KR20210127911A - 어수리 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 내지 항염증용 조성물에 대한 것이다.
또한, 본 발명은 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 파골세포로의 분화 억제용 조성물에 대한 것이다.
본 발명의 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물은 iNOS 또는 COX-2 등 만성염증 매개인자를 억제하고 염증활성 관련 기전인 MAPK 등의 활성화를 유의적으로 억제하며, 더 나아가 파골세포로의 분화를 유의적으로 억제하여 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물, 항염증용 조성물 내지 파골세포로의 분화 억제용 조성물로서 제공될 수 있다.

Description

어수리 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 {Composition for preventing, improving or treating inflammatory disease comprising extract of Heracleum moellendorffii}
본 발명은 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 내지 항염증용 조성물에 대한 것이다.
또한, 본 발명은 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 전구체의 파골세포로의 분화 억제용 조성물에 대한 것이다.
염증반응은 생체 혹은 조직에 기질적 변화를 가져오는 화학적 물질, 세균 감염 및 물리적 작용에 의해 발생된 손상 부위를 재생하려는 복구기전이다. 유해한 자극, 감염 및 외상 등에 의해 염증이 발현되면 국소적으로 히스티딘 등 염증성 성분과 같은 혈관 활성 물질이 유리되어 염증을 유발한다. 염증반응이 발생하면 이와 동시에 대식세포가 활성화된다. 활성화된 대식세포는 산화질소(NO), 염증 매개 효소(iNOS, COX-2), 전염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6), 히스타민, PGE2, 보체 또는 케모카인(chemokine) 등을 분비함으로써 염증에 반응하고, 염증 및 면역반응 모두에서 중요한 조절 세포로 작용하게 된다. 그러나 이와 같은 염증반응이 지속되면 오히려 점막손상을 촉진함에 따라 다양한 염증성 질환을 유발할 수 있다.
또한, 대식세포가 활성화될 때, MAPK(mitogen-activated protein kinase)의 인산화 및 전사인자 NF-κB(nuclear factor-kappa B)의 활성화를 포함하여 TLR(toll-like receptor)-4 신호 경로가 시작되고, 이 역시 NO, IL-6, IL-1β, TNF-α, iNOS, COX2와 같은 전-염증성 매개자(proinflammatory factor)의 생성을 유도한다. MAPK 신호전달 구성 단백질 중 p38의 활성화는 전사인자인 ATF2의 인산화를 유도하여 인산화된 ATF2는 핵 내로 전이되어 만성염증매개인자의 발현을 유도한다.
NF-κB는 p50 subunit family(p50, p52)와 p65 subunit family(p65, c-Rel, RelB)의 동종 이합체(homodimer) 또는 다종 이합체(heterodimer)로 구성되며, 보통 상태에서는 그 억제제인 IκB 단백질(IκB-α, IκB-β, IκB-γ, IκB-ε, Bcl-3)들과 결합하고 있어 활성화된 상태로 세포질에 존재한다. 그러나 사이토카인(TNF-α, IL-1), 세균 또는 바이러스 감염(LPS, dsRNA) 또는 스트레스(ROI, UV, adriamycin, 방사선) 등의 다양한 자극에 의해 IκB 단백질이 인산화되어 분해됨으로서 유리된 NF-κB는 핵으로 들어가 표적 유전자의 NF-κB 결합부위에 결합하여 염증관련 유전자, 항-세포자멸사 유전자 등의 발현을 유도한다. 전사인자 NF-κB는 TNF-α, IL-1β 등의 전염증성 사이토카인과 LPS 등에 의해 활성화가 유도되어 iNOS와 COX-2 등의 발현을 증가시켜 염증 반응을 가속화함으로써 조직손상을 유도한다.
산화질소(NO)는 iNOS와 IL-1β에 의해 조절되는데, 이는 병리적인 혈관확장, 세포독성, 조직 손상, 및 염증반응 등과 같은 생체에 유해한 작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 COX-2(cyclooxygenae-2)에 의해 조절되는 염증인자이다. PGE2는 통증, 발열 등의 염증반응, 면역반응, 그리고 혈관생성을 촉진하는 등 암 발생에도 깊이 관여하는 것으로 알려져 있다.
인간의 뼈는 일생동안 파골세포에 의해 골이 흡수되고 다시 조골세포에 의해 골이 형성된다. 조골세포보다 파골세포의 활성이 높으면 골다공증이 유발되며, 파골세포보다 조골세포의 활성이 높으면 골경화증이 유발될 수 있다. 대식세포는 지속적인 염증반응에 의해 파골세포로 분화될 수 있는데, 그로 인해 발생할 수 있는 염증성 질환 중 대표적인 것은 골다공증이다. 골다공증은 뼈의 질량감소와 뼈 조직의 구조학적 퇴화를 특징으로 하며 뼈를 구성하는 미네랄과 기질의 감소 상태를 보이는 전신적인 진행성 골격질환으로 골절위험이 지속적으로 증가되는 질환이다.
이러한 염증반응에 대한 항염증제로서 주로 사용되는 비스테로이드성 항염증제는 장기간 복용시 위장관계의 소화성 궤양출혈로 인한 이차적 빈혈 초래, 혈소판 기능 억제, 분만 유도 억제, 신장에 대한 부작용, 간장 손상, 과민 반응 등의 심각한 부작용을 초래한다. 따라서, 항염증제의 부작용을 최소화하고 인체에 무해하여 장기간 안전하게 복용할 수 있는 항염증제의 개발의 필요성이 요구되고 있다.
'어수리(Heracleum moellendorffii Hance)'는 산형과(Umbelliferae)의 식물로 우리나라의 산야에서 비교적 흔하게 자라는 다년초이다. 한방에서는 어수리의 뿌리를 백지(白芷)라 하여 봄에 파종한 것은 10월에 가을에 파종한 것은 이듬해 7~9월에 경엽이 누렇게 말랐을 때 뿌리를 캐내어 줄기와 잔뿌리를 제거하고 햇볕에 말려 보관하여 근육통, 요통 치료에 사용하고 있으며, 또한 피부 가려움증, 종기, 두통, 오한, 발열 등의 치료에도 활용하고 있다. 민간에서는 어수리의 어린 잎을 식용으로 하고 있으며, 열매와 뿌리를 치루, 감기, 미용, 배농 등의 목적으로 사용하고 있다.
대한민국 등록특허 제 10-1862836 호는 어수리 추출물을 포함하는 스트레스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 것으로서, 어수리 추출물은 우수한 항스트레스 및 항우울 효과를 나타내면서도 운동 기능에는 영향을 미치지 않아 스트레스성 질환에 효과적임을 기재하고 있다.
그러나, 어수리 추출물의 염증성 질환에 대한 효과를 기재하고 있는 연구 내지 문헌은 개시된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 염증성 질환 치료 효과를 나타낼 수 있는 자연 친화적인 식물 추출물 소재를 제공하기 위해 예의 노력한 결과, 어수리(Heracleum moellendorffii)의 추출물, 특히 어수리 뿌리의 추출물은 만성염증 매개인자 내지 염증활성 관련 기전을 유의적으로 억제하며, 더 나아가 파골세포로의 분화를 유의적으로 억제하여 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물, 항염증용 조성물 내지 파골세포로의 분화 억제용 조성물로서 효과적으로 활용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 내지 항염증용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 전구체의 파골세포로의 분화 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 추출물은 어수리의 잎, 열매, 꽃, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군에서 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 염증성 질환은 피부염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 홍채염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 췌장염, 위염, 크론병, 염증성 장질환, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 루프스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 및 다발성경화증 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 항염증용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 추출물은 어수리의 잎, 열매, 꽃, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군에서 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 전구체의 파골세포로의 분화 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 추출물은 어수리의 잎, 열매, 꽃, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군에서 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 전구체는 대식세포(macrophage)인 것을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물은 iNOS 또는 COX-2 등 만성염증 매개인자를 억제하고 염증활성 관련 기전인 MAPK 등의 활성화를 유의적으로 억제하며, 더 나아가 파골세포로의 분화를 유의적으로 억제하여 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물, 항염증용 조성물 내지 파골세포로의 분화 억제용 조성물로서 제공될 수 있다.
도 1은 어수리 잎 추출물(HM-L) 또는 어수리 뿌리 추출물(HM-R)의 산화질소(NO) 또는 PGE2 억제 효과를 나타낸다. HM-R은 NO 및 PGE2 억제 효과가 우수한 반면 HM-L은 NO 및 PGE2 억제 효과가 없는 것을 확인할 수 있었다.
도 2는 어수리 뿌리 추출물(HM-R)의 만성염증 매개인자의 발현에 대한 효과를 나타낸다. HM-R이 iNOS, COX-2, IL-1β 또는 IL-6의 발현을 유의적으로 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
도 3은 어수리 뿌리 추출물(HM-R)의 항염증활성 관련 기전에 대한 효과를 나타낸다. HM-R이 NF-κB 또는 MAPK 활성화 기전과 관련된 단백질들을 유의적으로 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
도 4는 어수리 뿌리 추출물(HM-R)의 파골세포 분화 억제 효과를 나타낸다. HM-R이 파골세포 분화와 관련된 단백질들을 유의적으로 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 종래 기술에서 염증반응 내지 염증성 질환의 치료에 사용되는 항염증제들은 대부분 화학물질이어서 부작용이 크다는 한계점이 존재하여, 이에 대한 대안책으로서 식물 유래의 천연 항염증용 물질에 대한 연구가 요구되고 있다.
본 발명의 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물, 특히 어수리의 뿌리 추출물(HM-R)은 어수리의 잎 추출물과는 달리 산화질소(NO) 내지 PGE2를 효과적으로 억제하는 효과가 있다(실시예 2). 또한 만성염증 내지 전염증성 매개인자인 iNOS, COX-2, IL-1β 또는 IL-6의 발현을 유의적으로 억제하며(실시예 3), 염증 활성과 관련된 기전인 NF-κB 또는 MAPK 활성화를 유의적으로 억제할 수 있다(실시예 4). NF-κB를 억제하는 IκB-α의 함량을 증가시키고, NF-κB 구성 단백질인 p65 의 함량, NF-κB 루시퍼라제의 활성 내지 MAPK의 인산화 기전에 관여하는 ERK1/2, p38 내지 JNK의 발현 수준을 억제시킬 수 있다. 더 나아가 본 발명의 HM-R은 대식세포가 파골세포로 분화하는 것을 억제할 수 있는데, 구체적으로 파골세포 분화시 발현되는 MCP-1, TRAP, 카텝신 K 및 NFATc1의 발현 수준을 유의적으로 억제시킬 수 있다(실시예 5).
따라서, 본 발명은 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
상기 어수리 추출물은 어수리의 잎, 열매, 꽃, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 뿌리에서 추출되는 것이 바람직하다. 추출 용매는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 바람직하게는 물 또는 C1 내지 C4의 저급알코올인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 인 것이 바람직하며 가장 바람직하게는 에탄올을 용매로 하는 것이 가장 바람직하다(실시예 1).
본 발명의 상기 어수리 뿌리 추출물(HM-R)은 만성염증 매개인자를 억제하고(실시예 2 및 실시예 3), 염증반응 관련 기전을 억제(실시예 4)함으로써 항염증 활성을 나타낼 수 있어 염증성 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 나타낼 수 있다. 더 나아가 본 발명의 HM-R은 대식세포 등의 전구체가 파골세포로 분화하는 것을 억제할 수 있어 과도한 파골세포 분화로 발생할 수 있는 질환을 예방, 개선 내지 치료하는 효과를 제공할 수 있다.
상기 염증성 질환은 피부염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 홍채염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 췌장염, 위염, 크론병, 염증성 장질환, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 루프스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 및 다발성경화증 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다. 바람직하게는 류마티스 관절염, 골관절염 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 골다공증인 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사하는 주사제; 경피 투여제; 또는 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS (phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 경피 투여는 약학적 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학적 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 약제학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량으로는, 비경구 투여 시 어수리 추출물을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 50 mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되도록, 그리고 경구 투여 시는 본 발명의 어수리 추출물을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 100 mg, 더 바람직하게는 0.01 내지 10 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 어수리 추출물을 유효성분으로 포함하는 외용제의 제형으로 제공할 수 있다. 본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 피부외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 유화제, 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 활성제, 친유성 활성제 또는 지질 소낭 등 피부 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 피부 외용제로 제공될 경우, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제 등의 제형일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
상기 어수리 추출물은 상기 약학적 조성물에서 사용되는 것과 동일하므로 설명은 그 기재로 대신한다.
상기 염증성 질환은 상기 약학적 조성물의 대상이 되는 것과 동일하므로 설명은 그 기재로 대신한다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 어수리 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 본 발명의 어수리 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 본 발명의 어수리 추출물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 어수리 추출물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 어수리 추출물과 염증성 질환의 예방 또는 개선 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 어수리 추출물을 건강음료로 이용하는 경우, 상기 건강음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
또한, 본 발명의 어수리 추출물은 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 염증성 질환 예방 및 개선 작용을 달성하기에 유효한 양으로 특별히 한정되는 것은 아니나, 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 어수리 추출물과 함께 염증성 질환에 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성 성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 항염증용 조성물을 제공한다.
상기 어수리 추출물은 상기 약학적 조성물에서 사용되는 것과 동일하므로 설명은 그 기재로 대신한다.
본 발명의 상기 조성물은 화장료 조성물, 식품 조성물 및 의약외품 조성물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 화장료 조성물은 어수리 추출물을 유효성분으로 함유하며 피부학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기초 화장품 조성물(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼 및 클렌징 워터와 같은 세안제, 팩, 보디오일), 색조 화장품 조성물(화운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발 제품 조성물(샴푸, 린스, 헤어컨디셔너, 헤어젤) 및 비누 등의 형태로 제조될 수 있다.
상기 부형제로는 이에 한정되지는 않으나 예를 들어, 피부연화제, 피부 침투 증강제, 착색제, 방향제, 유화제, 농화제 및 용매를 포함할 수 있다. 또한, 향료, 색소, 살균제, 산화방지제, 방부제 및 보습제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 물성개선을 목적으로 점증제, 무기염류, 합성 고분자 물질 등을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화장료 조성물로 세안제 및 비누를 제조하는 경우에는 통상의 세안제 및 비누 베이스에 상기 어수리 추출물을 첨가하여 용이하게 제조할 수 있다. 크림을 제조하는 경우에는 일반적인 수중유적형(O/W)의 크림베이스에 어수리 추출물 또는 이의 염을 첨가하여 제조할 수 있다. 여기에 향료, 킬레이트제, 색소, 산화방지제, 방부제 등과 물성개선을 목적으로 한 단백질, 미네랄, 비타민 등 합성 또는 천연소재를 추가로 첨가할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에 함유되는 어수리 추출물의 함량은 이에 한정되지 않지만 전체 조성물 총중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%인 것이 바람직하고, 0.01 내지 5중량%인 것이 더욱 바람직하다. 상기 함량이 0.001중량% 미만에서는 목적하는 멜라닌 증가 효과를 기대할 수 없고, 10중량% 초과에서는 안전성 또는 제형상의 제조에 어려움이 있을 수 있다.
또한, 본 발명은 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 전구체의 파골세포로의 분화 억제용 조성물을 제공할 수 있다.
상기 어수리 추출물은 상기 약학적 조성물에서 사용되는 것과 동일하므로 설명은 그 기재로 대신한다.
본 발명의 상기 전구체는 파골세포로 분화할 수 있는 모든 세포를 포함하는 개념이나, 바람직하게는 대식세포(macrophage)일 수 있으며, 상기 대식세포는 염증반응 내지 RANKL(Receptor Activator of NF-κB Ligand)로 자극된 대식세포일 수 있다. 상기 RANKL은 RANK와 결합하여 전구체 세포가 파골세포로의 분화, 및 성숙 파골세포의 증식 및 활성을 자극한다.
상기 조성물은 in vitro(시험관)에서 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석하지 않는 것은 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명한 것이다.
실험준비
<1-1> 어수리 추출물 제조
어수리(Heracleum moellendorffii)의 뿌리(root) 또는 잎(leaf) 분말 5g 을 70 % 에탄올 100㎖로 72 시간 동안 실온에서 교반하여 추출하였다. 72 시간 후, 에탄올 가용 분획을 여과하고 진공 증발기를 사용하여 약 30 ㎖ 부피로 농축한 후 동결건조 시켰다. 어수리 뿌리(HM-R) 또는 잎(HM-L)의 에탄올 추출물은 사용하기 전까지 냉장고(-80℃)에 보관했다.
<1-2> 세포 배양
RAW264.7 세포를 12-웰 플레이트에 분주한 후 24시간 배양하고 상기 실시예 <1-1>에서 제조한 HM-R(0, 6.25, 12.5, 25 또는 50 ㎍/㎖) 또는 HM-L(50 ㎍/㎖) 를 DMSO(Dimethyl sulfoxide)에 용해시켜 처리하였다. 6시간 후 1㎍/㎖ 지질다당류(Lipopoly saccharide, LPS)를 처리하여 18시간 동안 배양하였다.
어수리 추출물의 NO 또는 PGE2 생성에 대한 영향
어수리 뿌리(HM-R) 또는 잎(HM-L) 추출물이 LPS에 의해 유도되는 NO(nitric oxide) 또는 PGE2 생성에 영향을 주는지 여부를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 상기 실시예 <1-2>의 RAW264.7 세포배양 상등액 100㎕와 그리스(Griess) 시약 100㎕을 혼합하여 15분 동안 상온에서 반응시킨 후 파장 540nm에서 흡광도를 측정하여 NO 수준을 확인하였다.
또한, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 키트를 이용하여 PGE2 수준을 확인하였다. DMSO를 대조군으로 사용하고 최종 DMSO 농도는 0.1 % (v/v)를 초과하지 않았다.
그 결과, [도 1]에서 나타나는 바와 같이, HM-R은 NO 또는 PGE2의 생성을 억제하는 효과가 있었으나, HM-L은 그렇지 않았다. 또한, HM-R의 경우 12.5 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 NO 또는 PGE2 억제효과가 유의적으로 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
어수리 뿌리 추출물의 iNOS, COX-2, IL-1β 또는 IL-6 발현에 대한 영향
어수리 뿌리 추출물(HM-R)이 LPS에 의해 유도되는 만성염증 매개인자인 iNOS, COX-2, IL-1β 또는 IL-6 발현에 영향을 주는지 여부를 확인하고자 하였다.
구체적으로, iNOS 또는 COX-2의 발현수준은, 상기 실시예 <1-2>의 배양이 끝난 RAW264.7 세포를 수집하여 3회 PBS(phosphate buffered saline)로 세척한 후, RIPA buffer를 첨가하여 세포를 용해시키고 원심분리하여 얻은 단백질은 BCA법으로 정량하여 SDS-PAGE를 이용하여 전기영동 한 후 PVDF 막에 옮긴 다음 5% 스킴밀크(skim milk)로 30분간 블라킹 하였다. 그 후 1차 항체로 항-마우스 iNOS 및 COX-2 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Dallas, TX, USA)를 사용하여 1:500으로 희석하여 넣고 16시간 동안 반응한 다음, 다시 2차 항체로 HRP(horseradish peroxydase)가 결합된 항-마우스 IgG 및 항-토끼 IgG를 1:2,000으로 희석하여 상온에서 반응시키고, ECL 용액을 1:1로 잘 섞어서 막 위에 가하여 발광시키고 WB 스캐너를 이용하여 확인하였다.
또한, IL-1β 또는 IL-6 발현 수준은 상기 <실시예 2>에서 PGE2 생성 수준을 측정한 방법과 동일하게 ELISA 키트를 활용하여 측정하였다.
그 결과, [도 2]에 나타나는 바와 같이. HM-R은 농도의존적으로 iNOS, COX-2, IL-1β 또는 IL-6 의 발현을 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, iNOS 또는 COX-2 는 HM-R의 농도가 12.5 ㎍/㎖ 이상인 경우 유의적으로 억제되었으며, IL-1β 또는 IL-6 는 HM-R의 농도가 6.5 ㎍/㎖ 이상인 경우 유의적으로 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
어수리 뿌리 추출물의 NF-κB 또는 MAPK 활성화에 대한 영향
어수리 뿌리 추출물(HM-R)이 염증 활성과 관련된 기전인 NF-κB 또는 MAPK에 영향을 미치는지 여부를 확인하고자 하였다.
구체적으로, NF-κB 의 발현 내지 MAPK의 활성화 정도는 상기 <실시예 3>에서 iNOS의 발현 수준을 확인한 방법과 동일하게 항-마우스 NF-κB, IκB-α, p65, p-p38, p38, pERK1/2, ERK1/2, p-JNK 또는 JNK(Cell Signalling Technology Inc., Danvers, MA, USA) 항체를 1:500으로 희석하여 사용하여 확인하였다. 또한, NF-κB 루시퍼라제(luciferase) 활성은 Dual-luciferase reporter assay system을 이용하여 측정하였다.
그 결과, [도 3]에서 나타나는 바와 같이, HM-R은 염증반응에서 NF-κB의 핵내 전이의 필수적인 IκB-α의 분해를 농도 의존적으로 억제하고, p65의 핵내 전이 와 이로 인한 NF-κB 루시퍼라제의 활성화를 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, HM-R은 ERK1/2, p38 또는 JNK의 인산화를 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
어수리 뿌리 추출물의 골다공증 억제 효과
어수리 뿌리 추출물(HM-R)이 대식세포가 파골세포로 분화하는 것을 억제할 수 있는지 여부를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 파골세포 분화시 발현되는 MCP-1, TRAP, 카텝신 K(Cathepsin K) 및 NFATc1의 mRNA 수준을 RT-PCR을 통해 확인하고자 하였다. 상기 실시예 <1-2>의 RAW 264.7 세포로부터 RNA RNeasy kit를 이용하여 분리 및 추출한 총 RNA를 cDNA 합성 키트를 활용하여 cDNA 합성하였다. 합성된 cDNA를 각각의 프라이머를 활용하여 PCR을 수행하였다.
TRAP 발현 정도를 염색을 통해 확인하고자, RAW264.7세포를 α-MEM에 배양하여 상기 실시예 <1-1>에서 제조한 추출물을 전처리하고 RANKL을 100ng/㎖로 처리하여 파골세포로 분화시켰다. 그 후 성숙한 파골세포의 발현 마커로 알려진 TRAP을 염색하여 TRAP 양성 세포를 확인하였다. 파골세포를 10% 포름알데이드로 10분간 고정시킨 후 TRAP 용액을 통해 염색. 그 중 3개 이상의 핵을 함유하는 TRAP 양성 다핵 세포를 현미경으로 관찰하여 측정하였다.
그 결과, [도 4]에서 나타나는 바와 같이, HM-R은 LPS에 의해 유도되는 파골세포 인자인 NFATc1, 카텝신 K, MCP-1 및 TRAP의 발현을 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, HM-R는 농도의존적으로 파골세포 분화를 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
[통계 분석]
모든 데이터는 평균±SD(표준 편차)로 표시하였다. 통계적 유의성은 Student 's t-test에 의해 결정되었으며, *P 또는 #P<0.05와의 차이는 통계적으로 유의하다고 간주하였다.

Claims (12)

  1. 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 어수리의 잎, 열매, 꽃, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 피부염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 홍채염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 췌장염, 위염, 크론병, 염증성 장질환, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 루프스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 및 다발성경화증 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 추출물은 어수리의 잎, 열매, 꽃, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 염증성 질환은 피부염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 홍채염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 췌장염, 위염, 크론병, 염증성 장질환, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 루프스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 및 다발성경화증 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  8. 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 항염증용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 추출물은 어수리의 잎, 열매, 꽃, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것을 특징으로 하는 항염증용 조성물.
  10. 어수리(Heracleum moellendorffii) 추출물을 포함하는 전구체의 파골세포로의 분화 억제용 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 추출물은 어수리의 잎, 열매, 꽃, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것을 특징으로 하는 파골세포로의 분화 억제용 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 전구체는 대식세포(macrophage)인 것을 특징으로 하는 파골세포로의 분화 억제용 조성물.
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이광재 등, 강원 농업생명환경연구, 2014, Vol.24, No.3, pp.75-80.* *

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