 또는 (iii) 아미노산으로 하전될 수 없다(예를 들어, 비하전 TREM(uTREM)).
실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 의해 생성된 TREM은 비하전 TREM(uTREM)이다. 실시형태에서, uTREM의 제조 방법은 제한된 양의 하나 이상의 영양소를 갖는 배지에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하며, 예를 들어, 배지는 영양소가 없다.
실시형태에서, 하전된 TREM, 예를 들어, 동족 AA 또는 비-동족 AA로 하전된 TREM은, 예를 들어, 고온에서 TREM을 인큐베이션시킴으로써, 예를 들어, AA를 분리시킴으로써 비하전될 수 있다.
TREM 또는 TREM 단편을 암호화하는 외인성 핵산
실시형태에서, TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA는 표 1에 개시된 DNA 서열에 의해 암호화된 하나 또는 복수의 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 바와 같은 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다. 실시형태에서, TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA는 표 1에 개시된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 바와 같은 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA는 표 1에 개시된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 바와 같은 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나에 대해 100% 미만으로 동일한 핵산 서열을 포함한다.
실시형태에서, TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA는 표 1에 개시된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 바와 같은 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함한다. 실시형태에서, TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA는 표 1에 개시된 DNA 서열에 의해 암호화된 복수의 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 바와 같은 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 실시형태에서, TREM을 암호화하는 외인성 핵산은 표 1에 개시된 DNA 서열에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 바와 같은 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나를 포함한다. 실시형태에서, TREM을 암호화하는 외인성 핵산은 표 1에 개시된 DNA 서열에 대해 100% 미만으로 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 바와 같은 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나를 포함한다.
실시형태에서, TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA는 하나 또는 복수의 TREM 단편, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 표 1에 개시된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA의 단편, 예를 들어, 표 1에 개시된 바와 같은 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나의 단편의 RNA 서열을 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA의 핵산 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 임의의 하나의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열에 대해 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 핵산 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 서열번호 1 내지 451 중 임의의 하나의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함한다.
실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 개시된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 바와 같은 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나의 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 바와 같은 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 RNA 서열의 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다. 실시형태에서, TREM 단편은 표 1에 제공된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열, 예를 들어, 표 1에 개시된 바와 같은 서열번호 1 내지 451 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열의 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다.
실시형태에서, 외인성 핵산은, 전사 시, TREM을 발현시키는 DNA를 포함한다.
실시형태에서, 외인성 핵산은 역전사 시, TREM을 제공하도록 전사될 수 있는 DNA를 생성하는 RNA를 포함한다.
실시형태에서, TREM을 암호화하는 외인성 핵산은: (i) 제어 영역 서열; (ii) 변형된 TREM을 암호화하는 서열; (iii) 하나 초과의 TREM을 암호화하는 서열; 또는 (iv) tRNAMet 서열 이외의 서열을 포함한다.
실시형태에서, TREM을 암호화하는 외인성 핵산은 프로모터 서열을 포함한다. 실시형태에서, 외인성 핵산은 RNA 중합효소 III(Pol III) 인식 서열, 예를 들어, Pol III 결합 서열을 포함한다. 실시형태에서, 프로모터 서열은 U6 프로모터 서열 또는 이의 단편을 포함한다. 실시형태에서, 핵산 서열은 돌연변이, 예를 들어, 프로모터-업 돌연변이, 예를 들어, 전사 개시를 증가시키는 돌연변이, 예를 들어, TFIIIB 결합을 증가시키는 돌연변이를 포함하는 프로모터 서열을 포함한다. 실시형태에서, 핵산 서열은 Pol III 결합을 증가시키고, 증가된 tRNA 생성, 예를 들어, TREM 생성을 초래하는 프로모터 서열을 포함한다.
또한 본 명세서에서 TREM을 암호화하는 외인성 핵산을 포함하는 플라스미드가 개시된다. 실시형태에서, 플라스미드는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 프로모터 서열을 포함한다.
TREM 조성물
실시형태에서, TREM 조성물, 예를 들어, TREM 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 예시적인 부형제는 FDA 비활성 성분 데이터베이스(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfm)에 제공된 것을 포함한다.
실시형태에서, TREM 조성물, 예를 들어, TREM 약제학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 또는 150 그램의 TREM을 포함한다. 실시형태에서, TREM 조성물, 예를 들어, TREM 약제학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50 또는 100 밀리그램의 TREM을 포함한다.
실시형태에서, TREM 조성물, 예를 들어, TREM 약제학적 조성물은 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 또는 99% 건조 중량의 TREM이다.
실시형태에서, TREM 조성물은 적어도 1×106개의 TREM 분자, 적어도 1×107개의 TREM 분자, 적어도 1×108개의 TREM 분자 또는 적어도 1×109개의 TREM 분자를 포함한다.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 임의의 제조 방법에 의해 생성된 TREM 조성물은 실시예 11에 개시된 바와 같은, 또는 당업계에 공지된 바와 같은 시험관내 하전 방법을 이용하여 아미노산에 의해 하전될 수 있다.
실시형태에서, TREM 조성물은 TREM의 하나 이상의 종을 포함한다. 실시형태에서, TREM 조성물은 TREM의 단일 종을 포함한다. 실시형태에서, TREM 조성물은 제1 TREM 종 및 제2 TREM 종을 포함한다. 실시형태에서, TREM 조성물은 X TREM 종을 포함하되, X=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
실시형태에서, TREM은 표 1의 핵산에 의해 암호화된 핵산에 대해 적어도 70, 75, 80, 85, 90 또는 95% 동일성을 갖거나, 100% 동일성을 가진다.
실시형태에서, TREM은 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함한다.
TREM 조성물은 액체 조성물로서, 동결건조 조성물로서 또는 냉동 조성물로서 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, TREM 조성물은 약제학적 용도, 예를 들어, 약제학적 TREM 조성물에 적합하게 제형화될 수 있다. 실시형태에서, 약제학적 TREM 조성물은 TREM을 분리 및/또는 정제하는 데 사용되는 물질 및/또는 시약, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 분리 시약이 실질적으로 없다.
일부 실시형태에서, TREM 조성물은 주사용수에 의해 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사용수로 제형화된 TREM 조성물은 약제학적 용도에 적합하며, 예를 들어, 약제학적 TREM 조성물을 포함한다.
TREM 정제
TREM 조성물, 예를 들어, TREM 약제학적 조성물은 뉴클레오티드 정제 기법에 의해 숙주 세포로부터 정제될 수 있다. 일 실시형태에서, TREM 조성물은 친화도 정제, 예를 들어, 특정 tRNA 분자 프로토콜의 MACS 단리에 의해 기재된 바와 같이, 또는 실시예 1 내지 3 또는 7에 기재된 방법에 의해 정제된다. 일 실시형태에서, TREM 조성물은 액체 크로마토그래피, 예를 들어, 역상 이온쌍 크로마토그래피(IP-RP), 이온-교환 크로마토그래피(IE), 친화도 크로마토그래피(AC), 크기-배제 크로마토그래피(SEC) 및 이들의 조합에 의해 정제된다. 예를 들어, 문헌[Baronti et al. Analytical and Bioanalytical Chemistry (2018) 410:3239-3252] 참조.
실시형태에서, TREM 조성물은 다음의 순서 중 하나, 둘 또는 모두를 포함하는 정제 방법에 의해, 예를 들어, 열거된 순서로 정제될 수 있다: (i) 단백질로부터 핵산을 분리시켜 RNA 제제를 제공하는 단계; (ii) 200 nt 미만의 RNA를 더 큰 RNA 종으로부터 분리시키는 단계; 및/또는 (iii) 친화도-기반 분리, 예를 들어, 서열 친화도에 의해 다른 RNA 종으로부터 TREM을 분리시키는 단계.
실시형태에서, 단계 (i) 내지 (iii)은 열거된 순서로 수행된다.
실시형태에서, 정제 방법은 단계 (i)을 포함한다. 실시형태에서, 단계 (i)은, 예를 들어, 실시예 1에 기재된 바와 같이 샘플 내 단백질로부터 핵산을 추출하는 것을 포함한다. 실시형태에서, 추출 방법은 페놀 클로로포름 추출을 포함한다.
실시형태에서, 정제 방법은 단계 (ii)를 포함한다. 실시형태에서, 단계 (ii)는 단계 (i) 후에 샘플 상에서 수행된다. 실시형태에서, 단계 (ii)는, 예를 들어, 실시예 1에 기재된 바와 같은 miRNeasy 키트를 이용하여 역치 크기 미만, 예를 들어, 500 nt, 400 nt, 300 nt, 250 nt 또는 200 nt 미만의 크기의 RNA를 보다 큰 RNA로부터 분리시키는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 단계 (ii)는 실시예 1에 기재된 바와 같이, 작은 RNA를 풍부화하기 위해(예를 들어, 큰 RNA를 제거하기 위해) 염 침전, 예를 들어, LiCl 침전을 수행하는 것을 포함한다. 실시형태에서, 예를 들어, miRNeasy 키트를 이용하여 염 침전, 예를 들어, LiCl 침전 전에 보다 큰 RNA로부터 역치 크기 미만의 RNA의 분리가 수행된다. 실시형태에서, 단계 (ii)는, 예를 들어, G25 칼럼을 이용하여 탈염 또는 완충제 교환 단계를 수행하는 것을 더 포함한다.
실시형태에서, 정제 방법은 단계 (iii)를 포함한다. 실시형태에서, 단계 (iii)은 TREM을 풍부화하기 위해 친화도-기반 분리를 수행하는 것을 포함한다. 실시형태에서, 단계 (iii)은 단계 (i) 및/또는 단계 (ii) 후에 샘플 상에서 수행된다. 실시형태에서, 친화도 기반 분리는, 예를 들어, 실시예 1에 기재된 바와 같이, 예를 들어, TREM에 결합하는 서열을 포함하는 프로브(예를 들어, 올리고)를 이용하여 서열 기반 분리를 포함한다. 실시형태에서, 프로브(예를 들어, 올리고)는 하나 이상의 태그, 예를 들어, 바이오틴 태그 및/또는 형광 태그를 포함한다.
실시형태에서, 단계 (i), (ii) 및 (iii)을 포함하는 TREM 정제 방법은 정제된 TREM 조성물을 초래한다. 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 정제된 TREM 조성물은, 예를 들어, Trizol RNA 추출 정제 방법에 비해 더 적은 RNA 오염물질을 초래한다.
TREM 품질 관리 및 생산 평가
본 명세서에 개시된 임의의 방법에 의해 생산된 TREM 또는 TREM 조성물, 예를 들어, 약제학적 TREM 조성물은 TREM과 관련된 특징 또는 TREM 제제, 예컨대, TREM의 순도, 숙주 세포 단백질 또는 DNA 함량, 내독소 수준, 멸균성, TREM 농도, TREM 구조 또는 기능성 활성에 대해 평가될 수 있다. 임의의 상기-언급한 특징은 특징에 대한 값을 제공함으로써, 예를 들어, TREM, TREM 조성물, 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체를 평가 또는 시험함으로써 평가될 수 있다. 값은 또한 표준 또는 참조 값과 비교될 수 있다. 평가에 따라, TREM 조성물은, 예를 들어, 출시를 위한 준비로서, 인간 시험에 대한 생산 표준을 충족하거나, ISO 표준을 준수하거나, cGMP 표준을 준수하거나, 다른 약제학적 표준을 준수하는 것으로 분류될 수 있다. 평가에 따라, TREM 조성물은 추가로 가공 처리될 수 있으며, 예를 들어, 분취액으로 나누어질 수 있고, 예를 들어, 단일 또는 다회 투약량으로 나누어질 수 있고, 용기, 예를 들어, 최종 용도 바이알에 배치되거나, 패키징되거나, 수송되거나 상업화될 수 있다. 실시형태에서, 평가에 반응하여, 특징 중 하나 이상은 TREM 조성물을 최적화하도록 조절되거나, 가공되거나, 재가공될 수 있다. 예를 들어, TREM 조성물은 (i) TREM 조성물 순도를 증가시키거나; (ii) 조성물 중 HCP의 양을 감소시키거나; (iii) 조성물 중 DNA의 양을 감소시키거나; (iv) 조성물 중 단편의 양을 감소시키거나; (v) 조성물 중 내독소의 양을 감소시키거나; (vi) 조성물의 시험관내 번역 활성을 증가시키거나; (vii) 조성물의 TREM 농도를 증가시키거나; 또는 (viii) 예를 들어, 조성물의 pH를 감소시키거나 여과에 의해 조성물 중에 존재하는 임의의 바이러스 오염물질을 비활성화 또는 제거하도록 조절, 가공 또는 재가공될 수 있다.
실시형태에서, TREM(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 순도가 질량으로 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%이다.
실시형태에서, TREM(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 숙주 세포 단백질(HCP) 오염이 0.1 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖, 100 ng/㎖, 200 ng/㎖, 300 ng/㎖, 400 ng/㎖ 또는 500 ng/㎖ 미만이다.
실시형태에서, TREM(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 숙주 세포 단백질(HCP) 오염이 TREM 조성물의 밀리그램(㎎)당 0.1 ng, 1 ng, 5 ng, 10 ng, 15 ng, 20 ng, 25 ng, 30 ng, 35 ng, 40 ng, 50 ng, 60 ng, 70 ng, 80 ng, 90 ng, 100 ng, 200 ng, 300 ng, 400 ng 또는 500 ng 미만이다.
실시형태에서, TREM(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 DNA 함량, 예를 들어, 숙주 세포 DNA 함량이 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖, 100 ng/㎖, 200 ng/㎖, 300 ng/㎖, 400 ng/㎖ 또는 500 ng/㎖ 미만이다.
실시형태에서, TREM(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 전장 TREM에 비해 0.1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 미만의 TREM 단편을 가진다.
실시형태에서, TREM(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 내독소의 낮은 수준 또는 부재, 예를 들어, 투구게 변형세포 용해질(LAL) 검사로 측정한 바와 같은 음성 결과를 가진다.
실시형태에서, TREM(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은, 예를 들어, 실시예 15에 기재된 분석으로 측정한 바와 같은 시험관내 번역 활성을 가진다.
실시형태에서, TREM(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 TREM 농도가 적어도 0.1 ng/㎖, 0.5 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 50 ng/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖, 30 ㎍/㎖, 40 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 60 ㎍/㎖, 70 ㎍/㎖, 80 ㎍/㎖, 100 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 500 ㎍/㎖, 1000 ㎍/㎖, 5000 ㎍/㎖, 10,000 ㎍/㎖ 또는 100,000 ㎍/㎖이다.
실시형태에서, TREM(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 멸균이며, 예를 들어, 조성물 또는 제제는 무균 조건 하에 시험할 때 100개 미만의 살아있는 미생물의 성장을 지원하며, 조성물 또는 제제가 USP <71>의 표준을 충족시키고/시키거나, 조성물 또는 제제가 USP <85>의 표준을 충족시킨다.
실시형태에서, TREM(예를 들어, TREM 조성물 또는 TREM 조성물의 생산에서의 중간체)은 검출 가능하지 않은 수준의 바이러스 오염물질을 가지며, 예를 들어, 바이러스 오염물질을 가진다. 실시형태에서, 조성물에 존재하는 임의의 바이러스 오염물질, 예를 들어, 잔여 바이러스는 비활성화되거나 제거된다. 실시형태에서, 임의의 바이러스 오염물질, 예를 들어, 잔여 바이러스는, 예를 들어, 조성물의 pH를 감소시킴으로써 비활성화된다. 실시형태에서, 임의의 바이러스 오염물질, 예를 들어, 잔여 바이러스는, 예를 들어, 여과에 의해 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 제거된다.
TREM 투여
본 명세서에 기재된 TREM 조성물 또는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 세포, 조직 및/또는 기관에 직접 투여에 의해 세포, 조직 또는 대상체에 투여될 수 있다. 생체내 투여는, 예를 들어, 국소, 전신 및/또는 비경구 경로, 예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 척추강내, 근육내, 눈, 비강, 비뇨생식기, 진피내, 진피, 장, 유리체내, 대뇌내, 척추강내 또는 경막외를 통할 수 있다.
벡터 및 담체
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 TREM, 또는 TREM 조성물은 벡터를 이용하여 세포, 예를 들어, 포유류 세포 또는 인간 세포에 전달된다. 벡터는, 예를 들어, 플라스미드 또는 바이러스일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전달은 생체내, 시험관내, 생체외 또는 인시추이다. 일부 실시형태에서, 바이러스는 아데노 관련 바이러스(AAV), 렌티바이러스, 아데노바이러스이다. 일부 실시형태에서, 시스템 또는 시스템의 성분은 바이러스-유사 입자 또는 바이로좀을 이용하여 세포에 전달된다. 일부 실시형태에서, 전달은 하나 초과의 바이러스, 바이러스-유사 입자 또는 바이로좀을 사용한다.
담체
본 명세서에 기재된 TREM, TREM 조성물 또는 약제학적 TREM 조성물은 담체를 포함할 수 있거나, 담체와 함께 제형화될 수 있거나, 담체로 전달될 수 있다.
바이러스 벡터
담체는 바이러스 벡터(예를 들어, TREM을 암호화하는 서열을 포함하는 바이러스 벡터)일 수 있다. 바이러스 벡터는 TREM, TREM 조성물 또는 약제학적 TREM 조성물을 전달하기 위해 세포에 또는 대상체(예를 들어, 인간 대상체 또는 동물 모델)에 투여될 수 있다. 바이러스 벡터는 전신으로 또는 국소로 투여될 수 있다(예를 들어, 주사될 수 있다).
바이러스 게놈은 포유류 세포에 외인성 유전자의 효율적인 전달을 위해 사용될 수 있는 벡터의 풍부한 공급원을 제공한다. 바이러스 게놈은 이러한 게놈 내에 포함된 폴리뉴클레오티드가 전형적으로 일반화 또는 전문화된 형질도입에 의해 포유류 세포의 핵 게놈에 혼입되기 때문에 당업계에서 전달을 위한 유용한 벡터로서 공지되어 있다. 이들 과정은 천연 바이러스 복제 주기의 일부로서 일어나고, 유전자 통합을 유도하기 위해 첨가되는 단백질 또는 시약이 필요하지 않다. 바이러스 벡터의 예는 레트로바이러스(예를 들어, 레트로비리대과(Retroviridae family) 바이러스 벡터), 아데노바이러스(예를 들어, Ad5, Ad26, Ad34, Ad35 및 Ad48), 파보바이러스(예를 들어, 아데노-관련 바이러스), 코로나바이러스, 음성 가닥 RNA 바이러스, 예컨대, 오르토믹소바이러스 (예를 들어, 인플루엔자 바이러스), 라브도바이러스(예를 들어, 광견병 및 수포성 구내염 바이러스), 파라믹소바이러스(예를 들어, 홍역 및 센다이), 양성 가닥 RNA 바이러스, 예컨대, 피코르나바이러스 및 알파바이러스 및 아데노바이러스를 포함하는 이중 가닥 DNA 바이러스, 헤르페스 바이러스(예를 들어, 1 및 2형 단순포진 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 거대세포바이러스, 복제 결핍 헤르페스 바이러스), 및 폭스바이러스(예를 들어, 백시니아, 변형된 백시니아 앙카라(MVA), 계두 및 카나리아 두창)를 포함한다. 다른 바이러스는, 예를 들어, 노워크 바이러스, 토가바이러스, 플라비바이러스, 레오바이러스, 파포바바이러스, 헤파드나바이러스, 인유두종 바이러스, 인간 거품형성 바이러스 및 간염바이러스를 포함한다. 레트로바이러스의 예는: 조류 백혈증-육종, 조류 C-형 바이러스, 포유류 C-형, B-형 바이러스, D-형 바이러스, 온코레트로바이러스, HTLV-BLV 그룹, 렌티바이러스, 알파레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 스푸마바이러스를 포함한다(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, Virology (Third Edition) Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996). 다른 예는 뮤린 백혈병 바이러스, 뮤린 육종 바이러스, 마우스 유방 종양 바이러스, 소 백혈병 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 육종 바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 인간 T-세포 백혈병 바이러스, 개코원숭이 내인성 바이러스, 긴팔원숭이 유인원 백혈병 바이러스, 메이슨 파이저(Mason Pfizer) 원숭이 바이러스, 시미안 면역결핍 바이러스, 시미안 육종 바이러스, 라우스 육종 바이러스 및 렌티바이러스를 포함한다. 벡터의 다른 예는, 예를 들어, 미국 특허 제5,801,030호에 기재되어 있으며, 이의 교시는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, 시스템 또는 시스템의 성분은 바이러스-유사 입자 또는 바이로좀을 이용하여 세포에 전달된다.
세포 및 소수포-기반 담체
본 명세서에 기재된 TREM, TREM 조성물 또는 약제학적 TREM 조성물은 소수포 또는 다른 막-기반 담체에서 세포에 투여될 수 있다.
실시형태에서, 본 명세서에 기재된 TREM 또는 TREM 조성물, 또는 약제학적 TREM 조성물은 세포, 소수포 또는 다른 막-기반 담체에 또는 이들을 통해 투여된다. 일 실시형태에서, TREM 또는 TREM 조성물 또는 약제학적 TREM 조성물은 리포좀 또는 다른 유사한 소수포로 제형화될 수 있다. 리포좀은 내부 수성 구획을 둘러싸는 단일 또는 다층판 지질 이중층 및 상대적으로 불침투성인 외부 친유성 인지질 이중층으로 구성된 구체 소수포 구조이다. 리포좀은 음이온성, 중성 또는 양이온성일 수 있다. 리포좀은 생체적합성, 비독성이고, 친수성과 친유성 약물 분자를 둘 다 전달할 수 있고, 이들의 화물(cargo)을 혈장 효소에 의한 분해로부터 보호하며, 생물학적 막 및 혈액 뇌 장벽(BBB)을 가로질러 이들의 부하물을 수송한다(예를 들어, 검토를 위해 문헌[Spuch and Navarro, Journal of Drug Delivery, vol. 2011, Article ID 469679, 12 페이지, 2011. doi:10.1155/2011/469679]를 참조한다).
소수포는 몇몇 상이한 유형의 지질로부터 생성될 수 있지만; 그러나, 인지질은 약물 담체로서 리포좀을 생성하는 데 가장 통상적으로 사용된다. 다층판 소수포 지질의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,693,086호 참조하며, 다중층판 소수포 지질 제제에 관한 이의 교시는 본 명세서에 참조에 의해 포함됨). 지질 필름이 수용액과 혼합될 때 소수포 형성은 자발적일 수 있지만, 이는 또한 균질기, 초음파분쇄기, 또는 압출 장치를 이용함으로써 진탕 형태의 힘을 적용함으로써 촉진될 수 있다(예를 들어, 검토를 위해 문헌[Spuch and Navarro, Journal of Drug Delivery, vol. 2011, Article ID 469679, 12 페이지, 2011. doi:10.1155/2011/469679] 참조). 압출된 지질은 문헌[Templeton et al., Nature Biotech, 15:647-652, 1997]에 기재된 바와 같이 감소된 크기의 필터를 통해 압출시킴으로써 제조될 수 있으며, 압출된 지질 제제에 관한 교시 내용은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
지질 나노입자는 본 명세서에 기재된 TREM 또는 TREM 조성물 또는 약제학적 TREM 조성물에 생체적합성 및 생분해성 전달 시스템을 제공하는 담체의 다른 예이다. 나노구조 지질 담체(Nanostructured lipid carrier: NLC)는 SLN의 특징을 보유하는 변형된 고체 지질 나노입자(SLN)이며, 약물 안정성 및 장입 능력을 개선시키고, 약물 누출을 방지한다. 중합체 나노입자(PNP)는 약물 전달의 중요한 성분이다. 이들 나노입자는 특정 표적에 대한 약물 전달을 효과적으로 지시하고, 약물 안정성 및 제어 약물 방출을 개선시킬 수 있다. 리포좀과 중합체를 합하는 새로운 유형의 담체인 지질-중합체 나노입자(PLN)가 또한 사용될 수 있다. 이들 나노입자는 PNP 및 리포좀의 상보적 이점을 가진다. PLN은 코어-셀(core-shell) 구조로 구성되며; 중합체 코어는 안정한 구조를 제공하고, 인지질 껍질은 양호한 생체적합성을 제공한다. 이렇게 해서, 두 성분은 약물 캡슐화 효율 비율을 증가시키고, 표면 변형을 용이하게 하며, 수용성 약물의 누출을 방지한다. 검토를 위해, 예를 들어, 문헌[Li et al. 2017, Nanomaterials 7, 122; doi:10.3390/nano7060122]을 참조한다.
엑소좀은 또한 본 명세서에 기재된 TREM 또는 TREM 조성물 또는 약제학적 TREM 조성물에 대한 약물 전달 비히클로서 사용될 수 있다. 검토를 위해, 문헌[Ha et al. July 2016. Acta Pharmaceutica Sinica B. Volume 6, Issue 4, 페이지 287-296; https://doi.org/10.1016/j.apsb.2016.02.001].
본 명세서에 기재된 TREM 또는 TREM 조성물, 또는 약제학적 TREM 조성물에 대한 담체로서 생체외 분화 적혈구가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, WO2015073587; WO2017123646; WO2017123644; WO2018102740; wO2016183482; WO2015153102; WO2018151829; WO2018009838; 문헌[Shi et al. 2014. Proc Natl Acad Sci USA. 111(28): 10131-10136]; 미국 특허 제9,644,180호; 문헌[Huang et al. 2017. Nature Co㎜unications 8: 423]; 문헌[Shi et al. 2014. Proc Natl Acad Sci USA. 111(28): 10131-10136] 참조.
예를 들어, WO2018208728에 기재된 바와 같은 푸소좀(Fusosome) 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 TREM 또는 TREM 조성물, 또는 약제학적 TREM 조성물을 전달하기 위해 담체로서 사용될 수 있다.
TREM의 용도
TREM 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 약제학적 TREM 조성물)은 세포, 조직 또는 대상체에서 기능을 조절할 수 있다. 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 TREM 조성물(예를 들어, 약제학적 TREM 조성물)은 다음의 파라미터 중 하나 이상을 조절(증가 또는 감소)하기에 충분한 양으로 그리고 시간 동안 세포 또는 조직과 접촉되거나, 이러한 조성물이 필요한 대상체에게 투여된다: 어댑터 기능(예를 들어, 동족 또는 비-동족 어댑터 기능), 예를 들어, 폴리펩티드 쇄의 개시 또는 신장 비율, 효율, 강건성 및/또는 특이성; 리보솜 결합 및/또는 점유; 조절 기능(예를 들어, 유전자 침묵 또는 신호전달); 세포 운명; mRNA 안정성; 단백질 안정성; 단백질 형질도입; 단백질 구획화. 파라미터는, 예를 들어, 참조 조직, 세포 또는 대상체(예를 들어, 건강한, 야생형 또는 대조군 세포, 조직 또는 대상체)와 비교하여, 적어도 5%(예를 들어, 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200% 이상)만큼 조절될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌 및 간행물은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
다음의 실시예는 본 발명의 일부 실시형태를 예시하기 위해 추가로 제공되지만, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니며; 당업자에게 공지된 다른 절차, 방법 또는 기법이 대안적으로 사용될 수 있다는 이들의 예시적 특성에 의해 이해될 것이다.
실시예
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실시예 1: 일시적 형질감염으로부터의 포유류 생성 숙주 세포에서 TREM의 제조
본 실시예는 TREM을 일시적으로 발현시키는 포유류 숙주 세포에서 생성된 TREM의 제조를 기재한다.
플라스미드 생성
TREM을 암호화하는 서열을 포함하는 플라스미드, 즉, 본 실시예에서는 iMet-CAT TREM을 생성하기 위해, 서열 AGCAGAGTGGCGCAGCGGAAGCGTGCTGGGCCCATAACCCAGAGGTCGATGGATCGAAACCATCCTCTGCTA (서열번호 262)의 하나의 복제물을 포함하는 DNA 단편을 합성하고, 제조업자의 설명서 및 표준 분자 클로닝 기법에 따라 U6 프로모터를 이용하여 pLKO.1-퓨로-mCherry 골격 플라스미드에 클로닝하였다.
형질감염
제조업자의 지침에 따라 9 ㎕의 리포펙타민 RNAiMax 시약을 이용하여 80% 컨플루언시로 플레이팅한 HEK293T 세포의 T175 플라스크를 형질감염시키기 위해 상기 기재한 삼(3) ㎍의 플라스미드를 사용하였다. 정제를 위해 형질감염 후 48시간에 세포를 채취하였다.
작은 RNA 단리 키트를 이용하는 정제
iMet-과발현 세포를 용해시켰다. 작은 RNA(sRNA) 분획을 생성하기 위해, 작은 RNA 단리 키트, 예컨대 Qiagen miRNeasy 키트를 사용하여 제조업자의 지침에 따라 용해물 중 총 RNA 풀의 나머지로부터 200개의 뉴클레오티드보다 더 작은 RNA를 분리시켰다. 보다 큰 RNA를 추가로 제외하기 위해, LiCl 침전을 수행하여 sRNA 분획에서 남아있는 큰 RNA를 제거하였다. 최종적으로, sRNA 분획을 G50 열에 첨가하여 sRNA 분획으로부터 10개의 뉴클레오티드보다 더 작은 RNA를 제거하고, 완충제 교환한다.
sRNA 분획으로부터 TREM을 단리시키기 위해, 프로브 결합 방법을 사용하였다. 정제 중인 표적 TREM의 고유 영역에 상보성인 DNA 프로브 또는 2'-OMe 핵산에 대응하는 바이오티닐화된 포획 프로브, 즉, 본 실시예에서는 서열 TAGCAGAGGATGGTTTCGATCCATCA (서열번호 267)를 갖는 5' 말단에서 바이오틴에 접합된 프로브를 사용하여 iMet-CAT-TREM을 결합하고 정제하였다. sRNA 분획을 어닐링 완충제 및 바이오티닐화된 포획 프로브와 함께 90℃에서 4 내지 5분 동안 인큐베이션시키고, 0.1℃/s의 속도로 25℃까지 냉각시켰다.
이어서, DNA-TREM 복합체의 비드에 대한 결합을 가능하게 하기 위해 혼합물을 결합 완충제 및 스트렙타비딘-접합 무 RNase 자기 비드와 함께 15분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 혼합물을 자기장 분리기 랙(rack)에 첨가하고, 세척 완충제로 2 내지 3회 세척하였다. DNA 포획 프로브의 완전한 제거를 보장하기 위해 DNase 효소와 함께 또는 효소 없이 용리 완충제를 첨가함으로써 비드 상에 남아있는 TREM을 용리시키고, 이어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 시험 TREM 생성물을 제조하였다.
실시예 2: 안정한 세포주로부터의 포유류 생성 숙주 세포에서 TREM의 제조
본 실시예는 TREM을 안정하게 발현시키는 포유류 숙주 세포에서 생성된 TREM의 제조를 기재한다.
TREM 발현 렌티바이러스의 제조
10㎜ 접시에서 렌티바이러스를 발현시키는 TREM을 제조하기 위해, 제조업자의 지침에 따라 TransIT-LT1 형질감염 시약을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 TREM을 암호화하는 서열을 포함하는 9 ㎍의 플라스미드, 및 9 ㎍ ViraPower 렌티바이러스 패키징 믹스로 패키징 세포, 예컨대 HEK293T 세포(293T 세포(ATCC® CRL-3216™)를 정방향 형질감염시켰다.
18시간 후에, 배지를 신선한 무 항생제 고-FBS(30% FBS) 배지로 대체하고, 24시간 후에, 바이러스를 함유하는 배지를 채취하고, 4℃에서 저장한다. 다른 15 ㎖의 고-FBS 배지를 플레이트에 첨가하고, 24시간 후에 채취하였다. 바이러스-함유 배지 채취물을 풀링하고, 0.45-마이크론 필터를 통해 여과시켰다. 제조업자의 프로토콜에 따라 렌티-X qRT-PCR 적정 키트를 이용하여 바이러스 복제수를 평가하였다.
렌티바이러스를 발현시키는 TREM을 이용하는 숙주 세포의 형질도입
렌티바이러스를 발현시키는 TREM을 이용하여 세포를 형질도입하기 위해, 10 ㎍/㎖ 폴리브렌의 존재 하에 렌티바이러스-함유 배지를 완전한 세포 배지에 의해 1:4 비로 희석시키고, 세포에 첨가하였다. 본 실시예에서, 293T 세포를 사용하였다. 플레이트를 2시간 동안 1000xg로 교반하여 세포를 스핀 감염시켰다. 18시간 후에, 배지를 대체하여 세포가 회수되는 것을 가능하게 하였다. 형질도입의 48시간 후에, 비형질도입 대조군 세포 집단과 함께 5 내지 7일 동안 퓨로마이신(2 ㎍/㎖) 항생제 선택을 수행하였다.
실시예 1에 기재한 바와 같이 TREM을 단리, 정제 및 제형화하여 TREM 제제를 생성하였다.
페놀 클로로포름 추출을 이용하는 정제
세포로부터의 총 RNA 풀을 구아니디늄 티오시아네이트-페놀-클로로포름 추출에 의해 세포로부터 회수하고, 문헌[J. Sambrook and D. Russell (2001)Molecular Cloning: A Laboratory Manual, vol. 2, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, NY, USA, 3rd edition2]에 기재된 바와 같이 에탄올 침전에 의해 농축시켰다. 이어서, 문헌[Cathala, G. et al., DNA, 1983; 2(4):329-35]에 기재된 바와 같이 높은 리튬염 조건 하에 침전에 의해 보다 큰 핵산(rRNA 및 DNA를 포함)으로부터 침전물 중 총 tRNA 풀을 분리시켰다. 프로브 결합을 통해 TREM을 함유하는 용리 분획을 추가로 정제하였다.
TREM 분획을 어닐링 완충제, 및 정제 중인 표적 TREM의 고유 영역에 상보성인 DNA 프로브 또는 2'-OMe 핵산에 대응하는 바이오티닐화된 포획 프로브와 함께 인큐베이션시켰다. 본 실시예에서, 서열 TAGCAGAGGATGGTTTCGATCCATCA (서열번호 267)를 이용하여 5' 단부에서 바이오틴에 접합된 프로브를 사용하여 iMet-CAT를 포함하는 TREM을 정제하였다. 혼합물을 90℃에서 4 내지 5분 동안 인큐베이션시키고, 0.1℃/s의 속도로 25℃까지 냉각시켰다.
이어서, DNA-TREM 복합체의 비드에 대한 결합을 가능하게 하기 위해 혼합물을 결합 완충제 및 스트렙타비딘-접합 무 RNase 자기 비드와 함께 15분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 혼합물을 자기장 분리기 랙(rack)에 첨가하고, 2 내지 3회 세척하였다. DNA 포획 프로브의 완전한 제거를 보장하기 위해 DNase 효소와 함께 또는 효소 없이 용리 완충제를 첨가함으로써 비드 상에 남아있는 TREM을 용리시키고, 이어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 시험 TREM 생성물을 제조하였다.
실시예 3: 안정한 세포주로부터의 포유류 생성 숙주 세포에서 TREM의 제조
본 실시예는 포유류 숙주 세포로부터 생성된 조질의 세포 용해물로부터의 TREM의 제조를 기재한다.
TREM을 발현시키는 안정한 세포의 생성
본 실시예에서, TREM을 암호화하는 서열을 포함하는 플라스미드를 실시예 1 또는 2에 기재된 바와 같이 생성한다. 렌티바이러스를 발현시키는 TREM의 제조 및 TREM-발현 렌티바이러스를 이용하는 숙주 세포의 형질도입을 실시예 2에 기재한 바와 같이 수행하였다.
조질의 세포 용해물로부터의 정제
TREM-과발현 세포, 즉, 본 실시예에서는 iMet-CAT-TREM 과발현 세포를 용해시키고, 용해된 물질을 어닐링 완충제, 및 정제 중인 표적 TREM의 고유 영역에 상보성인 DNA 프로브 또는 2'-OMe 핵산에 대응하는 바이오티닐화된 포획 프로브와 함께 인큐베이션시켰다. 본 실시예에서, 서열 TAGCAGAGGATGGTTTCGATCCATCA (서열번호 267)를 이용하여 5' 단부에서 바이오틴에 접합된 프로브를 사용하여 iMet-CAT를 포함하는 TREM을 정제하였다. 혼합물을 90℃에서 4 내지 5분 동안 인큐베이션시키고, 0.1℃/s의 속도로 25℃까지 냉각시켰다.
이어서, DNA-TREM 복합체의 비드에 대한 결합을 가능하게 하기 위해 혼합물을 결합 완충제 및 스트렙타비딘-접합 무 RNase 자기 비드와 함께 15분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 혼합물을 자기장 분리기 랙에 첨가하고, 2 내지 3회 세척하였다. DNA 포획 프로브의 완전한 제거를 보장하기 위해 DNase 효소와 함께 또는 효소 없이 용리 완충제를 첨가함으로써 비드 상에 남아있는 TREM을 용리시키고, 이어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 시험 TREM 생성물을 제조하였다.
실시예 4: 포유류 세포에 대한 TREM의 전달
본 실시예는 포유류 세포에 대한 TREM의 전달을 기재한다.
적절한 폴딩을 보장하기 위해, TREM을 85℃에서 2분 동안 가열하고, 이어서, 4℃에서 5분 동안 순간 냉각시켰다. 포유류 세포에 TREM을 전달하기 위해, 상이한 위치에서 Cy3으로 표지된 100 nM의 두 TREM 제제(Cy3-iMET-1 및 Cy3-iMET-2)를 제조업자의 지침에 따라 RNAiMax 시약을 이용하여 U2OS(U-2 OS(ATCC® HTB-96™)), H1299(NCI-H1299(ATCC® CRL-5803™)), 및 HeLa(HeLa(ATCC® CCL-2™)) 세포에서 형질감염시켰다. 18시간 후에, 형질감염 배지를 제거하고, 신선한 완전 배지(U2OS: McCoy's 5A, 10% FBS, 1%PenStrep; H1299: RPMI1640, 10% FBS, 1%PenStrep; HeLa: EMEM, 10% FBS, 1%PenStrep)로 대체하였다.
세포에 대한 TREM 전달을 관찰하기 위해, 세포를 살아있는 세포 분석 시스템에서 모니터링하였다. 본 실시예에서, IncuCyte(Essen Bioscience제)를 사용하여 세포를 모니터링하였다. 세포를 4일 동안 모니터링하였다(20x, red 550ms).
Cy3-표지 TREM를 전달한 세포로부터 Cy3 형광 신호를 용이하게 검출하였다. TREM이 전달된 세포로부터 48시간에 걸쳐 Cy3 형광 신호가 관찰되었다. 세포로부터의 Cy-3 형광의 검출은 세포에 대한 Cy3-표지 TREM의 전달을 확인하였다.
실시예 5: TREM을 이용하는 포유류 세포에서의 증가된 세포 성장
본 실시예는 TREM 전달 시 포유류 세포의 증가된 세포 성장을 기재한다.
적절한 폴딩을 보장하기 위해, iMet TREM을 85℃에서 2분 동안 가열하고, 이어서, 4℃에서 5분 동안 순간 냉각시켰다. 포유류 세포에 iMet TREM을 전달하기 위해, 제조업자의 지침에 따라 RNAiMax 시약을 이용하여 U2OS(U-2 OS(ATCC® HTB-96™)), H1299(NCI-H1299(ATCC® CRL-5803™)) 및 HeLa(HeLa (ATCC® CCL-2™))에서 100 nM의 Cy3-표지 iMet TREM을 형질감염시켰다. 대조군으로서, Cy3-표지 비표적화 대조군 siRNA를 세포에 전달하였다. 18시간 후에, 형질감염 배지를 제거하고, 신선한 완전 배지(U2OS: McCoy's 5A, 10% FBS, 1%PenStrep; H1299: RPMI1640, 10% FBS, 1%PenStrep; HeLa: EMEM, 10% FBS, 1%PenStrep)로 대체하였다. 세포 성장에서의 변화를 관찰하기 위해, 세포를 본 실시예에서는 IncuCyte(Essen Bioscience제)인 생세포 분석 시스템에서 4일 동안(20x, 위상차) 모니터링하였다.
U2OS 세포(도 1의 A), H1299(도 1의 B) 또는 Hela 세포(도 1의 C)에 대한 iMet TREM의 전달은 시험한 세포주 모두에서 세포 성장의 실질적인 증가를 야기하였다. 세포 성장의 증가를 Cy3-표지 비-표적화 대조군(Cy3-NTC)의 전달에 의해 관찰된 세포 성장과 비교하였다. 데이터는 세포에 대한 TREM의 전달이 증가된 증식 및 성장을 초래한다는 것을 입증한다.
실시예 6: 인간 세포 추출물 무세포 단백질 합성(hCFPS) 용해물에서의 TREM 번역 활성 검정
본 실시예는 무세포 용해 시스템에서 번역 활성의 TREM 매개 증가를 기재한다.
인간 세포 추출물의 제조
HEK293T 세포를 40×150 ㎜ 배양물 접시에서 대략 80% 컨플루언시까지 성장시켰다. 세포를 채취하고, PBS에서 세척하고, 빙랭시킨 저장성 용해 완충제(20 mM HEPES pH 7.6, 10 mM KAc, 1.5 mM MgAc, 5 mM DTT 및 5× 완전 무 EDTA 프로테이나제 저해제 칵테일)에서 1:1로 재현탁시키고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 95% 초과의 세포가 붕괴될 때까지 Dounce 균질기를 이용하거나 27G 바늘을 통해 용해물을 통과시킴으로써, 세포를 용해시켰다. 용해물을 14,000 g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리시키고, 상청액을 수집하고 나서, 저장성 용해 완충제로 희석시켜 대략 15 ㎎/㎖의 단백질 용액을 얻었다.
mRNA의 전사
T7 중합효소 프로모터, 베타-글로빈 3'UTR, 나노Luc ORF, 및 짧은 인공 3'UTR을 갖는 mRNA 전사 주형을 설계하였다. 주형을 PCR 증폭시키고, 제조업자의 권장 프로토콜에 따라 테일링(tailing)이 있는 HiScribe T7 ARCA mRNA 키트(New England Biolabs)를 이용하여 캡핑 및 폴리-아데닐화된 mRNA를 전사하는 데 사용하였다.
hCFPS 용해물에서의 TREM 번역 활성 검정의 수행
번역 완충제(16 mM HEPES pH 7.6, 2.2 mM MgAc, 60 mM KCl, 0.02 mM 완전 아미노산 믹스, 1 mM ATP, 0.5 mM GTP, 20 mM 크레아틴 포스페이트, 0.1 ㎍/㎕ 크레아틴 키나제, 0.1 mM 스퍼미딘, 2 U/㎕ RiboLock RNase 저해제)에서 35% HEK293T 용해물, 0.02 μM 캡핑 및 폴리-아데닐화된 나노Luc mRNA 및 2 μM 세포-정제된 TREM(실시예 2에 따라 정제)을 이용하여 번역 반응을 준비하였다. 10 ㎕에서 3회 중복하여 37℃에서 30분 동안 반응을 수행하였다. 대조군 반응에 대해, 하나의 대조군 반응은 반응물에 대한 TREM 첨가 없이 수행하고, 하나의 대조군 반응은 반응물에 대한 mRNA 첨가 없이 수행하였다. 이어서, 각 반응물을 40 ㎕의 실온 Nano-Glo 루시퍼라제 검정 시스템(Promega)과 혼합하고 플레이트 판독기에서 발광을 판독함으로써 NanoLuc 활성을 검출하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, iMET TREM 반응은 대조군 반응(완충제)과 비교할 때 NanoLuc 발현의 약 1.5배 증가를 초래하였다. 데이터는 TREM의 전달이 발광의 증가에 의해 반영되는 바와 같은 nanoLuc mRNA 번역의 증가를 초래한다는 것을 나타낸다.
실시예 7: 포유류 생성 숙주 세포에서의 TREM의 제작, 및 세포 기능-1을 조절하기 위한 이의 용도
본 실시예는 포유류 숙주 세포에서 생성된 TREM의 제조를 기재한다.
플라스미드 생성
TREM을 암호화하는 서열을 포함하는 플라스미드, 즉, 본 실시예에서는 iMet-CAT TREM을 생성하기 위해, 게놈 위치 6p22.2 및 서열 AGCAGAGTGGCGCAGCGGAAGCGTGCTGGGCCCATAACCCAGAGGTCGATGGATCGAAACCATCCTCTGCTA (서열번호 622))을 갖는 DNA 단편을 다음의 프라이머 쌍: 5'-TGAGTTGGCAACCTGTGGTA (서열번호 623) 및 5'-TTGGGTGTCCATGAAAATCA (서열번호 624)를 이용하여 인간 게놈 DNA로부터 PCR 증폭시킨다. 이 단편을 제조업자의 지침에 따라 U6 프로모터(또는 임의의 다른 RNA 중합효소 III 보충 프로모터)를 이용하여 pLKO.1 퓨로 골격 플라스미드에 클로닝시킨다.
형질감염
상기 기재한 일(1) ㎎의 플라스미드를 사용하여 현탁액-적합화된 HEK293T 세포(Freestyle 293-F 세포)의 1 ℓ 배양물을 1×105개의 세포/㎖로 형질감염시킨다. 노던 블롯에 의해, 또는 정량적 PCR(q-PCR)에 의해 결정하는 바와 같은 TREM 발현에 대한 최적화된 시점을 결정하기 위해, 형질감염 후 24, 48, 72 또는 96시간에 세포를 채취한다.
정제
최적화된 채취 세포 밀도 지점에서, 문헌[Cayama et al., Nucleic Acids Research. 28(12), e64(2000)]에서 앞서 기재된 바와 같이 TREM을 정제한다. 간략하게, 짧은 RNA(예를 들어, tRNA)를 페놀 추출에 의해 세포로부터 회수하고, 에탄올 침전에 의해 농축한다. 이어서, 침전물에서 총 tRNA를 단계적 이소프로판올 침전에 의한 고염 조건 하에서 보다 큰 핵산(rRNA 및 DNA를 포함)으로부터 분리시킨다. 프로브 결합을 통해 TREM을 함유하는 용리 분획을 추가로 정제한다. TREM 분획을 어닐링 완충제와 함께 인큐베이션하고, 정제 중인 표적 TREM의 고유 영역에 상보성인 DNA 프로브 또는 2'-OMe 핵산에 대응하는 바이오티닐화된 포획 프로브, 본 실시예에서는 서열 UAGCAGAGGAUGGUUUCGAUCCAUCA (서열번호 625)을 갖는 3' 말단에서 바이오틴에 접합된 프로브를 사용하여 iMet-CAT-TREM을 정제한다. 혼합물을 90℃에서 2 내지 3분 동안 인큐베이션시키고, 45℃까지 빠르게 냉각시키고, 45℃에서 밤새 인큐베이션시킨다. 이어서, 혼합물을 DNA-TREM 복합체의 비드에 대한 결합을 가능하게 하기 위해 스트렙타비딘-접합 무 RNase 자기 비드 및 사전에 45℃까지 가열한 결합 완충제와 함께 3시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 자기장 분리기 랙에서 사전 평형상태가 된 칼럼에 혼합물을 첨가하고, 4회 세척하였다. 80℃까지 사전 가열한 용리 완충제를 첨가함으로써 비드 상에 보유된 TREM을 3회 용리시키고, 이어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 시험 TREM 생성물을 제조하였다.
용도
대조군 제제에 대해 세포의 번역 수준 또는 활성을 조절하기 위해 TREM 제조에 충분한 시간 동안 1 마이크로그램의 시험 TREM 제제 및 대조군 제제를 형질감염, 전기천공법 또는 리포좀 전달에 의해 배양된 세포주, 예컨대 HEP-3B 또는 HEK293T, 조직 또는 대상체와 접촉시킨다.
실시예 8: 포유류 생성 숙주 세포에서의 TREM의 제작, 및 세포 기능 -2를 조절하기 위한 이의 용도
본 실시예는 포유류 숙주 세포에서 생성된 TREM의 제조를 기재한다.
플라스미드 생성
TREM을 암호화하는 서열을 포함하는 플라스미드, 즉, 본 실시예에서는 iMet-CAT-TREM을 생성하기 위해, 서열 AGCAGAGTGGCGCAGCGGAAGCGTGCTGGGCCCATAACCCAGAGGTCGATGGATCGAAACCATCCTCTGCTA (서열번호 626)의 적어도 하나의 복제물을 함유하는 DNA 단편을 합성하고, 제조업자의 지침 및 표준 분자 클로닝 기법에 따라 U6 프로모터(또는 프로모터를 보충하는 임의의 다른 RNA 중합효소 III)를 이용하여 pLKO.1 퓨로 골격 플라스미드에 클로닝하였다.
형질감염
상기 기재한 일(1) ㎎의 플라스미드를 사용하여 현탁액-적합화된 HEK293T 세포(Freestyle 293-F 세포)의 1ℓ 배양물을 1×105개의 세포/㎖로 형질감염시킨다. 노던 블롯에 의해, 또는 정량적 PCR(q-PCR) 또는 Nanopore 서열분석에 의해 결정하는 바와 같은 TREM 발현에 대한 최적화된 시점을 결정하기 위해, 형질감염 후 24, 48, 72 또는 96시간에 세포를 채취한다.
정제
최적화된 채취 시간에, 세포를 용해하고, 작은 RNA(sRNA) 분획을 생성하기 위해 제조업자의 지침에 따라 작은 RNA 단리 키트를 이용하여 200개의 뉴클레오티드보다 더 작은 RNA의 용해물로부터의 분리를 수행한다.
친화도 정제 시약을 제조하기 위해, 스트렙타비딘-접합 무 RNase 자기 비드를 정제 중인 표적 TREM의 고유 영역에 상보성인 DNA 프로브 또는 2'-OMe 핵산에 대응하는 200 mM의 바이오티닐화된 올리고뉴클레오티드와 함께 실온에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션시킨다. 본 실시예에서, 서열 5'바이오틴-TAGCAGAGGATGGTTTCGATCCATCA (서열번호 627)을 갖는 프로브를 사용하여 -iMet-CAT-TREM을 정제한다. 비드를 세척하고, 10분 동안 75℃에서 가열한다.
sRNA 분획을 10분 동안 75℃에서 가열하고, 이어서, 상기 기재한 친화도 정제 시약과 혼합한다. 서열 특이적 방식으로 비드-결합 DNA 프로브에 TREM의 결합을 가능하게 하기 위해 혼합물을 실온에서 3시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 260 ㎚에서 세척 용액의 흡광도가 0에 가깝게 될 때까지 비드를 세척한다. 대안적으로, 비드를 3회 세척하고, 최종 세척에 존재하는 핵산의 양을 측정하기 위해 UV 분광학에 의해 최종 세척물을 시험한다. 80℃까지 사전 가열할 수 있는 무 RNase 워터를 이용하여 비드 상에 보유된 TREM을 3회 용리시키고, 이어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 시험 TREM 생성물을 제조하였다.
용도
대조군 제제에 대해 세포의 번역 수준 또는 활성을 조절하기 위해 TREM 제조에 충분한 시간 동안 1 마이크로그램의 시험 TREM 제제 및 대조군 제제를 형질감염, 전기천공법 또는 리포좀 전달에 의해, 배양된 세포주, 예컨대 HeLa, HEP-3B 또는 HEK293T, 조직 또는 대상체와 접촉시킨다.
실시예 9: 종양유전자를 발현시키는 변형된 포유류 생성 숙주 세포에서의 TREM의 제조
본 실시예는 Myc를 과발현시키도록 변형된 포유류 숙주 세포에서의 TREM의 제조를 기재한다.
플라스미드 생성 및 숙주 세포 변형
본 실시예를 위한 생성 숙주 세포를 제조하기 위해, HeLa 세포(ATCC® CCL-2™) 또는 HEP-3B 세포(ATCC® HB-8064™)를 일상적인 분자 생물학 기법을 이용하여 c-myc 종양유전자 단백질(예를 들어, pcDNA3-cmyc(Addgene 플라스미드 # 16011))을 암호화하는 유전자 서열을 함유하는 플라스미드로 형질감염시킨다. 얻어진 세포주를 본 명세서에서 HeLamyc+ 숙주 세포 또는 HEP-3Bmyc+ 숙주 세포로서 지칭한다.
TREM 발현 렌티바이러스의 제조
렌티바이러스를 발현시키는 TREM을 제조하기 위해, 제조업자의 지침에 따라 리포펙타민 2000을 이용하여, HEK293T 세포를 3 ㎍의 각 패키징 벡터(pRSV-Rev, pCMV-VSVG-G 및 pCgpV) 및 실시예 7에 기재한 바와 같이 TREM을 암호화하는 서열을 포함하는 9 ㎍의 플라스미드로 공동형질감염시킨다. 24시간 후에, 배지를 신선한 무 항생제 배지로 대체하고, 48시간 후에, 바이러스-함유 상청액을 수집하고, 10분 동안 2000 rpm에서 원심분리시킨 후에 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과시킨다.
렌티바이러스를 발현시키는 TREM을 이용하는 숙주 세포의 형질도입
상기 기재한 바와 같이 제조한 이(2) ㎖의 바이러스를 사용하여 8 ㎍/㎖ 폴리브렌의 존재 하에 100,000 HeLamyc+ 숙주 세포 또는 HEP-3Bmyc+ 숙주 세포를 형질도입한다. 형질도입의 48시간 후에, 비형질도입 대조군 세포 집단과 함께 2 내지 7일 동안 퓨로마이신(2 ㎍/㎖) 항생제 선택을 수행한다.
실시예 7 또는 8에 기재한 바와 같이 TREM을 단리, 정제 및 제형화하여 TREM 조성물 또는 제제를 생성하였다.
실시예 10: tRNA 합성의 리프레서를 저해하도록 변형된 TREM 숙주 세포의 제조
본 실시예는 생산을 위한 Hek293Maf-/TRM1 세포의 제조를 기재한다.
Maf1은 tRNA 합성의 리프레서이다. 표준 CRISPR/Cas 넉아웃 기법을 이용하여 Maf1 넉아웃 HEK293T 세포주를 생성하고, 예를 들어, Maf1의 감소된 발현 수준 및/또는 활성을 갖는 Hek293Maf-세포주를 생성하기 위해, Maf1의 발현 또는 넉아웃 Maf1 발현을 감소시키도록 Maf1의 암호화 엑손에서 틀이동 돌연변이를 도입하는 CRISPR/Cas 시스템을 설계할 수 있다. 이어서, 이 세포주를 효소 Trm1(tRNA(구아닌26-N2)-디메틸트랜스퍼라제)를 변형하기 위한 발현 플라스미드, 예컨대, pCMV6-XL4-Trm1로 형질감염시키고, 선택 마커, 예를 들어, 네오마이신으로 선택하여, Trm1을 과발현시키는 안정한 세포주(Hek293Maf-/TRM1 세포)를 생성한다.
실시예 7 내지 9 중 어느 것에 기재한 바와 같은 TREM의 제조를 위해 생산 숙주 세포로서 Hek293Maf-/TRM1 세포를 사용할 수 있다.
실시예 11: 종양유전자 및 tRNA 변형 효소를 과발현시키는 변형된 포유류 생성 숙주 세포에서의 TREM의 제조
본 실시예는 Myc 및 Trm1을 과발현시키도록 변형된 포유류 숙주 세포에서의 TREM의 제조를 기재한다.
플라스미드 생성
본 실시예에서, TREM을 포함하는 플라스미드를 실시예 7 또는 8에 기재된 바와 같이 생성한다.
숙주 세포 변형, 형질도입 및 정제
pBABEpuro-c-mycT58A 플라스미드로부터 HEK293T 세포에 myc 종양유전자를 발현시키는 레트로바이러스의 형질도입에 의해 Myc 종양유전자를 안정하게 과발현시키는 인간 세포주, 예컨대 HEK293T를 생성한다. myc-발현 레트로바이러스를 생성하기 위해, 인간 c-myc 레트로바이러스 벡터인 pBABEpuro-c-mycT58A와 패키징 벡터인 ψ2 벡터에 의한 인산칼슘 방법을 이용하여 HEK293T 세포를 형질감염시킨다. 6시간 후에, 형질감염 배지를 제거하고, 신선한 배지로 대체한다. 24시간 인큐베이션 후에, 배지를 수집하고, 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과시킨다. 레트로바이러스 감염을 위해, HEK293T 세포를 18℃에서 1시간 동안 2500 rpm에서 스핀 감염을 이용하여 레트로바이러스 및 폴리브렌(8㎍/㎖)으로 감염시킨다. 24시간 후에, 세포 배양물 배지를 신선한 배지로 대체하고, 24시간 후에, 세포를 2 ㎍/㎖ 퓨로마이신으로 선택한다. 일단 종양유전자 myc를 안정하게 과발현시키는 세포가 확립되면, 이들을 Trm1 플라스미드, 예컨대 pCMV6-XL4-Trm1 플라스미드로 형질감염시키고, 선택 마커, 이 경우에는 네오마이신으로 선택하여, Myc에 추가로 Trm1을 과발현시키는 안정한 세포주를 생성한다. 동시에, 실시예 9에 기재한 바와 같이 HEK293T 세포 및 PLKO.1-TREM 벡터로 TREM을 과발현시키는 렌티바이러스를 생성한다.
8㎍/㎖ 폴리브렌의 존재 하에 TREM 바이러스로 Myc 및 Trm1을 과발현시키는 100,000(1×105)개의 세포를 형질도입한다. 24시간 후에 배지를 교체한다. 형질도입의 48시간 후에, 비형질도입 대조군 세포 집단과 함께 2 내지 7일 동안 2 ㎍/㎖ 퓨로마이신을 이용하여 항생제 선택을 수행한다. TREM을 단리시키고, 정제하고, 실시예 7 또는 8에 기재한 방법을 이용하여 제형화하여 TREM 제제를 생성한다.
실시예 12: 잘못 하전된 TREM의 생성
본 실시예는 안티코돈에 대응하지 않는 아미노산으로 하전된 TREM의 생산을 기재한다.
실시예 7 내지 11 중 어느 것에 기재한 바와 같이 TREM을 생산한다. 당업계에 공지된 바이러스 하전 반응을 이용하여 TREM 생성물을 이종성 아미노산으로 하전시킨다(예를 들어, 문헌[Walker & Fredrick(2008) Methods(San Diego, Calif.) 44(2):81-6] 참조). 간략하게, 정제된 TREM, 예를 들어, tRNA-Val(GTG)을 포함하는 TREM을 관심 대상의 이종성 아미노산(예를 들어, 글루탐산), 및 대응하는 아미노아실-tRNA 합성효소(예를 들어, tRNA가 잘못 하전되는 것을 향상시키도록 돌연변이된 발릴-tRNA 합성효소)와 함께 완충제에 넣어 TREM 하전을 유도한다.
아미노아실-TREM을 단리시키기 위해, 스핀 칼럼을 통해 시험관내 하전 반응을 통과시키고, 산 겔 전기이동을 이용하는 아미노아실화 정도와 같이 A260 흡광도에 기반한 농도를 결정한다. His6-태그된 EF-Tu(서열번호 628로서 개시된 "His6")에 대한 결합, 다음에 Ni-NTA 아가로스 상의 친화도 크로마토그래피, 페놀-클로로포름 추출 및 문헌[Rezgui et al., 2013, PNAS 110:12289-12294]에 기재된 바와 같은 핵산의 후속적 침전에 의해 아미노아실화된 TREM을 또한 단리시킬 수 있다.
실시예 13: TREM 단편의 생성(시험관내)
본 실시예는 포유류 숙주 세포에서 제조된 TREM으로부터의 시험관내 TREM 단편의 생성을 기재한다.
상기 실시예 7 내지 13 중 어느 하나에 기재한 바와 같이 TREM을 제조한다. tRNA 단편을 생성하는 것으로 알려진 효소, 예컨대, RNase A 또는 앤지오제닌을 이용하는 효소적 절단 검정을 사용하여 세포, 조직 또는 대상체에 대한 투여를 위한 단편을 생성한다.
간략하게, 상기 기재한 바와 같이 제조한 TREM을 다음 중 하나에서 인큐베이션시킨다: RNase A 10분 동안 30℃에서 10 nM의 최종 농도로 0.1M Hepes/NaOH, pH 7.4, 또는 6시간 동안 37℃에서 유효량의 앤지오제닌, 및 BSA와 함께 0.1M MES, 0.1M NaCl, pH 6.0.
효소적 처리 후에 표적 TREM 단편을 단리시키기 위해, 서열 친화도 정제 절차를 상기 기재한 바와 같이 수행한다.
실시예 14: 세포 발현 시스템에서의 TREM 단편의 생성
본 실시예는 세포 발현 시스템에서의 TREM 단편의 생성을 기재한다.
TREM을 안정하게 과발현시키는 세포주를 실시예 7 내지 9 또는 11 중 어느 것에 기재한 바와 같이 생성한다. 트리졸로 총 RNA를 추출하기 전에 90분 동안 TREM을 과발현시키는 Hek293T 세포를 0.5 ㎍/㎖ 재조합 앤지오제닌으로 처리한다. 제조업자의 지침에 따라 작은 RNA 단리 키트를 이용하여 200개의 뉴클레오티드보다 작은 RNA의 크기 선택을 수행한다. 정제 중인 TREM 단편의 고유 영역에 상보성인 프로브 또는 DNA 프로브에 대응하는 200 mM의 바이오티닐화된 올리고뉴클레오티드와 함께 실온에서 30분 동안 스트렙타비딘-접합 무 RNase 자기 비드를 인큐베이션시킨다. 비드를 세척하고, 10분 동안 75℃에서 가열한다. 크기-선택 RNA 용출액을 또한 10분 동안 75℃에서 가열하고, 이어서, 비드와 혼합한다. TREM-비드-혼합물을 실온에서 3시간 동안 인큐베이션시켜 비드-결합 DNA 프로브에 대한 TREM의 결합을 가능하게 한다. 이어서, 260 ㎚에서 세척 용액이 영(0)에 가깝게 될 때까지 비드를 세척한다. 대안적으로, 비드를 3회 세척하고, 최종 세척에 존재하는 핵산의 양을 측정하기 위해 UV 분광학에 의해 최종 세척물을 시험한다. 80℃까지 사전 가열한 무 RNase 워터 또는 80℃까지 사전 가열한 용리 완충제를 이용하여 비드 상에 보유된 TREM을 3회 용리시킨다.
실시예 15: TREM 번역 활성 검정
본 실시예는 발생기 폴리펩티드 쇄에 혼입될 TREM의 능력을 평가하는 검정을 기재한다.
FLAG-AA-His 펩티드 서열의 번역
시험 TREM을 펩티드 FLAG-XXX-His6x(서열번호 628로서 개시된 "His6")를 암호화하는 mRNA와의 시험관내 번역 반응에서 분석하며, 여기서, XXX는 시험 TREM 안티코돈에 대응하는 3개의 연속적 코돈이다.
tRNA-고갈 토끼 망상 적혈구 용해물(Jackson et al. 2001. RNA 7:765-773)을 1시간 동안 30℃에서 FLAG 및 His 태그 번역에 필요한 10 내지 25㎍/㎖의 tRNA에 추가로 10 내지 25㎍/㎖의 시험 TREM과 함께 인큐베이션시킨다. 본 실시예에서, 사용한 TREM은 Ile-GAT-TREM이며, 따라서, 사용한 펩티드는 FLAG-LLL-His6x(서열번호 628로서 개시한 "His6")이고, 첨가한 TREM은, 다음에 추가로, 펩티드 FLAG 및 HIS 태그를 번역하기 위해 첨가한 TREM-Ile-GAT이다: tRNA-Asp-GAC, tRNA-Tyr-TAC, tRNA-Lys-AAA, tRNA-Lys-AAAG, tRNA-Asp-GAT, tRNA-His-CAT. 시험 TREM이 발생기 펩티드에 기능적으로 혼입될 수 있는지의 여부를 결정하기 위해, ELISA 포획 검정을 수행한다. 간략하게, 고정된 항-His6X 항체(서열번호 628로서 개시된 "His6")를 사용하여 반응 혼합물로부터의 FLAG-LLL-His6x 펩티드(서열번호 628로서 개시된 "His6")를 포획한다. 이어서, 반응 혼합물을 세척하고, ELISA 검출 단계에서 기질과 반응하는 효소-접합 항-FLAG 항체를 이용하여 펩티드를 검출한다. 생성된 TREM이 기능적이라면, FLAG-LLL-His6 펩티드(서열번호 628로서 개시된 "His6")를 생성하고, ELISA 포획 검정에 의해 검출이 일어난다.
생성된 TREM이 기능적이지 않다면, FLAG-LLL-His6 펩티드(서열번호 628로서 개시된 "His6")는 생성되지 않고, ELISA 포획 검정에 의한 검출이 일어나지 않는다.
번역 억제 검정
이 검정은 억제 돌연변이를 보충함으로써 그리고 전체 단백질이 번역되는 것을 가능하게 함으로써 번역 어댑터 분자 기능을 갖는 시험 TREM을 기재한다. GAT 대신에 CUA에 대응하는 안티코돈 서열 갖는 것을 제외하고 Ile-GAT-TREM 몸체 서열을 포함하도록, 시험 TREM, 즉, 본 실시예에서는 Ile-CUA-TREM을 생성한다. HeLa 세포를 50 ng의 TREM 및 문헌[Geslain et al. 2010. J Mol Biol. 396:821-831]에 기재한 바와 같이 S29 위치에서 TAG 정지 코돈을 포함하는 돌연변이체 GFP를 암호화하는 200 ng의 DNA 플라스미드로 공동형질감염시킨다. GFP 플라스미드 단독으로 형질감염시킨 HeLa 세포는 음성 대조군으로서 작용한다. 24시간 후에, 세포를 수집하고, 유세포분석에 의해 형광 회복에 대해 분석하였다. 509 ㎚의 방출 피크(395 ㎚에서 여기)를 이용하여 형광을 판독한다. 시험 TREM이 기능적이라면, 이는 GFP 분자에서 정지 돌연변이를 구하기에 충분할 수 있거나 충분할 것이고, 유세포분석에 의해 검출되는 전장 형광 단백질을 생성할 수 있다는 것을 예상한다. 시험 TREM이 기능적이 아니거나 덜 기능적이라면, 정지 돌연변이는 구조될 가능성이 없고, GFP 분자로부터 형광이 방출되지 않으며, 따라서 유세포 분석에 의해, 감소된 GFP 신호가 검출되거나 또는 GFP 신호가 검출되지 않는다.
시험관내 번역 검정
이 검정은 시험관내 번역 반응에서 발생기 폴리펩티드 쇄에 성공적으로 혼입됨으로써 번역 어댑터 분자 기능을 갖는 시험 TREM을 기재한다. 처음에, (i) 안티코돈과 가변 루프 사이의 서열을 표적화하거나; 또는 (ii) 안티코돈과 가변 루프 사이의 영역에 결합하는, 안티센스 또는 상보성 올리고뉴클레오티드를 이용하는 내인성 tRNA가 고갈된 토끼 망상 적혈구 용해물을 생성한다(예를 들어, 문헌[Cui et al. 2018. Nucleic Acids Res. 46(12):6387-6400] 참조). 2 ㎍/㎕의 GFP-암호화 mRNA에 추가로 10 내지 25 ㎍/㎖의 시험 TREM을 고갈된 용해물에 첨가한다. 시험 TREM과 함께 또는 시험 TREM 없이 GFP mRNA가 있는 비-고갈 용해물을 양성 대조군으로서 사용한다. GFP mRNA는 있지만 첨가된 시험 TREM이 없는 고갈된 용해물을 음성 대조군으로서 사용한다. λex485/λem528을 이용하여 37℃에서 3 내지 5시간 동안 마이크로플레이트 판독기 상의 형광 증가에 의해 GFP mRNA 번역의 진행을 모니터링한다. 실험 샘플은 양성 대조군으로서 시간에 따라 유사한 수준의 형광을 생성할 수 있고, 음성 대조군과 비교할 때 시간에 따라 보다 고수준의 형광을 생성할 수 있는 것으로 예상한다. 그렇다면, 이들 결과는 시험 TREM이 고갈된 용해물을 보충하기에 충분하거나 보충할 수 있고, 따라서 기능성일 수 있다는 것을 나타낼 가능성이 있다.
실시예 16: 세포 상태의 조절을 위한 검정
본 실시예는 세포 상태, 예를 들어, 세포사를 조절함에 있어서 TREM의 활성을 검출하기 위한 검정을 기재한다.
TREM 단편은 실시예 13에 기재한 바와 같이 생성한다. 리포펙타민 3000을 이용하여 일(1) μM의 TREM 단편을 HEK293T 세포에 형질감염시키고, 1 내지 6시간 동안 1시간 길이 간격으로 인큐베이션시킨 후에 세포 용해시킨다. 웨스턴 블롯팅에 의해 세포 용해물을 분석하고, 세포자멸사의 판독으로서 전체 및 절단된 카스파제 3 및 9에 대한 항체로 블롯을 프로빙한다. 세포 생존도를 측정하기 위해, 세포를 세척하고, 15분 동안 실온에서 PBS 중 4% 파라포름알데히드로 고정시킨다. 이어서, 고정 및 세척한 세포를 10분 동안 실온에서 0.1% Triton X-100으로 처리하고, PBS로 3회 세척한다. 최종적으로, 세포를 TUNEL 검정 반응 혼합물로 37℃에서 1시간 동안 암실에서 처리한다. 유세포분석에 의해 샘플을 분석한다.
실시예 17: 자가포식을 조절하기 위한 비하전 TREM의 활성에 대한 검정
본 실시예는 자가포식을 조절하는, 예를 들어 유도하는 능력, 예를 들어, GCN2-의존적 스트레스 반응(기아(starvation)) 경로 신호전달을 활성화하거나, mTOR을 저해하거나 또는 자가포식을 활성화하는 능력에 대해 비하전 TREM을 시험하는 검정을 기재한다.
시험 비하전 TREM(uTREM) 제제를 형질감염 또는 리포좀 전달을 통해 HEK293T 또는 HeLa 세포에 전달한다. 일단 uTREM이 전달되면, 1시간-길이 간격 시점으로 30분으로부터 6시간까지의 범위의 시간 과정을 수행한다. 이어서, 세포를 트립신화하고, 세척 및 용해시킨다. 하전된 대조군 TREM뿐만 아니라 대조군으로서 무작위 RNA 올리고를 이용하여 동일한 절차를 실행한다. 웨스턴 블롯팅에 의해 세포 용해물을 분석하고, 포스포-eIF2a, ATF4, 포스포-ULK1, 포스포-4EBP1, 포스포-eIF2a, 포스포-Akt 및 포스포-p70S6K를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 GCN2 경로 활성화, mTOR 경로 저해 또는 자가포식 유도의 공지된 판독에 대해 블롯을 항체로 프로빙한다. 총 단백질 로딩 대조군, 예컨대 GAPDH, 액틴 또는 튜불린뿐만 아니라 비변형(즉, 비-인산화) 신호전달 단백질, 즉, 포스포-eIF2a에 대한 대조군으로서 eIF2a를 이용하는 것을 로딩 대조군으로서 프로빙한다. 대조군과 비교한 uTREM의 전달은 신호전달 경로의 GCN2의 활성화, 자가포식 경로 및/또는 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정된 바와 같은 mTOR 경로의 저해를 나타내거나 나타내는 것으로 예상할 수 있다.
실시예 18: 잘못 하전된 TREM(mTREM)의 활성에 대한 검정
본 실시예는 플라스미드 형질감염 다음에 시험관내 잘못 하전된 것을 이용하여 세포 시스템에서 생성된 mTREM의 기능성을 시험하는 검정을 기재한다.
본 실시예에서, mTREM은 돌연변이된 코돈을 함유하는 mRNA에도 불구하고 단백질 내 WT 아미노산의 혼입에 의해 돌연변이체 mRNA를 야생형(WT) 단백질로 번역할 수 있다. 470 ㎚ 및 390 ㎚ 파장에서 각각 GFP 여기를 방지하는 T203I 또는 E222G 돌연변이를 갖는 GFP mRNA 분자를 본 실시예를 위해 사용한다. GFP 형광을 방지하는 GFP 돌연변이체를 또한 본 검정에서 리포터 단백질로서 사용할 수 있었다. 간략하게, GFP E222G 돌연변이된 mRNA(GAG→GGG 돌연변이) 및 과량의 mTREM, 이 경우에 Glu-CCC-TREM를 함유하는 토끼 망상 적혈구 용해물을 이용하여 시험관내 번역 검정을 사용한다. 음성 대조군으로서, 잘못 하전된 TREM이 반응물에 첨가되지 않는다. mTREM이 기능성이라면, 형광계를 이용하여 390 ㎚ 여기 파장으로 발광시킬 때 GFP 단백질이 형광을 생성한다는 것을 예상하거나 예상할 수 있다. mTREM이 기능성이 아니거나 덜 기능성이라면, 음성 대조군에서 관찰되는 바와 같이 470 ㎚ 파장으로 여기될 때에만 GFP 단백질이 형광을 생성하였다.
SEQUENCE LISTING <110> FLAGSHIP PIONEERING, INC. <120> TREM COMPOSITIONS AND USES THEREOF <130> F2099-7000WO <140> <141> <150> 62/855,547 <151> 2019-05-31 <150> 62/794,342 <151> 2019-01-18 <160> 628 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gggggtatag ctcagtggta gagcgcgtgc ttagcatgca cgaggtcctg ggttcgatcc 60 ccagtacctc ca 72 <210> 2 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 ggggaattag ctcaagtggt agagcgcttg cttagcacgc aagaggtagt gggatcgatg 60 cccacattct cca 73 <210> 3 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 ggggaattag ctcaaatggt agagcgctcg cttagcatgc gagaggtagc gggatcgatg 60 cccgcattct cca 73 <210> 4 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 ggggaattag ctcaagtggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcgatg 60 cccacattct cca 73 <210> 5 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 ggggaattag ctcaagcggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcgatg 60 cccacattct cca 73 <210> 6 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 ggggaattag ctcaagtggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcaatg 60 cccacattct cca 73 <210> 7 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 ggggaattag ctcaagtggt agagcgctcg cttagcatgc gagaggtagt gggatcgatg 60 cccgcattct cca 73 <210> 8 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 ggggaattag cccaagtggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcgatg 60 cccacattct cca 73 <210> 9 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcgtgc ttagcatgca cgaggccccg ggttcaatcc 60 ccggcacctc ca 72 <210> 10 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcgtgc ttagcatgta cgaggtcccg ggttcaatcc 60 ccggcacctc ca 72 <210> 11 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc ttagcatgca tgaggtcccg ggttcgatcc 60 ccagcatctc ca 72 <210> 12 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcgtgc ttagcatgca cgaggccctg ggttcaatcc 60 ccagcacctc ca 72 <210> 13 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 gggggtatag 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ctcagtggta gagcgcgtgc ttcgcatgta cgaggccccg ggttcgaccc 60 ccggctcctc ca 72 <210> 21 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggtcccg ggttcgatcc 60 ccggcacctc ca 72 <210> 22 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 22 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggtcccg ggttcgatcc 60 ccggcatctc ca 72 <210> 23 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 23 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggccccg ggttcgatcc 60 ccggcatctc ca 72 <210> 24 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 24 ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcacgta tgaggccccg ggttcaatcc 60 ccggcatctc ca 72 <210> 25 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 25 gggggtgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggcctcg ggttcgatcc 60 ccgacacctc ca 72 <210> 26 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 26 gggggtgtag ctcagtggta gagcacatgc tttgcatgtg tgaggccccg ggttcgatcc 60 ccggcacctc ca 72 <210> 27 <211> 71 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 27 gggggtgtag 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cctaatggat aaggcattgg cctcctaagc cagggattgt gggttcgagt 60 cccacccggg gta 73 <210> 35 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 35 gccccagtgg cctaatggat aaggcattgg cctcctaagc cagggattgt gggttcgagt 60 cccatctggg gtg 73 <210> 36 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 36 gccccagtgg cctgatggat aaggtactgg cctcctaagc cagggattgt gggttcgagt 60 tccacctggg gta 73 <210> 37 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 ggccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc agaagattgc aggttcgagt 60 cctgccgcgg tcg 73 <210> 38 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 38 gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc agaagattga gggttcgaat 60 ccctccgtgg tta 73 <210> 39 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 39 gaccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc agaagattga gggttcgagt 60 cccttcgtgg tcg 73 <210> 40 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 40 gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc agaagattga gggttcgaat 60 cccttcgtgg tta 73 <210> 41 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 gaccacgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc agaagattga gggttcgaat 60 cccttcgtgg ttg 73 <210> 42 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 42 ggccgtgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc aaaagattgc aggtttgagt 60 tctgccacgg tcg 73 <210> 43 <211> 85 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 ggctccgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttctagag gctgaaggca ttcaaaggtt 60 ccgggttcga gtcccggcgg agtcg 85 <210> 44 <211> 88 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 44 ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttctagtg acgaatagag caattcaaag 60 gttgtgggtt cgaatcccac cagagtcg 88 <210> 45 <211> 91 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 45 ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttctagct gagcctagtg tggtcattca 60 aaggttgtgg gttcgagtcc caccagagtc g 91 <210> 46 <211> 86 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 46 ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttctagat agttagagaa attcaaaggt 60 tgtgggttcg agtcccacca gagtcg 86 <210> 47 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 47 gtctctgtgg cgcaatggac gagcgcgctg gacttctaat ccagaggttc cgggttcgag 60 tcccggcaga gatg 74 <210> 48 <211> 87 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 ggctctgtgg cgcaatggat agcgcattgg acttctagcc taaatcaaga gattcaaagg 60 ttgcgggttc gagtccctcc agagtcg 87 <210> 49 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 49 gtctctgtgg cgcaatcggt tagcgcgttc ggctgttaac cgaaaggttg gtggttcgat 60 cccacccagg gacg 74 <210> 50 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 50 gtctctgtgg cgcaatcggc tagcgcgttt ggctgttaac taaaaggttg gcggttcgaa 60 cccacccaga ggcg 74 <210> 51 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 51 gtctctgtgg tgcaatcggt tagcgcgttc cgctgttaac cgaaagcttg gtggttcgag 60 cccacccagg gatg 74 <210> 52 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 52 gtctctgtgg cgcaatcggc tagcgcgttt ggctgttaac taaaaagttg gtggttcgaa 60 cacacccaga ggcg 74 <210> 53 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 53 gtctctgtgg cgcaatcggt tagcgcgttc ggctgttaac cgaaaggttg gtggttcgag 60 cccacccagg gacg 74 <210> 54 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 54 gtctctgtgg cgcaatcggt tagcgcattc ggctgttaac cgaaaggttg gtggttcgag 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ggttcaattc 60 cccgacgggg ag 72 <210> 62 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 62 tcctcgttag tatagtggtg agtatccccg cctgtcacgc gggagaccgg ggttcgattc 60 cccgacgggg ag 72 <210> 63 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 63 tcctcgttag tatagtggtg agtgtccccg tctgtcacgc gggagaccgg ggttcgattc 60 cccgacgggg ag 72 <210> 64 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 64 gggggcatag ctcagtggta gagcatttga ctgcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60 caggtgcccc ct 72 <210> 65 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 65 gggggtatag ctcaggggta gagcatttga ctgcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60 caggtgcccc cc 72 <210> 66 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 66 gggggtatag cttagcggta gagcatttga ctgcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60 cgggtgcccc ct 72 <210> 67 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 67 gggggtatag cttaggggta gagcatttga ctgcagatca aaaggtccct ggttcaaatc 60 caggtgcccc tt 72 <210> 68 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 68 gggggtatag ctcaggggta gagcatttga ctgcagatca agaggtcccc agttcaaatc 60 tgggtgcccc ct 72 <210> 69 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 69 gggggtatag ctcaggggta gagcatttga ctgcagatca agaagtcccc ggttcaaatc 60 cgggtgcccc ct 72 <210> 70 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 70 gggggtatag ctcaggggta gagcatttga ctgcagatca agaggtctct ggttcaaatc 60 caggtgcccc ct 72 <210> 71 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 71 gggggtatag ctcaggggta gagcacttga ctgcagatca agaagtcctt ggttcaaatc 60 caggtgcccc ct 72 <210> 72 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 72 ggggatatag ctcaggggta gagcatttga ctgcagatca agaggtcccc ggttcaaatc 60 cgggtgcccc cc 72 <210> 73 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 73 gggggtatag ttcaggggta gagcatttga ctgcagatca agaggtccct ggttcaaatc 60 caggtgcccc ct 72 <210> 74 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 74 gggggtatag ctcaggggta gagcatttga ctgcaaatca agaggtccct gattcaaatc 60 caggtgcccc ct 72 <210> 75 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 75 gggggtatag ctcagtggta gagcatttga ctgcagatca agaggtcccc 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<400> 209 gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttgaaatc cattggggtt tccccgcgca 60 ggttcgaatc ctgtcggcta cg 82 <210> 210 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 210 ggcgccgtgg cttagttggt taaagcgcct gtctagtaaa caggagatcc tgggttcgaa 60 tcccagcggt gcct 74 <210> 211 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 211 ggctccgtgg cttagctggt taaagcgcct gtctagtaaa caggagatcc tgggttcgaa 60 tcccagcggg gcct 74 <210> 212 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 212 ggctccgtag cttagttggt taaagcgcct gtctagtaaa caggagatcc tgggttcgac 60 tcccagcggg gcct 74 <210> 213 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 213 ggcttcgtgg cttagctggt taaagcgcct gtctagtaaa caggagatcc tgggttcgaa 60 tcccagcgag gcct 74 <210> 214 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 214 ggcgccgtgg cttagctggt taaagcgcct gtctagtaaa caggagatcc tgggttcgaa 60 tcccagcggt gcct 74 <210> 215 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 215 ggccctgtgg cttagctggt caaagcgcct gtctagtaaa caggagatcc tgggttcgaa 60 tcccagcggg gcct 74 <210> 216 <211> 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cctaacacgc gaaaggtccc tggatcaaaa 60 ccaggcggaa aca 73 <210> 249 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 249 gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctaacacgc gaaaggtccg cggttcgaaa 60 ccgggcggaa aca 73 <210> 250 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 250 gtttccgtag tgtagtggtt atcacgtttg cctaacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa 60 ccgggcagaa aca 73 <210> 251 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 251 gggggtgtag ctcagtggta gagcgtatgc ttaacattca tgaggctctg ggttcgatcc 60 ccagcacttc ca 72 <210> 252 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 252 gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa 60 ccgggcggaa aca 73 <210> 253 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 253 gcttctgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa 60 ccgggcagaa gca 73 <210> 254 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 254 gtttccgtag tgtagcggtt atcacattcg cctcacacgc gaaaggtccc cggttcgatc 60 ccgggcggaa aca 73 <210> 255 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 255 gtttccgtag 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gctcagtcgg tagagcatca gacttttaat ctgagggtcc agggttcaag 60 tccctgttcg ggcg 74 <210> 297 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 297 gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag acttttaatc tgagggtcca gggttcaagt 60 ccctgttcgg gcgt 74 <210> 298 <211> 107 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 298 tgtcaggatg gccgagtggt ctaaggcgcc agactcaagg taagcacctt gcctgcgggc 60 tttctggtct ccggatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca 107 <210> 299 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 299 ttccctggtg gtctagtggt taggattcgg cgctctcacc gccgcggccc gggttcgatt 60 cccggtcagg aaa 73 <210> 300 <211> 90 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 300 gccttcgata gctcagttgg tagagcggag gactgtagtg gatagggcgt ggcaatcctt 60 aggtcgctgg ttcgattccg gctcgaagga 90 <210> 301 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 301 cgggggatta gctcaaatgg tagagcgctc gcttagcatg cgagaggtag cgggatcgat 60 gcccgcatcc tcca 74 <210> 302 <211> 94 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 302 agctccagtg gcgcaatcgg ttagcgcgcg gtacttatac agcagtacat gcagagcaat 60 gccgaggttg 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DNA <213> Homo sapiens <400> 323 gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttgaaatc cattggggtc tccccgcgca 60 ggttcgaatc ctgccgacta cgg 83 <210> 324 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 324 agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatcgaaac 60 catcctctgc tat 73 <210> 325 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 325 ggaccacgtg gcctaatgga taaggcgtct gacttcggat cagaagattg agggttcgaa 60 tccctccgtg gtta 74 <210> 326 <211> 83 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 326 tgtagtcgtg gccgagtggt taaggcgatg gactagaaat ccattggggt ctccccgcgc 60 aggttcgaat cctgccgact acg 83 <210> 327 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 327 agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatcgaaac 60 catcctctgc tag 73 <210> 328 <211> 84 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 328 cgtcaggatg gccgagcggt ctaaggcgct gcgttcaggt cgcagtctcc cctggaggcg 60 tgggttcgaa tcccactcct gaca 84 <210> 329 <211> 75 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 329 ggctccgtgg cttagctggt taaagcgcct gtctagtaaa caggagatcc tgggttcgaa 60 tcccagcggg gcctg 75 <210> 330 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 330 agggccagtg gcgcaatgga taacgcgtct gactacggat cagaagattc caggttcgac 60 tcctggctgg ctcg 74 <210> 331 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 331 ggtttccgta gtgtagtggt tatcacgttc gcctcacacg cgaaaggtcc ccggttcgaa 60 accgggcgga aaca 74 <210> 332 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 332 aggggatgta gctcagtggt agagcgcatg cttcgcatgt atgaggtccc gggttcgatc 60 cccggcatct cca 73 <210> 333 <211> 75 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 333 tggccggtta gctcagttgg ttagagcgtg gtgctaataa cgccaaggtc gcgggttcga 60 tccccgtacg ggcca 75 <210> 334 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 334 cggctcgttg gtctaggggt atgattctcg cttagggtgc gagaggtccc gggttcaaat 60 cccggacgag ccc 73 <210> 335 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 335 agcccggcta gctcagtcgg tagagcatga gactcttaat ctcagggtcg tgggttcgag 60 ccccacgttg ggcg 74 <210> 336 <211> 92 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 336 tccttcgata gctcagttgg tagagcggag 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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnbhnr gducrayncy ydvhhyywcc d 341 <210> 564 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (30)..(30) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (46)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (319)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> variation <222> (1)..(341) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 564 ggggrwdurg hbyavnyggu 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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnguuyrany ybnnnnnnnn nnd 343 <210> 566 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (6)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (32)..(32) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (37)..(37) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(44) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (47)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(338) <223> a, c, u, or g <220> 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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnshr gguuygavuy cydbynbdbn yg 342 <210> 568 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (4)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (25)..(25) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(30) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (318)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (327)..(327) <223> a, c, u, or g 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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnrgur gukhvwdmcy ayysvrrrrb r 341 <210> 570 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (46)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> variation <222> (1)..(341) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 570 ruyucygurg hryvrubggb yuaghgcbuu ysryyruuaa hyddannnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnrgur gukhvwdmcy ayysvrrrry g 341 <210> 571 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (2)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (22)..(22) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(29) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (31)..(32) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(44) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (47)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(334) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(339) <223> a, c, u, or g <220> <221> variation <222> (1)..(342) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 571 knnnnndyrr ynhrrnyygr hnumdnrynb nnvhyurucr hdbnbvnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnns rgyubrhnyy ysnnhnnnnb mr 342 <210> 572 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (333)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> variation <222> (1)..(339) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 572 knsbbnwyar ywyrgugguk mgwrubysyr yyurucaygb rsrnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnykgrgy ubrhkyycch rwnvvksmr 339 <210> 573 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> variation <222> (1)..(339) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of 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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnb druucranyy yvnnhnnnnn yy 342 <210> 575 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> variation <222> (1)..(340) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 575 gsgsryrkrg yubasnkgdk uaravyahuu grcyrcarau cmarnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnyyydr uucraruyyv gkuryychyy 340 <210> 576 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> variation <222> (1)..(340) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for 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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnndrr uuyvadysyh nbhdbnvhmk 340 <210> 580 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (1)..(2) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (5)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (20)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(27) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(33) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(41) <223> a, c, u, or g <220> 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180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnbn nryubrwnyy hbnnnndvvn nd 342 <210> 581 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (1)..(2) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(29) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (31)..(31) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (39)..(39) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(43) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (45)..(316) <223> a, 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nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnswkrgw usdadmcymw smbvkgsya 339 <210> 595 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (2)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (9)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (23)..(23) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(34) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (37)..(37) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(317) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (319)..(320) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> 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240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnvnv gbyuhvavym ybnbynbbvn ya 342 <210> 598 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (1)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (11)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (30)..(32) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (44)..(320) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (328)..(328) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (332)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (335)..(340) <223> a, 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nhharbhrrb udrdrydbnd gryyyuummy mhndnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnrgr yuyrwbyysy nbnnhndrhr 340 <210> 600 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (45)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> variation <222> (1)..(340) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 600 vhvbrdvkas cwharuhrrb udrwrcrkvd gacuyuumau chswnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnndrgr yuyrwkyysy hbnhynkryr 340 <210> 601 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (4)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(31) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (33)..(33) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(41) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (43)..(318) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (327)..(327) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (331)..(332) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (335)..(338) <223> a, c, u, or g <220> <221> variation <222> (1)..(341) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 601 kbbnnnduag yyyarhyugg bwwgrryrnn nbnyygaarv nbnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnbd guucranych nnbhnnnnvm a 341 <210> 602 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> variation <222> (1)..(340) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 602 kbyvwrruwg yyyaruuggs uagrrydykr brcygaarry syhmnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnyckgg uucrayycys gguywbrvma 340 <210> 603 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> variation <222> (1)..(339) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 603 gcyrarauwg cucaruuggg agagyguuas acygaagauc uwmnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnncyggguu caaaucvyrg asgagccc 338 <210> 606 <211> 338 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (43)..(313) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (43)..(313) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> variation <222> (1)..(338) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(338) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 606 ggcucguugg ucuagkggur ugruucucgs uuhggrysbg agnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnccggguu caaaucccgg acgagccc 338 <210> 607 <211> 342 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (2)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (9)..(13) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (25)..(28) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (30)..(34) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (37)..(37) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (42)..(320) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (47)..(317) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (332)..(340) <223> a, c, u, or g <220> 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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnvyng kuuyradycc nrbhnnbnny d 341 <210> 609 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (2)..(3) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (36)..(36) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (46)..(316) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (335)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (338)..(339) <223> a, c, u, or g <220> <221> variation <222> (1)..(341) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 609 knndnbrurg chsarkcugg uuavdghrwy krrcunswra yymrdnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnvydg guuyraaycc hrbynnynny k 341 <210> 610 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (4)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, u, 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description of substitutions and preferred embodiments" <400> 610 rbbnnnnurg ynhadnhykg hyrdnryrnn nsnhynguwa nsnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnd gwyyvanbyh nnnnnnnrvy n 341 <210> 611 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (24)..(24) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> /note="This region may 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nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnvndrg wuyvanbyyh nnbndnrvyb 340 <210> 612 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (24)..(24) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (326)..(326) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (332)..(332) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (334)..(334) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (336)..(336) <223> a, c, u, or g <220> <221> variation <222> (1)..(340) <223> 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rvvnnndurr ybhhrhyhgg hyuadvvynn nnrnbuccav anbnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnvnr nguucranyc hynbhnnnbb hd 342 <210> 614 <211> 339 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (44)..(314) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (44)..(314) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> variation <222> (1)..(339) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See 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sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 618 bbkksdauag yucagyuggy uagagcdkwk gacuruagrk ymwknnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnscugg uuyrawuccr rsuysdmsva 340 <210> 619 <211> 341 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (4)..(7) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (15)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (24)..(25) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (28)..(28) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (30)..(33) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (36)..(36) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (40)..(319) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (46)..(316) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (327)..(327) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (330)..(339) <223> a, c, u, or g <220> <221> variation <222> (1)..(341) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(341) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 619 dndnnnnuvr ynbrnnhugk nyannrynbn nnnhunacrn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnd rdubranhyn nnnnnnnnny v 341 <210> 620 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (15)..(16) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (24)..(24) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (27)..(27) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (29)..(30) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (41)..(43) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (317)..(318) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (326)..(326) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (330)..(330) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (333)..(333) <223> a, c, u, or g <220> <221> variation <222> (1)..(340) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 620 kbkbshdurr ydbrnnhgku yadnrynynn dhyuhacrhk nnnrnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnbnnrr dubranhybn dvndsdwvyv 340 <210> 621 <211> 340 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> modified_base <222> (45)..(315) <223> a, c, u, or g <220> <221> misc_feature <222> (45)..(315) <223> /note="This region may encompass 1-271 nucleotides" <220> <221> modified_base <222> (317)..(318) <223> a, c, u, or g <220> <221> modified_base <222> (330)..(330) <223> a, c, u, or g <220> <221> variation <222> (1)..(340) <223> /replace=" " <220> <221> misc_feature <222> (1)..(340) <223> /note="Variant nucleotides given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 621 kbkbsydurg ydbrbhugku yadhryvyhh dyyuhacahk hddrnnnnnn nnnnnnnnnn 60 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 180 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 240 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 300 nnnnnnnnnn nnnnnbnngr dubradhyyn dvhrsdwvya 340 <210> 622 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 622 agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatcgaaac 60 catcctctgc ta 72 <210> 623 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 623 tgagttggca acctgtggta 20 <210> 624 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 624 ttgggtgtcc atgaaaatca 20 <210> 625 <211> 26 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 625 uagcagagga ugguuucgau ccauca 26 <210> 626 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 626 agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatcgaaac 60 catcctctgc ta 72 <210> 627 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 627 tagcagagga tggtttcgat ccatca 26 <210> 628 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag" <400> 628 His His His His His His 1 5

Claims (44)

  1. 정제된 tRNA 효과기 분자(tRNA effector molecule: TREM) 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
    상기 TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 포유류 숙주 세포를 제공하는 단계;
    상기 TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 상기 포유류 세포를 유지하는 단계;
    상기 포유류 숙주 세포로부터, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 상기 TREM을 정제하는 단계; 및
    상기 정제된 TREM을 약제학적 조성물로서, 예를 들어, 상기 TREM을 약제학적 부형제와 조합함으로써 제형화하는 단계
    를 포함함으로써, 상기 TREM 약제학적 조성물을 제조하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 핵산은 역전사 시, 상기 TREM으로 전사될 수 있는 DNA를 생성하는 RNA를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 핵산은 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 90% 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편을 포함하는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 핵산은 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열을 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유류 숙주 세포는 비-인간 세포 또는 세포주, 또는 인간 세포 또는 세포주, 예를 들어, HEK293T 세포(예를 들어, Freestyle 293-F 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, HKB-11 세포, CAP 세포, HuH-7 세포, BHK 21 세포, MRC-S 세포, MDCK 세포, VERO 세포, WI-38 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 MCF7 세포로부터 선택된, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제 단계는 다음의 단계 중 하나, 둘 또는 모두를, 예를 들어, 열거된 순서로 포함하는, 방법:
    (i) 핵산을 세포 파편으로부터 분리시켜 RNA 제제를 제공하는 단계;
    (ii) RNA 제제에서 보다 큰 RNA 종으로부터 뉴클레오티드의 역치 수 미만, 예를 들어, 500 nt 미만, 400 nt 미만, 300 nt 미만, 250 nt 미만, 200 nt 미만, 150 nt 미만의 RNA를 분리시켜, 작은 RNA 제제를 생성하는 단계; 및/또는
    (iii) 친화도-기반 분리, 예를 들어, 서열 친화도-기반 분리에 의해 작은 RNA 제제에서 다른 RNA 종으로부터 TREM을 분리시키는 단계.
  7. 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM)(예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 정제된 TREM 조성물)를 포함하는 조성물로서,
    (i) 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 90% 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편; 또는
    (ii) 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열
    을 포함하는, 조성물.
  8. GMP-등급, 재조합 TREM 조성물(예를 들어, cGMP에 따라, 그리고/또는 유사한 요건에 따라 제조된 TREM 조성물)로서,
    (i) 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 90% 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편; 또는
    (ii) 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열
    을 포함하는, TREM 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상, 예를 들어, 복수의 TREM을 포함하는, TREM 조성물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 TREM의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10가지의 종을 포함하는, TREM 조성물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TREM 조성물(또는 TREM 조성물의 생성에서 중간체)은 다음의 특징 중 하나 이상을 포함하는, TREM 조성물:
    (i) 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 순도;
    (ii) 0.1 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 숙주 세포 단백질(host cell protein: HCP) 오염;
    (iii) TREM 조성물의 밀리그램(㎎)당 0.1 ng, 1 ng, 5 ng, 10 ng, 15 ng, 20 ng, 25 ng, 30 ng, 35 ng, 40 ng, 50 ng, 60 ng, 70 ng, 80 ng, 90 ng 또는 100 ng 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
    (iv) 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 DNA, 예를 들어, 숙주 세포 DNA;
    (v) 전장 TREM에 대해 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 미만의 TREM 단편;
    (vi) 내독소의 낮은 수준 또는 부재, 예를 들어, 투구게 변형세포 용해질(Limulus amebocyte lysate: LAL) 검사로 측정한 바와 같은 음성 결과;
    (vii) 예를 들어, 실시예 15에 기재한 분석에 의해 측정한 바와 같은 시험관내 번역 활성;
    (viii) 적어도 0.1 ng/㎖, 0.5 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 50 ng/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖, 30 ㎍/㎖, 40 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 60 ㎍/㎖, 70 ㎍/㎖, 80 ㎍/㎖, 100 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 500 ㎍/㎖, 1000 ㎍/㎖, 5000 ㎍/㎖, 10,000 ㎍/㎖ 또는 100,000 ㎍/㎖의 TREM 농도;
    (ix) 멸균성, 예를 들어, 멸균 약물 제품에 대한 cGMP 가이드라인에 따라, 상기 조성물 또는 제제가 무균 조건 하에 시험할 때 100개 미만의 살아있는 미생물의 성장을 지원하고, 상기 조성물 또는 제제가 USP <71>의 표준을 충족시키고, 그리고/또는 상기 조성물 또는 제제가 USP <85>의 표준을 충족시킴; 또는
    (x) 바이러스 오염, 예를 들어, 상기 조성물 또는 제제는 바이러스 오염이 존재하지 않거나 또는 검출 가능하지 않는 수준을 가짐.
  12. 세포에서 tRNA 풀(pool)을 조절하는 방법으로서,
    정제된 TREM 조성물을 제공하는 단계, 및 상기 세포를 상기 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
    를 포함함으로써, 상기 세포에서 상기 tRNA 풀을 조절하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 TREM 조성물은:
    상기 TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 포유류 숙주 세포를 제공하는 단계;
    상기 TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 상기 포유류 세포를 유지하는 단계; 및/또는
    상기 포유류 숙주 세포로부터, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 상기 TREM을 정제하는 단계
    에 의해 제조된, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 포유류 숙주 세포는 비-인간 세포 또는 세포주, 또는 인간 세포 또는 세포주, 예를 들어, HEK293T 세포(예를 들어, Freestyle 293-F 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, HKB-11 세포, CAP 세포, HuH-7 세포, BHK 21 세포, MRC-S 세포, MDCK 세포, VERO 세포, WI-38 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 MCF7 세포로부터 선택된, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제 단계는 다음의 단계 중 하나, 둘 또는 모두를, 예를 들어, 열거된 순서로 포함하는, 방법:
    (i) 핵산을 세포 파편으로부터 분리시켜 RNA 제제를 제공하는 단계;
    (ii) RNA 제제에서 보다 큰 RNA 종으로부터 뉴클레오티드의 역치 수 미만, 예를 들어, 500 nt 미만, 400 nt 미만, 300 nt 미만, 250 nt 미만, 200 nt 미만, 150 nt 미만의 RNA를 분리시켜, 작은 RNA 제제를 생성하는 단계; 및/또는
    (iii) 친화도-기반 분리, 예를 들어, 서열 친화도-기반 분리에 의해 작은 RNA 제제에서 다른 RNA 종으로부터 TREM을 분리시키는 단계.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TREM은 하기를 포함하는, 방법:
    (i) 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 80% 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편; 또는
    (ii) 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열.
  17. tRNA 효과기 분자(TREM) 조성물을 제조하는 방법으로서,
    (a) TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 포함하는 포유류 숙주 세포를 제공하는 단계, 및
    (b) 발현된 TREM을 상기 포유류 숙주 세포로부터 정제시켜 TREM 조성물을 생성하는 단계
    를 포함함으로써, TREM 조성물을 제조하는, 방법.
  18. 약제학적 TREM 조성물을 제조하는 방법으로서,
    a) TREM, 예를 들어, 정제된 TREM 조성물, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 TREM 조성물; 및
    b) 약제학적으로 허용 가능한 성분, 예를 들어, 부형제
    를 조합하는 단계를 포함함으로써, 약제학적 TREM 조성물을 제조하는, 방법.
  19. 정제된 tRNA 효과기 분자(TREM) 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
    포유류 숙주 세포로부터 TREM을 정제하는 단계;
    정제된 TREM을 약제학적 조성물로서, 예를 들어, TREM을 약제학적 부형제와 조합함으로써 제형화하는 단계
    를 포함함으로써, TREM 약제학적 조성물을 제조하는, 방법.
  20. TREM 조성물을 제조하는 방법으로서,
    반응 혼합물을 함유하는 TREM을 TREM과 상보성인 핵산 서열을 포함하는 시약, 예를 들어, 포획 시약 또는 분리 시약과 접촉시키는 단계
    를 포함함으로써, TREM 조성물을 제조하는, 방법.
  21. 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
    a) 정제된 TREM 조성물, 예를 들어, TREM을 발현시키기에 충분한 조건 하에 TREM을 암호화하는 DNA 또는 RNA을 포함하는 포유류 숙주 세포를 배양시킴으로써 그리고 정제된 TREM 조성물을 생성하기 위해 발현된 TREM을 숙주 세포 배양물로부터 정제함으로써 제조된, 정제된 TREM 조성물을 제공하는 단계;
    b) 정제된 TREM 조성물의 다음의 특징 (i) 내지 (x) 중 하나 이상에 대해, 예를 들어, 평가 또는 시험함으로써, 값을 제공하는 단계:
    (i) 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 순도;
    (ii) 0.1 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
    (iii) TREM 조성물의 밀리그램(㎎)당 0.1 ng, 1 ng, 5 ng, 10 ng, 15 ng, 20 ng, 25 ng, 30 ng, 35 ng, 40 ng, 50 ng, 60 ng, 70 ng, 80 ng, 90 ng 또는 100 ng 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
    (iv) 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 DNA, 예를 들어, 숙주 세포 DNA;
    (v) 전장 TREM에 대해 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 미만의 TREM 단편;
    (vi) 내독소의 낮은 수준 또는 부재, 예를 들어, 투구게 변형세포 용해질(LAL) 검사로 측정한 바와 같은 음성 결과;
    (vii) 예를 들어, 실시예 15에 기재한 분석에 의해 측정한 바와 같은 시험관내 번역 활성;
    (viii) 적어도 0.1 ng/㎖, 0.5 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 50 ng/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖, 30 ㎍/㎖, 40 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 60 ㎍/㎖, 70 ㎍/㎖, 80 ㎍/㎖, 100 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 500 ㎍/㎖, 1000 ㎍/㎖, 5000 ㎍/㎖, 10,000 ㎍/㎖ 또는 100,000 ㎍/㎖의 TREM 농도;
    (ix) 멸균성, 예를 들어, 멸균 약물 제품에 대한 cGMP 가이드라인에 따라, 조성물 또는 제제가 무균 조건 하에 시험할 때 100개 미만의 살아있는 미생물의 성장을 지원하고, 조성물 또는 제제가 USP <71>의 표준을 충족시키고, 그리고/또는 조성물 또는 제제가 USP <85>의 표준을 충족시킴; 또는
    (x) 바이러스 오염, 예를 들어, 조성물 또는 제제는 바이러스 오염이 존재하지 않거나 또는 검출 가능하지 않는 수준을 가진다.
    c) 선택적으로, 한 가지 이상의 특징에 대해 참조 기준을 충족시킨다면, 정제된 TREM 조성물을 약제학적 약물 제품으로서 제형화하는 단계(예를 들어, TREM 조성물을 약제학적 부형제와 조합하는 단계)
    를 포함함으로써, 약제학적 조성물을 제조하는, 방법.
  22. 약제학적 tRNA 효과기 분자(TREM) 조성물로서,
    (i) 표 1에 열거된 DNA 서열에 의해 암호화된 RNA 서열에 대해 적어도 80% 동일한 RNA 서열, 또는 이의 단편 또는 기능성 단편; 또는
    (ii) 본 명세서에 제공된 공통서열을 포함하는 RNA 서열
    을 포함하는, 조성물.
  23. 적어도 0.5 g, 1 g, 2g, 3 g, 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9g, 10 g, 15 g, 20 g, 30 g, 40 g, 50 g, 100 g, 200 g, 300 g, 400 g 또는 500 g의, 재조합 TREM 조성물.
  24. 0.5 g 내지 500 g, 0.5 g 내지 400 g, 0.5 g 내지 300 g, 0.5 g 내지 200 g, 0.5 g 내지 100 g, 0.5 g 내지 50 g, 0.5 g 내지 40 g, 0.5 g 내지 30 g, 0.5 g 내지 20 g, 0.5 g 내지 10 g, 0.5 g 내지 9g, 0.5 g 내지 8 g, 0.5 g 내지 7 g, 0.5 g 내지 6 g, 0.5 g 내지 5 g, 0.5 g 내지 4 g, 0.5 g 내지 3 g, 0.5 g 내지 2g, 0.5 g 내지 1 g, 1g 내지 500 g, 2g 내지 500 g, 5 g 내지 500 g, 10 g 내지 500 g, 20 g 내지 500 g, 30 g 내지 500 g, 40 g 내지 500 g, 50 g 내지 500 g, 100 g 내지 500 g, 200 g 내지 500 g, 300 g 내지 500 g, 또는 400 g 내지 500 g의, 재조합 TREM 조성물.
  25. 하기 식 I ZZZ의 공통서열을 포함하는 TREM 조성물:
    R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
    식 중:
    R은 리보뉴클레오티드 잔기이고;
    (i) ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내며;
    (ii) 식 I은 모든 종에 대응하고; 그리고
    (iii) x=1 내지 271임(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250 또는 x=271).
  26. 하기 식 II ZZZ의 공통서열을 포함하는 TREM 조성물:
    R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
    식 중:
    R은 리보뉴클레오티드 잔기이고;
    (i) ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내며;
    (ii) 식 II는 포유류에 대응하고; 그리고
    (iii) x=1 내지 271임(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250 또는 x=271).
  27. 하기 식 III ZZZ의 공통서열을 포함하는 TREM 조성물:
    R0-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-R22-R23-R24-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-R33-R34-R35-R36-R37-R38-R39-R40-R41-R42-R43-R44-R45-R46-[R47]x-R48-R49-R50-R51-R52-R53-R54-R55-R56-R57-R58-R59-R60-R61-R62-R63-R64-R65-R66-R67-R68-R69-R70-R71-R72
    식 중:
    R은 리보뉴클레오티드 잔기이고;
    (i) ZZZ는 임의의 20가지 아미노산을 나타내며;
    (ii) 식 III은 인간에 대응하고; 그리고
    (iii) x=1 내지 271임(예를 들어, x=1 내지 250, x=1 내지 225, x=1 내지 200, x=1 내지 175, x=1 내지 150, x=1 내지 125, x=1 내지 100, x=1 내지 75, x=1 내지 50, x=1 내지 40, x=1 내지 30, x=1 내지 29, x=1 내지 28, x=1 내지 27, x=1 내지 26, x=1 내지 25, x=1 내지 24, x=1 내지 23, x=1 내지 22, x=1 내지 21, x=1 내지 20, x=1 내지 19, x=1 내지 18, x=1 내지 17, x=1 내지 16, x=1 내지 15, x=1 내지 14, x=1 내지 13, x=1 내지 12, x=1 내지 11, x=1 내지 10, x=10 내지 271, x=20 내지 271, x=30 내지 271, x=40 내지 271, x=50 내지 271, x=60 내지 271, x=70 내지 271, x=80 내지 271, x=100 내지 271, x=125 내지 271, x=150 내지 271, x=175 내지 271, x=200 내지 271, x=225 내지 271, x=1, x=2, x=3, x=4, x=5, x=6, x=7, x=8, x=9, x=10, x=11, x=12, x=13, x=14, x=15, x=16, x=17, x=18, x=19, x=20, x=21, x=22, x=23, x=24, x=25, x=26, x=27, x=28, x=29, x=30, x=40, x=50, x=60, x=70, x=80, x=90, x=100, x=110, x=125, x=150, x=175, x=200, x=225, x=250 또는 x=271).
  28. 세포, 조직 또는 대상체를 TREM과 접촉시키는 방법으로서,
    상기 세포, 조직 또는 대상체를 정제된 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
    를 포함함으로써, 세포, 조직 또는 대상체를 상기 TREM과 접촉시키는, 방법.
  29. TREM을 갖는 세포, 조직 또는 대상체에 TREM을 제시하는 방법으로서,
    상기 세포, 조직 또는 대상체를 정제된 상기 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
    를 포함함으로써, 상기 TREM을 세포, 조직 또는 대상체에 제시하는, 방법.
  30. TREM-접촉 세포, 조직 또는 대상체를 형성하는 방법으로서,
    상기 세포, 조직 또는 대상체를 정제된 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
    를 포함함으로써, TREM-접촉 세포, 조직 또는 대상체를 형성하는, 방법.
  31. TREM를 이용하는 방법으로서,
    세포, 조직 또는 대상체를 정제된 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
    를 포함함으로써, TREM을 이용하는, 방법.
  32. 세포, 조직 또는 대상체에 TREM을 적용하는 방법으로서,
    상기 세포, 조직 또는 대상체를 정제된 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
    를 포함함으로써, TREM을 세포, 조직 또는 대상체에 적용하는, 방법.
  33. 세포, 조직 또는 대상체에 TREM을 노출시키는 방법으로서,
    상기 세포, 조직 또는 대상체를 정제된 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
    를 포함함으로써, 세포, 조직 또는 대상체를 TREM에 노출시키는, 방법.
  34. TREM과 세포, 조직 또는 대상체의 혼합물을 형성하는 방법으로서,
    상기 세포, 조직 또는 대상체를 TREM 조성물과 접촉시키는 단계
    를 포함함으로써, TREM과 세포, 조직 또는 대상체의 혼합물을 형성하는, 방법.
  35. 세포, 조직 또는 대상체를 TREM에 전달하는 방법으로서,
    세포, 조직 또는 대상체를 제공하는 단계, 및 상기 세포, 조직 또는 대상체를 TREM 조성물, 예를 들어, 정제된 TREM 조성물, 예를 들어, 약제학적 TREM 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 대사, 예를 들어, 세포소기관의 번역 능력을 조절하는 방법, 예를 들어, 생체외 방법으로서,
    세포소기관, 예를 들어, 미토콘드리아 또는 엽록체의 제제를 제공하는 단계, 및 상기 세포소기관을 약제학적 TREM 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 대상체를 치료하는, 예를 들어, 대상체에서의 대사, 예를 들어, 세포의 번역 능력을 조절하는 방법으로서,
    TREM을 암호화하는 외인성 핵산, 예를 들어, DNA 또는 RNA를 대상체에게 제공하는, 예를 들어, 투여하는 단계
    를 포함함으로써, 대상체를 치료하는, 방법.
  38. 본 명세서에 개시된 TREM을 제조하는 방법에 따라 제조된 TREM을 포함하는 세포.
  39. 본 명세서에 개시된 TREM을 포함하는 세포.
  40. 외인성 핵산을 포함하는 세포로서,
    TREM을 암호화하는 핵산 서열, 예를 들어, DNA 또는 RNA로서,
    (i) 제어 영역 서열;
    (ii) 변형된 TREM을 암호화하는 서열;
    (iii) 하나 초과의 TREM을 암호화하는 서열;
    (iv) tRNAMet 서열 이외의 서열; 또는
    (v) Pol III 인식 부위, 예를 들어, U6 프로모터, 7SK 프로모터 또는 H1 프로모터를 포함하는 프로모터 서열, 또는 이의 단편
    을 포함하는 핵산 서열을 포함하는, 외인성 핵산을 포함하는 세포.
  41. TREM 및 시약, 예를 들어, 포획 시약, 또는 분리 시약을 포함하는, 반응 혼합물.
  42. 외인성 DNA 또는 RNA를 포함하는 본 명세서에 기재된 복수의 포유류 숙주 세포를 포함하는, 바이오리액터.
  43. 숙주 세포, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 숙주 세포를 포함하는, 마스터 세포 은행.
  44. 정제된 TREM 조성물의 다음의 특징 (i) 내지 (x) 중 하나 이상에 대해 값을 획득하는 단계를 포함하는, TREM, 예를 들어, GMP-등급 TREM(즉, cGMP에 따라, 그리고/또는 유사한 요건에 따라 제조된 TREM)의 조성물을 평가하는 방법:
    (i) 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 순도;
    (ii) 0.1 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
    (iii) TREM 조성물의 밀리그램(㎎)당 0.1 ng, 1 ng, 5 ng, 10 ng, 15 ng, 20 ng, 25 ng, 30 ng, 35 ng, 40 ng, 50 ng, 60 ng, 70 ng, 80 ng, 90 ng 또는 100 ng 미만의 숙주 세포 단백질(HCP) 오염;
    (iv) 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 15 ng/㎖, 20 ng/㎖, 25 ng/㎖, 30 ng/㎖, 35 ng/㎖, 40 ng/㎖, 50 ng/㎖, 60 ng/㎖, 70 ng/㎖, 80 ng/㎖, 90 ng/㎖ 또는 100 ng/㎖ 미만의 DNA, 예를 들어, 숙주 세포 DNA;
    (v) 전장 TREM에 대해 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 미만의 TREM 단편;
    (vi) 내독소의 낮은 수준 또는 부재, 예를 들어, 투구게 변형세포 용해질(LAL) 검사로 측정한 바와 같은 음성 결과;
    (vii) 예를 들어, 실시예 15에 기재한 분석에 의해 측정한 바와 같은 시험관내 번역 활성;
    (viii) 적어도 0.1 ng/㎖, 0.5 ng/㎖, 1 ng/㎖, 5 ng/㎖, 10 ng/㎖, 50 ng/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖, 30 ㎍/㎖, 40 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 60 ㎍/㎖, 70 ㎍/㎖, 80 ㎍/㎖, 100 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 500 ㎍/㎖, 1000 ㎍/㎖, 5000 ㎍/㎖, 10,000 ㎍/㎖ 또는 100,000 ㎍/㎖의 TREM 농도;
    (ix) 멸균성, 예를 들어, 멸균 가공에 의해 생산된 멸균 약물 제품에 대한 cGMP 가이드라인에 기재된 바와 같이, 상기 조성물 또는 제제가 무균 조건 하에 시험할 때 100개 미만의 살아있는 미생물의 성장을 지원하고, 상기 조성물 또는 제제가 USP <71>의 표준을 충족시키고, 그리고/또는 상기 조성물 또는 제제가 USP <85>의 표준을 충족시킴; 또는
    (x) 바이러스 오염, 예를 들어, 상기 조성물 또는 제제는 바이러스 오염이 존재하지 않거나 또는 검출 가능하지 않는 수준을 가짐.
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