KR20210141587A - 퀴놀린 유도체, 이들의 제조 공정 및 암 치료를 위한 이의 사용 - Google Patents

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라파엘라 디 루크레치아
팀 베르크브레데
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피터 슈뢰더
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리드 디스커버리 센터 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 또 다른 암 치료법과 동시, 대안 또는 후속 조합으로 암을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00205

상기 식에서,
V, W, M, R, R1 및 Y는 이하 열거된 지정을 갖는다.

Description

퀴놀린 유도체, 이들의 제조 공정 및 암 치료를 위한 이의 사용
본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 제조 공정에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기에서, V, W, M, R, R1 및 Y는 이하 열거되는 지정을 갖는다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 또 다른 암 치료법과 동시, 대안 또는 후속 조합으로 암을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
지난 수십년 동안의 방대한 연구 노력 및 진보된 암 치료에도 불구하고, 암은 전세계적으로 주요 공중 보건 문제로 남아 있으며 미국에서 두 번째 사망 원인이다. 미국 인구 중에, 가장 치명적인 암 중 둘인 간과 췌장을 포함한, 몇 가지 암 유형에 대해서 발병률 및 사망률이 더욱 증가하고 있다(Siegel et al., 2016). 따라서, 확립된 화학 요법, 방사선 및 향후의 면역 요법외에 암과 싸우기 위한 추가 및 개선된 치료 옵션을 얻는 것에 대한 시급한 요구가 여전히 존재한다.
암 대사를 방해하는 것이 종양 성장을 방해하는 또 다른 원리이다. 에너지를 생성시키기 위해서 미토콘드리아 산화성 포스포릴화에 주로 의존하는 정상의 분화된 세포와는 대조적으로, 대부분의 암 세포는 그 대신 "바르부르크 효과(Warburg effect)"로 일컬어지는 현상인 호기성 해당작용에 의존한다(Vander Heiden et al., 2009). 세포질에서의 호기성 해당작용은, 문헌[Warburg (Hsu and Sabatini, 2008)]에 최초 기재된 바와 같이, 더 많은 에너지를 생성시키기 위한 전체 산화를 위한 미토콘드리아 내로 수송되지 않고 락테이트로 전환되는, 글루코스로부터 생성된 피루베이트를 유도한다. 락테이트는 간에 전달되고, 그곳에서, 신생물이 그 성장을 계속함에 따라서, 엄청난 신체 질량의 손실을 겪고 있는 신생물 환자에 존재하는 병태인 악액질(Cachexia)의 임상적인 대사 상태를 원인으로 하는 "신생물 또는 병적 코리 사이클(neoplastic or pathological Cori cycle)로 공지된 글루코오스를 합성하기 위해서 탄소 골격이 사용된다(Tisdale, 2002). 그 결과, 호기성 해당작용(바르부르크 효과) 및/또는 신생물 동화작용(병적 코리 사이클)을 억제하는 것이 암 대사를 방해하고 암 환자를 효과적으로 치료하는 또 다른 효과적인 방법일 수 있다. 암 치료를 위한 바르부르크 효과와 연관된 해당작용의 억제는 문헌[Pelicano, H. et al. (2006) and Scatena et al. (2008)]에 기재되어 있다.
그러나, 종양에서의 미토콘드리아 호흡의 관련은 종양의 유형에 따라서 다양하다. 산화성 부류의 종양 및 해당 및 산화성 대사의 이중 능력을 갖는 종양이 증거이고, 대안적인 산화 가능한 기질, 예컨대, 글루타민 및 지방산의 이용을 포함한, 암 세포 생존 및 증식에서의 미토콘드리아의 중요성은 점점 더 인식되고 있다. 종양에서의 탄소 기질 이용 경로의 다양성은 상이한 유형의 암에 걸쳐서 관련될 수 있을 뿐만 아니라 달리 공통의 진단을 공유하는 종양의 그룹 내에서도 나타날 수 있는 대사 이질성을 나타낸다(Caro et al., 2012). 따라서, 종양은 동일한 질병 개체 내에서도 연료 사용에서 이질성을 나타내며, 일부는 상승된 산화성 포스포릴화(oxidative phosphorylation: OXPHOS), 전체 세포 에너지 양에 대한 미토콘드리아의 증가된 기여, TCA 사이클 내로의 지방산- 및 글루코오스-유래 탄소의 더 많은 통합, 및 이들 탄소 기질로부터의 증가된 지질 생성으로 표시되는 상당한 미토콘드리아 성분을 가지고 있다(Caro et al., 2012).
사실, 최근의 증거는 치료에 대한 후천적 내성이 호흡 대사를 향한 호기성 해당작용으로부터의 대사 전환을 수반한다는 가설을 지지하며, 이는 대사 가소성이 종양 재발의 원인인 세포의 생존에 역할을 할 수 있음을 시사한다. 예를 들어, 몇가지 약물-내성 종양 세포는 모체 세포보다 더 높은 호흡 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다. 대사 적응은 OXPHOS-중독된 암 세포가 약물 치료에서 용이하게 살아남게 하지만, 세포를 OXPHOS의 억제제에 민감하게 한다(Denise et al., 2015).
암 세포 미토콘드리아는 이들의 정상의 대상과는 구조적 및 기능적으로 상이하다. 더욱이, 종양 세포는 광범위한 대사 재프로그래밍을 나타내며, 이는 그러한 세포를 비-불멸화된 세포보다 미토콘드리아 교란에 더욱 민감하게 한다. 이들 전제를 기반으로 하여, 미토콘드리아-표적 작용제가 종양을 선택적으로 표적하기 위한 수단으로서 부상하고 있다. 미토콘드리아 막 투과화를 유도하거나 이를 촉진하는 약리학제(pharmacological agent)에 의한 암-연관된 미토콘드리아 기능이상의 교정 및 세포 사망 프로그램의 (재)활성화는 암 치료법에 대한 매력적인 전략을 나타낸다. 추가로, 종양 기질(tumor stroma)에서의 자가 포식(autophagy) 및 암 세포에서의 산화성 미토콘드리아 대사(oxidative mitochondrial metabolism: OXPHOS) 둘 모두는, 종양 혈관형성과 무관하게, 종양 성장을 극적으로 촉진할 수 있으며(Salem et al., 2012), 그러한 암-연관된 섬유아세포는 호기성 해당작용을 진행하여, 인접한 암 세포에 의해서 대사 기질로서 이용되는 락테이트를 생성시킨다. 이러한 모델에서, 종양 기질과 상피 암 세포 사이의 "에너지 전달" 또는 "대사-커플링"이 동화작용 암 세포에서의 산화성 미토콘드리아 대사, 즉, "역 바르부르크 효과"를 통한 종양 성장 및 전이에 "연료(fuel)"가 된다(Whitaker-Menezes et al., 2011).
따라서, 이러한 발견은 OXPHOS 및 미토콘드리아 기능의 억제제를 사용한 항암 치료법에 대한 이론적 근거와 신규한 전략을 제공한다. 미토콘드리아 복합체 1(mitochondrial complex 1)의 억제제, 전자 전달 사슬(electron transfer chain: ETC) 복합체의 억제제, 미토콘드리아 리보솜 기구의 억제제, ETC 서브유닛의 번역의 억제제, 미토콘드리아 샤페론 단백질의 억제제, 글루타미나제, 아미노트랜트페라제 또는 글루타메이트 데하이드로게나제의 억제제, 자가포식의 단기간 억제, 미토콘드리아-표적 항산화제를 포함한, 미토콘드리아 표적 항암 약물이 문헌[Fulda et al. (2010) and Weinberg and Chandel (2015)]에 의해서 검토되었다.
최근에, 미토콘드리아 RNA 폴리머라제(POLRMT, h-mtRNAP로도 공지됨)는 급성 골수성 백혈병에서의 새로운 표적으로서 제안되었다(Bralha et al., 2015). POLRMT는 미토콘드리아 번역에 요구되는 OXPHOS 복합체의 13개의 서브단위, 두 개의 rRNA 및 22개의 tRNA의 전사에 원인이다(Wanrooij and Falkenberg, 2010, Scarpulla, 2008). 따라서, 이러한 효소는 인간 미토콘드리아 게놈의 발현 및 복제 둘 모두에 근본적으로 중요하다(Arnold et al., 2012).
바이러스성 RNA 폴리머라제를 표적하기 위한 항바이러스제로서 사용되는 많은 뉴클레오시드 유사체는 POLRMT의 표적외 억제를 입증하고 있으며(Arnold et al., 2012); POLRMT는 단일-서브단위 RNAP의 박테리오파아지 T7 부류와 멀게 관련되어 있다. C형 간염 바이러스(hepatitis C virus)의 RNA-의존적 RNA 폴리머라제의 억제제로서 확인된(Carroll et al., 2003), 2-C-메틸아데노신에 의한 치료가 오히려 미토콘드리아 전사의 비특이적 억제를 통해서 이른바 AML 세포의 사망을 촉발시킨다는 발견은 이러한 논리적 근거를 확인시키고 있다(Bralha et al., 2015).
따라서, POLRMT를 특이적으로 억제하고 약제로서 사용하기에 적합한 대안적인 신규한 화합물에 대한 요구가 있다. 특히, 암, 바람직하게는 흑색종, 전이성 흑색종(metastatic melanoma), 췌장암(pancreatic cancer), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 림프종(lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 유방암(breast cancer), 교모세포종(glioblastoma), 자궁 경부암(cervical cancer), 신장암(renal cancer), 직장결장암(colorectal cancer) 또는 난소암(ovarian cancer)의 치료에서 사용될 수 있는 신규한 화합물에 대한 요구가 존재한다. 더욱이, 또 다른 암 치료법과 동시, 대안 또는 후속 조합으로 암을 치료하기 위한 방법에서 사용될 수 있는, POLRMT 억제제가 관심의 대상이다.
따라서, 본 발명은 암의 치료를 위한 특이적인 POLRMT 억제제를 제공한다.
본 발명은, 일 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00002
상기 식에서,
R은 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸 또는 -에틸, 특히, -메틸이고;
R1은 -H, 또는 -메틸, 바람직하게는 -H이고;
M는 CH 또는 N, 바람직하게는 CH이고;
V는 -H, -OH, -Cl, -F, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H, -Cl, -F, 또는 -메틸이고;
W는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 또는
Figure pct00005
이고, 여기에서,
R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, -H, -C1-C4-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, -C1-C4-알콕시, -C1-C4-디알킬아미노, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -할로겐, -CN 또는 -CO-NH2; 바람직하게는 -H, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -F, 또는 -Cl이고;
X는 -할로겐, 또는 -CN, 바람직하게는 -F이고, 이때, n = 1 또는 2 또는 m = 1이고
n = 0, 1, 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고;
m = 0 또는 1, 바람직하게는 0이고;
Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
R4는 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고,
R5는 -H, -C1-C4-알킬, 비치환되거나 치환된 -C3-C6-사이클로알킬, 바람직하게는 -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -사이클로프로필; 또는 비치환되거나 치환된 피리딘 잔기; 또는 비치환되거나 치환된 페닐 잔기, 바람직하게는, 파라 위치에서 치환된 페닐 잔기이거나;
Y는 -NR4R5이고, 여기에서, N, R4 및 R5는 비치환되거나 치환된 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클, 바람직하게는 비치환되거나 치환된 아제티딘, 비치환되거나 치환된 피페리딘, 비치환되거나 치환된 피롤리딘, 비치환되거나 치환된 피페라진, 또는 비치환되거나 치환된 테트라하이드로피리딘 잔기를 형성하거나;
Y는 -OR6이고, 여기에서, R6은 -H 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이다.
일 구체예에서, 본 발명은,
W가
Figure pct00006
이고,
R3은 -H, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCH3, -N(CH3)2, 아세틸레닐, -F, -Cl, -Br, -CN, 또는 -CO-NH2이고;
R2는 -H, -메틸, -에틸, 이소프로필, -CF3, -F, 또는 -Cl이고;
X는 -F이고, 이때, n = 1이고; 바람직하게는, X는 페닐 고리의 파라-위치에 있거나;
n = 0인,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
W는
Figure pct00007
이고,
R2는 -H, -메틸, -에틸, 이소프로필, -Cl, 바람직하게는 -메틸 또는 -Cl이고;
R3은 -H, -메틸 또는 -Cl이고; 바람직하게는 R2는 -메틸이고, R3은 -메틸이거나, R2는 -Cl이고, R3은 -Cl이고;
n = 0인,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
R4는 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고,
R5는 -H, -C1-C4-알킬, 비치환된 -C3-C4-사이클로알킬, -COO-CH3으로 치환된 -C4-사이클로알킬, 바람직하게는 -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -사이클로프로필인,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
R4는 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고,
R5는 비치환된 피리딘 잔기; 또는 비치환되거나 치환된 페닐 잔기, 바람직하게는 파라 위치에서 하나의 치환체에 의해서 비치환되거나 치환된 페닐 잔기이고;
여기에서, 치환체는 -C1-C4-알킬, -C1-C4-알콕시, -(CH2)2-OH, -COOH, 또는 - CO-O-(C1-C4-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
N, R4 및 R5는 비치환되거나 치환된 아제티딘 잔기, 비치환되거나 치환된 피페리딘, 비치환되거나 치환된 피페라진, 비치환되거나 치환된 피롤리딘 잔기, 비치환되거나 치환된 모르폴린 잔기, 또는 비치환되거나 치환된 테트라하이드로피리딘 잔기, 바람직하게는 비치환되거나 치환된 피페리딘 잔기를 형성하고, 이들 각각은 다음 잔기, 즉,
-C1-C4-알킬;
-C(OH)-사이클로프로필; -C(COOH)-사이클로프로필;
비치환되거나 치환된 C3-C6-사이클로알킬; 바람직하게는 하이드록시사이클로프로필 또는 카르복시사이클로프로필;
-(CH2)o-COOR7 (여기에서, R7은 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는, -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1이다);
Figure pct00008
(여기에서, o는 상기 정의된 바와 같다);
-(CH2)pCONR8R9 (여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 -H, OH, -CN, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고, p = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1이다);
-C(CH3)2-COOH;
=O 또는 -OH;
-CO-사이클로프로필;
-CO-(C1-C4-알킬), 바람직하게는 -CO-CH2-CH3;
-CO-(CH2)q-NR12R13 (여기에서, R12 및 R13은 독립적으로 -H,-C1-C4-알킬 또는 -CN이고, q = 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이다), 바람직하게는 -CO-(CH2)q-NH2, 더욱 바람직하게는 -CO-CH2-NH2;
-NH2, -NH-CO-사이클로프로필, -NH-CO-CH2-Cl, -NH-CO-CH2-CH3, -NH-CO-NH-C(CH3)3, -NH-SO2CH3, -NH-CO-페닐, -NOH-CO-CH3;
-F; -CN;
피롤리디논 고리, 사이클로프로판카르복실산 고리, 옥세탄 고리, 또는 -CH2- 기를 형성하는 R14 및 R15; 또는
-(CH2)rSO2NR10R11(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고, r = 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이다), 바람직하게는 -CH2SO2NH2 중 하나 이상에 의해서, 바람직하게는 이들 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
N, R4 및 R5는 비치환되거나 치환된 피페리딘 잔기, 비치환되거나 치환된 피페라진 잔기, 비치환되거나 치환된 피롤리딘 잔기 또는 비치환되거나 치환된 모르폴린 잔기를 형성하고, 이들 각각은 하기 잔기, 즉,
-C1-C4-알킬;
-C(OH)사이클로프로필;
하이드록시사이클로프로필 또는 카르복시사이클로프로필;
-(CH2)o-COOR7(여기에서, R7은 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2이다);
Figure pct00009
;
-(CH2)pCONR8R9(여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, -CN, -메틸 또는 3차-부틸이고, p = 0이다);
-C(CH3)2-COOH;
=O 또는 -OH;
-CO-사이클로프로필;
-CO-CH2-CH3;
-CO-3차-부틸;
-NH2,
-CO-CH2-NH2;
-NH-CO-CH2-CH3, -NH-CO-NH-C(CH3)3, -NH-SO2CH3, -NH-CO-페닐, -NOH-CO-CH3;
-CN;
피롤리디논 고리; 사이클로프로판카르복실산 고리, 옥세탄 고리, 또는 -CH2- 기를 형성하는 R14 및 R15;
-SO2NR10R11(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 -H 또는 -메틸이다); 또는
-CH2SO2NH2 중 하나 이상에 의해서, 바람직하게는 이들 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
N, R4 및 R5는 비치환되거나 치환된 피페리딘 잔기를 형성하고, 이러한 잔기는 -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CH2COOH, -C(CH3)2-COOH, -CH2COOCH3, -CH2COOCH2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -SO2NH2 또는 -CH2SO2NH2 중 하나 이상에 의해서, 바람직하게는 이들 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
Y는 -OR6이고, 여기에서, R6은 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸, 바람직하게는 -에틸인,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
V는 -H, -Cl, -F, 또는 -메틸, 바람직하게는 -H인,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
R은 -메틸, 바람직하게는 -(R)-메틸이고;
R1은 -H인,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 X가 페닐 고리의 파라-위치에 있는 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(3S)-3-(2H-테트라졸-5-일)-1-피페리딜]프로판-1-온,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-2-플루오로-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
rac-(3S)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-4-카르복실산,
(3S)-1-[rac-(2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
3-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조산
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(4-프로파노일피페라진-1-일)프로판-1-온,
3차-부틸 (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르보니트릴,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-이소프로필-N-메틸-프로판아미드,
1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
이소프로필 (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
메틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세테이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-N-메틸-피페리딘-3-카르복스아미드,
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세트산,
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-2-플루오로-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N,N-디메틸-프로판아미드,
rac-(3S)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]아세틸]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-N-3차-부틸-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판아미드,
(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-이소프로필-프로판아미드,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
에틸 (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
에틸 4-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조에이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
메틸 3-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]사이클로부탄카르복실레이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-피페라진-1-일-프로판-1-온,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
에틸 1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-4-카르복실레이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
4-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-이소프로필-프로판아미드,
(3S)-1-[2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
4-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페라진-2-온,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[(4-페닐-7-퀴놀릴)옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
메틸 2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세테이트,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-메틸-아세트아미드,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[4-(사이클로프로판카르보닐)피페라진-1-일]프로판-1-온,
메틸 (3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(4-프로파노일피페라진-1-일)프로판-1-온,
3차-부틸 (2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-카르복실레이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-사이클로프로필-프로판아미드,
(3S)-1-[(2S)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-메틸-3-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[rac-(3R)-1-[2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
이소프로필 2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]아세테이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-1-[4-(2-아미노아세틸)피페라진-1-일]-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N,N-디메틸-프로판아미드,
에틸 (3S)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]아세틸]피페리딘-3-카르복실레이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N,N-디메틸-프로판아미드,
에틸 2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-2-플루오로-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-(4-피리딜)프로판아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-N-메틸-피페리딘-3-카르복스아미드,
메틸 3-[[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]사이클로부탄카르복실레이트,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-메틸-아세트아미드,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-N,N-디메틸-피페리딘-3-카르복스아미드,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3R)-1-[(2S)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-피페라진-1-일-프로판-1-온,
(3S)-N-메틸-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]아세트아미드,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
에틸 3-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조에이트,
2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]-N-이소프로필-프로판아미드,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-플루오로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
3차-부틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
2-[1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-4-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3R)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3R)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
3-[1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-4-피페리딜]프로판산,
1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-에틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-이소프로필페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]메탄설폰아미드,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]프로판아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2S)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2S)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-(2-피리딜)프로판아미드,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-에틸-프로판아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(4-메틸-3-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(3-메틸-2-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-메톡시페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
2-[(3R)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-2-메틸-프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[rac-(3R)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]부타노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-6-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-브로모페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-시아노페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-에티닐페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-(디메틸아미노)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-카르바모일페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디플루오로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,4-디메틸-3-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-브로모-6-클로로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2,6-비스(트리플루오로메틸)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-6-메톡시-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디이소프로필페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(2R)-1-[(3R)-3-아미노-1-피페리딜]-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
(2R)-1-[(3S)-3-아미노-1-피페리딜]-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판아미드,
N-3차-부틸-4-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페라진-1-카르복스아미드,
(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
8-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(3,5-디메틸피페라진-1-일)프로판-1-온,
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-하이드록시-아세트아미드,
1-[4-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페라진-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온,
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]메탄설폰아미드,
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]벤즈아미드,
(3S)-N-시아노-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르보하이드록삼산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]에탄하이드록삼산,
(2R)-1-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-일]프로판-1-온,
3-하이드록시-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
5-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
5-[rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2S)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
5-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-모르폴리노-프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-1-온,
rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
8-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
1-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]사이클로프로판카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-하이드록시-아세트아미드,
2-메틸-2-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판산,
(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2R)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]메탄설폰아미드,
rac-(2R)-1-(2,6-디메틸-1-피페리딜)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
5-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
1-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]사이클로프로판카르복실산,
2-메틸-2-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판산,
1-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]사이클로프로판카르복실산,
2-메틸-2-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판산,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2S)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-메틸-1-피페리딜)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-모르폴리노-프로판-1-온,
8-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2R)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
8-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-모르폴리노-프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-1-온,
N-하이드록시-N-[rac-(3S)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트아미드,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2,6-디메틸-1-피페리딜)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)프로판-1-온,
1-3차-부틸-3-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]우레아,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(3,3,5,5-테트라메틸피페라진-1-일)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(3,5-디메틸피페라진-1-일)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(1R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로판-1-온,
1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산, 및
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 V가 -H, -OH, -Cl 또는 -C1-C4-알킬인 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 공정으로서,
(a) 화학식(D1 내지 D5)의 화합물을 알킬화제, 바람직하게는, Z가
Figure pct00010
기이고, 여기에서, R, R1 및 Y가 본원에서 정의된 바와 같은 Z-OH 또는 Z-Br의 알킬화제로 알킬화시켜, 화학식(E1 내지 E5)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 화학식 D1 내지 D5에서,
D1의 경우에, V는 -H이고, M은 CH이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
D2의 경우에, V는 -OH이고, M은 N이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
D3의 경우에, V는 -Cl이고, M은 CH이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
D4의 경우에, V는 -H이고, M은 CH이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
D5의 경우에, V는 -C1-C4-알킬이고, M은 CH이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
상기 화학식 E1 내지 E5에서,
E1의 경우에, V는 -H이고, M은 CH이고, 및 W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
E2의 경우에, V는 -OH이고, M은 CH이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
E3의 경우에, V는 -Cl이고, M은 CH이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
E4의 경우에, V는 -H이고, M은 N이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
E5의 경우에, V는 C1-C4-알킬이고, M은 N이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 E1 내지 E5의 화합물은 V가 -H, -OH, -Cl 또는 C1-C4-알킬인 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 상응한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 V가 -F인 본원에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 공정으로서,
(b) 화학식(E1)의 화합물을 플루오르화제, 바람직하게는 AgF2와 반응시켜, 화학식(E6)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다:
Figure pct00013
Figure pct00014
화학식(E1)에서,
V는 -H이고, M은 CH이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
화학식(E6)에서,
V는 -F이고, M은 CH이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암, 바람직하게는, 흑색종, 전이성 흑색종, 췌장암, 간세포 암종, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 교모세포종, 자궁 경부암, 신장암, 직장결장암 또는 난소암의 치료에 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또 다른 암 치료법, 바람직하게는, 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법, 줄기 세포 이식 요법, 방사선 요법 또는 수술로부터 선택된 또 다른 암 치료법과 동시, 대안 또는 후속 조합으로 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
정의, 약어 및 동의어
"4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클"는 4, 5 또는 6 고리 원자를 함유하며, C 고리 원자에 추가로, 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 산소 또는 황 원자 또는 1 또는 2개의 산소 및/또는 황 원자를 함유하는 비치환되거나 치환되고 포화되거나 부분적으로 포화된 고리 시스템을 나타낸다. 특히 바람직한 구체예에서, "4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클"은 4, 5 또는 6 고리 원자를 함유하며, C 고리 원자에 추가로, 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 산소 또는 황 원자 또는 1 또는 2개의 산소 및/또는 황 원자를 함유하는 비치환되거나 치환되고 포화된 고리 시스템을 나타낸다. 바람직한 구체예에서, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클은, C 고리 원자에 추가로, 1개의 질소 및 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유한다. 추가의 헤테로원자는 바람직하게는 O, N 또는 S로부터 선택된다. 헤테로원자로서 단지 하나의 N을 함유하는 헤테로사이클이 바람직하다. 바람직하게는, 이들 치환된 헤테로사이클은 단일 치환되거나 2개 치환된다. 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클은 C 원자(들)에서, O 원자(들)에서, N 원자(들)에서 또는 S 원자(들)에서 치환될 수 있다. 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 옥세타닐, 아제티디닐, 1,3-디아제티닐, 티에타닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티에닐, 3-테트라하이드로티에닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 3-이속사졸리디닐, 4-이속사졸리디닐, 5-이속사졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 4-이소티아졸리디닐, 5-이소티아졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 5-피라졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 5-옥사졸리디닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-5-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-3-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-5-일, 1,2,4-트리아졸리딘-3-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,3,4-티아디아졸리딘-2-일, 1,3,4-트리아졸리딘-2-일, 2,3-디하이드로푸르-2-일, 2,3-디하이드로푸르-3-일, 2,4-디하이드로푸르-2-일, 2,4-디하이드로푸르-3-일, 2,3-디하이드로티엔-2-일, 2,3-디하이드로티엔-3-일, 2,4-디하이드로티엔-2-일, 2,4-디하이드로티엔-3-일, 2,3-피롤린2-일, 2,3-피롤린3-일, 2,4-피롤린2-일, 2,4-피롤린3-일, 2,3-이속사졸린-3-일, 3,4-이속사졸린-3-일, 4,5-이속사졸린-3-일, 2,3-이속사졸린-4-일, 3,4-이속사졸린-4-일, 4,5-이속사졸린-4-일, 2,3-이속사졸린-5-일, 3,4-이속사졸린-5-일, 4,5-이속사졸린-5-일, 2,3-이소티아졸린-3-일, 3,4-이소티아졸린-3-일, 4,5-이소티아졸린-3-일, 2,3-이소티아졸린-4-일, 3,4-이소티아졸린-4-일, 4,5-이소티아졸린-4-일, 2,3-이소티아졸린-5-일, 3,4-이소티아졸린-5-일, 4,5-이소티아졸린-5-일, 2,3-디하이드로피라졸-1-일, 2,3-디하이드로피라졸-2-일, 2,3-디하이드로피라졸-3-일, 2,3-디하이드로피라졸-4-일, 2,3-디하이드로피라졸-5-일, 3,4-디하이드로피라졸-1-일, 3,4-디하이드로피라졸-3-일, 3,4-디하이드로피라졸-4-일, 3,4-디하이드로피라졸-5-일, 4,5-디하이드로피라졸-1-일, 4,5-디하이드로피라졸-3-일, 4,5-디하이드로피라졸-4-일, 4,5-디하이드로피라졸-5-일, 2,3-디하이드로옥사졸-2-일, 2,3-디하이드로옥사졸-3-일, 2,3-디하이드로옥사졸-4-일, 2,3-디하이드로옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로옥사졸-2-일, 3,4-디하이드로옥사졸-3-일, 3,4-디하이드로옥사졸-4-일, 3,4-디하이드로옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로옥사졸-2-일, 3,4-디하이드로옥사졸-3-일, 3,4-디하이드로옥사졸-4-일, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1,3-디옥산-5-일, 2-테트라하이드로피라닐, 4-테트라하이드로피라닐, 2-테트라하이드로티에닐, 3-테트라하이드로피리다지닐, 4-테트라하이드로피리다지닐, 2-테트라하이드로피리미디닐, 4-테트라하이드로피리미디닐, 5-테트라하이드로피리미디닐, 2-테트라하이드로피라지닐, 1,3,5-테트라하이드로트리아진-2-일 및 1,2,4-테트라하이드로트리아진-3-일, 바람직하게는 피페리딘-1-일, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 2-피롤리디닐, 및 3-피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 바람직하게는 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 및 1,4-옥사지닐, 바람직하게는 테트라하이드로-1,4-옥사지닐을 포함한다.
4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클은 각각 하기 잔기, 즉,
-C1-C4-알킬;
-C(OH)사이클로프로필; -C(COOH)-사이클로프로필;
비치환되거나 치환된 -C3-C6-사이클로알킬; 바람직하게는 하이드록시사이클로프로필 또는 카르복시사이클로프로필;
-(CH2)o-COOR7(여기에서, R7은 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 0 또는 1이다);
Figure pct00015
(여기에서, o는 상기 정의된 바와 같다);
-(CH2)pCONR8R9(여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, -CN, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고, p = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1이다);
-C(CH3)2-COOH;
=O 또는 -OH;
-CO-사이클로프로필;
-CO-(C1-C4-알킬), 바람직하게는 -CO-CH2-CH3;
-CO-3차-부틸;
-NH2,-CO-(CH2)q-NR12R13 (여기에서, R12 및 R13은 독립적으로 -H, -C1-C4-알킬 또는 -CN이고, q = 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이다), 바람직하게는 -CO-(CH2)q-NH2, 더욱 바람직하게는 -CO-CH2-NH2;
-NH2, -NH-CO-사이클로프로필, -NH-CO-CH2-Cl, -NH-CO-CH2-CH3, -NH-CO-NH-C(CH3)3, -NH-SO2CH3, -NH-CO-페닐, -NOH-CO-CH3;
-F; -CN;
피롤리디논 고리, 사이클로프로판카르복실산 고리, 옥세탄 고리, 또는 -CH2- 기를 형성하는 R14 및 R15; 또는
-(CH2)rSO2NR10R11 (여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고, r = 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이다), 바람직하게는 -CH2SO2NH2 중 하나 이상에 의해서, 바람직하게는 이들 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다.
"C1-C4-알킬" 및 "C1-C8-알킬"은 각각 1 내지 4개 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 직쇄 및 분지기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3차-부틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸 및 가장 바람직하게는 메틸을 포함한다.
"할로겐-C1-C4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자(상기 언급된 바와 같음)를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 이들 기 내의 수소 원자가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자, 예를 들어, C1-C2-할로겐알킬, 예컨대, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 펜타플루오로에틸에 의해서 부분적으로 또는 완전히 대체될 수 있다.
"C1-C4-알콕시"는 산소 원자(-O)를 통해서 구조에 결합되는 1 내지 4개 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
"C1-C4-디알킬아미노"는 서로 독립적으로 그리고 질소 원자(-N:)를 통해서 구조에 결합되는 1 내지 4개의 탄소 원자(상기 언급된 바와 같음)를 갖는 두 개의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고;
"C2-C6-알케닐"은 어떠한 요망되는 위치에서의 올레핀 결합 및 2 내지 6개, 더욱 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 알케닐 기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 이소부테닐을 포함한다. 바람직한 예는 1-프로페닐 및 2-프로페닐이다.
"C2-C6-알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 어떠한 요망되는 위치에서의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 기, 예컨대, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐을 나타내고;
"C3-C6-사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 포화된 고리 시스템을 나타낸다. C3-C6-사이클로알킬의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 바람직하게는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"치환" 또는 "치환된"은 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 또는 본원에서 명확히 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체를 나타낸다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 나타낸다.
"입체이성질체(들)"는, 화학식(I)의 화합물 및 이의 중간체와 관련하여, 화학식(I)의 화합물의 어떠한 가능한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이의 염 또는 수화물을 나타낸다. 특히, 용어 "입체이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심이 하나의 분명한 이성질체 형태로 우세하게 존재하는 단일 화합물 또는 둘 이상의 화합물의 혼합물, 특히, 화학식(I)의 화합물의 S-거울상이성질체, R-거울상이성질체 및 라세미체를 의미한다. 또한, 둘 이상의 입체이성질체 생성 중심이 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 유도체의 하나의 분명한 이성질체 형태에 우세하게 존재하는 것이 가능하다. 본 발명의 면에서, "우세하게"는 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 특히 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%의 의미를 갖는다. 본 발명에 따르면, 또한, 화학식(I)의 화합물의 거울상이성질체는 염 또는 수화물로서 존재할 수 있다.
용어, 입체이성질체, 염, 및 수화물은 또한 서로 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물의의 입체이성질체는 염을 가질 수 있다. 이들 용어의 조합은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다.
번호에 의한 화합물의 참조는 표 6에 정의된 바와 같은 화합물을 나타낸다.
기술 용어는 이들의 일반적인 의미로 사용된다. 특정한 의미가 어떠한 용어에 전달되는 경우에, 용어의 정의는 그 용어가 사용된 문맥에서 이하 주어질 것이다.
이하 언급된 일반적인 또는 바람직한 잔기 정의는 화학식(I)의 최종 생성물 및 이의 특이적 구체예 둘 모두에 적용되고, 또한, 상응하게는, 제조를 위한 각각의 경우에 요구되는 화학식(A) 내지 (J)의 출발물질 또는 중간체에 적용된다. 이들 잔기 정의는 서로 조합될 수 있고, 즉, 주어진 바람직한 잔기들 사이의 조합을 포함할 수 있다. 추가로, 개별적인 정의가 적용되지 않을 수 있다.
신규한 POLRMT 억제제
상기 나타낸 바와 같이, POLRMT를 억제하고 약제로서 사용하기에 적합한 대안적인 신규 화합물이 요구되고 있다. 특히, 암, 바람직하게는 흑색종, 전이성 흑색종, 췌장암, 간세포 암종, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 교모세포종, 자궁 경부암, 신장암, 직장결장암 또는 난소암의 치료에서 사용될 수 있는 신규한 화합물에 대한 요구가 있다. 추가로, 또 다른 암 치료법과 동시, 대안, 또는 후속 조합으로 암을 치료하기 위한 방법에서 사용될 수 있는 POLRMT 억제제가 관심의 대상이다.
따라서, 본 발명의 문제는 상기 언급된 요망되는 특성을 갖는 신규 대안적인 화합물을 제공하는 것이다.
일 양태에서, 본 발명에 따르면, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00016
상기 식에서,
R은 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸 또는 -에틸, 특히, -메틸이고;
R1은 -H, 또는 -메틸, 바람직하게는 -H이고;
M은 CH 또는 N, 바람직하게는 CH이고;
V는 -H, -OH, -Cl, -F, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H, -Cl, -F, 또는 -메틸이고;
W는
Figure pct00017
,
Figure pct00018
, 또는
Figure pct00019
이고, 여기에서,
R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, -H, -C1-C4-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, -C1-C4-알콕시, -C1-C4-디알킬아미노, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -할로겐, -CN 또는 -CO-NH2; 바람직하게는 -H, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -F, 또는 -Cl이고;
X는 -할로겐, 또는 -CN, 바람직하게는 -F이고, 이때, n = 1 또는 2 또는 m = 1이고;
n = 0, 1, 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고;
m = 0 또는 1;
Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
R4는 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고,
R5는 -H, -C1-C4-알킬, 비치환되거나 치환된 -C3-C6-사이클로알킬, 바람직하게는 -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -사이클로프로필; 또는 비치환되거나 치환된 피리딘 잔기; 또는 비치환되거나 치환된 페닐 잔기, 바람직하게는, 파라 위치에서 치환된 페닐 잔기이거나;
Y는 -NR4R5이고, 여기에서, N, R4 및 R5는 비치환되거나 치환된 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클, 바람직하게는 비치환되거나 치환된 아제티딘, 비치환되거나 치환된 피페리딘, 비치환되거나 치환된 피롤리딘, 비치환되거나 치환된 피페라진, 또는 비치환되거나 치환된 테트라하이드로피리딘 잔기를 형성하거나;
Y는 -OR6이고, 여기에서, R6은 -H 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이다.
바람직한 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 M이 CH인 퀴놀린 유도체이다.
추가로, 본원에서 개시된 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 또는 이의 중간체 화합물이 포함된다. 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염은 음이온성 반대이온, 예를 들어, 아세테이트, 브로마이드, 캄실레이트(camsylate), 클로라이드, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 락테이트, 말리에이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 또는 토실레이트, 또는 바람직하게는, 양이온성 반대이온, 예를 들어, 암모늄, 아르기닌, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 피페라진, 포타슘, 소듐 또는 문헌[Haynes et al. (2005)]에 개시된 어떠한 다른 반대 이온일 수 있다. 본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소원자들의 존재로 인한 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이는 입체이성질체, 예를 들어, 각각의 키랄 중심에서 R 또는 S 입체화학을 갖는 부분입체이성질체를 생성시킨다. 본 발명은 모든 그러한 입체이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
실시예에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 놀랍게도 그리고 예상치 못하게 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 미토콘드리아 RNA 폴리머라제(POLRMT) 억제제로서 유용하고, 그에 의해서 미토콘드리아 DNA 복제 및/또는 미토콘드리아 전사를 억제함을 발견하였다.
이하에서, 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 바람직한 그룹이 기재된다. 바람직한 그룹은 화학식(I)의 화합물의 바람직한 구체예를 구성한다. 본원에서 기재된 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 구체예들의 어떠한 조합이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은,
W가
Figure pct00020
이고, 여기에서,
R3이 -H, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, 아세틸레닐, -F, -Cl, -Br, CN, 또는 CONH2이고;
R2가 -H, -메틸, -에틸, 이소프로필, -CF3, -F, 또는 -Cl이고;
X가 -F이고, 이때, n = 1이고; 바람직하게는, X가 페닐 고리의 파라-위치에 있거나;
n = 0인,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
이러한 바람직한 화학물 그룹은 화학식(IA)의 화합물에 상응한다:
Figure pct00021
상기 식에서, R, R1, R2, R3, M, V, X, n 및 Y는 상기 바람직한 그룹에서 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 화합물 그룹은 화학식(IB)의 화합물이다:
Figure pct00022
상기 식에서, R, R1, R2, R3, M, V, X, n 및 Y는 상기 바람직한 그룹에서 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, 본 발명은,
W가
Figure pct00023
이고, 여기에서,
R2가 -H, -메틸, -에틸, 이소프로필, -Cl, 바람직하게는 -메틸 또는 -Cl이고;
R3이 -H, -메틸 또는 -Cl이고; 바람직하게는 R2가 -메틸이고, R3이 -메틸이거나, R2가 -Cl이고, R3이 -Cl이고;
n = 0인,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은,
R이 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -메틸 또는 -에틸, 특히, -메틸이고;
R1이 -H, 또는 -메틸, 바람직하게는 -H이고;
M이 -CH이고;
V가 상기 정의된 바와 같고;
W가
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
이고, 여기에서,
R2가 -H, 메틸, -할로겐, -CN, 바람직하게는 -메틸, -Cl, 또는 -Br이고;
R3이 -H, C1-C4-알킬, -할로겐, -CN, 바람직하게는 -메틸, -에틸, -Cl, 또는 -Br이고;
X가 -할로겐, 또는 -CN, 바람직하게는 -Cl, -Br, 또는 -F, 특히, -F이고, 이때, n = 1 또는 2이고;
n = 0, 1, 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고;
m = 0 또는 1이고;
Y가 -NR4R5이고, 여기에서,
R4가 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고,
R5가 -C1-C4-알킬 또는 -C3-C6-사이클로알킬, 바람직하게는 -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -사이클로프로필; 또는
비치환되거나 치환된 피리딘 잔기; 또는
비치환되거나 치환된 페닐 잔기, 바람직하게는 파라 위치에서 치환된 페닐 잔기이거나;
Y가 -NR4R5이고, 여기에서, N, R4 및 R5가 비치환되거나 치환된 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클이거나;
Y가 -OR6이고, 여기에서, R6이 -H 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, 또는 -이소프로필인,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은,
W가
Figure pct00026
이고, 여기에서, R2, X 및 n이 상기 정의된 바와 같은, 상기 정의된 바와 같은 그룹의 화학식(I)의 화합물, 예를 들어, 화합물 134에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은,
W가
Figure pct00027
이고, 여기에서, R3이 H이고, R2, X 및 m이 상기 정의된 바와 같은,
상기 정의된 바와 같은 그룹의 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은,
W가
Figure pct00028
이고, 여기에서, R2이 H이고, R3, X 및 m이 상기 정의된 바와 같은,
상기 정의된 바와 같은 그룹의 화학식(I)의 화합물, 예를 들어, 화합물 133에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은,
Y가 -NR4R5이고, 여기에서,
R4가 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고,
R5가 -H, -C1-C4-알킬, 비치환된 -C3-C4-사이클로알킬, -COO-CH3으로 치환된 -C4-사이클로알킬, 바람직하게는 -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -사이클로프로필인,
상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특이적 서브셋은,
Y가 -NR4R5이고, 여기에서,
R4가 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고,
R5가 비치환된 피리딘 잔기; 또는
비치환되거나 치환된 페닐 잔기, 바람직하게는 파라 위치에서 하나의 치환체로 치환되거거나 비치환된 페닐 잔기이고, 여기에서,
치환체가 -C1-C4-알킬, -C1-C4-알콕시, -(CH2)2-OH, -COOH, 또는 -CO-O-(C1-C4-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특이적 서브셋은,
Y가 -NR4R5이고, 여기에서,
N, R4 및 R5가 비치환되거나 치환된 아제티딘 잔기, 비치환되거나 치환된 피페리딘 잔기, 비치환되거나 치환된 피페라진 잔기, 비치환되거나 치환된 피롤리딘 잔기, 비치환되거나 치환된 모르폴린 잔기, 또는 비치환되거나 치환된 테트라하이드로피리딘 잔기, 바람직하게는 비치환되거나 치환된 피페리딘 잔기를 형성하고, 이들 각각은, 하기 잔기, 즉,
-C1-C4-알킬;
-C(OH)사이클로프로필; -C(COOH)-사이클로프로필;
비치환되거나 치환된 -C3-C6-사이클로알킬; 바람직하게는 하이드록시사이클로프로필 또는 카르복시사이클로프로필;
-(CH2)o-COOR7(여기에서, R7은 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 0 또는 1이다);
Figure pct00029
(여기에서, o는 상기 정의된 바와 같다);
-(CH2)pCONR8R9(여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, -CN, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고, p = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1이다);
-C(CH3)2-COOH;
=O 또는 -OH;
-CO-사이클로프로필;
-CO-(C1-C4-알킬), 바람직하게는 -CO-CH2-CH3;
-CO-(CH2)q-NR12R13 (여기에서, R12 및 R13은 독립적으로 -H, -C1-C4-알킬 또는 -CN이고, q = 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이다), 바람직하게는 -CO-(CH2)q-NH2, 더욱 바람직하게는 -CO-CH2-NH2;
-NH2, -NH-CO-사이클로프로필, -NH-CO-CH2-Cl, -NH-CO-CH2-CH3, -NH-CO-NH-C(CH3)3, -NH-SO2CH3, -NH-CO-페닐, -NOH-CO-CH3;
-F; -CN;
피롤리디논 고리, 사이클로프로판카르복실산 고리, 옥세탄 고리, 또는 -CH2- 기를 형성하는 R14 및 R15; 또는
-(CH2)rSO2NR10R11 (여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고, r = 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이다), 바람직하게는 -CH2SO2NH2 중 하나 이상에 의해서, 바람직하게는 이들 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환되는,
화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특이적 서브셋은, N, R4 및 R5가 함께 비치환되거나 치환된 아제티딘, 피페리딘, 피페라진 또는 피롤리딘 잔기를 형성하고, 이들 각각은 이하 잔기, 즉,
-C1-C4-알킬, 비치환되거나 치환된 C3-C6-사이클로알킬;
-(CH2)o-COOR7 (여기에서, R7은 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는, -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1이다);
Figure pct00030
(o는 상기 정의된 바와 같다);
-(CH2)pCONR8R9(여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, -CN, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고, p = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1이다);
=O 또는 -OH;
-CO-사이클로프로필;
-CO-(C1-C4-알킬), 바람직하게는 -CO-CH2-CH3;
-CO-(CH2)q-NR12R13(여기에서, R12 및 R13은 독립적으로 -H, -C1-C4-알킬 또는 -CN이고, q = 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이다), 바람직하게는 -CO-(CH2)q-NH2, 더욱 바람직하게는 -CO-CH2-NH2;
-NH2, -NH-CO-사이클로프로필, -NH-CO-CH2-Cl, -NH-CO-CH2-CH3, -NH-SO2CH3, -NH-CO-페닐, -NOH-CO-CH3;
-F; -CN;
피롤리디논 고리 또는 사이클로프로판카르복실산 고리를 형성하는 R14 및 R15; 또는
-(CH2)rSO2NR10R11(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고, r = 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이다), 바람직하게는 -CH2SO2NH2 중 하나 이상에 의해서, 바람직하게는 이들 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환되는,
화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특이적 서브셋은,
Y가 -NR4R5이고, 여기에서, N, R4 및 R5가 비치환되거나 치환된 피페리딘 잔기, 비치환되거나 치환된 피페라진 잔기, 비치환되거나 치환된 피롤리딘 잔기, 또는 비치환되거나 치환된 모르폴린 잔기를 형성하고, 이들 각각은, 이하 잔기, 즉,
-C1-C4-알킬;
-C(OH)사이클로프로필;
하이드록시사이클로프로필 또는 카르복시사이클로프로필;
-(CH2)o-COOR7 (여기에서, R7은 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는, -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2이다);
Figure pct00031
;
-(CH2)pCONR8R9(여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, -CN, -메틸 또는 -3차-부틸이고, p = 0이다);
-C(CH3)2-COOH;
=O 또는 -OH;
-CO-사이클로프로필;
-CO-CH2-CH3;
-CO-3차-부틸;
-NH2,
-CO-CH2-NH2;
-NH-CO-CH2-CH3, -NH-CO-NH-C(CH3)3, -NH-SO2CH3, -NH-CO-페닐, -NOH-CO-CH3;
-CN;
피롤리디논 고리, 사이클로프로판카르복실산 고리, 옥세탄 소리; 또는 -CH2- 기를 형성하는 R14 및 R15;
-SO2NR10R11(여기에서, R10 및 R11 은 독립적으로 -H 또는 -메틸이다); 또는
-CH2SO2NH2 중 하나 이상에 의해서, 바람직하게는 이들 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환되는,
화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특이적 서브셋은,
N, R4 및 R5가 함께 비치환되거나 치환된 피페리딘 또는 피롤리딘 잔기를 형성하고, 이들 각각은 이하 잔기, 즉,
-(CH2)o-COOR7 (여기에서, R7은 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는, -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2이다);
Figure pct00032
;
-(CH2)pCONR8R9(여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, -CN, -메틸 또는 -3차-부틸이고, p = 0이다);
=O 또는 -OH;
-CO-사이클로프로필;
-CO-CH2-CH3;
-CO-3차-부틸;
-NH2,
-CO-CH2-NH2;
-CN;
-SO2NR10R11(여기에서, R10 및 R11 은 독립적으로 -H 또는 -메틸이다); 또는
-CH2SO2NH2 중 하나 이상에 의해서, 바람직하게는 이들 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환되는,
화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물의 그룹은 비치환된 피페리딘을 가지며, 즉, N, R4 및 R5는 함께 비치환된 피페리딘 잔기를 형성한다.
더욱 바람직한 서브그룹은 -COOH 또는 -CH2COOH로 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 화합물이다.
또 다른 더욱 바람직한 서브그룹은 하기 잔기, 즉, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CH2COOH, -C(CH3)2-COOH, -CH2COOCH3, -CH2COOCH2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -SO2NH2 또는 -CH2SO2NH2 중 하나 이상으로 임의로 그리고 독립적으로 치환된 비치환되거나 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은
V가 -H, -Cl, -F, 또는 -메틸, 바람직하게는 -H인 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은
R이 -메틸, 바람직하게는 -(R)-메틸이고;
R1이 -H인 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, R은 -(R)-메틸이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 X가 페닐 고리의 파라-위치에 있는 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
화합물의 또 다른 특이적 서브셋은,
R이 -메틸, 바람직하게는 (R)-메틸이고;
R1이 -H이고;
M이 CH이고;
V가 -H, -Cl, -F 또는 -메틸이고;
W가
Figure pct00033
이고, 여기에서,
R2 및 R3이 -메틸, 또는 -Cl(이때, n = 1 또는 2이다), 바람직하게는 디-메틸 또는 디-클로로(이때, n = 2이다)이고;
X가 -F(이때, m = 1이다)이고;
n = 0, 1, 또는 2이고,
m = 0, 또는 1이고;
Y가 -NR4R5이고, 여기에서,
R4가 -H이고,
R5가 피리딘 잔기,
파라 위치에서 치환된, 바람직하게는 (CH2)2OH으로 치환된 페닐 잔기, 또는 사이클로프로필 또는 이소프로필 잔기이거나;
N, R4 및 R5가 함께 피페리딘 잔기, 또는 피롤리딘 잔기를 형성하고, 이들 각각은 하기 잔기, 즉,
-COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CH2COOH, -C(CH3)2-COOH, -CH2COOCH3, -CH2COOCH2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -SO2NH2 또는 -CH2SO2NH2 중 하나로 임의로 그리고 독립적으로 치환되는, 화학식(I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 서브그룹은 R이 -COOH 또는 -CH2COOH로 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 (R)-메틸인 화합물이다
본 특이적 서브셋의 또 다른 더욱 바람직한 서브그룹은,
R이 -(CH2)o-COOR7로 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 (R)-메틸이고, 여기에서,
R7이 -H, -C1-C8-알킬,
바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고,
o = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1인 화합물이다.
화합물의 또 다른 특이적 서브셋은,
R이 (R)-메틸이고;
R1이 -H이고;
M이 CH이고;
V가 -H, -Cl, -F 또는 -메틸이고;
W가
Figure pct00034
기고, 여기에서
R2 및 R3이 -메틸, 또는 -Cl(이때, n = 1 또는 2이다), 바람직하게는 디-메틸 또는 디-클로로(이때, n = 2이다)이고;
X가 -F(이때, m = 1이다)이고;
n = 0, 1, 또는 2이고;
m = 0, 또는 1이고;
Y가 -NR4R5이고, 여기에서,
N, R4 및 R5가 피페리딘 잔기, 또는 피롤리딘 잔기를 형성하고, 이들 각각은 하기 잔기, 즉,
-COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CH2COOH, -C(CH3)2-COOH, -CH2COOCH3, -CH2COOCH2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -SO2NH2 또는 -CH2SO2NH2, 바람직하게는 -COOH, -CH2COOH, 또는 -CONHCH3, 더욱 바람직하게는 (S)-COOH, (R)-COOH, (S)-CH2COOH 또는 (R)-CH2COOH, 특히, (S)-COOH, (R)-COOH, (S)-CH2COOH 또는 (R)-CH2COOH로 치환된 피페리딘 잔기 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환되는, 화합물이다.
화합물의 더욱 바람직한 그룹은 R이 (R)-메틸, W가
Figure pct00035
이고, R1이 -H, V = -H, R2 및 R3이 독립적으로 -메틸 또는 -Cl, 바람직하게는 -Cl이고, X가 -F이고, n = 1이고, 피페리딘이 -COOH, -CH2COOH, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, 또는 -CN으로 치환되는 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 화합물이다.
화합물의 또 다른 특이적 서브셋은 피페리딘 잔기 또는 피롤리딘 잔기가 3-위치에서 치환되는 화합물이다.
본 서브셋의 더욱 바람직한 그룹은 3-위치에서 상기 전의된 바와 같은 어떠한 치환된 피페리딘 또는 피롤리딘 잔기를 갖는 화합물이다. 본 그룹 내의 바람직한 화합물은 -(CH2)o-COOR7(여기에서, R7이 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1이다)로; 3-위치에서 -COOR7로, 또는 3-위치에서 -CH2COOR7로, 또는 여기에서 R7이 -이소프로필, -3차-부틸이고, 또는 3-위치에서 -CONHCH3 또는 -CH2CONHCH3으로 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 화합물이다.
본 서브셋의 바람직한 화합물의 또 다른 그룹은 3-위치에서 -(CH2)rSO2NR10R11(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고, r = 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이다), 바람직하게는 -CH2SO2NH2로 치환된 피페리딘 잔기를 가지며, 여기에서, R10이 -H 기고 R11이 -H 또는 -메틸이다.
화합물의 더욱 바람직한 그룹은 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 화합물로서, 여기에서, 치환은 3-위치에서 이루어지고, 여기에서, R은 메틸이고, R1은 -H이고, V = -H이고, R2 및 R3는 -메틸 또는 -Cl이고, n, m = 0 또는 1이고, X는 -F이고, 이때, n = 1 또는 m = 1이고, 여기에서, 피페리딘은 하기 잔기, 즉, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CH2COOH, -CH2COOCH3, -CH2COOCH2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CH2CONHCH3, SO2NH2, -SO2NHCH3, 또는 -CN 중 하나에 의해서 치환되는, 화합물이다. 본 그룹의 더욱 바람직한 서브그룹은 R이 (R)-메틸인 화합물이다.
더욱 바람직한 서브그룹은 3-위치에서 -COOH으로 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 화합물이고, 여기에서, R은 (R)-메틸이거나, 3-위치에서 -CH2COOH으로 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 화합물이고, 여기에서, R은 (R)-메틸이다.
또 다른 더욱 바람직한 서브그룹은 R이 (R)-메틸이고, 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 화합물로서, 치환이 3-위치에서 이루어지고, (CH2)o-COOR7(여기에서, R7이 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1이고, 바람직하게는 R7이 -이소프로필, -3차-부틸이다) 또는 -CONHCH3 또는 -CH2CONHCH3으로 치환되는 화합물이다.
화합물의 특히 바람직한 그룹은 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 화합물로서, R이 (R)-메틸이고, R1이 -H이고, V = -H이고, R2 및 R3이 -메틸, 또는 -Cl이고, W가
Figure pct00036
이고, n = 0 또는 1이고, X가 -F(이때, n = 1이다)이고, 여기에서, 피페리딘은 3-위치에서 -COOH, -CH2COOH, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, 또는 -CN로 치환되는 화합물이다.
더욱 바람직한 서브그룹은 X가 파라-위치에 있고, 3-위치에서 -COOH로 치환된 피페리딘 잔기를 가지며, R이 (R)-메틸인 화합물 또는 3-위치에서 -CH2COOH로 치환된 피페리딘 잔기를 가지며, R이 (R)-메틸인 화합물이다.
또 다른 더욱 바람직한 서브그룹은 X가 파라-위치에 있고, R이 (R)-메틸이며, 3-위치에서 -(CH2)o-COOR7로 치환된 피페리딘 잔기를 가지며, R7이 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1, R7이 -이소프로필, -3차-부틸, n이고, 또는 3-위치에서 -CONHCH3 또는 -CH2CONHCH3인 화합물이다.
화합물의 특히 바람직한 그룹은 X가 파라-위치에 있고, 치환된 피페리딘 잔기를 갖는 화합물로서, R이 (R)-메틸이고, R1이 -H, W가
Figure pct00037
이고, n = 0 또는 1이고, R2 및 R3이 메틸, 또는 -Cl, 바람직하게는 -Cl이고, X가 -F(이때, n = 1이다)이고, 피페리딘이 3-위치에서 -COOH, -CH2COOH, -CONHCH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, 또는 -CN로 치환되는 화합물이다. 본 그룹의 특히 바람직한 서브그룹은 R2가 -Cl이고, X가 -F이고, n = 1인 화합물에 관한 것이다.
화합물의 또 다른 특정 서브셋은,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(3S)-3-(2H-테트라졸-5-일)-1-피페리딜]프로판-1-온,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-2-플루오로-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
rac-(3S)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-4-카르복실산,
(3S)-1-[rac-(2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
3-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조산
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(4-프로파노일피페라진-1-일)프로판-1-온,
3차-부틸 (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르보니트릴,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-이소프로필-N-메틸-프로판아미드,
1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
이소프로필 (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
메틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세테이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-N-메틸-피페리딘-3-카르복스아미드,
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세트산,
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-2-플루오로-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N,N-디메틸-프로판아미드,
rac-(3S)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]아세틸]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-N-3차-부틸-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판아미드,
(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-이소프로필-프로판아미드,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
에틸 (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
에틸 4-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조에이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
메틸 3-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]사이클로부탄카르복실레이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-피페라진-1-일-프로판-1-온,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
에틸 1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-4-카르복실레이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
4-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-이소프로필-프로판아미드,
(3S)-1-[2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
4-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페라진-2-온,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[(4-페닐-7-퀴놀릴)옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
메틸 2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세테이트,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-메틸-아세트아미드,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[4-(사이클로프로판카르보닐)피페라진-1-일]프로판-1-온,
메틸 (3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(4-프로파노일피페라진-1-일)프로판-1-온,
3차-부틸 (2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-카르복실레이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-사이클로프로필-프로판아미드,
(3S)-1-[(2S)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-메틸-3-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[rac-(3R)-1-[2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
이소프로필 2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]아세테이트,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-1-[4-(2-아미노아세틸)피페라진-1-일]-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N,N-디메틸-프로판아미드,
에틸 (3S)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]아세틸]피페리딘-3-카르복실레이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N,N-디메틸-프로판아미드,
에틸 2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-2-플루오로-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-(4-피리딜)프로판아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-N-메틸-피페리딘-3-카르복스아미드,
메틸 3-[[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]사이클로부탄카르복실레이트,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-메틸-아세트아미드,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
(3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-N,N-디메틸-피페리딘-3-카르복스아미드,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3R)-1-[(2S)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-피페라진-1-일-프로판-1-온,
(3S)-N-메틸-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]아세트아미드,
(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
에틸 3-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조에이트,
2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]-N-이소프로필-프로판아미드,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-플루오로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
3차-부틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
2-[1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-4-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3R)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3R)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
3-[1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-4-피페리딜]프로판산,
1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-에틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-이소프로필페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]메탄설폰아미드,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]프로판아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2S)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2S)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-(2-피리딜)프로판아미드,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-에틸-프로판아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(4-메틸-3-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(3-메틸-2-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-메톡시페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
2-[(3R)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-2-메틸-프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[rac-(3R)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]부타노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-6-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-브로모페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-시아노페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-에티닐페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-(디메틸아미노)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-카르바모일페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디플루오로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,4-디메틸-3-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-브로모-6-클로로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2,6-비스(트리플루오로메틸)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-6-메톡시-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디이소프로필페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(2R)-1-[(3R)-3-아미노-1-피페리딜]-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
(2R)-1-[(3S)-3-아미노-1-피페리딜]-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판아미드,
N-3차-부틸-4-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페라진-1-카르복스아미드,
(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
8-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(3,5-디메틸피페라진-1-일)프로판-1-온,
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-하이드록시-아세트아미드,
1-[4-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페라진-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온,
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]메탄설폰아미드,
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]벤즈아미드,
(3S)-N-시아노-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르보하이드록삼산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]에탄하이드록삼산,
(2R)-1-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-일]프로판-1-온,
3-하이드록시-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
5-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
5-[rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2S)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
5-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-모르폴리노-프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-1-온,
rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
8-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
1-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]사이클로프로판카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-하이드록시-아세트아미드,
2-메틸-2-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판산,
(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2R)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]메탄설폰아미드,
rac-(2R)-1-(2,6-디메틸-1-피페리딜)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
5-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
1-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]사이클로프로판카르복실산,
2-메틸-2-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판산,
1-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]사이클로프로판카르복실산,
2-메틸-2-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판산,
(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2S)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-메틸-1-피페리딜)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-모르폴리노-프로판-1-온,
8-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2R)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
8-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-모르폴리노-프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-1-온,
N-하이드록시-N-[rac-(3S)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트아미드,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2,6-디메틸-1-피페리딜)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)프로판-1-온,
1-3차-부틸-3-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]우레아,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(3,3,5,5-테트라메틸피페라진-1-일)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(3,5-디메틸피페라진-1-일)프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(1R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]프로판-1-온,
(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로판-1-온,
1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-카르복실산,
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산, 및
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물의 제조 공정
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 신규한 공정 및 이들의 중간체의 제조를 위한 신규한 공정을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 V가 -H, -OH, -Cl, 또는 -C1-C4-알킬인 본원에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 공정으로서,
(a) 화학식(D1 내지 D5)의 화합물을 알킬화제, 바람직하게는, Z가
Figure pct00038
기이고, 여기에서, R, R1 및 Y가 본원에서 정의된 바와 같은 Z-OH 또는 Z-Br의 알킬화제로 알킬화시켜, 화학식(E1 내지 E5)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다:
Figure pct00039
Figure pct00040
상기 화학식 D1 내지 D5에서,
D1의 경우에, V는 -H이고, M은 CH이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
D2의 경우에, V는 -OH이고, M은 CH이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
D3의 경우에, V는 -Cl이고, M은 CH이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
D4의 경우에, V는 -H이고, M은 N이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
D5의 경우에, V는 -C1-C4-알킬이고, M은 CH이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
상기 화학식 E1 내지 E5에서,
E1의 경우에, V는 -H이고, M은 CH이고, 및 W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
E2의 경우에, V는 -OH이고, M은 CH이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
E3의 경우에, V는 -Cl이고, M은 CH이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
E4의 경우에, V는 -H이고, M은 N이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
E5의 경우에, V는 C1-C4-알킬이고, M은 N이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 E1 내지 E5의 화합물은 V가 -H, -Cl 또는 -C1-C4-알킬인 본원에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 상응한다.
공정 단계(a)에서 출발물질로서 사용된 화학식(D1 내지 D5)의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나, 문헌의 절차에서 기재된 바와 같은 유사한 방법으로 또는 이하 및 특이적 실시예에서 기재된 본 발명의 공정에 따라서 제조될 수 있다.
공정 단계(a)에서, 화학식(D1 내지 D5)의 화합물의 알킬화는 표준 알킬화 조건 하에 어떠한 적합한 알킬화제에 의해서, 예를 들어, 알킬브로마이드(Z-Br)에 의해서 또는 미츠노부 반응(Mitsunobu and Yamada, 1967)에 따라서 알코올(Z-OH)에 의해서 수행될 수 있다. 공정 단계(a)는 본 기술분야에서 공지된 표준 절차에 따라서 수행될 수 있는 반면에, 추가의 안내는 이하 개시된 반응 도식 2 및 실시예에서 찾아볼 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식(D1 내지 D5)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 V가 -F인 본원에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 공정으로서,
(b) 화학식(E1)의 화합물을 플루오르화제, 바람직하게는 AgF2와 반응시켜, 화학식(E6)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다:
Figure pct00041
Figure pct00042
화학식(E1)에서,
V는 -H이고, M은 CH이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
화학식(E6)에서,
V는 -F이고, M은 CH이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같다.
공정 단계(b)에서, 화학식(E1 내지 E3)의 화합물의 플루오르화는 표준 조건 하에 어떠한 적합한 플루오르화제에 의해서, 예를 들어, AgF2에 의해서 수행될 수 있다. 공정 단계(b)는 본 기술분야에서 공지된 표준 절차에 따라서 수행될 수 있는 반면에, 추가의 안내는 이하 개시된 반응 도식 2, 도 3 및 실시예에서 찾아볼 수 있다.
화학식(D1 및 D2)의 화합물은 각각 이하 기재되는 바와 같은 공정 단계(c), (d) 및 (f)에 따라서, 또는 공정 단계(e) 및 (f)에 따라서 제조될 수 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(D1 및 D2)의 화합물의 제조를 위한 공정으로서,
(c) 화학식(A)의 화합물을 3-메톡시-아닐린과 반응시켜 화학식(B)의 화합물을 얻거나,
(d) 상기 정의된 바와 같은 화학식(B)의 화합물을 고리화시켜 화학식(C2)의 화합물을 얻거나,
(e) 화학식(C1x)의 화합물을 W-B(OH)2와 반응시켜 화학식(C1)의 화합물을 얻고,
(f) 상기 정의된 바와 같은 화학식(C1 또는 C2)의 화합물을 붕소 트리브로마이드와 반응시켜 화학식(D1 내지 D2)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
상기 화학식(D1 및 D2)에서,
D1의 경우에, V는 -H이고, M은 CH이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
D2의 경우에, V는 -OH이고, M은 CH이고, W는 본원에서 정의된 바와 같고,
상기 화학식(A)에서,
W는 상기 정의된 바와 같고,
상기 화학식(B)에서,
W는 상기 정의된 바와 같고,
상기 화학식(C2)에서,
V는 -OH이고, M은 -CH이고, W는 상기 정의된 바와 같고,
상기 화학식(C1x)에서,
V는 H이고, M은 CH이고,
상기 화학식(C1)에서,
V는 -H이고, M은 CH이고, W는 상기 정의된 바와 같다.
공정 단계(c)에서 출발 물질로서 사용되는 화학식(A)의 화합물(β-케토에스테르) 및 3-메톡시-아닐린은 상업적으로 구입 가능하거나, 통상의 기술자에게는 공지된 표준 절차에 의해서 얻어질 수 있다.
화학식(C2)의 요구되는 퀴놀린 화합물은 문헌[Leonetti et al. (2004)]에 기재된 고리화와 같은 고리화를 통해서 2 단계로 화학식(A)의 상응하는 β-케토에스테르 및 3-메톡시-아닐린으로부터 제조될 수 있다.
공정 단계(e)에서 출발 물질로서 사용되는 화학식(C11x)의 화합물은 상업적으로 구입 가능한 퀴놀린 유도체이거나, 문헌의 절차에서 기재된 바와 유사한 방식으로 또는 특이적 실시예에서 제조될 수 있다. 공정 단계(e)에서 출발 물질로서 사용되는 보론산 또는 에스테르는 상업적으로 구입 가능하거나, 통상의 기술자에게는 공지된 표준 절차에 의해서 얻어질 수 있다. 화학식 W-B(OH)2의 화합물은 문헌의 절차에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
공정 단계(f)에서 사용되는 붕소 트리브로마이드는 상업적으로 구입 가능하다.
공정 단계(c), (d), (e) 및 (f)는 본 기술분야에서 공지된 표준 절차에 따라서 수행될 수 있는 반면에, 추가의 안내는 이하 개시된 반응 도식 및 실시예에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 공정 단계(d)의 고리화는 문헌[Leonetti et al. (2004)]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식(B, C1 및 C2)의 화합물에 관한 것이다.
화학식 D3 및 D4의 화합물의 제조를 위한 공정은 이하 도식 1 및 도 2에 기재되어 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은, 상기 정의된 바와 같은, 바람직하게는, V는 -Cl인 화학식(IA)의 발명의 화합물을 제조하는 공정으로서,
본원에서 정의된 바와 같은 화학식(D1 내지 D5), 바람직하게는 D3의 화합물을 알킬화제, 바람직하게는, Z가
Figure pct00049
기이고, 여기에서, R, R1 및 Y가 본원에서 정의된 바와 같은 Z-OH 또는 Z-Br의 알킬화제로 알킬화시켜 화학식(IA)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다:
Figure pct00050
Figure pct00051
상기 화학식(D1 내지 D5)에서,
V 및 M은 상기 정의된 바와 같고, W는
Figure pct00052
이고, 여기에서, R2, R3, X 및 n은 본원에서 정의된 바와 같고,
상기 화학식(IA)에서,
R, R1, R2, R3, M, V, X, n 및 Y는 상기 바람직한 기에서 정의된 바와 같다.
화학식(D1 내지 D5)의 화합물의 알킬화는 미츠노부 반응(Mitsunobu and Yamada, 1967)에 따라서 어떠한 적합한 알킬화제, 예를 들어, 알킬브로마이드(Z-Br), 또는 알코올(Z-OH)에 의해서 수행될 수 있다. 공정 단계(a)는 본 기술분야에서 공지된 표준 절차에 따라서 수행될 수 있는 반면에, 추가의 안내는 이하 개시된 반응 도식 및 실시예에서 찾아볼 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 화학식(J)의 화합물에 상응하는, Y가 상기 정의된 바와 같은 -NR3R4인 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 공정으로서,
(g) 화학식(F)의 화합물을 가수분해시켜 화학식(G)의 화합물을 얻고,
(h) 화학식(G)의 화합물을 아미드화시켜 화학식(J)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다:
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
상기 화학식(F)에서,
V, W, M, R, R1, 및 R6은 상기 정의된 바와 같고,
상기 화학식(G)에서,
V, W, M, R, 및 R1은 상기 정의된 바와 같고,
상기 화학식(J)에서,
V, M, W, M, R, R1, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
공정 단계(g)에서 출발 물질로서 사용되는 화학식(F)의 화합물은 Y = -OR6인 화학식(I)의 화합물에 상응하고, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 방법에 의해서 얻어질 수 있다.
공정 단계(h)에서 출발 물질로서 사용되는 임의로 치환된 아민은 상업적으로 구입 가능하거나, 표준 절차에 의해서 제조될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식(F)의 중간체 화합물 또는 화학식(G)의 중간체 화합물에 관한 것이다.
또한, 반응 단계(g) 및 (h) 둘 모두는 본 기술분야에서 공지된 표준 절차에 따라서 수행될 수 있는 반면에, 추가의 안내는 이하 개시된 반응 도식 및 실시예에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 단계(h)는 공지된 표준 절차에 따라서 임의로 치환된 아민에 의해서 수행될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 Y가 상기 정의된 바와 같은 -NR3R4인 본 발명의 화학식(IA)의 화합물을 제조하는 공정으로서,
(g1) 화학식(F1)의 화합물을 가수분해시켜 화학식(G1)의 화합물을 얻고,
(h1) 화학식(G1)의 화합물을 아미드화시켜 화학식(J1)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다:
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
상기 화학식(F1)에서,
V, M, R, R1, R2, R3, R6 및 X는 상기 정의된 바와 같고,
상기 화학식(G1)에서,
V, M, R, R1, R2, R3 및 X는 상기 정의된 바와 같고,
상기 화학식(J1)에서
V, M, R, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 정의된 바와 같다.
또한, 반응 단계(g1) 및 (h1) 둘 모두는 본 기술분야에서 공지된 표준 절차에 따라서 수행될 수 있는 반면에, 추가의 안내는 이하 개시된 반응 도식 및 실시예에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 단계(h1)는 공지된 표준 절차에 따라서 임의로 치환된 아민에 의해서 수행될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식(F1)의 화합물 또는 화학식(G1)의 중간체 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 특이적 구체예, 즉, Y가 -NR4R5이고, N, R4 및 R5가 본원에서 정의된 바와 같은 치환된 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클을 형성하는 화학식(L) 및 (M)의 화합물을 제조하는 공정으로서,
(g2) 화학식(K)의 화합물을 가수분해시켜 화학식(L)의 화합물을 얻고,
(h2) 화학식(L)의 화합물을 아미드화시켜 화학식(M)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다:
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
상기 화학식(K)에서,
W, V, M, R, R1, 및 o는 상기 정의된 바와 같고, k = 1 또는 2이고, R7은 -H 또는 -C1-C4-알킬이고, R16은 -H 또는 -C1-C4-알킬이고,
상기 화학식(L)에서,
W, V, M, R, R1, 및 o는 상기 정의된 바와 같고, k = 1 또는 2이고, R16은 -H 또는 -C1-C4-알킬이고,
상기 화학식(M)에서,
V, W, M, R, R1, 및 o는 상기 정의된 바와 같고, k = 1 또는 2이고, R12는 상기 정의된 바와 같고, R16은 -H -C1-C4-알킬이다.
또한, 반응 단계(g2) 및 (h2) 둘 모두는 본 기술분야에서 공지된 표준 절차에 따라서 수행될 수 있는 반면에, 추가의 안내는 이하 개시된 반응 도식 및 실시예에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 단계(h2)는 공지된 표준 절차에 따라서 임의로 치환된 아민에 의해서 수행될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식(K), (L) 또는 (M)의 화합물에 관한 것이다.
도식 1은 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 상응하는 화학식 E1 내지 E4 및 E6의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용되는 화학식(D1 내지 D4)의 화합물의 제조를 나타낸다. 상기 언급된 바와 같이, 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하거나, 문헌의 절차에서 또는 특정의 실시예에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조된다. 화학식(B)의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용된 화학식(A)의 β-케토에스테르 및 3-메톡시-아닐린은 상업적으로 구입 가능하거나, 통상의 기술자에게는 공지된 표준 절차에 의해서 얻어질 수 있다.
합성 단계의 시퀀스는 출발 물질의 이용성 및 작용기 상용성에 좌우되고 화합물에 따라서 다양할 수 있음이 통상의 기술자에게는 자명하다.
Figure pct00062
도식 1: 화학식(D1 내지 D4)의 화합물의 예시적인 제법
도식 2는 화학식 D1 내지 D4, D8, D9, 또는 Dx의 화합물을 상업적 알킬브로마이드(Z-Br)로 알킬화시키거나 미츠노부(Z-OH) 반응에 가함으로써 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 상응하는 화학식 E1 내지 E4, E8, E9, Ex 및 E6의 화합물의 제법을 나타내고 있다.
Figure pct00063
도식 2: 화학식(E1 내지 E9)의 화합물의 예시적인 제법
약제로서의 화학식(I)의 신규한 화합물의 사용
추가로, 화학식(I)의 화합물은 약제로서 사용하기에 적합함이 밝혀졌다. 특히, 화학식(I)의 화합물은 암의 치료에서, 바람직하게는, 흑색종, 전이성 흑색종, 췌장암, 간세포 암종, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 교모세포종, 자궁 경부암, 신장암, 직장결장암 또는 난소암의 치료에서 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
POLRMT 억제제는 이전에는 미토콘드리아 전사의 비특이적 억제를 통해서 이른바 AML 세포의 치사를 촉발하는 것으로 설명되었고 이는 합리적인 것으로 확인된다(Bralha et al., 2015). 이하 실시예에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 놀랍고 예상치 못하게 시험관내 및 생체내 둘 모두의 많은 종양 세포 및 종양 모델에 세포 독성 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 그에 따라서, 약물 또는 약제로서 유용하다. 약물 또는 약제는 추가로, 예를 들어, 정제의 형태로 경구 투여를 위해서, 추가의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체 및/또는 수용체에 의해서 제형화될 수 있다. 정제는 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 특정의 적합한 바인더, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 흐름-유도체 및/또는 용융제(melting agent)를 함유할 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 약제로서 유용한 본원에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 POLRMT에 뚜렷하고 선택적인 억제 효과를 나타낸다. 이는, 예를 들어, Homogeneous TR-FRET 분석(실시예 4 참조) 또는 정량적 실시간-PCR 분석(실시예 5 참조)에서 측정될 수 있다. 그러나, 통상의 기술자는 POLRMT의 직접 또는 간접적인 억제를 측정하기 위해서 다른 분석을 이용할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 흑색종에서 및 특히 전이성 흑색종에서 OXPHOS는 암 세포에서 중요한 역할을 한다는 증거가 있고, 미토콘드리아의 억제가 일반적으로는 우수한 치료 결과를 유도할 수 있다는 증거가 있다. 예를 들어, H3K4-데메틸라제(JARID1B) 및 OXPHOS 의존적 약물 내성이 전이성 흑색종에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(Roesch et al., 2013). 문헌[Haq et al. (2013)]은 흑색종에서의 MEK 억제제에 의한 케어(SoC) 치료의 표준은 약물-내성 모면 경로로서 OXPHOS의 PGC1-a-의존성 증가를 유도하는 것으로 기재하고 있다. 베무라페닙(vemurafenib)에 의한 돌연변이된 BRAF의 억제는 BRAF 돌연변이된 흑색종 세포의 OXPHOS 의존성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다(Schockel et al., 2015). 그리고 추가로, 향상된 OXPHOS, 글루타민분해(glutaminolysis) 및 β-산화는 흑색종 세포의 전이성 표현형을 구성한다(Rodrigues et al., 2016).
췌장암의 경우에, OXPHOS-의존성 Panc-1 세포의 선택적 치사는 아크티게닌(arctigenin)에 의한 치료에 대해서 기재되었다(Brecht et al., 2017). 간세포 암종에서, MEK 억제제에 의한 케어(SoC) 치료의 표준은 약물-내성 모면 경로로서 OXPHOS의 PGC1-a-의존성 증가를 유도한다(Bhat et al., 2013, Ling et al., 2017). 림프종의 경우에, OXPHOS가 mt-복합체 III 억제제 안티마이신 A에 의존적인 것으로 입증되었다(Dorr et al., 2013). 상기 기재된 바와 같이, 급성 골수성 백혈병, POLRMT 억제제는 이전에 미토콘드리아 전사의 비특이적 억제를 통해서 이른바 AML 세포의 사망을 촉발하는 것으로 기재되었다(Bralha et al., 2015).
또한, 유방암은 적합한 암 지표일 것인데, 그 이유는 프로게스테론 수용체의 과발현이 모든 유방암 환자의 50% 초과에서 존재하기 때문인 반면에, 프로게스테론은 미토콘드리아 활성을 자극하여 아폽토시스(apoptosis)를 억제한다(Nadji et al., 2005, Behera et al., 2009). 추가로, mTOR의 억제는 OXPHOS-의존을 향한 이동을 유도하고, 메트포르민(metformin)과 조합된 mTOR 억제제의 글루코스-의존성 효과가 있다(Pelicano et al., 2014, Ariaans et al., 2017). 추가로, 메토포르민에 의해서 유발된 미토콘드리아 기능장애는 유방암에서의 종양 성장을 억제하는 것으로 기재되어 있다(Sanchez-Alvarez et al., 2013).
교모세포종의 경우에, 악성 재증식이 OXPHOS에 의존하는 것으로 공지되어 있다(Yeung et al., 2014). 자궁 경부암과 관련하여, POLRTM 억제제는 유리 지방산 산화(데이터는 없음)를 억제하며, 이는 달리 자궁 경부암 세포 증식을 촉진한다(Rodriguez-Enriquez et al., 2015). 신장암에서, Birt-Hogg-Dube 종양은 미토콘드리아 유전자 발현의 상향-조절과 연관된다는 증거가 있다(Klomp et al., 2010). 결장 암종에서, 근거는 5-플루오로우라실 내성 직장결장암/결장암 세포가 생존하고 줄기-유사 특성을 향상시키기 위해서 OXPHOS에 중독된다는 발견을 기반으로 한다(Denise et al., 2015).
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 암, 바람직하게는 흑색종, 전이성 ㅎ흑색종, 췌장암, 간세포 암종, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 교모세포종, 자궁 경부암, 신장암, 직장결장암 또는 난소암의 치료에서 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 바람직하게는 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법, 줄기세포 이식 요법, 방사선 요법 또는 수술로부터 선택된, 또 다른 암 치료법과 동시, 대안, 또는 후속 조합으로 암을 치료하기 위한 방법에서 유용하다. 개선된/추가 치료 결과를 얻기 위해서, 종양 세포에 대한 POLRMT 억제제의 세포 증식 억제 활성이 치료를 각각의 케어 표준(standard of care)과 조합함으로써 추가로 향상도리 수 있는 듯하다. 본 문맥에서, 다양한 치료의 동시, 대안 또는 후속 적용이 예상된다. 암 치료법, 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법, 줄기세포 이식 요법, 방사선 요법 또는 수술의 표준 클래스(standard class)들 중 어떠한 것이 본 발명의 POLRMT 억제제와의 조합에 가능한 듯하다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은, 바람직하게는 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법, 줄기세포 이식 요법, 방사선 요법 또는 수술로부터 선택된 또 다른 암 치료법과 동시, 대안 또는 후속 조합으로 암을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
도 1은 화학식 F의 화합물의 넘버링(numbering)의 예를 도시하고 있다.
도 2는 도식 1에 상응한다. 도식 1은 화학식(D), 특히 D1 내지 D4의 화합물의 예시적인 제법을 나타낸다. 도식 1에서 나타낸 화학식의 모든 잔기는 본원에서 정의된 바와 같다.
도 3은 도식 2에 상응한다. 도식 2는 화학식(E), 특히 E1 내지 E6의 화합물의 예시적인 제법을 나타낸다. 도식 2에서 나타낸 화학식의 모든 잔기는 본원에서 정의된 바와 같다.
도 4는 도식 3에 상응한다. 도식 3은 화학식(J), 특히 J1 내지 J6의 화합물의 예시적인 제법을 나타낸다. 도식 3에서 나타낸 화학식의 모든 잔기는 본원에서 정의된 바와 같다.
도 5는 도식 4에 상응한다. 도식 4는 화학식(K), (L), (M), (P), (Q), (R) 및 (S)의 화합물의 예시적인 제법을 나타낸다. 도식 3에서 나타낸 화학식의 모든 잔기는 본원에서 정의된 바와 같다.
실시예
약어 및 두문자어
이하 화학물질의 설명 및 실시예에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음과 같다:
Abs 절대 배열(적어도 하나의 입체중심)
aq. 수성
BB 빌딩 블록
BBr3 붕소 트리브로마이드
BPO 벤조일 퍼옥사이드
br. 광역
Bu3SnN3 트리부틸틴 아지드
CDCl3 중수소화된 클로로포름
CD3OD 중수소화된 메탄올
CHCl3 클로로포름
cHex 사이클로헥산
Cs2CO3 세슘 카르보네이트
d 이중선
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DMSO-d6 중수소화된 디메틸설폭사이드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
ES 전자분무(electrospray)
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FA 포름산
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
H2O 물
HOBt 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올
H3PO4 폴리인산
K2CO3 포타슘 카르보네이트
m 다중선
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분광분석
N2 질소
NaHCO3 소듐 하이드로겐카르보네이트
NaCl 소듐 클로라이드
NaH 소듐 하이드라이드
NH4Cl 암모늄 클로라이드
NMR 핵 자기 공명
PCl5 인(V) 클로라이드
Pd(amphos)Cl2 비스(디-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)
디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PPh3 트리페닐포스핀
q 사중선
quint 오중선
rt 실온
s 단일선
sat. 포화된
SOCl2 티오닐 클로라이드
t 삼중선
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
1. 본 발명의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법
일반적으로, 본 발명에서 사용되는 화학식(I)의 화합물은, 상업적으로 구입 가능하거나 통상적인 화학적 방법에 따라서 생산 가능한 출발 물질을 사용하여, 본 기술분야에서 공지된 표준 기술에 의해서, 그에 대한 유사한 공지된 공정에 의해서, 및/또는 본원에서 기재된 공정에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 제조에서 이용되는 특정의 공정은 요망되는 특이적 화합물에 좌우된다. 분자의 다양한 위치에서의 치환의 유형 및 출발 물질의 상업적 이용 가능성과 같은 인자는 후속되는 경로에서 그리고 본 발명의 특이적 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 선택된 반응 조건에서 중요한 역할을 한다. 이들 인자는 본 기술분야에서 통상의 기술자에 의해서 용이하게 인식된다.
이하 제조 방법은 본 발명의 화합물의 합성에서 독자를 돕기 위한 나타낸다.
2. 실험 절차
LC-MS 방법
HPLC - 전자분무 질량 스펙트럼(HPLC ES-MS)은 SQ 3100 질량 검출기 분광계를 구비한 Waters Acquity Ultra Performance Liquid Chromatography(UPLC)를 사용하여 얻어졌다.
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm
유속: 0.500 mL/min
용리제: A: 0.05% 포름산을 함유한 H2O, 및 B: 0.05% 포름산을 함유한 MeCN.
구배: 3.5 min에 걸친 5% 내지 100% B의 용리, 0.5 min 초기 유지 및 0.5 min의 100% B에서의 최종 유지. 전체 가동 시간: 5 min.
기재된 구배는 분석된 화합물의 물리-화학적 특성의 함수로서 변경될 수 있고, 어떠한 방식으로든 제한적이지 않다.
분취 HPLC 방법
분취 HPLC는 Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters SFO (System Fluidics Or-ganizer), Waters 3100 Mass Detector, 및 Waters 2498 UV/Visible Detector로 이루어진 Waters System을 사용하여 수행되었다.
컬럼: XBridge® Prep C18 5 μm OBD™, 19 x 150 mm
유속: 20 mL/min
용리제: A: 0.1% TFA를 함유한 H2O, 및 B: 0.1% TFA를 함유한 MeCN.
대안적으로, 분취 HPLC는 Ag-ilent Infinity 1260 Autosampler, Agilent Infinity 1260 Binary Gradient Module, Agilent 6120 Quadrupole Mass Detector 및 Agilent Infinity 1260 DAD VL UV/Visible Detector로 이루어진 Agilent System을 사용하여 수행되었다.
컬럼: XBridge® BEH Prep C18 5 μm, 19 mm X 150 mm
유속: 32 mL/min
용리제: A: 0.1% TFA를 함유한 H2O, 및 B: 0.1% TFA를 함유한 MeCN.
일반적인 구배: 20 min에 걸친 X% 내지 Y% B의 용리, 2 min의 초기 유지 및 2 min에 걸친 100% B로의 최종 증가 및 2 min의 100% B에서의 유지 후, 초기 조성에 대한 다시 1 min 구배. 전체 가동 시간: 26 min. X = Y - 30%, 여기에서, Y = 상기 기재된 LC-MS 방법에 대한 용리 농도.
기재된 구배는 분석된 화합물의 물리-화학적 특성의 함수로서 변경될 수 있고, 어떠한 방식으로든 제한적이지 않다.
키랄 LC-MS 방법
키랄 HPLC - 전자분무 질량 스펙트럼(HPLC ES-MS)은 SQ 3100 질량 검출기 분광계를 구비한 Waters Acquity Ultra Performance Liquid Chromatography(UPLC)를 사용하여 얻어졌다.
컬럼: Lux 5u Cellulose-2; 150x4.6mm
유속: 0.500 mL/min - 1.000 mL/min
용리제: A: 0.05% 포름산을 함유한 H2O, 및 B: 0.05% 포름산을 함유한 MeCN.
구배: 15 min에 걸친 X% 내지 Y% B의 용리, 0.5 min 초기 유지 및 100% B로의 회복 및 2.5 min의 최종 유지. 전체 가동 시간: 18 min.
구배는 분석된 화합물의 물리-화학적 특성의 함수로서 변경될 수 있고, 어떠한 방식으로든 제한적이지 않다.
대안적으로, 키랄 HPLC - 전자분무 질량 스펙트럼(HPLC ES-MS)은 DAD 검출기 분광계를 구비한 Agilent 1100 Series를 사용하여 얻었다.
컬럼: Lux 5μm Cellulose-2; 150x4.6mm
유속: 1.500 mL/min
역상 분석(1) 및 정상 분석(2)에 대한 용리제가 이하 기재된다:
용리제(1): A: 20 mM NH4HCO3, 0.1% DEA를 함유한 H2O 및 B: 0.1% DEA를 함유한 MeCN.
구배: 20 min에 걸친 25-50% B의 용리.
용리제(2): A: 0.1% DEA를 함유한 n-헥산 및 B: 0.1% DEA를 함유한 이소프로판올.
구배: 20 min에 걸친 60-90% B의 용리.
구배는 분석된 화합물의 물리-화학적 특성의 함수로서 변경될 수 있고, 어떠한 방식으로든 제한적이지 않다.
키랄 분취 HPLC 방법
분취 HPLC를 Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters SFO (System Fluidics Or-ganizer), Waters 3100 Mass Detector, 및 Waters 2498 UV/Visible Detector로 이루어진 Waters System을 사용하여 수행하였다.
컬럼: Lux 5u Cellulose-2, 150 x 21.2 mm (Phenomenex)
유속: 20 mL/min - 30 mL/min
용리제: A: H2O with 0.1% TFA and B: MeCN with 0.1% TFA.
구배는 분석된 화합물의 물리-화학적 특성의 함수로서 변경될 수 있고, 어떠한 방식으로든 제한적이지 않다.
GC-MS 방법
기체 크로마토그래피 - 질량 스펙트럼을 5977E MSD를 구비한 Agilent 7820A GC를 사용하여 얻었다.
컬럼: HP-5MS 30 m, 0.25 mm ID, 0.25μm
유속: 2 mL/min. He
주입: 100 μl/s, 250℃; Split Flow: 20 mL/min. Split Ratio: 10
검출: Agilent 5977E
구배: 0 min 50℃; 0.5 min 50℃; 7.6 min 300℃; 9.6 min 300℃.
구배는 분석된 화합물의 물리-화학적 특성의 함수로서 변경될 수 있고, 어떠한 방식으로든 제한적이지 않다.
NMR 방법
프로톤(1H) 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 Oxford Varian 400/54(400MHz) 분광기 또는 표준으로서 잔류 양성화된 용매(CHCl3 δ 7.26; MeOH δ 3.30; DMSO δ 2.49)에 의한 Bruker Avance II (300MHz) 분광기에 의해서 측정하였다. 합성된 샘플의 NMR 데이터는 이들의 상응하는 구조적 지정과 일치한다.
넘버링(Numbering)
퀴놀린 스캐폴드의 치환체를 정의하는 하첨자, 및 페닐기의 치환체를 정의하는 접두사를 포함하는 중간체의 특이적 및 분명한 넘버링이 표 1 및 표 2에서 설명된다. 특히, 표 2에서, 상이한 단계에서의 중간체의 예는 특이적 아릴 치환체에 대해서 주어진다. 중간체 F 및 G의 넘버링은 자체 설명적이고 합성 방법의 표 4에서 강조되어 있다: 입체화학(( R ), ( S ) 또는 ( rac ))의 표시 및 에스테르의 유형(_Et 또는 _ t Bu)를 정의하는 접미사가 주어진다. (gem)은 gem-디메틸-화합물을 설명하며, (rac)-Et는 에틸 치환된 링커를 나타낸다. 도 1은 구조 F를 넘버링하는 일반적인 예를 도시하고 있다. 가장 후기의 중간체 및 최종 화합물의 넘버링은 고유하며, 본 발명의 화합물을 제조하는 과정에서 또는 표 6에서 지정된다.
표 1 - 화학식 C-E의 중간체의 스캐폴드의 넘버링
Figure pct00064
Figure pct00065
표 2 - 화학식 A-E의 중간체의 넘버링: 접두사
Figure pct00066
Figure pct00067
합성 방법
본 발명이 화합물의 일반적인 합성법이 이하 도식 1 내지 4에 기재되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하거나 문헌의 절차에서 또는 특이적 실시예에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조된다. 요망되는 퀴놀린 D는 상업적으로 구입 가능하거나(예컨대, 4-클로로-2-메틸퀴놀린-7-올, CAS 148018-30-8), 가능하게는 치환된 4-클로로-7-메톡시퀴놀린으로부터 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)을 통해서 화합물 C를 얻은 후, BBr3에 의한 탈메틸화에 의해서 합성되었다. 대안적으로는, 중간체 퀴놀린 C는 OH 또는 Cl이고 문헌Chen et al. (2015) and Upton et al. (1986)]에서 기재되고 도식 1(도 2 참조)에서 강조된 바와 같은 고리화 및 잠재적인 추가의 할로겐화 후에 β-케토에스테르 및 3-메톡시-아닐린으로부터 제조되었다.
β-케토에스테르를 구입할 수 없는 경우에는, 이들은 도식 1에 나타내 바와 유사한 방식으로 염기성 조건 하에 요망되는 아세토페논 및 에틸 포타슘 말로네이트로부터 합성되었다. 예를 들어, 벤조일클로라이드 및 디에틸카르보네이트로부터 출발하는 대안적인 합성법이 또한 명확하게 가능한다.
M은 N인 1,8-나프티리딘의 경우에, 문헌[Nicoleti et al. (2012)]에서 제안된 것과 유사한 특이적 합성법이 이용되었으며, 이는 또한 도식 1에 개괄되어 있고, 중간체 C 4x 및 C 4에 대해서 설명하고 있다.
도식 1: 화학식(D)의 화합물의 예시적인 제조법
Figure pct00068
합성 단계의 순서는 출발 물질 이용 가능성 및 작용기 상용성에 좌우되며 화합물에 따라서 다양할 수 있다는 것이 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 자명할 것이다.
퀴놀린은 상업적 알킬브로마이드(Z-Br)로 추가로 알킬화되거나 상업적 알코올에 의한 미츠노부(Z-OH) 반응에 주어져서 도식 2(도 3 참조)에 개괄된 바와 같은 화학식 E의 화합물을 생성시킬 수 있다.
도식 2: 화학식(E)의 화합물의 예시적인 제조법
Figure pct00069
특히, 및 신속한 변형을 위해서, 도식 1 및 2에서 기재된 미츠노부/알킬화 반응 단계(D 내지 E 및 D 1 내지 E 1 ) 및 스즈키 커플링 단계(C x 내지 C 및 E x 내지 E)가 역전될 수 있다. 이는, 예를 들어, 상이한 모노- 및 비스-오르토-치환된 페닐 중간체 페닐 중간체(( R )-2F 1 _Et, ( R )-3F 1 _ t Bu, ( R )-4F 1 _ t Bu, ( R )-6F 1 _ t Bu, ( R )-3F 5 _ t Bu, ( R )-4F 5 _ t Bu, ( R )-6F 5 _ t Bu), ( R )-4F 4 _Et, ( R )-8F 4 _Et, 및 ( R )-9F 4 _Et의 합성에 적용되었다. 빌딩 블록 D5x(표 3)은 상업적으로 구입 가능하고, 직접적으로 중간체 (R)-F5x_tBu를 얻기 위해서 미츠노부 반응에서 사용되었다. 중간체 E x 의 스즈키 커플링을 위한 조건은 방법 M3a 및 M3b에 기재되어 있다.
도식 2는 또한 중간체 E 1 (V = H)가 문헌[Fier and Hartwig (2013)]에 기재된 바와 같이 AgF2 또는 본 기술분야에서 공지된 다른 플루오르화제에 의한 반응을 통해서 중간체 E 6 (V = F)로 어떻게 전환될 수 있는지를 예시하고 있다. 특이적 절차는 이하 기재된다.
본 발명의 예의 경우에, Z는 일반적으로는 잠재적으로 치환된 알킬 아세테이트기(화합물 F)이었고; 이는 일반적으로는 가수분해에 의해서 상응하는 카르복실산 G로 변화된 후, 본 기술 분야에서 공지된 표준 절차에 따라서 그리고 도식 3(도 4 참조)에 기재된 바와 같이 상업적으로 구입 가능한 임의로 치환된 아민과 커플링되어 구조 J를 생성시켰다. 대안적으로는, 미츠노부 반응은 적합한 합성된 또는 상업적으로 구입 가능한 2-하이드록시아세트아미드 H에 의해서 수행되어 구조 J의 화합물을 직접적으로 생성시킬 수 있다. 또한, 동시 합성 및 기 W의 신속한 변화를 위해서, 중간체 F 1x-6x 는 유사한 반응 시퀀스를 이용하여 변형되어 할로겐 치환체를 운반하는 중간체 G 1x-6x 및 J 1x-6x 를 통해서 화학식 J의 화합물을 얻을 수 있고, 이는 합성의 최종 단계에서 스즈키 커플링에 주어진다. 대안적으로, 중간체 F 1x-6x 가 스즈키 커플링을 통해서 중간체 F 1-6 으로 전환될 수 있다.
도식 3: 화학식(J)의 화합물의 예시적인 제조법
Figure pct00070
R4와 R5가 임의로 치환된 사이클릭 아미드를 형성하는 경우에, 이러한 아미드는, 도식 4의 화학식 K x , K 또는 N에서 강조된 바와 같이, 에스테르 모이어티 또는 카르바메이트 모이어티를 지닐 수 있으며, 이는 추가로 가수분해되거나 탈보호되어 서브구조 L 또는 P의 화합물을 생성시킬 수 있다. 본 기술 분야에서의 통상의 기술자에게는 자명한 바와 같이, 화합물 K는 도식 3에 기재된 화학식 J의 화합물에 대해서와 같이 커플링 반응을 통해서 선형 합성에 의해서 또는 화합물 K x 를 사용하여 동일한 방식으로 얻어질 수 있다. 예는 도식 4(도 5 참조)에 개괄되어 있다. 아미드는 또한 니트릴 모이어티(화합물 11)을 지닐 수 있고, 이는 테트라졸로 변화되어, 화합물 30에 대한 M12로 예시된 바와 같이, 카르복실산 바이오이소스테레(carboxylic acid bioisostere)를 생성시킬 수 있다. 상업적으로 구입 가능한 에스테르 빌딩 블록이 라세미체이거나, 중간체 F가 방법 M7에 따라서 제조되는 경우에, 때로는 커플링 반응에 키랄 분취 HPLC가 이어져서 부분입체이성질체를 분리하였다.
비-상업적으로 구입 가능한 아미드 빌딩 블록의 경우에, 화합물 M의 합성은 추가로, 방법 M11a에 기재된 방식으로, 화합물 L의 추가의 유도체화를 필요로 하였다. 아민 P는 또한 본 기술 분야에서 공지된 방법을 이용하여 변화되어 화학식 Q의 아미드를 생성시킬 수 있다. 그러한 변화의 예는 화합물 28에 대한 방법 M11d에 기재되어 있다. Q가 Boc-보호된 아민을 지니는 경우에, Q의 추가의 가수분해가 또한 화합물 85의 경우에서와 같이, 가능하다. P가 일차 아민인 경우에, 이는 또한 본 기술 분야에서 공지된 방법을 이용하여 변화되어, 3가지의 후속 반응에 걸쳐서 그리고 중간체의 분리 없이, 화학식 R의 N-하이드록시아세트아미드를 생성시킬 수 있거나; 그것은 이소시아네이트에 의해서 반응되어 화학식 S의 우레아를 생성시킬 수 있다. 그러한 변화의 예는 화합물 209 및 214에 대해서 본원에서 예시적으로 기재되어 있다. 대안적으로, 표 6에 기재된 테트라졸 유도체 11는 방법 12에 따라서 상응하는 니트릴, 화합물 30으로부터 합성되었다.
화학식 ,E, F, G, J, K, L, M, P, Q, R, 및 S의 화합물은 본 발명의 화학식(I)의 화합물이다.
도식 4: 화학식(K), (L), (M), (P), (Q), (R), 및 (S)의 화합물의 예시적인 제조법
Figure pct00071
3. 본 발명의 실험예
이하 특정의 예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이지만, 이들이 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 중간체들을 열거하는 표에서, 화합물은 특성화, 예컨대, (M+H)+ 질량 분광분석 데이터, HPLC 순도 및/또는 NMR을 가질 것이다. 특성화가 없는 것들은 상업적으로 구입 가능한 것이고, CAS가 주어진다.
3.1 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 중간체의 제조
방법 당 적어도 하나의 중간체 예가 이하 기재된다:
3.1.1 화학식(A)의 치환된 β-케토에스테르의 합성
중간체 4A - 방법 1(M1)에 따른 합성
에틸 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00072
미네랄 오일(34.2 g, 852 mmol) 중의 60% NaH를 펜탄으로 세척하고, N2의 흐름 하에 건조시켰다. 무수 톨루엔(2.4 L)을 첨가하고, 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 카르보네이트(192 g, 1.62 mol)를 35 분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반시켰고, 이때, 2-클로로-4-플루오로아세토페논(70 g, 406 mmol)을 35 분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 50℃로 가열하고 20 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수(2.5 L)에 부었다. 수성층을 Et2O로 추출하고, 이어서, 10% HCl 수용액으로 pH 2로 산화시키고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켜, 요망되는 생성물 4A(37.9 g, 38%)를 호변체의 혼합물로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.14-6.93 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) - 호변체 1, 에틸 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트
1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δ 12.43 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 7.14-6.93 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) - 호변체 2, (Z)-에틸 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-하이드록시아크릴레이트
MS (ES) C11H10ClFO3 이론치: 244/246, 실측치: 245/247(M+H)+, ~93%
3.1.2 화학식(B)의 중간체 화합물의 제조
중간체 4B - 방법 2(M2)에 따른 합성
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시페닐)-3-옥소프로판아미드
Figure pct00073
화합물 4A(20.8 g, 85 mmol) 및 3-메톡시아닐린(10.47 g, 9.5 mL, 85 mmol)의 혼합물을 140℃로 가열하고, 3.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1,4-디옥산(90 mL)으로 희석시킨 후에, 10% HCl 수용액 (45 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반시키고, 이때, 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 물질을 cHex 중의 EtOAc의 구배를 이용한 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 요망되는 생성물 4B (12.2 g, 45%)를 호변체의 혼합물로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 7.28 - 6.86 (m, 5H), 6.66 - 6.56 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). - 호변체 1, 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시페닐)-3-옥소프로판아미드
1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δ 13.96 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.28 - 6.86 (m, 6H), 6.66 - 6.56 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.72 (s, 3H). - 호변체 2, (Z)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-하이드록시-N-(3-메톡시페닐)아크릴아미드
MS (ES) C16H13ClFO3 이론치: 321/323, 실측치: 322/324(M+H)+, ~94%
3.1.3 화학식(C)의 중간체 화합물의 제조
중간체 2C1 - 방법 3a(M3a)에 따른 합성
4-(2-클로로페닐)-7-메톡시퀴놀린(2C1)
Figure pct00074
4-클로로-7-메톡시퀴놀린 C 1x (1.5 g, 7.75 mmol), Pd(amphos)Cl2 (274 mg, 0.387 mmol), 2-클로로페닐보론산(1.82 g, 11.6 mmol) 및 K2CO3 (3.2 g, 22.8 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시킨 후에, 톨루엔(35 mL) 및 H2O(5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 85℃에서 3.5 시간 동안 교반시키고, 이때, 혼합물을 DCM로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 DCM로 추출하고, 합한 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 물질을 cHex 중의 EtOAc의 구배를 이용한 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 요망되는 생성물 2C 1 (1.0 g, 48%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.25 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
MS (ES) C16H12ClNO 이론치: 269/271, 실측치: 270/272 (M+H)+, 91%
중간체 4C 2 - 방법 4 (M4)에 따른 합성
4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (4C 2 )
Figure pct00075
화합물 4B(12.2 g, 37.9 mmol) 및 H3PO4(100 g)의 혼합물을 150℃에서 1 시간 동안 가열하고, 이때, 반응물을 2N NaOH 수용액(400 mL)을 서서히 첨가하여 주의해서 켄칭(quenching)시켰다. 침전물을 여과하고 H2O로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 요망되는 생성물 4C 2 (9.75 g, 85%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 12.21 (s, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
MS (ES) C16H11ClFO2 이론치: 303/305, 실측치: 304/306 (M+H)+, 89%
중간체 4C 3 - 방법 5(M5)에 따른 합성
2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴놀린(4C 3 )
Figure pct00076
화합물 4C 2 (9.75 g, 32.1 mmol)에, 무수 DMF(2.5 mL) 및 SOCl2(110 mL)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 50℃에서 22 시간 동안 가열하고, 이때, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수(~800 mL)상에 서서히 부었다. 이어서, 혼합물을 Et2O로 추출하고, 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 물질을 cHex 중의 EtOAc의 구배를 이용한 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 4C 3 (5.18 g, 50%)를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 3H), 7.15 - 6.97 (m, 3H), 3.87 (s, 3H).
MS (ES) C16H10Cl2FO 이론치: 321/323, 실측치: 322/324 (M+H)+, 92%
모든 7-메톡시퀴놀린 중간체 C를 중간체 2C 1 , 4C 2 또는 4C 3 에 대해서와 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 C 4a - 문헌[Nicoleti et al. (2012)]에 따른 합성
5-(((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(C 4a )
Figure pct00077
멜드럼 산(Meldrum acid)(26 g, 179 mmol) 및 110 mL의 트리메틸 오르토포르메이트의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각되게 하고, 2-아미노-6-메톡시피리딘(10 g, 80.6 mmol)을 첨가하고, 용액을 30 분 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성되는 침전물을 여과하고, EtOH(60 mL)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 요망되는 생성물 C 4a (20.89 g, 93%)를 오랜지색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.69 (s, 6H).
MS (ES) C13H14N2O5 이론치: 278, 실측치: 279 (M+H)+, 100%
7-메톡시-1,8-나프티리딘-4(1H)-온(C 4b )
Figure pct00078
디페닐 에테르(860 mL)를 150℃로 가열하고, 중간체 C 4a (20.8 g, 74.82 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 225℃로 90 분 동안 가열하였고, 이때, 그것을 실온으로 냉각되게 하였다. 혼합물을 Et2O로 희석시켰다. 생성되는 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 요망되는 생성물 C 4b (11.06 g, 84%)를 오랜지색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
MS (ES) C9H8N2O2 이론치: 176, 실측치: 177 (M+H)+, 99%
5-클로로-2-메톡시-1,8-나프티리딘 (C 4x )
Figure pct00079
PCl5(225 mL) 중의 화합물 C 4b (11 g, 62.4 mmol)의 용액을 95℃에서 2 시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 격렬한 교반하에 얼음을 첨가하였다. 혼합물 pH을 25% NH3OH 수용액의 주의한 첨가에 의해서 ~8로 조절하였다. 생성되는 고형물을 여과하고, H2O로 세척하하고, 진공 중에서 건조시켜, 요망되는 생성물 C 4x (11.36 g, 86%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H).
MS (ES) C9H7ClN2O 이론치: 194/196, 실측치: 195/197 (M+H)+, 95%
5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메톡시-1,8-나프티리딘(4C 4 ) - 방법 3b (M3b)에 따른 합성
Figure pct00080
화합물 C 4x (10.45 g, 53.7 mmol), 2-클로로-4-플루오로페닐보론산(11.2 g, 64.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4(3.1 g, 2.68 mmol)의 혼합물에, 톨루엔(135 mL), EtOH (18 mL) 및 2M Na2CO3 수용액(48 mL, 96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 80℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 H2O로 희석시키고, DCM로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM 중의 MeOH의 구배를 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피하여, 화합물 4C 4 (12.86 g, 83%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (ddd, J = 8.6, 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H).
MS (ES) C15H10ClFN2O 이론치: 288/290, 실측치: 289/291 (M+H)+, 86%.
모든 2-메톡시-1,8-나프티리딘 중간체 C를 중간체 4C 4 와 유사한 방식으로 합성하였다.
3.1.4 화학식(D)의 중간체 화합물의 제조
5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-2-올(4D 4 ) - 방법 6 (M6)에 따른 합성
Figure pct00081
화합물 4C 4 (12.85 g, 44.5 mmol)를 DCM (95 mL)에 용해시키고, DCM (40 mL) 중의 BBr3(25 g, 99.8 mmol)를 -50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반시키고, 이때, 그것을 0℃로 냉각하였다. DCM (40 mL) 중의 추가의 BBr3(25 g, 99.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반시킨 후에, 격렬한 교반 하에 빙수(~500 mL)및 25% NH4OH 수용액(150 mL)의 혼합물 상에 주의해서 부었다. 생성되는 침전물을 2회 여과하고, H2O로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 요망되는 생성물 4D 4 (9.88 g, 81%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H).
MS (ES) C14H8ClFN2O 이론치: 274/276, 실측치: 275/277 (M+H)+, 89%.
상업적으로 구입 가능하지 않은 한, 표 3의 하기 퀴놀린 및 나프티리딘 중간체 D를 중간체 4D 4 에 대해서와 유사한 방식으로 M6에 따라서 중간체 C로부터 합성하였다.
표 3 - 화학식(D 및 D x )의 7-하이드록시-퀴놀린
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
3.1.5 화학식(E 및 F)의 화합물의 제조
화학식 E(106)의 화합물 - 방법 7(M7)에 따른 합성
2-((4-(o-톨릴)퀴놀린-7-일)옥시)아세트아미드(106)
Figure pct00086
중간체 3D 1 (80 mg, 0.34 mmol)을 무수 DMF(1.5 mL)에 현탁시키고, Cs2CO3(286 mg, 0.879 mmol)을 첨가한 후에, 무수 DMF(1 mL) 중의 2-브로모아세트아미드(47 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 물질을 0.05%의 25% NH4OH 용액을 함유하는 DCM:MeOH 19:1의 용리제 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 분취 TLC에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물(106)(12 mg, 12%)을 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 1.96 (s, 3H).
MS (ES) C18H16N2O2 이론치: 292, 실측치: 293 (M+H)+, 96%
(rac)-4F 4 _Et - 방법 7(M7)에 따른 합성
에틸 2-((5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-2-일)옥시)프로파노에이트 (rac)-4F 4 _Et)
Figure pct00087
중간체 4D 4 (1 g, 3.64 mmol)를 M7에 따라서 에틸-2-브로모프로피오네이트(0.71 mL, 5.46 mmol)와 반응시켜 요망되는 생성물 (rac)-4F 4 _Et(1.03 g, 75%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 3H), 7.18 - 6.96 (m, 2H), 5.84 (qd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 2H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ES) C19H16ClFN2O3 이론치: 374/376, 실측치: 375/377 (M+H)+, 97%
(R)-4F 1 _Et - 방법 8(M8)에 따른 합성
(R)-에틸 2-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로파노에이트 ((R)-4F 1 _Et)
Figure pct00088
중간체 4D 1 (100 mg, 0.365 mmol) 및 PPh3(105 mg, 0.402 mmol)을 THF(5.5 mL)에 용해시키고, (-)-에틸 (S)-2-하이드록시프로피오네이트(50 μl, 0.438 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, DIAD(79 μl, 0.402 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 이때, 추가의 시약을 동일한 양으로 첨가하고, 반응물을 추가로 6 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 포화용액, NH4Cl 포화용액, 및 H2O로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 cHex 중의 EtOAc의 구배를 이용한 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 (R)-4F 1 _Et(163 mg, ~20% 과잉 중량)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 넘겼다.
MS (ES) C20H17ClFNO3 이론치: 373/375, 실측치: 374/376 (M+H)+, 94%
3.1.6 중간체(D x )를 통한 화학식(F x )의 중간체 화합물
중간체 (R)-F 1x _tBu - 방법 8(M8)에 따른 합성
(R)-3차-부틸 2-((4-클로로퀴놀린-7-일)옥시)프로파노에이트 (R)-F 1x _tBu
Figure pct00089
4-클로로퀴놀린-7-올(D 1x )(200 mg, 1.11 mmol)를 M8에 따라서 3차-부틸 (2S)-2-하이드록시프로파노에이트 (244 mg, 1.67 mmol)와 반응시켜 요망되는 생성물 ( R )-F 1x _ t Bu(222 mg, 65%)를 무색 글루(colorless glue)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.8, 0.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 6.8, 0.6 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 0.5 Hz, 9H).
MS (ES) C16H18ClNO3 이론치: 307/309, 실측치: 308/310 (M+H)+, 100%
(R)-4F 1 _tBu - 방법 3b(M3b)에 따른 합성
(R)-3차-부틸 2-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로파노에이트 ((R)-4F 1 _tBu)
Figure pct00090
중간체 ( R )-F 1x _ t Bu(110 mg, 0.356 mmol)를 M3b에 따라서 (2-클로로-4-플루오로페닐)보론산(75 mg, 0.427 mmol)과 반응시켜, 요망되는 생성물 ( R )-4F 1 _ t Bu(95 mg, 66%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.5, 7.3, 6.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 4H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).
MS (ES) C22H21ClFNO3 이론치: 401/403, 실측치: 402/404 (M+H)+, 92%
(R)-2F 6 _tBu - 문헌[Fier and Hartwig (2013)]에 따른 합성
(R)-3차-부틸 2-((4-(2-클로로페닐)-2-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)프로파노에이트 ((R)-2F 6 _tBu)
Figure pct00091
화합물 ( R )-2F 1 _ t Bu(34.5 mg, 0.090 mmol)을 무수 ACN(1 mL)에 용해시키고, AgF2(39.4 mg, 0.270 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 N2 대기 하에 2 시간 동안 교반시켰다. 제2 일정부분의 AgF2(39.4 mg, 0.270 mmol)를 첨가하고, 90 분 동안 계속 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트(celite)의 플러그(plug)를 통해서 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 물질을 cHex 중의 EtOAc의 구배를 이용한 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 ( R )-2F 6 _ t Bu (14.3 mg, 40%)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 4.81 (qd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
MS (ES) C22H21ClFNO3 이론치: 401/403, 실측치: 402/404 (M+H)+, 100%
3.1.7 화학식(G)의 화합물의 제조
(R)-4G 1 - 방법 9(M9)에 따른 합성
(R)-2-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로판산((R)-4G 1 )-44
Figure pct00092
화합물 ( R )-4F 1 _Et (156 g, ~0.365 mmol)을 THF(6.3 mL)에 용해시키고, 2M NaOH 수용액(1.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 균일해질 때까지, MeOH를 적가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 2M HCl로 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM 중의 MeOH의 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 ( R )-4G 1 (44)(66 mg, 2 단계에 걸쳐서 52%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (dd, J = 4.4, 0.6 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.1, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 4.4, 0.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
MS (ES) C18H13ClFNO3 이론치: 345/347, 실측치: 346/348 (M+H)+, 96%
(R)-4G 1 - 방법 10a(M10a)에 따른 합성
(R)-2-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로판산 트리플루오로아세트산 염 ((R)-4G 1 ) - 44
Figure pct00093
화합물 ( R )-4F 1 _ t Bu(93 mg, 0.232 mmol)를 4:1 DCM:TFA 용액(2.3 ml)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 이때, 용매를 진공하에 제거하고, 새로운 4:1 DCM:TFA 용액(2.3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켜, 요망되는 생성물 ( R )-4G 1 (44)(132 mg, ~23% 과잉 중량)를 갈색 글루(TFA 염)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.9, 2.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.9, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 5.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
MS (ES) C18H13ClFNO3 이론치: 345/347, 실측치: 346/348 (M+H)+, 92%
표 4에 나타낸 에틸 에스테르 및 카르복실산을 중간체 (rac)-4F 4 _Et, ( R )-4F 1 _Et, ( R )-F 1x , ( R )-4F 1 _ t Bu, ( R )-2F 6 _ t Bu 및 ( R )-4G 1 에 대해서 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
표 4 - 에스테르 및 카르복실산 화합물(F) 및 (G)
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
3.1.8 화학식(J)의 화합물의 제조
화합물 63 - 방법 11a(M11a)에 따른 합성
(R)-4-(2-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로파노일)피페라진-2-온(63)
Figure pct00099
화합물 ( R )-4G 1 (35.0 mg, 0.101 mmol) 및 2-옥소피페라진(16.2 mg, 0.162 mmol)을 무수 DMF(0.8 mL)에 용해시켰다. DIPEA(51.6 μL, 39.3 mg, 0.304 mmol) 및 HATU(57.7 mg, 0.152 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, H2O, NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 MeOH의 구배를 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 63(31.5 mg, 73%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.9, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 5H), 5.57 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.52 (m, 3H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 1.51 (ddd, J = 13.4, 6.5, 2.5 Hz, 3H).
MS (ES) C22H19ClFN3O3 이론치: 427/429, 실측치: 428/430 (M+H)+, 97%
3.1.9 화학식(K)의 중간체 화합물의 제조
화합물 15 - 방법 11b(M11b)에 따른 합성
에틸 2-((R)-1-((R)-2-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로파노일)피페리딘-3-일)아세테이트(15)
Figure pct00100
화합물 ( R )-4G 1 (129 mg, 0.282 mmol), EDC.HCl(135 mg, 0.704 mmol), 및 HOBt.xH2O(108 mg, 0.704 mmol)를 DMF(4 mL)에 용해시키고, (S)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(146 mg, 0.704 mmol)를 서서히 첨가하였다. Et3N (98 μL, 0.704 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, H2O, NaHCO3 포화용액, 및 다시 H2O로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 cHex 중의 EtOAc의 구배를 이용한 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 15(50 mg, 36%)를 무색 글루로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (dd, J = 7.3, 4.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.42 (dddd, J = 8.7, 7.8, 3.0, 2.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 4H), 5.65 - 5.35 (m, 1H), 4.20 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 3H), 3.19 - 2.60 (m, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.45 (m, 8H), 1.19 - 1.09 (m, 3H).
MS (ES) C27H28ClFN2O4 이론치: 498/500, 실측치: 499/501 (M+H)+, 97%.
중간체 (R,R)-2K 1x_Cl - 방법 11c(M11c)에 따른 합성
에틸 2-((R)-1-((R)-2-((4-클로로퀴놀린-7-일)옥시)프로파노일)피페리딘-3-일)아세테이트 ((R,R)-2K 1x )
Figure pct00101
무수 THF(24 mL) 중의 중간체 ( R )-G 1x (1.2 g, 4.77 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (775 mg, 4.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 THF(24 mL) 중의 에틸-(R)-2-(3-피페리딜)아세테이트 하이드로클로라이드(990 mg, 4.47 mmol) 및 트리에틸아민(506 mg, 5.00 mmol)의 용액 상에 부었다. 12 시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 물질을 cHex중의 EtOAc의 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 ( R,R )-2K 1x (1.36 g, 70%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 3H), 5.24 - 5.08 (m, 1H), 4.50 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 3.74 (m, 4H), 3.16 - 2.72 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 13.2, 7.8, 3.2 Hz, 1H), 2.29 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.26 (m, 4H), 1.28 - 1.06 (m, 5H).
MS (ES) C21H25ClN2O4 이론치: 404/406, 실측치: 405/407 (M+H)+, 100%.
중간체 ( R,S )-1K 1_I - 문헌[Bissember and Banwell (2009)]에 따른 합성.
(S)-에틸 1-((R)-2-((4-아이오도퀴놀린-7-일)옥시)프로파노일)피페리딘-3-카르복실레이트 (( R,S )-1K 1_I )
Figure pct00102
중간체 ( R,S )-1K 1-Cl (379 mg, 0.97 mmol)을 MeCN(1.5 mL)에 용해시키고, NaI(1.45 g, 9.7 mmol) 및 AcCl(112 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 마이크로웨이브(microwave) 내에서 80℃에서 5 분 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM로 희석시키고, H2O, Na2S2O3 포화용액, H2O, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켜, 요망되는 생성물 ( R,S )-1K 1-I (481 mg, ~100%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 5.27 - 5.12 (m, 1H), 4.51 - 4.09 (m, 3H), 4.08 - 3.75 (m, 2H), 3.44 - 2.76 (m, 2H), 2.57 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.54 (m, 3H), 1.26 - 1.09 (m, 5H).
MS (ES) C20H23IN2O4 이론치: 482, 실측치: 483 (M+H)+, 86%.
표 5에 나타낸 라이브러리 빌딩 블록을 유사한 방식으로 합성하였다.
표 5 - 빌딩 블록(J) 및 (K)
Figure pct00103
3.1.10 화학식(K)의 중간체의 직접적인 합성을 위한 중간체 화합물 (S,S)-1H의 제조
중간체 (S,S)-1H - 합성 according to 방법 11a (M11a)
(S)-에틸 1-((S)-2-하이드록시프로파노일)피페리딘-3-카르복실레이트 ((S,S)-1H)
Figure pct00104
L-(+)-락트산(10 g, 111 mmol) 및 (S)-(+)-니페코트산 에틸 에스테르(17.5 g, 111 mmol)를 M11a에 따라서 반응시켜 요망되는 생성물 ( S,S )-1H(12.7 g, 50%)을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.59-4.40 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.84-3.62 (m, 2H), 3.15-2.70 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.80-1.51 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 6H).
GC-MS C11H19NO4 이론치: 229, 실측치: 229 (M+), 93%.
3.1.11 화학식(N)의 중간체 화합물의 제조
화합물 4N 1 _피페라진 - 방법 11a(M11a)에 따른 합성
(R)-3차-부틸 4-(2-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트(4N 1 _피페라진)
Figure pct00105
화합물 ( R )-4G 1 (100.0 mg, 0.289 mmol) 및 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 80.8 mg, 0.434 mmol)를 M11a에 따라서 반응시켜 동결 후에 요망되는 생성물 4N 1 _피페라진(114 mg, 77%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.9, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.23 (ddd, J = 9.3, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.20 (m, 5H), 1.51 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 9H).
MS (ES) C27H29ClFN3O4 이론치: 513/515, 실측치: 514/516 (M+H)+, 96%.
중간체 (4N 1 _피페리딘-NH 2 ) - 방법(M11a)에 따른 합성
3차-부틸 N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]카르바메이트 (4N 1 _피페리딘-NH 2 )
Figure pct00106
중간체 ( R )-4G 1 (200.0 mg, 0.578 mmol) 및 (S)-3-Boc-아미노피페리딘(174.0 mg, 0.868 mmol)을 M11a에 따라서 반응시켜 요망되는 생성물 4N 1 _피페리딘-NH 2 (277 mg, 91%)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 5.57 - 5.42 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.21 - 2.82 (m, 3H), 1.92 - 1.67 (m, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1,43 - 1.32 (m, 12H).
MS (ES) C28H31ClFN3O4 이론치: 527/529, 실측치: 528/530 (M+H)+, 95%.
화합물 (4N 1 _피롤리딘-NH 2 ) - 방법(M11a)에 따른 합성
3차-부틸 N-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]카르바메이트(4N 1 _피롤리딘-NH 2 )
Figure pct00107
중간체 ( R )-4G 1 (100.0 mg, 0.289 mmol) 및 (R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘 하이드로클로라이드(97.0 mg, 0.434 mmol)을 M11a에 따라서 반응시켜 요망되는 생성물 4N 1 _피롤리딘-NH 2 (139 mg, 94%)를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.12 - 3.84 (m, 2H), 3.55 - 3.16 (m, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.27 - 1.70 (m, 3H), 1.51 - 1.47 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).
3.1.12 화학식(P)의 화합물의 제조
화합물 4P 1 _피페라진 - 방법 10a(M10a)에 따른 합성
(R)-2-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 2xTFA 염(4P 1 _피페라진)_55
Figure pct00108
중간체 4N 1 _피페라진(111 mg, 0.215 mmol)을 M10a에 따라서 반응시켜 톨루엔과의 동시-증발 후에 요망되는 생성물 4P 1 _피페라진(55)(135 mg, 97%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (dt, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 5.58 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.59 (m, 4H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 1.51 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 3H).
MS (ES) C22H21ClFN3O2 이론치: 413/415, 실측치: 414/416 (M+H)+, 97%.
화합물 4P 1 _피페리딘-NH 2 - 방법 10b(M10b)에 따른 합성
(2R)-1-[(3S)-3-아미노-1-피페리딜]-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온 하이드로클로라이드(4P 1 _피페리딘-NH 2 )
Figure pct00109
중간체 4N 1 _피페리딘-NH 2 (270 mg, 0.511 mmol)를 1,4-디옥산 중의 1.3 mL의 4N HCl과 함께 0.5 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 실온에서 2.5일에 걸쳐서 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 동결 건조 후에 요망되는 생성물 4P 1 _피페리딘-NH 2 (240 mg, 99%)를 백색 고형물(HCl 염)로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (m, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.30 (bs, 2H), 7.81 - 7.46 (m, 7H), 5.64 (m, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.14 - 3.67 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 4H).
MS (ES) C23H23ClFN3O2 이론치: 427/429, 실측치: 428/430 (M+H)+, 95%.
화합물 4P 1 _피페리딘-NH 2 - 방법 10b(M10b)에 따른 합성
(2R)-1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온 하이드로클로라이드(4P 1 _피페리딘-NH 2 )
Figure pct00110
중간체 4N 1 _피롤리딘-NH 2 (137 mg, 0.267 mmol)를 방법 10b에 따라서 디옥산 중의 HCl과 반응시켜 동결 건조 후에 요망되는 생성물 4P 1 _피롤리딘-NH 2 (106 mg, 91%)를 백색 고형물(HCl 염)로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.28 - 9.19 (m, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 3H), 7.84 - 7.49 (m, 7H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.37 - 3.51 (m, 5H), 2.50 - 2.26 (m, 2H), 1.58 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
MS (ES) C22H21ClFN3O2 이론치: 413/415, 실측치: 414/416 (M+H)+, 95%.
3.2. 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 제조
화합물 18 - 방법 9(M9)에 따른 합성
2-((R)-1-((R)-2-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로파노일)피페리딘-3-일)아세트산(18)
Figure pct00111
화합물 4K(48 mg, 0.096 mmol)를 M9에 따라서 2 M NaOH 수용액과 반응시켜 요망되는 생성물 18(33 mg, 73%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (ddt, J = 10.7, 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 5.47 (dt, J = 33.1, 7.4 Hz, 1H), 4.34 - 3.88 (m, 2H), 3.13 - 2.87 (m, 1H), 2.64 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.44 (m, 6H), 1.35 - 1.16 (m, 2H).
MS (ES) C25H24ClFN2O4 이론치: 470/472, 실측치: 471/473 (M+H)+, 98%
화합물 8K - 방법 3a(M3a)에 따른 합성
에틸 2-((R)-1-((R)-2-((4-(2-에틸페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로파노일)피페리딘-3-일)아세테이트(8K)
Figure pct00112
중간체 ( R,R )-2K 1x (50 mg, 0.123 mmol)를 M3a에 따라서 (2-에틸페닐)보론산과 반응시켰다. 반응물을 진공 중에서 증발시켜 미정제된 요망되는 생성물 8K를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다.
MS (ES) C29H34N2O4 이론치: 474, 실측치: 475 (M+H)+, 70%.
화합물 121 - 방법 9(M9)에 따른 합성
2-((R)-1-((R)-2-((4-(2-에틸페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로파노일)피페리딘-3-일)아세트산(121)
Figure pct00113
미정제 8K(160 mg)를 M9에 따라서 2 M NaOH 수용액과 반응시켜 요망되는 생성물 121(31mg, 2 단계에 걸쳐서 56%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.40- 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 5.49 (dd, J = 27.5, 6.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 1H), 3.22 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.07 (m, 3H), 1.92 - 1.58 (m, 4H), 1.51 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 3H), 0.99 - 0.82 (m, 3H).
MS (ES) C27H30N2O4 이론치: 466, 실측치: 467 (M+H)+, 99%.
표 6에 기재된 테트라졸 유도체 11을 방법 12에 따라서 상응하는 니트릴로부터 합성하였다:
화합물 11 - 방법 12(M12)에 따른 합성
(R)-1-((S)-3-(2H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로판-1-온(30)
Figure pct00114
화합물 30(16 mg, 0.036 mmol)을 o-디클로로벤젠(360 μl)에 용해시키고, Bu3SnN3(61 mg, 0.182 mmol)을 밀봉된 튜브에서 첨가하였다. 반응물을 125℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온에서 밤새 교반시켰다. 미정제 생성물을 Hydromatrix 상에 흡수시키고, DCM 중의 MeOH의 구배를 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 11(12.6 mg, 73%)을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.9, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 37.7, 6.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 102.7, 12.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 52.2, 13.2 Hz, 1H), 3.56 - 2.75 (m, 2H), 2.30 - 2.11 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 35.4, 18.1 Hz, 2H), 1.53 (ddd, J = 18.3, 6.6, 2.3 Hz, 4H), 1.39 - 1.08 (m, 1H).
MS (ES) C24H22ClFN6O2 이론치: 480/482, 실측치: 481/483 (M+H)+, 99%.
이소프로필 에스테르 36을 이하 기재된 바와 같이 전구체 ( R )-2G 1 로부터 합성하였다:
화합물 36 - 방법 13(M13)에 따른 합성
(R)-이소프로필 2-((4-(2-클로로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로파노에이트 FA 염(36)
Figure pct00115
화합물 ( R )-2G 1 (20 mg, 0.061 mmol)을 이소프로판올(1 mL)에 용해시키고, 1 방울의 진한 H2SO4을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 60℃로 4 시간 도안 가열하였고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 미정제 생성물을 H2O 중의 MeCN의 구배(둘 모두 0.05% FA를 함유하는 용매)를 이용한 역상 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, FA 염(16 mg, 73%)으로서의 요망되는 생성물 36을 베이지색 글루로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 7.2, 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 4.96 (pd, J = 6.2, 1.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.23 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 6.3, 1.4 Hz, 3H).
MS (ES) C21H20ClNO3 이론치: 369/371, 실측치: 370/372 (M+H)+, 98%.
화합물 98 - 방법 11a(M11a)
2-((R)-1-((R)-2-((2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)프로파노일)피페리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드(98)
Figure pct00116
화합물 56(27 mg, 0.053 mmol) 및 THF 중의 2M 메틸아민(0.13 mL, 0.26 mmol)을 M11a에 따라서 반응시켜, 동결 후에 요망되는 생성물 98(5.6 mg, 20%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.55 - 6.98 (m, 7H), 5.97 (m, 1H), 5.39 - 5.06 (m, 1H), 4.43 - 3.56 (m, 2H), 3.48 - 3.29 (m, 2H), 3.06 - 2.45 (m, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.10 - 1.68 (m, 3H), 1.71 - 1.54 (m, 3H), 1.33 - 0.72 (m, 1H).
MS (ES) C25H25ClFN3O3 이론치: 469/471, 실측치: 470/472 (M+H)+, 99%.
화합물 28 - 방법 11d (M11d)
(R)-2-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)옥시)-1-(4-프로피오닐피페라진-1-일)프로판-1-온(28)
Figure pct00117
무수 DCM(1 mL) 중의 화합물 4N 1 _피페라진(20.3 mg, 0.043 mmol) 및 DIPEA(29 μL, 0.172 mmol)의 빙냉 용액에, 무수 DCM (0.5 mL) 중의 프로피오닐 클로라이드(4.5 μL, 0.052 mmol)를 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시킨 후에, 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 DCM로 희석시키고, H2O, Na-HCO3 포화용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 MeOH의 구배를 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 28(25.5 mg, 68%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 4.4, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.9, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 5H), 5.57 (s, 1H), 3.81 - 3.34 (m, 8H), 2.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.52 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 3H), 0.99 (tdd, J = 7.4, 2.1, 0.8 Hz, 3H).
MS (ES) C25H25ClFN3O3 이론치: 469/471, 실측치: 470/472 (M+H)+, 96%.
화합물 209
N-하이드록시-N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트아미드(209)
Figure pct00118
요망되는 화합물을 중간체 4P 1 _피페리딘-NH 2 로부터 출발하여 3 단계로 합성하였다:
DCM(5.5 mL) 중의 BPO(355 mg, 1.10 mmol)의 용액을 실온에서 pH 10의 완충액(NaOH/NaHCO3, 5.5 mL) 중의 중간체 4P 1 _피페리딘-NH 2 (240 mg, 0.517 mmol)의 혼합물에 신속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, pH를 10 M NaOH의 첨가에 의해서 ~10으로 조정하였다. 추가의 BPO(355 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 이때, 반응이 완료된 듯했다. 아세틸 클로라이드(328 mg, 4.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2CO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여, (39 mg, 13%)의 요망되는 중간체 N-(벤조일옥시)-아세트아미드를 수득하였고, 이를 추가의 분석 또는 정제 없이 다음 단계에 넘겼다.
MS (ES) C32H29ClFN3O5 이론치: 589/591, 실측치: 590/592 (M+H)+, 91%
미정제 N-(벤조일옥시)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드를 실온에서 1 시간 동안 MeOH(0.4mL) 중의 3.5N NH3로 처리하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 첨가제로서 NH4HCO3를 사용한 분취 HPLC에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 209(18 mg, 3 단계에 걸쳐서 56%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.83 - 9.58 (m, 1H), 8.88 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 4H), 5.61-5.46 (m, 1H), 4.36 - 3.96 (m, 3H), 3.02-2.63 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.58 - 1.22 (m, 4H).
MS (ES) C25H25ClFN3O4 이론치: 485/487, 실측치: 486/488 (M+H)+, 98%.
화합물 214 - 방법 14(M14)에 따른 합성
1-3차-부틸-3-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]우레아 -214
Figure pct00119
4P 1 _피롤리딘-NH 2 .HCl(109 mg, 0.242 mmol)을 질소 대기 하에 0℃에서 DCM (1.0 mL)에 용해시켰다. DIPEA(66 mg, 0.508 mmol)를 현탁액에 첨가한 후에, 3차-부틸 이소시아네이트(29 mg, 0.290 mmol)를 첨가하고, 반응물을 교반하고 4 시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 첨가제로서 NH4HCO3을 사용한 분취 HPLC에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 214(65 mg, 52%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.80 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 4H), 5.97- 5.94 (m, 1H), 5.59 - 5.54 (m, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 3.60 - 3.39 (m, 2H), 3.29 - 3.06 (m, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.59 (m, 1H), 1.50- 1.48 (m, 3H), 1.21 - 1.20 (m, 9H).
MS (ES) C27H30ClFN4O3 이론치: 512/514, 실측치: 513/515 (M+H)+, 95%.
본 발명을 예시하는 화합물이 표 6에 기재되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, M7, M11a, M11b, M11c, M12 또는 M13, 임의로, 이어서 M9, M10a, M10b, M11d, 또는 M14를 사용하여 표적 화합물을 생성시키는 것으로 가정된다. 테트라졸은 M8에서 예시된 바와 같은 상응하는 니트릴로부터 얻어질 수 있다. 피페라진 카르바메이트 N은 또한 M10a에 따라서 변화되어 아민 P를 생성시킨 후에, M11a, M11b, M11c 또는 M11d은 화학식 Q의 아미드를 생성시킬 수 있다. 화학식 P_피페리딘-NH 2 의 화합물과 같은 일차 아민은 추가로 화합물 209에 대해서 기재된 다단계 방법을 이용하여 변화되어, 화학식 R의 N-하이드록시아세트아미드를 생성시킬 수 있다. 화학식 P_피롤리딘의 화합물과 같은 일차 아민은, 화합물 214에 대해서 기재된 바와 같이 3차-부틸-이소시아네이트와 반응시킴으로써, 변화되어 화학식 S의 우레아를 생성시킨다. 반응 조건, 예컨대, pH 조절을 포함한, 온도, 희석율, 반응 시간 또는 후처리 절차는 반응 파트너 및 작용기 상용성에 좌우되며, 화합물에 따라서 다양할 수 있다는 것이 본 기술 분야에서의 통상의 기술자에게는 자명할 것이다.
일반적으로는, 화합물(에스테르 F 및 K, 카르복실산 G)의 거울상이성질체 과량(ee)은 측정되지 않았으며, 최종 화합물(일반적으로는 카르복실산 L)에 대한 키랄 HPLC에 의해서 측정된 값과 동일한 것으로 추정되었다. 부분입체이성질체 혼합물의 키랄 분리는 경우에 따라서는 ee를 개선시키는 것이 요구되었는데, 특히, 화학식 D의 하이드록시-퀴놀린 중의 어떠한 것이 M7를 통해서 알킬화되는 때에 그러했다. 커플링 시약(M11a)으로서의 HATU의 사용은 일반적으로는 커플링 혼합물 EDC.HCl/HOBt.xH2O(M11b)에 비해서 더 낮은 ee를 생성시켰다.
표 6 - 본 발명의 화학식(I)의 화합물
Figure pct00120
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Figure pct00168
Figure pct00169
표 6에 나타낸 화합물에 대한 IUPAC 화학 명칭이 이하 표 7에 제공된다.
4. HTS에 대한 균일 TR-FRET 분석 및 활성 측정
TR-FRET 분석을 기본적으로는 WO2016/193231A1에 기재된 바와 같이, 특히, 실시예 1(본원에서 참조로 통합됨)에 기재된 바와 같이 수행되었다. 미토콘드리아 전사의 배경과 관련하여, 문헌[Falkenberg et al. (2002)] 및 문헌[Posse et al. (Posse et al., 2015)]이 참조된다. 그러한 방법은 미토콘드리아 RNA-폴리머라제의 활성을 그의 생성물, 즉, 407 bp의 긴 RNA 서열의 형성의 검출을 통해서 모니터링한다. 생성물의 검출은 RNA 생성물 서열 내의 특이적 및 인접 서열들에 대한 두 DNA-올리고뉴클레오티드 프로브의 혼성화에 의해서 촉진된다. 프로브의 어닐링시에, 수용체 뉴클레오티드 프로브(ATT0647, 5')에 직접적으로 커플링되거나 다른 측(유로퓸 크립테이트, 3') 상의 비오티닐화된 공여체 뉴클레오티드 프로브와 상호작용하는 커플링된 스트렙타비딘을 통해서 도입되는 두 형광단이, 문헌[Walters and Namchuk (2003)]에 일반적으로 기재된 바와 같이, 형광-공여체-수용체 쌍으로 역할을 하기에 충분히 근접하게 된다. 따라서, 665 nM의 FRET 신호가 340 nm에서의 여기(excitation) 시에 생성된다.
요약하면, 본원에 기재된 원안은 비-결합 표면을 갖는 적은 부피 384-웰 미세역가 플레이트에서의 스크리닝 및 활성 측정을 위해서 적용되었다. 1536-웰 이세역가 플레이트 포맷에서의 높은 처리량 적용의 경우에, 시약 혼합물의 부피가, 부피 비율을 유지시키면서, 조절되었다. 단백질 POLRMT(NM-172551.3), TFAM(NM-009360.4) 및 TFB2M(NM-008249.4)을, 100 mM Tris-HCl pH 8.0, 200 mM NaCl, 10 % (v/v) 글리세롤, 2 mM 글루타티온(GSH), 0.5 mM EDTA 및 0.1 mg/mL BSA를 함유하는 희석 완충액에서, 이들의 원액으로부터 각각 150 nM, 1.8 μM 및 330 nM의 작업 농도로 희석하였다. 단백질 희석액과, 미토콘드리아 경쇄 프로모터를 인코딩(encoding)하는 pUC18 플라스미드, 프로모터 3'-말단(pUC-LSP)에 근접하여 선형화된 제한을 포함한, 주형 DNA를, 10 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 40 mM NaCl, 2 mM GSH, 0.01 % (w/v) Tween-20 및 0.1 mg/mL BSA를 함유하는 반응 완충액에서 2배 최종 분석-농도에서 혼합하였다.
5 μL의 이러한 혼합물을, 다중-채널 피펫 또는 Multidrop® 디스펜서(Thermo Fisher Scientific, Waltham MA)를 사용하여, 선택된 미세역가 플레이트의 형식에 따라서, 미세역가 플레이트의 웰들에 분배하고, 실온(rt)에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 분석에서 정밀조사 중인 화학적 화합물을, 비접촉 음향 액적-분배(Echo520® Labcyte Inc., Sunnyvale CA)를 시용하여, 100 % DMSO 중의 10 mM 화합물 원액으로부터 10 μM의 최종 농도로 도는 요구되는 농도 범위의 일련의 희석 시리즈로 적용하였다. 어떠한 화합물을 함유하지 않는 동일한 양의 DMSO를 양성 대조 샘플에 첨가한 후, 실온에서의 10 분 동안의 인큐베이션 단계를 수행하였다.
효소 반응은 각각 500 μM의 최종 농도로 반응 완충액 중의 5 μL의 dNTP들의 혼합물을 첨가함으로써 시작되었다. 뉴클레오티드 혼합물은 음성 대조 샘플에 첨가되지 않았다. 웰의 함유물을 VarioTeleshaker™(Thermo Fisher Scientific, Waltham MA)을 사용하여 1500 rpm에서 45초 동안 혼합하였고, 그 후에, 미세역가 플레이트를 500 x g에서 1 분 동안 원심분리하였다. 샘플을 증발을 피하기 위해서 습도를 조절하면서 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 효소 반응이 Mg-이온의 킬레이트화 및 증가된 이온 강도로 인해서 종결되도록 구성된, 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 700 mM NaCl, 20 mM EDTA, 및 0.01 %(w/v) Tween-20을 함유하는 완충액에 검출 시약을 제조하였다. 중요하게는, Eu-크립테이트-커플링된 스트렙타비딘은 단백질에의 단일가닥 RNA의 비특이적 결합을 블로킹하기 위해서 암실의 실온에서 10 분 동안 100-배 몰 과량의 무작위 서열 올리고뉴클레오티드와 함께 사전-인큐베이션되어야 했다. 후속하여, 블로킹된 스트렙타비딘(-Eu)를 얼음 상에서 DNA-프로브와 혼합하고 사용할 때까지 빛으로부터 떨어져서 유지시켰다.
효소 반응 시간의 마지막에, 각각의 분석 웰 내의 형광-공여체 프로브(bio-5'-AACACATCTCT(-bio)GCCAAACCCCA-bio-3'), 형광-수용체 프로브(ATTO647N-5'-ACAAAGAACCCTAACACCAG-3') 및 스트렙타비딘(-Eu)의 최종 농도가 각각 1 nM, 3 nM, and 1 nM가 되게 하여, 10 μL 검출 시약 혼합물을 첨가하였다. 분석 플레이트를 다시 혼합하고 상기와 같이 원심분리하고, 적어도 2 시간 동안 또는 RNA 생성물에 대한 DNA 프로브의 결합 및 비오티닐화된 DNA 프로브에 대한 스트렙타비딘(-Eu)의 결합이 최대 FRET 신호의 발생을 유도할 때까지 빛으로부터 보호하였다. 생성된 신호를, 320 nm에서의 여기, 200 μs의 적분시간 및 620 nm 및 665 nm에서의 검출 전의 100 μs의 지연 시간을 이용하여, TRF light unit(Perkin Elmer, Waltham MA)을 포함한 EnVision 플레이트 판독기로 측정하였다. 공여체- 및 수용체-형광의 비율을 이용하여, 생성된 생성물 함량(즉, 효소 활성)의 척도로서, 특이적 FRET 신호를 분석하였다.
5. 세포 활성을 분석하기 위한 정량적 실시간-PCR
TaqMan™ (Thermo Fisher Scientific, Waltham MA) 기술을 기반으로 한, 정량적 실시간 PCR(qRT-PCR)을 기본적으로는 문헌[Heid et al. (1996)]에 기재된 바와 같이 수행하였다. HeLa 세포를 화합물 치료 하루 전에 10% 태아 송아지 혈청 및 2 mM L-글루타민으로 보충된 RPMI 배지에 플레이팅하였다. 세포를, 제조자의 지시에 따라서, RNeasy Mini Kit(Qiagen, Hilden D)를 사용하여 RNA의 수확 및 추출 전에, 화합물 희석 시리즈 또는 비히클(DMSO)과 함께 인큐베이션하였다. RNA 농도를, NanoDrop-2000(Thermo Fisher Scientific, Wal-tham MA)을 사용하여 분광분석적으로 측정하였고, 'High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit'(Thermo Fisher Scientific, Waltham MA)를 사용하여 cDNA 합성 전에 표준화시켰다. qRT-PCR를, 7500 Fast Real-Time PCR 기계(Applied Biosystems, Foster City CA) 상에서 'TaqMan Fast Advance Master Mix'(Thermo Fisher Scientific, Waltham MA)를 사용하여 수행하였다.
이들 측정을 위해서, 3 가지 유전자를 사용하여 이들의 농도와 관련된 정밀 분석된 화합물의 효과를 비교하였다. POLRMT-유전자를 사용하여 핵 전사에 대한 잠재적인 영향을 검출하였다. 생체내 미토콘드리아 전사를 측정 7S RNA에 의해서 모니터링하였다. TBP (TATA-box 결합 단백질) 유전자를 qRT-PCR 동안에 대조군(하우스키핑 유전자)으로서 사용하였다. 전사후 안정하지 않은 단수명 미토콘드리아 7S RNA가 화합물 첨가 후의 미토콘드리아 전사 활성에서의 신속한 변화를 모니터링하는 것을 가능하게 했다. 생물학적 삼중체를 비교 CT 방법(ΔΔCt) 방법(Bubner and Baldwin, 2004)을 사용하여 분석하였고, Rq% 값(Rq = 상대적 정량화 = 2-ΔΔCt)로서 보고하였다.
6. 화합물의 생물학적 활성
화합물의 활성을 표 7에 나타내면서, 실시예 4에 따라서 미토콘드리아 전사 활성에 대한 균일 TR-FRET 분석 및 실시예 5에 따라서 미토콘드리아 전사의 억제에 대한 정량적 실시간-PCR 분석에 의해서 측정된 화합물 번호 및 IUPAC 명칭이 하기 도식에 따라서 그룹을 이루었다.
Figure pct00170
표 7 - IUPAC 화학적 명칭 및 생물학적 활성
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
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7. 시험관내 다양한 암 세포주의 억제
CellTiter-Glo 발광 세포 생존성 분석(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay)(Promega)은 배양물 중의 생존 가능한 세포의 수를 측정하는 균일한 방법이다. 그것은 대사 활성 세포의 존재를 나타는 ATP의 정량화를 기반으로 한다. 분석은 시험관내 암 세포의 성장에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해서 이용될 수 있다.
세포를 분석 선형성 및 최적의 신호 강도를 보장하는 세포 수로 1일째에 씨딩한다. 37℃/5% CO2의 가습 챔버에서 3 시간 동안 인큐베이션 후에, 화합물/DMSO를 상이한 농도로 첨가한다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 72 시간 동안 추가로 인큐베이션한다. 화합물 비히클 DMSO로 처리된 세포를 양성 대조로서 사용하고, 10 μM 스타우로스포린(Staurosporine)으로 처리된 세포를 음성 대조로서 사용한다. 4일에, CellTiter Glo 시약(CellTiter Glo Reagent)을 키트(Promega Inc.)의 설명서에 따라서 제조한다: 시약을 세포 배양 배지와 1:1로 혼합한다. 그것에 대해서, 혼합물과 분석 플레이트를 실온에서 20 분 동안 평형시킨다. 동일한 부피의 시약-배지-혼합물을 각각의 웰에 존재하는 배양 배지의 부피에 첨가한다.
플레이트를 궤도 쉐이커(orbital shaker) 상에서 2 분 동안 ~200 rpm에서 혼합한다. 이어서, 발광 신호의 안정화를 위해서 마이크로플레이트를 실온에서 10 분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에, 발광을 200 ms 적분 시간을 이용하여 Victor 마이크로플레이트 판독기(Victor microplate reader)(Perkin Elmer) 상에서 기록한다. 이어서, 데이터를 IC50-측정을 위한 XLFIT Plugin(dose response Fit 205)를 사용한 Excel로 분석한다. 품질 관리로서, Z´-인자( Z'-factor)를 16개의 양성 및 음성 대조 값들로부터 계산한다. Z´-인자 ≥ 0.5를 나타내는 분석 결과만이 추가의 분석을 위해서 사용된다.
CellTiter GLO 생존성 분석에 적합한 세포주 패널은 CA-46(림프종), HEC-59 (자궁내막), HRT-18(결장), NCI-H1299(폐), NCI-H23(폐), NCI-H596(폐), SW403(결장), SW48(결장), SW948(결장)이다.
문헌
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
SEQUENCE LISTING <110> Lead Discovery Center GmbH SOTIO a.s. <120> Quinoline derivatives, processes for their preparation and uses thereof for the treatment of cancer <130> L72294PC <140> PCT/EP2020/057663 <141> 2020-03-19 <150> 19163976.4 <151> 2019-03-20 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Fluorescent-donor probe biotinylated <400> 1 aacacatctc tgccaaaccc ca 22 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Fluorescent-acceptor probe conjugated to ATTO647N <400> 2 acaaagaacc ctaacaccag 20

Claims (16)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00194

    상기 식에서,
    R은 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸 또는 -에틸, 특히, -메틸이고;
    R1은 -H, 또는 -메틸, 바람직하게는 -H이고;
    M는 CH 또는 N, 바람직하게는 CH이고;
    V는 -H, -OH, -Cl, -F, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H, -Cl, -F, 또는 -메틸이고;
    W는
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    , 또는
    Figure pct00197
    이고, 여기에서,
    R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, -H, -C1-C4-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, -C1-C4-알콕시, -C1-C4-디알킬아미노, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -할로겐, -CN 또는 -CO-NH2; 바람직하게는 -H, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -F, 또는 -Cl이고;
    X는 -할로겐, 또는 -CN, 바람직하게는 -F(이때, n = 1 또는 2 또는 m = 1)이고;
    n = 0, 1, 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고;
    m = 0 또는 1, 바람직하게는 0이고;
    Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
    R4는 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고,
    R5는 -H, -C1-C4-알킬, 비치환되거나 치환된 -C3-C6-사이클로알킬, 바람직하게는 -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -사이클로프로필; 또는 비치환되거나 치환된 피리딘 잔기; 또는 비치환되거나 치환된 페닐 잔기, 바람직하게는, 파라 위치에서 치환된 페닐 잔기이거나;
    Y는 -NR4R5이고, 여기에서, N, R4 및 R5는 비치환되거나 치환된 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클, 바람직하게는 비치환되거나 치환된 아제티딘 잔기, 비치환되거나 치환된 피페리딘 잔기, 비치환되거나 치환된 피롤리딘 잔기, 비치환되거나 치환된 피페라진 잔기, 비치되거나 치환된 모르폴린 잔기, 또는 비치환되거나 치환된 테트라하이드로피리딘 잔기를 형성하거나;
    Y는 -OR6이고, 여기에서, R6은 -H 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    W는
    Figure pct00198
    이고,
    R3은 -H, -C1-C4-알킬, -CF3, -OCH3, -N(CH3)2, 아세틸레닐, -F, -Cl, -Br, -CN, 또는 -CO-NH2이고;
    R2는 -H, -메틸, -에틸, 이소프로필, -CF3, -F, 또는 -Cl이고;
    X는 -F(이때, n = 1)이고; 바람직하게는, X는 페닐 고리의 파라-위치에 있거나;
    n = 0인, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    W는
    Figure pct00199
    이고,
    R2는 -H, -메틸, -에틸, 이소프로필, -Cl, 바람직하게는 -메틸 또는 -Cl이고;
    R3은 -H, -메틸 또는 -Cl이고; 바람직하게는 R2는 -메틸이고, R3은 -메틸이거나, R2는 -Cl이고, R3은 -Cl이고;
    n = 0인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
    R4는 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고,
    R5는 -H, -C1-C4-알킬, 비치환된 -C3-C4-사이클로알킬, -COO-CH3으로 치환된 -C4-사이클로알킬, 바람직하게는 -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -사이클로프로필인, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
    R4는 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고,
    R5는 비치환된 피리딘 잔기; 또는 비치환되거나 치환된 페닐 잔기, 바람직하게는 파라 위치에서 하나의 치환체에 의해서 비치환되거나 치환된 페닐 잔기이고;
    여기에서, 치환체는 -C1-C4-알킬, -C1-C4-알콕시, -(CH2)2-OH, -COOH, 또는 - CO-O-(C1-C4-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
    N, R4 및 R5는 비치환되거나 치환된 아제티딘 잔기, 비치환되거나 치환된 피페리딘, 비치환되거나 치환된 피페라진, 비치환되거나 치환된 피롤리딘 잔기, 비치환되거나 치환된 모르폴린 잔기, 또는 비치환되거나 치환된 테트라하이드로피리딘 잔기, 바람직하게는 비치환되거나 치환된 피페리딘 잔기를 형성하고, 이들 각각은 다음 잔기, 즉,
    -C1-C4-알킬;
    -C(OH)-사이클로프로필; -C(COOH)-사이클로프로필;
    비치환되거나 치환된 C3-C6-사이클로알킬; 바람직하게는 하이드록시사이클로프로필 또는 카르복시사이클로프로필;
    -(CH2)o-COOR7 (여기에서, R7은 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는, -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1이다);
    Figure pct00200
    (여기에서, o는 상기 정의된 바와 같다);
    -(CH2)pCONR8R9 (여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 -H, OH, -CN, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고, p = 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0 또는 1이다);
    -C(CH3)2-COOH;
    =O 또는 -OH;
    -CO-사이클로프로필;
    -CO-(C1-C4-알킬), 바람직하게는 -CO-CH2-CH3;
    -CO-(CH2)q-NR12R13 (여기에서, R12 및 R13은 독립적으로 -H,-C1-C4-알킬 또는 -CN이고, q = 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이다), 바람직하게는 -CO-(CH2)q-NH2, 더욱 바람직하게는 -CO-CH2-NH2;
    -NH2, -NH-CO-사이클로프로필, -NH-CO-CH2-Cl, -NH-CO-CH2-CH3, -NH-CO-NH-C(CH3)3, -NH-SO2CH3, -NH-CO-페닐, -NOH-CO-CH3;
    -F; -CN;
    피롤리디논 고리, 사이클로프로판카르복실산 고리, 옥세탄 고리, 또는 -CH2- 기를 형성하는 R14 및 R15; 또는
    -(CH2)rSO2NR10R11 (여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 -C1-C4-알킬, 바람직하게는 -H 또는 -메틸이고, r = 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이다), 바람직하게는 -CH2SO2NH2 중 하나 이상에 의해서, 바람직하게는 이들 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환되는, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 3, 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
    N, R4 및 R5는 비치환되거나 치환된 피페리딘 잔기, 비치환되거나 치환된 피페라진 잔기, 비치환되거나 치환된 피롤리딘 잔기 또는 비치환되거나 치환된 모르폴린 잔기을 형성하고, 이들 각각은 하기 잔기, 즉,
    -C1-C4-알킬;
    -C(OH)사이클로프로필;
    하이드록시사이클로프로필 또는 카르복시사이클로프로필;
    -(CH2)o-COOR7(여기에서, R7은 -H, -C1-C8-알킬, 바람직하게는 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸이고, o = 0, 1 또는 2이다);
    Figure pct00201
    ;
    -(CH2)pCONR8R9(여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, -CN, -메틸 또는 3차-부틸이고, p = 0이다);
    -C(CH3)2-COOH;
    =O 또는 -OH;
    -CO-사이클로프로필;
    -CO-CH2-CH3;
    -CO-3차-부틸;
    -NH2,
    -CO-CH2-NH2;
    -NH-CO-CH2-CH3, -NH-CO-NH-C(CH3)3, -NH-SO2CH3, -NH-CO-페닐, -NOH-CO-CH3;
    -CN;
    피롤리디논 고리; 사이클로프로판카르복실산 고리, 옥세탄 고리, 또는 -CH2- 기를 형성하는 R14 및 R15;
    -SO2NR10R11(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 -H 또는 -메틸이다); 또는
    -CH2SO2NH2 중 하나 이상에 의해서, 바람직하게는 이들 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환되는, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 6, 또는 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -NR4R5이고, 여기에서,
    N, R4 및 R5는 비치환되거나 치환된 피페리딘 잔기를 형성하고, 이러한 잔기는 -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CH2COOH, -C(CH3)2-COOH, -CH2COOCH3, -CH2COOCH2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -SO2NH2 또는 -CH2SO2NH2 중 하나 이상에 의해서, 바람직하게는 이들 중 하나에 의해서 임의로 그리고 독립적으로 치환되는, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -OR6이고, 여기에서, R6은 -H, -메틸, -에틸, -이소프로필, 또는 -3차-부틸, 바람직하게는 -에틸인, 화합물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    V는 -H, -Cl, -F, 또는 -메틸, 바람직하게는 -H인, 화합물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 -메틸, 바람직하게는 -(R)-메틸이고;
    R1은 -H인, 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
    2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
    (3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(3S)-3-(2H-테트라졸-5-일)-1-피페리딜]프로판-1-온,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-2-플루오로-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
    에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산
    (3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-카르복실산,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    rac-(3S)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-4-카르복실산,
    (3S)-1-[rac-(2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    3-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조산
    에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(4-프로파노일피페라진-1-일)프로판-1-온,
    3차-부틸 (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르보니트릴,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-이소프로필-N-메틸-프로판아미드,
    1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    이소프로필 (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
    메틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세테이트,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-N-메틸-피페리딘-3-카르복스아미드,
    2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세트산,
    에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-2-플루오로-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온,
    (2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N,N-디메틸-프로판아미드,
    rac-(3S)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]아세틸]피페리딘-3-카르복실산,
    (2R)-N-3차-부틸-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판아미드,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-이소프로필-프로판아미드,
    에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
    에틸 (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
    에틸 4-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조에이트,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
    메틸 3-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]사이클로부탄카르복실레이트,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-피페라진-1-일-프로판-1-온,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    에틸 1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-4-카르복실레이트,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    4-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조산,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-이소프로필-프로판아미드,
    (3S)-1-[2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    4-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페라진-2-온,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    (3S)-1-[(2R)-2-[(4-페닐-7-퀴놀릴)옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    메틸 2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]아세테이트,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-메틸-아세트아미드,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    (2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[4-(사이클로프로판카르보닐)피페라진-1-일]프로판-1-온,
    메틸 (3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
    (2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(4-프로파노일피페라진-1-일)프로판-1-온,
    3차-부틸 (2R)-2-[[2-클로로-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노에이트,
    에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
    에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-카르복실레이트,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-사이클로프로필-프로판아미드,
    (3S)-1-[(2S)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-메틸-3-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[rac-(3R)-1-[2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
    이소프로필 2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]아세테이트,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    (2R)-1-[4-(2-아미노아세틸)피페라진-1-일]-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
    2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N,N-디메틸-프로판아미드,
    에틸 (3S)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]아세틸]피페리딘-3-카르복실레이트,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N,N-디메틸-프로판아미드,
    에틸 2-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-2-플루오로-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
    (2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
    에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
    에틸 2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세테이트,
    에틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-(4-피리딜)프로판아미드,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-N-메틸-피페리딘-3-카르복스아미드,
    메틸 3-[[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]사이클로부탄카르복실레이트,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-메틸-아세트아미드,
    (2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-N,N-디메틸-피페리딘-3-카르복스아미드,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    (3R)-1-[(2S)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판산,
    (2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-피페라진-1-일-프로판-1-온,
    (3S)-N-메틸-1-[(2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
    2-[[4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]아세트아미드,
    (2R)-2-[[2-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(1-피페리딜)프로판-1-온,
    에틸 3-[[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]아미노]벤조에이트,
    2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]-N-이소프로필-프로판아미드,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-플루오로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    3차-부틸 (3S)-1-[(2R)-2-[[2-메틸-4-(o-톨릴)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실레이트,
    2-[1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-4-피페리딜]아세트산,
    (3S)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
    (3R)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
    (3R)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
    (3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
    (3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
    3-[1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-4-피페리딜]프로판산,
    1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-에틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-이소프로필페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    [1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]메탄설폰아미드,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]프로판아미드,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    (3S)-1-[(2S)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    (3S)-1-[(2S)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-(2-피리딜)프로판아미드,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-N-에틸-프로판아미드,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(4-메틸-3-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(3-메틸-2-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-메톡시페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
    2-[(3R)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-2-메틸-프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[rac-(3R)-1-[2-[[4-(2-클로로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]부타노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-6-메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-브로모페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-시아노페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-에티닐페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-(디메틸아미노)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-카르바모일페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디플루오로페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,4-디메틸-3-티에닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-브로모-6-클로로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-[2,6-비스(트리플루오로메틸)페닐]-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-6-메톡시-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디이소프로필페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    (2R)-1-[(3R)-3-아미노-1-피페리딜]-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
    (2R)-1-[(3S)-3-아미노-1-피페리딜]-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
    N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판아미드,
    N-3차-부틸-4-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페라진-1-카르복스아미드,
    (2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
    8-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(3,5-디메틸피페라진-1-일)프로판-1-온,
    N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-하이드록시-아세트아미드,
    1-[4-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페라진-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온,
    N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]메탄설폰아미드,
    N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]벤즈아미드,
    (3S)-N-시아노-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복스아미드,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르보하이드록삼산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]에탄하이드록삼산,
    (2R)-1-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-일]프로판-1-온,
    3-하이드록시-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-카르복실산,
    5-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
    (3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피페리딘-3-설폰아미드,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
    5-[rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
    (3R)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
    (2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2S)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
    5-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
    (2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-모르폴리노-프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-1-온,
    rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
    8-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
    1-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]사이클로프로판카르복실산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
    N-[(3S)-1-[(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-메틸-2-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판산,
    (2R)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2R)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
    (3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
    (3S)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
    [1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디메틸페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]메탄설폰아미드,
    rac-(2R)-1-(2,6-디메틸-1-피페리딜)-2-[[4-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-온,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산,
    5-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-5-아자스피로[2.5]옥탄-2-카르복실산,
    1-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]사이클로프로판카르복실산,
    2-메틸-2-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판산,
    1-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]사이클로프로판카르복실산,
    2-메틸-2-[1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]프로판산,
    (3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
    (2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2S)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
    rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-메틸-1-피페리딜)프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-모르폴리노-프로판-1-온,
    8-[(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
    rac-(2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(2R)-2-메틸-1-피페리딜]프로판-1-온,
    8-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-모르폴리노-프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-피페리딜]프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-1-온,
    N-하이드록시-N-[rac-(3S)-1-[rac-(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트아미드,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2,6-디메틸-1-피페리딜)프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일)프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)프로판-1-온,
    1-3차-부틸-3-[(3R)-1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]피롤리딘-3-일]우레아,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(3,3,5,5-테트라메틸피페라진-1-일)프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(3,5-디메틸피페라진-1-일)프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-[(1R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]프로판-1-온,
    (2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]-1-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로판-1-온,
    1-[(2R)-2-[[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-퀴놀릴]옥시]프로파노일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-카르복실산,
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(2,6-디클로로-4-플루오로-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산, 및
    2-[(3R)-1-[(2R)-2-[[5-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-1,8-나프티리딘-2-일]옥시]프로파노일]-3-피페리딜]아세트산, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 , 화합물.
  13. V가 -H, -OH, -Cl 또는 -C1-C4-알킬인 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 화학식(D1 내지 D5)의 화합물을 알킬화제, 바람직하게는, Z가
    Figure pct00202
    기이고, 여기에서, R, R1 및 Y가 본원에서 정의된 바와 같은 Z-OH 또는 Z-Br의 알킬화제로 알킬화시켜, 화학식(E1 내지 E5)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00203

    Figure pct00204

    상기 화학식 D1 내지 D5에서,
    D1의 경우에, V는 -H이고, M은 CH이고, W는 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    D2의 경우에, V는 -OH이고, M은 CH이고, W는 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    D3의 경우에, V는 -Cl이고, M은 CH이고, W는 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    D4의 경우에, V는 -H이고, M은 N이고, W는 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    D5의 경우에, V는 -C1-C4-알킬이고, M은 CH이고, W는 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    상기 화학식 E1 내지 E5에서,
    E1의 경우에, V는 -H이고, M은 CH이고, 및 W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
    E2의 경우에, V는 -OH이고, M은 CH이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
    E3의 경우에, V는 -Cl이고, M은 CH이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
    E4의 경우에, V는 -H이고, M은 N이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같고,
    E5의 경우에, V는 C1-C4-알킬이고, M은 N이고, W 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같다.
  14. 약제로서 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
  15. 암, 바람직하게는 흑색종, 전이성 흑색종, 췌장암, 간세포 암종, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 교모세포종, 자궁경부암, 신장암, 직장결장암 또는 난소암의 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
  16. 또 다른 암 치료법, 바람직하게는, 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법, 줄기 세포 이식 요법, 방사선 요법 또는 수술로부터 선택된 또 다른 암 치료법과 동시, 대안 또는 후속 조합으로 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
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