KR20210136875A - 우울증 치료를 위한 사이클로세린 및 펜톡시필린 병용 요법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (i) 사이클로세린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우울증 예방 또는 치료용 복합 조성물을 제공한다. 상기 복합 조성물은 항우울제로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

우울증 치료를 위한 사이클로세린 및 펜톡시필린 병용 요법{Combination Therapy of Cycloserine and Pentoxifylline for the Treatment of Depression}

본 발명은 우울증 치료를 위한 사이클로세린 및 펜톡시필린 병용 요법에 관한 것이다.

스트레스는 외부 자극에 의해 발생되는 유기체에 대한 해로운 반응 또는 변화를 의미한다. 일반적으로, 생체에 미치는 자극이 일정한 정도 이상이 될 경우 상해적으로 작용하는데, 이때 생체는 그 자극의 종류에 관계없이 일정한 위협에 대한 반응으로 긴장성 두통, 편두통, 고혈압, 소화불량, 피로, 통증, 발모 및 피부의 거칠어짐 등을 일으키고, 만성적으로 지속되면 각종 신경증, 위궤양 등을 유발시키는 등의 비특이적인 전신적증후군(general adaptive syndrome)을 나타내게 되는데, 이를 스트레스라 정의하고 있다 (Selye, 1958, Longmans Green and Co.). 최근 여러 보고에 의하면, 질병의 90% 이상이 스트레스에 기안한다고 알려져 있다. 최근 우리나라 보건복지부에서도 스트레스를 새로운 질병코드로 분류하고 있다. 특히, 우울증과 같은 정신장애, 신경성위, 십이지장궤양 등과 같은 소화기장애, 스트레스성 갑상선기능항진증과 같은 내분비장애, 스트레스성 기미나 여드름 등과 같은 피부장애, 및 부정맥이나 협심증과 같은 심혈관계 장애 등의 다양한 질환이 스트레스로 인해 유발되는 것으로 보고된바 있다.

우울증은 객관적 상황과는 관계없이 일어나는 정서적 병리현상으로 환자의 모든 생활이 우울한 기분으로 덮여있고, 흥미가 감소하고 무쾌감증(anhedonia)이 되며 정신운동의 저하, 염세감, 절망에 사로잡히게 되고 자살의욕을 느껴 자살기도에까지 이르는 질병인데, 식욕저하, 불면, 변비, 성욕감퇴 등 다양한 신체적 증상을 보인다. 이러한 우울증은 최근 심각한 사회적 문제로 대두되고 있다.

현재의 항우울제는 대부분 중추 세로토닌 또는 노르아드레날린 시냅스에서 신경전달물질의 농도를 높이는 약리작용을 가지고 있다. 항우울제는 신경전달물질의 농도를 높여주는 메커니즘에 따라 크게 삼환계 항우울제(TCA; tricyclic antidepressants), 모노아민 옥시다제 저해제(MAOI; monoamine oxidase inhibitors), 또는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI; selective serotonin reuptake inhibitors) 등이 많이 사용되고 있다. 이러한 기존의 항우울제가 비교적 효과적이기는 하나, 일부에서 심한 부작용 및 기대에 미치지 못하는 효과가 나타나는 경우도 있다. 항우울증 약물에 잘 반응하지 않거나 (Thase et al. 2001), 재발률이 높으며 (Frank et al. 1991), 심한 부작용에 의해 약물복용이 불가능한 환자들도 많다 (Gumnick and Nemeroff 2000). 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants: TCA)인 이미프라민(imipramine), 데시프라민(desipramine)등은 저혈압, 심장기능장애 등의 부작용이 심하게 나타난다. 가장 널리 쓰이는 플루아크서틴 (fluoxetine)이나 서트랄린(sertraline) 등의 선택적 세로토닌 재흡수 저해제는 구역, 위장관 출혈 또는 성기능 장애 등을 유발한다.

D-사이클로세린(D-cycloserine; DCS)은 세로마이신이라는 약품명으로 승인된 항생제 물질로, 신경계와 관련하여 NMDA 수용체에 대한 부분적 작용제로 알려져있다. 의약으로 사용되는 사이클로세린인 세로마이신 캡슐은 하루에 2회 경구투여하며 약물 농도는 체중, 의학적 상태, 혈중 세로마이신 수치 등을 고려하여 결정되며, 하루 최대 1,000 mg 이상을 섭취하면 안된다.

한편, 펜톡시필린(pentoxifylline)은 말초 혈관 질환, 혈액 점도 저하 및 혈류 개선, 항혈전 효과 등 순환계 질환 용도가 알려져 있으며, 중추신경계와 관련하여 뇌순환 장애에 사용될 수 있다고 알려져 있다. 펜톡시필린은 하루에 2-3회 경구투여하며, 1회에 약 400mg을 투여할 수 있다.

사이클로세린 및 펜톡시필린이 각각 상이한 기전으로 중추신경계에 작용할 수 있다고 알려져 있으나, 상기 약물을 병용하여 우울증 치료에 사용한 사례는 알려진 바가 없다.

본 발명의 목적은 사이클로세린 및 펜톡시필린 병용 투여에 따른 우울증 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 사이클로세린 및 펜톡시필린 병용 투여에 따른 우울감 개선 용도를 제공하는 것이다.

상기 목적 달성을 위해 본 발명자가 연구 노력한 결과, 사이클로세린 및 펜톡시필린을 병용 투여할 경우 단독 투여 대비 항우울 효과가 현저히 개선됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

일 측면에서, 본 발명은 (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

상기 약학 조성물에서, 사이클로세린은 D-사이클로세린일 수 있다.

상기 약학 조성물에서, (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1 : 1 내지 1 : 12, 구체적으로 1 : 2 내지 1 : 8일 수 있다.

상기 약학 조성물은 경구 투여될 수 있고, 각각의 유효성분이 동시에 또는 이시에 투여될 수 있다. 예컨대, 상기 약학 조성물은 각각의 유효성분이 동시에 투여되는 복합제제일 수 있다.

일 측면에서, 본 발명은 (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우울감 개선용 식품 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 사이클로세린 및 펜톡시필린 병용 투여는 단독 투여 대비 우울증 감소 효과가 우수한바, 항우울제로 유용하게 활용될 수 있다.

도 1은 D-사이클로세린 및 펜톡시필린 병용 처리에 따른 마우스 강제 수영 테스트(FST) 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 D-사이클로세린 및 펜톡시필린 병용 처리에 따른 마우스 꼬리 매달기 테스트(TST) 결과를 나타낸 도이다.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.

또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.

본 발명자는 사이클로세린 및 펜톡시필린의 병용 투여시 단독 투여 대비 항우울 효과가 현저히 개선됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

일 측면에서, 본 발명은 (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우울증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 약학 조성물에서, 사이클로세린은 하기 화학식 1로 표시되는 D-사이클로세린일 수 있다.

[화학식 1]

한편, 펜톡시필린은 잔틴 유도체(xantine derivative)에 속하는 비선택적 PDE 저해제로서, 경쟁적 PDE 저해제에 속하는 약물, 예컨대 PDE1 저해제(예컨대, 빈포세틴), PDE2 저해제(예컨대, EHNA (에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌), BAY 60-7550 (2-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-7-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-페닐부틸]-5-메틸-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(1H)-온), 옥신돌, PDP (9-(6-페닐-2-옥소헥스-3-일)-2-(3,4-디메톡시벤질)-푸린-6-온)), PDE3 저해제(예컨대, 아나그렐리드, 실로스타졸, 에녹시몬, 이남리논, 밀리논, 피모벤단), PDE4 저해제(예컨대, 아프레밀라스트, 드로타베린, 이부딜라스트, 루테올린, 메셈브린, 피클라밀라스트, 로플루밀라스트, 롤리프람), PDE5 저해제(예컨대, 아바나필, 디피리다몰, 이카리인, 실데나필, 타달라필, 우데나필, 바르데나필), PDE6 저해제, PDE7 저해제(예컨대, 퀴나졸린), PDE8 저해제, PDE9 저해제, PDE10 저해제(예컨대, 파파베린), PDE11 저해제, PDE12 저해제 또는 이들의 조합과 기전적으로 구별된다.

또한, 펜톡시필린은 비선택적 PDE 저해제에 속하는 다른 잔틴 유도체(xantine derivative), 예컨대 카페인, 파라잔틴, 테오브로민, 테오필린과도 구별된다.

본 발명의 실시예에서, D-사이클로세린과 펜톡시필린의 병용 투여시 우울증 치료에 효과적임을 확인하였다(도 1, 2).

본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 제약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 펜톡시필린, 구리, 망간, 아연, 철 등을 비롯한 무기이온의 염과 염산, 인산, 황산과 같은 무기산의 염이 있으며, 그 외에 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 오로테이트산, 글루콘산, 아세틸살리실산과 같은 유기산의 염 등과 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염이 있다. 또한 약학적인 반응, 정제 및 분리과정에서 사용될 수 있는 테트라메틸 암모늄, 테트라에틸 암모늄, 테트라프로필 암모늄, 테트라부틸 암모늄, 벤질 트리메틸 암모늄, 벤제토늄 등의 유기이온의 염이 있다. 다만, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서, 동물 모델을 대상으로 하는 항우울제 효능 테스트인 강제수영 테스트(FST) 및 꼬리 매달기 테스트(TST)를 수행하여, 사이클로세린 및 펜톡시필린 복합 조성물의 부동 시간(immobility) 감소 효과를 확인하였다. 따라서, 본 발명의 복합 조성물은 우울증의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 활용될 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 FST 및 TST 테스트로 결과로부터 본 발명의 복합 조성물은 불안장애(예컨대, 공황장애, 강박장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 건강염려증, 해리 장애)의 치료제로도 유용하게 활용될 수 있을 것이 예상된다.

본 발명의 실시예에서, 사이클로세린 및 펜톡시필린 병용 투여는 실험 동물에서 강제수영 테스트(FST) 및 꼬리 매달기 테스트(TST) 등 행동실험 결과가 현저히 개선하였는바(도 1, 2), 본 발명의 약학 조성물은 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비가 1:1 내지 1:12, 보다 구체적으로 1:2 내지 1:8일 수 있다. 예컨대, 상기 약학 조성물은 제제 내에 사이클로세린 및 펜톡시필린을 각각 50~250mg 및 100~600mg 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 제제 내에 D-사이클로세린 약 50 mg 당 펜톡시필린을 100~400 mg 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 치료적 유효량은 효과적인 항우울 효과를 발휘하는 약물 투여량을 의미한다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 병용투여되는 약물의 종류와 양, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 치료기간을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 약학 조성물은 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다. 예컨대, 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 마우스 기준으로 DCS 약 10 mg/kg 용량 당 펜톡시필린(Pen) 약 10~120 mg/kg의 용량으로, 보다 구체적으로 약 20~80 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있고, 이 범위의 용량을 갖는 상술한 DCS : Pen 중량비에서 강제수영 테스트(FST) 및 꼬리 매달기 테스트(TST) 결과가 현저히 개선됨을 확인하였다(도 1, 2).

따라서, 본 발명에서 확인된 최적의 마우스 투여 용량과 마우스-인간 간 용량-반응 관계(dose-response relationship) 및 NOAEL(No-observed-adverse-effect level) 등을 고려하여 사람에서의 바람직한 투여 용량을 환산할 수 있다. 상기 용량 환산 기준은 문헌[FDA, US. "Guidance for Industry, Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers." FDA, ed (2005).]에 기재된 HED(Human equivalent dose) 계산법을 사용할 수 있다. 상기 문헌에 제시된 마우스-인간 간 용량 환산 계수는 12.3으로, 마우스에서 확인된 약물의 용량(a)을 상기 환산 계수로 나누어주면 a/12.3 (mg/kg)의 용량이 도출된다. 일반적으로 정제 1정은 60 kg의 성인을 대상으로 만들어지기 때문에, 위에서 도출된 a/12.3 (mg/kg)의 수치에 60 kg을 곱해주면 약 5×a (mg)의 용량으로 사람에게 투여되는 약학 조성물을 만들 수 있게 된다. 따라서, 본 발명의 실시예에서 확인된 D-사이클로세린 및 펜톡시필린의 최적 마우스 용량비를 참고로 하여, 사람에게 투여되는 바람직한 약물 용량비를 도출할 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 복합 조성물은 D-사이클로세린 및 펜톡시필린을 각각 50~250mg 및 100~600mg 포함할 수 있다. 예컨대, 복합 제제 내에 포함되는 D-사이클로세린이 50~100 mg, 펜톡시필린이 100~400 mg일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구 투여된다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 1 이상의 중추신경계 약물과 병용될 수 있다. 예컨대, 상기 약학 조성물은 효과적인 우울증 치료를 위해 추가적인 약학적 항우울제, 허브 항우울제, 항경련제, 기분 안정화제, 항정신병제, 벤조디아제핀 또는 이들의 조합과 병용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 투여를 위하여, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제 등을 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및/또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학 조성물은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시킬 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 경구 투여용 제형으로 제조할 경우, 예를 들어 정제, 트로키제, 로렌지, 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제로 제제화할수 있다.

일 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 우울증 예방 또는 치료방법을 제공한다. 또다른 일 측면에서, 본 발명은 항우울제 제조에 있어서 (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 사이클로세린, 펜톡시필린 및 우울증 질환은 앞서 설명한 바와 같다.

일 측면에서, 본 발명은 (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 제제; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 제제를 포함하는, 우울증 예방 또는 치료용 조합물을 제공한다.

본 발명에서, 용어 "조합물"은 제형 중 2개 이상의 활성 물질의 조합물 및 치료에서 서로 명시된 간격으로 투여되는 활성 물질들의 개별적인 제형의 의미에서 조합물을 의미한다. 따라서 "조합물"이란 용어는 본 발명과 관련하여 기재되는 경우, 2개 이상의 치료학적으로 유효한 화합물의 동시-투여의 임상적 실현을 포함한다.

본 발명의 조합물에서, 사이클로세린은 D-사이클로세린일 수 있다.

본 발명의 조합물은 제1 제제가 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 50 내지 250 mg 포함하고, 제2 제제가 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 100 내지 600 mg 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 제1제제는 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약 50 내지 100 mg 포함하고, 펜톡시필린을 100 내지 400 mg 포함할 수 있다.

본 발명의 조합물에서, 제1 제제 및/또는 제2 제제가 각각 비경구 또는 경구투여될 수 있고, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.

본 발명의 조합물에서, 제1 제제 및 제2 제제는 동시 또는 이시에 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다. 상기 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 사이클로세린, 펜톡시필린 또는 이들의 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.

본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.

또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 사이클로세린 및/또는 펜톡시필린을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.

본 발명의 모든 조성물, 치료방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.

하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 사이클로세린 및 펜톡시필린 병용 투여에 따른 강제 수영 테스트(FST) 결과 확인

본 발명의 복합 조성물 투여에 따른 우울증 감소 효과를 테스트하기 위해, 마우스에 대해 강제수영 테스트(forced swim test; FST)를 실시했다. FST는 불가피하게 일어나는 급성 스트레스에 대한 대처 전략(coping strategy)를 측정하기 위한 것으로, 항우울제 효과를 측정하기 위해 통상적으로 사용되는 동물 행동실험이다.

D-사이클로세린(D-cycloserine, DCS) 및 펜톡시필린(Pentoxifylline; Pen)의 병용 투여에 의한 우울증 감소 효과를 확인하기 위해, 비히클(증류수 5ml/kg), DCS (10mg/kg으로 단독 투여), 펜톡시필린(80mg/kg으로 단독 투여) 및 DCS+펜톡시필린 (DCS 10mg/kg 및 펜톡시필린 10, 20, 80, 160mg/kg 병용 처리군)를 각각의 마우스 군에 경구투여 뒤 우울증 유사 행동을 반영하는 FST(Forced swimming test)를 수행하였다.

구체적으로, 각 군의 마우스（C57BL/6)를 3L Pyrex 비이커 (직경 13cm, 높이 24cm)에 개별적으로 놓고, 9cm의 깊이로 26℃의 물을 채웠다. 모든 마우스를 6분 동안 강제로 수영 시켰고, 실험의 마지막 4분 동안 부동 시간을 측정했다. 부동 시간은 마우스가 허우적거리지 않고 떠있거나 머리를 수면 위로 유지하는데 필요한 움직임만을 취하면서 소요된 RNR시간으로 정의한다.

그 결과, DCS 또는 펜톡시필린을 단독으로 각각 투여한 군의 경우 비히클을 투여한 대조군과 immobility의 차이가 유의하게 나타내지 않았으나, DCS 및 펜톡시필린 병용 투여 1 시간 후 FST를 수행한 군은 immobility가 현저히 감소한 것으로 나타났다(도 1). 특히, 본 발명자는 상기 병용 투여군 중 DCS와 펜톡시필린의 중량비가 1:1~1:12 구간, 구체적으로 1:2~1:8 구간인 경우 항우울 효과가 극대화된다는 점을 발견하였다.

<실시예 2> 사이클로세린 및 펜톡시필린 병용 투여에 따른 꼬리 매달기 실험(TST) 결과 확인

본 발명의 복합 조성물 투여에 따른 우울증 감소 효과를 추가로 테스트하기 위해, 마우스에 대해 꼬리 매달기 실험(tail suspension test; TST)을 실시했다. TST는 설치류 동물 모델에서 스트레스를 측정하기 위한 실험방법으로, 단기(short term)의 탈출불가능한 스트레스에 직면한 실험 동물이 부동 자세(immobile)가 되는 행동에 기초하고 있다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서, TST는 항우울제의 효과를 측정하기 위해 사용된다.

D-사이클로세린(D-cycloserine, DCS) 및 펜톡시필린(Pentoxifylline; Pen)의 병용 투여에 의한 우울증 감소 효과를 확인하기 위해, 모든 마우스 군(C57BL6)에 대하여 DCS, Pen 단독 또는 복합 조성물을 투여하였다. 비히클(증류수 5ml/kg), DCS (10mg/kg으로 단독 투여), 펜톡시필린(80mg/kg으로 단독 투여), DCS+펜톡시필린 (10mg/kg 및 펜톡시필린 10, 20, 80, 160mg/kg 병용 처리군)을 각각의 마우스 군에 투여후 1시간 뒤 우울증 유사 행동을 반영하는 TST(tail suspension test)를 수행하였다.

구체적으로, 길이 7cm의 테이프를 준비하여 한 쪽 끝을 각 군의 마우스의 꼬리에 붙이고, 다른 한 쪽 끝은 준비된 TST 도구 (가로 60cm, 세로 11.5cm, 높이 55cm)의 상단 봉에 붙여 마우스를 매달아준다. 마우스가 매달림과 동시에 실험은 시작되며, 실험 시작 후 6분간 부동 시간을 측정했다. 부동 시간은 마우스가 다리를 허우적거리지 않은 채로 보낸 시간으로 정의한다. 큰 움직임을 만든 후에 다리를 움직이지 않았음에도 불구하고 그네처럼 움직이는 경우, 해당 시간은 포함한다.

그 결과, DCS 또는 Pen을 단독으로 각각 투여한 군의 경우 비히클을 투여한 대조군과 통계적 유의성을 나타내지 않았으나, DCS 및 Pen을 병용 투여하고 1시간 후에 TST를 수행한 군은 immobility가 현저히 감소한 것으로 나타났다(도 2). 특히, 본 발명자는 실시예 1에 이어, 상기 병용 투여군 중 DCS와 펜톡시필린의 중량비가 1:1~1:12 구간, 구체적으로 1:2~1:8 구간인 경우 항우울 효과가 극대화된다는 점을 재확인하였다.

Claims (8)

1. (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
   (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
   을 포함하는 우울증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 사이클로세린은 하기 화학식 1로 표시되는 D-사이클로세린인 조성물.
   [화학식 1]
   

   
3. 제 1 항에 있어서, (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1 : 1 내지 1 : 12인 조성물.
4. 제 3 항에 있어서, (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1 : 2 내지 1 : 8인 조성물.
5. 제 1 항에 있어서, 경구 투여되는 것인 조성물.
6. 제 1 항에 있어서, (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 동시 또는 이시에 투여되는 것인 조성물.
7. 제 1 항에 있어서, (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제인 조성물.
8. (i) 사이클로세린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
   (ii) 펜톡시필린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
   을 포함하는 우울감 개선용 식품 조성물.

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