KR20210127995A - 선행 억제 조절 및 충동성 조절을 위한 라이소자임 가수분해물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 대상자에서 인지 기능을 개선 또는 유지하는 비치료적 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 대상자에서 인지 기능을 개선하거나 유지하는 비치료적 방법에서, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 뉴트라슈티컬, 식품 제품, 기능성 식품, 식품 스터프, 식품 성분, 식품 보충제 및/또는 사료 제품의 용도, 또는 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 뉴트라슈티컬, 식품 제품, 기능성 식품, 식품 스터프, 식품 성분, 식품 보충제 및/또는 사료 제품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 대상자의 인지 기능을 개선 또는 유지하는 비치료적 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 대상자에서 인지 기능을 개선하거나 유지하는 비치료적 방법에, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 뉴트라슈티컬(nutraceutical), 식품 제품(food product), 기능성 식품, 식품 스터프(food stuff), 식품 성분, 식품 보충제 및/또는 사료 제품의 용도, 또는 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 뉴트라슈티컬(nutraceutical), 식품 제품(food product), 기능성 식품, 식품 스터프(food stuff), 식품 성분, 식품 보충제 및/또는 사료 제품에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대상자에서 충동성의 조절을 개선 또는 유지하고 그리고/또는 억제 조절을 개선 또는 유지하는 비치료적 방법에 관한 것이고, 그리고/또는 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 충동성 조절 및/또는 손상된 억제 조절의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물에 관한 것이다.
오늘날 사회는 인간 주체의 거의 지속적인 경계와 관심을 점점 더 요구하는 환경이다. 학교, 직장, 대학에서, 바쁜 교통을 통해 여행하는 동안, 집에 있을 때 그리고 (소셜)미디어의 여러 소스에 노출될 때; 적절한 인지 기능은 신호, 정보, 유혹 및 유인의 모든 소스를 마스터해야 하는 대상자에게 전제 조건이자 이점이다. 작업이나 상황이 더 빠른 반응 시간을 요구할 때 대상자는 지속적으로 반응 시간이 좋지 않을 위험에 처할 수 있다. 소셜 미디어, (비디오, 인터넷) 게임, 알코올, 담배, 실제 실시간 사회적 상호 작용 및 만남 등은 모두 충동성의 적절한 조절, 적절한 선행 억제 조절 및/또는 주의력이 필요한 상황의 예일 수 있다. 따라서, 충동성 조절과 지속적인 주의력은 모두 일상 기능에 중요한 역할을 하는 핵심 인지 기능의 예이다.
건강한 인간 대상자는 성인기 동안 노화가 진행됨에 따라 인지 기능의 자연적이고 점진적이고 꾸준한 감소를 경험한다. 모든 종류의 정보와 신호의 소스를 적절하게 수신, 마스터링 및 반응하는 것은 노화의 결과로 노력 증가를 요구한다. 왜냐하면, 억제 조절, 선행 억제 조절, 주의력, 지속 주의력, 충동성의 조절, 각성, 지속적인 각성과 같은 인지 기능은 시간이 지남에 따라 자연스럽게 감소하기 때문이다. 예를 들어, 노인들은 상기 인지 기능의 저하로 인해 (자동차) 교통, 대중 교통, 군중 등에 참여할 때 길을 잃거나 불안을 경험할 수 있다. 예를 들어, 몇 년 동안 교사, 경비원, 버스 운전사 등과 같은 전문직 종사자는 청소년과 집중적으로 상호 작용할 때 인지 기능이 점차 저하되는 불편한 영향을 경험할 수 있다.
실제 생활로서 건강한 대상자의 인지 기능 저하와는 별도로, 여러 건강 문제 및 질병 상태는 억제 조절, 선행 억제 조절, 주의력, 지속적인 주의력, 충동성의 조절, 경계성, 지속적인 경계성과 같은 인지 기능의 감소(에 대한 위험)와 관련이 있다. 예를 들어, 인지 기능 감소는 과잉 행동, 신경 퇴행성 질환, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 강박 장애, 강박 신경증, 투렛 증후군, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신과 장애, 트리코틸로마니아(Trichotillomania), 약물, 마약(narcotics), 니코틴, 알코올, 게임, 도박에 대한 중독과 같은 중독 중 하나 이상을 앓고 있는 인간 환자에서 나타난다. 특히, 감소된 또는 손상된 선행 억제 조절, 특히 충동성의 손상된 조절은 이들 환자의 일상 생활을 방해하는 측면이다. 또한, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신과적 장애, 정신 분열증, 과잉 행동 중 하나 이상을 앓고 있는 환자는 종종 인지 기능 저하의 결점, 예를 들어 저하된 지속적인 주의력, 예를 들어 손상된 일반 주의력과 관련된 결점을 경험한다.
따라서, 억제 조절, 선행 억제 조절, 주의력, 지속적인 주의력, 충동 조절, 각성, 지속적인 각성과 관련된 인지 기능과 같이, 건강한 대상자의 인지 기능을 향상시킬 수 있는 해결방안을 찾는 것이 여전히 요구된다. 또한, 억제 조절, 선행 억제 조절, 주의력, 지속적인 주의력, 충동성의 조절, 각성, 지속적인 각성과 관련된 인지 기능, 노화의 결과로 인지 기능의 저하의 자연 현상과 관련된 쇠태와 같이, 건강한 대상자에서 감소되거나 감소하는 인지 기능을 향상시킬 수 있는 해결방안을 찾는 것이 여전히 요구된다. 또한, 억제 조절, 선행 조절, 주의력, 지속 주의력, 충동성의 조절, 각성, 지속 각성과 관련된 인지 기능, 상기 인지 기능 감소에 수반되는 건강 문제 또는 질병으로부터 고통받는 대상자들과 관련된 저하와 같이, 환자의 인지 기능을 개선 또는 유지하거나 환자의 인지 기능의 저하를 중지 또는 역전시킬 수 있는 해결방안을 찾는 것이 여전히 요구된다.
국제특허출원 WO2017/144443은 퇴행성 신경질환, 특히 알츠하이머병과 같은 치매의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 조성물은 라이소자임 가수분해물을 포함한다. 정상적인 일상 작업을 수행하는 능력에 대한 조성물의 효과는 마우스 잠복 테스트를 사용하여 평가된다[1-3]. 쥐에 의한 잠복은 인간 ADL과 유사한 일상 생활(ADL; 자기, 사회 및 가정 환경의 관리)의 활동이다. ADL 수행 능력의 장애는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 초기 징후이다. 국제특허출원 WO2009133055는 예를 들어 각성, 경계, 인지를 예방하거나 치료하기 위해 사용하기 위한 조성물에 관한 것으로, 여기서 인지는 문제 해결, 학습, 기억 및 언어와 같은 영역과 관련된 결합된 기술로 정의된다. WO2009133055에 개시된 조성물은 가수분해된 라이소자임을 포함할 수 있다. 예를 들어 WO2009133055에서는 Mackworth Clock 테스트[4]와 Critical Tracking Task[5, 6]를 적용하여 각성, 경계 및 인지를 평가한다. Mackworth Clock 테스트는 경계(vigilance)와 지속적인 주의력을 확립하도록 설계되며, 여기서 경계는 주의력과 달리 의식적으로 경험할 필요가 없는 과정인 인지하고 반응하는 심리적 준비 상태를 나타낸다[4]. Critical Tracking Task는 주의 집중과 시각적 운동 조절을 요구하고 테스트한다[6].
본 발명의 제1 목적은 인지 기능을 개선 또는 유지(보존)하기 위한 조성물, 식품 스터프(food stuff), 뉴트라슈티컬(nutraceutical), 사료 제품 등을 제공하는 것이다. 인지 기능은 바람직하게는 억제 조절, 선행 억제 조절, 주의력, 지속 주의력, 충동성 조절, 각성 중 임의의 하나 이상이고, 보다 바람직하게는 선행 억제 조절, 지속 주의력, 충동성 조절 중 임의의 하나 이상이다. 특히, 인지 기능은 억제 조절, 선행 억제 조절 및/또는 충동성 조절이다. 보다 구체적으로, 인지 기능은 억제 조절, 바람직하게는 선행 억제 조절, 주의력, 바람직하게는 지속 주의력, 충동성 조절, 각성 모두이다.
본 발명의 목적은 인지 기능을 개선 또는 보존하기 위한 조성물을 제공하는 것이며, 인지 기능은 억제 조절, 주의력, 충동성 조절, 각성, 선행 억제 조절 및 지속 주의력 중 어느 하나 이상이며, 특히 억제 조절, 선행 억제 조절 및/또는 충동성 조절이다. 본 발명의 또 다른 목적은 건강한 개체의 인지 기능 개선용 조성물을 제공하는 것이며, 여기서 개체는 바람직하게는 인간 대상자이다. 또한, 본 발명의 목적은 이를 필요로 하는 대상자, 예를 들어, 인간 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공하는 것이다. 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능을 치료하는 것은 이전에 쇠퇴된 인지 기능을 역전시키는 것, 인지 기능의 현재 상태를 개선(improving)하는 것, 인지 기능을 개선(ameliorating), 인지 기능을 유지 또는 보존하는 것 등 중 임의의 하나 이상이며, 여기서 인지 기능은 억제 조절, 선행 억제 조절, 주의력, 지속 주의력, 충동성 조절, 각성 중 어느 하나 이상, 보다 바람직하게는 선행 억제 조절, 지속 주의력, 충동성 조절 중 어느 하나 이상이다. 특히, 인지 기능은 억제 조절, 선행 억제 조절, 및/또는 충동성 조절이다. 보다 구체적으로, 인지 기능은 억제 조절, 바람직하게는 선행 억제 조절, 주의력, 바람직하게는 지속 주의력, 충동성 조절, 각성 모두이다.
상기 목적 중 적어도 하나는 본 발명의 단백질 용해물을 제공함으로써 달성된다. 보다 특히, 상기 목적 중 적어도 하나는 본 발명의 라이소자임 용해물을 제공함으로써 달성되며, 용해물은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물이다. 특히, 상기 목적 중 적어도 하나는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 제공함으로써 달성된다.
본 발명의 제1 견지는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법에 관한 것이다. 서브틸리신 A는 세린 엔도펩티다아제이다. 인지 기능의 개선은 인지 기능의 질이 향상되거나 인지 기능의 정도가 증가하여 관련 대상자의 이익 및/또는 관련 대상자와 상호 작용하는 대상자의 이익이며, 그리고/또는 인지 기능의 향상은 인지 기능을 현재 수준으로 유지함으로써 대상자의 자연적인 노화 현상의 결과로서 인지 기능의 저하와 같은 인지 기능의 퇴보 또는 저하를 방지하는 것이다.
대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법이 바람직하며, 여기서 인지 기능의 개선은 억제 조절 개선, 주의력 개선, 충동성 조절 개선 및 각성 개선 중 임의의 하나 이상이다. 특히, 억제 조절을 개선하는 것은 선행 억제 조절을 개선하는 것이며 그리고/또는 주의력을 개선하는 것은 지속 주의력을 개선하는 것이다. 인지 기능의 개선이 충동성 조절의 개선 및/또는 (선행) 억제 조절의 개선인 본 발명의 비치료적 방법이 바람직하다. 인지 기능의 개선이 (선행) 억제 조절, (지속) 주의력, 충동성 조절 및 각성 모두를 개선하는 것인 본 발명의 비치료적 방법이 보다 바람직하다.
지속 주의력 테스트(SAT), 즉 인간 대상자에 대해 확립된 바와 같은, 정신 운동 각성 테스트의 적용으로 평가된 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취 영향 하에, 지속 주의력과 같은 주의력 향상 및/또는 일반적인 각성도와 같은 각성도 향상은, 지속 주의력 및 일반적인 각성의 경우 적어도 0.5%, 예를 들어 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%이다. 예를 들어, 지속 주의력과 같은 주의력 및/또는 일반적인 각성도와 같은 각성은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 식품 제품의 일일(daily) 섭취와 같은, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 섭취의 영향 하에 0.5%-10%, 또는 1%-3% 향상된다. 특히, 상기 개선은 건강한 인간 대상자과 같은 인간 대상자가 본 발명에 따른 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 섭취할 때 달성된다.
라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취의 영향 하에, 선행 인지 조절(또는 선행 억제 조절) 및/또는 충동 조절(충동성 조절)의 개선과 같은 인지 조절의 개선은, 인간 대상자에 대해 확립된, 안티큐 태스크(anticue task)["Switch hands! Mapping temporal dynamics of proactive manual control with anticues", J.J. Adam, S. Jennings, T.J.H. Bovend'Eerdt, P.P.M. Hurks, P.W.M. Van Gerven, Acta Psychologica 161 (2015), pp.137-144]의 적용으로 평가될 경우, 선행 인지 조절과 같은 인지 조절 및 충동 조절에 대해 적어도 0.5%, 예를 들어 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%이다. 예를 들어, 선행 인지 조절 및/또는 충동 조절은, 예를 들어, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 식품 제품의 일일 섭취와 같은, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 섭취의 영향 하에, 0.5%-10%, 또는 2%-3% 향상된다. 일반적으로, 선행 인지 조절은 선행 억제 조절이다.
구현에서, 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법에서, 대상자는 인간 대상자 및/또는 건강한 대상자, 바람직하게는 활동적인(hyperactive) 대상자와 같은 건강한 인간 대상자이다. 건강한 대상자는 대사 증후군으로 진단될 수 있다.
특히, 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법에서, 대상자는 남성, 바람직하게는 인간 남성, 보다 바람직하게는 예를 들어 60-105세 또는 67-75세와 같이, 적어도 60세, 바람직하게는 적어도 65세, 보다 바람직하게는 적어도 67세의 인간 남성이다. 일 구현은 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법이며, 여기서 대상자는 인간 대상자, 보다 바람직하게는 예를 들어 60-105세 또는 67-75세와 같이, 적어도 60세, 바람직하게는 적어도 65세, 보다 바람직하게는 적어도 67세의 건강한 인간 대상자이다.
본 발명의 추가 견지는 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물에 관한 것이다. 상기 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 여기서 손상된 인지 기능은 손상된 억제 조절, 손상된 선행 억제 조절 및 충동성의 손상된 조절 중 임의의 하나 이상인 것이 바람직하다. 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취의 영향 하에, 선행 인지 조절(또는 선행 억제 조절) 및/또는 충동 조절(충동성 조절)의 개선과 같은 인지 조절의 개선은, 인간 대상자에 대해 확립된, 안티큐 태스크(anticue task)["Switch hands! Mapping temporal dynamics of proactive manual control with anticues", J.J. Adam, S. Jennings, T.J.H. Bovend'Eerdt, P.P.M. Hurks, P.W.M. Van Gerven, Acta Psychologica 161 (2015), pp.137-144]의 적용으로 평가될 경우, 선행 인지 조절과 같은 인지 조절 및 충동 조절에 대해 적어도 0.5%, 예를 들어 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%이다. 예를 들어, 선행 인지 조절 및/또는 충동 조절은, 예를 들어, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 식품 제품의 일일 섭취와 같은, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 섭취의 영향 하에, 0.5%-10%, 또는 2%-3% 향상된다. 일반적으로, 선행 인지 조절은 선행 억제 조절이다.
특히, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 것이며, 여기서 이를 필요로 하는 대상자는 과잉행동, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨 병, 강박 장애, 강박 신경증, 투렛 증후군, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 장애, 트리코틸로마니아, 약물, 마약, 니코틴, 알코올, 게임, 도박에 대한 중독 등의 중독 중 어느 하나 이상을 앓고 있는 자이다. 이를 필요로 하는 대상은 바람직하게는 인간 대상자이다. 치료할 손상된 인지 기능은 특히 손상된 억제 조절, 손상된 선행 억제 조절 및/또는 손상된 충동성 조절이며, 더욱 특히 손상된 억제 조절, 손상된 선행 억제 조절, 손상된 충동성 조절, 저하된 주의력, 저하된 지속 주의력 및 손상된 각성의 조합이다.
또한, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 여기서 손상된 인지 기능은 저하된 주의력, 저하된 지속 주의력 및 손상된 각성 중 어느 하나 이상인 것이 바람직하다. 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취 영향 하에, 지속 주의력과 같은 주의력의 개선 및/또는 일반적인 각성과 같은 각성의 개선은, 인간 대상자에 대해 확립된 바와 같은, 지속 주의력 테스트(SAT), 즉 정신 운동 경계 테스트의 적용으로 평가될 경우, 지속 주의력 및 일반적인 각성에 대해 적어도 0.5%, 예를 들어 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%이다. 예를 들어, 지속 주의력과 같은 주의력 및/또는 일반적인 각성과 같은 각성은 예를 들어, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 식품 제품의 일일 섭취와 같은, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 섭취의 영향 하에, 0.5%-10%, 또는 2%-3% 향상된다. 특히, 상기 개선은 건강한 인간 대상자와 같은 인간 대상자가 본 발명에 따른 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 섭취할 때 달성된다.
특히, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은, 상기 치료 방법에서 이를 필요로 하는 대상자가 주의력 결핍 과잉행동, 정신 장애, 정신 분열증(schizophrenia), 과잉 행동 중 어느 하나 이상을 앓고 있는 치료 방법에 사용하기 위한 것이다. 이를 필요로 하는 대상자는 바람직하게는 인간 대상자이다. 치료할 손상된 인지 기능은 특히 저하된 주의력, 저하된 지속 주의력 및/또는 손상된 각성이며, 더욱 특히 손상된 억제 조절, 손상된 선행 억제 조절, 손상된 충동성 조절, 저하된 주의력, 저하된 지속 주의력 및 손상된 각성의 조합이다.
일 구현은 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물이며, 여기서 대상자는 남성, 바람직하게는 인간 남성, 보다 바람직하게는 적어도 60세, 바람직하게는 적어도 65세, 보다 바람직하게는 적어도 67세, 예를 들어 60-105세 또는 67-75세의 인간 남성이다.
본 발명자들은 놀랍게도 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 적어도 4주 매일 섭취하면 인지 기능, 특히 억제 조절 및/또는 충동성 조절, 더욱 특히 억제 조절, 선행 억제 조절, 충동성 조절, 주의력, 지속 주의력 및 각성의 조합이 개선된다는 것을 발견하였다. 여기 아래의 실시예 섹션에 있는 실시예를 참조할 수 있다.
본 발명의 구현에 따르면, 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법에서, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 적어도 30중량%는 0.5 kDa 미만의 분자량을 갖는 라이소자임 펩티드이다. 또한, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물에 있어서, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 적어도 30중량%는 0.5kDa 미만의 분자량을 갖는 라이소자임 펩티드이다.
대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법으로서, 상기 방법은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 라이소자임의 가수분해도는 적어도 12%, 바람직하게는 15% - 50%, 보다 바람직하게는 18% - 40%, 가장 바람직하게는 19% - 30%, 예를 들어 21%인 것이 바람직하다. 또한, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능을 치료하는 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 여기서 라이소자임의 가수분해도는 적어도 12%, 바람직하게는 15% - 50%, 보다 바람직하게는 18% - 40%, 가장 바람직하게는 19% - 30%, 예를 들어 21%인 것이 바람직하다.
대상자에서 인지 기능을 개선시키는 바람직한 비치료적 방법의 경우, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 용량은 하루에 0.5g - 20g, 바람직하게는 하루에 1g - 10g, 더 바람직하게는 하루에 2g - 8g, 예를 들어 하루에 5g이다. 일일 용량은 바람직하게는 단일 일일 용량으로 대상자에게 투여된다. 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 여기서 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 용량은 하루에 0.5g - 20g, 바람직하게는 하루에 1g - 10g, 더 바람직하게는 하루에 2g - 8g, 예를 들어 하루에 5g인 것이 바람직하다. 일일 용량은 바람직하게는 단일 일일 용량으로 대상자에게 투여된다. 예를 들어 1-9.5g/하루와 같이, 10g 미만의 단일 일일 용량과 같은 일일 용량이 바람직하다. 바람직하게, 건강한 인간 대상자와 같은 인간 대상자에게 0.5g 내지 10g 미만의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 용량을 투여하지만, 최대 20g과 같은 더 높은 용량도 적용할 수 있다. 전형적으로, 일일 용량은 이를 필요로 하는 대상자에게, 예를 들어 (건강한) 인간 대상자에게, 적어도 4주 동안, 바람직하게는 적어도 8주, 16주, 40주, 1년, 2년, 5년 동안, 대상자의 잔여 수명 동안, 본 발명에 따라 투여된다. 인지 기능에 대한 유익한 효과(예: 개선된 충동성 조절, 개선된 억제 조절)는 본 발명에 따라 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물 0.5~20g, 바람직하게는 0.5 내지 10g 미만을 매일 적어도 4주 섭취한 후에 달성된다. 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물이 1일 1회 또는 예를 들어 2개의 동등한 용량으로 예를 들어 1일 2회 제공하여, 0.5 - 20g/하루, 또는 1 내지 10g/하루 미만으로 축적되는 것이 본 발명의 일부이다.
본 발명의 일 견지는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 뉴트라슈티컬, 식품 제품, 기능성 식품, 식품 스터프, 식품 성분, 식품 보충제 및/또는 사료 제품을 대상자에서 인지 기능을 개선시키는 비치료적 방법에 사용하는 용도에 관한 것이다. 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 본 발명의 전술한 견지 및 구현 중 어느 것의 가수분해물이다.
본 발명의 일 견지는 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 뉴트라슈티컬, 식품 제품, 기능성 식품, 식품 스터프, 식품 성분, 식품 보충제 및/또는 사료 제품에 관한 것이다. 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 본 발명의 전술한 견지 및 구현 중 어느 것의 가수분해물이다.
도 1은 연구 설계의 흐름도를 나타내며, 연구는 무작위, 이중 맹검(double-blind), 위약 대조(placebo controlled), 교차 임상 시험(cross-over clinical trial)이다.
정의
본원에서 사용된 "억제 조절(inhibitory control)" 또는 "반응 억제(response inhibition)"라는 용어는 이의 일반적인 과학적 의미를 가지며, 여기에서는 개체가 그들의 목표 달성과 일치하는 보다 적절한 행동을 선택하기 위해 자극에 대한 그들의 충동과 자연적, 습관적 또는 지배적인 행동적 반응을 억제하도록 허용하는 인지 과정, 보다 구체적으로 실행 기능을 지칭한다. 자제는 억제 조절의 중요한 견지이다. 따라서 "억제 조절 개선(Improving inhibitory control)"은 대상자의 충동에 대한 억제 증가와 관련이 있다. 따라서 "손상된 억제 조절(impaired inhibitory control)"는 대상자가 충동을 억제할 가능성이 감소하고, 그들의 목표 달성과 일치하는 보다 적절한 행동을 선택하기 위해 자극에 대한 자연적, 습관적 또는 지배적인 행동적 반응을 억제할 가능성이 감소하는 것과 관련이 있다.
본원에서 사용된 "주의력(attention)"이라는 용어는 이의 일반적인 과학적 의미를 가지며, 여기에서는 주관적이든 객관적이든 정보의 개별적인 견지에 선택적으로 집중하고 다른 지각 가능한 정보는 무시하는 행동 및 인지 과정을 나타낸다. 이는 각성 상태이다. 이것은 동시에 여러 개의 대상이나 생각의 계열처럼 보이는 것 중에서 하나의 명확하고 생생한 형태로 정신에 소유하는 것이다. 초점화, 즉 의식의 집중이 그 본질이다. 따라서 "주의력 개선(improving attention)"은 의식의 집중도를 높이고 선택적 집중도를 높이는 것과 관련이 있다.
본원에서 사용된 용어 "충동성(impulsivity 또는 impulsiveness)"은 이의 일반적인 과학적 의미를 가지며, 여기에서는 변덕스럽게 행동하는 경향을 나타내며, 결과에 대한 사전 생각, 반영 또는 고려가 거의 또는 전혀 없는 것을 특징으로 하는 행동을 나타낸다. 충동적인 행동은 일반적으로 잘못 인식되거나, 성급하게 표현되거나, 지나치게 위험하거나, 종종 바람직하지 않은 결과를 초래하는 상황에 부적절하여 장기적인 목표와 성공 전략을 위태롭게 한다. 따라서 "조절 충동성 개선(improving control impulsivity)"은 변덕스럽게 행동하는 경향을 약화시키는 것을 지칭한다. 따라서 "손상된 충동성 조절(impaired control of impulsivity)"은 대상자가 변덕스럽게 행동하는 경향이 증가하여 결과에 대한 사전 생각, 반영 또는 고려가 거의 또는 전혀 없는 행동을 점점 더 많이 나타내는 컨디션을 나타낸다.
본원에서 "각성(alertness)"이라는 용어는 이의 일반적인 과학적 의미를 가지며, 여기에서는 경계하고 위험이나 긴급 상황에 신속하게 대처하거나 빠르게 인지하고 행동하는 등의 높은 감각적 각성에 의한 적극적인 주의의 상태를 지칭한다. 경계는 생리학뿐만 아니라 심리학과도 관련이 있다. 따라서 "각성 개선(improving alertness)"은 적극적인 주의의 상태를 강화하고 감각 인식을 높이는 것과 관련이 있다. 따라서 "손상된 각성(impaired alertness)"은 적극적인 주의가 짧은 상태 또는 적극적인 주의가 전혀 없는 상태를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "선행 억제 조절(proactive inhibitory control)"은 이의 일반적인 과학적 의미를 가지며, 여기에서는 대상자가 다가오는 반응 경향을 중단하는, 즉 선행 중단을 준비하는 방법을 나타낸다. 중단은 대상자가 초기 반응 경향을 멈출 때의 행동 결과를 나타낸다. 따라서 "선행 억제 조절 개선"은 다가오는 반응 경향을 중단하기 위한 보다 효율적이고/또는 빠른 준비와 관련이 있다. 따라서 "손상된 선행 억제 조절(impaired proactive inhibitory control)"은 사람이 다가오는 반응 경향을 중단할 준비를 하는 가능성이나 경향이 감소하거나 가능성이나 경향이 전혀 없어, 선행 중단이 지연되거나 없는 것과 관련된다.
본원에서 사용된 용어 "지속 주의력(sustained attention)" 또는 "주의 지속 시간(attention span)"은 이의 일반적인 과학적 의미를 가지며, 여기에서는 사람이 산만하지 않고 작업에 보낼 수 있는 집중된 시간의 양을 나타낸다. 산만함의 요소는 개체가 통제할 수 없는 다른 활동이나 감각에 끌릴 때 발생한다. 작업에 집중하고 계속 주의를 기울이는 능력은 목표 달성에 매우 중요하다. 따라서 "지속 주의력 개선"은 사람이 산만하지 않고 작업에 보낼 수 있는 집중 시간의 양을 늘리고/하거나 사람이 산만하지 않고 작업에 시간을 보낼 수 있는 용이성을 증가시키는 것과 관련이 있다. 따라서 "저하된 지속 주의력(deteriorated sustained attention)"은 주의가 산만하지 않거나 집중된 시간이 전혀 없이 작업에 덜 집중된 시간을 보낼 수 있는 상황을 나타낸다.
"식품(food)"이라는 용어는 본문 전반에 걸쳐 이의 일반적인 과학적 의미를 가지며, 여기에서는 인간 및/또는 동물 소비에 적합한 액체, 반액체 또는 고체 식품을 나타낸다.
"기능성 식품(functional food)"이라는 용어는 본문 전반에 걸쳐 이의 일반적인 과학적 의미를 가지며, 여기에서는 특히 활성 성분으로서 본 발명에 따른 라이자임의 서브틸리신 A 가수분해물과 함께 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 식품 제품을 나타낸다.
"식품 보충제(food supplement)"라는 용어는 본문 전반에 걸쳐 이의 일반적인 과학적 의미를 가지며, 여기에서는 기능성 성분으로서 본 발명에 따른 라이소자임의 하나 이상의 서브틸리신 A 가수분해물을 적합한 양으로 포함하는 인간 및/또는 동물 소비에 적합한 보충제를 지칭한다. 보충제는 알약(pills), 사쉐(sachets), 분말 등의 형태일 수 있다.
"대상자(subject)"라는 용어는 본문 전반에 걸쳐 이의 일반적인 과학적 의미를 가지며, 여기에서는 인간, 비-인간 영장류, 농장 동물, 가축 및 실험 동물을 포함하되 이에 국한되지 않는 포유류 강(class)의 어느 구성원을 나타낸다.
"라이소자임 가수분해물(lysozyme hydrolysate)"이라는 용어는 본원에서, 예를 들어 시험관 내에서 제조된 라이소자임의 가수분해물을 지칭하는 일반적인 용어로 사용된다.
"대사 증후군(Metabolic Syndrome)"은 예를 들어 Moller 및 Kaufman(Annual Rev. of Medicine 2005, vol 56:45-62)에 의해 기술된 바와 같이, 비만, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증, 포도당 불내성, 고혈압 및 이상지질혈증(고중성지방혈증 및 낮은 HDL 콜레스테롤 수치)을 포함하는 다중 상호 연관된 임상 장애를 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 바람직하게 대사 증후군은 손상된 포도당 조절/인슐린 저항성 및 1) 손상된 포도당 조절/인슐린 저항성 2) 복부 비만 3) 고중성지방혈증 4) 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤 5) 미세알부민뇨로부터 2개 이상의 다른 기준에 의해 진단되며, 여기서 임상적 특징은 Moller 및 Kaufman에 의해 기술된 WHO 정의에 따라 추가로 정의된다.
"가수분해도(degree of hydrolysis)"는 단백질 가수분해물에서 절단된 펩티드 결합의 비율이다.
상세한 설명
본 발명이 여러 구현의 관점에서 설명되었지만, 그 대안, 변형, 치환 및 등가물은 명세서를 읽고 도면을 참조하면 당업자에게 명백해질 것이라고 생각된다. 본 발명은 예시된 구현에 어떤 식으로든 제한되지 않는다. 첨부된 청구범위에 의해 정의된 범위를 벗어나지 않고 변경이 이루어질 수 있다.
본 발명은 특정 구현과 관련하여 설명될 것이지만, 본 발명은 이에 제한되지 않고 청구범위에 의해서만 제한된다.
또한, 상세한 설명 및 특허청구범위에서 제1, 제2, 제3 등의 용어는 유사한 구성요소들 사이를 구별하기 위해 사용되며 반드시 순차적 또는 시간적 순서를 설명하기 위한 것은 아니다. 용어는 적절한 상황에서 상호 교환 가능하며 본 발명의 구현은 본원에 설명되거나 예시된 것과 다른 순서로 수행될 수 있다.
본원에 기술된 본 발명의 구현은 달리 명시되지 않는 한 조합 및 협력하여 수행될 수 있다.
또한, "바람직한(preferred)" 또는 "예를 들어(for example)" 또는 "특히(in particular)"로 언급되지만 다양한 구현은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 본 발명이 구현될 수 있는 예시적인 방식으로 해석되어야 한다.
특허청구범위에 사용된 용어 "포함하는(comprising)"은 이후에 나열된 요소 또는 단계로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며; 다른 요소나 단계를 제외하지 않는다. 이는 언급된 특징, 정수, 단계 또는 구성요소의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계 또는 구성요소, 또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 따라서 "A 및 B를 포함하는 조성물"이라는 표현의 범위는 성분 A 및 B로만 구성된 조성물로 제한되어서는 안되며, 오히려 본 발명과 관련하여, 조성물의 열거된 성분은 A 및 B뿐이고, 또한 특허청구범위는 해당 구성 요소의 등가물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
추가로, 부정관사 "a" 또는 "an"에 의한 요소에 대한 언급은 문맥에서 요소 중 단 하나만이 존재한다고 명확하게 요구하지 않는 한, 하나 이상의 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서 부정관사 "a" 또는 "an"은 일반적으로 "적어도 하나"를 의미한다.
본 발명자들은 놀랍게도 무작위 이중 맹검, 위약 대조, 교차 연구에서 단백질 용해물을 포함하는 조성물을 인간 대상자에게 투여하면 인지 기능이 개선된다는 것을 발견했다. 특히, 본 발명자들은 상기 임상 시험에서 선행 억제 조절 및 지속 주의력과 같은 억제 조절 및/또는 주의력과 관련된 인지 기능이 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 유효량을 투여받은 인간 대상자에서 개선된다는 것을 발견했다.
본 발명의 제1 견지는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법에 관한 것이다. 특히 유효량의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물이 대상자에게 투여된다. 예를 들어, 대상자는 인지 기능의 직접적인 개선이 필요하다. 본 발명자들은 놀랍게도 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 매일 섭취가 개선된 인지 기능을 초래한다는 것을 발견하였다. 개선은 4주 동안 매일 섭취하는 시간 경가 후에 이미 분명했다. 교차 임상 시험의 대상자들은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물 5g을 4주 동안 섭취한 후 인지 기능, 즉 억제 조절, 주의력, 충동성 조절, 각성에서 개선을 보였다. 2~8주의 휴약 기간 후, 대부분 4주 후, 위약의 일일 섭취로 전환하면 인지 기능이 처음 4주 섭취 기간이 시작될 때 결정된 수준으로 감소했다(수행된 임상 시험의 설정 계획에 대해 도 1 참조바람). 차례로, 4주 동안 위약을 매일 섭취하기 시작한 대상자는 인지 기능의 개선을 나타내지 않는 반면, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 일일 섭취로 전환했다. 5g의 가수분해물을 포함하는 수용액 200ml는 4주 시작에 결정된 인지 기능 측정 및 동일한 기간 동안 위약을 투여받은 대상자와 비교하여 4주 후에 인지 기능의 개선이 이루어졌다.
대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법으로서, 여기서 인지 기능의 개선은 억제 조절 개선, 주의력 개선, 충동성 조절 개선 및 각성 개선 중 어느 하나 이상인 것이 바람직하다. 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법으로서, 여기서 인지 기능 개선은 억제 조절 개선, 충동성 조절 개선 중 어느 하나 이상이며, 바람직하게 대상자는 건강한 인간 피험자와 같은 인간 대상자인 것이 바람직하다. 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법으로서, 여기서 인지 기능의 개선은 억제 조절 개선, 주의력 개선, 충동성 조절 개선 및 각성 개선 모두인 것이 보다 바람직하다.
특히, 억제 조절 개선은 선행 억제 조절을 개선하고/하거나 주의력 개선은 지속 주의력을 개선하는 것이다.
구현에서, 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법에서, 대상자는 인간 대상자 및/또는 건강한 대상자, 바람직하게는 건강한 인간 대상자이다. 대상자는 예를 들어 과잉행동 대상자인 건강한 인간 대상자이다.
지속 주의력 테스트(SAT), 즉 인간 대상자에 대해 확립된 바와 같은, 정신 운동 각성 테스트의 적용으로 평가된 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취 영향 하에, 지속 주의력과 같은 주의력 향상 및/또는 일반적인 각성도와 같은 각성도 향상은, 지속 주의력 및 일반적인 각성의 경우 적어도 0.5%, 예를 들어 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%이다. 예를 들어, 지속 주의력과 같은 주의력 및/또는 일반적인 각성도와 같은 각성은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 식품 제품의 일일(daily) 섭취와 같은, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 섭취의 영향 하에 0.5%-10%, 또는 1%-3% 향상된다.
라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취의 영향 하에, 선행 인지 조절과 같은 인지 조절의 개선 및/또는 충동 조절의 개선은, 인간 대상자에 대해 확립된, 안티큐 태스크(anticue task)의 적용으로 평가될 경우, 선행 인지 조절과 같은 인지 조절 및 충동 조절에 대해 적어도 0.5%, 예를 들어 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%이다. 예를 들어, 선행 인지 조절 및/또는 충동 조절은, 예를 들어, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 식품 제품의 일일 섭취와 같은, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 섭취의 영향 하에, 0.5%-10%, 또는 2%-3% 향상된다.
라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 매일 섭취는 자제, 충동성 조절, 주의력 유지, 경계 유지와 관련된 인지 영역에서 향상된 인지 기능을 초래한다. 특히, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 매일 섭취는 자제, 충동성 조절과 관련된 인지 영역에서 개선된 인지 기능을 초래한다. 따라서, 대상자, 바람직하게는 건강한 대상자, 예를 들어 건강한 인간 대상자에서 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 매일 섭취의 이점은 다양하고 많다. 특히, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물이 적어도 4주 동안 인간 대상자에 의해 (매일), 바람직하게는 매일 적어도 0.5g 및 하루에 최대 20g, 바람직하게는 10g 미만, 예를 들어 약 5g/하루와 같이 섭취될 경우에 그러하다. 예를 들어, 개선되고 증가된 각성은 혼잡한 교통 체증을 통과할 때, 학교에서 수업을 들을 때, 직장에서 워크샵, 비즈니스 회의, 대학이나 회의에서 강의하는 동안, 야간 트럭 운전 또는 대륙간 비행, 또는 경비, 또는 공항이나 항구에서 지상 관제사로 일할 때, 복잡한 수술을 하는 동안, 법정에서 연장 재판 등과 같은 많은 일상적인 상황에서 유익하며, 개선된 충동성 조절은 대상자 그/그녀와 그/그녀와 상호작용하는 대상자 모두에 대해 전체적으로 개선된 삶의 질에 기여할 수 있다. 예를 들어, 개선된 충동성 조절은 예를 들어 일상 교통 중, 군중 속에서 공격성 등을 감소시킬 수 있다. 개선된 각성과 관련된 대상자에 대한 이점과 유사하게, 개선된 주의력, 예를 들어 장기간 및/또는 중단 없는 주의력 및/또는 더 집중된, 강렬한 주의력은 또한 대상자에게 많은 유사한 이점을 제공한다.
지속 주의력과 같은 개선된 주의력 및/또는 일반적인 각성과 같은 각성 및/또는 선행 인지 조절과 같은 인지 조절 및/또는 충동 조절의 추가 이점은, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취, 바람직하게 매일 섭취, 바람직하게 적어도 4주 동안의 섭취의 영향 하에, 예를 들어 어린 학생이나 대학생과 같은 학생에 대해, 예를 들어 공부하고 시험을 준비하는 동안, 강의 및 코스를 수강하고 시험을 치르는 동안 분명하며, 따라서 일반적으로 지적인 작업이 실행되어야 하는 경우에 분명하다. 일반적으로 학생은 18-24세와 같이 17-26세이다. 지속 주의력과 같은 개선된 주의력 및/또는 일반적인 각성과 같은 각성 및/또는 선행 인지 조절과 같은 인지 조절 및/또는 충동 조절은 학생이 학습 및/또는 예를 들어 수업을 듣는 동안 새로운 지식을 습득하는 데 도움이 되며, 또한 예를 들어 시험을 치르는 동안 또는 (구두) 시험을 치를 때 얻은 지식을 재현하는 동안 학생을 돕는다.
지속 주의력과 같은 개선된 주의력 및/또는 일반적인 각성과 같은 각성 및/또는 선행 인지 조절과 같은 인지 조절 및/또는 충동 조절의 추가 이점은, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취, 바람직하게 매일 섭취의 영향 하에, 예를 들어, 경쟁을 위한 스포츠 또는 훈련을 할 때 또는 어떤 수준에서 경쟁할 때 및/또는 올림픽 게임, 세계 선수권 대회 등과 같은 토너먼트에서 활동할 때, 스포츠맨/스포츠우먼에게 분명하다. 지속 주의력과 같은 개선된 주의력 및/또는 일반적인 각성과 같은 각성 및/또는 선행 인지 조절과 같은 인지 조절 및/또는 충동 조절은 예를 들어, 일상적인 운동과 같은 운동 중에 그리고 전념 및 인내심을 필요로 하는 매일 수 시간을 수행할 때, 스포츠맨 또는 스포츠우먼을 지원하며, 그리고 예를 들어 경쟁 중에 및 경기에 참가할 때 승리에 집중하는 동안 스포츠맨이나 스포츠우먼을 돕는다.
지속 주의력과 같은 개선된 주의력 및/또는 일반적인 각성과 같은 각성 및/또는 선행 인지 조절과 같은 인지 조절 및/또는 충동 조절의 추가 이점은, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취, 바람직하게 매일 섭취의 영향 하에, 아이들, 청소년, 젊은 성인 및 ADHD를 앓고 있는 성인, 특히 ADHD를 앓고 있는 젊은 성인, 예를 들어 14-22세, 바람직하게는 15-20세 또는 16-18세와 같은 16-20세의 젊은 성인에게 명백하다. 지속 주의력과 같은 개선된 주의력 및/또는 일반 각성과 같은 각성 및/또는 선행 인지 조절과 같은 인지 조절 및/또는 충동 조절은, ADHD를 앓고 있는 젊은 성인과 같은 ADHD를 앓고 있는 대상자에게, 예를 들어 학교에서 수업을 듣는 동안, 숙제, 공부, 취미, 사회적 교류, 게임, 저녁 식사 등에 집중하는 동안 유익하다.
일 구현은 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법으로서, 여기서 대상자는 어린 학생 또는 대학생과 같은 학생, 스포츠맨 또는 스포츠맨, 예를 들어 최고의 스포츠맨 또는 최고의 스포츠우먼, 그리고 ADHD를 앓고 있는 어린이, 청소년, 젊은 성인 및 성인으로부터 선택된 인간 대상자이다.
본 발명자들은 놀랍게도 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 매일 섭취가, 예를 들어 적어도 4주 동안, 예를 들어 1-9g/하루와 같이 10g/하루 미만의 일일 용량으로 섭취하는 것이, 인간 대상자의 정상적인 노화로 인해 약 1~2년 동안 자연적으로 감소한 인지 기능을 되돌릴 정도로 인지 기능에 유익한 효과를 가졌다. 즉, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 섭취 후 충동성 조절, 각성, 선행 억제 조절 및 지속 주의력 중 어느 하나 이상의 개선의 크기 및 정도는 마치 그 또는 그녀가 1살 또는 2살 더 어린 것과 같은 대상자의 인지 기능과 유사하였다. 성인이 되면서 인지 기능이 저하되는 것은 정상적인 것이며 자연스러운 현상이다. 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 매일 섭취함으로써, 인지 기능의 이러한 자연적 저하는 1-2년 지연된다. 일 구현은 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법으로서, 여기서 대상자는 적어도 18세의 인간 성인 대상자이다. 따라서, 1-2년 정도의, 충동성 조절에서 감소의 역전 및/또는 인간 대상자의 일반적인 노화로 인한 충동성 조절에서 감소의 역전과 동등한 개선된 충동성 조절 및/또는 개선된 억제 조절은 본 발명에 따라 적어도 4주 동안 10g 미만의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 매일 섭취에 의해 달성된다.
또한, 본 발명은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물이 대상자에게 투여되는, 대사 증후군으로 진단된 건강한 인간 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법에 관한 것이다. 특히 유효량의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물이 대상자에게 투여된다.
바람직하게, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물이 투여되는 대상자는 인지 기능의 유지 또는 개선이 필요하거나 인지 기능 저하의 예방이 필요한 대상자이다. 언급한 바와 같이, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 인간 대상자의 매일 섭취는 인지 기능을 개선하고 1-2년의 경과에 걸쳐 발생하는 인지 기능의 자연적 저하를 역전시킨다. 인간 대상자는 건강한 대상자이고/이거나 50세 이상, 예를 들어 60세 이상, 65-100세, 75세 이상인 대상자이다. 바람직하게, 대상자는 이전에 저하된 인지 기능의 개선(amelioration) 또는 역전, 즉 지속 주의력, 선행 억제 조절, 각성, 충동성 조절과 같은 이전에 저하되거나 악화된 인지 기능의 개선이 필요한 대상자이다. 전형적으로, 대상자는 65세 이상의 인간 대상자이다. 또한, 대상체에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법이 바람직하며, 여기서 대상자는 18세 이하의 인간 아동이거나, 대상자는 18-65세의 인간 대상자이다. 예를 들어, 인간 대상자는 대학생과 같은 학생, 젊은이, 젊은 성인, ADHD를 앓고 있는 젊은 성인 또는 성인, 스포츠맨 또는 스포츠우먼, 특히 탑 스포츠맨 또는 탑 스포츠우먼이다.
이론에 얽매이지 않고, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물이 투여된 대상자에서 개선된 인지 기능은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 섭취에 의해 유도된 개선된 말초 혈관 기능과 관련이 있다. 인간 대상자에서 관찰된 개선된 인지 기능은 그 중에서도 개선된 충동 조절 및 개선된 지속 주의력 향상이다. 본 발명자들은 하기 실시예 섹션에 상세히 기술된 바와 같이 일련의 인지 기능 시험에서 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 섭취의 인지 기능에 대한 이러한 긍정적인 효과를 측정하였다: 당업계에 공지된 지속 주의력 시험(SAT), 주의를 지속시키기 위한 개체의 능력을 평가하도록 설계된 경계 작업, 및 특히 충동 조절과 관련된 선행 인지 조절을 평가하는 당업계에 공지된 안티큐 작업, 반응 시간 작업. 놀랍게도, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 매일 섭취하고 임상 시험을 받은 인간 대상자에서 관찰된 인지 기능의 개선은 매일 섭취를 중단한 후 다시 감소했다(대상자는 2-8주 워시-아웃 기간 후에 위약의 매일 섭취로 전환했다). 따라서, 또한 이론에 얽매이지 않고, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 매일 및 만성적으로 섭취하는 경우, 충동성 조절, 선행 억제 조절, 각성, 지속 주의력과 같은 인지 기능의 지속적인 개선이 일어나고 유지된다. 장기간의 매일 섭취, 예를 들어, 적어도 4주 동안, 예를 들어 인간 대상자에 의해 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 바람직하게는 10g/하루 미만, 예를 들어 하루에 0.5 - 9.5g 포함하는 조성물의 매일 섭취는, 그 다음, 뇌를 통한 적절한 혈액 순환과 관련된 개선된 말초 혈관 기능을 유지하고, 궁극적으로 인지 기능에 대한 조성물의 유익한 효과가 관찰되는 결과를 초래한다.
일 구현은 건강한 인간 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법이며, 여기서 인지 기능 개선은 대상자에서 선행 억제 조절의 개선 및 지속 주의력 의 개선 중 어느 것이며, 바람직하게는 선행 억제 조절의 개선이다. 일 구현은 비치료적 방법으로서, 여기서 선행 억제 조절은 충동성 조절이고, 및/또는 지속 주의력은 각성, 예를 들어 일반적인 각성이다.
특히, 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법에서, 대상자는 남성, 바람직하게는 인간 남성, 보다 바람직하게는 적어도 60세, 바람직하게는 적어도 65세, 더 바람직하게는 적어도 67세, 예를 들어 60-105세 또는 67-75세의 인간 남성이다. 특히 67세 이상의 고령 남성은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 매일 섭취의 인지 기능 개선 효과로부터 이익을 얻는다. 성별과 연령(55세 이하, 56~66세, 67세 이상)에 따라 6개 그룹으로 나누어 남녀를 비교하면, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 매일 섭취로부터 67세 이상 남성이 더 큰 이익을 받는다. 유익한 효과는 이 노인들에게 약 2배 더 컸다.
본 발명의 추가 견지는 의약으로서 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물에 관한 것이다. 본 발명의 추가 견지는 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물에 관한 것이다. 대상자는 대사 증후군으로 진단된 대상자, 즉 인간 대상자일 수 있다. 또 다른 견지는 대상자, 바람직하게는 인간 대상자에서 손상된 인지 기능을 치료하기 위한 (영양) 조성물의 제조를 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물 또는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 용도이다. 특히 유효량의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물이 대상자에게 투여된다. 예를 들어, 대상자는 인지 기능의 직접적인 개선을 필요로 하는 대상자이다. 예를 들어, 대상자는 이전에 저하된 인지 기능의 직접적인 개선 또는 역전을 필요로 한다. 더욱이, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 예방(prevention), 질병 예방(prophylaxis), 개선 또는 추가 감소를 늦추는 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물이 바람직하다. 또한, 이를 필요로 하는 대상자에서 인지 기능의 저하의 예방, 인지 기능의 질병 예방, 저하된 인지 기능의 개선, 또는 인지 기능의 저하를 늦추는 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물이 바람직하다. 본 발명은 또한 상기 손상된 인지 기능을 앓고 있는 대상자에서 손상된 인지 기능을 개선 또는 역전시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물은 대상자에게 투여된다. 특히 유효량의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물이 대상자에게 투여된다. 바람직하게, 상기 손상된 인지 기능을 앓고 있는 대상자는 인지 기능의 (직접) 개선이 필요하거나 인지 기능의 (추가) 저하의 (직접) 정지가 필요한 대상자이다.
이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 여기서 손상된 인지 기능은 손상된 억제 조절, 손상된 선행 억제 조절 및 충동성의 손상된 조절 중 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
또한, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 여기서 인지 기능은 억제 조절, 선행 억제 조절 및 충동성 조절 중 어느 하나 이상인 것이 바람직하다. 바람직하게, 이를 필요로 하는 대상자는 인간 대상자이다. 바람직하게, 이를 필요로 하는 대상자는 0.5 - 20g, 바람직하게는 10g/하루 미만의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 용량을 매일 투여하고, 바람직하게는 이를 필요로 하는 대상자에게 단일 용량으로서 또는 다중 용량/하루로서, 예를 들어 적어도 4주 동안 2개 반 용량(2 half-doses)/하루, 예를 들어 적어도 6개월, 또는 4주-10주, 또는 인간 대상자와 같은 대상자의 남은 수명 동안, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 용량을 매일 투여한다.
지속 주의력 테스트(SAT), 즉 인간 대상자에 대해 확립된 바와 같은, 정신 운동 각성 테스트의 적용으로 평가된 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취 영향 하에, 지속 주의력과 같은 주의력 개선 및/또는 일반적인 각성도와 같은 각성도 개선은, 지속 주의력 및 일반적인 각성의 경우 적어도 0.5%, 예를 들어 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%이다. 예를 들어, 지속 주의력과 같은 주의력 및/또는 일반적인 각성도와 같은 각성은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 식품 제품의 일일(daily) 섭취와 같은, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 섭취의 영향 하에 0.5%-10%, 또는 1%-3% 향상된다.
라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취의 영향 하에, 선행 인지 조절과 같은 인지 조절의 개선 및/또는 충동 조절의 개선은, 인간 대상자에 대해 확립된, 안티큐 태스크(anticue task)의 적용으로 평가될 경우, 선행 인지 조절과 같은 인지 조절 및 충동 조절에 대해 적어도 0.5%, 예를 들어 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%이다. 예를 들어, 선행 인지 조절 및/또는 충동 조절은, 예를 들어, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 식품 제품의 일일 섭취와 같은, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 섭취의 영향 하에, 0.5%-10%, 또는 2%-3% 향상된다.
특히, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물 또는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 것이며, 여기서 이를 필요로 하는 대상자는 과잉행동, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨 병, 강박 장애, 강박 신경증, 투렛 증후군, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 장애, 트리코틸로마니아, 약물, 마약, 니코틴, 알코올, 게임, 도박에 대한 중독 등의 중독 중 어느 하나 이상을 앓고 있는 자이다. 또한, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이며, 여기서 이를 필요로 하는 대상자는 감소된 인지 기능, 저하된 인지 기능, 손상된 인지 기능을 수반하는 어는 질병을 앓고 있는 대상자이다. 예를 들어, 인간 대상자와 같은 대상자는 (이전) 트라우마, 감염, 염증, 허혈, 뇌졸중, 심혈관 질환 등으로 인해 인지 기능 저하로 고통받는 대상자이다. 인지 기능은 특히 억제 조절 및/또는 충동성 조절이며, 바람직하게 인지 기능은 억제 조절, 충동성 조절, 각성, 주의력의 조합이다.
또한, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능을 치료하는 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물 또는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물로서, 여기서 손상된 인지 기능은 저하되거나 또는 손상된 주의력, 저하되거나 손상된 지속 주의력 및 손상되거나 저하된 각성 중 어느 하나인 것이 바람직하다.
특히, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은, 이를 필요로 하는 대상자가 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신과적 장애, 정신 분열증, 과잉 행동 중 어느 하나 이상을 앓고 있는 대상자인 방법에 사용하기 위한 것이다. 또한, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은, 이를 필요로 하는 대상자가 상기 언급된 건강 문제 및 질병 이외에 손상된 주의력, 저하되거나 손상된 지속 주의력 및 손상되거나 저하된 각성을 수반하는 어느 질병 또는 질환을 앓고 있는 대상자인 방법에 사용하기 위한 것이다.
바람직하게, 대상자는 50세 이상, 예를 들어 60세 이상, 65-100세, 75세 초과와 같은 인간 대상자와 같은 인간 대상자이다. 바람직하게, 대상자는 건강한 대상자이다. 바람직하게, 대상자는 이전에 감소된 인지 기능의 개선 또는 역전, 즉 지속 주의력, 선행 억제 조절, 각성, 충동성 조절과 같은 이전에 감소하거나 저하된 인지 기능의 개선을 필요로 한다. 특히, 대상자는 이전에 감소된 인지 기능의 개선 또는 역전, 즉 선행 억제 조절, 충동성 조절과 같은 이전에 감소 또는 저하된 인지 기능의 개선을 필요로 하거나, 또는 이전에 감소된 인지 기능의 개선 또는 역전, 즉, 지속 주의력, 선행 억제 조절, 각성 및 충동성 조절의 조합과 같은 이전에 감소 또는 저하된 인지 기능의 개선을 필요로 한다. 전형적으로, 대상자는 65세 이상의 인간 대상자이다. 바람직하게, 인간 대상자는 건강한 인간 대상자이다. 또한, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 여기서 대상자는 18세 이하의 인간 어린이이거나, 대상자는 18-65세 인간 대상자인 것이 바람직하다.
일 구현은 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 여기서 대상자는 남성, 바람직하게는 인간 남성, 보다 바람직하게는 적어도 60세의 인간 남성, 바람직하게는 적어도 65세, 보다 바람직하게는 적어도 67세, 예를 들어 60-105세 또는 67-75세이다. 위에 요약된 바와 같이, 특히 67세 이상의 노인 남성은 인지 기능의 개선이 평가될 때 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 일일 섭취로부터 평균을 넘는 이익을 얻는다.
본 발명의 구현에 따르면, 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법에서, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 적어도 30중량%는 0.5 kDa 미만의 분자량을 갖는 라이소자임 펩티드이다. 또한, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 경우, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 적어도 30중량%는 0.5 kDa 미만의 분자량을 갖는 라이소자임 펩티드이다.
대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법으로서, 상기 방법은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 라이소자임의 가수분해도는 적어도 12%, 바람직하게 15% - 50%, 보다 바람직하게 18% - 40%, 가장 바람직하게 19% - 30%, 예를 들어 21%인 것이 바람직하다. 또한, 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 여기서 라이소자임의 가수분해도가 적어도 12%, 바람직하게는 15% - 50%, 바람직하게는 18% - 40%, 가장 바람직하게는 19% - 30%, 예를 들어 21%인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 조성물은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함한다. 따라서, 라이소자임은 서브틸리신 A로 가수분해된다. 서브틸리신 A는 엔도펩티다아제, 보다 구체적으로 세린 프로테아제, 보다 더 구체적으로 서브틸라아제이다. 그중에 서브틸리신 A는 Alcalase™로 상업적으로 판매되고 있다. 조성물은 예를 들어 영양 조성물 또는 식품 보충제이다.
라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 얻는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 얻는 방법은 예를 들어 WO 2006/009448 및 실시예 1에 기재되어 있다.
라이소자임은 상업적으로 이용 가능하며, 예를 들어 BouwhuisEnthoven(100% 순수 단백질)에서 얻을 수 있다. 라이소자임은 또한 알(eggs)에서 추출하여 정제할 수도 있다. 본 발명의 일 구현에서, 서브틸리신 A 가수분해에 적용되는 라이소자임은 바람직하게는 정제된 라이소자임이다. 알 흰자위의 라이소자임 농도는 라이소자임의 다른 공급원에 비해 높다(3-4%). 라이소자임 정제에 일상적으로 사용되는 공정은 양이온 교환 크로마토그래피이다. 라이소자임은 있는 그대로 pH(pH 9)에서 양이온 교환기에 결합된다. 이것은 교반 탱크 반응기 또는 크로마토그래피 컬럼에서 수행될 수 있다. 염에 의해 흡착 입자로부터 용출된 후, 라이소자임은 식품 적용에 충분히 순수하다. pH 4에서 음이온 교환 크로마토그래피는 약학적 적용에 적합한 고순도 라이소자임을 얻기 위해 추가 정제에 적용될 수 있다. 이 정제 공정의 장점은 출발 물질(알 흰자)이 변경되지 않고 공정을 쉽게 확장할 수 있으며, 식품 적용의 경우 하나의 흡착 공정만 필요하고 생물학적 활성이 유지된다는 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 일 구현에서, 서브틸리신 A 가수분해를 거친 라이소자임은 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 정제된다.
라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 바람직하게 높은 비율의 디- 및/또는 트리 펩티드, 바람직하게는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 중량의 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70중량% 이상, 보다 바람직하게는 적어도 20중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 30중량%, 가장 바람직하게는 적어도 40중량%를 포함한다. 일 구현에서 4, 5, 6, 7, 8개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드와 같은 보다 긴 사슬 길이 및 보다 높은 분자량의 펩티드는, 따라서 바람직하게는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 중량의 60중량% 미만의 양으로 존재한다.
일 구현에서, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 바람직하게는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 중량의 적어도 25, 30, 40 또는 45중량%의 비율로 0.5 kD 미만의 펩티드를 포함하며, 바람직하게 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 0.5 kD 미만의 펩티드를 적어도 30중량%, 가장 바람직하게 적어도 40중량% 포함한다. 바람직하게 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 중량의 최대 80, 70, 60 또는 50중량%의 비율로 0.5 kD 미만의 펩티드를 포함한다.
일 구현에서, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 30-70 : 70-15 : 70-15의 비율로 < 0.5kD : 0.5 내지 1.0kD : >1kD의 분자량의 단편의 분포를 포함한다. 지표로서, 0.5kD 미만의 단편은 4-5개 아미노산 미만의 단편에 해당하는 한편, 약 0.5-1.0kD의 단편은 4-9개 아미노산에 해당하고, 1kD 초과의 단편은 9개 아미노산 초과의 펩티드 단편에 해당한다.
바람직하게, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 가수분해도는 적어도 15%, 보다 바람직하게는 적어도 20%, 가장 바람직하게는 적어도 30%이다. 가수분해 도는 바람직하게 예를 들어 WO 2006/009448에 기재된 바와 같이 TNBS 방법으로 측정된다. 가수분해도는 가수분해물에 있는 유리 아미노기 수와 온전한(손상되지 않은) 단백질에 있는 유리 아미노기 수의 차이를 가수분해물/온전한 단백질에 있는 펩티드 결합의 총량으로 나눈 것이다. 일반적으로 가수분해도는 백분율로 표시되므로, 결과 값에 100%를 곱한다.
라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 분자량 분포는 바람직하게는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 중량을 기준으로 0.5kD 미만의 표적 펩티드 30-70% 및 0.5kD 내지 1kD 사이의 펩티드 15-70%를 포함한다. 가수분해물의 분자량 분포, 펩티드 사슬 길이 분포 및 최대 펩티드 중량은 SDS-PAGE 분석, HPLC 분석, MALDI-TOF(Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionisation Time-of-Flight 질량 분석기, Kaufmann, J. Biotechn 1995, 41:155-175 및 Soeryapranata et al. 2002, J. Food Sci. 67:534-538), HP-GPC(고성능 겔 투과 크로마토그래피, Terheggen-Lagro et al. BMC Pediatrics 2002, 2:10) 및 Edman 분해(Siemensma et al. Trends Food Sci Technology 1993, 4:16-21)와 같이, 당업계에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 표적 단백질의 최대 분자량은 바람직하게는 10kD 미만이다.
대안적으로, 본 발명의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물과 유사한 조성물은 화학적 합성 방법을 사용하여 새로(de novo) 만들 수 있다. 특히, 디펩티드 및 트리펩티드 라이브러리가 조합 화학에 의해 만들어질 수 있으며, 이로써 디펩티드와 트리펩티드의 모든 가능한 조합을 형성할 수 있다. 이 풀, 또는 디펩티드 및 트리펩티드의 라이브러리로부터, 인지 기능에 대해 위에서 설명한 가수분해물과 본질적으로 동일한 활성을 갖는 혼합물을 구성할 수 있다.
라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물은 바람직하게 유효량의 규칙적인, 바람직하게는 매일의 섭취 후에 인지 기능을 개선하거나 인지 기능의 저하를 예방하거나 이전에 저하된 인지 기능을 개선 또는 역전시킨다. 본 발명의 맥락에서 조성물의 유효량 또는 유효 용량은 청구된 효과, 예를 들어 생체 내 치료 효과 또는 예방 효과를 얻기 위한 조성물의 양이다. 대상자에게 투여될 필요가 있는 유효량은 대상자(예: 인간 또는 동물), 투여 형태(매일, 하루에 여러 번, 매주) 및 제품 조성 및/또는 텍스처(texture)와 같은 여러 요인에 따라 달라진다. 일상적인 실험을 사용하여 유효량을 결정하는 것은 숙련자의 영역이다. 바람직하게, 유효량은 1일당 적어도 0.1g의 청구된 조성물, 보다 바람직하게는 적어도 0.5g, 보다 더 바람직하게는 적어도 1g, 보다 더 바람직하게는 적어도 2g, 가장 바람직하게는 적어도 4g이다. 예를 들어, 유효량은 예를 들어 1일 1회 대상자에게 투여되는 약 5g, 예를 들어 5.0g이다. 바람직하게 유효량은 1일에 적어도 7mg/kg 대상자의 체중, 보다 바람직하게는 1일에 적어도 14mg/kg, 보다 더 바람직하게는 적어도 28mg/kg, 가장 바람직하게는 적어도 56mg/kg 대상자의 체중이다. 예를 들어, 유효량은 예를 들어 체중이 50kg 내지 120kg인 대상자에 대해 1일에 40mg/kg 대상자의 체중 내지 1일에 100mg/kg 대상자의 체중이다. 일반적으로, 인간 대상자에 대한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 1일 용량은 10g 미만, 예를 들어 0.5 - 9g/일이다.
따라서, 상술한 바와 같이 생성되거나 실시예 1에 기재된 바와 같이 생성되고, 그리고 선택적으로 본 발명에 따른 용도를 위해 추가로 농축 및/또는 정제된, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물이 제공된다. 또한, 본 발명에 따라 사용하기 위한 적절한 양의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물, 특히 식품 제품, 기능성 식품 제품 및/또는 식품 보충제 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 적어도 하나의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 식품 보충제 및 식품 제품은 당업계에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 식품 보충제는 예를 들어 태블릿(tablets), 필(pills), 분말 사쉐, 겔, 캡슐 등과 같은 임의의 투여 형태일 수 있다. 대상자에 의한 섭취는 바람직하게는 경구이다. 식품은 음료, 스낵, 디저트, 소스, 전체 식사(whole meals) 등과 같은 고체 또는 반고체 식품의 형태일 수 있다. 바람직하게 식품 제품은 주식, 예를 들어 빵, 국수, 청량음료(soft drinks), 치즈, 요구르트, 발효 유제품, 우유, 버터 등과 같은 유제품과 같이 정기적으로, 바람직하게 매일 섭취되는 제품이다. 따라서, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 식품 베이스에 첨가되거나 이의 제조 과정 중에 식품 제품에 편입될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 임의의 기존 식품 또는 식품 보충제 제품이 여기에 포함된다.
바람직한 구현에서, 식품 제품은 음료, 바람직하게는 과일 주스 또는 야채 주스를 기반으로 하는 음료이지만, 우유 기반 음료도 포함된다. 음료는 50ml, 100ml, 150ml, 200ml 또는 그 이상의 일일 투여량으로 만들 수 있다. 예를 들어 5g의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하거나, 10g 미만, 예를 들어 0.1-9g을 포함하는 200ml의 일일 투여량 부피로 제조된 수성 음료가 바람직하다. 식품 보조제 또는 식품 제품은 이에 한정하는 것은 아니나 향미제, 비타민, 미네랄, 안정제, 유화제, 기타 생물학적 활성 성분, 단백질, 탄수화물 및/또는 지방 성분과 같은 식품 기반/영양소 등과 같은 추가 식품 등급 성분을 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 식품 제품/식품 보조제의 정상적인 생산 과정 중 어느 단계에서나 첨가될 수 있다.
식품 제품/식품 보충제는 또한 다른 불활성 성분 및 담체, 예를 들어 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 전분, 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 예를 들어. 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 사카린, 활석(talcum), 마그네슘 카보네이트 등을 포함할 수 있다. 이는 또한 물, 전해질, 필수 및 비필수 아미노산, 미량 원소, 미네랄, 섬유질, 감미료, 향료, 착색제, 유화제 및 안정제(예: 대두 레시틴, 시트르산, 모노- 또는 디-글리세라이드의 에스테르), 방부제, 결합제, 향료 등을 포함할 수 있다.
필, 태블릿 또는 캡슐 형태의 식품 보조제의 경우, 생체 내에서 가수분해물의 방출의 장소 및/또는 시간을 변화시키는 코팅이 추가될 수 있다. 서방성 제형은 당업계에 공지되어 있다.
라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 (식품) 제품 또는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 인지 기능 저하의 위험이 있는 대상자가 예방적으로 섭취할 수 있다. 인지 기능은 대상자에서 선행인 억제 조절 및 지속 주의력 중 어느 것이다. 또한, 선행 억제 조절은 예를 들어 충동의 조절이고/거나 지속 주의력은 예를 들어 일반적인 각성이다.
일 구현에서, 본 발명에 따른 조성물은 수성 조성물이다. 본 발명에 따른 조성물은 희석에 의해 1일 용량을 얻거나 제조할 수 있는 스톡 용액으로서 즉시 사용 가능한 용액일 수 있거나, 또는 체액을 첨가함으로써 일일 용량이 이로부터 얻어질 수 있는 건조 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 또한 건조 물질로서 사용될 수 있고 식품 스터프와 혼합될 수 있다. 당업자는 조성물을 필요로 하는 대상자에게 조성물을 투여하는 이들 및 다른 방법을 잘 알고 있다.
바람직하게, 조성물은 식품 보충제, 예를 들어, 태블릿, 사쉐 등의 형태 또는 기능성 식품, 예를 들어 음료, 반고체 또는 고체 식품 제품의 형태로 섭취된다.
대상자에서 인지 기능을 개선시키는 바람직한 비치료적 방법의 경우, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 용량은 하루에 0.5g - 20g, 바람직하게는 하루에 1g - 10g 또는 하루에 10g 미만이다. 보다 바람직하게는 하루에 2g - 8g, 예를 들어 하루에 5g이다. 일일 용량은 바람직하게 단일 일일 용량으로 대상자에게 투여된다. 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능을 치료하는 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 여기서 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 일일 용량은 바람직하게는 하루에 0.5g - 20g, 바람직하게는 하루에 1g - 10g, 더 바람직하게는 하루에 2g - 8g, 예를 들어 하루에 5g인 것이 바람직하다. 일일 용량은 바람직하게는 단일 일일 용량으로 대상자에게 투여된다. 예를 들어, 단일 일일 용량은 50-300ml, 예를 들어 100ml, 125ml, 200ml, 250ml 및 약 5g의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 약 200ml의 부피의 수성 음료로서 대상자에게 투여된다. 라이소자임의 가수분해물이 바람직하다.
본 발명의 일 견지는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 뉴트라슈티컬, 식품 제품, 기능성 식품, 식품 스터프, 식품 성분, 식품 보충제 및/또는 사료 제품을 대상자에서 인지 기능을 개선시키는 비치료적 방법에 사용하는 용도에 관한 것이다. 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 본 발명의 전술한 견지 및 구현 중 어느 것의 가수분해물이다.
본 발명의 일 견지는 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 뉴트라슈티컬, 식품 제품, 기능성 식품, 식품 스터프, 식품 성분, 식품 보충제 및/또는 사료 제품에 관한 것이다. 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 본 발명의 전술한 견지 및 구현 중 어느 것의 가수분해물이다.
놀랍게도, 이는 적어도 4주 동안 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 10g 미만으로 매일 섭취하면 개선된 인지를 초래한다는 것을 확립하는 첫번째이며, 여기서 개선된 인지는 예를 들어 개선된 충동성 조절, 개선된 억제 조절 또는 개선된 충동성 조절, 개선된 억제 조절, 개선된 각성 및 개선된 주의력의 조합이며, 선행 기술에서 발명자의 지식으로 이전에 확립되지 않은 것이다.
본 발명은 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1: 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 제조.
SDS-PAGE(분자량 측정): 펩티드의 분자량은 SDS-PAGE로 측정하였다. 샘플 및 분자량 마커(10-250kDa)를 4-20% Criterion TGX 겔에 적용했다. 이어서, 겔에 전압을 인가하고, 샘플을 이동시킨 후, 겔을 쿠마시 블루로 염색하였다.
벌크 밀도: 벌크 밀도는 50mL 눈금 실린더에서 측정되었다. 실린더에 50mL 분말을 채우고 무게를 측정하였다. 실린더를 한 번 태핑(tapped)하였다. 벌크 밀도는 g 분말/mL로 표시된다.
분자 크기 분포(Size Exclusion Chromatography(SEC)): 샘플을 Superdex 펩티드 컬럼에 주입했다. 수중(in water) 포타슘 포스페이트 버퍼 및 소듐 설페이트 버퍼를 용리액으로 사용했다. 굴절률 및 UV 220 nm로 검출을 수행하였다. 펩티드와 말토스의 혼합물을 사용하여 컬럼을 보정했다.
수중 라이소자임의 5%(w/v) 용액(100% 단백질 함량, BouwhuisEnthoven, Raalte, The Netherlands)을 제조하고, 3M KOH를 사용하여 pH 7.5와 8.5 사이로 조정했다. 단백질 기준으로 최종 농도가 4%가 되도록 Alcalase™(Novozymes)를 첨가하여 가수분해를 시작했다. 용액을 연속 교반 하에 60℃에서 총 6시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 온도를 15분 동안 90℃로 증가시켜 Alcalase™를 비활성화했다. 이어서, 용액을 2℃로 냉각시키고 연속 교반 하에 밤새 보관하였다.
생성된 가수분해물 용액을 10μm 필터를 통해 여과한 다음, 1μm 필터를 통해 여과하였다. 그 후, 여액을 135℃에서 15초 동안 열처리하고, 90℃에서 3300L/h의 유속으로 NIRO 증발기에 의해 57°Brix의 건조물(약 45%의 건조물)로 농축시켰다. 증발 후, 생성물을 분무 건조시켜 육안 관찰에 의해 입증된 바와 같이 매우 우수한 유동성 특성을 갖는 분말을 얻었다.
최종 생성물은 백색 분말, 양호한 용해도, 21%의 가수분해도(TNBS 방법) 및 10kDa 미만의 최대 분자량의 특성을 가졌다. 펩티드 크기 분포는 다음과 같았다: 46% <500Da, 23% 500-1000Da, 32% >1000Da.
유사하게, 수중 라이소자임의 5%(w/v) 용액(100% 단백질 함량, BouwhuisEnthoven, Raalte, The Netherlands)을 제조하고 3M KOH를 사용하여 pH 8.0으로 조정하였다. 단백질 기준으로 최종 농도가 4%가 되도록 Alcalase™(Novozymes)를 첨가하여 가수분해를 시작했다. 용액을 연속 교반 하에 60℃에서 총 5시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음 온도를 15분 동안 90℃로 증가시켜 Alcalase™를 비활성화했다. 이어서, 용액을 6℃로 냉각시키고 연속 교반 하에 밤새 보관하였다.
생성된 가수분해물 용액을 100μm 필터를 통해 여과한 후, 1μm 필터를 통해 여과하였다. 그 후, 여과액을 135℃에서 15초 동안 열처리하고, 90℃에서 3300L/h의 유량으로 NIRO 증발기에 의해 56.5°Brix의 건조물(약 45%의 건조물)로 농축했다. 증발 후, 생성물을 분무 건조시켜 육안 관찰에 의해 입증된 바와 같이 매우 우수한 유동성 특성을 갖는 분말을 얻었다. 입자 크기 분포가 평가되었고, 로그 규모의 대부분의 입자는 약 120마이크로미터(40마이크로미터 내지 400마이크로미터 사이)의 가우시안 분포를 갖고, 입자의 비교적 작은 부분은 500마이크로미터보다 큰 것으로 나타났다. 크기 분포: 최종 제품에서 d(0,1)은 68마이크로미터, d(0,5)는 124마이크로미터, d(0,9)는 242마이크로미터였다. 분말의 입자 크기 분포는 Mastersizer 2000(Malvern)을 사용하여 레이저 회절법으로 측정하였다. 측정 전에 분말 샘플을 이소프로판올에 분산시켰다. 얻어진 백색 가수분해물 분말의 벌크 밀도는 0.42g/mL이었다.
최종 생성물은 백색 분말, 양호한 용해도, 21%의 가수분해도 및 10kDa 미만의 최대 분자량의 특성을 가졌다. 펩티드 크기 분포는 다음과 같았다: 46% <500Da, 23% 500-1000Da, 32% >1000Da. 가수분해도: 가수분해도(DH)는 오르토프탈디알데히드(OPA) 방법으로 측정했다. 유리 아미노기의 양은 오르토프탈디알데히드로 염색하고, 412 nm에서 분광광도계 검출에 의해 측정하였다. DH는 다음과 같이 정의된다: [((# 총 유리 아미노기) - (온전한 단백질의 # 유리 아미노기)) * 100%] / [펩티드 결합의 총량]. 건조물 함량은 97,90%(수분 함량은 2,10%)였다. 건조물(DM): 건조물 함량은 적외선 수분 분석기(Sartorius)로 측정하였다. 2mL의 샘플을 필터 페이퍼에 분배하고 무게를 측정하였다. 이어서, 샘플을 일정한 중량에 도달할 때까지 건조시켰다. DM = (건조 후 중량)/(건조 전 중량)*100%.
실시예 2: 임상 연구
관련 연구는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 교차 임상 시험이다. 도 1에 임상 시험 프로토콜의 개요가 나와 있다. 연구의 목적은 인지 기능에 대한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 4주 효과에 대한 것이며, 보다 구체적으로 선행 억제 조절 및/또는 지속 주의력과 같은 대상자에서 억제 조절의 개선 및 주의력 개선에 대한 효과이며, 보다 구체적으로 여기서 선행 억제 조절은 충동성의 조절이며, 그리고/또는 여기서 지속 주의력은 일반적인 각성과 같은 각성이다. 인지 기능 평가를 위한 시험은 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물 또는 위약을 포함하는 조성물을 대상자에게 매일 투여한 4주 기간 이전에(도 1의 시점 V3 및 V6), 그리고 다시 4주 기간의 종료 시점에(도 1의 시점 V5 및 V8) 수행하였다. 모든 측정은 건강한 대상자이지만 대사 증후군 진단 기준을 충족하는 대상자에서 수행되었다. 각 4주 개입 기간은 일반적으로 4주의 워시 아웃 기간으로 구분되지만, 워시 아웃 기간이 2주에서 8주 사이가 되도록 이 기간을 연장하거나 단축하는 것이 허용되었다.
라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물 또는 위약을 포함하는 조성물은 용해도가 우수한 백색 분말로서 봉지(sachets)에 5g의 별도 부분으로 제공되었다. 대상자들은 섭취 전에 약 200mL의 물에 분말을 용해하도록 요청받았다. 위약은 또한 색상과 맛이 가수분해물과 유사한 분말로 제공되었다. 연구 시작 시 68명의 대상자가 무작위 배정되었다.
수행된 첫 번째 인지 기능 테스트는 반응 시간을 평가하는 데 사용하고 주의력을 평가하는 데 사용되는 개인의 주의력을 유지하는 능력을 평가하기 위해 고안된, 지속 주의력 테스트(SAT), 경계 작업이었다. SAT는 지속 주의력을 평가하고 일반적인 주의력을 평가하는 데에도 사용되는 정신 운동 경계 테스트이다. SAT의 경우 준비 간격은 1-2, 3-4, 5-6, 7-8 및 9-10초였다. 정신 운동 경계 테스트는 지속 주의력을 평가하는 간단한 작업이다. 대상자들은 자극이 나타나자마자 버튼을 누르도록 지시받았다. 자극은 녹색으로 변하는 화면 중앙의 사각형으로 구성되었다. 이 연구에서 단일 시험의 기간은 8분으로 구성되었다. 이 8분 동안 80개의 자극이 나타났고, 자극 간격은 1초 내지 10초 사이에서 무작위로 변경되었다. 대상자들이 테스트를 처음 수행해야 하는 경우 테스트의 원리를 보여주기 위해 4개의 데모 시험이 사용되었다. 데모 시험 후에 8번의 연습 시험을 수행해야 했고 이후에 80번의 공식 테스트 실험을 했다.
수행된 두 번째 인지 테스트는 거울 대칭 반응 손을 나타내는 왼쪽 및 오른쪽 안티큐를 사용하는 4-선택 반응 시간(RT) 작업인 안티큐 작업이었다. 특히 안티큐는 참가자가 큐의 사이드의 반대쪽 손에 손가락을 준비하도록 요구한다(반대 대응 매핑(counter-corresponding mapping)). 안티큐 작업 테스트의 개요에 대한 참고문헌은 "Switch hands! Mapping temporal dynamics of proactive manual control with anticues", J.J. Adam, S. Jennings, T.J.H. Bovend'Eerdt, P.P.M. Hurks, P.W.M. Van Gerven, Acta Psychologica 161 (2015), pp.137-144로 이루어진다. 안티큐 작업은 특히 충동 조절과 관련된 선행 인지 조절을 평가한다. 안티큐 작업은 매뉴얼 운동 시스템에서 응답 충돌의 해결에 중점을 둔 선행 조절 수행의 효율성 및 시간 경과를 조사한다. 따라서, 안티큐 테스트는 충동 조절, 반응 시간 및 실행 기능을 평가한다. 현재 임상 시험에서는 안티큐 설정이 사용되었고('큐잉되지 않은 안티큐 테스트(uncued anticue test)') 안티큐:큐 설정이 사용되었다('큐잉된 안티큐 테스트(cued anticue test)'). 두 설정 모두에서 반응 시간의 개선은 본 발명에 따른 라이소자임 가수분해물의 섭취의 영향 하에(도 1의 '처리') 또는 위약 섭취의 영향 하에 평가되었다. 고정 시간(fixation time)은 약 750msec, 갭 시간은 약 750msec, 준비 간격(표적 간격(target interval))은 100msec, 150msec, 250msec, 450msec 또는 850msec로 하였다.
통계 분석: 인지 테스트 데이터는 링크로서 식별과 함께 더미 스텝와이즈 일반 추정식 절차(dummy stepwise paired General Estimating Equations procedure)를 통해 분석되었으며, 여기서 변화 값들은 독립적인 파라미터로서 처리되었으며, 한편으로는 성별, 연령, 체질량 지수, 후속된 제품 섭취의 순서, 처리, 준비/표적 간격, 간격들과 치료의 상호 작용, 및 첫 번째 준비 간격의 값을 독립 파라미터로 적용하였다. 처리는 또한 다른 파라미터를 추가하지 않고 독립 파라미터로서 평가했다. 모델의 적합도는 Wald Chi 스퀘어 테스트를 통해 평가되었다. 이상치(Outliers)는 Grubbs 테스트를 통해 식별되었다. 누락된 값이 기록되지 않았고 탈락도 관찰되지 않았기 때문에 이상치가 있거나 없는 ITT(Intention-to-Treat) 모집단이 분석되었다. 연구 전반에 걸쳐 0.05의 p-값을 사용하여 양측 평가를 적용하여 유의성을 식별했다. 통계 분석은 STATA, 버전 12(StataCorp, College Station, TX, US) 및 GraphPad, 버전 6(GraphPad Prism, LaJolla, CA, US)을 사용하여 수행되었다.
연구 집단
집단 기반
연구 집단은 18세에서 75세 사이의 건강하고, 대사 증후군 기준을 충족하는 남성과 여성 대상자로 구성되었다. 대상자는 체중이 안정적인 비흡연자였다.
임상 시험 참가자가 연구 등록 자격이 있는 것으로 간주되고 임상 시험에 등록된 대상자가 충족하는 포함 기준은 다음과 같다.
- 서면 동의를 제공할 수 있어야 한다,
- 18세에서 75세 사이,
- 조사관의 판단에 따라 일반적으로 건강해야 한다,
- 비흡연자이어야 한다,
- 연구 시작 전 3개월 동안 안정적인 체중(< 5% 변화)을 갖는다,
- 국제 당뇨병 연맹(IDF), 국립 심폐 및 혈액 연구소, 미국 심장 협회, 세계 심장 연맹, 국제 죽상 동맥 경화 학회 및 국제 비만 연구 협회에서 동의한 대사 증후군의 존재에 대한 조화된 기준을 충족하고, 다음 5가지 위험 요소 중 3가지 이상을 갖는 것으로 정의된다:
o 중심 비만(허리둘레 남성의 경우 >94cms 또는 여성의 경우 >80cms) 또는 BMI > 30kg/m인 경우
o 상승된 트리글리세리드(>1.7mmol/L(150mg/dL)
o 감소된 HDL 콜레스테롤 [남성의 경우 <1.03mmol/L(40mg/dL), 여성의 경우 <1.29mmol/L(50mg/dL)]
o 상승된 공복 혈당 > 5.6mmol/L(100mg/dL)
o 상승된 혈압(수축기 혈압 > 130mmHg 또는 이완기 혈압 85mmHg)
임상 시험 대상 특성에 대해서는 표 1 참조 바람.
제외 기준
제시된 인간 대상자는 아래 기준 중 어느 것이라도 충족하는 경우 연구에서 제외되었다.
1. 18세 미만 또는 75세 초과,
2. 임신 중이거나 수유 중인 여성 또는 연구 기간 동안 임신을 희망할 수 있는 여성,
3. 테스트 제품의 구성 요소(예: 알 단백질)에 과민 반응을 보이는 경우,
4. 심혈관 질환, 만성 신장 질환(CKD), 위장 장애, 내분비 장애, 면역 장애, 대사 질환과 같은 심각한 급성 또는 만성 공존 질환이 있거나 조사자 판단으로 연구 참여를 금하는 어느 컨디션이 있는 경우,
5. 조사자가 연구의 목적을 방해하거나, 안전 위험을 초래하거나, 연구 결과의 해석을 혼란스럽게 할 것이라고 생각하는 컨디션을 가졌거나 약물을 복용한 적이 있는 경우; 이뇨제, 혈압 강하제 및 ACE-억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 직접 레닌 억제제 또는 알도스테론 수용체 억제제와 같은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)을 방해하는 약물 및 스타틴과 같은 콜레스테롤 강하제를 포함함,
6. 기준선 방문 2주 이내에 또는 시험 기간 동안 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 복용하고 있는 경우,
7. 제1형 및 제2형 당뇨병을 앓고 있는 경우,
8. 권장 알코올 가이드라인보다 더 많이 섭취한 경우, 즉, 남성의 경우 >21 알코올 단위/주 및 여성의 경우 >14 단위/주,
9. 불법 약물 사용 이력,
10. 조사관의 의견에 따라 참가자가 좋지 않거나 어떤 이유로든 시험을 따를 수 없을 것 같아 보이는 것으로 판단되는 개인,
11. 대상자는 실험 약물과 관련된 치료를 받지 않을 수 있다,
12. 대상자가 최근 실험 시험에 참여했다면, 이는 최소 30일 이전에 완료되었거나, 대상자가 혈액 은행에서 혈액을 기증한 경우에는 연구 시작 전 8주 이내에 완료된 경우,
13. 악성 질환 또는 수반되는 말기 장기 질환이 있는 경우.
활성 성분으로서 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물은 네덜란드 에데(Ede)에 있는 NIZO Food Research에서 생산되어 분무 건조 제품을 제조하고 테스트할 수 있다. 활성 사쉐의 성분: 활성 성분으로서 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물, 시트르산, 향료, 아세설팜 K, 수크랄로오스, 퀴닌 HCL. 위약 사쉐의 성분: 말토덱스트린, 향료, 시트르산, 클라우리화이어(cloudifier), 타르타르산, 말산(Malic Acid), 아세설팜 K, 수크랄로오스, 카라멜 E150a, 퀴닌 HCL. 각 사쉐는 섭취 전에 약 200mL의 물에 용해되었다. 위약 사쉐는 가수분해물 대신 불활성 충전재로 감자 전분의 말토덱스트린을 함유하였다. 분말 및 위약 분말을 포함하는 활성 성분은 색상 및 맛이 유사하였다. 두 제품의 맛은 쓴 레몬맛이었다. 사쉐는 일반적으로 허용되는 절차 및 우수 제조 기준(Good Manufacturing Practices)에 따라 제조되었다.
SAT 결과
68명의 임상 시험 참가자 모두가 단일 대상자 그룹으로 평가되었다. 측정된 값은 표 2-4를 참조바람. 간격 1(1-2초)과 간격 2(3-4초) 사이의 반응 시간 값의 감소가 관찰되고, 연구 암(arm)당 측정된 반응 시간은 간격 2와 간격 3(5-6초), 3과 4(7-8초), 및 4와 5(9-10초) 사이에서 거의 일정하게 유지된다. 측정된 테스트 결과는 반응 시간의 변화가 대상자의 위약 그룹보다 처리 그룹(대상자에게 라이소자임 가수분해물을 투여함)에서 유의하게 더 큰(4주 후 필요한 시간이 더 적음) 것으로 나타났다.
0일째에 측정된 테스트 결과와 4주 처리 후 측정된 테스트 결과를 비교하면, 5개의 준비 간격에 대해 4주 처리 후 반응 시간이 본 발명의 라이소자임 가수분해물을 투여받은 대상자에 대해 위약을 받은 대상자에 비해 5-10 msec 더 짧았다. 이 단축된 반응 시간은 약 1-3% 또는 약 1,3-2,7%의 개선이다. 또한 반응시간의 변화는 위약 그룹에 비해 라이소자임 용해물을 투여한 그룹에서 유의하게 더 컸다(처리 4주 후 소요되는 시간 감소). 따라서, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 일일 섭취는 위약의 일일 섭취와 비교하여 SAT의 작업을 수행하는 데 필요한 시간의 더 큰 감소를 초래한다.
표 2: SAT에서 관찰된 각각, 1-2초, 3-4초, 5-6초, 7-8초 및 9-10초의 간격에 상응하는, 1, 2, 3, 4 및 5로서 번호가 매겨진, 다양한 준비 간격에서 반응 시간의 기술 값(Descriptive values)
표 3: SAT에서 관찰된 1, 2, 3, 4 및 5로 번호가 매겨진 5개의 준비 간격에서 0일째와 4주 후 사이의 반응 시간 변화의 기술 값.
표 4: AT에서 관찰된, 이상값 없이 1, 2, 3, 4 및 5로 번호가 매겨진 5개의 준비 간격에서 0일째와 4주 후 사이의 반응 변화의 기술 값(각 준비 간격에 대해 적어도 65명 대상자에 대한 데이터가 포함됨).
큐잉되지 않은 안티큐(uncued anticue) 테스트 결과
5개의 표적 간격 100msec., 150 msec., 250 msec., 450 msec. 및 50 msec.에서 0일(도 1의 시점 V3 및 V6)과 4주(개입 기간 종료, 도 1의 시점 V5 및 V8) 사이의 반응 시간(msec)의 변화는 4주 동안 매일 위약이 투여된 건강한 대상자 그룹 및 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물이 투여된 건강한 대상자 그룹(도 1의 '처리')에 대해 평가되었다. 큐잉되지 않은 안티큐 테스트와 관련된 데이터 세트는 표 5-7을 참조바람.
4주 동안의 위약 투여는 5개의 표적 간격을 평가할 때 반응 시간에 영향을 미치지 않았다. 따라서, 4주 동안의 위약 섭취는 큐잉되지 않은(uncued) 안티큐 테스트에서 인간 대상자의 수행에 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 본 발명의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 대상자의 처리 그룹에 의해 섭취한 경우, 작업 수행에 필요한 반응 시간이 감소하였다. 라이소자임 가수분해물의 섭취의 영향 하에 반응 시간의 개선은 평가된 5개의 표적 간격에 대해 거의 동일했으며 약 10.4msec이었다. 이 감소된 반응 시간은 약 2-3%의 개선이다. 5개의 다른 표적 간격을 고려할 때, 대상자의 위약 그룹과 대상자의 처리 그룹 사이의 0일과 치료 4주 후 사이의 변화 값의 차이는 일정한 비율로 유지된다(p < 0,009). 임상시험의 모든 참가자(남성, 여성)를 평가한 경우, 반응시간의 개선은 연령과 음의 상관관계가 있는 것으로 관찰되었다.
평균 상호 작용 시간과 27일('d27')와 0일('d0') 사이의 반응 시간 차이를 계산하기 전에, 왼손과 오른손으로 얻은 결과를 결합한다.
표 5: 100, 150, 250, 450 및 850 msec.로 번호가 매겨진 큐잉되지 않은 안티큐 테스트에서 적용된 표적 간격에서의 반응 시간 변화의 기술 값.
표 6: 100, 150, 250, 450 및 850msec.로 번호가 매겨진 큐잉되지 않은 안티큐 테스트에서 적용된 표적 간격에서 위약 또는 처리(라이소자임 가수분해물)의 0일과 섭취 후 4주 사이의 반응 시간 변화의 기술 값.
표 7: 100, 150, 250, 450 및 850msec.로 번호가 매겨진, 큐잉되지 않은 안티큐 테스트에서 선택된 표적 간격에서 위약 또는 처리(라이소자임 가수분해물)의 0일과 섭취 후 4주 사이의 반응 시간 변화의 기술 값, 이상값 없음(각 반응 시간에 대해 적어도 63명의 대상자에 대한 데이터가 포함됨).
큐잉된 안티큐 테스트 결과
5개의 표적 간격 100msec., 50 msec., 250 msec., 450 msec. 및 50 msec.에서 0일(도 1의 시점 V3, V6)과 4주(개입 기간 종료, 도 1의 시점 V5, V8) 사이의 반응 시간(msec) 변화는 4주 동안 매일 위약이 투여된 건강한 대상자 그룹 및 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물이 투여된 건강한 대상자 그룹(도 1의 '처리')에 대해 평가되었다. 측정된 데이터 포인트는 표 8과 표 9에 요약되어 있다. 4주 동안의 위약 투여는 5개의 표적 간격을 평가할 때 반응 시간에 부정적인 영향을 미쳤다. 즉, 5개의 표적 간격에 대해 위약 처리 4주 후, 반응 시간은 위약 처리를 시작하기 전의 0일째 반응 시간과 비교할 때 0-7 msec 더 느렸다. 따라서, 4주 동안의 위약 섭취는 큐잉된 안티큐 테스트에서 인간 대상자의 수행에 긍정적인 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 대상자의 처리 그룹이 4주 동안 본 발명의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 섭취하면 5개의 모든 표적 간격이 평가될 때 작업을 수행하는 데 필요한 반응 시간이 감소했다.
라이소자임 가수분해물의 섭취의 영향 하에 반응 시간의 개선(즉, 감소)은 평가된 처음 4개의 표적 간격에 대해 거의 동일했으며, 약 12msec(11.5msec에서 12.7msec 사이)이었다. 850msec의 표적 간격에 대해 4주 후 반응 시간의 개선은 0일째의 반응 시간에 비해 약 2.6msec였다. 평균적으로 4주 후 반응 시간의 개선은 0일째의 반응 시간에 비해 약 10msec이었으며, 4개의 준비 간격의 5개 기간이 모두 결합되었다. 이 감소된 반응 시간은 약 2-3%의 개선이다.
따라서, 라이소자임 가수분해물을 4주간 섭취하면 위약 섭취에 비해 테스트에 필요한 반응시간이 짧아져 필요한 반응시간이 어느 정도 증가하는 것으로 나타났다. 5개의 다른 표적 간격을 고려할 때, 위약 그룹과 대상자의 처리 그룹 사이의 0일째와 처리 4주 후의 변화 값의 차이는 일정한 비율로 유지된다(p < 0,009). 임상 시험에 참여한 모든 참가자(남성, 여성)를 평가한 결과, 반응 시간의 개선은 연령과 음의 상관관계가 있는 것으로 관찰되었다: 대상자 나이가 많을수록 반응 시간의 감소가 낮아진다(p < 0,001).
67세 이상의 인간 남성(67-75세)을 고려했을 때(남성 14명), 반응 시간의 개선(즉, 짧은 반응 시간)은, 4주간 라이소자임 가수분해물 섭취 후 평가된 반응 시간과 4주간 섭취 시작 전 0일째 반응 시간과 비교하여, 68명의 대상자를 모두 고려했을 때의 반응 시간 개선에 비해 더 컸다. 즉, 위약에 비해 개선은 평균 약 32msec이었고 5개의 표적 간격을 평가할 때 22msec에서 40msec 사이에서 다양했다. 단일 그룹에서 전체적으로 평가된 68명의 대상자에 대해 위약과 비교한 개선은 평균 약 13msec이었고 5개의 표적 간격이 평가될 때 9msec에서 16msec 사이에서 다양했다. 따라서, 임상 시험에 포함된 모든 연령의 젊은 남성 및 여성에 비해 상대적으로 나이가 많은 남성 대상자는 인지 기능의 개선을 고려할 때 라이소자임 가수분해물 치료로부터 더 많은 이점을 얻는다.
평균 상호 작용 시간과 27일('d27')과 0일('d0') 사이의 반응 시간 차이를 계산하기 전에, 왼손과 오른손으로 얻은 결과를 결합한다.
본 발명의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물의 섭취의 영향 하에 반응 시간 측면에서 약 10msec 더 짧아진다는 점에서 큐잉된 안티큐 테스트에서 반응 시간의 개선은 약 1년에서 2년 사이의 경과에 걸쳐 인간 대상자에서 나타난 반응 시간의 증가에 상당하는 절대항(absolute terms) 내에 있다. 따라서, 라이소자임 가수분해물, 즉 본 발명의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 섭취는 1세 내지 2세의 연령 증가 동안 발생하는 인지 기능의 (자연적) 저하를 정지시키는 것과 유사한 효과를 갖는다.
표 8: 큐잉된 안티큐 테스트에서 측정된, 100, 150, 250, 450 및 850msec.로 번호가 매겨진 선택된 표적 간격에서 0일과 위약 또는 처리(라이소자임 가수분해물)의 섭취 4주 후 사이의 반응 시간 변화의 기술 값.
표 9: 큐잉된 안티큐 테스트에서 측정된, 100, 150, 250, 450 및 850msec.으로 번호가 매겨진 선택된 표적 간격에서 0일과 위약 또는 처리(라이소자임 가수분해물)의 섭취 4주 후 사이의 반응 시간 변화의 기술 값, 이상값 없음(각 반응 시간에 대해 적어도 63명의 대상자에 대한 데이터가 포함됨).
참고문헌
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6. Petzoldt, T., Bellem, H., and Krems, J.F., "The critical tracking task - A potentially useful method to assess driver distraction?", Human Factors, 2014, V56(4), pp.784-803.
Claims (15)
- 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 조성물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 대상자에서 인지 기능을 개선하는 비치료적 방법.
- 제1항에 있어서,
인지 기능 개선은 억제 조절 개선, 주의력 개선, 충동성 조절 개선 및 각성 개선 중 어느 하나 이상인 비치료적 방법.
- 제2항에 있어서,
억제 조절 개선은 선행 억제 조절을 개선하는 것이며, 그리고/또는 주의력 개선은 지속 주의력을 개선하는 것인 비치료적 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
대상자는 인간 대상자 및/또는 건강한 대상자, 바람직하게는 활동적인 대상자와 같은 건강한 인간 대상자인 비치료적 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
대상자가 남성, 바람직하게는 인간 남성, 보다 바람직하게는 60-105세 또는 67-75세와 같은, 적어도 60세, 바람직하게는 적어도 65세, 더욱 바람직하게는 적어도 67세의 인간 남성인 비치료적 방법.
- 이를 필요로 하는 대상자에서 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물.
- 제6항에 있어서,
손상된 인지 기능은 손상된 억제 조절, 손상된 선행 억제 조절 및 손상된 충동성 조절 중 어느 하나 이상인, 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서,
이를 필요로 하는 대상자는 과잉행동(hyperactivity), 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 강박 장애, 강박성 신경증, 투렛 증후군, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 장애, 트리코틸로마니아(Trichotillomania), 약물, 마약(narcotics), 니코틴, 알코올, 게임, 도박에 대한 중독과 같은 중독 중 어느 하나 이상을 앓고 있는, 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물.
- 제6항에 있어서,
손상된 인지 기능은 저하된 주의력, 저하된 지속 주의력 및 손상된 각성 중 어느 하나 이상인, 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물.
- 제6항 또는 제9항에 있어서,
이를 필요로 하는 대상자는 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 장애, 정신 분열증, 과잉 행동 중 어느 하나 이상을 앓고 있는, 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물.
- 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
대상자가 남성, 바람직하게는 인간 남성, 보다 바람직하게는 60-105세 또는 67-75세와 같은, 적어도 60세, 바람직하게는 적어도 65세, 더욱 바람직하게는 적어도 67세의 인간 남성인, 손상된 인지 기능의 치료 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 비치료적 방법 또는 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물의 적어도 30중량%가 0.5 kDa 미만의 분자량을 갖는 라이소자임 펩티드인, 비치료적 방법 또는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물.
- 제1항 내지 제5항 또는 제12항 중 어느 한 항의 비치료적 방법 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 라이소자임의 가수분해도는 적어도 12%, 바람직하게는 15% - 50%, 더 바람직하게는 18% - 40%, 가장 바람직하게는 19% - 30%, 예를 들어 21%인, 비치료적 방법 또는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물.
- 제1항 내지 제5항 또는 제12항-제13항 중 어느 한 항의 비치료적 방법 또는 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물로서, 라이소자임의 서브틸리신 A 라이소자임 가수분해물의 일일 용량은 하루에 0.5g - 20g, 바람직하게는 하루에 1g - 10g, 더욱 바람직하게는 하루에 2g - 8g, 예를 들어 하루에 5g이며, 바람직하게는 단일 일일 용량으로서 대상자에게 투여되는, 비치료적 방법 또는 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물.
- 제1항 내지 제5항, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 비치료적 방법에서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는 뉴트라슈티컬(nutraceutical), 식품 제품(food product), 기능성 식품, 식품 스터프(food stuff), 식품 성분, 식품 보충제 및/또는 사료 제품의 용도, 또는 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 라이소자임의 서브틸리신 A 가수분해물을 포함하는, 뉴트라슈티컬, 식품 제품, 기능성 식품, 식품 스터프, 식품 성분, 식품 보충제 및/또는 사료 제품.
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