KR20210131373A - 오르토폭스바이러스 주요 조직적합성 복합체(mhc) 클래스 i-유사 단백질(omcp) 및 종양-특이 결합 파트너를 사용한 이중특이적 융합 단백질 - Google Patents
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Abstract
NK 세포를 활성화하고 종양을 치료하기 위한 치료적 폴리펩티드, 이의 조성물 및 이의 사용방법이 제공된다. 치료적 폴리펩티드는 NKG2D에 결합하기 위한 제1 도메인 및 종양 표적에 결합하기 위한 제2 도메인을 포함할 수 있다.
Description
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이중특이적 림프구 관여자(bispecific lymphocyte engager)는 세포독성 림프구와 종양 세포 둘 다를 동시에 관여시킴으로써 작용한다. 이것은 인공 면역 시냅스를 생성하고 면역 관여의 효율성과 암세포의 파괴를 증가시킨다. 이들 이중특이적 단백질의 리간드는 연속 치료 단백질을 형성하도록 하는 방식으로 함께 발현되는 조작된 표적 항체로부터 유래된다. 이러한 치료 단백질은 암 치료제에 효과적일 수 있다.
현재 개발 중인 이중특이적 치료제는 T 세포 수용체 복합체의 일부인 CD3의 관여를 통해 기능한다. CD3은 세포독성 CD8+ T 세포 및 헬퍼 CD4+ T 세포에서 발현된다. 광범위한 CD3 관여는 종양 부위에서 멀리 떨어진 비특이 T 세포 활성화를 초래하여 "사이토카인 폭풍(cytokine storm)"을 포함한 독성을 유발할 수 있다. 보다 최근에, 일부 그룹은 NKp46 또는 CD16 수용체를 통해 NK 세포를 표적화하기 시작했다.
그러나, NKG2D 발현은 인간 CD8+ T 세포 및 NK 세포에서 구성적으로 발현되기 때문에 독특하다. 따라서, NKG2D 표적화는 선천성 및 적응성 세포독성 림프구(CD8+ T 세포 및 NK 세포) 둘 다의 관여를 가능하게 하여 보다 강력한 항종양 활성을 초래한다.
본 개시내용은 한쪽에서는 NKG2D 수용체에 대한 리간드 및 다른 쪽에서는 종양-특이 표적에 대해 지시된 결합 파트너를 통해 NK 및 CD8+ T 세포 둘 다를 표적으로 하는 신규 부류의 이중특이적 (또는 다중특이적) 치료 단백질에 관한 것이다. NKG2D 수용체는 단클론 또는 다클론 항체, 오르토폭스바이러스 주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 I-유사 단백질(OMCP) 리간드 또는 천연 NKG2D 리간드와 같은 임의의 특정 리간드를 통해 결합될 수 있다. 종양 표적은 암 세포에서 특이적으로 발현되거나 정상 조직에 비해 암 세포에서 증가된 발현을 갖는 임의의 세포-표면 표적으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함하는 폴리펩티드가 제공되며, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 1, 2 또는 3과 적어도 80% 상동성의 제1 아미노산 서열을 포함하고 약 0.01nM 내지 약 1000nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D와 결합할 수 있으며, 제2 도메인은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노 서열을 포함하고, 펩티드는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 위치 48 내지 67 및 110 내지 147과 적어도 80% 상동성의 제1 아미노산 서열을 포함하고, 제2 도메인은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 펩티드는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 2의 아미노산 위치 49 내지 68 및 111 내지 148과 적어도 80% 상동성의 제1 아미노산 서열을 포함하고, 제2 도메인은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 펩티드는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함할 수 있고, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 3의 아미노산 위치 48 내지 66 및 111 내지 148과 적어도 80% 상동성의 제1 아미노산 서열을 포함하고, 제2 도메인은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 펩티드는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드를 포함하는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함으로써 환자에서 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
도 1은 항 항종양 표적에 연결된 OMCP(원), 구체적으로 종양 표적에 대해 지시된 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함하는 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는 본 개시내용의 예시적인 이중특이적 폴리펩티드를 도시한다.
도 2a는 NKG2D(α-NKG2D)에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편에도 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된, 제1 종양 표적 및 제2 종양 표적에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편(scFv), α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 폴리펩티드를 도시한다.
도 2b는 2개의 NKG2D 리간드("OMCP")에도 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된, 제1 종양 표적 및 제2 종양 표적에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편(scFv), α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 폴리펩티드를 도시한다.
도 2c는 6개의 NKG2D 리간드("OMCP")에도 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된 제1 종양 표적 및 제2 종양 표적에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편(scFv), α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 폴리펩티드를 도시한다.
도 3a는 NKG2D 리간드("OMCP") 및 CD3e에 결합할 수 있는 단일쇄 가변 단편("α-CD3e T 세포 표적")에도 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된 제1 종양 표적 및 제2 종양 표적에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편(scFv), α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 사중특이적 폴리펩티드를 도시한다.
도 3b는 NKG2D 리간드("OMCP") 및 FCGH1에 결합할 수 있는 단일쇄 가변 단편("α-FCGH1 NK 세포 표적")에도 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된 제1 종양 표적 및 제2 종양 표적에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편(scFv), α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 사중특이적 폴리펩티드를 도시한다.
도 4a는 종양 표적(α-종양 표적) 및 NKG2D 리간드("OMCP")에 대해 지시된 scFV 외에도 사이토카인(38A 42K IL2)을 갖는 본 개시내용의 예시적인 이중특이적 폴리펩티드를 도시하며, 여기서 NKG2D 리간드와 사이토카인 사이에 링커가 있거나(왼쪽 구조) 사이토카인과 scFv 사이에 하나 및 사이토카인과 NKG2D 리간드 사이에 하나로써 두 개의 링커가 있다(오른쪽 구조).
도 4b는 NKG2D 리간드("OMCP") 및 사이토카인(38A 42K IL2)에 추가로 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된 2개의 scFv, α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 폴리펩티드를 도시한다.
도 5a는 본 개시내용의 예시적인 이중특이적 scFv를 도시한다.
도 5b는 본 개시내용의 예시적인 이중특이적 scFv를 도시한다.
도 5c는 본 개시내용의 예시적인 이중특이적 scFv를 도시한다.
도 5d는 본 개시내용의 예시적인 이중특이적 scFv를 도시한다.
도 5e는 도 5a-5d의 예시적인 이중특이적 scFv의 선형 개략도를 도시한다.
도 6a는 Fc 부분을 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 scFv를 도시한다.
도 6b는 Fc 부분을 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 scFv를 도시한다.
도 6c는 Fc 부분을 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 scFv를 도시한다.
도 6d는 Fc 부분을 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 scFv를 도시한다.
도 7a는 NKG2D에 대한 E0 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 7b는 NKG2D에 대한 E1 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 7c는 NKG2D에 대한 E2 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 7d는 NKG2D에 대한 E3 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 8a는 EGFR-Fc에 대한 E0 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 8b는 EGFR-Fc에 대한 E1 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 8c는 EGFR-Fc에 대한 E2 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 8d는 EGFR-Fc에 대한 E3 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 9는 실시예 2에서 본 개시내용의 이중특이적 폴리펩티드의 농도의 함수로서의 각 처리에 대한 세포 생존율을 도시한다.
도 10은 실시예 2에서 1x10-8M의 이중특이적 폴리펩티드에서 각 처리에 대한 세포 생존율을 도시한다.
도 11은 실시예 2에서 1x10-9M의 이중특이적 폴리펩티드에서 각 처리에 대한 세포 생존율을 도시한다.
도 12는 실시예 2에 대한 음성 대조군(작제물이 추가되지 않음) 및 1nM 그룹의 처리 그룹에 대한 세포의 이미지를 보여준다.
도 13은 실시예 2에서 1x10-10M의 이중특이적 폴리펩티드에서 각 처리에 대한 세포 생존율을 도시한다.
도 14는 실시예 3에서 1x10-8M의 이중특이적 폴리펩티드로 처리된 사멸 세포 %를 도시한다.
도 15는 실시예 3에서 1x10-10M의 이중특이적 폴리펩티드로 처리된 사멸 세포 %를 도시한다.
도 16은 실시예 3에서 1x10-12M의 이중특이적 폴리펩티드로 처리된 사멸 세포 %를 도시한다.
도 17은 NK 세포의 존재하에 실시예 4에서 100pM의 이중특이적 폴리펩티드로 처리된 사멸 세포 %를 도시한다. 대조군은 NK 세포를 갖거나 갖지 않는 종양 세포이다.
도 18은 T 세포의 존재하에 실시예 4에서 100pM의 이중특이적 폴리펩티드로 처리된 사멸 세포 %를 도시한다. 대조군은 CD8+ T 세포를 갖거나 갖지 않는 종양 세포이다.
도 19a는 PBMC 단독 또는 PBMC와 종양 세포를 갖는 E0, E1, E2 및 E3의 상이한 농도에서 폴리펩티드 E0, E1, E2 및 E3을 갖거나 갖지 않는 사이토카인 생산(IFN-γ)을 도시한다.
도 19b는 PBMC 단독 또는 PBMC와 종양 세포를 갖는 E0, E1, E2 및 E3의 상이한 농도에서 폴리펩티드 E0, E1, E2 및 E3을 갖거나 갖지 않는 사이토카인 생산(TNF-α)을 도시한다.
도 19c는 PBMC 단독 또는 PBMC와 종양 세포를 갖는 E0, E1, E2 및 E3의 상이한 농도에서 폴리펩티드 E0, E1, E2 및 E3을 갖거나 갖지 않는 사이토카인 생산(IL-6)을 도시한다.
도 19d는 PBMC 단독 또는 PBMC와 종양 세포를 갖는 E0, E1, E2 및 E3의 상이한 농도에서 폴리펩티드 E0, E1, E2 및 E3을 갖거나 갖지 않는 사이토카인 생산(IL-17a)을 도시한다.
도 2a는 NKG2D(α-NKG2D)에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편에도 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된, 제1 종양 표적 및 제2 종양 표적에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편(scFv), α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 폴리펩티드를 도시한다.
도 2b는 2개의 NKG2D 리간드("OMCP")에도 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된, 제1 종양 표적 및 제2 종양 표적에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편(scFv), α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 폴리펩티드를 도시한다.
도 2c는 6개의 NKG2D 리간드("OMCP")에도 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된 제1 종양 표적 및 제2 종양 표적에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편(scFv), α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 폴리펩티드를 도시한다.
도 3a는 NKG2D 리간드("OMCP") 및 CD3e에 결합할 수 있는 단일쇄 가변 단편("α-CD3e T 세포 표적")에도 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된 제1 종양 표적 및 제2 종양 표적에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편(scFv), α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 사중특이적 폴리펩티드를 도시한다.
도 3b는 NKG2D 리간드("OMCP") 및 FCGH1에 결합할 수 있는 단일쇄 가변 단편("α-FCGH1 NK 세포 표적")에도 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된 제1 종양 표적 및 제2 종양 표적에 결합할 수 있는 2개의 단일쇄 가변 단편(scFv), α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 사중특이적 폴리펩티드를 도시한다.
도 4a는 종양 표적(α-종양 표적) 및 NKG2D 리간드("OMCP")에 대해 지시된 scFV 외에도 사이토카인(38A 42K IL2)을 갖는 본 개시내용의 예시적인 이중특이적 폴리펩티드를 도시하며, 여기서 NKG2D 리간드와 사이토카인 사이에 링커가 있거나(왼쪽 구조) 사이토카인과 scFv 사이에 하나 및 사이토카인과 NKG2D 리간드 사이에 하나로써 두 개의 링커가 있다(오른쪽 구조).
도 4b는 NKG2D 리간드("OMCP") 및 사이토카인(38A 42K IL2)에 추가로 연결된 항체 Fc 도메인에 연결된 2개의 scFv, α-종양 표적 1 및 α-종양 표적 2를 포함하는 본 개시내용의 예시적인 폴리펩티드를 도시한다.
도 5a는 본 개시내용의 예시적인 이중특이적 scFv를 도시한다.
도 5b는 본 개시내용의 예시적인 이중특이적 scFv를 도시한다.
도 5c는 본 개시내용의 예시적인 이중특이적 scFv를 도시한다.
도 5d는 본 개시내용의 예시적인 이중특이적 scFv를 도시한다.
도 5e는 도 5a-5d의 예시적인 이중특이적 scFv의 선형 개략도를 도시한다.
도 6a는 Fc 부분을 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 scFv를 도시한다.
도 6b는 Fc 부분을 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 scFv를 도시한다.
도 6c는 Fc 부분을 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 scFv를 도시한다.
도 6d는 Fc 부분을 포함하는 본 개시내용의 예시적인 삼중특이적 scFv를 도시한다.
도 7a는 NKG2D에 대한 E0 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 7b는 NKG2D에 대한 E1 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 7c는 NKG2D에 대한 E2 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 7d는 NKG2D에 대한 E3 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 8a는 EGFR-Fc에 대한 E0 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 8b는 EGFR-Fc에 대한 E1 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 8c는 EGFR-Fc에 대한 E2 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 8d는 EGFR-Fc에 대한 E3 결합에 대한 플라스몬 공명 측정치를 도시한다.
도 9는 실시예 2에서 본 개시내용의 이중특이적 폴리펩티드의 농도의 함수로서의 각 처리에 대한 세포 생존율을 도시한다.
도 10은 실시예 2에서 1x10-8M의 이중특이적 폴리펩티드에서 각 처리에 대한 세포 생존율을 도시한다.
도 11은 실시예 2에서 1x10-9M의 이중특이적 폴리펩티드에서 각 처리에 대한 세포 생존율을 도시한다.
도 12는 실시예 2에 대한 음성 대조군(작제물이 추가되지 않음) 및 1nM 그룹의 처리 그룹에 대한 세포의 이미지를 보여준다.
도 13은 실시예 2에서 1x10-10M의 이중특이적 폴리펩티드에서 각 처리에 대한 세포 생존율을 도시한다.
도 14는 실시예 3에서 1x10-8M의 이중특이적 폴리펩티드로 처리된 사멸 세포 %를 도시한다.
도 15는 실시예 3에서 1x10-10M의 이중특이적 폴리펩티드로 처리된 사멸 세포 %를 도시한다.
도 16은 실시예 3에서 1x10-12M의 이중특이적 폴리펩티드로 처리된 사멸 세포 %를 도시한다.
도 17은 NK 세포의 존재하에 실시예 4에서 100pM의 이중특이적 폴리펩티드로 처리된 사멸 세포 %를 도시한다. 대조군은 NK 세포를 갖거나 갖지 않는 종양 세포이다.
도 18은 T 세포의 존재하에 실시예 4에서 100pM의 이중특이적 폴리펩티드로 처리된 사멸 세포 %를 도시한다. 대조군은 CD8+ T 세포를 갖거나 갖지 않는 종양 세포이다.
도 19a는 PBMC 단독 또는 PBMC와 종양 세포를 갖는 E0, E1, E2 및 E3의 상이한 농도에서 폴리펩티드 E0, E1, E2 및 E3을 갖거나 갖지 않는 사이토카인 생산(IFN-γ)을 도시한다.
도 19b는 PBMC 단독 또는 PBMC와 종양 세포를 갖는 E0, E1, E2 및 E3의 상이한 농도에서 폴리펩티드 E0, E1, E2 및 E3을 갖거나 갖지 않는 사이토카인 생산(TNF-α)을 도시한다.
도 19c는 PBMC 단독 또는 PBMC와 종양 세포를 갖는 E0, E1, E2 및 E3의 상이한 농도에서 폴리펩티드 E0, E1, E2 및 E3을 갖거나 갖지 않는 사이토카인 생산(IL-6)을 도시한다.
도 19d는 PBMC 단독 또는 PBMC와 종양 세포를 갖는 E0, E1, E2 및 E3의 상이한 농도에서 폴리펩티드 E0, E1, E2 및 E3을 갖거나 갖지 않는 사이토카인 생산(IL-17a)을 도시한다.
본 개시내용은, 하나의 실시양태에서, 중간에 연결 링커를 갖거나 갖지 않는 항-종양 항체와 같은 종양-표적화 펩티드에 융합된 NKG2D 리간드를 포함하는 치료용 융합 펩티드(therapeutic fusion peptide)를 제공한다. NKG2D 리간드는 전장(full-length) OMCP, 말단절단된(truncated) OMCP, 항-NKG2D 항체, 또는 본원에 보다 상세히 개시된 바와 같은 MHC 클래스 I-관련 당단백질로부터 선택될 수 있다. 종양-표적화 펩티드는 종양-특이 돌연변이를 갖거나 정상 조직보다 종양 세포 표면에서 더 많이 발현되는 임의의 단백질에 대해 표적화된 항체의 전장 또는 가변 영역 도메인이다. 또 다른 실시양태에서, 종양-표적화 단백질은 표적화 단백질에 대한 자연 발생 리간드의 한 형태이다. 표적에 대한 천연 리간드를 사용하는 실시양태에서, 리간드는 표적화된 단백질에 대한 리간드의 친화도를 증가시키거나 감소시키도록 돌연변이될 수 있다. 종양-선택적 표적의 비제한적인 예는 ERBB2, CD19, EPCAM, MS4A1, FOLH1, CEACAM5, IL3RA, PMEL, CLEC12A, KDR, EGFR, TAG-72 (종양 관련 당단백질 72) 디시알로강글리오시드 GD2, CD20, CD123, CD33, BCMA, CD38, B7H3/CD276, GPA33, SSTR2, GPC3, 및 CDH3이다.
용어 "펩티드", "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 각각이 특정 기능을 일으키는 다수의 서열을 갖는 단일 펩티드(예를 들어 NKG2D 수용체 리간드 또는 종양-특이 표적의 결합 파트너)를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있거나, 함께 결합되거나 달리 복합체화된 하나 이상의 펩티드(예를 들어 NKG2D 수용체 리간드 및 종양-특이 표적의 결합 파트너가 함께 복합체를 이루는 별도의 펩티드에 있는 이종이량체, 예를 들면, 여기서 NKG2D 수용체 리간드는 제1 Fc 부분에 연결되고 종양-특이 표적의 결합 파트너는 제2 Fc 부분에 연결되며, 여기서 제1 및 제2 Fc 부분은 함께 복합체화하여 Fc 항체 도메인을 형성한다)를 지칭할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다.
특허청구범위 및 본 개시내용에서 용어 "또는"의 사용은 대안만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적임을 명시적으로 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미하는데 사용된다.
수치와 함께 사용될 때 용어 "약(about)"의 사용은 +/- 10%를 포함하도록 의도된다. 제한 없이 예를 들자면, 아미노산의 수가 약 200으로 확인되면, 이것은 180 내지 220(플러스 또는 마이너스 10%)을 포함할 것이다.
용어 "대상체(subject)" 또는 "환자"는 치료될 포유동물 대상체를 지칭하며, 인간 환자가 바람직하다. 일부 경우에, 본 발명의 방법은 실험 동물에, 수의학적 용도, 및 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류 및 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 질병에 대한 동물 모델의 개발에 사용된다.
본 개시내용의 치료용 융합 펩티드는 악성 종양 및 암을 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 본 개시내용의 실시양태에서 치료하고자 하는 암의 비제한적인 예는 유방암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 위암, 교모세포종, 신경모세포종 및 폐암과 같은 고형 종양을 포함하고; 또한 B 세포 림프종, 미만성 대세포 B 세포 림프종, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병 및 여포성 림프종과 같은 혈액암을 포함한다. 본 개시내용의 임의의 실시양태에서, 종양 세포는 유방암 세포, 전립선암 세포, 흑색종 세포, 난소암 세포, 위암 세포, 교모세포종 세포, 신경모세포종 세포, 폐암 세포, 림프종 세포, 백혈병 세포, 결장암 세포, 신세포 암종, 췌장암 세포, 및 간세포 암종 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
이중특이적
융합 단백질
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 도메인은 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 제1 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 제2 도메인은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 펩티드는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현된다. 제한 없이 예를 들자면, 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 제1 아미노산 서열은 인간 NKG2D 리간드 또는 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 항체일 수 있다. 제한 없이 예를 추가로 들자면, NKG2D 리간드는 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 OMCP 또는 이의 변이체 또는 유도체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 NKG2D 리간드는 약 0.01nM 내지 약 1000nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 1 내지 3 중 임의의 것에 대해 적어도 80% 상동성을 갖고 약 0.01nM 내지 약 1000nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 제1 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 제2 도메인은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 펩티드는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현된다.
제한 없이, 예를 들자면, 도 1에 도시된 바와 같이, 본 개시내용의 이중특이적 폴리펩티드는 OMCP - NKG2D 리간드 - 및 종양 세포 상의 펩티드에 대한 항체로부터 유래된 항종양 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 위치 48 내지 67 및 110 내지 147과 적어도 80% 상동성을 갖는 제1 아미노산 서열을 포함하고, 제2 도메인은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 펩티드는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 2의 아미노산 위치 49 내지 68 및 111 내지 148과 적어도 80% 상동성을 갖는 제1 아미노산 서열을 포함하고, 제2 도메인은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 펩티드는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 3의 아미노산 위치 48 내지 66 및 111 내지 148과 적어도 80% 상동성을 갖는 제1 아미노산 서열을 포함하고, 제2 도메인은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 펩티드는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현된다.
NKG2D
리간드
NKG2D에 결합하는 리간드는 NKG2D와의 상호작용을 위한 공통 부위를 구성하는 MHC 클래스 I-관련 α1α2 슈퍼도메인을 공유한다. NKG2D에 결합하는 리간드의 비제한적인 예는 MHC 클래스 I-관련 당단백질, 예를 들어 MIC 패밀리 단백질(즉, MICA, MICB), UL16-결합 패밀리 단백질(즉, ULBP1, ULBP2, ULPB3, ULBP4, ULBP5, ULBP6), 레티노이드 산 조기 유도 유전자 1(Rae1)-유사 단백질(즉, Rae1α, Rae1β Rae1γ, Rae1δ, Rae1ε), H60 단백질 패밀리의 구성원(즉, H60a, H60b, H60c), h-HLA-A, 뿐만 아니라 마우스의 Mult1 및 오르토폭스바이러스(orthopox virus) 주요 조직적합성 복합체 클래스 I-유사 단백질(OMCP)을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKG2D 리간드는 MHC 클래스-I-관련 당단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, NKG2D 리간드는 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, ULBP6, Rae1α, Rae1β Rae1γ, Rae1δ, Rae1ε, H60a, H60b, H60c, h-HLA-A, Mult1 및 OMCP로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, NKG2D 리간드는 UL16-결합 패밀리 단백질 또는 MIC 패밀리 단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, NKG2D 리간드는 ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및 ULBP6으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, NKG2D 리간드는 ULBP3일 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드의 제1 도메인은 OMCP 또는 이의 변이체인 NKG2D 리간드를 포함한다.
OMCP의 변이체는 전장 OMCP와 거의 동일한 결합 친화도를 갖는 말단절단되거나 돌연변이된 OMCP일 수 있다. 하나의 실시양태에서, OMCP의 변이체는 전장 OMCP의 결합 친화도에 비해 약간 더 낮은 결합 친화도를 갖는 말단절단되거나 돌연변이된 OMCP일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, OMCP의 변이체는 전장 OMCP의 결합 친화도에 비해 더 높은 결합 친화도를 갖는 말단절단되거나 돌연변이된 OMCP일 수 있다.
표적 단백질에 대한 리간드의 결합 친화도를 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있고 상기에 기술되어 있다. 예를 들면, 하기 실시예에 기술되는 바와 같이, 결합 친화도는 표면 플라스몬 공명을 측정함으로써 결정될 수 있다. OMCP는 약 0.1 내지 약 5nM의 결합 친화도로 NKG2D에 특이적으로 결합한다. 예를 들면, OMCP는 약 0.2nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 특이적으로 결합하고, 약 3nM의 결합 친화도로 마우스 NKG2D에 특이적으로 결합한다.
바람직한 실시양태에서, NKG2D 리간드는 약 1000nM 내지 약 0.01nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합하는 OMCP 또는 이의 변이체이다. 특정 실시양태에서, OMCP 또는 이의 변이체는 약 100nM 내지 약 0.01nM, 약 10nM 내지 약 0.01nM, 또는 약 1nM 내지 약 0.01nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, OMCP 또는 이의 변이체는 약 1000nM 내지 약 1nM, 또는 약 1000nM 내지 약 10nM, 또는 약 1000nM 내지 약 100nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, OMCP 또는 이의 변이체는 약 100nM 내지 약 1nM, 또는 약 100nM 내지 10nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합한다. 예를 들면, OMCP 또는 이의 변이체는 약 1000nM, 약 500nM, 약 100nM, 약 50nM, 약 10nM, 약 9nM, 약 8nM, 약 7nM, 약 6nM, 약 5nM, 약 4nM, 약 3nM, 약 2nM, 약 1nM, 약 0.9nM, 약 0.8nM, 약 0.7nM, 약 0.6nM, 약 0.5nM, 약 0.4nM, 약 0.3nM, 약 0.2nM 또는 약 0.1nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합할 수 있다. 제한 없이, 추가로 예를 들자면, OMCP 또는 이의 변이체는 약 1000nM 내지 약 0.1nM, 약 100nM 내지 약 0.1nM, 약 10nM 내지 약 0.1nM, 또는 약 1nM 내지 약 0.1nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합할 수 있다. 결합 친화도에 관한 상기 개시내용은 본 개시내용의 폴리펩티드의 제1 아미노산 서열 및 본 개시내용의 폴리펩티드의 임의의 다른 NKG2D 결합 도메인, 예를 들어 비제한적인 예로서, 서열 번호 1 내지 3의 영역과 상동성을 갖는 제1 아미노산 서열에 적용될 수 있음을 이해해야 한다.
전장 OMCP 아미노산 서열에 대한 서열 정보는, 예를 들면, GenBank 수탁 번호 4FFE_Z, 4FFE_Y 또는 4FFE_X를 사용하여 찾을 수 있다. 숙련된 기술자는 OMCP의 상동체가 다른 종 또는 바이러스에서 발견될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌[Lefkowitz et al, Nucleic Acids Res 2005; 33: D311-316]을 참조하며, 이것은 소두창 바이러스 및 원두증 바이러스 균주 사이의 18개 OMCP 변이체를 기술한다. 하나의 실시양태에서, OMCP는 오르토폭스바이러스로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, OMCP는 소두창 바이러스(cowpox virus) 또는 원두증 바이러스로(monkeypox virus)부터 유래된다. 또 다른 특정 실시양태에서, OMCP는 소두창 바이러스의 브라이튼 레드 균주(Brighton Red strain)로부터 유래된다. 상동체(homologs)는 당업계에 공지된 방법에 의해 다른 종에서 발견될 수 있다. 예를 들면, 서열 유사성은 통상적인 알고리즘에 의해 결정될 수 있으며, 이것은 전형적으로 최상의 적합을 달성하기 위해 적은 수의 갭의 도입을 허용한다. 특히, 두 개의 폴리펩티드 또는 두 개의 핵산 서열의 "동일성 퍼센트"는 Karlin 및 Altschul의 알고리즘(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268, 1993)을 사용하여 결정된다. 이러한 알고리즘은 Altschul 등의 BLASTN 및 BLASTX 프로그램(J. Mol. Biol. 215:403-410, 1990)에 통합된다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본 발명의 핵산 분자와 상동적인 뉴클레오티드 서열을 수득하기 위해 BLASTN 프로그램으로 수행될 수 있다. 동등하게, BLAST 단백질 검색은 본 발명의 폴리펩티드에 상동적인 아미노산 서열을 수득하기 위해 BLASTX 프로그램으로 수행될 수 있다. 비교 목적으로 갭 정렬을 수득하기 위해, Altschul 등(Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997)에 기술된 바와 같은 Gapped BLAST가 사용된다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 사용할 때, 각 프로그램의 기본 매개변수(예를 들어, BLASTX 및 BLASTN)가 사용된다. 자세한 내용은 www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다. 일반적으로 상동체는 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 또는 89% 상동성을 가질 것이다. 본 개시내용의 임의의 상기 실시양태에서, 서열은 OMCP, 예를 들어, 서열 번호 1-3 중 어느 하나에 대해 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 상동적일 수 있다. 일반적으로, 원숭이 두창(monkeypox) 및 소 두창(cowpox)의 알려진 균주로부터의 OMCP는 모두 약 97% 상동성 내에 있다.
숙련된 기술자는 OMCP의 구조적 상동체가 다른 종 또는 바이러스에서 발견될 수 있음을 인지할 것이다. 구조적 상동체는 구조적으로 관련되어 있지만 서열이 원위 상동체(distal homolog)인 단백질일 수 있다. 예를 들면, OMCP는 내인성(endogenous) NKG2D 리간드에 대해 낮은 서열 동일성을 갖지만 OMCP가 구조적 상동성을 기반으로 NKG2D에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 구조적 상동체는 당업계에 공지된 방법에 의해 다른 종에서 발견될 수 있다. 예를 들면, 단백질 구조 예측은 Phyre 및 Phyre2와 같은 다양한 데이터베이스에 의해 결정될 수 있다. 이러한 데이터베이스는 구조적 상동체를 결정하는데 사용될 수 있는 신뢰 가능한 단백질 모델을 생성한다. Phyre2의 주요 결과 표는 검출된 주형의 출처에 따라 SCOP(Structural Classification of Proteins) 데이터베이스 또는 PDB(Protein Data Bank)로부터 유래된 3차원 예측 모델 및 정보에 대한 신뢰도 추정치, 이미지 및 링크를 제공한다. 각 일치에 대해, 링크는 사용자를 사용자 서열과 알려진 3차원 구조의 서열 간의 정렬에 대한 상세 보기(detailed view)로 안내한다. 자세한 내용은 www.sbg.bio.ic.ac.uk/phyre2/를 참조한다. 일반적으로, 구조적 상동체는 OMCP에 대해 적어도 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 또는 59% 신뢰도를 가질 것이다. 하나의 실시양태에서, 구조적 상동체는 OMCP에 대해 적어도 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 또는 69% 신뢰도를 가질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 구조적 상동체는 OMCP에 대해 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 또는 79% 신뢰도를 가질 것이다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 구조적 상동체는 OMCP에 대해 적어도 80, 81, 82, 83, 64, 85, 86, 87, 88, 또는 89% 신뢰도를 가질 것이다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 구조적 상동체는 OMCP에 대해 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100% 신뢰도를 가질 수 있다. OMCP-인간 NKG2D에 대한 구조 정보는 PDB ID: 4PDC를 사용하여 찾을 수 있다. 이러한 구조적 상동체는 본 개시내용의 폴리펩티드의 제1 아미노산 서열 및 본 개시내용의 폴리펩티드의 임의의 다른 NKG2D 결합 도메인일 수 있음을 이해해야 한다.
임의의 상기 실시양태에서, 제1 아미노산 서열은 서열 번호 1 (HKLAFNFNLEINGSDTHSTVDVYLDDSQIITFDGKDIRPTIPFMIGDEIFLPFYKNVFSEFFSLFRRVPTSTPYEDLTYFYECDYTDNKSTFDQFYLYNGEEYTVKTQEATNKNMWLTTSEFRLKKWFDGEDCIMHLRSLVRKMEDSKRNTG), 서열 번호 2 (GHKLAFNFNLEINGSDTHSTVDVYLDDSQIITFDGKDIRPTIPFMIGDEIFLPFYKNVFSEFFSLFRRVPTSTPYEDLTYFYECDYTDNKSTFDQFYLYNGEEYTVKTQEATNKNMWLTTSEFRLKKWFDGEDCIMHLRSLVRKMEDSKR), 및 서열 번호 3 (HKLVHYFNLKINGSDITNTADILLDNYPIMTFDGKDIYPSIAFMVGNKLFLDLYKNIFVEFFRLFRVSVSSQYEELEYYYSCDYTNNRPTIKQHYFYNGEEYTEIDRSKKATNKNSWLITSGFRLQKWFDSEDCIIYLRSLVRRMEDSNK)에 제시된 서열과 같은 OMCP의 서열일 수 있다. 어떤 측면에서, 제1 아미노산 서열은 서열 번호 1, 서열 번호 2 또는 서열 번호 3에 대해 적어도 80% 동일성을 포함하는 OMCP의 서열이다. 예를 들면, OMCP는 서열 번호 1, 서열 번호 2 또는 서열 번호 3에 대해 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일성을 가질 수 있다.
임의의 상기 실시양태에서, 제1 아미노산 서열은 OMCP의 알파-나선 도메인을 포함하는 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 상동성을 갖는 서열일 수 있다. 따라서, 어떤 측면에서, 제1 아미노산 서열은 서열 번호 1의 아미노산 위치 48 내지 67 및 110 내지 147, 서열 번호 2의 아미노산 위치 49 내지 68 및 111 내지 148, 또는 서열 번호 3의 아미노산 위치 48 내지 66 및 111 내지 148에 대해 적어도 80% 상동성을 가질 수 있다. 예를 들면, 제1 아미노산 서열은 서열 번호 1의 아미노산 위치 48 내지 67 및 110 내지 147, 서열 번호 2의 아미노산 위치 49 내지 68 및 111 내지 148, 또는 서열 번호 3의 아미노산 위치 48 내지 66 및 111 내지 148에 대해 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일성을 가질 수 있다.
항-
NKG2D
항체
"항-NKG2D 항체"는 NKG2D 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체(본원에 정의된 용어)를 의미한다. 용어 "항체"는 "단클론 항체"를 포함한다. "단클론 항체"는 예를 들어, 임의의 진핵생물, 원핵생물, 또는 파지 클론을 포함하는 단일 카피 또는 클론으로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 단클론 항체는 예를 들어 당업계에 널리 공지된 하이브리도마 기술, 뿐만 아니라 재조합 기술, 파지 디스플레이 기술, 합성 기술 또는 이러한 기술 및 당업계에 쉽게 공지된 다른 기술의 조합을 사용하여 생산될 수 있다. 용어 "항체"는 또한 기능적 단클론 항체, 또는 이의 Fab, Fab', 또는 F(ab')2 단편과 같은 이의 면역학적으로 유효한 단편을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 단백질이 이의 의도된 표적에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 한, 이것은 "항체"라는 용어에 포함된다. 예를 들면 "항체"의 정의 내에는 이러한 특이성을 갖는 항체의, 일반적으로 Fv로 명명되는, 단일쇄 형태 영역이 또한 포함된다. 이러한 scFv는 링커에 의해 연결된 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로 구성된다. scFv의 제조 및 사용 방법은 당업계에 공지되어 있다. 추가로, "항체"의 정의 내에는 일반적으로 sdAb로 명명되는 단일-도메인 항체가 포함되며, 이것은 단일 단량체 가변 항체 도메인으로 구성된 항체 단편이다. sdAb 항체는 낙타과(VHH 단편) 또는 연골어류(VNAR 단편)로부터 유래될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "인간화 항체"는 비-인간 상보성 결정 영역("CDR")을 갖는 항체의 서열을 변경함으로써 인간 항체 생식선으로부터 유래된 아미노산 서열로 부분적으로 또는 완전히 구성된 항체이다. 이러한 가장 단순한 변경은 단순히 인간 항체의 불변 영역을 뮤린 불변 영역으로 치환함하는 것으로 구성될 수 있으며, 이에 따라 약제학적 사용에 허용될 만큼 충분히 낮은 면역원성을 가질 수 있는 인간/뮤린 키메라가 생성될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 항체의 가변 영역 및 심지어 CDR도 현재 당업계에 널리 공지된 기술에 의해 인간화된다. 가변 영역의 프레임워크 영역은 비-인간 CDR을 실질적으로 온전하게 남기거나 심지어 CDR을 인간 게놈으로부터 유래된 서열로 대체하는 것에 상응하는 인간 프레임워크 영역으로 치환된다. CDR은 또한 NKG2D에 대한 결합 활성 및 친화도가 완전한 인간 생식계열 프레임워크 영역 또는 실질적으로 인간인 프레임워크 영역의 맥락에서 유지되거나 향상되도록 무작위로 돌연변이될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-NKG2D 항체는 Fab, Fab', 또는 F(ab')2 단편이다.
제1 아미노산 서열이 항-NGK2D 항체인 임의의 상기 실시양태에서, 항체는 제한 없이 예를 들자면, 문헌[Kwong, et al, J Mol Biol. 2008 Dec 31;384(5):1143-56]에 기술된 바와 같은 KYK-1 또는 KYK-2일 수 있다. KYK-1의 경쇄는 서열 번호 4 (QPVLTQPSSVSVAPGETARIPCGGDDIETKSVHWYQQKPGQAPVLVIYDDDDRPSGIPERFFGSNSGNTATLSISRVEAGDEADYYCQVWDDNNDEWVFGGGTQLTVL)에 제시된 아미노산 서열을 포함하고 KYK-1의 중쇄는 서열 번호 5 (EVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRFGYYLDYWGQGTLVTVSS)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. KYK-2의 경쇄는 서열 번호 6 (QSALTQPASVSGSPGQSITISCSGSSSNIGNNAVN WYQQLPGKAPKLLIYYDDLLPS GVSDRFSGSKSGTSAFLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGPV FGGGTKLTVL)에 제시된 아미노산 서열을 포함하고 KYK-2의 중쇄는 서열 번호 7 (QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGLGDGTYFDYWGQGTTVTVSS)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태에서, 항-NKG2D 항체는 KYK-1로부터 유래된 scFv이다. 예를 들면, KYK-1 scFv는 서열 번호 8 (QPVLTQPSSVSVAPGETARIPCGGDDIETKSVHWYQQKPGQAPVLVIYDDDDRPSGIPERFFGSNSGNTATLSISRVEAGDEADYYCQVWDDNNDEWVFGGGTQLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRFGYYLDYWGQGTLVTVSS)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 대안적으로, KYK-1 scFv는 서열 번호 9 (EVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRFGYYLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQPVLTQPSSVSVAPGETARIPCGGDDIETKSVHWYQQKPGQAPVLVIYDDDDRPSGIPERFFGSNSGNTATLSISRVEAGDEADYYCQVWDDNNDEWVFGGGTQLTVL)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태에서, 항-NKG2D 항체는 KYK-2로부터 유래된 scFv이다. 예를 들면, KYK-2 scFv는 서열 번호 10 (QSALTQPASVSGSPGQSITISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGKAPKLLIYYDDLLPSGVSDRFSGSKSGTSAFLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGLGDGTYFDYWGQGTTVTVSS)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 대안적으로, KYK-2 scFv는 서열 번호 11 (QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGLGDGTYFDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPGQSITISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGKAPKLLIYYDDLLPSGVSDRFSGSKSGTSAFLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVL)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
상기 명시된 바와 같이, 다양한 KYK-1 및 KYK-2 항체 또는 이의 scFv는 본 발명의 조성물 또는 키메라 펩티드를 제공하기 위해 본원에 기술된 임의의 링커의 부재 또는 존재하에 본원에 개시된 임의의 사이토카인과 조합될 수 있다. 또한 KYK-1 및 KYK-2 항체가 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 항체의 예임을 이해해야 하며 본 개시내용에 기초하여 당업계의 숙련가는 다른 항-NKG2D 항체가 또한 적합할 것이라는 것을 이해할 것이다.
종양 표적
개념적으로, 대부분의 정상 조직에 비해 주어진 종양의 세포 표면에서 충분히 과발현되는 임의의 세포-표면 단백질은 적절한 치료 표적을 제공할 것이다. 현재 진료소에서 사용되는 이러한 표적의 비제한적인 예는 아래에 요약되어 있다. 대안적인 예에서, 종양 표적은 돌연변이되거나 2개의 자연 발생 단백질 사이의 융합 단백질일 수 있어 표적화될 수 있는 독특한 에피토프를 생성할 수 있다. 이상적으로, 이러한 세포 표면 표적의 결합은 정상 조직의 기능을 억제하지 않을 것이다. 그러나, 종양 세포에 의해 발현되는 대부분의 단백질은 정상 조직에서도 어느 정도 발현된다는 것을 인지할 수 있다.
본 개시내용의 임의의 실시양태에서, 제2 도메인의 제2 아미노산 서열은 종양 표적 결합 파트너, 예를 들어 제한 없이 예를 들자면 항체 가변 영역 또는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현되는 종양 세포 상의 펩티드(종양 표적)에 결합할 수 있는 리간드일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이중특이적 또는 다중특이적 작제물(construct)은 항체 가변 영역을 통해 종양 표적에 결합한다. 가변 항체는 전형적 항체 백본의 일부로서 발현될 수 있거나 가변 도메인 사이에 짧은 링커가 있는 선형 항체 가변 항체로서 발현될 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 작제물은 표적화된 단백질에 대한 자연 발생 리간드를 통해 종양 표적에 결합한다. 일부 실시양태에서, 자연 발생 리간드는 표적화된 단백질에 대한 결합 친화도를 증가 또는 감소시키도록 돌연변이된다. 본 개시내용의 폴리펩티드에 의해 표적화될 수 있는 예시적인 종양 표적이 하기 표에 제공된다.
임의의 상기 실시양태에서, 제2 도메인은 항체로부터 유래된 scFv일 수 있다. 제한 없이, 예를 들자면, 제2 도메인은 세툭시맙과 같은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대한 항체일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 세툭시맙의 가변 경쇄는 서열 번호 12 (DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVA)에 제시된 아미노산 서열을 포함하고 세툭시맙의 가변 중쇄는 서열 번호 13 (QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 임의의 실시양태의 융합 단백질은 가변 경쇄와 중쇄 사이에 GGGS (서열 번호 37) 링커를 포함하는 서열 번호 14 (DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA)에 제시된 아미노산 서열을 포함한 세툭시맙 scFv를 포함한다. 어떤 측면에서, scFV의 가변 경쇄는 서열 번호 12에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 예를 들면, VL은 서열 번호 12에 대해 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일성을 가질 수 있다. 어떤 측면에서, scFv의 가변 중쇄는 서열 번호 13에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 예를 들면, VH는 서열 번호 13에 대해 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일성을 가질 수 있다. 어떤 측면에서, scFV는 서열 번호 14에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 예를 들면, scFv는 서열 번호 14에 대해 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일성을 가질 수 있다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명의 임의의 관련 실시양태의 융합 단백질은 OMCP 및 세툭시맙 scFV를 포함할 수 있다. 이러한 융합 단백질의 하나의 예시적인 실시양태는 서열 번호 15 (DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSHKLAFNFNLEINGSDTHSTVDVYLDDSQIITFDGKDIRPTIPFMIGDEIFLPFYKNVFSEFFSLFRRVPTSTPYEDLTYFYECDYTDNKSTFDQFYLYNGEEYTVKTQEATNKNMWLTTSEFRLKKWFDGEDCIMHLRSLVRKMEDSKRNTG)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
삼중특이적
융합 단백질
본 개시내용의 치료용 융합 펩티드는 삼중- 및 사중-특이성 치료제를 포함할 수 있다. 삼중특이 구성은 제1 도메인 외에 두 개의 개별 종양 표적에 대한 항체 가변 영역을 포함할 수 있다. 암세포는 동일한 종양 내에서도 다양한 단백질 발현 패턴을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서, 다중 종양-표적화 리간드의 통합은 주어진 표면 수용체가 모든 세포에서 발현될 가능성을 증가시킬 것이다. 비제한적 예로서, ERBB2 및 EGFR 둘 다에 대한 가변 영역이 포함될 수 있다. ERBB2, CD19, EPCAM, MS4A1, FOLH1, CEACAM5, IL3RA, PMEL, CLEC12A, KDR, EGFR, TAG-72(종양 관련 당단백질 72), CD20, CD123, CD33, BCMA, CD38, B7H3/CD276, GPA33, SSTR2, GPC3, 및 CDH3을 포함한 종양-특이 표적의 임의의 조합에 대해 특이적인 항체 가변 영역이 통합될 수 있다.
삼중특이적 구성은 또한 NKG2D 리간드 또는 αNKG2D 항체 가변 영역과 같은 두 개의 NKG2D 결합 모이어티를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 단백질 표면에서 다중 NKG2D 수용체의 결합은 NKG2D 이량체화 및 NKG2D 경로 활성화에 기여하여, 세포독성 NK 및 CD8+ T 세포의 활성화를 초래할 수 있다. 대안적인 구성에서, NKG2D의 기능적 활성화는 각각의 NKG2D 리간드 사이에 짧은 링커 서열을 사용하여 순차적으로 하나 이상의 NKG2D 리간드의 삽입을 통해 최적화될 수 있다. 이러한 구성의 특정 실시양태에서, NKG2D 리간드는 본원에 개시된 바와 같은 OMCP 또는 이의 변이체일 수 있다.
임의의 상기 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 기술된 바와 같은 제1 도메인 및 제2 도메인 이외에 제3 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 어떤 측면에서, 제3 도메인은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제3 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 펩티드는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현된다. 어떤 측면에서, 제3 아미노산 서열은 제2 아미노산 서열이 결합할 수 있는 동일한 펩티드에 결합할 수 있다. 어떤 측면에서, 제3 아미노산 서열은 제2 아미노산 서열이 결합할 수 있는 것과 상이한 펩티드에 결합할 수 있다. 제2 도메인에 관한 실시양태의 전술한 설명은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제3 아미노산 서열을 포함하는 경우 제3 도메인에 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
어떤 측면에서, 제3 도메인은 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 제3 아미노산 서열을 포함한다. 제1 도메인에 관한 실시양태의 설명은 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 제3 아미노산 서열을 포함하는 경우 제3 도메인에 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
어떤 측면에서, 제3 도메인은 Fc 항체 도메인을 포함한다. 어떤 측면에서 Fc 항체 도메인은 Fc 항체 도메인이 CD16에 결합하는 것을 방지하는 돌연변이를 포함할 수 있다.
어떤 측면에서, 제3 도메인은 사이토카인을 포함한다.
어떤 측면에서, 제3 도메인은 링커일 수 있다. 어떤 측면에서, 제3 도메인이 링커인 경우, 링커는 제1 도메인과 제2 도메인 사이에 위치할 수 있다.
예시적인 삼중특이적 폴리펩티드가 도 2a-2c에 도시되어 있다.
사중특이적
융합 단백질
대안적인 구성에서, 융합 단백질은 다중 림프구 표적화 단백질(multiple lymphocyte targeting proteins) 뿐만 아니라 다중 종양 표적화 단백질을 통합하여 사중특이적 단백질을 생성할 수 있다. 일 예에서, 림프구 표적화 리간드 둘 다는 NKG2D에 결합할 것이고, 특히 OMCP일 것이다. 대안적인 예에서, 두 개의 개별 림프구 표면 수용체가 선택될 것이다. 이것은 다양한 활성화 상태에서 림프구의 관여를 가능하게 하거나, 대안적으로 치료 활성화를 NK 세포 활성화 또는 CD8+ T 세포 활성화 쪽으로 더 많이 편향시킬 수 있다. 비제한적인 예에서, 두 개의 림프구 리간드는 항-NKG2D 항체, OMCP, 항-CD3e(CD8+ T 세포에 편향됨) 또는 항-FCGR1(NK 세포에 편향됨)의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. ERBB2, CD19, EPCAM, MS4A1, FOLH1, CEACAM5, IL3RA, PMEL, CLEC12A, KDR, EGFR, TAG-72(종양 관련 당단백질 72), CD20, CD123, CD33, BCMA, CD38, B7H3/CD276, GPA33, SSTR2, GPC3, 및 CDH3을 포함한 종양-특이 표적의 임의의 조합에 대해 특이적인 항체 가변 영역이 통합될 수 있다.
임의의 상기 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드가 3개의 도메인을 포함하는 경우, 폴리펩티드는 제4 아미노산 서열을 포함하는 제4 도메인을 포함할 수 있다. 어떤 측면에서, 제4 아미노산 서열은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있으며, 여기서 펩티드는 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포 상에서 과발현된다. 어떤 측면에서, 제4 아미노산 서열은 제2 또는 제3 아미노산 서열이 결합할 수 있는 동일한 펩티드에 결합할 수 있다. 어떤 측면에서, 제4 아미노산 서열은 제2 및 제3 아미노산 서열이 결합할 수 있는 것과 상이한 펩티드에 결합할 수 있다. 제2 도메인에 관한 실시양태의 전술한 설명은 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제4 아미노산 서열을 포함하는 경우 제4 도메인에 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
어떤 측면에서, 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 제4 아미노산 서열. 제1 도메인에 대한 실시양태의 설명은 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 제3 아미노산 서열을 포함하는 경우 제4 도메인에 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
어떤 측면에서, 제4 도메인은 Fc 항체 도메인을 포함한다. 어떤 측면에서 Fc 항체 도메인은 Fc 항체 도메인이 CD16에 결합하는 것을 방지하는 돌연변이를 포함할 수 있다.
어떤 측면에서, 제4 도메인은 사이토카인을 포함한다.
어떤 측면에서, 제4 도메인은 링커일 수 있다.
본 개시내용의 예시적인 사중특이적 폴리펩티드가 도 3a-3b에 도시되어 있다.
본 개시내용의 폴리펩티드는 4개 이상의 특정 도메인을 포함할 수 있고 제1 도메인 및 제2 도메인 이외에 본원에 개시된 도메인의 조합을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
Fc
항체 도메인
본 개시내용의 임의의 실시양태에서, 폴리펩티드는 항체로부터의 Fc 항체 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, Fc 항체 도메인은 힌지 부분, CH3 부분 및 CH2 부분을 포함할 수 있다. 제한 없이, 예를 들자면, Fc 항체 도메인은 IgG1 Fc에 대한 야생형 서열인 서열 번호 21 (EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)의 서열을 포함할 수 있다.
어떤 측면에서, Fc 항체 도메인은 이종이량체화를 촉진하는 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, Fc 부분은 2개의 쇄의 이종이량체화를 가능하게 하는 노브 도메인(knob domain) 및 홀 도메인(hole domain)을 포함할 수 있다. 제한 없이, 예를 들자면, Fc 항체 도메인은 서열 번호 22 (EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLYCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)의 노브 도메인 및 서열 번호 23 (EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)의 홀 도메인과 같은 노브 도메인과 홀 도메인을 포함할 수 있다. 제한 없이, 추가로 예를 들자면, 노브 도메인은 서열 번호 24 (EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLYCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)의 서열을 포함할 수 있고 홀 도메인은 서열 번호 25 (EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTWPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)의 서열을 포함할 수 있다. 제한 없이, 추가의 예를 들자면, 노브 도메인은 서열 번호 26 (EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)의 서열을 포함할 수 있고 홀 도메인은 서열 번호 27 (EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSFLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)의 서열을 포함할 수 있어, 이종이량체를 생성하기 위한 파지 디스플레이 노브-인-홀 시스템을 제공한다.
일부 실시양태에서, Fc 항체 도메인은 SEED 이종이량체화를 위한 도메인을 포함할 수 있다. 제한 없이, 예를 들자면, Fc 항체 도메인은 이종이량체를 우선적으로 형성하는 서열 번호 28 (EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPFRPEVHLLPPSREEMTKNQVSLTCLARGFYPKDIAVEWESNGQPENNYKTTPSRQEPSQGTTTFAVTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKTISLSPGK)의 서열을 갖는 도메인 및 서열 번호 29 (EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPPSEELALNELVTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWAPVLDSDGSFFLYSILRVAAEDWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDRSPGK)의 서열을 갖는 도메인을 포함할 수 있다.
이종이량체를 우선적으로 형성함으로써, 본 개시내용의 Fc 항체 도메인을 갖는 폴리펩티드는 2개의 상이한 결합 모이어티를 가질 수 있으며, Fc 항체 도메인의 각 부분에 하나씩 부착된다. 예를 들면, 도 6a-6d에 도시된 바와 같이, 본 개시내용의 예시적인 폴리펩티드는 도 6a-6d의 경우 SEED 이종이량체화 설계를 포함하는 Fc 항체 도메인과 조합된 2개의 특이 결합 모이어티를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, Fc 항체는 CD16에 대한 Fc 부분의 결합을 방지하는 돌연변이 또는 돌연변이들을 추가로 포함할 수 있다. 도 6a-6b는 이펙터 기능 침묵 돌연변이(effector-function silencing mutations)를 포함하는 이러한 설계를 추가로 예시한다. 제한 없이, 예를 들자면, 이펙터 침묵 돌연변이는 천연 인간 IgG1에 비해 L234A, L235P, P329G 및 이들의 조합을 포함한다. 서열 번호 21에서, 이들 돌연변이는 서열 번호 21의 위치 19, 20 및 114(L19, L20 및 P114)에서 발생할 것이다. 따라서, 이펙터 기능 침묵 돌연변이는 상응하는 위치가 존재하는 정도로 본 개시내용의 폴리펩티드의 Fc 항체 도메인의 상응하는 위치에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서 Fc 항체 도메인은 작제물의 정제를 가능하게 하는 돌연변이 또는 돌연변이들을 추가로 포함할 수 있다. 제한 없이, 예를 들자면, 이러한 돌연변이는 천연 인간 IgG1에 비해 T307P, L309Q, Q311R 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 서열 번호 21에서, 이들 돌연변이는 서열 번호 21의 위치 19, 20 및 114(T92, L94 및 Q96)에서 발생할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 단량체 Fc 항체 도메인을 포함할 수 있다. 단량체 Fc 도메인은 본 개시내용의 폴리펩티드의 반감기를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 제한 없이, 예를 들자면, 단량체 Fc 도메인은 (각각 서열 번호 30의 위치 136, 151, 153 및 181에 상응하는) L351S, T366R, L368H 및 P396K 돌연변이를 갖는 단량체 Fc 도메인인 서열 번호 30 (EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTSPPSRDELTKNQVSLRCHVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK)의 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 폴리펩티드 내의 Fc 항체 도메인은 Fc 항체 도메인에 대한 돌연변이, 부가, 결실 및 기타 변형으로 인해 전술한 예시적인 실시양태와는 다를 수 있음을 이해해야 한다. 제한 없이 예를 들자면, Fc 항체 도메인은 서열 번호 21-30 중의 어느 것에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
링커
본 개시내용의 폴리펩티드는, 본원에 개시된 바와 같이, 폴리펩티드의 도메인 사이에 링커를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 일부 실시양태에서, 링커는 (GGGGS)n을 포함할 수 있으며, 여기서 n은 적어도 1의 정수이다. 제한 없이, 예를 들자면, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상일 수 있다. 링커는 당업계의 숙련가들에게 잘 알려져 있으며 임의의 적합한 링커가 사용될 수 있다.
사이토카인
"사이토카인"은 세포 신호전달에 중요한 작은 단백질(~5-20kDa)이다. 사이토카인은 세포에 의해 방출되고 다른 세포 및/또는 사이토카인을 방출하는 세포의 거동에 영향을 미친다. 사이토카인의 비제한적인 예는 케모카인, 인터페론, 인터루킨, 림포카인, 종양 괴사 인자, 모노카인 및 콜로니 자극 인자를 포함한다. 사이토카인은 대식세포, B 림프구, T 림프구, 비만 세포 및 단핵구와 같은 면역 세포, 내피 세포, 섬유아세포 및 기질 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는 광범위한 세포에 의해 생성될 수 있다. 사이토카인은 하나 이상의 세포 유형에 의해 생성될 수 있다. 사이토카인은 수용체를 통해 작용하고 면역계에서 특히 중요하며 체액성 면역 반응과 세포 기반 면역 반응 사이의 균형을 조절하고, 세포 집단의 성숙, 성장 및 반응성을 조절한다. 사이토카인은 감염, 면역 반응, 염증, 외상, 패혈증, 암 및 생식에 대한 숙주 반응에 있어서 중요하다. 본 발명의 사이토카인은 자연 발생 사이토카인일 수 있거나 자연 발생 사이토카인의 돌연변이된 버전일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 야생형으로도 지칭될 수 있는 "자연 발생"은 대립형질 변이를 포함한다. 자연 발생 사이토카인의 돌연변이된 버전 또는 "돌연변이체"는 사이토카인의 기능, 활성 및/또는 특이성을 변경하기 위해 자연 발생 서열에 대해 이루어진 특이 돌연변이를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 돌연변이는 사이토카인의 기능, 활성 및/또는 특이성을 향상시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 돌연변이는 사이토카인의 기능, 활성 및/또는 특이성을 감소시킬 수 있다. 돌연변이는 사이토카인의 하나 이상의 아미노산 잔기의 결실 또는 부가를 포함할 수 있다.
사이토카인은 구조에 기반하여 분류될 수 있다. 예를 들면, 사이토카인은 4가지 유형으로 분류될 수 있다: 4-α-나선 다발 패밀리, IL1 패밀리, IL17 패밀리 및 시스테인-매듭(knot) 사이토카인. 4-α-나선 다발 패밀리의 구성원은 4개의 α-나선 다발로 구성된 3차원 구조를 갖는다. 이러한 패밀리는 세 가지 서브패밀리로 더욱 세분된다: IL2 서브패밀리, 인터페론(IFN) 서브패밀리 및 IL10 서브패밀리. IL2 서브패밀리가 가장 크며 에리트로포이에틴(EPO) 및 트롬보포이에틴(TPO)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 비-면역학적 사이토카인을 포함한다.
임의의 상기 실시양태에서, 사이토카인은 4-α-나선 다발 패밀리로부터의 사이토카인 또는 이의 돌연변이체일 수 있다. 숙련된 기술자는 4-α-나선 다발 패밀리 내의 사이토카인을 결정할 수 있을 것이다.
임의의 상기 실시양태에서, 사이토카인은 IL2 서브패밀리 사이토카인 또는 이의 돌연변이체일 수 있다. IL2 서브패밀리의 구성원의 비제한적 예는 IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 및 IL21을 포함한다. 특정 실시양태에서, 사이토카인은 IL2 또는 이의 돌연변이체이다. 임의의 상기 실시양태에서, 사이토카인은 IL15 또는 이의 돌연변이체일 수 있다. 전장 인간 IL15 아미노산 서열에 대한 서열 정보는, 예를 들면, GenBank 수탁 번호 CAG46777.1, AAI00962.1 또는 AAI00963.1을 사용하여 찾아볼 수 있다. 전장 인간 IL15 mRNA 서열에 대한 서열 정보는, 예를 들면, GenBank 수탁 번호 CR542007.1, KJ891469.1, NM_172175.2, NM_000585.4 또는 CR541980.1을 사용하여 찾아볼 수 있다. 숙련된 기술자는 IL15가 다양한 종에서 발견될 수 있고 IL15의 유사체 또는 상동체를 확인하는 방법이 하기에 상세히 기술된 바와 같이 당업계에 공지되어 있음을 인지할 것이다.
임의의 상기 실시양태에서, 사이토카인은 IL1 패밀리 사이토카인 또는 이의 돌연변이체일 수 있다. IL1 패밀리는 면역 및 염증 반응의 조절에서 중추적인 역할을 하는 11개 사이토카인의 그룹이다. 일반적으로, 사이토카인의 IL1 패밀리는 염증 반응을 조절하고 개시하는 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)이다. IL1 패밀리 사이토카인의 비제한적 예는 IL1α, IL1β, IL1Ra, IL18, IL-36Ra, IL36α, IL37, IL36β, IL36γ, IL38, 및 IL33을 포함한다. IL1 패밀리 구성원은 유사한 유전자 구조를 갖는다. 숙련된 기술자는 IL1 패밀리 내의 사이토카인을 결정할 수 있을 것이다.
임의의 상기 실시양태에서, 사이토카인은 IL18 또는 이의 돌연변이체일 수 있다. 전장 인간 IL18 아미노산 서열에 대한 서열 정보는, 예를 들면, GenBank 수탁 번호 CAG46771.1을 사용하여 찾아볼 수 있다. 전장 인간 IL18 mRNA 서열에 대한 서열 정보는, 예를 들면, GenBank 수탁 번호 KR710147.1, CR542001.1, CR541973.1 또는 KJ897054.1을 사용하여 찾아볼 수 있다. 숙련된 기술자는 IL18이 다양한 종에서 발견될 수 있고 IL18의 유사체 또는 상동체를 확인하는 방법이 당업계에 공지되어 있음을 인지할 것이다.
임의의 상기 실시양태에서, 사이토카인은 인터페론 서브패밀리 사이토카인 또는 이의 돌연변이체일 수 있다. 인터페론은 바이러스 감염으로부터 세포를 보호함으로써 바이러스 복제를 "방해"하는 능력으로 명명되었다. IFN은 또한 기타의 기능을 갖는다: 이들은 자연 살해 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포를 활성화하고; 주요 조직적합성 복합체(MHC) 항원의 발현을 증가시킴으로써 항원 제시를 상향-조절하여 숙주 방어를 증가시킨다. 이들이 신호를 보내는 수용체의 유형에 기반하여, 인간 인터페론은 세 가지 주요 유형으로 분류된다: I형 IFN, II형 IFN, 및 III형 IFN. I형 IFN은 IFNAR1 및 IFNAR2 쇄로 구성된 IFN-α/β 수용체(IFNAR)로 알려진 특이 세포 표면 수용체 복합체에 결합된다. 인간에 존재하는 I형 인터페론의 비제한적 예는 IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ 및 IFN-ω이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 조성물의 사이토카인은 IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ 및 IFN-ω의 야생형 및 돌연변이 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 I형 IFN 사이토카인 또는 이의 돌연변이체이다. II형 IFN은 IFNGR1 및 IFNGR2 쇄로 구성된 IFNGR에 결합된다. 인간에 존재하는 II형 인터페론의 비제한적인 예는 IFN-γ이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 조성물의 사이토카인은 IFN-γ의 야생형 및 돌연변이 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 II형 IFN 사이토카인 또는 이의 돌연변이체이다. III형 IFN은 IL10R2(CRF2-4라고도 함) 및 IFNLR1(CRF2-12라고도 함)으로 구성된 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다. III형 인터페론의 비제한적인 예는 IFN-λ1, IFN-λ2 및 IFN-λ3(각각 IL29, IL28A 및 IL28B라고도 함)을 포함한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 조성물의 사이토카인은 IFN-λ1, IFN-λ2 및 IFN-λ3의 야생형 및 돌연변이 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 III형 IFN 사이토카인 또는 이의 돌연변이체이다.
임의의 상기 실시양태에서, 사이토카인은 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리(TNSF)의 구성원, 또는 이의 돌연변이체일 수 있다. TNSF 구성원은 염증 상태를 유도하고 면역 세포 기능을 자극하는 면역 세포에 의해 주로 발현되는 전염증성 사이토카인이다. TNF (TNF알파), CD40L (TNFSF5), CD70 (TNFSF7), EDA, FASLG (TNFSF6), LTA (TNFSF1), LTB (TNFSF3), TNFSF4 (OX40L), TNFSF8 (CD153), TNFSF9 (4-1BBL), TNFSF10 (TRAIL), TNFSF11 (RANKL), TNFSF12 (TWEAK), TNFSF13, TNFSF13B, TNFSF14, TNFSF15, TNFSF18을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적어도 18개의 TNSF 상동체가 존재한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 조성물의 사이토카인은 TNF (TNF알파), CD40L (TNFSF5), CD70 (TNFSF7), EDA, FASLG (TNFSF6), LTA (TNFSF1), LTB (TNFSF3), TNFSF4 (OX40L), TNFSF8 (CD153), TNFSF9 (4-1BBL), TNFSF10 (TRAIL), TNFSF11 (RANKL), TNFSF12 (TWEAK), TNFSF13, TNFSF13B, TNFSF14, TNFSF15, TNFSF18을 포함하지만 이에 제한되지 않는 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리의 구성원 또는 이의 돌연변이체이다.
다른 구성에서, 면역-조절 사이토카인은 융합 단백질 설계에 통합될 수 있다. 예를 들면, 사이토카인은 림프구-특이 리간드와 종양-표적화 항체 사이의 링커 내에 통합될 수 있다. 또 다른 예에서, 사이토카인은 Fc 중쇄를 함유하는 융합 단백질의 하나의 쇄로부터 통합될 수 있다. 비제한적인 예에서, 활성 분자는 IL1, IL2, IL7, IL12, IL15, IL18, IL21, TNFα, IFNα, IFNλ의 자연 발생 형태 또는 돌연변이 형태로부터 선택될 수 있다.
사이토카인을 포함하는 본 개시내용의 예시적인 폴리펩티드는 도 4a-4b에 도시되어 있다.
페길화
및
글리코실화
NKG2D 리간드가 OMCP 또는 이의 변이체인 특정 실시양태에서, OMCP 또는 이의 변이체는 개선된 전신 반감기 및 감소된 투여 빈도를 위해 변형될 수 있다. 폴리펩티드가 OMCP 또는 이의 변이체를 포함하는 임의의 상기 실시양태에서, N-글리칸이 OMCP 또는 이의 변이체에 첨가될 수 있다. 생물학적 기능은 전형적으로 단백질 성분에 의해 결정되지만, 탄수화물이 분자 안정성, 용해도, 생체내 활성, 혈청 반감기 및 면역원성에서 역할을 할 수 있다. 특히 탄수화물의 시알산 성분은 단백질 치료제의 혈청 반감기를 연장할 수 있다. 따라서, 신규 N-연결된 글리코실화 컨센서스 서열이, 시알산 함유 탄수화물이 증가된 단백질을 생성하기 위해 펩티드 백본의 원하는 위치에 도입될 수 있으며, 이에 따라 더 긴 혈청 반감기로 인한 생체내 활성이 증가한다. 또 다른 실시양태에서, PEG가 OMCP 또는 이의 변이체에 부가될 수 있다. PEG를 단백질에 접합시키는 방법은 당업계의 표준이다. 예를 들면, 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌[Kolate et al, Journal of Controlled Release 2014; 192(28): 67-81]을 참고한다. 임의의 상기 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 PEG 및/또는 하나 이상의 N-글리칸을 포함하는 OMCP 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. 임의의 상기 실시양태에서, PEG는 PEG-10K, PEG-20K 및 PEG-40K로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
역면역화(De-immunization)
더욱 추가로, 본 개시내용의 융합 단백질은 T 세포 에피토프를 제거하도록 변형될 수 있다. T 세포 에피토프는 대상체에게 조성물 투여시 면역원성 반응을 자극할 수 있다. T 세포에 대한 이들의 제시를 통해, 이들은 항약물 항체 개발 과정을 활성화시킨다. T 세포 에피토프에 대한 전임상 스크리닝은 인실리코(in silico)로 수행한 후 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 검증을 수행할 수 있다. EpiMatrix와 같은 T 세포 에피토프-매핑 도구는 면역 반응의 매우 정확한 예측기일 수 있다. T 세포 에피토프의 의도적인 제거는 면역원성을 감소시킬 수 있다.
약제학적 조성물
본 개시내용은 또한 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 본원에 기술된 치료용 융합 단백질 중 하나 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 결합제, 충전제, 완충제, pH 조절제, 붕해제, 분산제, 보존제, 윤활제, 맛-은폐제, 방향제 또는 착색제일 수 있다. 약제학적 조성물을 형성하기 위해 사용되는 부형제의 양 및 유형은 조제학의 공지된 원리에 따라 선택될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 부형제는 희석제일 수 있다. 희석제는 압축성(즉, 소성 변형 가능) 또는 연마 취성일 수 있다. 적합한 압축성 희석제의 비제한적인 예는 미세결정질 셀룰로스(MCC), 셀룰로스 유도체, 셀룰로스 분말, 셀룰로스 에스테르(즉, 아세테이트 및 부티레이트 혼합 에스테르), 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 옥수수 전분, 인산화 옥수수 전분, 전호화(pregelatinized) 옥수수 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분-락토스, 전분-탄산칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 글루코스, 프럭토스, 락토스, 락토스 일수화물, 수크로스, 크실로스, 락티톨, 만니톨, 말리톨, 소르비톨, 크실리톨, 말토덱스트린, 및 트레할로스를 포함한다. 적합한 연마 취성 희석제의 비제한적인 예는 이염기성 인산칼슘(무수 또는 이수화물), 삼염기성 인산칼슘, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 부형제는 결합제일 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 전호화 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈, 폴리비닐알콜, C12-C18 지방산 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올, 당류, 올리고당류, 폴리펩티드, 올리고펩티드, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 부형제는 충전제일 수 있다. 적합한 충전제는 탄수화물, 무기 화합물 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비제한적인 예로서, 충전제는 이염기성 및 삼염기성 둘 다의 황산칼슘, 전분, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 규산칼슘, 활석, 변성 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨일 수 있다.
여전히 또 다른 실시양태에서, 부형제는 완충제일 수 있다. 적합한 완충제의 대표적인 예는 포스페이트, 카보네이트, 시트레이트, 트리스 완충제, 및 완충 식염수(예를 들어, 트리스 완충 염수 또는 포스페이트 완충 염수)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
다양한 실시양태에서, 부형제는 pH 조절제일 수 있다. 비제한적인 예로서, pH 조절제는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산, 또는 인산일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 부형제는 붕해제(disintegrant)일 수 있다. 붕해제는 비-발포성이거나 발포성일 수 있다. 비-발포성 붕해제의 적합한 예는 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 이의 전호화 및 변성 전분, 감미제, 점토, 예를 들어 벤토나이트, 미세결정질 셀룰로스, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 검(gum), 예를 들어 한천, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 페시틴 및 트라가칸트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 발포성 붕해제의 비제한적인 예는 시트르산과 조합된 중탄산나트륨 및 타르타르산과 조합된 중탄산나트륨을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 부형제는 분산제 또는 분산 증진제일 수 있다. 적합한 분산제는 전분, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 구아 검, 카올린, 벤토나이트, 정제된 목재 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 이소-비정질(isoamorphous) 규산염, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 대안적인 실시양태에서, 부형제는 보존제일 수 있다. 적합한 보존제의 비제한적인 예는 BHA, BHT, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 또는 레티닐 팔미테이트, 시트르산, 시트르산나트륨과 같은 산화방지제; EDTA 또는 EGTA와 같은 킬레이트제; 및 파라벤, 클로로부탄올 또는 페놀과 같은 항균제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 부형제는 윤활제일 수 있다. 적합한 윤활제의 비제한적인 예는 활석 또는 실리카와 같은 광물; 및 식물성 스테아린, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산과 같은 지방을 포함한다.
조성물에서 부형제 또는 부형제의 조합의 중량 분율은 조성물의 총 중량의 약 99% 이하, 약 97% 이하, 약 95% 이하, 약 90% 이하, 약 85% 이하, 약 80% 이하, 약 75% 이하, 약 70% 이하, 약 65% 이하, 약 60% 이하, 약 55% 이하, 약 50% 이하, 약 45% 이하, 약 40% 이하, 약 35% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2%, 또는 약 1% 이하일 수 있다.
조성물은 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있고 활성 성분의 치료학적 유효량을 전달하는 다수의 상이한 수단에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 경우에 따라 통상적인 비독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 경구, 비경구 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온삼투 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 약제의 제형화는, 예를 들면, 문헌[Gennaro, A. R., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (18th ed, 1995), and Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., New York, N.Y. (1980)]에 논의되어 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 캐플릿, 환제, 분말, 펠렛 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 통상적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합되며, 이의 예는 상기에 상세히 기술되어 있다. 경구 제제는 또한 수성 현탁액, 엘릭시르 또는 시럽으로서 투여될 수 있다. 이를 위해, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 방향제, 착색제, 및 원하는 경우 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 글리세린 및 이들의 조합과 같은 희석제와 조합될 수 있다.
비경구 투여(피하, 피내, 정맥내, 근육내 및 복강내 포함)를 위해, 제제는 수성 또는 유성 용액일 수 있다. 수성 용액은 멸균 희석제, 예를 들어 물, 염수 용액, 약제학적으로 허용되는 폴리올, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제 및/또는 항진균제, 예를 들어 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 티메로살 등; 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및/또는 장성 조절제(adjustment of tonicity), 예를 들어 염화나트륨, 덱스트로스, 또는 폴리알콜, 예를 들어 만니톨 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 수용액의 pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조정할 수 있다. 유성 용액 또는 현탁액은 호마유, 땅콩유, 올리브유 또는 광유를 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 치료용 융합 펩티드를 포함하는 조성물은 표적 세포로의 화합물의 전달을 보조하거나, 조성물의 안정성을 증가시키거나, 조성물의 잠재적 독성을 최소화하기 위해 적합한 비히클에 캡슐화될 수 있다. 숙련된 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 다양한 비히클이 본 발명의 조성물을 전달하는데 적합하다. 적합한 구조화된 유체 전달 시스템의 비제한적인 예는 나노입자, 리포솜, 마이크로에멀젼, 미셀, 덴드리머 및 기타 인지질-함유 시스템을 포함할 수 있다. 조성물을 전달 비히클에 혼입하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
하나의 대안적인 실시양태에서, 리포솜 전달 비히클이 이용될 수 있다. 실시양태에 따라, 리포솜은 이들의 구조적 및 화학적 특성의 관점에서 펩티드의 전달에 적합하다. 일반적으로 말해서, 리포솜은 인지질 이중층 막을 가진 구형 소포이다. 리포솜의 지질 이중층은 다른 이중층(예를 들어, 세포막)과 융합하여 리포솜의 내용물을 세포로 전달할 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 화합물은 표적화된 세포의 막과 융합하는 리포솜에 캡슐화함으로써 세포에 선택적으로 전달될 수 있다.
리포솜은 다양한 탄화수소 쇄 길이를 갖는 다양한 상이한 유형의 인지질로 구성될 수 있다. 인지질은 일반적으로 글리세롤 포스페이트를 통해 다양한 극성 그룹 중 하나에 연결된 두 개의 지방산을 포함한다. 적합한 인지질은 포스파티딘산(PA), 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜글리세롤(PG), 디포스파티딜글리세롤(DPG), 포스파티딜콜린(PC), 및 포스파티딜에탄올아민(PE)을 포함한다. 인지질을 포함하는 지방산 쇄는 약 6 내지 약 26개의 탄소원자 범위의 길이일 수 있고, 지질 쇄는 포화되거나 불포화될 수 있다. 적합한 지방산 쇄는 (일반명은 괄호 안에 표시됨) n-도데카노에이트(라우레이트), n-트레트라데카노에이트(미리스테이트), n-헥사데카노에이트(팔미테이트), n-옥타데카노에이트(스테아레이트), n-에이코사노에이트(아라키데이트), n-도코사노에이트(베헤네이트), n-테트라코사노에이트(리그노세레이트), 시스-9-헥사데세노에이트(팔미톨레에이트), 시스-9-옥타데카노에이트(올레에이트), 시스,시스-9,12-옥타데칸디에노에이트(리놀레에이트), 모든 시스-9, 12, 15-옥타데카트리에노에이트(리놀레네이트) 및 모든 시스-5,8,11,14-에이코사테트라에노에이트(아라키도네이트)를 포함한다. 인지질의 두 개의 지방산 쇄는 동일하거나 상이할 수 있다. 허용 가능한 인지질은 디올레오일 PS, 디올레오일 PC, 디스테아로일 PS, 디스테아로일 PC, 디미리스토일 PS, 디미리스토일 PC, 디팔미토일 PG, 스테아로일, 올레오일 PS, 팔미토일, 리놀레닐 PS 등을 포함한다.
인지질은 임의의 천연 공급원에서 유래할 수 있으며, 그 자체로 인지질의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 난황에는 PC, PG, 및 PE가 풍부하고, 대두에는 PC, PE, PI, 및 PA가 풍부하며, 동물의 뇌 또는 척수에는 PS가 풍부하다. 인지질은 또한 합성 공급원에서 유래할 수 있다. 다양한 비율의 개별 인지질을 갖는 인지질의 혼합물이 사용될 수 있다. 상이한 인지질의 혼합물은 유리한 활성 또는 활성 특성의 안정성을 갖는 리포솜 조성물을 야기할 수 있다. 상기 언급한 인지질은 N-(1-(2,3-디올레오일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸 암모늄 클로라이드, 1,1'-디옥타데실-3,3,3',3'-테트라메틸인도카보시아닌 퍼클로아레이트, 3,3'-데헵틸옥사카보시아닌 요오다이드, 1,1'-데도데실-3,3,3',3'-테트라메틸인도카보시아닌 퍼클로아레이트, 1,1'-디올레일-3,3,3',3'-테트라메틸인도 카보시아닌 메탄설포네이트, N-4-(데리놀레일아미노스티릴)-N-메틸피리디늄 요오다이드, 또는 1,1,-디리놀레일-3,3,3',3'-테트라메틸인도카보시아닌 퍼클로아레이트와 같은 양이온성 지질과 최적의 비율로 혼합될 수 있다.
리포솜은 임의로 스핑고지질을 포함할 수 있으며, 여기서 스핑고신은 글리세롤의 구조적 대응물이고 동물 세포막의 주요 성분인 포스포글리세리드 또는 콜레스테롤의 하나의 지방산 중 하나이다. 리포솜은 임의로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 중합체에 공유 결합된 지질인 페길화된 지질을 함유할 수 있다. PEG는 약 500 내지 약 10,000 달톤의 크기 범위일 수 있다.
리포솜은 적합한 용매를 추가로 포함할 수 있다. 용매는 유기 용매 또는 무기 용매일 수 있다. 적합한 용매는 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 알콜, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 치료용 융합 펩티드를 운반하는 리포솜은, 예를 들면, 미국 특허 제4,241,046호, 제4,394,448호, 제4,529,561호, 제4,755,388호, 제4,828,837호, 제4,925,661호, 제4,954,345호, 제4,957,735호, 제5,043,164호, 제5,064,655호, 제5,077,211호 및 제5,264,618호에 상세히 기술된 바와 같이 약물 전달을 위한 리포솜을 제조하는 임의의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다. 예를 들면, 리포솜은 수용액에서 지질을 초음파 처리하거나, 용매 주입, 지질 수화, 역 증발, 또는 반복적인 동결 및 해동에 의한 동결 건조에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 실시양태에서 리포솜은 초음파 처리에 의해 형성된다. 리포솜은 양파와 같이 다수의 층을 갖는 다층(multilamellar)일 수 있거나, 단층(unilamellar)일 수 있다. 리포솜은 크거나 작을 수 있다. 계속되는 고전단 초음파 처리는 더 작은 단층 리포솜을 형성하는 경향이 있다.
통상의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 리포솜 형성을 좌우하는 모든 매개변수는 변할 수 있다. 이러한 매개변수는 온도, pH, 메티오닌 화합물의 농도, 지질의 농도 및 조성, 다가 양이온의 농도, 혼합 속도, 용매의 존재 및 농도를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 치료용 융합 펩티드는 마이크로에멀젼으로서 세포에 전달될 수 있다. 마이크로에멀젼은 일반적으로 수용액, 계면활성제 및 "오일"을 포함하는 투명하고 열역학적으로 안정한 용액이다. 이 경우 "오일"은 초임계 유체상이다. 계면 활성제는 오일-물 계면에 있다. 본원에 기술되거나 달리 당업계에 공지된 것을 포함하는 다양한 계면활성제 중 어느 하나가 마이크로에멀젼 제형에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 수성 마이크로도메인은 일반적으로 약 5nM 내지 약 100nm의 특징적인 구조적 치수를 가질 것이다. 이러한 크기의 응집체는 가시광선의 산란율이 좋지 않으므로 이러한 용액은 광학적으로 투명하다. 숙련된 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 마이크로에멀젼은 구형, 막대형 또는 디스크형 응집체를 포함하는 다수의 상이한 미세 구조를 가질 수 있고 가질 것이다. 하나의 실시양태에서, 구조는 일반적으로 구형 또는 원통형 물체인 가장 단순한 마이크로에멀젼 구조인 미셀일 수 있다. 미셀은 물 속의 오일 방울과 같으며, 역 미셀은 오일 속의 물 방울과 같다. 대안적인 실시양태에서, 마이크로에멀젼 구조는 라멜라이다. 이것은 계면활성제의 층에 의해 분리된 물과 오일의 연속 층을 포함한다. 마이크로에멀젼의 "오일"은 인지질을 최적으로 포함한다. 리포솜에 대해 상술한 임의의 인지질이 마이크로에멀젼에 관한 실시양태에 적합하다. 본 발명의 조성물은 당업계에 일반적으로 공지된 임의의 방법에 의해 마이크로에멀젼에 캡슐화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 치료용 융합 펩티드는 수지상 거대분자, 또는 덴드리머로 전달될 수 있다. 일반적으로 말해서, 덴드리머는 분지된 나무-유사 분자이며, 여기서 각 분지는 특정 길이 후에 두 개의 새로운 분지(분자)로 나뉘는 분자의 상호 연결된 쇄이다. 이러한 분지화는 분지(분자)가 너무 조밀하게 채워져 캐노피가 구체를 형성할 때까지 계속된다. 일반적으로, 덴드리머의 특성은 이들 표면의 관능 그룹에 의해 결정된다. 예를 들면, 카복실 그룹과 같은 친수성 말단 그룹은 전형적으로 수용성 덴드리머를 만든다. 대안적으로, 인지질은 피부를 통한 흡수를 촉진하기 위해 덴드리머의 표면에 통합될 수 있다. 리포솜 실시양태에서 사용하기 위해 상술된 임의의 인지질이 덴드리머 실시양태에서 사용하기에 적합하다. 당업계에 일반적으로 공지된 임의의 방법을 이용하여 덴드리머를 제조하고 그 안에 본 발명의 조성물을 캡슐화할 수 있다. 예를 들면, 덴드리머는 각 추가 반복이 더 높은 차수의 덴드리머로 이어지는 반복적인 반응 단계 순서에 의해 생성될 수 있다. 결과적으로, 이들은 거의 균일한 크기와 형상을 가진 규칙적이고 고도로 분지된 3D 구조를 갖는다. 또한, 덴드리머의 최종 크기는 전형적으로 합성 동안 사용되는 반복 단계의 수에 의해 제어된다. 다양한 덴드리머 크기가 본 발명에 사용하기에 적합하다. 일반적으로, 덴드리머의 크기는 약 1nm 내지 약 100nm에 이를 수 있다.
투여
어떤 측면에서, 치료학적 유효량의 본 개시내용의 치료용 융합 펩티드가 대상체에게 투여될 수 있다. 투여는 말초 투여(즉, 중추 신경계에 투여하지 않음) 또는 중추 신경계에 국소 투여를 포함하여 효과적인 표준 기술을 사용하여 수행된다. 말초 투여는 정맥내, 복강내, 피하, 폐, 경피, 근육내, 비내, 협측, 설하 또는 좌제 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 중추 신경계(CNS)로의 직접 투여를 포함하는 국소 투여는 요추, 뇌실내 또는 실질내 카테터를 통한 또는 외과적으로 이식된 제어 방출 제형의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 분리반출법(pheresis)이 본 개시내용의 치료용 융합 펩티드를 전달하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 치료용 융합 펩티드는 주입(연속 또는 볼루스)을 통해 투여될 수 있다.
효과적인 투여를 위한 약제학적 조성물은 선택된 투여 방식에 적합하도록 의도적으로 설계되며, 상용성 분산제, 완충제, 계면활성제, 보존제, 가용화제, 등장화제, 안정화제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 부형제가 적절하게 사용된다. 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pa., 16Ed ISBN: 0-912734-04-3, 최신판]은 실무자에게 일반적으로 알려진 바와 같은 제형화 기술의 개요를 제공한다.
정맥내 또는 복강내 또는 피하 주사에 의한 효과적인 말초 전신 전달은 생존 환자에게 바람직한 투여 방법이다. 이러한 주사에 적합한 비히클은 간단하다. 그러나, 또한, 투여는 비강 에어로졸 또는 좌제에 의해 점막을 통해 수행될 수도 있다. 이러한 투여 방식에 적합한 제형은 잘 알려져 있으며 전형적으로 막-횡단 전달을 촉진하는 계면활성제를 포함한다. 이러한 계면활성제는 종종 스테로이드로부터 유래되거나 N-[1-(2,3-디올레오일)프로필]-N,N,N-트리메틸 암모늄 클로라이드(DOTMA)와 같은 양이온성 지질 또는 콜레스테롤 헤미석시네이트, 포스파티딜 글리세롤 등과 같은 다양한 화합물이다.
치료적 적용을 위해, 치료학적 유효량의 본 개시내용의 치료용 융합 펩티드가 대상체에게 투여된다. "치료학적 유효량"은 측정 가능한 반응(예를 들어, 종양 퇴행, tumor regression)을 생성하기에 충분한 치료학적 조성물의 양이다. 본 발명의 치료학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 대상체에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 투여하도록 변할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 치료학적 조성물의 활성, 제형, 투여 경로, 다른 약물 또는 치료와의 병용, 종양 크기 및 수명, 감염, 및 치료받는 대상체의 신체 상태 및 이전 병력을 포함한 다양한 요인에 따라 좌우될 것이다. 일부 실시양태에서, 최소 용량이 투여되며, 용량은 용량-제한 독성의 부재하에 증량된다. 치료학적 유효량의 결정 및 조정 뿐만 아니라 이러한 조정을 수행하는 시기 및 방법에 대한 평가는 의학 분야의 통상의 숙련가들에게 공지되어 있다.
투여 빈도는 증상 또는 질병을 효과적으로 치료하기 위해 필요에 따라 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 또는 1주에 또는 1개월에 1회, 2회, 3회 또는 그 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여 빈도는 1일 1회, 2회 또는 3회일 수 있다. 예를 들면, 용량은 24시간마다, 12시간마다, 또는 8시간마다 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여 빈도는 1일 2회일 수 있다.
임의의 상기 실시양태에서, 약제학적 조성물은 환자 체중당 본 개시내용의 폴리펩티드 약 0.1μg/Kg 내지 약 50μg/Kg의 용량으로 투여될 수 있다. 제한 없이, 추가로 예를 들자면, 약제학적 조성물은 환자 체중당 본 개시내용의 폴리펩티드 약 0.1μg/Kg 내지 약 50μg/Kg, 약 0.1μg/Kg 내지 약 25μg/Kg, 약 0.1μg/Kg 내지 약 10μg/Kg, 약 1μg/Kg 내지 약 50μg/Kg, 약 1μg/Kg 내지 약 25μg/Kg, 약 1μg/Kg 내지 약 10μg/Kg, 약 10μg/Kg 내지 약 50μg/Kg, 약 25μg/Kg 내지 약μg/Kg, 약 0.1μg/Kg, 약 0.5μg/Kg, 약 1μg/Kg, 약 5μg/Kg, 약 10μg/Kg, 약 15μg/Kg, 약 20μg/Kg, 약 25μg/Kg, 약 30μg/Kg, 약 35μg/Kg, 약 40μg/Kg, 약 45μg/Kg, 또는 약 50μg/Kg의 용량으로 투여될 수 있다.
치료의 지속기간은 일회성으로 투여되는 단일 용량 내지 평생 지속되는 치료학적 치료에 이를 수 있다. 치료의 지속기간은 대상체 및 치료하고자 하는 암에 따라 달라질 수 있고 달라질 것이다. 예를 들면, 치료의 지속기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일일 수 있다. 또는, 치료의 지속기간은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 또는 6주일 수 있다. 대안적으로, 치료의 지속기간은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월일 수 있다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 치료의 지속기간은 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 또는 5년 초과일 수 있다. 투여는 일정 기간 동안 빈번할 수 있고 이후 투여는 일정 기간 동안 간격을 두고 이루어질 수 있는 것으로 또한 고려된다. 예를 들면, 치료의 지속기간은 5일간 치료에 이어 그 다음 9일 동안은 치료가 없고 그 다음 5일간 치료가 이루어질 수 있다.
질병 자체에 대한 치료의 투여 시기 및 치료의 지속기간은 사례를 둘러싼 상황에 따라 결정될 것이다. 치료는 진단 당시와 같이 즉시 시작할 수 있거나, 치료는 수술 후 시작할 수 있다. 치료는 병원 또는 진료소 자체에서 시작하거나, 나중에 퇴원 후 또는 외래 진료소에서 진찰을 받은 후 시작할 수 있다.
실시예
하기 실시예에서, 명칭 E0, E1, E2 및 E3은 또한 도 5a-5e에 개략적으로 도시되어 있고 하기에 개시된 바와 같은 서열을 갖는 하기 표의 작제물을 지칭한다. 이들 작제물은 당업계에 잘 알려진 표준 접근법을 사용하여 인실리코(in silico)로 설계되었다. 확정된 순서는 DNA 합성 전 코돈 최적화에 이어 CHO 세포에서의 발현 및 니켈 크로마토그래피 및 pH 7에서 PBS 완충액 교환에 의한 배양 배지로부터의 정제였다.
실시예
1 - 항-
EGFR
이중특이적
융합 단백질의 결합 친화도
별개의 면역-표적화 모이어티를 갖는 4개의 작제물을 설계하였다: (E0) 바이러스 NKG2D 리간드인 OMCP, (E1) 항-NKG2D 항체 KYK1의 단일쇄 가변 단편(scFv), (E2) 항-NKG2D 항체 KYK2의 scFv, 또는 양성 대조군으로서, (E3) 항-CD3 항체 OKT3의 scFv. 각각의 면역-표적화 도메인을 글리신-세린 링커를 통해 항-EGFR 항체 세툭시맙의 scFv에 연결시켰다. 세툭시맙은 특허가 만료되었고 다양한 종양 모델에서 확립된 이중특이적 치료 기능을 갖기 때문에 이러한 개념 증명 연구를 위해 선택하였다.
도 5a-5d는 설계되고 시험된 scFv 작제물을 도시한다. 구체적으로, 도 5a는 서열 번호 16 (DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAGGGGSDIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKHHHHHHHH)에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 융합 단백질을 도시한다. 도 5a의 융합 단백질은 c-말단 단부에 히스티딘 태그(HHHHHHHH (서열 번호 38))를 포함하고 GGGGS(서열 번호 37)를 포함하는 링커를 통해 CD3 scFv에 결합된 EGFR에 대한 항체(세툭시맙 - 서열 번호 14)의 scFv를 포함하며, 여기서 CD3 scFv는 서열 번호 17 (DIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELK)의 아미노산 서열을 포함한다.
도 5b는 서열 번호 18 (DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSHKLAFNFNLEINGSDTHSTVDVYLDDSQIITFDGKDIRPTIPFMIGDEIFLPFYKNVFSEFFSLFRRVPTSTPYEDLTYFYECDYTDNKSTFDQFYLYNGEEYTVKTQEATNKNMWLTTSEFRLKKWFDGEDCIMHLRSLVRKMEDSKRNTGHHHHHHHH)에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 융합 단백질을 도시한다. 도 5b의 융합 단백질은 c-말단 단부에 히스티딘 태그(HHHHHHHH (서열 번호 38))를 포함하고 아미노산 서열 GGGGS(서열 번호 37)의 3개 반복체를 포함하는 링커를 통해 OMCP(서열 번호 1)에 결합된 EGFR에 대한 항체(세툭시맙 - 서열 번호 14)의 scFv를 포함한다.
도 5c는 서열 번호 19 (DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAGGGGSQVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGLGDGTYFDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPGQSITISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGKAPKLLIYYDDLLPSGVSDRFSGSKSGTSAFLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVLHHHHHHHH)에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 융합 단백질을 도시한다. 도 5c의 융합 단백질은 c-말단 단부에 히스티딘 태그(HHHHHHHH (서열 번호 38))를 포함하고 아미노산 서열 GGGGS(서열 번호 37)을 포함하는 링커를 통해 KYK-2(서열 번호 11)에 결합된 EGFR에 대한 항체(세툭시맙 - 서열 번호 14)의 scFv를 포함한다.
도 5d는 서열 번호 20 (DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAGGGGSEVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRFGYYLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQPVLTQPSSVSVAPGETARIPCGGDDIETKSVHWYQQKPGQAPVLVIYDDDDRPSGIPERFFGSNSGNTATLSISRVEAGDEADYYCQVWDDNNDEWVFGGGTQLTVLHHHHHHHH)에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 융합 단백질을 도시한다. 도 5d의 융합 단백질은 c-말단 단부에 히스티딘 태그(HHHHHHHH (서열 번호 38))를 포함하고 아미노산 서열 GGGGS(서열 번호 37)을 포함하는 링커를 통해 KYK-1(서열 번호 9)에 결합된 EGFR에 대한 항체(세툭시맙 - 서열 번호 14)의 scFv를 포함한다.
모든 이중특이적 항체가 이들의 표적 수용체와 상호작용하는지 확인하기 위해, 표면 플라스몬 공명을 사용하여 이들의 상호작용을 측정하였다. ProteOn XPR36 기기(Bio-Rad)를 사용하여 단백질:단백질 상호작용의 동역학을 결정하였다. 모든 실험은 100μl/min의 유속, 25℃ 및 1X PBS, pH 7.4, 0.005% Tween 20을 함유하는 실행 완충액에서 수행하였다. GLC 칩은 단백질의 아민 커플링을 위해 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)/N-하이드록시석신이미드(NHS)로 활성화하였다. 하나의 칩에 ~1000RU의 인간 NKG2D가 결합시켰다. ~500RU의 각 이중특이적 항체를 제2 칩에 결합시켰다. 그후 에탄올아민을 사용하여 미반응 에스테르를 켄칭(quenching)시켰다.
인간 NKG2D에 대한 이중특이적 항체 결합은 300-0.38nM 범위에 걸쳐 결정되었다. 인간 NKG2D 결합은 10mM HCl의 펄스로 재생시켰다. 이중특이적 항체에 대한 EGF-FcR 결합은 9-0.1nM 범위에 걸쳐 결정되었다. 1:1 랭뮤어 결합 모델을 사용하여 피팅된 이중특이적 항체:NKG2D 곡선 및 이가 결합 모델을 사용하여 피팅된 EGFR-Fc:이중특이적 항체 곡선과 함께 ProteOn 분석 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
NKG2D 결합에 대한 생성된 플라스몬 공명 측정치는 각각 E0, E1, E2 및 E3에 대해 도 7a-7d에 도시되어 있는 반면 EGFR-Fc 결합에 대한 생성된 플라스몬 공명 측정치는 각각 E0, E1, E2 및 E3에 대해 도 8a-8d에 도시되어 있다. 도 7a-7d 및 도 8a-8d에서 처리된 데이터 포인트는 회색으로 표시되는 반면 적합 모델은 흑색으로 표시된다.
도 7a-7d에 도시된 바와 같이, NKG2D-표적화 도메인(E0, E1 및 E2)을 갖는 모든 이중특이적 융합 단백질은 NKG2D에 높은 친화도로 결합하였다. 예상대로, OKT3 scFv가 CD3에 특이적이기 때문에 E3은 NKG2D에 결합하지 않았다. E0은 NKG2D에 대한 OMCP의 친화도(0.2nM)와 유사하게 0.17nM의 KD로 NKG2D에 결합하였다(Lazear et al., Crystal Structure of the Cowpox Virus-Encoded NKG2D Ligand OMCP, J. Virol 87(2):840-850 (2013)). E2는 NKG2D에 대한 KYK1 항체의 친화도(27nM)와 유사하게 35.7nM의 KD로 NKG2D에 결합하였다(Kwong, Generation, affinity maturation, and characterization of a human anti-human NKG2D monoclonal antibody with dual antagonistic and agonistic activity, J. Mol. Bio. 384(5):1143-1156 (2008)). E1은 이전에 보고된 것보다 더 높은 친화도로 결합하였다(KD 0.39nM 대 5.8). 질량 이동 또는 기타 교란 변수는 검출되지 않았다. 친화도가 보고된 것보다 높지만, E1의 높은 친화도는 이러한 실험에서 이의 사용을 제한하지 않는다.
도 8a-8d에 나타낸 바와 같이, EGFR-표적화 도메인을 함유하는 모든 이중특이적 융합 단백질은 EGFR-Fc에 높은 친화도로 결합하였다.
모든 이중특이적 항체는 EGFR에 대해 특이적인 세툭시맙으로부터의 동일한 종양-표적화 scFv를 함유한다. 모든 이중특이적 항체는 EGFR-Fc에 결합하였다. E1 및 E2는 세툭시맙의 공개된 친화도(0.4nM)와 매우 일치하게도 0.33nM 및 0.38nM의 KD로 결합하였다. E0 및 E3는 예상보다 더 높은 겉보기 친화도로 EGFR-Fc에 결합하였지만, 두 센소그램(sensogram) 모두는 이러한 측정된 친화도의 신뢰도를 제한하는 질량 이동의 증거를 보여준다. 질량 이동 제한이 없는 경우에, E0 및 E3의 친화도는 세툭시맙, E1 및 E2와 유사할 것으로 예상된다. 그럼에도 불구하고, 모든 경우에 이중특이적 항체는 이들의 의도된 수용체에 대해 높은 친화도 결합을 보인다. 따라서 이중특이적 항체가 의도한 수용체-표적을 갖는 것으로 확인된다.
실시예
2 - 항-
EGFR
이중특이적
융합 단백질의
시험관내
세포독성
비흡연자 기증자로부터의 인간 PBMC(AllCells, 냉동 바이알)를 시험 제제 또는 음성 대조군의 제한 희석액의 존재하에 MDA-MB-231 유방암 세포와 10:1 비율로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 분석 배지는 50μM 베타-머캅토에탄올 및 5% 열 불활성화 FBS를 갖는 RPMI 배지였다. MDA-MB-231 세포를 표준 배지(고-글루코스 DMEM, 10% 열 불활성화 FBS)에서 검정 시작 전에 70-80% 융합도로 성장시키고 표면 단백질 발현을 보존하기 위해 Accutase를 사용하여 수집하였다. 세포를 48시간 동안 배양한 다음 이미지화하였다. 모든 배지를 제거하고 웰을 200μL PBS로 3회 세척하여 면역 세포를 제거한 후 100μL PBS 및 100μL CellTiterGlo2.0(Promega)과 함께 암흑에서 10분 동안 진탕하면서 배양하고 루시퍼라제 생산량을 제조업체의 지침에 따라 측정하였으며, 이것은 생존 가능한 세포 수와 직접적인 상관 관계가 있다. 모든 계산은 시험-제제 음성 대조군과 비교하여 보고된다.
도 9는 농도의 함수로서의 각 처리에 대한 세포 생존율을 보여준다.
도 10, 11 및 13은 각 그룹에 대해 각각 1x10-8M, 1x10-9M 및 1x10-10M 처리에 대한 세포 생존율을 보여준다.
도 12는 음성 대조군(작제물이 추가되지 않음) 및 1nM의 이중특이적 융합 단백질을 제공받은 처리군에 대한 세포의 이미지를 보여준다.
도 9 내지 11 및 13에 의해 입증된 바와 같이, E0(OMCP-EGFR) 및 E3(OKT3-EGFR) 둘 다는 PBMC의 존재하에서 세포 생존력을 현저히 감소시키며, 이것은 OMCP가 세포독성을 유도하는데 있어서 항-CD3와 유사하거나 약간 더 효율적임을 시사한다. 흥미롭게도, 항-NKG2D 항체 KYK1 및 KYK2는 PBMC의 존재하에서 세포 생존력에 유의한 영향을 미치지 않는다.
도 12에 의해 입증된 바와 같이, 음성 대조군은 PBMC 세포가 중첩된 MDA-MB-231 세포의 광범위한 성장을 보여준다. 항-NKG2D 이중특이체(KYK1-EGFR scFv(E1) 및 KYK2-EGFR scFv(E2))는 거의 효과가 없는 것으로 보이지만, OMCP-EGFR scFv(E0)(NKG2D에도 결합함)는 MDA-MB-231 세포의 극적인 제거 및 면역-세포 활성화 클러스터의 생성을 야기한다. 항-CD3 이중특이체(OKT3-EGFR scFv(E3))도 MDA-MB-231 세포의 제거를 야기하였지만, 면역-활성화 클러스터의 존재는 감소시켰다.
예상대로, 항-CD3 함유 작제물 OKT3-EGFR 유도된 MDA-MB-231 세포 사멸은 작제물 농도와 반비례하였다. 그러나, NKG2D 결합 작제물 사이에 차이가 주지되었다. KYK1 및 KYK2 항-NKG2D 항체 함유 작제물은 유의한 세포 사멸을 유도하지 않았지만, OMCP-EGFR 작제물은 대조군 OKT3-EGFR 작제물과 유사하거나 약간 더 나은 세포 사멸을 유도하였다. 웰을 시각화하면 OMCP-EGFR 웰에서는 세포 활성화를 나타내는 상당한 면역 세포 클러스터 형성을 보였지만 KYK1-EGFR 또는 KYK2-EGFR 웰에서는 그렇지 않았으며, 이것은 세포 생존력 분석 결과를 뒷받침한다. 이러한 데이터는 OMCP-EGFR이 동일한 NKG2D 수용체에 결합함에도 불구하고 PBMC-표적 세포 사멸을 특별히 향상시킨다는 것을 시사한다.
실시예
3 - 항-
EGFR
이중특이적
융합 단백질의
시험관내
세포독성
신선한 인간 비흡연자 PBMC를 시험 제제(E0, E1, E2 및 E3) 또는 음성 대조군의 제한 희석액의 존재하에 A549 폐암 세포와 5:1 비율로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 표적 세포를 PBMC와 함께 밤새 배양하기 전에 세포 추적 바이올렛(CTV) 염료(ThermoFisher)로 표지한 다음 세포 생존력에 대해 유세포 분석을 수행하였다. 시험 제제는 ser-gly 링커에 의해 상기한 바와 같은 OMCP(E0), KYK1 항-NKG2D scFv(E1), KYK2 항-NKG2D scFv(E2) 또는 OKT3 항-CD3 scFv(E3)에 결합된 항-EGFR scFv(세툭시맙으로부터 유래됨) 및 면역-특이 도메인을 갖는 이중특이적 단백질 E0, E1, E2 및 E3이었다.
도 14 내지 16은 각각 1x10-8M, 1x10-10M, 및 1x10-12M 농도의 시험 제제에서 생성된 세포 사멸 데이터를 보여준다.
도 14 내지 16에 의해 입증된 바와 같이, OMCP(NKG2D에 결합) 및 OKT3(CD3에 결합) 이중특이적 시험 제제(각각 E0 및 E3) 둘 다는 1pM(10e-12M)만큼 낮은 농도에서 A549 세포 사멸을 측정 가능하게 증가시킨다. 그러나, 항-NKG2D 결합 작제물(KYK1-EGFR(E1) 및 KYK2-EGFR(E2))은 PBMC 세포 단독을 능가하는 측정 가능한 효과를 생성하지 않는다.
본원의 데이터는 OMCP-EGFR 이중특이체가 항-CD3 OKT3-EGFR 대조군과 유사하거나 더 큰 정도로 A549 세포의 PBMC 사멸을 향상시킨다는 것을 시사한다. 그러나, NKG2D 결합 KYK1-EGFR 및 KYK2-EGFR 작제물은 유의한 세포 사멸을 유도하지 않는다. 이러한 데이터는 대체 분석 형식을 사용하는 MDA-MB-231 세포 사멸 분석에서 보여지는 것과 일치하며, 이것은 결과가 단일 세포주 또는 측정 기술로 구분되지 않음을 시사한다.
실시예
4:
단리된
NK
및 CD8
+
T 세포를 갖는 항-
EGFR
이중특이적
융합 단백질의
시험관내
세포독성
신선한 인간 비흡연자 PBMC를 표준 자기 비드 단리 키트(Miltenyibiotec Inc.)를 사용하여 NK 또는 CD8+ T 세포 분획으로 정제하였다. NK 또는 CD8+ T 세포를 상기한 벌크 PBMC 분석의 5:1 이펙터:표적(effector:target) 비율의 상대적 비율을 모사하도록 설계된 농도로 플레이팅하였다. 따라서 PBMCS의 20%를 구성하는 NK 세포는 1:1 이펙터:표적 비율로 배양하는 반면 PBMC의 50%인 CD8+ T 세포는 2.5:1 이펙터:표적 비율로 배양하였다. 표적 A549 세포를 이중특이적 항체의 존재 또는 부재하에 NK 또는 CD8+ T 세포와 함께 밤새 배양하기 전에 세포 추적 바이올렛(CTV)(ThermoFischer) 염료로 표지한 다음 세포 생존력에 대해 유세포 분석을 수행하였다.
E0, E1, E2, 및 E3을 10-10M(100pM)의 농도에서 시험하였다.
도 17은 시험된 각각의 작제물 뿐만 아니라 A549 단독, 및 A549 + NK 세포 대조군에 대한 NK 세포 사멸을 보여준다.
도 18은 시험된 각각의 작제물 뿐만 아니라 A549 단독, 및 A549 + NK 세포 대조군에 대한 T 세포 사멸을 보여준다.
예상대로, 각각의 NKG2D-결합 이중특이체(OMCP-EGFR, KYK1-EGFR 및 KYK2-EGFR)는 활성화 수용체 NKG2D와 결합하는 이들의 능력으로 인해 NK 세포 항종양 세포독성을 향상시켰다. 예상대로, T 세포 수용체 CD3에 결합하는 OKT3-EGFR 작제물은 NK 세포 기능에 유의한 영향을 미치지 않지만 T 세포 세포독성을 향상시킨다.
활성화 수용체 NKG2D는 CD8+ T 세포(뿐만 아니라 NKT 세포 및 감마 델타 T 세포와 같은 다른 세포 집단)에서도 발현된다(Roulet DH, Roles of the NKG2D Immunoreceptor and its Ligands, Nature Review Immunology 3:781-790 (2003)). 여러 유형의 세포독성 림프구에서의 이러한 광범위한 발현은 이들을 종양을 사멸할 수 있는 여러 세포 유형에 걸친 세포독성의 광범위한 활성화를 표적으로 하는 독특한 리간드가 되게 한다. 흥미롭게도 정제된 CD8+ T 세포 배양물을 사용하면 OMCP-EGFR 작제물이 CD8+ T 세포 세포독성을 유의하게 향상시켰으며 심지어 항-CD3 OKT3-EGFR 대조군의 기능을 능가하였다. KYK1-EGFR(E1) 또는 KYK2-EGFR(E2) 이중특이적 관여자(engager)의 사용은 CD8+ T 세포 단독에 비해 세포독성을 향상시키지 않았다. 종합하면, 본 발명자들은 OMCP 함유 작제물의 향상된 기능이 1) NKG2D에 대한 OMCP의 높은 친화도 결합; 2) 수용체 내재화 부족과 결부된 것일 수 있다고 결론지을 수 있다(참조; Campbell JA, Zoonotic orthopoviruses encode a high-affinity antagonist of NKG2D, J. Exp. Med. 204(6):1311-1317 (2007)). 그러나 본원의 데이터는 다음을 지적한다: 1) 항-NK2D 표적화의 사용은 T 세포 뿐만 아니라 NK 세포의 관여로 인해 CD3 표적화를 능가하여 표적의 사멸을 개선할 수 있고; 2) OMCP의 사용은 확립된 KYK1 및 KYK2 항체의 사용을 능가하여 NKG2D 이중특이적 표적화를 개선한다.
실시예
5:
시험관내
사이토카인 방출 분석
항-CD3 이중특이체의 사용은 사이토카인 방출 증후군의 부작용으로 인해 복잡해졌다(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6003181/#). CD3 항체 형태의 T 세포 수용체의 관여 및 가교결합이 종양 부위 뿐만 아니라 전신적으로 모든 T 세포(CD4+ 또는 CD8+)를 활성화할 수 있기 때문에, 사이토카인 방출 증후군 또는 사이토카인 폭풍이 예상치 못한 이환율(morbidity)과 사망률을 야기하였다. 이론적으로, NKG2D는 T 세포 상의 1차 자극 활성화 수용체라기 보다는 공동-자극 수용체로서 작용하기 때문에 NKG2D 관여는 이러한 합병증의 수준을 낮추어야 한다. 또한 NKG2D 발현은 기억 및 이펙터 CD8+ T 세포에서 가장 두드러진다. 따라서 이의 관여가 천연 및 항원 미경험 T 세포(https://doi.org/10.1371/journal.pone.0012635) 또는 CD4+ T 세포의 광범위한 자극을 야기해서는 안된다. 단량체성 OMCP의 사용은 2가 항-NKG2D 항체의 사용을 능가하는 하나 이상의 이점을 제공한다. 본 발명자의 제안된 이중특이적 작제물에 통합된 OMCP는 단량체이기 때문에 NKG2D와 가교결합할 수 없다. 이러한 이유로 OMCP-함유 이중특이체에 의한 NKG2D 활성화는 종양 관여시에만 발생하며, 즉, 일단 2개 이상의 종양 표적화 도메인이 종양 리간드와 결합하고 이중특이체의 OMCP 부분 및 이들의 관여된 NKG2D 수용체를 근접하게 할 때 발생한다. 종합하면 이들 요인 둘 다는 다음으로 인해 안전 조치를 제공해야 한다: 1) 종양 반응성이 아닌 천연 T 세포의 비특이적이고 광범위한 활성화의 결여; 2) 종양층 외부에서의 T 세포 활성화의 결여; 3) 종양 기반 리간드의 부재하에서의 NKG2D 가교결합의 결여.
림프구 활성화 및 사이토카인 방출을 평가하기 위해 시험관내 A549 종양 표적의 존재 또는 부재하에 상이한 면역 세포 표적화 도메인을 갖는 EGFR-표적화 이중특이체: OMCP(E0), KYK1 항-NKG2D scFv(E1), KYK2 항-NKG2D scFv(E2), 또는 OKT3 항-CD3 scFv(E3)과 함께 배양된 벌크 PBMC에 의한 사이토카인 생산을 연구하였다.
500,000개의 새로 단리된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)(Ficoll 농축에 의해 신선한 혈액로부터 단리됨)를 RPMI, 10% FCS 및 1% penn/strep 항생제로 구성된 150ul의 배지에서 환저 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 일부 배양물의 경우에는 100,000개의 A549 폐암 세포를 PBMC에 추가한 반면 다른 PBMC 배양물은 종양 세포 없이 남겨 두었다. 그후 상이한 면역 세포 표적화 도메인을 갖는 EGFR-표적화 이중특이체: OMCP(E0), KYK1 항-NKG2D scFv(E1), KYK2 항-NKG2D scFv(E2), 또는 OKT3 항-CD3 scFv(E3)을 10-6M 또는 10-8M의 최종 농도를 위해 배양액(종양 함유 및 종양 비함유 둘 다)에 추가하였다. 24시간의 배양 후 플레이트를 회전시켜 펠릿을 농축하고 무세포 배지를 수집하였다. 다중 사이토카인 농도는 제조사 프로토콜(ThermoFischer Scientific)에 따라 Luminex 분석을 사용하여 측정하였다.
도 19a 내지 19d는 PMBC 단독 또는 PBMC와 종양 세포를 대조군으로서 사용하여, PMBC 단독 또는 PBMC와 종양 세포와 함께 다양한 농도에서 시험된 다양한 작제물에 대한 사이토카인 생산을 보여준다.
도 19a 내지 19d에 의해 입증된 바와 같이, E3 또는 OKT3 함유 작제물은 종양 세포의 존재 또는 부재하에 혈청 사이토카인 방출을 초래하여 사이토카인 폭풍의 부작용의 원인이 되는 것으로 세포독성 림프구의 비특이성 전체적 활성화를 뒷받침한다. 다른 한편으로, E0 또는 OMCP 함유 작제물은 종양과 함께 배양된 경우에만 혈청 사이토카인 방출을 초래한다. 이러한 데이터는 E0(OMCP 함유 이중특이적 작제물)에 의한 사이토카인 방출 및 림프구 활성화가 종양 부위에서만 발생한다는 본 발명자들의 가설을 뒷받침하며 따라서 본 발명자들이 비특이적 활성화를 수득해서는 안되며 이에 따라 이중특이체의 주요 부작용-사이토카인 방출 증후군 또는 사이토카인 폭풍을 피할 수 있다는 개념을 뒷받침한다(***=p<.001; ** p<.01).
실시예
6 -
시험관내
세포독성 분석
당해 실시예는 OMCP-종양 표적화 이중특이적 요법의 시험관내 시험을 기술한다. 구체적으로, 당해 실시예는 이중특이적 종양 표적과 관련된 인간 표적 세포주에 대한 개선된 인간 세포독성 면역 세포 반응을 입증할 것이다.
기증자로부터 신선한 인간 림프구를 수집하고, 정제하고, 표적 세포와 다음의 비율로 삼중으로 접종할 것이다: 표적 세포 없음, 15.6:1, 31.25:1, 62.5:1, 125:1, 250:1, 500:1. 4시간 후, 살아있는 표적 세포 대 죽은 표적 세포 비율을 유세포 분석을 통해 평가할 것이다. 림프구 및 표적 세포를 다음의 농도로 관련 단백질 작제물과 함께 추가로 배양할 것이다: 10μg/mL, 5μg/mL, 1μg/mL, 0.5μg/mL, 0.1μg/mL, 또는 염수 대조군. 아래 표에 요약된 작제물 외에도, OMCP 및 비표적화 항체(OMCP-NT)로부터 작제된 융합 단백질을 모든 세포주에 대해 시험할 것이다.
잠재적 결과는 종양이 있는 새로 수집된 인간 PBMC의 세포독성 활성이 하나 이상의 OMCP-이중특이적 작제물의 존재에 의해 향상된다는 발견을 포함한다. 특히, 본 발명자들은 림프구 세포독성 활성이 종양 세포 표면에서의 항체 표적의 발현에 비례하여 증가한다는 것을 발견할 것으로 기대한다. 또한, 본 발명자들은 OMCP-NT가 염수 대조군과 비교하여 표적 세포에 대한 인간 림프구의 기능을 향상시키지도 억제하지도 않는다는 것을 발견할 것으로 기대한다.
사용된 이중특이적 작제물 및 세포주는 다음과 같다:
실시예
7 -
OMCP
-항-
PMEL
또는
OMCP
-항-
EGFR로
처리된 마우스에서의 흑색종 종양 성장 및 생존
6-9주령의 총 30마리의 C57Bl/6 마우스를 사용할 것이다. 마우스에게 마우스당 1x106개 세포로 옆구리에 B16 흑색종을 피하 주사할 것이다. 처리는 종양이 가시적이고 측정할 수 있을 만큼 충분히 성장한 5일 후 시작할 것이다. 초기 종양 크기 및 마우스 중량을 칭량할 것이며, 초기 종양 크기 및 마우스 중량이 그룹 간에 유사하도록 마우스를 10마리 마우스의 그룹으로 무작위화할 것이다. 처리 그룹은 다음과 같을 것이다: 그룹 1 - 염수 대조군, 그룹 2 - OMCP-NT 처리, 그룹 3 - OMCP-항-PMEL 처리, 그룹 4 - OMCP-항-EGFR. 모든 마우스는 3주 동안 매주 2회, 총 5회 용량으로 처리될 것이다. 그룹 1 - 마우스는 음성 대조군으로서 모든 처리에 대해 200μL 염수를 복강내(i.p.) 투여받을 것이다. 그룹 2 - 마우스는 200μL 염수 중의 200μg OMCP-NT를 i.p. 투여받을 것이다. 그룹 3 - 마우스는 200μL 염수 중의 200μg OMCP-항-PMEL을 i.p. 투여받을 것이다. 그룹 4 - 마우스는 200μL 염수 중의 200μg OMCP-항-EGFR을 i.p. 투여받을 것이다.
모든 종양은 캘리퍼스 측정을 통해 측정할 것이며 마우스 중량은 처리 동안 매일 측정할 것이다. 치료 과정의 완료 후, 마우스 중량 및 종양은 매주 3회 측정할 것이다. 마우스를 고통의 징후 또는 치료적 처리의 다른 효과에 대해 연구 전반에 걸쳐 모니터링할 것이다. 20mm의 최대 종양 직경에서 모든 마우스를 안락사할 것이며, 종양은 나중 분석을 위해 비축해둘 것이다. 알려지거나 알려지지 않은 원인으로 조기에 사망한 마우스는 최종 측정을 수행하고 가능한 한 빨리 조직을 수집할 것이다.
B16 흑색종 세포주는 gp100(PMEL) 및 EGFR의 높은 발현 수준으로 인해 여기에서 선택되었다. 따라서, 잠재적 결과는 OMCP-항-PMEL로의 처리가 염수 대조군에 비해 종양 성장을 유의하게 약화시키고 생존 시간을 증가시킬 것이라는 발견을 포함할 수 있다. 본 발명자들은 면역조직화학을 통해 림프구 침윤에 대한 잔류 종양을 추가로 분석할 것이다. 구체적으로, 본 발명자들은 CD8+ Teff 세포와 NK 세포의 종양내 침윤을 평가할 것이다. 또한, 본 발명자들은 TUNEL 분석(Millipore ApopTag Peroxidase In Situ Apoptosis Detection Kit, Cat No. S7100)을 통해 아폽토시스 수준(apoptotic level)을 평가할 것이다. 잠재적 결과는 PDL1-mutIL2 및 PDL2-mutIL2로의 처리가 염수 대조군 마우스 또는 wt IL2 처리된 마우스에 비해 CD8+ Teff 및 NK 세포 종양내 침윤을 유의하게 증가시킨다는 발견을 포함한다.
이러한 결과는 OMCP-항-PMEL 및 OMCP-항-EGFR이 비처리된 마우스와 비교하여 높은 표적 발현으로 종양에 대해 향상된 치료 이점을 갖는다는 것을 시사할 것이다. OMCP를 사용하여 NK 및 CD8+ T 세포 둘 다를 종양 표면에 특이적으로 관여함으로써, 본 발명자들은 이러한 주요 세포 집단에 대한 종양 침윤 및 세포독성 관여가 유의하다는 것을 발견할 것으로 기대한다.
실시예
8 -
이중특이적
Fc
작제물의
시험
하기 Fc 작제물을 scFv 작제물(E0, E1, E2 및 E3)에 대해 수행된 바와 같은 모든 상기 실시예에 따라 시험할 것이다.
전술한 설명은 본 개시내용의 취지를 벗어나지 않고 변경 및 조합될 수 있는 본 발명의 실시양태를 제공한다는 것을 이해해야 한다. 개시된 상이한 측면들이 조합될 수 있는 한, 이러한 조합들이 본원에 개시된다.
<110> COURIER THERAPEUTICS, INC.
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HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC) CLASS I-LIKE PROTEIN (OMCP) AND
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 152
<212> PRT
<213> Orthopoxvirus sp.
<400> 1
His Lys Leu Ala Phe Asn Phe Asn Leu Glu Ile Asn Gly Ser Asp Thr
1 5 10 15
His Ser Thr Val Asp Val Tyr Leu Asp Asp Ser Gln Ile Ile Thr Phe
20 25 30
Asp Gly Lys Asp Ile Arg Pro Thr Ile Pro Phe Met Ile Gly Asp Glu
35 40 45
Ile Phe Leu Pro Phe Tyr Lys Asn Val Phe Ser Glu Phe Phe Ser Leu
50 55 60
Phe Arg Arg Val Pro Thr Ser Thr Pro Tyr Glu Asp Leu Thr Tyr Phe
65 70 75 80
Tyr Glu Cys Asp Tyr Thr Asp Asn Lys Ser Thr Phe Asp Gln Phe Tyr
85 90 95
Leu Tyr Asn Gly Glu Glu Tyr Thr Val Lys Thr Gln Glu Ala Thr Asn
100 105 110
Lys Asn Met Trp Leu Thr Thr Ser Glu Phe Arg Leu Lys Lys Trp Phe
115 120 125
Asp Gly Glu Asp Cys Ile Met His Leu Arg Ser Leu Val Arg Lys Met
130 135 140
Glu Asp Ser Lys Arg Asn Thr Gly
145 150
<210> 2
<211> 150
<212> PRT
<213> Orthopoxvirus sp.
<400> 2
Gly His Lys Leu Ala Phe Asn Phe Asn Leu Glu Ile Asn Gly Ser Asp
1 5 10 15
Thr His Ser Thr Val Asp Val Tyr Leu Asp Asp Ser Gln Ile Ile Thr
20 25 30
Phe Asp Gly Lys Asp Ile Arg Pro Thr Ile Pro Phe Met Ile Gly Asp
35 40 45
Glu Ile Phe Leu Pro Phe Tyr Lys Asn Val Phe Ser Glu Phe Phe Ser
50 55 60
Leu Phe Arg Arg Val Pro Thr Ser Thr Pro Tyr Glu Asp Leu Thr Tyr
65 70 75 80
Phe Tyr Glu Cys Asp Tyr Thr Asp Asn Lys Ser Thr Phe Asp Gln Phe
85 90 95
Tyr Leu Tyr Asn Gly Glu Glu Tyr Thr Val Lys Thr Gln Glu Ala Thr
100 105 110
Asn Lys Asn Met Trp Leu Thr Thr Ser Glu Phe Arg Leu Lys Lys Trp
115 120 125
Phe Asp Gly Glu Asp Cys Ile Met His Leu Arg Ser Leu Val Arg Lys
130 135 140
Met Glu Asp Ser Lys Arg
145 150
<210> 3
<211> 150
<212> PRT
<213> Orthopoxvirus sp.
<400> 3
His Lys Leu Val His Tyr Phe Asn Leu Lys Ile Asn Gly Ser Asp Ile
1 5 10 15
Thr Asn Thr Ala Asp Ile Leu Leu Asp Asn Tyr Pro Ile Met Thr Phe
20 25 30
Asp Gly Lys Asp Ile Tyr Pro Ser Ile Ala Phe Met Val Gly Asn Lys
35 40 45
Leu Phe Leu Asp Leu Tyr Lys Asn Ile Phe Val Glu Phe Phe Arg Leu
50 55 60
Phe Arg Val Ser Val Ser Ser Gln Tyr Glu Glu Leu Glu Tyr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Asp Tyr Thr Asn Asn Arg Pro Thr Ile Lys Gln His Tyr Phe
85 90 95
Tyr Asn Gly Glu Glu Tyr Thr Glu Ile Asp Arg Ser Lys Lys Ala Thr
100 105 110
Asn Lys Asn Ser Trp Leu Ile Thr Ser Gly Phe Arg Leu Gln Lys Trp
115 120 125
Phe Asp Ser Glu Asp Cys Ile Ile Tyr Leu Arg Ser Leu Val Arg Arg
130 135 140
Met Glu Asp Ser Asn Lys
145 150
<210> 4
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 4
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Pro Cys Gly Gly Asp Asp Ile Glu Thr Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Asp Asp Asp Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Phe Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Ser Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Asp Asn Asn Asp Glu
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 5
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Phe Gly Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 6
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 7
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 241
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 8
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Pro Cys Gly Gly Asp Asp Ile Glu Thr Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Asp Asp Asp Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Phe Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Ser Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Asp Asn Asn Asp Glu
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr
165 170 175
Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Phe
210 215 220
Gly Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
225 230 235 240
Ser
<210> 9
<211> 241
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Phe Gly Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser
130 135 140
Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Pro Cys Gly Gly Asp Asp Ile
145 150 155 160
Glu Thr Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
165 170 175
Val Leu Val Ile Tyr Asp Asp Asp Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu
180 185 190
Arg Phe Phe Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Ser Ile Ser
195 200 205
Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp
210 215 220
Asp Asn Asn Asp Glu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu
<210> 10
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 10
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln
115 120 125
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile
165 170 175
Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
180 185 190
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
195 200 205
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp
210 215 220
Arg Gly Leu Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 11
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu
165 170 175
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro
180 185 190
Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala
195 200 205
Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 12
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
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Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
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Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
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Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 14
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 14
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1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu
130 135 140
Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val
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Val Thr Val Ser Ala
245
<210> 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 15
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1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
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145 150 155 160
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 16
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1 5 10 15
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Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Lys Leu Gln Gln
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 17
Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Glu Leu Lys
<210> 18
<211> 420
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 18
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
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405 410 415
His His His His
420
<210> 19
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 19
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
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Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu
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Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val
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His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val
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225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
260 265 270
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg
275 280 285
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
355 360 365
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
370 375 380
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405 410 415
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420 425 430
Leu Leu Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg
435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
His His His His His His His His
500
<210> 20
<211> 499
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 20
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu
130 135 140
Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val
145 150 155 160
His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val
165 170 175
Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg
180 185 190
Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met
195 200 205
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Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
260 265 270
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg
275 280 285
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp
290 295 300
Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
305 310 315 320
Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
325 330 335
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Phe Gly
340 345 350
Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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Pro Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr
385 390 395 400
Ala Arg Ile Pro Cys Gly Gly Asp Asp Ile Glu Thr Lys Ser Val His
405 410 415
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Asp
420 425 430
Asp Asp Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Phe Gly Ser Asn
435 440 445
Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Ser Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp
450 455 460
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Asp Asn Asn Asp Glu Trp
465 470 475 480
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu His His His His His
485 490 495
His His His
<210> 21
<211> 232
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
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20 25 30
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Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 22
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 22
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
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180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 23
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 23
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
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65 70 75 80
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
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115 120 125
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130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Thr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 24
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 24
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
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65 70 75 80
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Tyr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 25
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 25
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Thr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 26
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 26
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 27
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 27
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val
180 185 190
Ser Phe Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 28
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 28
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Trp Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Phe
115 120 125
Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Tyr Pro Lys Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly Thr Thr Thr Phe Ala
180 185 190
Val Thr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
195 200 205
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
210 215 220
Gln Lys Thr Ile Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 29
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 29
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu Ala
130 135 140
Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu Leu Pro Arg
165 170 175
Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
180 185 190
Phe Leu Tyr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp Trp Lys Lys Gly
195 200 205
Asp Thr Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
210 215 220
Thr Gln Lys Ser Leu Asp Arg Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 30
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 30
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Ser Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Arg Cys His Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Lys Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 31
<211> 399
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 31
His Lys Leu Ala Phe Asn Phe Asn Leu Glu Ile Asn Gly Ser Asp Thr
1 5 10 15
His Ser Thr Val Asp Val Tyr Leu Asp Asp Ser Gln Ile Ile Thr Phe
20 25 30
Asp Gly Lys Asp Ile Arg Pro Thr Ile Pro Phe Met Ile Gly Asp Glu
35 40 45
Ile Phe Leu Pro Phe Tyr Lys Asn Val Phe Ser Glu Phe Phe Ser Leu
50 55 60
Phe Arg Arg Val Pro Thr Ser Thr Pro Tyr Glu Asp Leu Thr Tyr Phe
65 70 75 80
Tyr Glu Cys Asp Tyr Thr Asp Asn Lys Ser Thr Phe Asp Gln Phe Tyr
85 90 95
Leu Tyr Asn Gly Glu Glu Tyr Thr Val Lys Thr Gln Glu Ala Thr Asn
100 105 110
Lys Asn Met Trp Leu Thr Thr Ser Glu Phe Arg Leu Lys Lys Trp Phe
115 120 125
Asp Gly Glu Asp Cys Ile Met His Leu Arg Ser Leu Val Arg Lys Met
130 135 140
Glu Asp Ser Lys Arg Asn Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
165 170 175
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
180 185 190
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
195 200 205
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
210 215 220
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
225 230 235 240
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
245 250 255
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
260 265 270
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
275 280 285
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
290 295 300
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Tyr Cys Leu
305 310 315 320
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
325 330 335
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
340 345 350
Asp Gly Ser Phe Ala Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
355 360 365
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
370 375 380
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
385 390 395
<210> 32
<211> 492
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 32
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu
130 135 140
Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val
145 150 155 160
His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val
165 170 175
Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg
180 185 190
Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met
195 200 205
Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala
210 215 220
Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
260 265 270
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
275 280 285
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
290 295 300
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
305 310 315 320
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
325 330 335
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
340 345 350
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
355 360 365
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
370 375 380
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
385 390 395 400
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405 410 415
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
420 425 430
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
435 440 445
Phe Phe Leu Thr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
450 455 460
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
465 470 475 480
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490
<210> 33
<211> 659
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 33
His Lys Leu Ala Phe Asn Phe Asn Leu Glu Ile Asn Gly Ser Asp Thr
1 5 10 15
His Ser Thr Val Asp Val Tyr Leu Asp Asp Ser Gln Ile Ile Thr Phe
20 25 30
Asp Gly Lys Asp Ile Arg Pro Thr Ile Pro Phe Met Ile Gly Asp Glu
35 40 45
Ile Phe Leu Pro Phe Tyr Lys Asn Val Phe Ser Glu Phe Phe Ser Leu
50 55 60
Phe Arg Arg Val Pro Thr Ser Thr Pro Tyr Glu Asp Leu Thr Tyr Phe
65 70 75 80
Tyr Glu Cys Asp Tyr Thr Asp Asn Lys Ser Thr Phe Asp Gln Phe Tyr
85 90 95
Leu Tyr Asn Gly Glu Glu Tyr Thr Val Lys Thr Gln Glu Ala Thr Asn
100 105 110
Lys Asn Met Trp Leu Thr Thr Ser Glu Phe Arg Leu Lys Lys Trp Phe
115 120 125
Asp Gly Glu Asp Cys Ile Met His Leu Arg Ser Leu Val Arg Lys Met
130 135 140
Glu Asp Ser Lys Arg Asn Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
165 170 175
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
180 185 190
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
195 200 205
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
210 215 220
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
225 230 235 240
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
245 250 255
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
260 265 270
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
275 280 285
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
290 295 300
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
305 310 315 320
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
325 330 335
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
340 345 350
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
355 360 365
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
370 375 380
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly
385 390 395 400
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile
405 410 415
Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg
420 425 430
Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His
435 440 445
Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr
450 455 460
Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
465 470 475 480
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp
485 490 495
Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe
500 505 510
Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Gly Gly Gly
515 520 525
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
530 535 540
Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile
545 550 555 560
Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp
565 570 575
Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp
580 585 590
Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser
595 600 605
Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser
610 615 620
Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr
625 630 635 640
Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
645 650 655
Val Ser Ala
<210> 34
<211> 659
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 34
His Lys Leu Ala Phe Asn Phe Asn Leu Glu Ile Asn Gly Ser Asp Thr
1 5 10 15
His Ser Thr Val Asp Val Tyr Leu Asp Asp Ser Gln Ile Ile Thr Phe
20 25 30
Asp Gly Lys Asp Ile Arg Pro Thr Ile Pro Phe Met Ile Gly Asp Glu
35 40 45
Ile Phe Leu Pro Phe Tyr Lys Asn Val Phe Ser Glu Phe Phe Ser Leu
50 55 60
Phe Arg Arg Val Pro Thr Ser Thr Pro Tyr Glu Asp Leu Thr Tyr Phe
65 70 75 80
Tyr Glu Cys Asp Tyr Thr Asp Asn Lys Ser Thr Phe Asp Gln Phe Tyr
85 90 95
Leu Tyr Asn Gly Glu Glu Tyr Thr Val Lys Thr Gln Glu Ala Thr Asn
100 105 110
Lys Asn Met Trp Leu Thr Thr Ser Glu Phe Arg Leu Lys Lys Trp Phe
115 120 125
Asp Gly Glu Asp Cys Ile Met His Leu Arg Ser Leu Val Arg Lys Met
130 135 140
Glu Asp Ser Lys Arg Asn Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val
165 170 175
Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala
180 185 190
Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn
195 200 205
Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly
210 215 220
Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
225 230 235 240
Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
245 250 255
Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu
260 265 270
Leu Lys Arg Thr Val Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
275 280 285
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu
290 295 300
Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe
305 310 315 320
Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys
325 330 335
Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr
340 345 350
Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys
355 360 365
Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala
370 375 380
Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala
385 390 395 400
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly
405 410 415
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys
420 425 430
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
435 440 445
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
450 455 460
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
465 470 475 480
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
485 490 495
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
500 505 510
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
515 520 525
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
530 535 540
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
545 550 555 560
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595 600 605
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
610 615 620
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
625 630 635 640
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
645 650 655
Pro Gly Lys
<210> 35
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 35
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Thr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 36
<211> 659
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 36
His Lys Leu Ala Phe Asn Phe Asn Leu Glu Ile Asn Gly Ser Asp Thr
1 5 10 15
His Ser Thr Val Asp Val Tyr Leu Asp Asp Ser Gln Ile Ile Thr Phe
20 25 30
Asp Gly Lys Asp Ile Arg Pro Thr Ile Pro Phe Met Ile Gly Asp Glu
35 40 45
Ile Phe Leu Pro Phe Tyr Lys Asn Val Phe Ser Glu Phe Phe Ser Leu
50 55 60
Phe Arg Arg Val Pro Thr Ser Thr Pro Tyr Glu Asp Leu Thr Tyr Phe
65 70 75 80
Tyr Glu Cys Asp Tyr Thr Asp Asn Lys Ser Thr Phe Asp Gln Phe Tyr
85 90 95
Leu Tyr Asn Gly Glu Glu Tyr Thr Val Lys Thr Gln Glu Ala Thr Asn
100 105 110
Lys Asn Met Trp Leu Thr Thr Ser Glu Phe Arg Leu Lys Lys Trp Phe
115 120 125
Asp Gly Glu Asp Cys Ile Met His Leu Arg Ser Leu Val Arg Lys Met
130 135 140
Glu Asp Ser Lys Arg Asn Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
165 170 175
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
180 185 190
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
195 200 205
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
210 215 220
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
225 230 235 240
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
245 250 255
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
260 265 270
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
275 280 285
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Ser Pro
290 295 300
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Arg Cys His
305 310 315 320
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
325 330 335
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Lys Pro Val Leu Asp Ser
340 345 350
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
355 360 365
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
370 375 380
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly
385 390 395 400
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile
405 410 415
Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg
420 425 430
Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His
435 440 445
Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr
450 455 460
Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
465 470 475 480
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp
485 490 495
Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe
500 505 510
Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Gly Gly Gly
515 520 525
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
530 535 540
Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile
545 550 555 560
Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp
565 570 575
Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp
580 585 590
Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser
595 600 605
Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser
610 615 620
Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr
625 630 635 640
Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
645 650 655
Val Ser Ala
<210> 37
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 37
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 8xHis tag
<400> 38
His His His His His His His His
1 5
Claims (69)
- 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 여기서 제1 도메인이 서열 번호 1, 2 또는 3과 적어도 80% 상동성의 제1 아미노산 서열을 포함하고 약 0.01nM 내지 약 1000nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합할 수 있으며, 제2 도메인이 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노 서열을 포함하고, 펩티드가 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현되는 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 제3 도메인이 항체 Fc 도메인인 폴리펩티드.
- 제2항에 있어서, 상기 항체 Fc 도메인이 CD16에 대한 결합을 방지하는 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 제2 도메인이 항체로부터 유래된 단일쇄 가변 단편인 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 상기 제3 도메인이 링커이고 제1 도메인과 제2 도메인 사이에 위치하는 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 항체 Fc 도메인을 함유하지 않는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 ERBB2, CD19, EPCAM, MS4A1, FOLH1, CEACAM5, PMEL, CLEC12A, KDR, EGFR, TAG-72(종양 관련 당단백질 72), 디시알로강글리오시드 GD2, CD20, CD123, CD33, BCMA, CD38, B7H3/CD276, GPA33, SSTR2, GPC3, 및 CDH30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 EGFR인 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 아미노산 서열이 서열 번호 14를 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 서열 번호 1, 2, 또는 3과 적어도 90% 상동적인 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 서열 번호 1, 서열 번호 2, 및 서열 번호 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포가 유방암 세포, 전립선암 세포, 흑색종 세포, 난소암 세포, 위암 세포, 교모세포종 세포, 신경모세포종 세포, 폐암 세포, 림프종 세포, 백혈병 세포, 결장암 세포, 신세포 암종, 췌장암 세포, 및 간세포 암종 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩티드.
- 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 여기서 제1 도메인이 서열 번호 1의 아미노산 위치 48 내지 67 및 110 내지 147과 적어도 80% 상동성의 제1 아미노산 서열을 포함하고, 제2 도메인이 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노 서열을 포함하고, 펩티드가 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현되는 폴리펩티드.
- 제13항에 있어서, 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 제3 도메인이 항체 Fc 도메인인 폴리펩티드.
- 제14항에 있어서, 상기 항체 Fc 도메인이 CD16에 대한 결합을 방지하는 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드.
- 제13항에 있어서, 상기 제2 도메인이 항체로부터 유래된 단일쇄 가변 단편인 폴리펩티드.
- 제13항에 있어서, 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 상기 제3 도메인이 링커이고 제1 도메인과 제2 도메인 사이에 위치하는 폴리펩티드.
- 제13항에 있어서, 항체 Fc 도메인을 함유하지 않는 폴리펩티드.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 ERBB2, CD19, EPCAM, MS4A1, FOLH1, CEACAM5, PMEL, CLEC12A, KDR, EGFR, TAG-72(종양 관련 당단백질 72), 디시알로강글리오시드 GD2, CD20, CD123, CD33, BCMA, CD38, B7H3/CD276, GPA33, SSTR2, GPC3, 및 CDH30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩티드.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 EGFR인 폴리펩티드.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 아미노산 서열이 서열 번호 14를 포함하는 폴리펩티드.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 서열 번호 1의 아미노산 위치 48 내지 67 및 110 내지 147과 적어도 90% 상동적인 폴리펩티드.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 서열 번호 1의 아미노산 위치 48 내지 67 및 110 내지 147과 적어도 95% 상동적인 폴리펩티드.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포가 유방암 세포, 전립선암 세포, 흑색종 세포, 난소암 세포, 위암 세포, 교모세포종 세포, 신경모세포종 세포, 폐암 세포, 림프종 세포, 백혈병 세포, 결장암 세포, 신세포 암종, 췌장암 세포, 및 간세포 암종 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩티드.
- 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 여기서 제1 도메인이 서열 번호 2의 아미노산 위치 49 내지 68 및 111 내지 148과 적어도 80% 상동성의 제1 아미노산 서열을 포함하고, 제2 도메인이 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노 서열을 포함하고, 펩티드가 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현되는 폴리펩티드.
- 제25항에 있어서, 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 제3 도메인이 항체 Fc 도메인인 폴리펩티드.
- 제26항에 있어서, 상기 항체 Fc 도메인이 CD16에 대한 결합을 방지하는 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드.
- 제25항에 있어서, 상기 제2 도메인이 항체로부터 유래된 단일쇄 가변 단편인 폴리펩티드.
- 제25항에 있어서, 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 상기 제3 도메인이 링커이고 제1 도메인과 제2 도메인 사이에 위치하는 폴리펩티드.
- 제25항에 있어서, 항체 Fc 도메인을 함유하지 않는 폴리펩티드.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 ERBB2, CD19, EPCAM, MS4A1, FOLH1, CEACAM5, PMEL, CLEC12A, KDR, EGFR, TAG-72(종양 관련 당단백질 72), 디시알로강글리오시드 GD2, CD20, CD123, CD33, BCMA, CD38, B7H3/CD276, GPA33, SSTR2, GPC3, 및 CDH30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩티드.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 EGFR인 폴리펩티드.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 아미노산 서열이 서열 번호 14를 포함하는 폴리펩티드.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 서열 번호 2의 아미노산 위치 49 내지 68 및 111 내지 148과 적어도 90% 상동적인 폴리펩티드.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 서열 번호 2의 아미노산 위치 49 내지 68 및 111 내지 148과 적어도 95% 상동적인 폴리펩티드.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포가 유방암 세포, 전립선암 세포, 흑색종 세포, 난소암 세포, 위암 세포, 교모세포종 세포, 신경모세포종 세포, 폐암 세포, 림프종 세포, 백혈병 세포, 결장암 세포, 신세포 암종, 췌장암 세포, 및 간세포 암종 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩티드.
- 제1 도메인 및 제2 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 여기서 제1 도메인이 서열 번호 3의 아미노산 위치 48 내지 66 및 111 내지 148과 적어도 80% 상동성의 제1 아미노산 서열을 포함하고, 제2 도메인이 종양 세포 상의 펩티드에 결합할 수 있는 제2 아미노 서열을 포함하고, 펩티드가 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현되는 폴리펩티드.
- 제37항에 있어서, 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 제3 도메인이 항체 Fc 도메인인 폴리펩티드.
- 제38항에 있어서, 상기 항체 Fc 도메인이 CD16에 대한 결합을 방지하는 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드.
- 제37항에 있어서, 상기 제2 도메인이 항체로부터 유래된 단일쇄 가변 단편인 폴리펩티드.
- 제37항에 있어서, 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 상기 제3 도메인이 링커이고 제1 도메인과 제2 도메인 사이에 위치하는 폴리펩티드.
- 제37항에 있어서, 항체 Fc 도메인을 함유하지 않는 폴리펩티드.
- 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 ERBB2, CD19, EPCAM, MS4A1, FOLH1, CEACAM5, PMEL, CLEC12A, KDR, EGFR, TAG-72(종양 관련 당단백질 72), 디시알로강글리오시드 GD2, CD20, CD123, CD33, BCMA, CD38, B7H3/CD276, GPA33, SSTR2, GPC3, 및 CDH30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩티드.
- 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 EGFR인 폴리펩티드.
- 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 아미노산 서열이 서열 번호 14를 포함하는 폴리펩티드.
- 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 서열 번호 3의 아미노산 위치 48 내지 66 및 111 내지 148과 적어도 90% 상동적인 폴리펩티드.
- 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 서열 번호 3의 아미노산 위치 48 내지 66 및 111 내지 148과 적어도 95% 상동적인 폴리펩티드.
- 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포가 유방암 세포, 전립선암 세포, 흑색종 세포, 난소암 세포, 위암 세포, 교모세포종 세포, 신경모세포종 세포, 폐암 세포, 림프종 세포, 백혈병 세포, 결장암 세포, 신세포 암종, 췌장암 세포, 및 간세포 암종 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 페길화되는(PEGylated) 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 PEG-10K, PEG-20K 또는 PEG-40K를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 페길화되는 폴리펩티드.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 PEG-10K, PEG-20K 또는 PEG-40K를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 페길화되는 폴리펩티드.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 PEG-10K, PEG-20K 또는 PEG-40K를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
- 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 페길화되는 폴리펩티드.
- 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 PEG-10K, PEG-20K 또는 PEG-40K를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 종양 세포 상의 제2 펩티드에 결합할 수 있는 제3 아미노 서열을 갖는 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 제2 펩티드가 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현되는 폴리펩티드.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 종양 세포 상의 제2 펩티드에 결합할 수 있는 제3 아미노 서열을 갖는 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 제2 펩티드가 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현되는 폴리펩티드.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 종양 세포 상의 제2 펩티드에 결합할 수 있는 제3 아미노 서열을 갖는 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 제2 펩티드가 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현되는 폴리펩티드.
- 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 종양 세포 상의 제2 펩티드에 결합할 수 있는 제3 아미노 서열을 갖는 제3 도메인을 추가로 포함하고, 여기서 제2 펩티드가 종양 세포에 특이적이거나 종양 세포와 동일한 조직 기원의 비종양 세포에 비해 종양 세포에서 과발현되는 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항의 폴리펩티드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 대상체에게 치료학적 유효량의 제61항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 종양을 치료하는 방법.
- 제62항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 환자 체중당 약 0.1μg/Kg 내지 약 50μg/Kg의 폴리펩티드를 포함하는 방법.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 도메인이 서열 번호 1을 포함하는 폴리펩티드.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 도메인이 서열 번호 2를 포함하는 폴리펩티드.
- 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 도메인이 서열 번호 3을 포함하는 폴리펩티드.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 약 0.01nM 내지 약 1000nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 폴리펩티드.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 약 0.01nM 내지 약 1000nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 폴리펩티드.
- 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산 서열이 약 0.01nM 내지 약 1000nM의 결합 친화도로 인간 NKG2D에 결합할 수 있는 폴리펩티드.
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