KR20210150305A - 두충 추출물 및 녹용 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
두충 추출물 및 녹용 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 두충 추출물 및 녹용 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 두충 추출물과 녹용 추출물의 혼합물이 노화 또는 근육 질환에 의한 근육량 감소 또는 근위축 증상을 개선할 수 있으므로, 본 발명의 조성물을 근육 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위하여 제약 분야에서 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 두충 추출물 및 녹용 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
근육 질환은 유전성 및 퇴행성, 염증성, 내분비성, 대사성 원인 등에 의해 상지 또는 하지의 근력 약화, 이로 이한 전반적 근위축, 근의 긴장성 감소, 근경련, 근의 삼한 통증 등을 호소하는 질환이다. 특히 유전성 및 퇴행성 원인에 의해 척수성 근위축(spinal muscular amyotrophy) 및 척수구근 근위축(spinobular muscular atrophy) 등의 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 샤르코 마리 투스 질환(Charcot Marie Tooth disease, CMT), 폼페병(Pompe disease), 근육감소증(sacopenia), 카나반병(Canavan disease), 근육긴장이상(dystonia), 근육퇴화증, 근무력증 및 악액질(cachexia) 등이 나타날 수 있다.
상기 근위축증(muscular atrophy)의 병인기전은 아직까지 명확히 규명되지 않았으며 현재까지 제기된 주요 발병원인으로는 근육 조직의 손실로 인한 근위축, 근육 자체의 병으로 인한 근위축, 또는 근육을 지배하는 신경의 손상으로 인한 근위축 등을 들 수 있다.
상기 근감소증(sarcopenia)은 나이가 들면서 근육량과 근력 감소가 함께 나타나는 대표적인 퇴행성 근육 및 신경질환이다. 근감소증의 임상 증상은 여성보다는 남성에게서 더욱 활발하고, 50세 이상부터 나타나기 시작하여 80세 이상에서는 2명 중 1명이 근감소증이 있으며, 근육량, 운동력 및 근력이 현저히 감소되어 결국 독립생활을 못하게 하는 증상을 보인다.
일상에서 근위축증 및 근감소증 등의 근육 질환의 발병을 예방하기 위한 좋은 방법은 지속적인 근육 사용을 통해 근육의 소실을 예방하는 것이지만(비특허문헌 1), 부상이나 장애를 수반한 경우와 같이 본인의 의지와 상관없이 근육의 사용이 불가능해지는 경우 근육에 자극을 주거나 근육의 퇴화를 예방할 수 있는 대안이 필요하다.
최근 의약 분야의 발전으로 100세 시대가 도래함에 따라 기대수명의 연장만 중요한 것이 아니라 연장된 시간 동안 지속적으로 건강한 삶의 질을 영위하는 것이 중요하다는 인식이 자연스레 확산되었다. 따라서 근위축증 및 근감소증 등을 포함하는 근육 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 치료제에 대한 관심도가 높아지고 있으며, 특히 독성 등의 부작용이 적고 상대적으로 비용이 저렴한 생약재를 활용하여 근육 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 방법에 대한 연구가 꾸준히 이루어지고 있다.
두충(Eucommia ulmoides oliver)은 두충나무과에 속하는 낙엽교목 또는 이의 나무껍질을 말린 생약을 의미한다. 두충은 줄기나 잎 등이 예로부터 차로서 음용되어 왔으며, 비타민 C가 많이 함유되어 있고, 혈압 강하 작용, 이뇨 작용 등이 알려져 있으며, 그 줄기나 잎 등이 스트레스, 숙취 등의 각종 질병에 유용한 생약으로서 음용 되어왔을 뿐만 아니라, 최근 들어 임상적인 실험을 통해 두충에 함유된 여러 성분들의 약리학적 메카니즘이 점차 밝혀짐에 따라 그 가치가 재인식되고 있고, 건강차로서 많이 음용되고 있다.
녹용(Cervus elaphus Linne)은 숫사슴의 갓 자란 뿔을 채취 가공하여 건조한 것을 일컫는다. 사슴의 뿔은 봄에 자라기 시작하여 약 4개월 동안 성장하여 부드운 털로 둘러 쌓인 녹용을 만들며, 표면의 털이 거칠어지면 서서히 벗겨지기 시작하여 녹각으로 변화된다. 사슴의 뿔은 이렇게 녹용과 녹각 두 가지로 불리는데 녹용과 녹각은 그 효능과 성상 면에서 많은 차이가 있어 과거부터 녹용이 주요 효능물질로 다뤄졌다. 동의보감 등의 고문헌에 따르면, 녹용은 강장, 생장발육 촉진. 보혈, 조혈, 오장육부의 항진, 심부전증 치료 등 많은 약리적 효능을 가지는 것으로 알려져 있다. 이처럼 녹용은 인체에 유효한 각종 성분을 다량 함유하고 있는 치료제로서의 가치가 높은 동물 생약재이지만, 근육 질환에 관련된 치료 효능에 대해서는 연구가 미흡한 실정이다.
본 발명자들은 근위축증(muscular atrophy), 노인성 근감소증(sarcopenia), 근이영양증(muscular dystrophy), 무용성 근위축(disuse atrophy), 척수성 근위축(spinal muscular amyotrophy), 근경직증, 근긴장저하(muscular hypotonia), 근력 약화, 근지구력 약화, 근위축성 축삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수근위축(sphinobulbar muscular atrophy), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 근무력증(myasthenia), 근육 퇴화 또는 악액질(cachexia)을 포함하는 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료에 적용할 수 있는 생약 후보군을 검토하였다. 이로써, 두충 추출물과 녹용 추출물을 특정 비율로 조합하여 근위축 세포에 처리하였을 때 근위축 개선율이 우수하고, 두충 추출물과 녹용 추출물을 특정 비율로 조합하여 근감소 동물모델에 투여하였을 때 근육량 감소 또는 근위축 증상이 크게 개선되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
Montero-Fernandez N., Eur J Phys Rehabil Med. 2013 Feb
본 발명은 근육 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 나타낼 수 있는 생약 유래의 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 두충 추출물 및 녹용 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 두충 추출물 및 녹용 추출물을 포함하는 근육 질환의 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 두충 추출물 및 녹용 추출물을 모두 포함함으로써 노화 또는 근육 질환에 의한 근육량 감소 또는 근위축 증상을 개선할 수 있으므로, 근육 질환을 예방 또는 치료하는 효과가 있다.
또한, 근육 질환의 개선용 건강식품 조성물은 두충 추출물 및 녹용 추출물을 모두 포함함으로써 근육 질환을 개선하는 효과가 있다.
도 1은 두충 추출물(eu) 및 녹용 추출물(ce)을 단독 처리 또는 혼합 처리(EC 10:1, EC 5:1, EC 3:1, EC 1:1, EC 1:3, EC 1:5, EC 1:10)한 경우, 스테로이드(덱사메타존)를 처리함에 따라 수축된(비교대조예, control) 근관세포(myotube)의 직경이 회복되는 정도를 나타낸다.
도 2는 두충 추출물(eu) 및 녹용 추출물(ce)을 단독 투여 또는 복합 투여(EC)한 경우, 노령화에 따라 감소된(비교대조예, control) 근육량이 회복되는 정도를 나타낸다.
도 3은 두충 추출물(eu) 및 녹용 추출물(ce)을 단독 투여 또는 복합 투여(EC)한 경우, 노령화에 따라 감소된(비교대조예, control) 악력이 회복되는 정도를 나타낸다.
도 4는 두충 추출물(eu) 및 녹용 추출물(ce)을 단독 처리한 경우(a) 또는 두충 및 녹용의 복합물(EC)을 처리한 경우(b), MyoD의 mRNA 발현량이 개선되는 정도를 나타낸다.
도 5는 덱사메타존에 의한 근감소 동물모델에서 사다리 운동 실험의 전체 일정을 나타낸다.
도 6은 두충 추출물 및 녹용 추출물을 복합 투여(EC 3:1)한 경우, 덱사메타존의 투여에도 불구하고, 악력이 증가하거나 유지됨을 보여준다.
도 7은 두충 추출물 및 녹용 추출물을 복합 투여(EC 3:1)한 경우, 투여 농도에 따라 MyoD의 mRNA 발현량이 개선되는 정도를 나타낸다.
도 2는 두충 추출물(eu) 및 녹용 추출물(ce)을 단독 투여 또는 복합 투여(EC)한 경우, 노령화에 따라 감소된(비교대조예, control) 근육량이 회복되는 정도를 나타낸다.
도 3은 두충 추출물(eu) 및 녹용 추출물(ce)을 단독 투여 또는 복합 투여(EC)한 경우, 노령화에 따라 감소된(비교대조예, control) 악력이 회복되는 정도를 나타낸다.
도 4는 두충 추출물(eu) 및 녹용 추출물(ce)을 단독 처리한 경우(a) 또는 두충 및 녹용의 복합물(EC)을 처리한 경우(b), MyoD의 mRNA 발현량이 개선되는 정도를 나타낸다.
도 5는 덱사메타존에 의한 근감소 동물모델에서 사다리 운동 실험의 전체 일정을 나타낸다.
도 6은 두충 추출물 및 녹용 추출물을 복합 투여(EC 3:1)한 경우, 덱사메타존의 투여에도 불구하고, 악력이 증가하거나 유지됨을 보여준다.
도 7은 두충 추출물 및 녹용 추출물을 복합 투여(EC 3:1)한 경우, 투여 농도에 따라 MyoD의 mRNA 발현량이 개선되는 정도를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1. 두충 추출물 및 녹용 추출물의 제조
본 발명에서 "두충(Eucommia ulmoides oliver)"은 두충나무과에 속하는 낙엽교목 또는 이의 나무껍질을 말린 생약을 의미한다. 예를 들어 줄기껍질을 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한되지 않고 줄기 전체, 잎, 또는 씨 등을 사용할 수도 있다. 또한, 두충을 전처리하는 과정을 거침으로써 두충의 떫은맛과 쓴맛 등을 감소시켜 기호도를 높일 수 있으며, 그 방법은 특별히 제한되지 않고 통상적인 방법에 의할 수 있다.
본 발명에서 "녹용(Cervus elaphus Linne)"은 녹각으로 골질화되기 전 상태의 연골로 된 사슴의 뿔을 채취 가공하여 건조한 것을 의미한다. 사슴뿔의 부위는 예를 들어, 분골 부위를 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한되지 않고 상대, 중대, 또는 하대를 사용할 수 있다.
본 발명에서 일컫는 "추출물"은 원료로부터 임의의 방법으로 추출된 물질을 의미하며, 이렇게 추출된 추출액, 이로부터 얻을 수 있는 농축액, 상기 농축액의 건조물 및 분말을 제한 없이 모두 포함하는 의미로 사용된다.
상기 추출물은 원료 또는 이의 건조물로부터 추출하여 얻을 수 있으며, 상기 추출물의 원료는 재배한 것 또는 시판되는 것 등을 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 추출물을 원료로부터 추출하여 수득할 때, 추출 방법으로는 용매 추출법, 초음파 추출법, 여과법 및 환류 추출법 등 종래 알려진 통상적인 추출 방법을 모두 사용할 수 있으며, 바람직하게는 용매 추출법이나 환류 추출법을 이용함으로써 제조할 수 있다. 상기 추출 과정은 수회 반복할 수 있으며, 이후에 농축 또는 동결건조 등의 단계를 추가적으로 거칠 수 있다. 구체적으로, 수득한 추출물을 감압 농축하여 농축액을 얻고, 상기 농축액을 동결건조시킨 후 분쇄기를 이용하여 고농도의 추출 분말을 제조할 수 있다. 추출물은 추출물을 추가적으로 분획하여 얻은 분획물도 포함한다.
상기 추출물은 물, 유기용매, 초임계 유체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 추출용매로 하여 추출될 수 있다. 상기 유기용매는 알코올, 바람직하게는 C1-C4의 저급 알코올, 헥산(n-헥산), 에테르, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 벤젠 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 예를 들어, 물 및 유기용매의 혼합물을 추출 용매로 사용하는 경우, 물 및 유기용매의 혼합물은 바람직하게는 물 및 C1-C4의 저급 알코올의 혼합물일 수 있고, 더욱 바람직하게는 물 및 에탄올의 혼합물일 수 있다.
상기 물 및 에탄올의 혼합물은 3%(v/v) 내지 70%(v/v) 에탄올 수용액, 예컨대 5%(v/v) 내지 50%(v/v) 에탄올 수용액일 수 있고, 바람직하게는 10%(v/v) 내지 45%(v/v) 에탄올 수용액일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 15%(v/v) 내지 40%(v/v) 에탄올 수용액일 수 있고, 보다 더 바람직하게는 20%(v/v) 내지 35%(v/v) 에탄올 수용액일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다. 상기 물 및 에탄올의 혼합물이 하한값 미만의 농도일 경우에는 추출물을 제조하더라도 근육 질환을 완화하는 효과가 낮으므로 바람직하지 않다. 상기 물 및 에탄올의 혼합물이 상한값을 초과하는 농도일 경우에는 두충 추출물과 녹용 추출물을 혼합하여 처리하여도 근육 질환이 개선되지 않는다.
또한, 상기 초임계 유체 추출은 용매 추출과 증류의 원리가 복합적으로 적용되는 추출법으로, 높은 용해력, 신속한 물질 이동과 열 이동, 저점도, 고확산계수로 인한 미세공으로의 빠른 침투성과 같은 장점을 이용하여 추출하는 방법이다. 상기 초임계 유체로는 임계점이 상온에 가깝고, 무독성·불연성이면서 가격이 매우 저렴한 이산화탄소를 이용할 수 있다.
두충 추출시 용매 첨가량은 생약 중량 2㎏ 대비 5 내지 20배수일 수 있고, 바람직하게는 7 내지 18배수일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 9 내지 16배수일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다. 녹용 추출시 용매 첨가량은 생약 중량 2㎏ 대비 5 내지 20배수일 수 있고, 바람직하게는 7 내지 18배수일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 9 내지 16배수일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다.
추출은 60℃ 내지 100℃에서 실시될 수 있고, 바람직하게는 65℃ 내지 95℃에서 실시될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 70℃ 내지 90℃에서 실시될 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다. 추출은 4시간 내지 20시간 동안 실시될 수 있고, 바람직하게는 4시간 내지 16시간 동안 실시될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 4시간 내지 12시간 동안 실시될 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다.
추출은 1회 내지 8회 실시될 수 있고, 바람직하게는 1회 내지 6회 실시될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1회 내지 5회 실시될 수 있으나, 이에 한정하지 않으며, 추출물은 각 추출에서 얻어진 단독 추출물 또는 각 추출에서 얻어진 추출물들의 혼합 추출물일 수 있다.
추출 조건 중 추출시 첨가되는 용매의 양, 온도 및 시간이 하한값 미만이거나, 추출 횟수가 상한값을 초과하여 실시될 경우에는 두충 추출물과 녹용 추출물을 혼합하더라도 근육 질환을 개선하는 효과가 낮으므로 바람직하지 않다.
상기 분획물은 근육 질환의 개선 효과를 높이기 위해서 추가로 통상의 분획 공정을 수행하여 분획물을 수득한 것일 수도 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 분획물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획물, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등으로 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 활성 분획물도 본 발명의 분획물에 포함된다. 여러 성분이 혼합되어 있는 분획물을 농도구배 컬럼 크로마토그래피 등을 통하여 활성 성분의 성질에 따라 분리하여서 보다 근육 질환의 개선 효과가 높은 특정 활성 분획물을 제조할 수 있다.
상기 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔, 세파덱스, LH-20, ODS 겔, RP-18, 폴리아미드, 도요펄(Toyopearl) 및 XAD 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 충진제를 이용하는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 활성 분획물을 분리 및 정제할 수 있고, 컬럼 크로마토그래피는 필요에 따라 적절한 충진제를 선택하여 수차례 실시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 크로마토그래피를 사용함에 있어 용출 용매, 용출 속도 및 용출 시간은 본 기술 분야에서 일반적으로 사용하는 용매, 속도 또는 시간을 적용할 수 있다.
2. 두충 추출물 및 녹용 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
두충 추출물과 녹용 추출물의 제조 방법은 상기 " 1. 두충 추출물 및 녹용 추출물의 제조 "에서 언급한 것과 동일하므로 기재를 생략한다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 두충 추출물과 상기 녹용 추출물의 비율은 1:1의 질량비를 초과하여 상기 두충 추출물이 상기 녹용 추출물에 비해 더 많은 비율로 포함될 수 있다. 예컨대, 상기 두충 추출물과 녹용 추출물의 비율은 질량비로 1.3:1 이상 1.5:1 이상, 1.7:1 이상, 2:1 이상, 2.3:1 이상, 2.5:1 이상, 2.7:1 이상 또는 3:1 이상일 수 있고, 20:1 이하, 17:1 이하, 15:1 이하, 13:1 이하, 10:1 이하, 7:1 이하, 5:1 이하, 4.5:1 이하, 4:1 이하, 3.7:1 이하, 3.5:1 이하 또는 3.3:1 이하일 수 있다. 녹용 추출물이 상기 범위보다 적게 포함될 경우에는 두충 추출물과 녹용 추출물을 혼합하더라도 근육 질환을 개선하는 효과가 낮다. 또한, 녹용 추출물을 상기 범위보다 많게 포함할 경우에는 두충 추출물과 녹용 추출물을 혼합하더라도 상승 효과가 낮아지는 문제점이 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 두충 추출물 및 녹용 추출물을 질량비로 1.3:1 내지 20:1의 범위 내로 포함하는 조성물(실시예 1의 10:1, 5:1 및 3:1 비율)을 스테로이드(덱사메타존)로 인해 근위축된 근관세포(C2C12)에 처리한 경우, 근위축 증상을 회복시키는 효과가 우수한 것을 확인하였다(도 1 참고). 한편, 두충 추출물에 비해서 녹용 추출물을 동일한 질량비 또는 그 이상으로 포함하는 경우(실시예 1의 1:1, 1:3, 1:5 및 1:10 비율), 근위축 증상의 회복율이 최대 약 27% 수준에 그치므로 바람직하지 않다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 두충 추출물 및 녹용 추출물을 3:1의 질량비로 포함하는 조성물을 노화에 의한 근감소 동물모델에 투여한 경우(실시예 2), 근감소 증상을 회복시키는 효과 또한 우수한 것을 확인하였다(도 2 및 3 참고).
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 두충 추출물 및 녹용 추출물을 3:1의 질량비로 포함하는 조성물을 덱사메타존에 의한 근감소 동물모델에 투여한 경우(실시예 4), 근감소 증상을 회복시키는 효과 또한 우수한 것을 확인하였다(표 7 및 도 6 참고).
본 발명에서 "예방"은 상기 조성물의 투여로 근육 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말하며, "치료"는 상기 조성물에 의해 근육 질환이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
상기 근육 질환은 근위축증(muscular atrophy), 노인성 근감소증(sarcopenia), 근이영양증(muscular dystrophy), 무용성 근위축(disuse atrophy), 척수성 근위축(spinal muscular amyotrophy), 근경직증, 근긴장저하(muscular hypotonia), 근력 약화, 근지구력 약화, 근위축성 축삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수근위축(sphinobulbar muscular atrophy), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 근무력증(myasthenia), 근육 퇴화 및 악액질(cachexia)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 근육 소모 또는 퇴화로 인한 것일 수 있다.
상기 근위축 증상은 근육을 사용하지 않음으로써 발생하는 근육 조직의 손실로 인한 근위축, 근육 자체의 병으로 인한 근위축, 또는 근육을 지배하는 신경의 손상으로 인한 근위축일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 두충 추출물 및 녹용 추출물 외에 본 발명이 목적으로 하는 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 상기 두충 추출물 및 녹용 추출물의 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분 등을 추가로 함유할 수 있다. 예를 들어 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 또는 담체를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여 경로는 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함되고, 예컨대 도포에 의한 국부투여(topical application) 방식으로 적용될 수 있다. 상기 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 병소내 주사 또는 주입기술을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 근육 질환의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 것이든 적용가능하다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물은 인간뿐만 아니라 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 인간이 아닌 동물, 조류 및 어류 등 어느 것에 사용가능하다.
상기 약학적 조성물은 상기 두충 추출물 및 녹용 추출물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연질 캅셀제, 환 등이 포함된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제로는 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 멸균된 수용액, 액제, 비수성용제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 좌제, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사제제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제의 피부 외용 약학적 조성물을 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 조성물은 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 투여시간, 투여 경로, 배출률, 약물 배합 및 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물은 성인 기준으로 0.001 내지 200㎎/㎏ 범위 내의 투여량으로 투여될 수 있고, 상기 약학적 조성물이 외용제인 경우에는 성인기준으로 1.0 내지 3.0㎖의 양으로 1일 1회 내지 5회 도포하여 1개월 이상 계속하는 것이 좋으나, 상기 투여량은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
상기 약학적 조성물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 유효성분으로서 본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물은 약 0.01 내지 1,500㎎의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하고, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 500㎎ 범위가 보통이나 이에 한정되는 것은 아니며, 일부 환자의 경우 더 높은 1일 투여량이 바람직할 수 있다.
상기 약학적 조성물 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
3. 두충 추출물 및 녹용 추출물을 포함하는 근육 질환의 개선용 건강식품 조성물
두충 추출물과 녹용 추출물의 제조 방법은 상기 " 1. 두충 추출물 및 녹용 추출물의 제조 "에서 언급한 것과 동일하므로 기재를 생략한다.
상기 두충 추출물과 녹용 추출물의 혼합물은 상기 건강 기능 식품의 총 중량에 대하여 0.005 내지 20.0 중량%의 함량으로 함유되는 것이 바람직하고, 0.01 내지 10.0 중량%의 함량으로 함유되는 것이 보다 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 두충 추출물과 녹용 추출물의 혼합물의 유효 함량이 0.005 중량% 미만일 경우에는 근육 질환을 완화시키기 어렵고, 20 중량%를 초과할 경우에는 함유량 증가에 따른 뚜렷한 효능 상승 효과가 떨어져 비경제적이다.
상기 건강 기능 식품은 본 발명의 두충 추출물과 녹용 추출물의 혼합물 외에 본 발명이 목적으로 하는 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 상기 두충 추출물과 녹용 추출물의 혼합물의 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분 등을 추가로 함유할 수 있다. 예를 들어 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 또는 담체를 포함할 수 있다.
또한 식품 제조시 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상기 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기 향미제로는 천연 향미제 타우마틴, 스테비아 추출물 및 합성 향미제를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 건강 기능 식품이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 두충 추출물과 녹용 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 천연 추출액 등이 추가로 포함될 수 있다.
상기 건강 기능 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 두충 추출물과 녹용 추출물의 혼합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강 기능 식품을 모두 포함한다.
이하, 본 발명을 제조예 및 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실험예, 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예 및 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 두충 추출물의 제조
두충(Eucommia ulmoides Oliver, 줄기껍질) 2㎏에 중량 대비 12배수의 30%(v/v) 에탄올 수용액을 가하고, 80℃에서 8시간 1~3회 추출하고, 각 추출에서 얻어진 추출물들을 혼합한 추출액을 5㎛ 필터를 이용하여 여과하였다. 여액은 회전감압농축기(BUCHI, R-220)를 이용하여 55℃에서 농축하고, 최종적으로 농축액에 멸균된 증류수를 가해 15°Brix가 되도록 희석한 후 동결건조(OPERON, FDT-12012)하여 두충 추출분말 255.9g을 수득하였다.
<제조예 2> 녹용 추출물의 제조
녹용(Cervus elaphus Linne, 뿔) 2㎏에 중량 대비 8배수의 정제수를 가하고, 87±2℃에서 4시간 1~3회 추출하고, 각 추출에서 얻어진 추출물들을 혼합한 추출액을 냉각하여 원심분리하였다. 원심분리액은 회전감압농축기(BUCHI, R-220)를 이용하여 55℃에서 농축하고, 동결건조(OPERON, FDT-12012)하여 녹용 추출분말 280g을 수득하였다.
<제조예 3> 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물의 제조
제조예 1 및 제조예 2에서 얻어진 단독 추출물을 비율을 다르게 하여서 제조하였다. 7종류의 혼합물을 제조하였으며, 두충:녹용의 비율을 각각 10:1, 5:1, 3:1, 1:1, 1:3, 1:5 및 1:10으로 하였다.
<실시예 1> 근위축 개선 효능 확인
<1-1> 실험방법
정상 근육아세포(C2C12)를 10% 우태아혈청(fetal bovine serum; FBS)(Gibco), 100 units/㎖ 페니실린 및 100 ㎎/㎖ 스트렙토마이신(Gibco)을 포함하는 배지에서 배양하였다. 상기 근육아세포를 12웰 플레이트에 분주한 후 세포의 밀도가 80 내지 90%일 때, 2% 말혈청(Horse serum), 100 units/㎖ 페니실린 및 100 ㎎/㎖ 스트렙토마이신(Gibco)을 포함하는 배지로 교환하여 세포의 분화를 유도하였다. 5~7일 동안 말혈청이 포함된 배지를 매일 교체하였다. 세포가 직사각형 모양의 길쭉한 분화 형태를 보일 때, 실험군 및 비교대조군에 근수축을 유발하는 약물로서 덱사메타존(Dexamethasone)을 100μM 농도로 처리하고, 실험군에 두충(eu), 녹용(ce)을 단독으로 또는 복합물(EC)을 50 ㎍/㎖ 농도로 처리하였다. 24시간 후 Image J 프로그램을 사용하여 근관세포(myotube)의 직경을 측정하고 그 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
<1-2> 근위축 개선율
도 1에서, 덱사메타존을 처리한 비교대조군은 정상군과 비교하여 약 35.5% 정도 근육 직경이 수축되었다. 상기 정상군 대비 비교대조군의 근육 직경이 수축된 정도를 100%로 환산한 후, 근위축 개선율(%)을 계산하여 하기 표 1 및 도 1에 나타냈다.
| 군 | 정상군 | 비교대조군 | eu | ce | EC (10:1) |
EC (5:1) |
EC (3:1) |
EC (1:1) |
EC (1:3) |
EC (1:5) |
EC (1:10) |
| 근관세포의 직경(㎛) | 45.00 | 29.00 | 28.00 | 31.00 | 36.00 | 36.00 | 43.00 | 29.36 | 27.56 | 29.59 | 33.30 |
| 근위축 개선율(%) | - | 0 | -6.25 | 12.50 | 43.75 | 43.75 | 87.50 | 2.25 | -9.00 | 3.69 | 26.88 |
상기 표 1에서, 두충과 녹용을 단독으로 사용한 경우에 비해, 두충 추출물 및 녹용 추출물을 혼합하여 사용한 경우 근위축 개선 효과가 우수함을 알 수 있다. 구체적으로, 두충 추출물 및 녹용 추출물을 10:1, 5:1 또는 3:1의 비율로 포함하는 경우 근위축 개선 효과가 우수하며, 특히 3:1의 비율로 포함하는 경우 근위축 개선 효과가 매우 우수함을 확인할 수 있다.
<실시예 2> 근감소 개선 효능 - 노화에 의한 근감소 동물모델
<2-1> 실험군의 구성
제조된 단일 추출물 및 복합물들이 노화 동물(72주령, SD 랫, 웅성)의 근감소 증상 개선에 미치는 영향을 확인하기 위하여 (주)샘타코바이오(Gyeonggi-do, Korea)로부터 실험군 및 비교대조군으로서 72주령(18개월)의 웅성 SD 랫과, 정상군으로서 12주령(3개월)의 웅성 SD 랫을 공급받아 7일간 순화시켜 사용하였다. 제조예 3의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물을 실험군에는 투여하였고, 비교대조군 및 정상군에는 투여하지 않았다. 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였고, 온도(23±2℃), 습도(55±10%) 및 명암 주기(12시간)는 자동으로 조절되도록 하였다. 안정화 후 체중을 측정하여 군 분리를 실시하고 12주간 1일 1회 두충, 녹용 단일 추출물 및 복합물을 각각 경구용 존데를 이용하여 하기 표 2와 같이 각각의 동물에 ㎏/bw의 양만큼 경구투여하였다. 양성대조군으로 단백질 동화 스테로이드성 약물인 옥시메톨론(oxymetholone)(50 ㎎/㎏)을 시험물질과 동일하게 12주간 1일 1회 경구용 존데를 이용하여 경구투여 하였다. 여기서 "eu"는 두충을 나타내고, "ce"는 녹용을 나타내며, "EC"는 두충 및 녹용의 혼합물을 나타내고, "PC"는 양성대조군을 나타낸다. 괄호 안의 수치는 그 비율을 나타낸다.
| 번호 | 라벨 | 군 분리 | 마리수 | 주령 | 시료 투여량 |
| 1 | normal | 정상군 | 8 | 12 | - |
| 2 | control | 비교대조군 | 8 | 72 | - |
| 3 | PC | 양성대조군 (옥시메톨론 투여군) |
8 | 72 | PC 50 ㎎/㎏ |
| 4 | 두충 | 두충 투여군 | 8 | 72 | eu 100 ㎎/㎏ |
| 5 | 녹용 | 녹용 투여군 | 8 | 72 | ce 100 ㎎/㎏ |
| 6 | 두녹(3:1) | 혼합물 투여군 | 8 | 72 | eu+ce (3:1) 100 ㎎/㎏ |
| 7 | 두녹(1:1) | 혼합물 투여군 | 8 | 72 | eu+ce (1:1) 100 ㎎/㎏ |
| 8 | 두녹(1:3) | 혼합물 투여군 | 8 | 72 | eu+ce (1:3) 100 ㎎/㎏ |
<2-2> 근육량 회복율
총 12주간의 경구투여가 종료된 후 부검하여 왼쪽 뒷다리를 분리하여 앞정강근(Tibialis Anterior), 비복근(Gastrocnemius)의 무게를 측정함으로써 근육량의 감소 및 회복 정도를 확인하였고 그 결과를 도 2에 나타냈다.
도 2에서, 비교대조군은 정상군과 비교하여 앞정강근은 약 37% 정도, 비복근은 약 34% 정도 근육량이 감소하였다. 상기 정상군 대비 비교대조군의 근육량 감소 정도를 100%로 환산한 후, 근육 회복율(%)을 각각 계산하여 하기 표 3에 나타냈다.
| normal | control | PC | 두충 | 녹용 | 두녹(3:1) | 두녹(1:1) | 두녹(1:3) | ||
| 앞정강근 | 무게 | 1.936 | 1.216 | 1.251 | 1.234 | 1.226 | 1.432 | 1.206 | 1.311 |
| 근육 회복율 | 100 | 0 | 4.9 | 2.5 | 1.39 | 30 | -1.39 | 13.19 | |
| 비복근 | 무게 | 6.102 | 4.024 | 4.321 | 3.902 | 3.97 | 4.62 | 3.71 | 4.33 |
| 근육 회복율 | 100 | 0 | 14.3 | -5.87 | -2.60 | 28.63 | -15.11 | 14.92 | |
상기 표 3에서, 두충(eu)과 녹용(ce) 단독 및 두충:녹용 복합물(EC 1:1)의 경우 앞정강근 및 비복근 모두에서 근육 회복율이 낮은 편이었으며, 심지어 근육 회복율이 음의 값으로서 근육량이 비교대조군 대비 감소된 결과를 나타내기도 하였다.
반면, 두충:녹용 복합물(EC 3:1)의 경우 비교대조군에 비해 앞정강근은 30%, 비복근은 28.63% 회복된 것을 확인할 수 있었고, 이로부터 단백질 동화 스테로이드성 약물인 옥시메톨론을 투여한 양성대조군에 비해서 훨씬 더 우수한 효능을 나타냄을 또한 확인할 수 있었다. 또한, 두충:녹용 복합물(EC 1:3)의 경우 근육 회복율이 양호한 편이지만, 두충:녹용 복합물(EC 3:1)과 비교했을 때에 대략 절반 정도의 근육 회복율을 나타낸다. 따라서, 노화에 따른 근감소 동물모델실험에서 두충 추출물 및 녹용 추출물을 3:1의 비율로 혼합하여 사용한 경우 특히 근육량의 회복 효과가 우수함을 확인할 수 있었다.
<2-3> 악력 개선 효능
총 12주간의 경구투여가 종료된 후 랫의 악력(Grip Strength)을 평가하였다. 악력은 근육의 기능을 확인할 때 사용하는 방법 중 하나로써 근육량이 감소하게 되면 근력이 감소함에 따라 악력이 감소하게 된다.
악력 미터의 발판에 랫의 앞발을 올려놓고, 랫의 꼬리를 잡아당겨서 떨어질 때의 힘을 악력 미터(정도비앤피, JD-A-22)를 이용하여 측정함으로써, 악력의 감소 및 회복 정도를 확인하였고 그 결과를 도 3에 나타냈다.
도 3에서, 비교대조군은 정상군과 비교하여 약 17% 정도 악력이 감소하였다. 상기 정상군 대비 비교대조군의 악력 감소 정도를 100%로 환산한 후, 악력 회복율(%)을 계산하여 하기 표 4에 나타냈다.
| 군 | normal | control | PC | 두충 | 녹용 | 두녹(3:1) | 두녹(1:1) | 두녹(1:3) |
| 악력(N/㎏) | 19.41 | 16.11 | 19.04 | 17.43 | 19.22 | 22.74 | 18.11 | 18.19 |
| 악력 회복율(%) | 100 | 0 | 88.78 | 40 | 94.24 | 200.91 | 60.61 | 63.03 |
상기 표 4에서, 두충:녹용 복합물(EC 3:1) 투여군의 경우 악력 회복율이 200.91%로서 매우 우수한 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 3> 근육합성 단백질 mRNA 발현량의 증가
DNA에 결합하여 근세포가 형성되는 것을 조절하는 염기성 단백질인 MyoD의 유전자 발현량의 증가를 확인하기 위해 세포실험을 수행하였다. 약 3~4일 정도 C2C12 세포 분화를 진행하고 두충, 녹용 단일 추출물 및 복합물을 24시간 동안 사전 처리한 후, 0.2~0.3mM의 H2O2를 24시간 동안 처리하였다. 근육세포(C2C12)에 배지만 처리하여 배양(분화; 3~4일)한 군을 CON 군으로 하고, 근육세포(C2C12)에 배지 처리 및 분화 후(3~4일) H2O2를 처리한 군을 H2O2 군으로 하였으며, 실험군은 근육세포(C2C12)에 배지 처리 및 분화 후(3~4일) 두충, 녹용 단일 추출물 및 복합물을 처리한 후 H2O2를 처리하였다.
RNA 추출을 위해 easy-BLUETM 시약을 사용하였다. RNA 추출 후에 나노-드롭을 이용하여 RNA를 정량하고 cDNA를 합성하여 RT-PCR을 실행하였으며, 타깃 유전자의 프라이머 염기서열은 표 5에 나타내고, MyoD의 mRNA 발현량을 측정한 결과를 도 4에 나타냈다.
데이터 분석시, 군 간의 비교는 일원 분산분석(one-way ANOVA)을 통해 분석하였으며, 스튜던트의 t-검정 또는 던컨의 다중검정법을 이용하여 사후검정을 실시하였다(p < 0.05).
도 4에서 (a)는 두충(EU), 녹용(CE) 단일 추출물을 각각 100 ㎍/㎖로 처리한 결과를 나타내고, (b)는 두충:녹용 복합물(EC 3:1), 두충:녹용 복합물(EC 1:1), 두충:녹용 복합물(EC 1:3)을 50 ㎍/㎖로 처리한 결과를 나타낸다.
| 정방향 (5'→3') | 역방향 (5'→3') | |
| MyoD | GCTACGACACCGCCTACTAC | CTAAGCCTAGGGAGCGAGGA |
| β-액틴 | ACGGCCAGGTCATCACTATTG | CAAGAAGGAAGGCTGGAAAAGA |
도 4의 결과로부터, 덱사메타존 처리군은 정상군에 비해 MyoD의 mRNA 발현량이 유의하게 감소된 것을 확인하였다. 또한, 도 4b의 결과로부터, 두충:녹용 복합물(EC 3:1)을 처리한 경우 MyoD의 mRNA 발현량이 유의하게 개선된 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 4> 근감소 개선 효능 - 덱사메타존에 의한 근감소 동물모델
<4-1> 실험군의 구성
덱사메타존을 이용한 근감소 동물모델을 확립하고, 두충:녹용 복합물(EC 3:1)의 효과를 검증하고자 하였다. 구체적으로, 실험군 및 비교대조군으로서 8주령의 웅성 ICR 마우스와 정상군으로서 8주령의 웅성 ICR 마우스를 공급받아 1주일간 사육실 환경에 적응시킨 후 사용하였다. 두충:녹용 복합물(EC 3:1)을 100 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏, 400 ㎎/㎏ 농도별로 실험군에 투여하였고, 정상군(CON) 및 비교대조군(DEX)에는 투여하지 않았다. 근력 운동장치로서 사다리 운동(Ladder Climbing)에 대해 2주간 적응을 거친 후, 체중을 측정하여 군 분리를 실시하고 실험을 진행하였다. 3주간 1일 1회 두충:녹용 복합물(EC 3:1)을 경구용 존데를 이용하여 각각의 동물에 ㎏/bw의 양만큼 경구투여하였다. 또한, 실험종료 10~14일 전부터 덱사메타존을 복강 투여함으로써 근감소증을 유발하였다. 사육시설의 온도는 23±2℃, 습도는 50±5%로 유지하였고, 시료는 두충:녹용 복합물(EC 3:1)의 투여 농도에 따라 각각 EC(3:1)-L, M, H로 라벨링하였다.
| 라벨 | 실험 설계 | |
| CON | 증류수 | 덱사메타존 (1 ㎎/㎏ b.w./일) |
| DEX | 증류수 | |
| EC(3:1)-L | eu+ce (3:1) 100 ㎎/㎏ | |
| EC(3:1)-M | eu+ce (3:1) 200 ㎎/㎏ | |
| EC(3:1)-H | eu+ce (3:1) 400 ㎎/㎏ | |
근력 운동을 위한 사다리 운동은 다음과 같이 진행되었다. 일주일 동안 예비사육기간을 거친 마우스를 2주 동안 사다리 운동에 적응시켰다. 마우스에게 지면과의 각도가 70 내지 80°인 사다리를 8회 오르게 하였으며, 적응 기간인 2주일 동안 총 6회(2주×3회) 진행하였다. 이때, 마우스를 추의 무게에 적응시키기 위하여, 마우스 체중의 50% 추를 꼬리에 매달아 사다리 운동을 실시하였다. 매 운동이 진행될 때 마다 추의 무게를 10%씩 증가하여 체중의 100%가 되었을 때 본 실험을 진행하였다. 실험의 전체 일정은 도 5에 나타낸 바와 같다.
<4-2> 근육량 감소의 개선
사다리 운동 실험이 종료된 후 부검하여 왼쪽 뒷다리를 분리하여 앞정강근, 비복근의 무게를 측정함으로써 근육량의 변화를 확인하였고 그 결과를 아래 표 7에 나타냈다.
군 간의 비교는 일원 분산분석을 통해 분석하였으며, 스튜던트의 t-검정 또는 던컨의 다중검정법을 이용하여 사후검정을 실시하였다(p < 0.05).
| 근육량 (%) | ||
| 앞정강근 | 비복근 | |
| CON. | 0.37±0.02a | 0.86±0.03a |
| DEX. | 0.27±0.02c | 0.72±0.01b |
| EC(3:1)-L | 0.25±0.01c | 0.76±0.02b |
| EC(3:1)-M | 0.29±0.02 b,c | 0.85±0.02 a |
| EC(3:1)-H | 0.32±0.01 b | 0.87±0.04 a |
상기 표 7에서, 덱사메타존 투여군(DEX)은 정상군(CON)에 비해 근육량이 감소된 것을 확인하였다. 또한, 두충:녹용 복합물(EC 3:1)을 각각 200 ㎎/㎏, 400 ㎎/㎏ 농도로 투여한 EC(3:1)-M 군 및 EC(3:1)-H 군의 경우 덱사메타존에 의한 근육량의 감소가 억제되었고, 오히려 근육량이 유의적으로 증가된 것을 확인할 수 있었다.
<4-3> 악력 개선 효능
시료 투여 당일, 및 시료 투여 후 3일, 7일, 10일에 마우스의 악력을 평가하였고 그 구체적인 방법은 실시예 2-3에 기재한 바와 같이 수행되었다. 악력 평가 결과를 도 6a에 나타내고, 체중을 측정한 결과는 도 6b에 나타냈다.
도 6의 결과로부터, 덱사메타존 투여군(DEX)은 덱사메타존 투여에 의해 악력이 점차적으로 감소하지만, EC(3:1)-M 군 및 EC(3:1)-H 군은 악력이 증가하고 EC(3:1)-L 군은 악력이 유지되는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 덱사메타존 투여 후 시간이 경과함에 따라 체중은 감소하는 반면 악력은 두충 및 녹용 복합물 투여에 의해 증가하거나 적어도 유지됨을 확인할 수 있었다.
<4-4> 근육합성 단백질 mRNA 발현량의 증가
근육 내 유전자 발현을 측정하기 위해서 해부한 후, 근육을 분리하여 액체질소를 이용해 균질화하였다. 그 후, easy-BLUETM을 이용하여 RNA를 추출하고, 나노-드롭을 이용하여 RNA를 정량하여 cDNA를 합성하였다. 제조사의 프로토콜에 맞춰 RT-PCR을 실행하였으며, 타깃 유전자의 프라이머 염기서열을 표 8에 나타내고, MyoD의 mRNA 발현량을 측정한 결과를 도 7에 나타냈다(*: CON과 비교하였을 때 p<0.05, #: DEX와 비교하였을 때 p<0.05).
| 정방향 (5'→3') | 역방향 (5'→3') | |
| MyoD | GCTACGACACCGCCTACTAC | CTAAGCCTAGGGAGCGAGGA |
| β-액틴 | ACGGCCAGGTCATCACTATTG | CAAGAAGGAAGGCTGGAAAAGA |
도 7의 결과로부터, 덱사메타존에 의한 근감소 동물모델에서, 두충:녹용 복합물(EC 3:1)을 100 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏ 농도로 투여한 경우 MyoD의 mRNA 발현량이 개선되는 경향성을 확인할 수 있었으며, 400 ㎎/㎏ 농도로 투여한 경우 MyoD의 mRNA 발현량이 유의적으로 개선됨을 확인할 수 있었다.
<제조예 4> 약학적 제제의 제조
<4-1> 산제의 제조
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<4-2> 정제의 제조
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조 방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<4-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<4-4> 환의 제조
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4g이 되도록 제조하였다.
<4-5> 과립의 제조
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<제조예 5> 건강식품의 제조
<5-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 0.5 내지 5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<5-2> 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 0.1 내지 5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<5-3> 그라운드 비프(ground beef)의 제조
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
<5-4> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 5 내지 10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<5-5> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부), 종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부), 본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물(3 중량부), 영지(0.5 중량부), 지황(0.5 중량부)
<제조예 6> 음료의 제조
<6-1> 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 5 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
<6-2> 야채 주스의 제조
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 5 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 ㎖에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
<6-3> 과일 주스의 제조
본 발명의 두충 추출물 및 녹용 추출물의 혼합물 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 ㎖ 에 가하여 과일 주스를 제조하였다.
Claims (7)
- 두충 추출물 및 녹용 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 두충 추출물:녹용 추출물은 질량비로 1.3:1 내지 20:1 범위로 포함되는 조성물. - 청구항 1 있어서,
상기 두충 추출물:녹용 추출물은 질량비로 3:1 내지 10:1 범위로 포함되는 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 초임계 유체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 것인 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 두충 추출물은 20%(v/v) 내지 35%(v/v) 에탄올 수용액으로 추출한 것이고 상기 녹용 추출물은 물로 추출한 것인 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 근육 질환은 근위축증(muscular atrophy), 노인성 근감소증(sarcopenia), 근이영양증(muscular dystrophy), 무용성 근위축(disuse atrophy), 척수성 근위축(spinal muscular amyotrophy), 근경직증, 근긴장저하(muscular hypotonia), 근력 약화, 근지구력 약화, 근위축성 축삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수근위축(sphinobulbar muscular atrophy), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 근무력증(myasthenia), 근육 퇴화 및 악액질(cachexia)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 조성물. - 두충 추출물 및 녹용 추출물을 포함하는 근육 질환의 개선용 건강식품 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20200067192 | 2020-06-03 | ||
| KR1020200067192 | 2020-06-03 |
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|---|---|---|---|
| KR1020210071928A KR20210150305A (ko) | 2020-06-03 | 2021-06-03 | 두충 추출물 및 녹용 추출물을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023113402A1 (ko) * | 2021-12-13 | 2023-06-22 | 한국한의약진흥원 | 근질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2023243210A1 (ja) * | 2022-06-13 | 2023-12-21 | 丸善製薬株式会社 | 筋芽細胞増殖促進剤及び筋芽細胞増殖促進用組成物、並びに筋萎縮抑制剤及び筋萎縮抑制用組成物 |
-
2021
- 2021-06-03 KR KR1020210071928A patent/KR20210150305A/ko not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Montero-Fernandez N., Eur J Phys Rehabil Med. 2013 Feb |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023113402A1 (ko) * | 2021-12-13 | 2023-06-22 | 한국한의약진흥원 | 근질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
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