KR20210144792A - 인간화된 항-클라우딘 18.2 키메라 항원 수용체 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
CLDN18.2 에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR), CLDN18.2 CAR 을 인코딩하는 벡터, CLDN18.2 CAR 을 포함하는 재조합 숙주 세포 (CAR-T 또는 CAR-NK), 및 그의 CLDN18.2 의 발현과 관련되는 질환을 치료하기 위한 CAR-T 또는 CAR-NK 의 사용 방법이 기재된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2019년 9월 6일에 출원된 미국 가 출원 제 62/896,758 호; 2019년 6월 11일에 출원된 미국 가 출원 제 62/859,843 호; 및 2019년 3월 29일에 출원된 미국 가 출원 제 62/825,955 호에 대한 우선권을 주장한다. 각 공보는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 인간화된 항-클라우딘18.2 (CLDN18.2) 키메라 항원 수용체 (CAR), CAR 을 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, CAR 을 발현하도록 조작된 T 세포 (CAR-T) 및 CAR 을 발현하도록 조작된 NK 세포 (CAR-NK) 에 관한 것이다. CAR 의 제조 방법, CAR-T/CAR-NK 의 제조 방법, 및 암을 포함하는 CLDN18.2 의 발현과 관련되는 질환을 치료하기 위한 CAR-T/CAR-NK 의 사용 방법이 또한 제공된다.
전자 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "065799.19WO1 Sequence Listing" 이고 생성일이 2020년 3월 11일이며 크기가 147 kb 인 ASCII 포맷의 서열 목록으로서 EFS-Web 을 통해 전자 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-Web 을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이고 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
치료 기준 항암 의약은 상당한 이점을 제공한다. 최근, 항-PD-1 mAb, 항-PD-L1 mAb 및 항-CD3 이중특이적 T-세포 결합제와 같은 면역 종양학 약물의 이용가능성은 다양한 종류의 암에 대항하기 위해 환자의 면역계를 활용 및 활성화시키는 개념을 발전시켰다. 그러나, 불량한 응답, 불충분한 효능, 및/또는 안전성 문제가 여전히 해결되어야 한다. CAR-T (키메라 항원 수용체-T) 세포 요법은 T 세포와 같은 환자 자신의 면역 세포를 유전적으로 조작하고, 이들을 암 세포 상의 적합한 세포 표면 항원으로 재지향시키는 것을 포함한다 (Mayor et al., Immunotherapy. 2016; 8:491-494). 이러한 접근법은 화학요법불응성 B 세포 악성종양 및 다른 암을 앓고 있는 환자에서 성공을 입증했다 (Pettitt et al., Mol Ther. 2018; 26:342-353). T 세포는 암 세포를 인식하고 사멸시키기 위해 하나 이상의 암 세포 표면 표적/항원에 특이성을 갖도록 조작될 수 있다. 상기 방법은 세포외 항원 특이적 결합 도메인, 예컨대 모노클로날 항체의 하나 이상의 단일사슬 가변 단편 (scFv), 힌지 및 막관통 영역, 및 세포내 신호전달 도메인 (하나 이상의 공자극성 도메인 및 하나 이상의 활성화 도메인을 포함함) 을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 DNA 또는 다른 유전 물질로 T 세포를 형질도입하는 것을 포함한다 (Kochenderfer et al., Nat Rev Clin Oncol. 2013; 10:267-276). T 세포 및 NK 세포와 같은 CAR-발현 면역 세포는 액형 및 고형 종양을 포함하는 다양한 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 성공적인 CAR-T 세포 요법은 표적화된 세포를 특이적으로 인식 및 파괴할 수 있고, 시간이 지남에 따라 지속 및 증식하는 능력을 유지할 수 있다.
클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 는 또한 클라우딘-18a2.1 로도 알려져 있으며, 인간에서 동형이 최소 27 개인 클라우딘 (CLDN) 패밀리 막관통 단백질의 일원이다. 클라우딘은 상피세포 사이 밀착연접의 주요 구조적 성분이고, 이온 세공 (ion pore) 으로서 기능하여 양이온 및 음이온의 세포주위 투과성 (paracellular permeability) 을 조절한다 (Sahin et al., Physiol Rev. 2013; 93:525-569). CLDN18 의 발현은 보통, 폐 및 위 조직에 한정된다. CLDN18 은 두 스플라이싱 변이체를 갖는다. CLDN18.1 은 폐-특이적 변이체인 반면, CLDN18.2 는 위-특이적 변이체이다. 스플라이싱 변이체는 첫 번째 엑손의 선택적 스플라이싱으로 인해, 이들의 N-말단에서 69 개의 아미노산 잔기가 상이하다 (Niimi et al., Mol Cell Biol. 2001; 21:7380-7390). CLDN18.2 녹아웃 마우스를 이용한 연구는 CLDN18.2 가 위산이 위 내강으로 누출되는 것을 방지하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다 (Hayash et al., Gastroenterology 2012; 142:292-304).
클라우딘 발현의 조절장애는 많은 암에서 검출되고, 종양형성 및 암 침습성에 기여할 수 있다 (Singh et al., J Oncology 2010; 2010: 541957). CLDN18.2의 발현은 췌관 선암종 (PDAC) (Tanaka et al., J Histochem Cytochem. 2011; 59:942-952), 식도 종양, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 난소암 (Sahin et al., Clin Cancer Res. 2008; 14:7624-7634), 담관 선암종 (Keira et al., Virchows Arch. 2015; 466:265-277), 및 담관암종 (Shinozaki et al., Virchows Arch. 2011; 459:73-80) 에서 상승된다. CLDN18.2 는 CLDN18.2-양성 암을 치료 및 치유하는 CAR-T 세포 요법의 이상적인 표적이다.
하나의 일반적 양태에서, 본 발명은 T 세포 매개되는 암 사멸을 유도하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 구축물에 관한 것이며, 여기에서 CAR 구축물은 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인, 힌지 영역, 막관통 영역, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
제공되는 것은 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드이다. CAR 는 (a) 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; (b) 힌지 영역; (c) 막관통 영역; 및 (d) 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 하기 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3 을 포함한다:
(1)
SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 51, 52 및 53, 각각;
(2)
SEQ ID NOs: 24, 25, 26, 54, 55 및 56, 각각;
(3)
SEQ ID NOs: 27, 28, 29, 57, 58 및 59, 각각;
(4)
SEQ ID NOs: 30, 31, 32, 60, 61 및 62, 각각;
(5)
SEQ ID NOs: 33, 34, 35, 63, 64 및 65, 각각;
(6)
SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 66, 67 및 68, 각각;
(7)
SEQ ID NOs: 39, 40, 41, 69, 70 및 71, 각각;
(8)
SEQ ID NOs: 42, 43, 44, 72, 73 및 74, 각각;
(9)
SEQ ID NOs: 45, 46, 47, 75, 76 및 77, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NOs: 48, 49, 50, 78, 79 및 80, 각각;
여기에서 그의 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합한다.
특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 하기 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3 을 포함한다:
(1)
SEQ ID NOs: 81, 82, 83, 111, 112 및 113, 각각;
(2)
SEQ ID NOs: 84, 85, 86, 114, 115 및 116, 각각;
(3)
SEQ ID NOs: 87, 88, 89, 117, 118 및 119, 각각;
(4)
SEQ ID NOs: 90, 91, 92, 120, 121 및 122, 각각;
(5)
SEQ ID NOs: 93, 94, 95, 123, 124 및 125, 각각;
(6)
SEQ ID NOs: 96, 97, 98, 126, 127 및 128, 각각;
(7)
SEQ ID NOs: 99, 100, 101, 129, 130 및 131, 각각;
(8)
SEQ ID NOs: 102, 103, 104, 132, 133 및 134, 각각;
(9)
SEQ ID NOs: 105, 106, 107, 135, 136 및 137, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NOs: 108, 109, 110, 138, 139 및 140, 각각;
여기에서 그의 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합한다.
특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 또는 19 와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
(1)
SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(2)
SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(3)
SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(4)
SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(5)
SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(6)
SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(7)
SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(8)
SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(9)
SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(10)
SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화되고, SEQ ID NO: 142, 143, 146, 147, 151, 152, 154, 155, 156, 159, 160, 161, 162, 166, 167, 170, 171, 172, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 186, 187, 191, 192, 또는 193 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 144, 145, 148, 149, 150, 153, 157, 158, 163, 164, 165, 168, 169, 173, 174, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 189, 190, 194, 195, 196, 또는 197 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화되고, 하기를 포함한다:
(1)
SEQ ID NO:142 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(2)
SEQ ID NO:142 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(3)
SEQ ID NO:143 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(4)
SEQ ID NO:143 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(5)
SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(6)
SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(7)
SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(8)
SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(9)
SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(10)
SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(11)
SEQ ID NO:151 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(12)
SEQ ID NO:152 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(13)
SEQ ID NO:154 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(14)
SEQ ID NO:155 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(15)
SEQ ID NO:156 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:158 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(16)
SEQ ID NO:159 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(17)
SEQ ID NO:159 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(18)
SEQ ID NO:160 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(19)
SEQ ID NO:160 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(20)
SEQ ID NO:161 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(21)
SEQ ID NO:162 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 이다.
특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화된 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 이다. 특정 구현예에서, 인간화된 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 은 SEQ ID NOs: 198-215 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 키메라 항원 수용체 (CAR) 는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함한다.
특정 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 공자극성 도메인 및 하나 이상의 활성화 도메인을 포함한다.
또한 제공되는 것은 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 키메라 항원 수용체 (CAR) 이다.
또한 제공되는 것은 본 발명의 CAR 을 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터이다.
또한 제공되는 것은 본 발명의 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.
특정 구현예에서, 숙주 세포는 T 세포, 바람직하게는 인간 T 세포이다. 특정 구현예에서, 숙주 세포는 NK 세포, 바람직하게는 인간 NK 세포이다. T 세포 또는 NK 세포는, 예를 들어, 질환 예컨대 암을 치료하기 위해 본 발명의 CAR 를 발현하도록 조작될 수 있다.
또한 제공되는 것은 본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 발현하는 숙주 세포를 제조하는 방법이다. 방법은 T 세포 또는 NK 세포를 본 발명의 CAR 을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터로 형질도입하는 단계를 포함한다.
또한 제공되는 것은 본 발명의 CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포를 생산하는 방법이다. 방법은 본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포 또는 NK 세포를 CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포를 생산하는 조건 하에 배양하는 단계, 및 CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포를 회수하는 단계를 포함한다.
또한 제공되는 것은 본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 포함하는 RNA-조작된 세포의 집단을 생성하는 방법이다. 방법은 세포를 본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드와 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기에서 단리된 폴리뉴클레오티드는 시험관내 전사된 RNA 또는 합성 RNA 이다.
또한 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 암은 임의의 액상암 또는 고형암일 수 있으며, 이는 예를 들어 폐암, 위암, 식도암, 담관암, 담관암종, 결장암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양으로부터 선택될 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
또한 제공되는 것은 대상체에게 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법이다.
특정 구현예에서, 필요로 하는 대상체에서 암 또는 염증성 질환을 치료하는 방법은 필요로 하는 대상체에게 CAR 분자를 발현하는 세포의 효능을 증가시키는 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 필요로 하는 대상체에서 암 또는 염증성 질환을 치료하는 방법은 필요로 하는 대상체에게 CAR 분자를 발현하는 세포의 투여와 관련되는 하나 이상의 부작용을 개선하는 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 필요로 하는 대상체에서 암 또는 염증성 질환을 치료하는 방법은 필요로 하는 대상체에게 클라우딘 18.2 와 관련되는 질환을 치료하는 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 출원의 전술한 발명의 내용, 뿐만 아니라 하기 바람직한 구현예의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽는 경우에 보다 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 출원이 도면에 나타낸 정확한 구현예에 한정되지 않는다는 것을 이해해야 할 것이다.
도 1A-1B 는 전장 인간 CLDN18.2 및 CLDN18.1 을 각각 발현하는 HEK293-CLDN18.2 및 HEK293-CLDN18.1 에 대한 인간화된 항-CLDN18.2 mAb 의 결합을 보여준다. 실험은 FACS 분석에 의해 수행했다.
도 2A-2D 는 HEK293-CLDN18.2 세포에 대한 전장 인간 CLDN18.2 를 안정적으로 발현하는 인간화된 항-CLDN18.2 mAb 의 결합을 보여준다. 실험은 FACS 분석에 의해 수행했다.
도 3A-3L 은 전장 인간 CLDN18.2 를 안정적으로 발현하는 HEK293-CLDN18.2 세포에 대한 인간화된 scFv 의 결합을 보여준다. 실험은 FACS 분석에 의해 수행했다.
도 4 는 CLDN18.2-발현 세포 (HEK293-CLDN18.2) 에 대한 항-CLDN18.2 scFv 와 조립된 CAR T 세포의 종양 세포 사멸 활성을 보여준다; CLDN18.1-발현 세포 (HEK293-CLDN18.1) 를 대조군으로서 사용했다.
도 1A-1B 는 전장 인간 CLDN18.2 및 CLDN18.1 을 각각 발현하는 HEK293-CLDN18.2 및 HEK293-CLDN18.1 에 대한 인간화된 항-CLDN18.2 mAb 의 결합을 보여준다. 실험은 FACS 분석에 의해 수행했다.
도 2A-2D 는 HEK293-CLDN18.2 세포에 대한 전장 인간 CLDN18.2 를 안정적으로 발현하는 인간화된 항-CLDN18.2 mAb 의 결합을 보여준다. 실험은 FACS 분석에 의해 수행했다.
도 3A-3L 은 전장 인간 CLDN18.2 를 안정적으로 발현하는 HEK293-CLDN18.2 세포에 대한 인간화된 scFv 의 결합을 보여준다. 실험은 FACS 분석에 의해 수행했다.
도 4 는 CLDN18.2-발현 세포 (HEK293-CLDN18.2) 에 대한 항-CLDN18.2 scFv 와 조립된 CAR T 세포의 종양 세포 사멸 활성을 보여준다; CLDN18.1-발현 세포 (HEK293-CLDN18.1) 를 대조군으로서 사용했다.
발명의 상세한 설명
다양한 간행물, 논문 및 특허가 배경기술에서 및 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되거나 또는 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행위, 재료, 장치, 물품 등의 논의는 본 발명의 맥락을 제공하는 목적을 위한 것이다. 이러한 논한 것이 이들 내용들 중 임의의 내용 또는 전부가, 개시되어 있거나 또는 청구된 임의의 발명에 대한 종래 기술의 일부를 형성한다는 인정은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는, 본 발명이 적용되는 기술분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 다르게는, 본원에서 이용된 특정 용어는 본 명세서에서 제시된 의미를 갖는다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 이용된, 단수형 "하나" 및 "그" 는, 문맥이 다르게 명확하게 지시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치는 모든 경우에서 "약" 이라는 용어에 의해 변형되는 것으로서 이해될 것이다. 따라서, 수치는 통상적으로, 인용된 값의 ±10 % 를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL 의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL 를 포함한다. 마찬가지로, 1 % 내지 10 % (w/v) 의 농도 범위는 0.9 % (w/v) 내지 11 % (w/v) 를 포함한다. 본원에서 사용되는, 수치 범위의 이용은 문맥이 명백히 다르게 나타내지 않는 한, 모든 가능한 하위범위, 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분수를 포함하는 그 범위 내의 모든 개별 수치를 명시적으로 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소에 선행하는 "적어도" 라는 용어는 일련의 모든 요소를 나타내는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을, 단지 통상적인 실험을 이용하여 인식하거나 또는 확인 가능할 것이다. 이러한 등가물은 발명에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는, "포함한다", "포함하는", "포함되다", "포함되는", "갖다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는" 이라는 용어 또는 이의 임의의 다른 변형은, 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 배제하지 않는 것을 시사하는 것으로 이해될 것이며, 비-배타적이거나 또는 개방형인 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품 또는 장치가 반드시 이들 요소에만 한정되는 것이 아니라, 이러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품 또는 장치에 고유하지 않거나 또는 명시적으로 열거되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다. 또한, 반대로 명시적으로 언급되지 않는 한, "또는" 은 포괄적인 또는을 나타내고, 배타적인 또는을 나타내지 않는다. 예를 들어, 조건 A 또는 B 는 다음 중 어느 하나에 의해 충족된다: A 가 참 (또는 존재함) 이고 B 가 거짓 (또는 존재하지 않음), A 가 거짓 (또는 존재하지 않음) 이고 B 가 참 (또는 존재함), 및 A 와 B 둘 모두가 참 (또는 존재함).
본원에서 사용되는, 복수의 인용된 요소 사이의 결합 용어 "및/또는" 은 개별 및 조합된 옵션 둘 모두를 포함하는 것으로서 이해된다. 예를 들어, 두 요소가 "및/또는" 으로 결합되는 경우, 제 1 옵션은 제 2 요소 없이 제 1 요소가 적용 가능한 것을 나타낸다. 제 2 옵션은 제 1 요소 없이 제 2 요소가 적용 가능한 것을 나타낸다. 제 3 옵션은 제 1 요소와 제 2 요소가 함께 적용 가능한 것을 나타낸다. 이들 옵션 중 임의의 한 옵션은 그 의미에 포함되는 것으로 이해되므로, 본원에서 이용된 "및/또는" 이라는 용어의 요건을 충족시킨다. 또한, 옵션들 중 하나보다 많은 옵션이 동시에 적용 가능한 것이 그 의미에 속하는 것으로 이해되므로, "및/또는" 이라는 용어의 요건을 충족시킨다.
본원에서 사용되는, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 이용된 "~ 로 이루어지다 (단수 주어)" 라는 용어, 또는 "~ 로 이루어지다 (복수 주어)" 또는 "~ 로 이루어지는" 과 같은 변형은 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하나, 추가의 정수 또는 정수의 군은 명시된 방법, 구조(체) 또는 조성(물)에 추가될 수 없다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 이용된 "~ 로 본질적으로 이루어지다 (단수 주어)" 라는 용어, 또는 "~ 로 본질적으로 이루어지다 (복수 주어)" 또는 "~ 로 본질적으로 이루어지는" 과 같은 변형은 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하고, 명시된 방법, 구조(체) 또는 조성(물)의 기본적인 특성 또는 신규한 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 임의로 포함한다는 것을 나타낸다. M.P.E.P. § 2111.03 을 참고한다.
본원에서 사용되는, "대상체" 는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본원에서 이용된 "포유동물" 이라는 용어는 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예시는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등을, 보다 바람직하게는 인간을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"우", "좌", "하" 및 "상" 이라는 용어는 참조되는 도면 내 방향을 지시한다.
바람직한 발명의 성분의 치수 또는 특징을 나타내는 경우에, 본원에서 이용된 "약", "대략", "일반적으로", "실질적으로" 라는 용어 및 유사한 용어는, 기재된 치수/특징이 엄격한 경계 또는 파라미터가 아니며 당업자가 이해하는 바와 기능적으로 동일하거나 또는 유사한 근소한 변형을 이로부터 배제하지 않는다는 것을 나타낸다는 것이 또한 이해되어야 한다. 최소한, 수치 파라미터를 포함하는 이러한 참조는 당업계에서 허용되는 수학적 및 산업적 원리 (예, 반올림, 측정 또는 다른 계통 오차, 제작 공차 등) 를 이용하여 최하위 숫자를 변화시키지 않는 변형을 포함할 것이다.
둘 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열 (예를 들어, CLDN18.2 에 특이적인 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, CLDN18.2 폴리펩티드 및 이를 인코딩하는 CLDN18.2 폴리뉴클레오티드) 의 맥락에서, "동일한" 또는 백분율 "일치도" 라는 용어는 동일하거나 또는 명시된 백분율의 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 갖는 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 나타내며, 최대 일치를 위해 비교 및 정렬되는 경우에, 하기의 서열 비교 알고리즘 중 하나를 이용하거나 또는 육안 검사에 의해 측정된다.
서열 비교를 위해, 통상적으로 하나의 서열은 테스트 서열이 비교되는 참조 서열 역할을 한다. 서열 비교 알고리즘을 이용하는 경우, 테스트 서열 및 참조 서열이 컴퓨터에 입력되고, 하위서열 좌표가 지정되며, 필요한 경우에, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터가 지정된다. 이어서, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 파라미터에 기초하여, 참조 서열에 대한 테스트 서열(들) 의 백분율 서열 일치도를 계산한다.
비교를 위한 최적의 서열 정렬은 예를 들어 다음에 의해 수행될 수 있다: Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981) 의 로컬 상동성 알고리즘, Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970) 의 상동성 정렬 알고리즘, Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988) 의 유사성 검색 방법, 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 실행 (Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA), 또는 육안 검사 (일반적으로, Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel et al., eds., Current Protocols, joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (1995 Supplement) (Ausubel) 을 참고).
백분율 서열 일치도 및 서열 유사성을 결정하는 데 적합한 알고리즘의 예시는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘으로, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402 에 각각 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 National Center for Biotechnology Information 을 통해 공개적으로 입수 가능하다. 이 알고리즘은 먼저, 쿼리 서열 내 길이가 W 인 짧은 워드 (word) 를 식별함으로써, 데이터베이스 서열 내 동일한 길이의 워드와 정렬되는 경우에, 매칭되거나 또는 어떤 양수인 임계 스코어 (threshold score) T 를 충족시키는 고 스코어 서열 쌍 (HSP: high scoring sequence pair) 을 식별하는 것을 수반한다. T 는 네이버후드 워드 스코어 임계값 (neighborhood word score threshold) 이라고 한다 (상기 Altschul et al.). 이들 초기 네이버후드 워드 히트 (neighborhood word hit) 는 이들을 함유하는 보다 긴 HSP 를 찾기 위한 검색을 개시하기 위한 시드 (seed) 역할을 한다. 이어서, 워드 히트는 누적 정렬 스코어가 증가될 수 있는 한, 각 서열을 따라 양 방향으로 확장된다.
누적 스코어는, 뉴클레오티드 서열의 경우, 파라미터 M (매칭 잔기의 쌍에 대한 리워드 스코어; 항상 > 0) 및 N (미스매칭 잔기에 대한 패널티 스코어; 항상 < 0) 을 이용하여 계산된다. 아미노산 서열의 경우, 스코어링 매트릭스 (scoring matrix) 가 누적 스코어를 계산하는 데 이용된다. 각 방향에서 워드 히트의 연장은 다음의 경우에서 중단된다: 누적 정렬 스코어가 이의 최대 달성 값으로부터 양 (quantity) X 가 하락하는 경우; 하나 이상의 음수-스코어링 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 스코어가 0 이하가 되는 경우; 또는 어느 한 서열의 말단이 도달되는 경우. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X 는 정렬의 민감도와 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램 (뉴클레오티드 서열용) 은 워드 길이 (W) 11, 기대값 (E) 10, M=5, N=-4, 및 두 가닥의 비교를 디폴트로 이용한다. 아미노산 서열 비교를 위한, BLASTP 프로그램은 워드 길이 (W) 3, 기대값 (E) 10, 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스를 디폴트로 이용한다 (Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989) 를 참고).
백분율 서열 일치도를 계산하는 것에 더하여, BLAST 알고리즘이 또한 두 서열 사이 유사성의 통계학적 분석을 수행한다 (예를 들어, Karlin & Altschul, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 90:5873-5787 (1993) 을 참고). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 한 척도는 최소 확률 합 (P(N)) 이며, 이는 두 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 매치가 우연히 일어날 확률을 나타낸다. 예를 들어, 테스트 핵산을 참조 핵산에 비교하는 것에서 최소 확률 합이 약 0.1 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만인 경우에, 핵산이 참조 서열과 유사한 것으로 간주된다.
두 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 것이 추가로 나타내는 것은, 제 1 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드가 제 2 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드와 면역학적 교차 반응성이라는 것이며, 이는 하기에 기재되어 있다. 따라서, 폴리펩티드는 통상적으로, 예를 들어 두 펩티드가 보존적 치환에 의해서만 상이한 제 2 폴리펩티드와 실질적으로 동일하다. 두 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 것이 또 다르게 나타내는 것은, 두 분자가 엄격한 조건 하에서 서로 혼성화한다는 것이다.
본원에서 사용되는, 용어 "단리된" 은 생물학적 성분 (예컨대 핵산, 펩티드 또는 단백질) 이 그 성분이 자연적으로 발생하는 유기체의 다른 생물학적 성분, 즉 다른 염색체 및 염색체외 DNA 및 RNA, 및 단백질로부터 실질적으로 분리되거나, 거기에서 생산되거나, 또는 정제된 것을 의미한다. "단리된" 핵산, 펩티드 및 단백질은 따라서 표준 정제 방법에 의해 정제된 핵산 및 단백질을 포함한다. "단리된" 핵산, 펩티드 및 단백질은 조성물의 일부일 수 있고, 조성물이 핵산, 펩티드 또는 단백질의 천연 환경의 일부가 아닌 경우에 여전히 단리될 수 있다. 이 용어는 또한 숙주 세포에서 재조합 발현에 의해 제조된 핵산, 펩티드 및 단백질 뿐만 아니라 화학적으로 합성된 핵산을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "폴리뉴클레오티드" 는 동의어로 "핵산 분자", "뉴클레오티드" 또는 "핵산" 으로 언급되며, 변형되지 않은 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA 일 수 있는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 언급한다. "폴리뉴클레오티드" 는, 제한 없이 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 RNA, 단일-가닥 또는, 더욱 전형적으로, 이중-가닥 또는 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물일 수 있는 DNA 및 RNA 를 포함하는 하이브리드 분자를 포함한다. 또한, "폴리뉴클레오티드" 는 RNA 또는 DNA 또는 RNA 와 DNA 둘다를 포함하는 삼중-가닥 영역을 언급한다. 용어 폴리뉴클레오티드는 또한 하나 이상의 변형된 염기를 함유하는 DNA 또는 RNA 및 안정성 또는 다른 이유로 변형된 백본을 갖는 DNA 또는 RNA 를 포함한다. "변형된" 염기는, 예를 들어, 트리틸화된 염기 및 흔치 않은 염기 예컨대 이노신을 포함한다 포함한다. 다양한 변형이 DNA 및 RNA 에 대해 이루어질 수 있고; 따라서, "폴리뉴클레오티드" 는 자연에서 전형적으로 발견되는 바와 같은 폴리뉴클레오티드의 화학적, 효소적 또는 대사적으로 변형된 형태, 뿐만 아니라 바이러스 및 세포에 특징적인 DNA 및 RNA 의 화학적 형태를 포괄한다. "폴리뉴클레오티드" 는 또한 종종 올리고뉴클레오티드로 지칭되는 비교적 짧은 핵산 사슬을 포괄한다.
본원에서 사용되는, 용어 "벡터" 는 세그먼트의 복제 또는 발현을 야기하기 위해 다른 핵산 세그먼트가 작동가능하게 삽입될 수 있는 레플리콘이다.
본원에서 사용되는, 용어 "숙주 세포" 는 본 발명의 핵산 분자를 포함하는 세포를 의미한다. "숙주 세포" 는 임의의 유형의 세포, 예를 들어, 일차 세포, 배양 중인 세포, 또는 세포주로부터의 세포일 수 있다. 하나의 구현예에서, "숙주 세포" 는 본 발명의 핵산 분자로 형질감염된 또는 형질도입된 세포이다. 또다른 구현예에서, "숙주 세포" 는 이러한 형질감염된 또는 형질도입된 세포의 자손 또는 잠재적 자손이다. 세포의 자손은, 예를 들어, 후속하는 세대 또는 숙주 세포 게놈 내로의 핵산 분자의 통합에서 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 모 세포와 동일할 수도 있고 동일하지 않을 수도 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "발현" 은 유전자 산물의 생합성을 의미한다. 이 용어는 RNA 로의 유전자의 전사를 망라한다. 용어는 또한 하나 이상의 폴리펩티드로의 RNA 의 번역을 망라하고, 또한 모든 자연적으로 발생하는 전사 후 및 번역 후 변형을 망라한다. 발현된 CAR 은 숙주 세포의 세포질 내에, 세포 배양물의 성장 배지와 같은 세포외 환경 내에 있을 수 있거나 또는 세포막에 고정될 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "면역세포" 또는 "면역 이펙터 세포" 는 면역반응, 예를 들어, 면역 이펙터 반응의 촉진에 관여하는 세포를 의미한다. 면역세포의 예는 T 세포, B 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 비만 세포, 및 골수-유래 식세포를 포함한다. 특정 구현예에 따르면, 조작된 면역 세포는 T 세포이고, 이들이 본 발명의 CAR 를 발현하도록 조작되기 때문에 CAR-T 세포로서 지칭된다.
본원에서 사용되는, 용어 "조작된 면역 세포" 는, 면역 이펙터 세포로도 지칭되는, 세포의 전체 유전 물질에 DNA 또는 RNA 형태의 추가의 유전 물질을 첨가함으로써 유전적으로 변형된 면역 세포를 의미한다. 본원의 구현예에 따르면, 조작된 면역 세포는 본 발명에 따른 CAR 구축물을 발현하도록 유전적으로 변형되었다.
키메라 항원 수용체 (CAR)
본원에서 사용되는, 용어 "키메라 항원 수용체" (CAR) 는 항원 또는 표적에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 세포외 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 T 세포 수용체-활성화 신호전달 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 의미한다. CAR 의 세포외 도메인과 표적 세포의 표면 상의 표적 항원의 결합은 CAR 의 군집화를 초래하고 CAR-함유 세포에 활성화 자극을 전달한다. CAR 은 면역 이펙터 세포의 특이성을 재지향시키고, 증식, 사이토카인 생산, 식세포작용 및/또는 표적 항원-발현 세포의 세포사를 매개할 수 있는 분자의 생산을 주 조직 적합성 (MHC)-독립적 방식으로 촉발시킨다.
하나의 양태에서, CAR 은 항원 결합 도메인, 힌지 영역, 공자극성 도메인, 활성화 도메인 및 막관통 영역을 포함한다. 하나의 양태에서, CAR 은 항원 결합 도메인, 힌지 영역, 두 개의 공자극성 도메인, 활성화 도메인 및 막관통 영역을 포함한다. 하나의 양태에서, CAR 은 두 개의 항원 결합 도메인, 힌지 영역, 공자극성 도메인, 활성화 도메인 및 막관통 영역을 포함한다. 하나의 양태에서, CAR 은 두 개의 항원 결합 도메인, 힌지 영역, 두 개의 공자극성 도메인, 활성화 도메인 및 막관통 영역을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "신호 펩티드" 는 신생 CAR 단백질의 아미노-말단 (N-말단) 에서의 리더 서열을 지칭하며, 이는 신생 단백질을 소포체 및 후속 표면 발현으로 동시-번역 또는 후-번역적으로 지향시킨다.
본원에서 사용되는, 용어 "세포외 항원 결합 도메인", "세포외 도메인", 또는 "세포외 리간드 결합 도메인" 은 세포 막 외부에 위치하고 항원, 표적 또는 리간드에 결합할 수 있는 CAR 의 부분을 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 "힌지 영역" 은 CAR 단백질의 두 개의 인접한 도메인, 예를 들어, 세포외 도메인 및 막관통 도메인을 연결하는 CAR 의 부분을 지칭한다.
본원에서 사용되는, 용어 "막관통 도메인" 은 세포막을 가로질러 이어지고 CAR 을 세포 막에 고정시키는 CAR 의 부분을 지칭한다.
공자극성 도메인
본원에서 사용되는, 키메라 항원 수용체는 그의 효능을 증가시키기 위해 공자극성 (신호전달) 도메인을 포함할 수 있다. 공자극성 (신호전달) 도메인은 공자극성 분자로부터 유래할 수 있다. 공자극성 분자는 효율적인 면역 반응에 요구되는 항원 수용체 이외의 세포 표면 분자 또는 그의 리간드이다. 공자극성 도메인은 CD28, CD28T, OX40, 4-1BB/CD137, CD2, CD3 (알파, 베타, 델타, 엡실론, 감마, 제타), CD4, CD5, CD7, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD33, CD37, CD40, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 프로그램된 사망-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공자극자 (ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1; CD11a 및 CD18), CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 일원 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNFR, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, CDS, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD8 알파, CD8 베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2 (CD18), ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD 160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83 리간드, 사이토카인 수용체, 활성화 NK 세포 수용체, 또는 단편 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는 공자극성 분자로부터 유래될 수 있다.
활성화 도메인
본원에서 사용되는, 키메라 항원 수용체는 활성화 도메인을 포함할 수 있다. 활성화 도메인은 CD3 을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. CD3 은 천연 T 세포 상의 T 세포 수용체의 요소이고, CAR 에서 중요한 세포내 활성화 요소인 것으로 밝혀졌다. 바람직한 구현예에서, CD3 은 CD3 제타이다.
힌지 영역
본원에 기술된 바와 같이, 키메라 항원 수용체는 힌지 영역을 포함할 수 있다. 이는 세포외 도메인의 일부이며, 때때로 "스페이서" 영역으로 지칭된다. 표적 세포로부터 원하는 특별한 거리를 달성하기 위해, 상기 논의된 바와 같은 공자극 분자, 면역글로불린 (Ig) 서열, 또는 다른 적합한 분자를 포함하는 다양한 힌지가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 전체 세포외 영역은 힌지 영역을 포함한다.
막관통 영역
본원에서 사용되는, 키메라 항원 수용체 (CAR) 는 막관통 영역/도메인을 포함할 수 있다. CAR 은 CAR 의 세포외 도메인에 융합된 막관통 도메인을 포함하도록 디자인될 수 있다. 이는 유사하게 CAR 의 세포내 도메인에 융합될 수 있다. 하나의 구현예에서, CAR 에서 도메인 중 하나와 자연적으로 연합된 막관통 도메인이 사용된다. 어떤 경우에, 막관통 도메인은 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질의 막관통 도메인에 대한 이러한 도메인의 결합을 회피하여 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하기 위해 아미노산 치환에 의해 선별 또는 변형될 수 있다. 막관통 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 자연적인 경우, 도메인은 임의의 막-결합 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 본 발명에서 특히 사용되는 막관통 영역은 CD28, CD28T, OX40, 4-1BB/CD137, CD2, CD3 (알파, 베타, 델타, 엡실론, 감마, 제타), CD4, CD5, CD7, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD33, CD37, CD40, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 프로그램된 사망-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공자극자 (ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1; CD11a 및 CD18), CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 일원 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNFR, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, CDS, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD8 알파, CD8 베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2 (CD18), ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD 160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83 리간드, 사이토카인 수용체, 활성화 NK 세포 수용체, 면역글로불린 단백질, 또는 단편 또는 이들의 임의의 조합으로부터 유래될 수 있으나 (즉 이를 포함하거나 또는 이로부터 조작될 수 있으나), 이에 한정되지 않는다.
면역 세포
특정 양태에 따르면, 본 발명은 CAR 을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 면역 세포인 세포를 제공한다. 단리된 폴리뉴클레오티드 및/또는 본 발명의 벡터를 포함하는 면역 세포는 "조작된 면역 세포" 로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 조작된 면역 세포는 인간으로부터 유래된다 (재조합 되기 전의 인간 기원임).
조작된 면역 세포는, 예를 들어, 림프 계통의 세포일 수 있다. 림프계 세포의 비제한적인 예는 T 세포 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함할 수 있다. T 세포는 T 세포 수용체 (TCR) 를 발현하며, 대부분의 세포는 α 및 β 사슬을 발현하고, 더 작은 집단은 γ 및 δ 사슬을 발현한다. 본 발명의 조작된 면역 세포로서 유용한 T 세포는 CD4+ 또는 CD8+ 일 수 있고, T 헬퍼 세포 (CD4+), 세포독성 T 세포 (또한 세포독성 T 림프구, CTL 로서 지칭됨; CD8+ 세포), 및 기억 T 세포, 이에 포함되는 것으로 중추 기억 T 세포, 줄기-유사 기억 T 세포, 및 이펙터 기억 T 세포, 자연 살해자 T 세포, 점막 결합 불변 T 세포, 및 γδ T 세포를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 다른 예시적인 면역 세포는 마크로파지, 항원 제시 세포 (APC), 또는 세포-매개되는 면역 반응의 저해인자, 예를 들어, 면역 체크포인트 저해인자 경로 수용체 (예를 들어, PD-1) 를 발현하는 임의의 면역 세포를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 면역 세포의 전구체 세포는 조혈 줄기 및/또는 선조 세포를 포함한다. 조혈 줄기 및/또는 선조 세포는 당업계에 공지된 방법에 의해 사이토카인 동원 후에 골수, 제대혈, 성인 말초 혈액 등으로부터 유래될 수 있다. 면역 세포는 본 발명의 CAR 을 재조합적으로 발현하도록 조작된다.
면역 세포 및 그의 전구체 세포는 상업적으로 입수가능한 방법을 포함하는, 당업계에 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다 (참고, 예를 들어, Rowland Jones et al., Lymphocytes: A Practical Approach, Oxford University Press, NY (1999)). 면역 세포 또는 그의 전구체의 공급원은 말초 혈액, 제대혈, 골수, 또는 조혈 세포의 다른 공급원을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다양한 기술을 이용하여 세포를 분리하여 원하는 면역 세포를 단리 또는 농축할 수 있다. 예를 들어, 음성 선별 방법을 사용하여 원하는 면역 세포가 아닌 세포를 제거할 수 있다. 또한, 양성 선별 방법을 사용하여 원하는 면역 세포 또는 그의 전구체를 단리 또는 농축할 수 있거나, 양성 및 음성 선별 방법의 조합이 이용될 수 있다. 특정 유형의 세포, 예를 들어 특정 T 세포를 단리하고자 하는 경우, 다양한 세포 표면 마커 또는 마커의 조합 (예를 들어, CD3, CD4, CD8, CD34) 을 사용하여 세포를 분리할 수 있다.
면역 세포 또는 이의 전구체 세포는 본 발명의 치료 방법에서 투여되는 대상체에 대해 자가유래 또는 비자가유래일 수 있다. 자가유래 세포는 CAR 을 재조합적으로 발현하는 조작된 면역 세포가 투여될 대상체로부터 단리된다. 임의로, 세포는 백혈구 채혈에 의해 수득될 수 있으며, 여기서 백혈구는 회수된 혈액으로부터 선택적으로 제거되고, 재조합으로 만들어지고, 그 후 공여자 내로 재주입된다. 대안적으로, 대상체가 아닌 비자가유래 공여자로부터의 동종이계 세포를 사용할 수 있다. 비자가유래 공여자의 경우, 적절한 수준의 적합성을 확인하기 위해 세포를 인간 백혈구 항원 (HLA) 에 대해 유형 분류하고 맞춘다. 자가유래 및 비자가유래 세포 모두에 대해, 세포는 사용 준비가 될 때까지 임의로 동결보존될 수 있다.
본 발명의 CAR 의 재조합 발현을 위해 사용될 수 있는 면역 세포를 단리하기 위한 다양한 방법이 이전에 기술되었고, 말초 공여자 림프구를 사용하는 방법 (Sadelain et al., Nat. Rev. Cancer 3:35-45 (2003); Morgan et al., Science 314:126-9 (2006)), 종양 생검에서 종양 침윤 림프구 (TIL) 로부터 유래된 림프구 배양물을 사용하는 방법 (Panelli et al., J. Immunol. 164:495-504 (2000); Panelli et al., J. Immunol. 164:4382-92 (2000)) 및 인공 항원-제시 세포 (AAPC) 또는 수지상 세포를 이용하여 선별적으로 시험관내 증식된 항원-특이적 말초 혈액 백혈구를 사용하는 방법 (Dupont et al., Cancer Res. 65:5417-427 (2005); Papanicolaou et al., Blood 102:2498-505 (2003)) 을 포함하나 이에 한정되지 않는 방법이 사용될 수 있다. 줄기세포를 사용하는 경우, 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 세포를 단리할 수 있다 (참고, 예를 들어, Klug et al., Hematopoietic Stem Cell Protocols, Humana Press, NJ (2002); Freshney et al., Culture of Human Stem Cells, John Wiley & Sons (2007)).
특정 구현예에 따르면, 조작된 면역 세포의 제조 방법은 면역 이펙터 세포가 본 발명의 구현예에 따른 하나 이상의 CAR(들)을 발현하도록 개체로부터 단리된 면역 이펙터 세포를 형질감염 또는 형질도입하는 단계를 포함한다. 면역치료를 위한 면역 세포의 제조 방법은, 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 WO2014/130635, WO2013/176916 및 WO2013/176915 에 기재되어 있다. 조작된 면역 세포를 제조하기 위해 사용될 수 있는 개별 단계는, 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 WO2014/039523, WO2014/184741, WO2014/191128, WO2014/184744 및 WO2014/184143 에 개시되어 있다.
특정 구현예에서, 면역 이펙터 세포, 예컨대 T 세포는 본 발명의 CAR 로 유전적으로 변형되고 (예를 들어, CAR 을 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스 벡터로 형질도입되고), 그 후 시험관내에서 활성화 및 증식된다. 다양한 구현예에서, 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 US6352694, US6534055, US6905680, US6692964, US5858358, US6887466, US6905681, US7144575, US7067318, US7172869, US7232566, US7175843, US5883223, US6905874, US6797514, US6867041, US2006/121005 에 기재된 방법을 사용하여, T 세포는 CAR 을 발현하도록 유전자 변형되기 전 또는 후에 활성화 및 증식될 수 있다. T 세포는 시험관내에서 또는 생체내에서 증식될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 T 세포는 CD3/TCR 복합체-관련 신호를 자극하는 작용제 및 T 세포의 표면 상의 공자극성 분자를 자극하는 리간드가 부착된 표면과 접촉함으로써 증식될 수 있다. 비제한적인 예로서, T 세포 집단은 본원에 기술된 바와 같이, 예컨대 항-CD3 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 표면 상에 고정된 항-CD3 항체와의 접촉에 의해, 또는 칼슘 이오노포어와 함께 단백질 키나아제 C 활성화제 (예를 들어, 브리오스타틴) 와의 접촉에 의해, 또는 CAR 자체의 활성화에 의해 자극될 수 있다. T 세포의 표면 상에서 부속 분자의 공자극을 위해, 부속 분자에 결합하는 리간드가 사용된다. 예를 들어, T 세포 집단을 T 세포의 증식을 자극하기에 적절한 조건 하에서 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 접촉시킬 수 있다. T 세포 배양에 적합한 조건은, 예를 들어, 혈청 (예를 들어, 소 태아 또는 인간 혈청), 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, 및/또는 IL-21, 인슐린, IFN-g, GM-CSF, TGFβ 및/또는 당업자에게 공지된 세포 성장을 위한 임의의 다른 첨가제를 비롯한 증식 및 생존력에 필요한 인자를 함유할 수 있는 적절한 배지 (예를 들어, 최소 필수 배지 또는 RPMI 배지 1640 또는 X-vivo 5 (Lonza)) 를 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 참조로 포함되는 US6040177, US5827642, 및 WO2012129514 에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여, 피더 세포 및 적절한 항체 및 사이토카인을 사용하여 T 세포는 증식하도록 활성화 및 자극될 수 있다.
항원 결합 도메인
본원에서 사용되는, 용어 "항원 결합 도메인" 은 항체 단편 예컨대, 예를 들어, 다이아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 디술피드 안정화된 Fv 단편 (dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv (dsFv-dsFv'), 디술피드 안정화된 다이아바디 (ds 다이아바디), 단일 사슬 항체 분자 (scFv), 단일 도메인 항체 (sdab) scFv 이합체 (이가 다이아바디), 하나 이상의 CDR 을 포함하는 항체의 일부로부터 형성된 다중특이적 항체, 카멜화된 (camelized) 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 이가 도메인 항체, 또는 항원에 결합하나 전체 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 나타낸다. 항원 결합 도메인은 모항체가 결합하는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 항원 결합 도메인은 단일-사슬 항체 분자 (scFv) 를 포함한다.
본원에서 사용되는, "항체" 라는 용어는 넓은 의미로 이용되며, 모노클로날 또는 다중클론인, 인간, 인간화, 복합 및 키메라 항체, 및 항체 단편을 포함하는 면역글로불린 및 항체 분자를 포함한다. 대체로, 항체는 특이적인 항원에 대한 결합 특이성을 보이는 단백질 또는 펩티드 사슬이다. 항체 구조는 주지되어 있다. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5 개의 주요 클래스 (즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM) 로 지정될 수 있다. IgA 및 IgG 는 동형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 로 더 하위-분류된다. 따라서, 본 발명의 항체는 5 개의 주요 클래스 또는 상응하는 하위-클래스 중 임의의 클래스일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이다. 척추동물 종의 항체 경쇄는, 이들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 2 개의 명확히 구별되는 유형, 즉 카파 및 람다 중 하나로 지정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인을 함유할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 항체는 랫트 또는 인간 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 더하여, 항체는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역으로 구성된 항원-결합 영역을 함유하며, 이의 각각은 세 도메인 (즉, 상보성 결정 부위 1-3; CDR1, CDR2 및 CDR3) 을 함유한다. 경쇄 가변 영역 도메인은 대안적으로는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 이라고 하며, 중쇄 가변 영역 도메인은 대안적으로는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 이라고 한다.
본원에서 사용되는, "단일-사슬 항체" 라는 용어는 약 5 내지 약 20 개 아미노산의 짧은 펩티드에 의해 연결된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 당업계의 통상적인 단일-사슬 항체를 나타낸다. 본원에서 사용되는, "단일 도메인 항체" 라는 용어는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하거나 또는 중쇄 가변 영역만 포함하는 당업계의 통상적인 단일 도메인 항체를 나타낸다.
본원에서 사용되는, "인간 항체" 라는 용어는 당업계에 공지된 임의의 기법을 이용하여 제조된 인간에 의해 생산된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 인간에 의해 생산된 항체를 나타낸다. 인간 항체의 이러한 정의는 온전한 또는 전장 항체, 이의 단편, 및/또는 적어도 하나의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는, "인간화 항원 결합 도메인" 이라는 용어는 항원 결합 도메인의 항원-결합 특성이 유지되나, 인체 내에서 이의 항원성이 감소되도록, 인간 항체에 대한 서열 상동성을 증가시키기 위해 변형되는 비-인간 항원 결합 도메인을 나타낸다.
본원에서 사용되는, "키메라 항원 결합 도메인" 이라는 용어는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 둘 이상의 종으로부터 유래되는 항원 결합 도메인을 나타낸다. 경쇄 및 중쇄 둘 모두의 가변 영역은 종종, 목적되는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 한 종의 포유동물 (예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼 등) 로부터 유래된 항원 결합 도메인의 가변 영역에 상응하는 한편, 불변 영역은 또다른 종의 포유동물 (예를 들어, 인간) 로부터 유래된 항원 결합 도메인의 서열에 상응하여, 그 종에서 면역 반응을 유발하는 것을 방지한다.
본원에서 사용되는, "CLDN18.2" 라는 용어는 막관통 단백질의 클라우딘 패밀리에 속하는 클라우딘 18 변이체 2, 클라우딘-18.2 또는 클라우딘-18a2.1을 나타낸다. CLDN18.2 는 위의 상피 세포의 표면 상에서 특이적으로 발현되고 (Niimi et al., Mol Cell Biol. 2001; 21:7380-7390) 상피세포 사이의 밀착연접의 주요 구조적 성분들 중 하나가 된다 (Sahin et al., Physiol Rev. 2013; 93:525-569). "인간 CLDN18.2" 라는 용어는 인간으로부터 유래된 CLDN18.2 를 나타낸다. 인간 CLDN18.2 의 예시적인 아미노산은 GenBank Accession No. AAL15637.1 (SEQ ID NO:141) 로 제시된다.
본원에서 사용되는, "CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는" 항원 결합 도메인은, CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 1×10-7 M 이하, 바람직하게는 1×10-8 M 이하, 보다 바람직하게는 5×10-9 M 이하, 1×10-9 M 이하, 5×10-10 M 이하, 또는 1×10-10 M 이하의 KD 로 결합하는 항원 결합 도메인을 나타낸다. "KD" 라는 용어는 해리 상수를 나타내고, 이는 Kd 대 Ka 의 비 (즉, Kd/Ka) 로부터 수득되며 몰 농도 (M) 로 표현된다. 항원 결합 도메인에 대한 KD 값은 본 개시를 고려하여 당업계의 방법을 이용해 결정될 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인의 KD 는 표면 플라스몬 공명을 이용함으로써, 예컨대 바이오센서 시스템, 예를 들어, Biacore® 시스템을 이용함으로써, 또는 생물층 간섭계 기술, 예컨대 Octet RED96 시스템을 이용함으로써 결정될 수 있다.
항원 결합 도메인의 KD 값이 작을수록, 항원 결합 도메인이 표적 항원에 결합하는 친화도가 높아진다.
특정 양태에 따르면, 본 발명은 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 에 관한 것이며, 여기에서 항원 결합 도메인은 하기 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3 을 포함한다:
(1)
SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 51, 52 및 53, 각각;
(2)
SEQ ID NOs: 24, 25, 26, 54, 55 및 56, 각각;
(3)
SEQ ID NOs: 27, 28, 29, 57, 58 및 59, 각각;
(4)
SEQ ID NOs: 30, 31, 32, 60, 61 및 62, 각각;
(5)
SEQ ID NOs: 33, 34, 35, 63, 64 및 65, 각각;
(6)
SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 66, 67 및 68, 각각;
(7)
SEQ ID NOs: 39, 40, 41, 69, 70 및 71, 각각;
(8)
SEQ ID NOs: 42, 43, 44, 72, 73 및 74, 각각;
(9)
SEQ ID NOs: 45, 46, 47, 75, 76 및 77, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NOs: 48, 49, 50, 78, 79 및 80, 각각;
여기에서 그의 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합한다.
또다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 에 관한 것이며, 여기에서 항원 결합 도메인은 하기 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3 을 포함한다:
(1)
SEQ ID NOs: 81, 82, 83, 111, 112 및 113, 각각;
(2)
SEQ ID NOs: 84, 85, 86, 114, 115 및 116, 각각;
(3)
SEQ ID NOs: 87, 88, 89, 117, 118 및 119, 각각;
(4)
SEQ ID NOs: 90, 91, 92, 120, 121 및 122, 각각;
(5)
SEQ ID NOs: 93, 94, 95, 123, 124 및 125, 각각;
(6)
SEQ ID NOs: 96, 97, 98, 126, 127 및 128, 각각;
(7)
SEQ ID NOs: 99, 100, 101, 129, 130 및 131, 각각;
(8)
SEQ ID NOs: 102, 103, 104, 132, 133 및 134, 각각;
(9)
SEQ ID NOs: 105, 106, 107, 135, 136 및 137, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NOs: 108, 109, 110, 138, 139 및 140, 각각;
여기에서 그의 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합한다.
또다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 또는 19 와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 도메인에 관한 것이다.
또다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 항원 결합 도메인에 관한 것이다:
(1)
SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(2)
SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(3)
SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(4)
SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(5)
SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(6)
SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(7)
SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(8)
SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(9)
SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(10)
SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
또다른 특정 양태에 따르면, 항원 결합 도메인은 인간화되고, SEQ ID NO: 142, 143, 146, 147, 151, 152, 154, 155, 156, 159, 160, 161, 162, 166, 167, 170, 171, 172, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 186, 187, 191, 192, 또는 193 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 144, 145, 148, 149, 150, 153, 157, 158, 163, 164, 165, 168, 169, 173, 174, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 189, 190, 194, 195, 196, 또는 197 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또다른 특정 양태에 따르면, 항원 결합 도메인은 인간화되고, 하기를 포함한다:
(1)
SEQ ID NO:142 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(2)
SEQ ID NO:142 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(3)
SEQ ID NO:143 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(4)
SEQ ID NO:143 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(5)
SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(6)
SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(7)
SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(8)
SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(9)
SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(10)
SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(11)
SEQ ID NO:151 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(12)
SEQ ID NO:152 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(13)
SEQ ID NO:154 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(14)
SEQ ID NO:155 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(15)
SEQ ID NO:156 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:158 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(16)
SEQ ID NO:159 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(17)
SEQ ID NO:159 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(18)
SEQ ID NO:160 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(19)
SEQ ID NO:160 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(20)
SEQ ID NO:161 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(21)
SEQ ID NO:162 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
또다른 특정 양태에 따르면, 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 이다.
특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 인간화된 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 이다. 특정 구현예에서, 인간화된 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 은 SEQ ID NOs:198-215 중 어느 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 인간화된 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 은 SEQ ID NOs:198-215 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 서열을 포함한다.
또다른 특정 양태에 따르면, 키메라 항원 수용체는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함한다.
또다른 특정 양태에 따르면, 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 공자극성 도메인 및 하나 이상의 활성화 도메인을 포함한다.
또다른 일반적 양태에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이며, CAR 은 본 발명의 그의 항원 결합 도메인을 포함한다. 당업자는 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 단백질의 코딩 서열이 변화 (예를 들어, 치환, 결실, 삽입 등) 될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 본 발명의 이의 항원-결합 도메인을 인코딩하는 핵산 서열이 변경될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
또다른 일반적 양태에서, 본 발명은 CAR 을 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에 관한 것이며, 여기에서 CAR 은 본 발명의 그의 항원 결합 도메인을 포함한다. 개시에 비추어, 당업자에게 공지된 임의의 벡터, 예컨대 플라스미드, 코스미드, 파지 벡터 또는 바이러스 벡터가 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 벡터는 플라스미드와 같은 재조합 발현 벡터이다. 벡터는 발현 벡터의 통상적인 기능을 확립하기 위한 임의의 요소, 예를 들어 프로모터, 리보솜 결합 엘리먼트, 터미네이터, 인핸서, 선별 마커 및 복제 원점을 포함할 수 있다. 프로모터는 항시성, 유도성, 또는 억제성 프로모터일 수 있다. 핵산을 세포에 전달할 수 있는 다수의 발현 벡터는 당업계에 공지되어 있으며, 세포에서 이의 항원-결합 도메인을 생산하기 위해 본원에서 이용될 수 있다. 통상적인 클로닝 기법 또는 인공 유전자 합성을 이용해, 본 발명의 구현예에 따른 재조합 발현 벡터를 생성할 수 있다.
또다른 일반적 양태에서, 본 발명은 본 발명의 CAR 을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터로 형질도입된 세포에 관한 것이다. 용어 "형질도입된" 또는 "형질도입" 은 외인성 핵산이 숙주 세포 내로 전달 또는 도입되는 과정을 의미한다. "형질도입된" 세포는 외인성 핵산으로 형질도입된 것이다. 세포는 일차 대상 세포 및 그의 자손을 포함한다. 특정 구현예에서, 세포는 인간 CAR-T 세포이며, 여기에서 T 세포는 질환 예컨대 암을 치료하기 위해 본 발명의 CAR 를 발현하도록 조작된다. 특정 구현예에서, 세포는 인간 CAR-NK 세포이며, 여기에서 본 발명의 CAR 를 발현하도록 조작된 NK 세포가 질환 예컨대 암을 치료하기 위해 사용된다.
또다른 일반적 양태에서, 본 발명은 T 세포에 본 발명의 CAR 을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 형질도입하여 CAR-T 세포를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 일반적 양태에서, 본 발명은 본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 T-세포를 CAR-T 세포를 생산하는 조건 하에 배양하는 단계, 및 CAR-T 세포를 회수하는 단계를 포함하는, 본 발명의 그의 CAR-T 세포를 생산하는 방법에 관한 것이다.
또다른 일반적 양태에서, 본 발명은 NK 세포에 본 발명의 CAR 을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 형질도입하여 CAR-NK 세포를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 일반적 양태에서, 본 발명은 그의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 NK 세포를 CAR-NK 세포를 생산하는 조건 하에 배양하는 단계, 및 CAR-NK 세포를 회수하는 단계를 포함하는, 본 발명의 CAR-NK 세포를 생산하는 방법에 관한 것이다.
또다른 일반적 양태에서, 본 발명은 본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 포함하는 RNA-조작된 세포의 집단을 생성하는 방법에 관한 것이다. 방법은 세포의 집단을 본 발명의 CAR 을 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드와 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기에서 단리된 폴리뉴클레오티드는 시험관내 전사된 RNA 또는 합성 RNA 이다.
약학적 조성물
또다른 일반적 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 단리된 폴리펩티드, 본 발명의 숙주 세포, 및/또는 본 발명의 조작된 면역 세포 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물" 은 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 단리된 폴리펩티드, 본 발명의 숙주 세포, 및/또는 본 발명의 조작된 면역 세포를 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제품을 의미한다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 숙주 세포, 및/또는 조작된 면역 세포 및 이들을 포함하는 조성물은 또한 본원에서 언급된 치료적 응용을 위한 약제의 제조에서 유용하다.
본원에서 사용되는, "담체" 라는 용어는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 오일, 지질, 지질 함유 소포, 미소구체, 리포솜 캡슐화, 또는 약학적 제형화에서 이용하기 위한 당업계에 주지된 기타 물질을 나타낸다. 담체, 부형제 또는 희석제의 특징이 특정 적용을 위한 투여 경로에 의존적이라는 것이 이해될 것이다. 본원에서 사용되는, "약학적으로 허용가능한 담체" 라는 용어는 본 발명에 따른 조성물의 효능 또는 본 발명에 따른 조성물의 생물학적 활성을 간섭하지 않는 비-독성 물질을 나타낸다. 특정 구현예에 따르면, 본 개시에 비추어, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 숙주 세포, 및/또는 조작된 면역 세포 약학적 조성물에서 이용하기에 적합한 임의의 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명에서 이용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체와의 약학적 활성 성분의 제형화는 당업계에, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (예를 들어, 제 21 판 (2005), 및 임의의 이후 판) 에 공지되어 있다. 추가의 성분의 비-제한적 예시는 완충제, 희석제, 용매, 등장성 조절제, 보존제, 안정화제 및 킬레이트제를 포함한다. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명의 약학적 조성물을 제형화하는 데 이용될 수 있다.
사용 방법
또다른 일반적 양태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 투여하는 단계를 포함하는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 암은 예를 들어, 폐암, 위암, 식도암, 담관암, 담관암종, 결장암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양으로부터 선택될 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
또다른 일반적 양태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 투여하는 단계를 포함하는 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구현예에 따르면, CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포는 치료적 유효량의 본 발명의 발현된 CAR 을 포함한다. 본원에서 사용되는, "치료적 유효량" 이라는 용어는 대상체에서 목적되는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 성분 또는 성분의 양을 나타낸다. 언급된 목적과 관련하여, 치료적 유효량은 경험적으로 그리고 통상적 방식으로 결정될 수 있다.
CAR 와 관련하여 본원에서 사용되는, 치료적 유효량은 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조절하는 형질도입된 T 세포 또는 NK 세포에서 발현되는 CAR 분자의 양을 의미한다. 또한, CAR 와 관련하여 본원에서 사용되는, 치료적 유효량은 질환, 장애, 또는 병상의 치료를 초래하거나; 질환, 장애, 또는 병상의 진행을 방지 또는 둔화시키거나; 또는 질환, 장애, 또는 병상과 관련된 증상을 감소 또는 완전히 완화시키는 형질도입된 T 세포 또는 NK 세포에서 발현되는 CAR 분자의 양을 의미한다.
CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포와 관련하여 본원에서 사용되는, 치료적 유효량은 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조절하는 CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포의 양을 의미한다. 또한, CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포와 관련하여 본원에서 사용되는, 치료적 유효량은 질환, 장애, 또는 병상의 치료를 초래하거나; 질환, 장애 또는 병상의 진행을 방지 또는 지연시키거나; 또는 질환, 장애, 또는 병상과 연관된 증상을 감소시키거나 또는 완전히 완화하는 CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포의 양을 의미한다.
특정 구현예에 따르면, 치료될 질환, 장애, 또는 병상은 암, 바람직하게는 폐암, 위암, 식도암, 담관암, 담관암종, 결장암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다. 다른 특정 구현예에 따르면, 치료될 질환, 장애 또는 병상은 염증성 질환이다.
특정 구현예에 따르면, 치료적 유효량은 다음 효과들 중 하나, 둘, 셋, 넷 이상을 달성하기에 충분한, 요법의 양을 나타낸다: (i) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 중증도를 감소시키거나 완화시킴; (ii) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 지속기간을 감소시킴; (iii) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 진행을 방지함; (iv) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 퇴행을 유발함; (v) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 발달 또는 발병을 방지함; (vi) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 재발을 방지함; (vii) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상을 갖는 대상체의 입원을 감소시킴; (viii) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상을 갖는 대상체의 입원 길이를 감소시킴; (ix) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상을 갖는 대상체의 생존을 증가시킴; (xi) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상을 대상체에서 억제 또는 감소시킴; 및/또는 (xii) 또다른 요법의 예방적 또는 치료학적 효과(들) 를 향상 또는 개선시킴.
치료적 유효량 또는 투약량은 치료될 질환, 장애 또는 병상, 투여 수단, 표적 부위, 대상체의 생리학적 상태 (예를 들어, 연령, 체중, 건강을 포함), 대상체가 인간 또는 동물인지 여부, 투여되는 다른 약제, 및 치료가 예방적인지 또는 치료학적인지 여부와 같은 다양한 인자에 따라 가변적일 수 있다. 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 치료 투약량이 최적으로 적정된다.
특정 구현예에 따르면, 본원에 기재된 조성물은 대상체에 대한 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 적합하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 세포는 당업자에게 공지된 임의의 편리한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 세포는 에어로졸 흡입, 주사, 섭취, 수혈, 이식 및/또는 이식에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 세포를 포함하는 조성물은 경동맥, 피하, 피내, 종양내, 비강내, 골수내, 근육내, 흉막내, 정맥내 (i.v.) 주사에 의해 또는 복강내로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 세포는 대상체의 림프구 고갈의 존재 또는 부재 하에 투여될 수 있다.
본 발명의 CAR 을 발현하는 본 발명의 세포를 포함하는 약학적 조성물은 멸균 액체 제제, 전형적으로 세포 현탁액을 갖는 등장성 수용액으로, 또는 임의로 선택된 pH 로 전형적으로 완충되는 에멀젼, 분산액 등으로 제공될 수 있다. 조성물은 세포의 완전성 및 생존력에 적합하고 세포 조성물의 투여에 적합한 담체, 예를 들어, 물, 염수, 인산염 완충 염수 등을 포함할 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은, 원하는 대로, 다양한 다른 성분들과 함께 적합한 양의 적절한 용매에 본 발명의 세포를 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 세포 조성물과 함께 사용하고 인간과 같은 대상체에 투여하기에 적합한, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제 예컨대 멸균수, 생리식염수, 글루코스, 덱스트로스 등을 포함할 수 있다. 세포 조성물을 제공하기 위한 적합한 완충제는 당업계에 잘 알려져 있다. 사용되는 임의의 비히클, 희석제, 또는 첨가제는 본 발명의 세포의 완전성 및 생존성을 보존하는 것과 양립가능하다.
본 발명의 세포는 임의의 생리학적으로 허용되는 비히클로 투여될 수 있다. 본 발명의 세포를 포함하는 세포 집단은 정제된 세포 집단을 포함할 수 있다. 당업자는 다양한 공지된 방법을 사용하여 세포 집단 내의 세포를 용이하게 결정할 수 있다. 본 발명의 유전적으로 변형된 세포를 포함하는 세포 집단에서 순도의 범위는 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 65%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 95% 내지 약 100% 일 수 있다. 투여량은 당업자에 의해 용이하게 조정될 수 있으며, 예를 들어, 순도의 감소는 투여량의 증가를 필요로 할 수 있다.
본 발명의 세포는 일반적으로 세포가 투여되는 대상체의 체중 킬로그램 당 세포 (세포/kg) 를 기준으로 하는 투여량으로 투여된다. 일반적으로, 세포 투여량은 투여 방식 및 위치에 따라 약 104 내지 약 1010 세포/kg 체중, 예를 들어, 약 105 내지 약 109, 약 105 내지 약 108, 약 105 내지 약 107, 또는 약 105 내지 약 106 이다. 일반적으로, 전신 투여의 경우에, 본 발명의 면역 세포가 종양 및/또는 암의 영역에 투여되는 영역 투여에서보다 더 높은 용량이 사용된다. 예시적인 투여량 범위는 1 x 104 내지 1 x 108, 2 x 104 내지 1 x 108, 3 x 104 내지 1 x 108, 4 x 104 내지 1 x 108, 5 x 104 내지 6 x 108, 7 x 104 내지 1 x 108, 8 x 104 내지 1 x 108, 9 x 104 내지 1 x 108, 1 x 105 내지 1 x 108, 1 x 105 내지 9 x 107, 1 x 105 내지 8 x 107, 1 x 105 내지 7 x 107, 1 x 105 내지 6 x 107, 1 x 105 내지 5 x 107, 1 x 105 내지 4 x 107, 1 x 105 내지 4 x 107, 1 x 105 내지 3 x 107, 1 x 105 내지 2 x 107, 1 x 105 내지 1 x 107, 1 x 105 내지 9 x 106, 1 x 105 내지 8 x 106, 1 x 105 내지 7 x 106, 1 x 105 내지 6 x 106, 1 x 105 내지 5 x 106, 1 x 105 내지 4 x 106, 1 x 105 내지 4 x 106, 1 x 105 내지 3 x 106, 1 x 105 내지 2 x 106, 1 x 105 내지 1 x 106, 2 x 105 내지 9 x 107, 2 x 105 내지 8 x 107, 2 x 105 내지 7 x 107, 2 x 105 내지 6 x 107, 2 x 105 내지 5 x 107, 2 x 105 내지 4 x 107, 2 x 105 내지 4 x 107, 2 x 105 내지 3 x 107, 2 x 105 내지 2 x 107, 2 x 105 내지 1 x 107, 2 x 105 내지 9 x 106, 2 x 105 내지 8 x 106, 2 x 105 내지 7 x 106, 2 x 105 내지 6 x 106, 2 x 105 내지 5 x 106, 2 x 105 내지 4 x 106, 2 x 105 내지 4 x 106, 2 x 105 내지 3 x 106, 2 x 105 내지 2 x 106, 2 x 105 내지 1 x 106, 3 x 105 내지 3 x 106 세포/kg 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 투여량은 단일 투여량이 투여되고 있는지 또는 다중 용량이 투여되고 있는지 여부를 고려하도록 조정될 수 있다. 유효 투여량으로 고려될 것의 정확한 결정은 각각의 대상체에 개별적인 요인에 기초할 수 있다.
본원에서 사용되는, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 라는 용어는 모두, 암 및/또는 염증성 질환, 장애 또는 병상과 관련된 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터의 개선 또는 반전을 나타내는 것으로 의도되며, 이는 대상체에서 반드시 인식할 수 있는 것은 아니나, 대상체에서 인식될 수 있다. "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 라는 용어는 또한, 퇴행을 일으키거나, 진행을 방지하거나, 또는 질환, 장애 또는 병상의 진행을 적어도 지연시키는 것을 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 종양 또는 보다 바람직하게는 암과 같은 질환, 장애 또는 병상과 연관된 하나 이상의 증상의 경감, 발달 또는 발병의 방지, 또는 지속기간의 감소를 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 질환, 장애 또는 병상의 재발의 방지를 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 질환, 장애 또는 병상을 갖는 대상체의 생존의 증가를 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 대상체에서의 질환, 장애 또는 병상의 제거를 나타낸다.
특정 구현예에 따르면, 암 및/또는 염증성 질환, 장애 또는 병상의 치료에 이용되는 조성물이 제공된다. 암 요법을 위해, 제공된 조성물이 화학요법, 항-CD20 mAb, 항-TIM-3 mAb, 항-LAG-3 mAb, 항-EGFR mAb, 항-HER-2 mAb, 항-CD19 mAb, 항-CD33 mAb, 항-CD47 mAb, 항-CD73 mAb, 항-DLL-3 mAb, 항-아펠린 mAb, 항-TIP-1 mAb, 항-FOLR1 mAb, 항-CTLA-4 mAb, 항-PD-L1 mAb, 항-PD-1 mAb, 기타 면역-항암 약물, 항-혈관신생제, 방사선 요법, 항체-약물 컨쥬게이트 (ADC), 표적화 요법 또는 기타 항암 약물을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아닌 또다른 치료와 조합으로 사용될 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 필요로 하는 대상체에서 암 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 CAR 분자를 발현하는 세포의 효능을 증가시키는 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 그러한 제제는 CD73, CD39, PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3 또는 LAG3, 또는 아데노신 A2a 수용체 안타고니스트에 결합하는 항체 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 필요로 하는 대상체에서 암 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 CAR 분자를 발현하는 세포의 투여와 관련되는 하나 이상의 부작용을 개선하는 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 그러한 제제는 스테로이드, TNFα 의 저해인자, 또는 IL-6 의 저해인자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에 따르면, 필요로 하는 대상체에서 암 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 클라우딘 18.2 와 관련되는 질환을 치료하는 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 그러한 제제는 항-클라우딘 18.2 모노클로날 항체 또는 이중특이적 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는, 대상체에 둘 이상의 요법을 투여하는 맥락에서의 "조합으로" 라는 용어는 하나보다 많은 요법의 이용을 나타낸다. "조합으로" 라는 용어의 이용은 요법이 대상체에 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 제 1 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 조성물) 은 제 2 요법을 대상체에 투여하기 전 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전), 제 2 요법을 대상체에 투여하는 것과 동시에, 또는 제 2 요법을 대상체에 투여한 후 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후) 에 투여될 수 있다.
구현예
본 발명은 또한 하기 비제한적 구현예를 제공한다.
구현예 1 은 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드로서, CAR 는 하기를 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드이다: (a) 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; (b) 힌지 영역; (c) 막관통 영역; 및 (d) 세포내 신호전달 도메인.
구현예 2 는 구현예 1 의 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 항원 결합 도메인은 하기 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드이다:
(1)
SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 51, 52 및 53, 각각;
(2)
SEQ ID NOs: 24, 25, 26, 54, 55 및 56, 각각;
(3)
SEQ ID NOs: 27, 28, 29, 57, 58 및 59, 각각;
(4)
SEQ ID NOs: 30, 31, 32, 60, 61 및 62, 각각;
(5)
SEQ ID NOs: 33, 34, 35, 63, 64 및 65, 각각;
(6)
SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 66, 67 및 68, 각각;
(7)
SEQ ID NOs: 39, 40, 41, 69, 70 및 71, 각각;
(8)
SEQ ID NOs: 42, 43, 44, 72, 73 및 74, 각각;
(9)
SEQ ID NOs: 45, 46, 47, 75, 76 및 77, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NOs: 48, 49, 50, 78, 79 및 80, 각각;
여기에서 그의 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합한다.
구현예 3 은 구현예 1 의 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 항원 결합 도메인은 하기 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드이다:
(1)
SEQ ID NOs: 81, 82, 83, 111, 112 및 113, 각각;
(2)
SEQ ID NOs: 84, 85, 86, 114, 115 및 116, 각각;
(3)
SEQ ID NOs: 87, 88, 89, 117, 118 및 119, 각각;
(4)
SEQ ID NOs: 90, 91, 92, 120, 121 및 122, 각각;
(5)
SEQ ID NOs: 93, 94, 95, 123, 124 및 125, 각각;
(6)
SEQ ID NOs: 96, 97, 98, 126, 127 및 128, 각각;
(7)
SEQ ID NOs: 99, 100, 101, 129, 130 및 131, 각각;
(8)
SEQ ID NOs: 102, 103, 104, 132, 133 및 134, 각각;
(9)
SEQ ID NOs: 105, 106, 107, 135, 136 및 137, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NOs: 108, 109, 110, 138, 139 및 140, 각각;
여기에서 그의 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합한다.
구현예 4 는 구현예 1-3 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 항원 결합 도메인은 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 또는 19 와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드이다.
구현예 5 는 구현예 1-4 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 항원 결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드이다:
(1)
SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(2)
SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(3)
SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(4)
SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(5)
SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(6)
SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(7)
SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(8)
SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(9)
SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(10)
SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
구현예 6 은 구현예 1-3 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 항원 결합 도메인은 인간화되고, SEQ ID NO: 142, 143, 146, 147, 151, 152, 154, 155, 156, 159, 160, 161, 162, 166, 167, 170, 171, 172, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 186, 187, 191, 192, 또는 193 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 144, 145, 148, 149, 150, 153, 157, 158, 163, 164, 165, 168, 169, 173, 174, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 189, 190, 194, 195, 196, 또는 197 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
구현예 7 은 구현예 6 의 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 항원 결합 도메인은 인간화되고, 하기를 포함한다:
(1)
SEQ ID NO:142 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(2)
SEQ ID NO:142 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(3)
SEQ ID NO:143 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(4)
SEQ ID NO:143 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(5)
SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(6)
SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(7)
SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(8)
SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(9)
SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(10)
SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(11)
SEQ ID NO:151 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(12)
SEQ ID NO:152 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(13)
SEQ ID NO:154 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(14)
SEQ ID NO:155 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(15)
SEQ ID NO:156 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:158 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(16)
SEQ ID NO:159 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(17)
SEQ ID NO:159 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(18)
SEQ ID NO:160 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(19)
SEQ ID NO:160 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(20)
SEQ ID NO:161 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(21)
SEQ ID NO:162 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
구현예 8 은 구현예 1-7 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 항원 결합 도메인은 인간 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 인, 단리된 폴리뉴클레오티드이다.
구현예 9 는 구현예 8 의 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 은 인간화되고, SEQ ID NOs: 198-215 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드이다.
구현예 10 은 구현예 1-9 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 키메라 항원 수용체 (CAR) 는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드이다.
구현예 11 은 구현예 1-10 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드로서, CAR 의 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 공자극성 도메인 및 하나 이상의 활성화 도메인을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드이다.
구현예 12 는 구현예 1-11 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 키메라 항원 수용체 (CAR) 이다.
구현예 13 은 구현예 1-11 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터이다.
구현예 14 는 구현예 13 의 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.
구현예 15 는 구현예 14 의 숙주 세포로서, 세포는 CAR-T 세포, 바람직하게는 인간 CAR-T 세포인, 숙주 세포이다.
구현예 16 은 구현예 14 의 숙주 세포로서, 세포는 CAR-NK 세포, 바람직하게는 인간 CAR-NK 세포인, 숙주 세포이다.
구현예 17 은 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 발현하는 숙주 세포를 제조하는 방법으로서, T 세포를 구현예 13 의 벡터로 형질도입하는 단계를 포함하는 방법이다.
구현예 18 은 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포를 생산하는 방법으로서, 구현예 1-11 중 어느 하나의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포를 CAR-T 세포를 생산하는 조건 하에 배양하는 단계 및 CAR-T 세포를 회수하는 단계를 포함하는 방법이다.
구현예 19 는 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 발현하는 숙주 세포를 제조하는 방법으로서, NK 세포를 구현예 13 의 벡터로 형질도입하는 단계를 포함하는 방법이다.
구현예 20 은 키메라 항원 수용체 (CAR)-NK 세포를 생산하는 방법으로서, 구현예 1-11 중 어느 하나의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 NK 세포를 CAR-NK 세포를 생산하는 조건 하에 배양하는 단계, 및 CAR-NK 세포를 회수하는 단계를 포함하는 방법이다.
구현예 21 은 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 포함하는 세포를 생성하는 방법으로서, 방법은 세포를 구현예 1-11 중 어느 하나의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드와 접촉시키는 단계를 포함하며, 단리된 폴리뉴클레오티드는 시험관내 전사된 RNA 또는 합성 RNA 인 방법이다.
구현예 22 는 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 14-16 중 어느 하나의 숙주 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
구현예 23 은 구현예 22 의 방법으로서, 암은 폐암, 위암, 식도암, 담관암, 담관암종, 결장암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양으로부터 선택되는 방법이다.
구현예 24 는 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 14-16 중 어느 하나의 숙주 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
구현예 25 는 구현예 22-24 중 어느 하나의 방법으로서, 필요로 하는 대상체에게 CAR 분자를 발현하는 세포의 효능을 증가시키는 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법이다.
구현예 26 은 구현예 22-24 중 어느 하나의 방법으로서, 필요로 하는 대상체에게 CAR 분자를 발현하는 세포의 투여와 관련되는 하나 이상의 부작용을 개선하는 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법이다.
구현예 27 은 구현예 22-24 중 어느 하나의 방법으로서, 필요로 하는 대상체에게 클라우딘 18.2 와 관련되는 질환을 치료하는 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법이다.
실시예
실시예 1: CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인의 확인
CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 전문이 본원에 참조로 포함되는 2019 년 3 월 6 일에 출원된 PCT/US19/020872 에 기재된 바와 같이 단리 및 서열분석된 항-CLDN18.2 mAb 이다.
CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 표 1 및 2 에 제공되고, CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 CDR 영역은 표 3-6 에 제공된다.
표 1: CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 중쇄 가변 영역의 서열
표 2: CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 경쇄 가변 영역의 서열
표 3: CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 중쇄의 CDR 영역 1-3
CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 HC CDR 은 IMGT 방법 (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212) 을 이용하여 확인했다.
표 4: CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 경쇄의 CDR 영역 1-3
CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 LC CDR 은 IMGT 방법 (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212) 을 이용하여 확인했다.
표 5: CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 중쇄의 CDR 영역 1-3
CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 HC CDR 은 IMGT (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212) 및 Kabat (Elvin A. Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991)) 방법의 조합을 이용하여 확인했다.
표 6: CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 경쇄의 CDR 영역 1-3
CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 관한 LC CDR 은 IMGT (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212) 및 Kabat (Elvin A. Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991)) 방법의 조합을 이용하여 확인했다.
실시예 2: 마우스 항-CLDN18.2 mAb 의 인간화
마우스 항-CLDN18.2 mAb 은 전문이 본원에 참조로 포함되는 2019 년 3 월 6 일에 출원된 PCT/US19/020872 에 기재된 바와 같이 인간 환자에서 사용될 때 면역원성의 잠재성을 감소시키도록 인간화시켰다. 인간화된 VH 및 VL 영역의 서열은 표 7 에 제시되어 있다.
표 7: CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 인간화된 항원 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열
인간화된 VH 및 VL 영역을 각각 인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄의 불변 영역에 융합시켰다. 인간화된 mAb 는 다음과 같이 명명되었다: 2-C3-H1L1 은 2-C3-H1 중쇄 가변 영역 및 2-C3-L1 경쇄 가변 영역을 갖는 mAb 를 지칭한다; 모든 다른 인간화된 mAb 는 동일한 명명 규칙을 채택한다.
여러 인간화된 mAb 를 CLDN18.2 및 CLDN18.1 에 결합하는 능력에 관해 시험했다. 키메라 mAb 15-D6 을 또한 어세이에서 사용했다. 인간 CLDN18.2 및 CLDN18.1 을 각각 발현하는 안정한 세포주 (HEK293-CLDN18.2 및 HEK293-CLDN18.1) 를 PCT/US19/020872 에 기재된 바와 같이 Alexa Fluor® 488-기반 검출에 의한 FACS 실험에서 사용했다. mAb 를 10 μg/mL 로 시험했다. 결과가 도 1A-1B 에 나타나 있다. "MFI" 은 "평균 형광 강도 (Mean Fluorescence Intensity)" 이다.
추가의 인간화된 mAb 를 HEK293-CLDN18.2 안정한 세포 및 동일한 FACS 프로토콜을 사용하여 CLDN18.2 에 결합하는 능력에 대해 시험했으며, 이때 프로피듐 요오다이드 (PI) 를 이차 항체와 함께 인큐베이션하여 사멸 세포를 표지하는 변형을 수행했다. 결과가 도 2A-2D 에 나타나 있다.
실시예 3: 인간화된 mAb 의 scFv 로의 전환
인간화된 mAb 를 scFv 로 전환시켰으며, 이들 각각은 (G4S)n 링커가 사이에 있는 (여기에서 "n" 은 G4S 반복체의 수를 나타낸다) 하나의 VH 및 하나의 VL 로 이루어진다. VH 또는 VL 영역을 융합 단백질의 N-말단에 배치하여 가장 효과적인 scFv 디자인을 확인했다. 디자인된 scFv 의 서열이 표 8 에 나타나 있다. scFv 는 다음과 같이 명명되었다: 2-C3-H2(G4S)3L2 는 2-C3-H2 중쇄 가변 영역, (G4S)3 링커 및 2-C3-L2 경쇄 가변 영역이 있는 scFv 를 지칭한다; 모든 다른 scFv 는 동일한 명명 규칙을 채택했다.
표 8: CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 인간화된 scFv 의 서열
하나의 (G4S) 링커 및 인간 IgG4 Fc 에 융합된 scFv 의 융합 단백질 (N-말단에서 C-말단으로 scFv, G4S 링커 및 Fc 의 순서로) 을 CLDN18.2 에 결합하는 능력에 대해 시험했다. 인간 CLDN18.2 를 발현하는 안정한 세포주 (HEK293-CLDN18.2) 를 PCT/US19/020872 에 기재된 바와 같이 Alexa Fluor® 488-기반 검출에 의한 FACS 실험에 사용했다. 프로피디움 아이오다이드를 이차 항체와 함께 인큐베이션하여 죽은 세포를 표지했다. 결합 결과가 도 3A-3L 에 나타나 있다.
실시예 4: 항-CLDN18.2 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 구축물의 구축
CAR 를 구축하기 위해, mAb 를 VH, VL 및 (G4S)n 링커를 사용하여 scFv 로 전환시키고, scFv 를 인간 CD8α (aa 114-188, Boursier JP et al., J Biol Chem. 1993;268(3):2013-20) 로부터 유래된 힌지 및 막관통 도메인의 N-말단에 융합시켰다. CAR 의 C-말단 세포내 신호전달 도메인은 CD28 (aa 162-202, Aruffo A and Seed B, Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84(23):8573-7) 의 세포내 공자극성 도메인에 이어서 CD3 제타 사슬 (aa 52-162, Letourneur F and Klausner RD, Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88(20):8905-9) 로부터의 활성화 도메인을 융합하여 구축했다. CAR 을 인코딩하는 DNA 서열을 표준 분자 생물학 클로닝 기술을 사용하여 조립하고, 발현 벡터 (레트로바이러스, 렌티바이러스, 염색체외 또는 통합) 에 클로닝하여 CAR 구축물을 생성했다.
실시예 5: CAR T 세포의 활성을 평가하는 종양 세포 사멸 어세이
CD4+/CD8+ T 세포를 Pan T 단리 키트 (Miltenyi biotech, Cat#: 130-096-535) 를 사용하여 단리하고, 3 일 동안 Dynabeads™ 인간 T-Activator CD3/CD28 (ThermoFisher, Cat#: 11131D) 에 의해 10% FBS 를 함유하는 AIM V 배지 (ThermoFisher, Cat#: 12055083) 에서 제조사 지침에 따라 활성화시켰다. 다음으로, 활성 T 세포를 10% FBS 및 300 IU/ml IL2 (R&D systems, Cat#: 202-IL-050) 를 함유하는 AIM V 배지에서 1 주일 미만 동안 연속적으로 배양하고, 5E22-H3(G4S)3L3 CAR 발현 플라스미드로 전기천공에 의해 일시적으로 형질감염시켜 CAR T 세포를 수득했다. 48-시간의 회수 기간 후에, CAR T 세포를 어세이에서 이펙터 세포로서 분석에 사용했다. 표적 세포 HEK293-CLDN18.2 및 HEK293-CLDN18.1 을 CFSE (ThermoFisher, Cat#: C34554) 로 염색하고, CAR T 세포와 함께 24 시간 동안 E/T (이펙터/표적) 비 2.5:1 로 공배양했다. 다음으로, 세포를 PI (ThermoFisher, Cat#: P3566) 및 아넥신 V (Biolegend, Cat#: 640924) 로 염색하고, 유세포 분석 (Attune NxT) 에 의해 분석했다. 오직 CFSE 양성 세포만이 계수되었다. 종양 세포 용해 백분율은 PI 및/또는 아넥신 V 양성 세포의 백분율로서 계산되었고, 도 4 에 도시된다.
당업자는 상기 기재된 구현예를, 이의 넓은 발명 개념으로부터 벗어나지 않고 변화시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 개시된 특정한 구현예에 본 발명이 한정되지 않으나, 이것이 본 발명이 본 기재에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위 내 변형을 다루도록 의도되었음이 이해된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Phanes Therapeutics, Inc.
<120> Humanized Anti-Claudin 18.2 Chimeric Antigen Receptors and Uses
Thereof
<130> 065799.19WO1
<150> US62/825,955
<151> 2019-03-29
<150> US62/859,843
<151> 2019-06-11
<150> US62/896,758
<151> 2019-09-06
<160> 215
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-C3 Heavy Chain Variable Region
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ser Arg Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-C3 Light Chain Variable Region
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-P8 Heavy Chain Variable Region
<400> 3
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1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Val Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Val Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Gly Asn Tyr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
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Leu Lys Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-P8 Light Chain Variable Region
<400> 4
Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Phe Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
65 70 75 80
Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 5
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-E21 Heavy Chain Variable Region
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Cys Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
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100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-E21 Light Chain Variable Region
<400> 6
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-P21 Heavy Chain Variable Region
<400> 7
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1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-P21 Light Chain Variable Region
<400> 8
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Gly Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-E22 Heavy Chain Variable Region
<400> 9
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1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-E22 Light Chain Variable Region
<400> 10
Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Arg Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
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<223> 6-J11 Heavy Chain Variable Region
<400> 11
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Arg Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Phe Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 12
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-J11 Light Chain Variable Region
<400> 12
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Leu Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Met Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Ser Cys Gln Asn
85 90 95
Ala Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 8-G12 Heavy Chain Variable Region
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Tyr Gly Asp Thr Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Thr Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 8-G12 Light Chain Variable Region
<400> 14
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Thr Glu Asp Leu Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Asn
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Ala Tyr Ile Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
<210> 15
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 10-J10 Heavy Chain Variable Region
<400> 15
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Arg Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Phe Tyr Cys
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Ala Arg Leu Asn Tyr Gly Asn Cys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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65 70 75 80
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<212> PRT
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<220>
<223> 3-P21 HC CDR3
<400> 92
Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-E22 HC CDR3
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Ala Arg Gly Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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1 5 10 15
Gly
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
Thr
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15-D6 LC CDR2
<400> 139
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15-D6 LC CDR3
<400> 140
Gln Asn Asp Tyr Tyr Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 141
<211> 261
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Met Ala Val Thr Ala Cys Gln Gly Leu Gly Phe Val Val Ser Leu Ile
1 5 10 15
Gly Ile Ala Gly Ile Ile Ala Ala Thr Cys Met Asp Gln Trp Ser Thr
20 25 30
Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly
35 40 45
Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Glu Ser Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg
50 55 60
Gly Tyr Phe Thr Leu Leu Gly Leu Pro Ala Met Leu Gln Ala Val Arg
65 70 75 80
Ala Leu Met Ile Val Gly Ile Val Leu Gly Ala Ile Gly Leu Leu Val
85 90 95
Ser Ile Phe Ala Leu Lys Cys Ile Arg Ile Gly Ser Met Glu Asp Ser
100 105 110
Ala Lys Ala Asn Met Thr Leu Thr Ser Gly Ile Met Phe Ile Val Ser
115 120 125
Gly Leu Cys Ala Ile Ala Gly Val Ser Val Phe Ala Asn Met Leu Val
130 135 140
Thr Asn Phe Trp Met Ser Thr Ala Asn Met Tyr Thr Gly Met Gly Gly
145 150 155 160
Met Val Gln Thr Val Gln Thr Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ala Leu Phe
165 170 175
Val Gly Trp Val Ala Gly Gly Leu Thr Leu Ile Gly Gly Val Met Met
180 185 190
Cys Ile Ala Cys Arg Gly Leu Ala Pro Glu Glu Thr Asn Tyr Lys Ala
195 200 205
Val Ser Tyr His Ala Ser Gly His Ser Val Ala Tyr Lys Pro Gly Gly
210 215 220
Phe Lys Ala Ser Thr Gly Phe Gly Ser Asn Thr Lys Asn Lys Lys Ile
225 230 235 240
Tyr Asp Gly Gly Ala Arg Thr Glu Asp Glu Val Gln Ser Tyr Pro Ser
245 250 255
Lys His Asp Tyr Val
260
<210> 142
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-C3-H1 Heavy Chain Variable Region
<400> 142
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Ala Asn Gln Leu Val
65 70 75 80
Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ser Arg Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 143
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-C3-H2 Heavy Chain Variable Region
<400> 143
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Gln Val Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ser Arg Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 144
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-C3-L1 Light Chain Variable Region
<400> 144
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 145
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-C3-L2 Light Chain Variable Region
<400> 145
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 146
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-E22-H1 Heavy Chain Variable Region
<400> 146
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 147
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-E22-H3 Heavy Chain Variable Region
<400> 147
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 148
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-E22-L1 Light Chain Variable Region
<400> 148
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys His Ala Arg Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 149
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-E22-L2 Light Chain Variable Region
<400> 149
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys His Ala Arg Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 150
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-E22-L3 Light Chain Variable Region
<400> 150
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys His Ala Arg Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 151
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-J11-H1 Heavy Chain Variable Region
<400> 151
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Arg Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Phe Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 152
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-J11-H2 Heavy Chain Variable Region
<400> 152
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Arg Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 153
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-J11-L1 Light Chain Variable Region
<400> 153
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Leu Ser Leu Leu Asn Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15-D6-L1 Light Chain Variable Region
<400> 181
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Ser Tyr Met Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asn His Ala Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Tyr Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
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<211> 113
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Ser Tyr Met Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Tyr Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Lys
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
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Lys
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Arg Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
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Arg Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
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20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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50 55 60
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65 70 75 80
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Lys
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Lys
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<223> 2-P8-H1 Heavy Chain Variable Region
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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Gly Trp Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Val Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
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<220>
<223> 2-P8-H2 Heavy Chain Variable Region
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Val Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-P8-H3 Heavy Chain Variable Region
<400> 193
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Val Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-P8-L1 Light Chain Variable Region
<400> 194
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-P8-L2 Light Chain Variable Region
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 196
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr
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Val Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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Tyr Arg Ala Asn Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-P8-L4 Light Chain Variable Region
<400> 197
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Phe Ser Gly Gln Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-C3-H2(G4S)3L2
<400> 198
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20 25 30
Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu
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Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln
145 150 155 160
Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr
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225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-C3-H2(G4S)4L2
<400> 199
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Gln Val Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
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100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr
165 170 175
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
210 215 220
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu
225 230 235 240
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 200
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-C3-L2(G4S)3H2
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130 135 140
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
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Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Leu
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Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Gln Val Val
195 200 205
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210 215 220
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Thr Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 201
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Gly Phe Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
130 135 140
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser
145 150 155 160
Leu Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser
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Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Ser Cys Gln Asn Ala Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 202
<211> 252
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-J11-H1(G4S)4L1
<400> 202
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Phe
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Gly Phe Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Lys Ser Ser Leu Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn
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Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
210 215 220
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ser Cys Gln Asn Ala Tyr Ser Tyr Pro
225 230 235 240
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 203
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-J11-L1(G4S)3H1
<400> 203
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Leu Ser Leu Leu Asn Ser
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Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
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Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ser Cys Gln Asn
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Ala Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Phe
145 150 155 160
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Arg Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Gly Gly Phe Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 204
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-E22-H3(G4S)3L3
<400> 204
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu
130 135 140
Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys His Ala Arg Gln
145 150 155 160
Asn Ile Asn Val Trp Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
165 170 175
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
195 200 205
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly
210 215 220
Gln Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
225 230 235 240
<210> 205
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-E22-H3(G4S)4L3
<400> 205
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys His Ala Arg Gln Asn Ile Asn Val Trp Leu Ser Trp Tyr Leu Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu
180 185 190
His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 206
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-E22-L3(G4S)3H3
<400> 206
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys His Ala Arg Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln
115 120 125
Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys
130 135 140
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Asn Tyr Met His Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Tyr Pro Gly
165 170 175
Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Lys Phe Lys Asn Arg Ala Thr Leu
180 185 190
Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu
195 200 205
Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Phe Pro Tyr
210 215 220
Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
225 230 235 240
<210> 207
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-E21-H3(G4S)3L2
<400> 207
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Asn Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Lys Gly Asn Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
130 135 140
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln
145 150 155 160
Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr
180 185 190
Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Arg Leu Glu Ile Lys
245
<210> 208
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-E21-H3(G4S)4L2
<400> 208
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Asn Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Lys Gly Asn Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn
145 150 155 160
Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr
165 170 175
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu
225 230 235 240
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
245 250
<210> 209
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-E21-L2(G4S)3H3
<400> 209
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
145 150 155 160
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Ala Ile Ser Asn Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg His Asp Lys Gly Asn Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 210
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-P21-H2(G4S)3L1
<400> 210
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
130 135 140
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser
145 150 155 160
Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Val Thr Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser
180 185 190
Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 211
<211> 252
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-P21-H2(G4S)4L1
<400> 211
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn
165 170 175
Tyr Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Tyr Trp Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
210 215 220
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Phe Tyr Pro
225 230 235 240
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 212
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-P21-L1(G4S)3H2
<400> 212
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
145 150 155 160
Asn Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
165 170 175
Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 213
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15-D6-H5(G4S)3L4
<400> 213
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Gly Arg Ser Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Leu Ser Arg Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
130 135 140
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln
145 150 155 160
Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Ser Tyr Val Thr Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser His
180 185 190
Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Tyr Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 214
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15-D6-H5(G4S)4L4
<400> 214
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Gly Arg Ser Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Leu Ser Arg Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Ser Tyr
165 170 175
Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
Tyr Trp Ala Ser His Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
210 215 220
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Tyr Tyr Pro Phe
225 230 235 240
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 215
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15-D6-L4(G4S)3H5
<400> 215
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Ser Tyr Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser His Arg Tyr Thr Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Tyr Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
165 170 175
Gly Tyr Ile Tyr Pro Gly Arg Ser Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
180 185 190
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ser Arg Leu Ser Arg Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser
245
Claims (27)
- 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드로서, CAR 는 하기를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드:
(a) 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인;
(b) 힌지 영역;
(c) 막관통 영역; 및
(d) 세포내 신호전달 도메인. - 제 1 항에 있어서, 항원 결합 도메인은 하기 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드:
(1) SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 51, 52 및 53, 각각;
(2) SEQ ID NOs: 24, 25, 26, 54, 55 및 56, 각각;
(3) SEQ ID NOs: 27, 28, 29, 57, 58 및 59, 각각;
(4) SEQ ID NOs: 30, 31, 32, 60, 61 및 62, 각각;
(5) SEQ ID NOs: 33, 34, 35, 63, 64 및 65, 각각;
(6) SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 66, 67 및 68, 각각;
(7) SEQ ID NOs: 39, 40, 41, 69, 70 및 71, 각각;
(8) SEQ ID NOs: 42, 43, 44, 72, 73 및 74, 각각;
(9) SEQ ID NOs: 45, 46, 47, 75, 76 및 77, 각각; 또는
(10) SEQ ID NOs: 48, 49, 50, 78, 79 및 80, 각각;
여기에서 그의 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합한다. - 제 1 항에 있어서, 항원 결합 도메인은 하기 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드:
(1) SEQ ID NOs: 81, 82, 83, 111, 112 및 113, 각각;
(2) SEQ ID NOs: 84, 85, 86, 114, 115 및 116, 각각;
(3) SEQ ID NOs: 87, 88, 89, 117, 118 및 119, 각각;
(4) SEQ ID NOs: 90, 91, 92, 120, 121 및 122, 각각;
(5) SEQ ID NOs: 93, 94, 95, 123, 124 및 125, 각각;
(6) SEQ ID NOs: 96, 97, 98, 126, 127 및 128, 각각;
(7) SEQ ID NOs: 99, 100, 101, 129, 130 및 131, 각각;
(8) SEQ ID NOs: 102, 103, 104, 132, 133 및 134, 각각;
(9) SEQ ID NOs: 105, 106, 107, 135, 136 및 137, 각각; 또는
(10) SEQ ID NOs: 108, 109, 110, 138, 139 및 140, 각각;
여기에서 그의 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합한다. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 도메인은 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 또는 19 와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 과 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드:
(1) SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(2) SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(3) SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(4) SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(5) SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(6) SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(7) SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(8) SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(9) SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(10) SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 도메인은 인간화되고, SEQ ID NO: 142, 143, 146, 147, 151, 152, 154, 155, 156, 159, 160, 161, 162, 166, 167, 170, 171, 172, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 186, 187, 191, 192, 또는 193 과 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 144, 145, 148, 149, 150, 153, 157, 158, 163, 164, 165, 168, 169, 173, 174, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 189, 190, 194, 195, 196, 또는 197 과 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 도메인은 인간화되고, 하기를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드:
(1) SEQ ID NO:142 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(2) SEQ ID NO:142 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(3) SEQ ID NO:143 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(4) SEQ ID NO:143 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(5) SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(6) SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(7) SEQ ID NO:146 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(8) SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(9) SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(10) SEQ ID NO:147 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(11) SEQ ID NO:151 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(12) SEQ ID NO:152 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(13) SEQ ID NO:154 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(14) SEQ ID NO:155 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(15) SEQ ID NO:156 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:158 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(16) SEQ ID NO:159 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(17) SEQ ID NO:159 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(18) SEQ ID NO:160 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(19) SEQ ID NO:160 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(20) SEQ ID NO:161 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(21) SEQ ID NO:162 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 도메인은 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2 에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 인, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제 8 항에 있어서, 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 은 인간화되고, SEQ ID NOs: 198-215 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR) 는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 공자극성 도메인 및 하나 이상의 활성화 도메인을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 단리된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 키메라 항원 수용체 (CAR).
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제 13 항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제 14 항에 있어서, 숙주 세포는 T 세포, 바람직하게는 인간 T 세포인, 숙주 세포.
- 제 14 항에 있어서, 숙주 세포는 NK 세포, 바람직하게는 인간 NK 세포인, 숙주 세포.
- 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 발현하는 숙주 세포를 제조하는 방법으로서, T 세포를 제 13 항의 벡터로 형질도입하는 단계를 포함하는 방법.
- 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포를 생산하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포를 CAR-T 세포를 생산하는 조건 하에 배양하는 단계 및 CAR-T 세포를 회수하는 단계를 포함하는 방법.
- 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 발현하는 숙주 세포를 제조하는 방법으로서, NK 세포를 제 13 항의 벡터로 형질도입하는 단계를 포함하는 방법.
- 키메라 항원 수용체 (CAR)-NK 세포를 생산하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 NK 세포를 CAR-NK 세포를 생산하는 조건 하에 배양하는 단계, 및 CAR-NK 세포를 회수하는 단계를 포함하는 방법.
- 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 포함하는 세포를 생성하는 방법으로서, 방법은 세포를 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드와 접촉시키는 단계를 포함하며, 단리된 폴리뉴클레오티드는 시험관내 전사된 RNA 또는 합성 RNA 인 방법.
- 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 숙주 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 암은 폐암, 위암, 식도암, 담관암, 담관암종, 결장암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양으로부터 선택되는 치료 방법.
- 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 숙주 세포를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 필요로 하는 대상체에게 CAR 을 발현하는 세포의 효능을 증가시키는 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 치료 방법.
- 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 필요로 하는 대상체에게 CAR 분자를 발현하는 세포의 투여와 관련되는 하나 이상의 부작용을 개선하는 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 치료 방법.
- 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 필요로 하는 대상체에게 클라우딘 18.2 와 관련되는 질환을 치료하는 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 치료 방법.
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