KR20210113632A - 암을 치료하는 방법 - Google Patents

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KR20210113632A
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KR
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recombinant microorganism
tumor
pfu
subject
virus
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KR1020217024648A
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Inventor
스티븐 에이치. 쏜
Original Assignee
칼리버 임뮤노쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

종양용해성 미생물에 의해 코딩되지 않는 종양 단백질에 대한 면역 반응을 향상시키거나 또는 유발하는 종양용해성 미생물의 이종 프라임-부스트 레지멘을 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 본원에 제공된 방법은 대상체에서 생체내 면역 반응을 유도하거나 또는 향상시키는 방법을 포함한다.

Description

암을 치료하는 방법
상호 참조
본 출원은 2019년 1월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 62/789,164의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
수많은 암의 치료를 위해 다양한 면역치료 접근법이 평가되고 있다. 그러나, 특이적으로 암 세포에 대한 강력한 면역 반응을 생성할 수 있는 면역요법 및 레지멘에 대한 필요성이 남아있다.
본원에 기재된 방법은 특히 종양용해성 미생물에 의해 코딩되지 않는 종양 단백질에 대한 면역 반응을 향상시키거나 또는 유발하는 종양용해성 미생물의 이종 프라임-부스트 레지멘을 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
한 실시양태는 대상체에서 종양을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하며: 대상체에게 제1 재조합 미생물을 투여하며, 여기서 제1 재조합 미생물은 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내는 것인 단계, 대상체에게 제2 재조합 미생물을 투여하며, 여기서 제2 재조합 미생물은 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내는 것인 단계, 여기서 제1 재조합 미생물 및 제2 재조합 미생물은 상이하고, 하기 중 적어도 하나인 방법을 제공한다: a) 제1 및 제2 미생물에 의해 코딩되지 않거나 또는 발현되지 않는 종양 단백질에 대한 면역 반응을 향상시키거나 또는 유발하는 것, b) 제1 및 제2 재조합 미생물에 의해 코딩되지 않거나 또는 발현되지 않는 종양 연관 세포에 의해 발현된 단백질에 대한 면역 반응을 향상시키거나 또는 유발하는 것. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 대상체에서 종양 부피의 감소, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 하나 이상의 종양 단백질의 발현 수준의 감소, 대상체에서 종양 부위 수의 감소, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 바이러스 부하의 변화, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 면역 세포 집단의 변화, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 면역 세포 마커의 발현 수준의 변화, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 B-세포 증식의 향상, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 CD4+ T 세포 증식의 향상, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 CD8+ T 세포 증식의 향상, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 시토카인 생성의 향상, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 항원 제시 세포 증식의 향상, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상에 의해 입증된다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 하나 이상의 종양 단백질의 발현 수준의 감소, 면역 세포 집단의 변화, 면역 세포 마커의 발현 수준의 변화, B-세포 증식의 향상, CD4+ T 세포 증식의 향상, CD8+ T 세포 증식의 향상, 시토카인 생성의 향상, 항원 제시 세포 증식의 향상, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 입증되며, 여기서 대상체로부터의 샘플은 혈액, 조직, 소변 또는 타액 샘플이다.
일부 실시양태에서, 면역 반응은 제1 또는 제2 재조합 미생물의 투여 시점에 또는 후에 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 비-종양 세포에서 복제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물의 감염성은 종양 세포에 비해 비-종양 세포에서 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 더 낮다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물의 복제 효율은 종양 세포에 비해 비-종양 세포에서 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 더 낮다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 비-종양 세포에서 복제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물의 감염성은 종양 세포에 비해 비-종양 세포에서 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 더 낮다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물의 복제 효율은 종양 세포에 비해 비-종양 세포에서 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 더 낮다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 박테리아, 바이러스, 또는 기생충이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 박테리아, 바이러스, 또는 기생충이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 장내 박테리아, 리스테리아과 박테리아 또는 연쇄상구균과 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 장내 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 장내 박테리아는 살모넬라 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 살모넬라 박테리아는 에스. 봉고리(S. bongori) 또는 에스. 엔테리카(S. enterica)이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 리스테리아과 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 리스테리아과 박테리아는 리스테리아 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 리스테리아 박테리아는 엘. 모노시토게네스(L. monocytogenes)이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 연쇄상구균과 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 연쇄상구균과 박테리아는 락토코쿠스 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 락토코쿠스 박테리아는 엘. 중앙엔시스(L. chungangensis), 엘. 포르모센시스(L. formosensis), 엘. 푸지엔시스(L. fujiensis), 엘. 가르비에아에(L. garvieae), 엘. 히르실락티스(L. hircilactis), 엘. 락티스(L. lactis), 엘. 라우덴시스(L. laudensis), 엘. 나수티테르미티스(L. nasutitermitis), 엘. 피스시움(L. piscium), 엘. 플란타룸(L. plantarum), 엘. 라피노락티스(L. raffinolactis), 또는 엘. 타이와넨시스(L. taiwanensis)이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 기생충이다. 일부 실시양태에서, 기생충은 근육포자충과 기생충 또는 파동편모충목 기생충이다. 일부 실시양태에서, 기생충은 근육포자충과 기생충이다. 일부 실시양태에서, 근육포자충과 기생충은 톡소플라스마 기생충이다. 일부 실시양태에서, 톡소플라스마 기생충은 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii)이다. 일부 실시양태에서, 기생충은 파동편모충목 기생충이다. 일부 실시양태에서, 파동편모충목 기생충은 리슈마니아 기생충이다. 일부 실시양태에서, 리슈마니아 기생충은 엘. 에티오피카(L. aethiopica), 엘. 아마조넨시스(L. amazonensis), 엘. 아라비카(L. Arabica), 엘. 아리스테데시(L. aristedesi), 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis), 엘. 샤가시(L. chagasi), 엘. 콜롬비엔시스(L. colombiensis), 엘. 데아네이(L. deanei), 엘. 도노바니(L. donovani), 엘. 엔리에티이(L. enriettii), 엘. 포라티니이(L. forattinii), 엘. 가른하미(L. garnhami), 엘. 구이아넨시스(L. guyanensis), 엘. 헤레리(L. herreri), 엘. 헤르티기(L. hertigi), 엘. 인판툼(L. infantum), 엘. 킬릭키(L. killicki), 엘. 라인소니(L. lainsoni), 엘. 메이저(L. major), 엘. 멕시카나(L. Mexicana), 엘. 나이피(L. naiffi), 엘. 파나멘시스(L. panamensis), 엘. 페루비아나(L. peruviana), 엘. 피파노이(L. pifanoi), 엘. 샤위(L. shawi), 엘. 타렌톨라에(L. tarentolae), 엘. 트로피카(L. tropica), 엘. 투라니카(L. turanica), 또는 엘. 베네주엘렌시스(L. venezuelensis)이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 비리다에 과의 것이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 DNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 RNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 폭스바이러스, 피코르나바이러스, 아데노바이러스, 파르보바이러스, 헤르페스바이러스, 레오바이러스, 파라믹소바이러스, 랍도바이러스, 오르토믹소바이러스, 또는 콕사키바이러스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 폭스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 오르토폭스바이러스, 파라폭스바이러스, 야타폭스바이러스, 레포리폭스바이러스, 물루시폭스바이러스, 베타엔토모폭스바이러스, 세르비드폭스바이러스, 감마엔토모폭스바이러스, 수이폭스바이러스, 크로코딜리드폭스바이러스, 알파엔토모폭스바이러스, 카프리폭스바이러스, 또는 아비폭스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 오르토폭스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 오르토폭스바이러스는 백시니아 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 레포리폭스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 레포리폭스바이러스는 점액종 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 피코르나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 피코르나바이러스는 아프토바이러스, 아쿠아마바이러스, 아비헤파토바이러스, 아비시바이러스, 카르디오바이러스, 코사바이러스, 디시피바이러스, 엔테로바이러스, 에르보바이러스, 갈리바이러스, 헤파토바이러스, 훈니바이러스, 코부바이러스, 쿤사기바이러스, 메그리바이러스, 미스키바이러스, 모사바이러스, 오시바이러스, 파레코바이러스, 파시바이러스, 파세리바이러스, 로사바이러스, 사코부바이러스, 살리바이러스, 사펠로바이러스, 세네카바이러스, 시시니바이러스, 테스코바이러스, 또는 트레모바이러스이다. 일부 실시양태에서, 피코르나바이러스는 엔테로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 엔테로바이러스는 폴리오바이러스 또는 콕사키바이러스이다. 일부 실시양태에서, 피코르나바이러스는 카르디오바이러스이다. 일부 실시양태에서, 카르디오바이러스는 멩고바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 아데노바이러스이다. 일부 실시양태에서, 아데노바이러스는 아트아데노바이러스, 아비아데노바이러스, 이히트아데노바이러스, 마스트아데노바이러스, 또는 시아데노바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 파르보바이러스이다. 일부 실시양태에서, 파르보바이러스는 암도파르보바이러스, 아베파르보바이러스, 보카파르보바이러스, 차프파르보바이러스, 코피파르보바이러스, 데펜도파르보바이러스, 에리트로파르보바이러스, 프로토파르보바이러스, 또는 테트라파르보바이러스이다. 일부 실시양태에서, 파르보바이러스는 데펜도파르보바이러스이다. 일부 실시양태에서, 데펜도파르보바이러스는 아데노연관 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 헤르페스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 알파헤르페스바이러스, 베타헤르페스바이러스, 또는 감마헤르페스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 알파헤르페스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 알파헤르페스바이러스는 일토바이러스, 마르디바이러스, 심플렉스바이러스, 또는 바리셀로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 베타헤르페스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 베타헤르페스바이러스는 시토메갈로바이러스, 무로메갈로바이러스, 프로보시바이러스, 또는 포세올로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 감마헤르페스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 감마헤르페스바이러스는 림포크립토바이러스, 마카바이러스, 페르카바이러스, 또는 라디노바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 랍도바이러스이다. 일부 실시양태에서, 랍도바이러스는 큐리오바이러스, 시토랍도바이러스, 디코라바이러스, 에페메로바이러스, 하파바이러스, 레단테바이러스, 리사바이러스, 노비랍도바이러스, 뉴클레오랍도바이러스, 페랍도바이러스, 시그마바이러스, 스프리비바이러스, 스리푸바이러스, 티브로바이러스, 투파바이러스, 바리코사바이러스, 또는 베시큘로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 랍도바이러스는 베시큘로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 베시큘로바이러스는 수포성 구내염 바이러스 또는 마라바 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 레오바이러스이다. 일부 실시양태에서, 레오바이러스는 세도레오바이러스 또는 스피나레오바이러스이다. 일부 실시양태에서, 레오바이러스는 세도레오바이러스이다.
일부 실시양태에서, 세도레오바이러스는 카르도레오바이러스, 미모레오바이러스, 오르비바이러스, 피토레오바이러스, 로타바이러스, 또는 세아도르나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 레오바이러스는 스피나레오바이러스이다. 일부 실시양태에서, 스피나레오바이러스는 아쿠아레오바이러스, 콜티바이러스, 시포바이러스, 피지바이러스, 오르토레오바이러스, 이드노레오바이러스, 디노베르나바이러스, 오리자바이러스, 또는 미코레오바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 파라믹소바이러스이다. 일부 실시양태에서, 파라믹소바이러스는 아쿠아파라믹소바이러스, 아불라바이러스, 페를라바이러스, 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 또는 루불라바이러스이다. 일부 실시양태에서, 파라믹소바이러스는 모르빌리바이러스이다. 일부 실시양태에서, 모르빌리바이러스는 홍역 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 오르토믹소바이러스이다. 일부 실시양태에서, 오르토믹소바이러스는 인플루엔자 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 장내 박테리아, 리스테리아과 박테리아 또는 연쇄상구균과 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 장내 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 장내 박테리아는 살모넬라 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 살모넬라 박테리아는 에스. 봉고리 또는 에스. 엔테리카이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 리스테리아과 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 리스테리아과 박테리아는 리스테리아 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 리스테리아 박테리아는 엘. 모노시토게네스이다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 연쇄상구균과 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 연쇄상구균과 박테리아는 락토코쿠스 박테리아이다. 일부 실시양태에서, 락토코쿠스 박테리아는 엘. 중앙엔시스, 엘. 포르모센시스, 엘. 푸지엔시스, 엘. 가르비에아에, 엘. 히르실락티스, 엘. 락티스, 엘. 라우덴시스, 엘. 나수티테르미티스, 엘. 피스시움, 엘. 플란타룸, 엘. 라피노락티스, 또는 엘. 타이와넨시스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 기생충이다. 일부 실시양태에서, 기생충은 근육포자충과 기생충 또는 파동편모충목 기생충이다. 일부 실시양태에서, 기생충은 근육포자충과 기생충이다. 일부 실시양태에서, 근육포자충과 기생충은 톡소플라스마 기생충이다. 일부 실시양태에서, 톡소플라스마 기생충은 톡소플라스마 곤디이이다. 일부 실시양태에서, 기생충은 파동편모충목 기생충이다. 일부 실시양태에서, 파동편모충목 기생충은 리슈마니아 기생충이다. 일부 실시양태에서, 리슈마니아 기생충은 엘. 에티오피카, 엘. 아마조넨시스, 엘. 아라비카, 엘. 아리스테데시, 엘. 브라질리엔시스, 엘. 샤가시, 엘. 콜롬비엔시스, 엘. 데아네이, 엘. 도노바니, 엘. 엔리에티이, 엘. 포라티니이, 엘. 가른하미, 엘. 구이아넨시스, 엘. 헤레리, 엘. 헤르티기, 엘. 인판툼, 엘. 킬릭키, 엘. 라인소니, 엘. 메이저, 엘. 멕시카나, 엘. 나이피, 엘. 파나멘시스, 엘. 페루비아나, 엘. 피파노이, 엘. 샤위, 엘. 타렌톨라에, 엘. 트로피카, 엘. 투라니카, 또는 엘. 베네주엘렌시스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 비리다에 과의 것이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 DNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 RNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 폭스바이러스, 피코르나바이러스, 아데노바이러스, 파르보바이러스, 헤르페스바이러스, 레오바이러스, 파라믹소바이러스, 랍도바이러스, 오르토믹소바이러스, 또는 콕사키바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 폭스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 오르토폭스바이러스, 파라폭스바이러스, 야타폭스바이러스, 레포리폭스바이러스, 물루시폭스바이러스, 베타엔토모폭스바이러스, 세르비드폭스바이러스, 감마엔토모폭스바이러스, 수이폭스바이러스, 크로코딜리드폭스바이러스, 알파엔토모폭스바이러스, 카프리폭스바이러스, 또는 아비폭스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 오르토폭스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 오르토폭스바이러스는 백시니아 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 레포리폭스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 레포리폭스바이러스는 점액종 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 피코르나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 피코르나바이러스는 아프토바이러스, 아쿠아마바이러스, 아비헤파토바이러스, 아비시바이러스, 카르디오바이러스, 코사바이러스, 디시피바이러스, 엔테로바이러스, 에르보바이러스, 갈리바이러스, 헤파토바이러스, 훈니바이러스, 코부바이러스, 쿤사기바이러스, 메그리바이러스, 미스키바이러스, 모사바이러스, 오시바이러스, 파레코바이러스, 파시바이러스, 파세리바이러스, 로사바이러스, 사코부바이러스, 살리바이러스, 사펠로바이러스, 세네카바이러스, 시시니바이러스, 테스코바이러스, 또는 트레모바이러스이다. 일부 실시양태에서, 피코르나바이러스는 엔테로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 엔테로바이러스는 폴리오바이러스 또는 콕사키바이러스이다. 일부 실시양태에서, 피코르나바이러스는 카르디오바이러스이다.
일부 실시양태에서, 카르디오바이러스는 멩고바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 아데노바이러스이다. 일부 실시양태에서, 아데노바이러스는 아트아데노바이러스, 아비아데노바이러스, 이히트아데노바이러스, 마스트아데노바이러스, 또는 시아데노바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 파르보바이러스이다. 일부 실시양태에서, 파르보바이러스는 암도파르보바이러스, 아베파르보바이러스, 보카파르보바이러스, 차프파르보바이러스, 코피파르보바이러스, 데펜도파르보바이러스, 에리트로파르보바이러스, 프로토파르보바이러스, 또는 테트라파르보바이러스이다. 일부 실시양태에서, 파르보바이러스는 데펜도파르보바이러스이다. 일부 실시양태에서, 데펜도파르보바이러스는 아데노연관 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 헤르페스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 알파헤르페스바이러스, 베타헤르페스바이러스, 또는 감마헤르페스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 알파헤르페스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 알파헤르페스바이러스는 일토바이러스, 마르디바이러스, 심플렉스바이러스, 또는 바리셀로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 베타헤르페스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 베타헤르페스바이러스는 시토메갈로바이러스, 무로메갈로바이러스, 프로보시바이러스, 또는 포세올로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 감마헤르페스바이러스이다. 일부 실시양태에서, 감마헤르페스바이러스는 림포크립토바이러스, 마카바이러스, 페르카바이러스, 또는 라디노바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 랍도바이러스이다. 일부 실시양태에서, 랍도바이러스는 큐리오바이러스, 시토랍도바이러스, 디코라바이러스, 에페메로바이러스, 하파바이러스, 레단테바이러스, 리사바이러스, 노비랍도바이러스, 뉴클레오랍도바이러스, 페랍도바이러스, 시그마바이러스, 스프리비바이러스, 스리푸바이러스, 티브로바이러스, 투파바이러스, 바리코사바이러스, 또는 베시큘로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 랍도바이러스는 베시큘로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 베시큘로바이러스는 수포성 구내염 바이러스 또는 마라바 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 레오바이러스이다. 일부 실시양태에서, 레오바이러스는 세도레오바이러스 또는 스피나레오바이러스이다. 일부 실시양태에서, 레오바이러스는 세도레오바이러스이다. 일부 실시양태에서, 세도레오바이러스는 카르도레오바이러스, 미모레오바이러스, 오르비바이러스, 피토레오바이러스, 로타바이러스, 또는 세아도르나바이러스이다.
일부 실시양태에서, 레오바이러스는 스피나레오바이러스이다. 일부 실시양태에서, 스피나레오바이러스는 아쿠아레오바이러스, 콜티바이러스, 시포바이러스, 피지바이러스, 오르토레오바이러스, 이드노레오바이러스, 디노베르나바이러스, 오리자바이러스, 또는 미코레오바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 파라믹소바이러스이다. 일부 실시양태에서, 파라믹소바이러스는 아쿠아파라믹소바이러스, 아불라바이러스, 페를라바이러스, 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 또는 루불라바이러스이다. 일부 실시양태에서, 파라믹소바이러스는 모르빌리바이러스이다. 일부 실시양태에서, 모르빌리바이러스는 홍역 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 오르토믹소바이러스이다. 일부 실시양태에서, 오르토믹소바이러스는 인플루엔자 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 하나 이상의 인간 단백질을 코딩하는 외인성 핵산을 포함하고, 제2 재조합 미생물은 하나 이상의 인간 단백질을 코딩하는 외인성 핵산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 인간 단백질은 케모카인 또는 시토카인이다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 하나 이상의 인간 단백질을 코딩하는 외인성 핵산을 포함하고, 제2 재조합 미생물은 하나 이상의 인간 단백질을 코딩하는 외인성 핵산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 인간 단백질은 케모카인 또는 시토카인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 종양은 고형 종양 또는 혈액 종양이다. 일부 실시양태에서, 종양은 전립선 종양, 폐 종양, 신장 종양, 위 종양, 결장 종양, 난소 종양, 방광 종양, 유방 종양, 자궁경부 종양, 식도 종양, 고환 종양, 간 종양, 췌장 종양, 직장 종양, 갑상선 종양, 자궁 종양, 피부 종양, 근육 종양, 연골 종양, 골 종양, 내피 종양, 상피 종양, 백혈병, 림프종, 골수종, 진피 종양, 기저 종양, 망막 종양, 피부 종양, 또는 뇌 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물 및 제2 재조합 미생물은 대상체에게 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 지연 방출 조성물, 지속 방출 조성물, 즉시 방출 조성물, 스텔스 방출 조성물, 또는 이들의 임의의 조합으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 지연 방출 조성물로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 제1 재조합 미생물이 대상체에게 투여된 후 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 제1 재조합 미생물의 투여 후 약 1-60일, 1-45일, 1-30일, 1-15일, 1-10일, 또는 1-7일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 제1 재조합 미생물의 투여 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 21, 28, 35, 56 또는 60일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 대상체에게 1, 2, 3, 3, 4, 5회 또는 그 초과 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 대상체에게 각 투여 사이에 약 1-60일, 1-45일, 1-30일, 1-15일, 1-10일, 1-7, 1-5일, 또는 1-3일로 2, 3, 3, 4, 5회 또는 그 초과 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 제2 재조합 미생물이 대상체에게 투여된 후 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 제2 재조합 미생물의 투여 후 약 1-60일, 1-45일, 1-30일, 1-15일, 1-10일, 또는 1-7일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 제2 재조합 미생물의 투여 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 21, 28, 35, 56 또는 60일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 대상체에게 1, 2, 3, 3, 4, 5회 또는 그 초과 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 대상체에게 각 투여 사이에 약 1-60일, 1-45일, 1-30일, 1-15일, 1-10일, 1-7, 1-5일, 또는 1-3일로 2, 3, 3, 4, 5회 또는 그 초과 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 종양내로, 피내로, 피하로, 복강내로, 근육내로 또는 정맥내로 투여되고; 제2 조성물은 종양내로, 피내로, 피하로, 복강내로, 척추강내로, 근육내로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 종양내로, 피내로, 피하로, 복강내로, 근육내로 투여되고; 제2 조성물은 종양내로, 피내로, 피하로, 복강내로, 척추강내로, 근육내로 또는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항암 요법은 화학요법, 방사선, 면역조정제, 또는 세포 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR, LAG3, TIM-3, VISTA, CD160, TIGIT, PSGL-1 또는 이들의 임의의 조합에 결합하는 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR, LAG3, TIM-3, VISTA, CD160, TIGIT, PSGL-1 또는 이들의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 반응은 면역 세포 집단의 변화에 의해 입증되며, 여기서 면역 세포는 골수 유래 저해제 세포, 조절성 T 세포, 자연 살해 세포, 수지상 세포, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 시토카인 생성의 향상에 의해 입증되며, 여기서 시토카인은 IFN-γ, IL-12, TNFα, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 추가 재조합 미생물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 제3 재조합 미생물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 제4 재조합 미생물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태는 적어도 제1 및 제2 컨테이너 및 사용 지침서를 포함하는 키트로서, 여기서 제1 컨테이너는 제1 재조합 미생물을 포함하고 제2 컨테이너는 제2 재조합 미생물을 포함하는 것인 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내고, 여기서 제2 재조합 미생물은 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 키트는 제3 재조합 미생물을 포함하는 제3 컨테이너를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 제4 재조합 미생물을 포함하는 제4 컨테이너를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 재조합 미생물은 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내고, 여기서 제4 재조합 미생물은 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타낸다.
참조로 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 명세서에 포함된 개시내용과 모순되는 한, 명세서는 임의의 이러한 모순되는 자료를 대체 및/또는 우선하도록 의도된다.
본 개시내용의 다양한 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 기술되어 있다. 본 발명의 원리가 사용되는 예시적인 실시양태를 기술하는 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조하여 본 개시내용의 특징 및 장점에 대한 더 나은 이해를 얻을 것이다:
도 1은 마우스 신장 선암종 (RENCA) 종양 모델에서 살모넬라 박테리아 및 백시니아 바이러스의 이종 프라임-부스트 레지멘의 치료 활성을 제시한다.
도 2a 및 도 2b는 마우스 RENCA 종양 모델에서 백시니아 바이러스 또는 헤르페스 심플렉스 바이러스 또는 수포성 구내염 바이러스의 이종 프라임-부스트 레지멘의 치료 활성을 제시한다.
하기 설명 및 실시예는 본 개시내용의 실시양태를 상세히 예시한다. 본 개시내용은 본원에 기재된 특정한 실시양태에 제한되지 않고 이와 같이 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 본 개시내용의 수많은 실시양태 및 변형이 있음을 인식할 것이다.
모든 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 이해되도록 의도된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속한 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 섹션 표제는 구성 목적일 뿐이며, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 개시내용의 다양한 특징이 단일 실시양태의 문맥에서 기재될 수 있지만, 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 조합으로 제공될 수 있다. 반대로, 본 개시내용은 명확성을 위해 별도의 실시양태의 문맥에서 본원에서 기재될 수 있지만, 본 개시내용은 또한 단일 실시양태로 구현될 수 있다.
I. 특정 정의
하기 정의는 본 출원에 관한 것이며, 예를 들어 임의의 공유의 특허 또는 출원과 관련된 또는 관련되지 않은 임의의 사례에 귀속되어서는 안된다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 개시내용의 시험을 위한 실행에 사용될 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법이 본원에 기재되어 있다. 따라서, 본원에서 사용된 용어는 특정한 실시양태를 기재하기 위한 것일 뿐이며, 제한하려는 의도가 아니다.
본원에서 사용된 용어는 특정한 사례를 기재하기 위한 것일 뿐이며, 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 사용된 바와 같은 단수 형태는 문맥상 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수 형태도 포함한다. 또한, 용어 "함유한다", "함유하는", "포함한", "포함한다", "갖는", "갖는다", "가진" 또는 이들의 변형이 상세한 설명 및/또는 청구범위에서 사용되는 한, 이러한 용어는 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값에 대한 허용가능한 오차 범위 이내를 의미하며, 이는 값이 측정 또는 결정되는 방법, 예를 들어 측정 시스템의 한계에 부분적으로 좌우될 것이다. 예를 들어, "약"은 주어진 값에서 실행당 1 이내 또는 1 초과의 표준 편차를 의미할 수 있다. 특정한 값이 출원 및 청구범위에 기재된 경우, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"은 특정한 값에 대한 허용가능한 오차 범위, 예컨대 용어 "약"에 의해 변형된 값의 ±10%를 의미하는 것으로 가정되어야 한다.
용어 "개체", "환자", 또는 "대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 어떠한 용어도 의료 종사자 (예를 들어, 의사, 등록 간호사, 개업 간호사, 의사 보조원, 위생병, 또는 호스피스 직원)의 감독 (예를 들어 지속적 또는 간헐적)을 특징으로 하는 상황을 요구하거나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자, 대상체 또는 개체는 의료 종사자의 감독하에 있을 수 있다. 용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 동물을 지칭할 수 있다.
본원에서 언급된 용어 "억제하는", "감소하는" 또는 "예방", 또는 이들 용어의 임의의 변형은 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 상태; 또는 장애, 질환 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상의 경감 또는 저해; 또는 장애, 질환 또는 상태 자체의 원인(들)의 경감 또는 근절을 포함한다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 경감, 질환의 임의의 직접적 또는 간직접적 병리학적 결과의 감쇠, 전이 예방, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 관해 또는 개선된 예후를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "전신 전달" 및 "전신 투여"는 약제, 재조합 미생물 또는 다른 물질의 순환계로의 투여 경로를 지칭한다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 비강내 투여, 설하 투여, 직장 투여, 경피 투여, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 투여될 때 치료될 장애, 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 어느 정도 경감시키기에 충분한 작용제 (예를 들어, 본원에 기재된 재조합 미생물)의 양을 지칭한다. 용어 "치료 유효량"은 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의가 추구하는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 충분한 작용제 (예를 들어, 재조합 미생물)의 양을 지칭할 수 있다.
용어 "제약상 허용가능한 담체", "제약상 허용가능한 부형제", "생리학적으로 허용가능한 담체", 또는 "생리학적으로 허용가능한 부형제"는 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 구성성분은 제약 제형의 다른 성분과 양립가능하다는 의미에서 "제약상 허용가능"하다. 또한, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004]을 참조한다.
용어 "제약 조성물"은 본원에 개시된 작용제 (예를 들어, 본원에 기재된 재조합 미생물)와 다른 화학적 구성성분, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 용이하게 할 수 있다. 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는 화합물을 투여하는 다중 기술이 관련 기술분야에 존재한다. 제약 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용된 바와 같은 용어 "재조합 미생물"은 실험적 개입에 의해 유전적으로 변형된 미생물, 예를 들어 바이러스를 지칭한다. 예를 들어, 재조합 미생물은 결실, 이종 핵산의 삽입, 역위, 치환 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 돌연변이를 그의 게놈에 포함한다.
미생물, 예를 들어 바이러스와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "자연 발생"은 미생물이 자연에서 발견될 수 있으며, 즉, 자연에서 공급원으로부터 단리될 수 있고 의도적으로 변형되지 않았음을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약독화된"은 재조합 미생물이 암 세포를 감염시키는 재조합 미생물의 능력에 비해 비-암 세포를 감염시키는 감소된 능력; 암 세포에서 복제하는 재조합 미생물의 능력에 비해 비-암 세포에서 복제하는 감소된 능력; 암 세포에서 복제 효율에 비해 비-암 세포에서 감소된 복제 효율; 또는 암 세포를 용해하는 능력에 비해 비-암 세포를 용해하는 감소된 능력을 갖는다는 것을 의미할 수 있다. 일부 경우에, 암 세포 및 비-암 세포는 동일한 유형, 예를 들어 내피 세포, 상피 세포일 수 있다. 일부 경우에, 암 세포 및 비-암 세포는 상이한 유형일 수 있으며, 예를 들어 일부 경우에 암 세포는 내피 세포일 수 있고 비-암 세포는 상피 세포일 수 있다.
2종 이상의 상이한 미생물과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈청학적으로 구별되는"은 2종 이상의 상이한 미생물에 대해 대상체에 의해 생성된 항체 간의 교차-반응성이 없거나 감소될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "종양 연관 세포"는 대상체에서 고형 종양의 미세환경 내에 존재하는 비-종양성 세포를 지칭할 수 있다. 이들 세포는, 예를 들어, 섬유모세포, 내피 세포, 간질 세포 및 면역 세포를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "종양 단백질"은 종양성이 아닌 동일한 유형의 세포에 의해 발현되는 발현 수준 또는 형태에 비해 본원에 기재된 재조합 미생물로 감염되기 전에 종양 세포에 의해 증가된 수준으로 또는 돌연변이된 형태로 (또는 둘 다) 발현되는 단백질을 지칭할 수 있다.
II. 재조합 미생물
본원에 기재된 재조합 미생물은 바이러스, 박테리아 및 기생충을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 기생충일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 바이러스일 수 있고 제2 재조합 미생물은 상이한 바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 바이러스일 수 있고 제2 재조합 미생물은 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 바이러스일 수 있고 제2 재조합 미생물은 기생충일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 바이러스일 수 있고 제1 재조합 미생물은 상이한 바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 바이러스일 수 있고 제1 재조합 미생물은 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 재조합 미생물은 바이러스일 수 있고 제1 재조합 미생물은 기생충일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 장내 박테리아, 리스테리아과 박테리아 또는 연쇄상구균과 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 장내 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 장내 박테리아는 살모넬라 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 살모넬라 박테리아는 약독화된 살모넬라 티피무리움(Salmonella Typhimurium), 예컨대 영양요구성 (aroA 돌연변이체)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 살모넬라 박테리아는 에스. 봉고리 또는 에스. 엔테리카일 수 있다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 리스테리아과 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 리스테리아과 박테리아는 리스테리아 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 리스테리아 박테리아는 엘. 모노시토게네스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 박테리아는 연쇄상구균과 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 연쇄상구균과 박테리아는 락토코쿠스 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 락토코쿠스 박테리아는 엘. 중앙엔시스, 엘. 포르모센시스, 엘. 푸지엔시스, 엘. 가르비에아에, 엘. 히르실락티스, 엘. 락티스, 엘. 라우덴시스, 엘. 나수티테르미티스, 엘. 피스시움, 엘. 플란타룸, 엘. 라피노락티스, 또는 엘. 타이와넨시스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 기생충일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기생충은 근육포자충과 기생충 또는 파동편모충목 기생충일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기생충은 근육포자충과 기생충일 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육포자충과 기생충은 톡소플라스마 기생충일 수 있다. 일부 실시양태에서, 톡소플라스마 기생충은 톡소플라스마 곤디이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기생충은 파동편모충목 기생충일 수 있다.
일부 실시양태에서, 파동편모충목 기생충은 리슈마니아 기생충이다. 일부 실시양태에서, 리슈마니아 기생충은 엘. 에티오피카, 엘. 아마조넨시스, 엘. 아라비카, 엘. 아리스테데시, 엘. 브라질리엔시스, 엘. 샤가시, 엘. 콜롬비엔시스, 엘. 데아네이, 엘. 도노바니, 엘. 엔리에티이, 엘. 포라티니이, 엘. 가른하미, 엘. 구이아넨시스, 엘. 헤레리, 엘. 헤르티기, 엘. 인판툼, 엘. 킬릭키, 엘. 라인소니, 엘. 메이저, 엘. 멕시카나, 엘. 나이피, 엘. 파나멘시스, 엘. 페루비아나, 엘. 피파노이, 엘. 샤위, 엘. 타렌톨라에, 엘. 트로피카, 엘. 투라니카, 또는 엘. 베네주엘렌시스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 재조합 미생물은 비리다에 과의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 DNA 바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 RNA 바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 폭스바이러스, 피코르나바이러스, 아데노바이러스, 파르보바이러스, 헤르페스바이러스, 레오바이러스, 파라믹소바이러스, 랍도바이러스, 오르토믹소바이러스, 또는 콕사키바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 폭스바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 오르토폭스바이러스, 파라폭스바이러스, 야타폭스바이러스, 레포리폭스바이러스, 물루시폭스바이러스, 베타엔토모폭스바이러스, 세르비드폭스바이러스, 감마엔토모폭스바이러스, 수이폭스바이러스, 크로코딜리드폭스바이러스, 알파엔토모폭스바이러스, 카프리폭스바이러스, 또는 아비폭스바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 오르토폭스바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 오르토폭스바이러스는 백시니아 바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 레포리폭스바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레포리폭스바이러스는 점액종 바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 폭스바이러스는 피코르나바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 피코르나바이러스는 아프토바이러스, 아쿠아마바이러스, 아비헤파토바이러스, 아비시바이러스, 카르디오바이러스, 코사바이러스, 디시피바이러스, 엔테로바이러스, 에르보바이러스, 갈리바이러스, 헤파토바이러스, 훈니바이러스, 코부바이러스, 쿤사기바이러스, 메그리바이러스, 미스키바이러스, 모사바이러스, 오시바이러스, 파레코바이러스, 파시바이러스, 파세리바이러스, 로사바이러스, 사코부바이러스, 살리바이러스, 사펠로바이러스, 세네카바이러스, 시시니바이러스, 테스코바이러스, 또는 트레모바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 피코르나바이러스는 엔테로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 엔테로바이러스는 폴리오바이러스 또는 콕사키바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 피코르나바이러스는 카르디오바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 카르디오바이러스는 멩고바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 미생물은 아데노바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아데노바이러스는 아트아데노바이러스, 아비아데노바이러스, 이히트아데노바이러스, 마스트아데노바이러스, 또는 시아데노바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 파르보바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 파르보바이러스는 암도파르보바이러스, 아베파르보바이러스, 보카파르보바이러스, 차프파르보바이러스, 코피파르보바이러스, 데펜도파르보바이러스, 에리트로파르보바이러스, 프로토파르보바이러스, 또는 테트라파르보바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 파르보바이러스는 데펜도파르보바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 데펜도파르보바이러스는 아데노연관 바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 헤르페스바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 알파헤르페스바이러스, 베타헤르페스바이러스, 또는 감마헤르페스바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 알파헤르페스바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 알파헤르페스바이러스는 일토바이러스, 마르디바이러스, 심플렉스바이러스, 또는 바리셀로바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 베타헤르페스바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 베타헤르페스바이러스는 시토메갈로바이러스, 무로메갈로바이러스, 프로보시바이러스, 또는 포세올로바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 감마헤르페스바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 감마헤르페스바이러스는 림포크립토바이러스, 마카바이러스, 페르카바이러스, 또는 라디노바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 랍도바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 랍도바이러스는 큐리오바이러스, 시토랍도바이러스, 디코라바이러스, 에페메로바이러스, 하파바이러스, 레단테바이러스, 리사바이러스, 노비랍도바이러스, 뉴클레오랍도바이러스, 페랍도바이러스, 시그마바이러스, 스프리비바이러스, 스리푸바이러스, 티브로바이러스, 투파바이러스, 바리코사바이러스, 또는 베시큘로바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 랍도바이러스는 베시큘로바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 베시큘로바이러스는 수포성 구내염 바이러스 또는 마라바 바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 레오바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레오바이러스는 세도레오바이러스 또는 스피나레오바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레오바이러스는 세도레오바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세도레오바이러스는 카르도레오바이러스, 미모레오바이러스, 오르비바이러스, 피토레오바이러스, 로타바이러스, 또는 세아도르나바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레오바이러스는 스피나레오바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 스피나레오바이러스는 아쿠아레오바이러스, 콜티바이러스, 시포바이러스, 피지바이러스, 오르토레오바이러스, 이드노레오바이러스, 디노베르나바이러스, 오리자바이러스, 또는 미코레오바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 파라믹소바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 파라믹소바이러스는 아쿠아파라믹소바이러스, 아불라바이러스, 페를라바이러스, 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 또는 루불라바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 파라믹소바이러스는 모르빌리바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모르빌리바이러스는 홍역 바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 오르토믹소바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 오르토믹소바이러스는 인플루엔자 바이러스이다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 종양용해성이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "종양용해성 미생물"은 비-암 세포에 비해 암 세포에서 우선적으로 복제하거나, 또는 이를 감염시키거나 또는 사멸시키는 미생물을 지칭한다. 특정 비제한적인 상황하에, 종양용해성 미생물 (예를 들어, 종양용해성 바이러스)은 종양 세포의 선택적 사멸 뿐만 아니라 숙주 항종양 면역 반응의 자극에 의존적인 이중 메커니즘을 통해 항암 반응을 촉진할 수 있는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 암 세포에서 복제하고, 비-암 세포에서 약독화되거나 또는 복제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 암 세포에서 복제하고, 비-암 세포에서 복제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 암 세포에서 복제하고, 비-암 세포에서 약독화된다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 생체내에서 복수의 암 세포의 용해를 매개한다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 생체내에서 복수의 암 세포의 용해를 매개하고, 비-암 세포에서 복제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 생체내에서 복수의 암 세포의 용해를 매개하고, 비-암 세포에서 약독화된다.
일부 실시양태에서, 재조합 종양용해성 미생물은 (i) 암 세포에서 우선적으로 자연적으로 복제하고 종종 선천적 항-미생물 신호전달에 대한 상승된 민감성 또는 종양발생 신호전달 경로에 대한 의존성으로 인해 인간에서 비-병원성인 재조합 미생물; 및 (ii) 사용을 위해 유전적으로 조작된 재조합 미생물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 재조합 미생물의 감염성은 관련 기술분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 바이러스 감염성은 바이러스 플라크 검정, 형광 초점 검정 (FFA), 종점 희석 검정 (TCID50), 바이러스 RNA 또는 DNA의 수준을 결정하기 위한 qPCR, 특정 바이러스 단백질을 검출하기 위한 ELISA, 및 바이러스 입자를 계수하기 위한 투과 전자 현미경법을 사용하여 측정될 수 있다
본원에 기재된 재조합 미생물의 복제는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 바이러스 복제는 관련 기술분야에 공지된 표준 플라크 검정 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 세포 집단은 바이러스로 감염될 수 있고, 상청액이 수집되고 감염 후 다양한 시점에 바이러스 역가에 대해 분석될 수 있다. 이들 검정은 비-암 세포 (예를 들어, 본원에 기재된) 대 암성 세포 (예를 들어, 본원에 기재된 암성 세포)에서 상대적 바이러스 복제의 반정량적 측정, 즉, 복제 비율을 확립하는데 사용될 수 있다. 더 큰 비율은 비-암 세포에서보다 암 세포에서 더욱 효율적으로 복제되는 바이러스를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 전염증성 단백질을 코딩하는 외인성 핵산 또는 이의 기능적 도메인 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전염증성 단백질은 케모카인 또는 시토카인일 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 전염증성 단백질 (예를 들어, 전염증성 시토카인 또는 케모카인)의 수용체를 코딩하는 외인성 핵산을 포함할 수 있다.
예시적인 전염증성 시토카인 및 케모카인은 종양 괴사 인자 (TNF) (예를 들어, TNF-α, TNF-β), TNF 수퍼패밀리 분자 (예를 들어, FasL, CD27L, CD30L, CD40L, Ox40L, 4-1BBL, TRAIL, TWEAK, Apo3L), IL-1 (예를 들어, IL-1α 및 IL-1β), IL-2, 인터페론-γ (IFN-γ), IFN-α/β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-21, LIF, CCL5, GROα, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MCSF, GM-CSF, CXCL2, CCL2, 및 RANTES를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 항염증성 단백질을 코딩하는 외인성 핵산 또는 이의 기능적 도메인 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항염증성 단백질은 케모카인 또는 시토카인일 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 항염증성 단백질 (예를 들어, 항염증성 시토카인 또는 케모카인)의 수용체를 코딩하는 외인성 핵산을 포함할 수 있다. 예시적인 항염증성 시토카인 및 케모카인은 IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13, 및 TGFβ를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 동족 시토카인이 종양 미세환경에서 발현될 수 있는 시토카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산을 포함할 수 있다 (예를 들어, IL15-R은 종양 미세환경에서 발현된 동족 시토카인 IL15를 가질 수 있음). 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 동족 케모카인이 종양에서 발현될 가능성이 있는 선택된 케모카인 수용체를 발현할 수 있으며 (예를 들어, CXCR4는 종양에서 발현된 동족 케모카인 CXCL12를 가질 수 있고; CCR2는 종양에서 발현된 표적 CCL2를 가질 수 있음), 전신으로 전달될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 케모카인 수용체의 비제한적인 예는 이들이 결합하는 케모카인의 4개의 별개의 서브패밀리에 상응하는 CXC 케모카인 수용체, CC 케모카인 수용체, CX3C 케모카인 수용체 및 XC 케모카인 수용체를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 비제한적인 실시양태는 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산을 포함할 수 있는 재조합 미생물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 케모카인 수용체는 CXC 케모카인 수용체, CC 케모카인 수용체, CX3C 케모카인 수용체, XC 케모카인 수용체, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 케모카인 수용체는 CXCR1, CXCR2, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CX3CR1, XCR1, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 키메라 단백질인 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 그의 세포외 도메인의 적어도 일부는 재조합 미생물의 종양-표적화 전달을 촉진하는 케모카인 수용체로부터 유래될 수 있고, 그의 세포내 도메인의 적어도 일부는 종양-특이적 복제를 촉진하거나 면역저해 활성을 억제하거나 일부 다른 유익한 효과를 전달하거나, 또는 그 반대의 경우도 마찬가지인 케모카인 수용체로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 CCR5의 세포내 GTPase 도메인 및 CXCR4 또는 CCR2의 세포외 케모카인-결합 도메인을 갖는 단백질을 코딩하는 핵산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상이한 기능성을 갖는 도메인을 조합함으로써, 재조합 미생물의 치료 성능의 추가 개선을 달성한다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 적어도 하나의 케모카인 수용체를 코딩하는 하나 이상의 외인성 핵산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 재조합 미생물에 의해 동시에 발현될 수 있는 2종 이상의 상이한 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 재조합 미생물로부터 동시에 발현될 수 있는 예시적인 케모카인 수용체는 CXCR4 및 CCR2를 포함한다. 하나 초과의 케모카인 수용체를 발현하는 재조합 미생물에서, 재조합 미생물의 치료 적용에 대해 종양 세포에 대한 조합적 또는 상승작용적 효과가 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물의 변형은 변형을 포함하지 않는 그 외에는 동일한 재조합 미생물과 비교하여 재조합 미생물의 종양-표적화 전신 전달의 효능의 적어도 약 1.1, 1.2, 1.5, 1.8, 2, 2.2, 2.5, 2.8, 3, 3.2, 3.5, 3.8, 4, 4.2, 4.5, 4.8, 5, 5.2, 5.5, 5.8, 6, 6.2, 6.5, 6.8, 7, 7.2, 7.5, 7.8, 8, 8.2, 8.5, 8.8, 9, 9.2, 9.5, 9.8, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 500, 800, 1000, 2500, 5000, 104, 2.5 x 104, 5 x 104, 7.5 x 104, 2.5 x 105, 5 x105, 7.5 x105, 106, 2.5 x106, 5 x106, 7.5 x106, 107, 2.5 x 107, 5 x 107, 7.5 x 107, 108, 2.5 x108, 5 x108, 7.5 x108, 109, 2.5 x 109, 5 x 109, 7.5 x 109, 1010배 또는 그 초과의 증가를 초래할 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산을 포함할 수 있고, 재조합 미생물에 의한 케모카인 수용체의 강제된 발현은 감염된 종양에 대한 부스팅된 면역 반응을 초래한다. 종양을 감염시킨 후, 재조합 미생물은 종양 세포에서 복제할 수 있고 종양 세포의 표면에 케모카인 수용체의 발현을 초래할 수 있다. 이들 막 수용체는 종양 내의 면역저해성 케모카인을 결합 및 격리하는 디코이 수용체로서 기능할 수 있다. 결과적으로, 종양에서의 면역저해성 미세환경은 변경될 수 있으며, 이는 케모카인 수용체를 코딩하는 핵산을 포함하는 그 외에는 동일한 미생물과 비교하여 재조합 미생물의 향상된 면역치료 활성을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역치료 활성의 증가는 적어도 약 1.1, 1.1, 1.2, 1.5, 1.8, 2, 2.2, 2.5, 2.8, 3, 3.2, 3.5, 3.8, 4, 4.2, 4.5, 4.8, 5, 5.2, 5.5, 5.8, 6, 6.2, 6.5, 6.8, 7, 7.2, 7.5, 7.8, 8, 8.2, 8.5, 8.8, 9, 9.2, 9.5, 9.8, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 500, 800, 1000, 2500, 5000, 104, 2.5 x 104, 5 x 104, 7.5 x 104, 2.5 x 105, 5 x 105, 106배 또는 그 초과의 증가이다. 제한되지 않으면서, 증가된 면역치료 활성은 종양에서 증가된 B 세포 축적, 종양-관련 면역원에 대한 증가된 T 세포 반응, 또는 둘 다에 의해 반영될 수 있다. B 세포 축적은, 예를 들어, 종양에서 B 세포를 정량화함으로써 측정될 수 있고, T 세포 면역-활성은, 예를 들어, ELISPOT 검정, ELISA, 공동배양 검정, 유동 세포계측법, 또는 이들의 임의의 조합에서 인터페론-γ (인터페론-감마) 분비에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산을 포함하고, 재조합에 의한 케모카인 수용체의 강제된 발현은 케모카인 수용체를 코딩하는 핵산을 포함하지 않는 그 외에는 동일한 미생물과 비교하여 종양 세포에서 미생물의 증가된 복제를 초래한다. 특정 실시양태에서, 재조합 미생물은 재조합 미생물의 종양-특이적 복제를 증가시키는 외인성 CCR2-발현 핵산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 미생물의 종양-특이적 복제를 증가시키는 외인성 CCR5-발현 핵산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양-특이적 복제의 증가는 적어도 약 1.1, 1.1, 1.2, 1.5, 1.8, 2, 2.2, 2.5, 2.8, 3, 3.2, 3.5, 3.8, 4, 4.2, 4.5, 4.8, 5, 5.2, 5.5, 5.8, 6, 6.2, 6.5, 6.8, 7, 7.2, 7.5, 7.8, 8, 8.2, 8.5, 8.8, 9, 9.2, 9.5, 9.8, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 500, 800, 1000, 2500, 5000, 104, 2.5 x 104, 5 x 104, 7.5 x 104, 2.5 x 105, 5 x 105, 106배 또는 그 초과의 증가이다. 바이러스 전달의 증가 및 종양에서의 확산을 측정하기 위한 예시적인 방법은 리포터 유전자의 발현의 형광 또는 생물발광-기반 이미지화, 미생물 게놈 (예를 들어, 바이러스 게놈)의 종양 농도의 검출을 위한 정량적 PCR 또는 플라크 형성 단위의 플라크 결정 또는 미생물 단백질 (예를 들어, 바이러스 단백질)의 면역조직화학을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 종양의 ECM을 분해하는 단백질을 코딩하는 외인성 핵산을 포함할 수 있다. ECM을 분해하는 예시적인 단백질은 막 회합된 단백질을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 막 회합된 단백질은 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI) 앵커를 포함할 수 있다.
히알루로니다제는 히알루로난 (HA)의 분해를 촉매하는 효소 패밀리이다. 인간에서 확인된 적어도 5종의 기능성 히알루로니다제: HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4 및 HYAL5 (또한 PH-20 또는 SPAM1로 공지됨)가 있으며, 그 중에서 PH-20은 상대적으로 중성인 pH에서 기능적인 것으로 공지된 유일한 것이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 히알루로니다제를 다른 종양-표적화 치료제 (예컨대 트랜스진, 또한 본원에서 외인성 핵산으로 지칭됨)와 조합하는 것은 적어도 ECM을 감쇠시키고 종양 내부 및 종양 사이의 치료제의 수송을 향상시킴으로써 재조합 미생물의 치료 효과를 촉진할 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 히알루로난을 분해할 수 있는 막 회합된 단백질, 예컨대 히알루로니다제를 코딩하는 외인성 핵산을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "히알루로니다제"는 종양에서 HA의 분해를 촉매하는 임의의 효소 또는 이의 단편을 지칭하며, 다른 종으로부터의 PH-20 및 그의 상동체, 뿐만 아니라 유사한 효소적 기능을 갖는 다른 조작된/설계 단백질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 히알루로니다제는 히알루로난 분해 효소 부류를 포함한다. 히알루로니다제는 박테리아 히알루로니다제 (EC 4.2.2.1 또는 EC 4.2.99.1), 거머리, 다른 기생충 및 갑각류로부터의 히알루로니다제 (EC 3.2.1.36), 및 포유동물-유형 히알루로니다제 (EC 3.2.1.35)를 포함한다. 히알루로니다제는 뮤린, 개, 고양이, 토끼, 조류, 소, 양, 돼지, 말, 어류, 두꺼비, 박테리아, 및 거머리, 다른 기생충 및 갑각류로부터의 임의의 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 비인간 기원의 것일 수 있다. 예시적인 비인간 히알루로니다제는 소, 노란 재킷 말벌, 꿀벌, 흰 얼굴 말벌, 쌍살벌, 마우스, 돼지, 래트, 토끼, 양, 침팬지, 붉은털 원숭이, 오랑우탄, 시노몰구스 원숭이, 기니피그, 아르트로박터(Arthrobacter) sp. (균주 FB24), 델로비브리오 박테리오보루스(Bdellovibrio bacteriovorus), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus); 균주 MRSA252, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 수이스(Streptococcus suis), 비브리오 피셔리(Vibrio fischeri)로부터의 히알루로니다제, 및 스트렙토미세스 히알루로놀리티쿠스(Streptomyces hyaluronolyticus) 히알루로니다제 효소 (이는 히알루론산에 특이적이며 콘드로이틴 또는 콘드로이틴 술페이트를 절단하지 않음)를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 분비된 히알루로니다제를 코딩하는 외인성 핵산을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 분비된 히알루로니다제는 미생물 기원의 것, 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 (lin)로부터의 HysA, 사코글로수스 코왈레브스키이(Saccoglossus kowalevskii) (rv)로부터의 sko이다. 일부 실시양태에서, 외인성 핵산 hysA는 진뱅크(GenBank) 서열 수탁 번호 U21221.1 (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)에 상응하는 게놈 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 외인성 핵산 hysA는 서열식별번호: 2에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 단백질 HysA를 코딩한다 (유니프롯(Uniprot) 수탁 번호 유니프롯KB - Q59801 (HYSA_STAA8)에 상응함). 일부 실시양태에서, 분비된 히알루로니다제, 예컨대 HysA의 발현은 본원에 기재된 바와 같은 재조합 미생물의 복제, 확산, 치료 활성 (예를 들어, 암 세포 사멸 잠재력)을 향상시킨다.
또한, 일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 히알루로니다제 및 매트릭스 메탈로프로테아제 둘 다를 코딩하는 하나 이상의 외인성 핵산을 포함할 수 있다. 종합적으로, 매트릭스 메탈로프로테아제는 모든 종류의 ECM 단백질을 분해할 수 있다. 예는 MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, MMP15, MMP17, MMP18, MMP19, MMP20, MMP21, MMP23A, MMP23B, MMP24, MMP25, MMP26, MMP27 및 MMP28을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 종양의 ECM을 분해하는 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하며, 종양의 ECM을 분해하는 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하지 않는 그 외에는 동일한 미생물과 비교하여 종양 내부 및 종양 사이에서 확산하는 미생물을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이러한 증가는 적어도 약 1.1, 1.1, 1.2, 1.5, 1.8, 2, 2.2, 2.5, 2.8, 3, 3.2, 3.5, 3.8, 4, 4.2, 4.5, 4.8, 5, 5.2, 5.5, 5.8, 6, 6.2, 6.5, 6.8, 7, 7.2, 7.5, 7.8, 8, 8.2, 8.5, 8.8, 9, 9.2, 9.5, 9.8, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 500, 800, 1000, 2500, 5000, 104, 2.5 x 104, 5 x 104, 7.5 x 104, 2.5 x 105, 5 x 105, 106배 또는 심지어 그 초과이다. 미생물 확산의 증가를 측정하기 위한 예시적인 방법은 리포터 유전자의 발현의 형광 또는 생물발광-기반 이미지화, 미생물 게놈 (예를 들어, 바이러스 게놈)의 종양 농도의 검출을 위한 정량적 PCR 또는 플라크 형성 단위의 플라크 결정 또는 미생물 단백질 (예를 들어, 바이러스 단백질)의 면역조직화학을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 본원에 기재된 바와 같은 종양 단백질을 코딩하는 외인성 핵산을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 종양 단백질은 메소텔린, BCMA, HER2, GD2, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD123, CD38, CD44, CD70, CD274, CD45, CD123, CD138, CD171, ROR1, EGFR, EphA2, FBP, FAP, CEA, EGP2, EGP40, TAG72, PSMA, PSA, PAP, hsp70-2, M-CSF, LAGE-la, p53, NKG2D 리간드, B7-H6, IL-13 R α 2, IL-11 R α, MUC1, MUC16, CA9, GD3, HMW-MAA, CD171, 루이스 Y, G250/CAIX, HLA-AI MAGE A1, HLA-A2 NY-ESO-1, PSC1, PCTA-1, MAGE, ELF2M, IGF-I, IGF-II, IGF-I 수용체, hTERT, WT1, MUC1, LMP2, HPV16, HPV18, RGL4, 멜란A, MART, ML-IAP, AFP, BCR, ABL, CYP1B1, PLAC1, BORIS, NY-BR-1, RGS5, SART3, EphA2, 글리피칸-3, 5T4, 8H9, ανβ6 인테그린, B7-H3, B7-H6, CAIX, CA9, CSPG4, EGP2, EGP40, EPCAM, ERBB3, ERBB4, ErbB3/4, FAP, FAR, FBP, KDR, MCSP, Mucl, Mucl6, NCAM, PRAME, ROR1, CD44v7/8, 8H9, NCAM, VEGF-R, TAG72, RAGE-1, MN-CA IX, RU1, RU2 (AS), 태아 AchR, TEM1, TEM8, PAX5, OY-TES1, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, tie 2, PDGFR-β, 칼리크레인 4, PBF, PRAME, HSDL1, CA125, TADG-12, MUC16, 만난-MIC-1, HERV-K-MEL, KK-LC-1, KM-HN-1, LAGE-1, MAGE-A4, SP17, SSX4, TAG1, TAG2, ENAH, 맘마글로빈-A, NY-BR-1, BAGE-1, HERV-K-MEL, KK-LC-1, KM-KN-1, LAGE1, MAGE1A, MAGEA2, 뮤신k, TRAG3, c-myc, 시클린 B1, p62, DKK1, RU2AS, k-ras, ME1, NFYC, STEAP1, FGF5, RU2AS, hsp70-2, ARTC1, B-RAF, 베타-카테닌, CDC27, CDK4, CDK12, CDKN2A, CLPP, CSNK1A1, FN1, GAS7, GPNMB, HAUS3, LDLR-푸코실트랜스퍼라제, MART2, MATN, MUM1, MUM2, MUM3, neo-PAP, 미오신, PPP1R3B, PRDX5, PTPRK, RBAF600, SIRT2, SNRPD1, 트리오에포스페이트 이소머라제, OA1, RAB38, TRP1, TRP2, 멜란-A, BAGE1, GAGE1, GAGE2, GAGE8, GAGE3, GAGE4, GAGE5, GAGE6, GAGE7, GNTVF, LY6K, TRAG3, CASP8, SAGE, DEK-CAN, EFTUD2, FLT3-ITD, 시클린 A1, FNDC3B, MAGEAG, G250, 헵신, 장 카르복실 에스테라제, PBF, CASP5, COA1, OGT, OS9, CALCA, MDM2, 알파 액티닌4, 신장 인자 2, fos-관련 항원 1, 레구마인, 정자 단백질 17, 탄산 탈수효소 IX, 폴산 수용체-α, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, 신경교종-연관 항원, β-인간 융모성 성선자극호르몬, 알파태아단백질 티로글로불린, 텔로머라제 역전사효소, 장 카르복시 에스테라제, 프로스테인, 서바이빈, 및 이의 임의의 기능 부분을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 재조합 미생물은 하기 인간 단백질 중 하나 이상 또는 이의 항원을 코딩하는 하나 이상의 외인성 핵산을 포함하지 않는다: 메소텔린, BCMA, HER2, GD2, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD123, CD38, CD44, CD70, CD274, CD45, CD123, CD138, CD171, ROR1, EGFR, EphA2, FBP, FAP, CEA, EGP2, EGP40, TAG72, PSMA, PSA, PAP, hsp70-2, M-CSF, LAGE-la, p53, NKG2D 리간드, B7-H6, IL-13 R α 2, IL-11 R α, MUC1, MUC16, CA9, GD3, HMW-MAA, CD171, 루이스 Y, G250/CAIX, HLA-AI MAGE A1, HLA-A2 NY-ESO-1, PSC1, PCTA-1, MAGE, ELF2M, IGF-I, IGF-II, IGF-I 수용체, hTERT, WT1, MUC1, LMP2, HPV16, HPV18, RGL4, 멜란A, MART, ML-IAP, AFP, BCR, ABL, CYP1B1, PLAC1, BORIS, NY-BR-1, RGS5, SART3, EphA2, 글리피칸-3, 5T4, 8H9, ανβ6 인테그린, B7-H3, B7-H6, CAIX, CA9, CSPG4, EGP2, EGP40, EPCAM, ERBB3, ERBB4, ErbB3/4, FAP, FAR, FBP, KDR, MCSP, Mucl, Mucl6, NCAM, PRAME, ROR1, CD44v7/8, 8H9, NCAM, VEGF-R, TAG72, RAGE-1, MN-CA IX, RU1, RU2 (AS), 태아 AchR, TEM1, TEM8, PAX5, OY-TES1, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, tie 2, PDGFR-β, 칼리크레인 4, PBF, PRAME, HSDL1, CA125, TADG-12, MUC16, 만난-MIC-1, HERV-K-MEL, KK-LC-1, KM-HN-1, LAGE-1, MAGE-A4, SP17, SSX4, TAG1, TAG2, ENAH, 맘마글로빈-A, NY-BR-1, BAGE-1, HERV-K-MEL, KK-LC-1, KM-KN-1, LAGE1, MAGE1A, MAGEA2, 뮤신k, TRAG3, c-myc, 시클린 B1, p62, DKK1, RU2AS, k-ras, ME1, NFYC, STEAP1, FGF5, RU2AS, hsp70-2, ARTC1, B-RAF, 베타-카테닌, CDC27, CDK4, CDK12, CDKN2A, CLPP, CSNK1A1, FN1, GAS7, GPNMB, HAUS3, LDLR-푸코실트랜스퍼라제, MART2, MATN, MUM1, MUM2, MUM3, neo-PAP, 미오신, PPP1R3B, PRDX5, PTPRK, RBAF600, SIRT2, SNRPD1, 트리오에포스페이트 이소머라제, OA1, RAB38, TRP1, TRP2, 멜란-A, BAGE1, GAGE1, GAGE2, GAGE8, GAGE3, GAGE4, GAGE5, GAGE6, GAGE7, GNTVF, LY6K, TRAG3, CASP8, SAGE, DEK-CAN, EFTUD2, FLT3-ITD, 시클린 A1, FNDC3B, MAGEAG, G250, 헵신, 장 카르복실 에스테라제, PBF, CASP5, COA1, OGT, OS9, CALCA, MDM2, 알파 액티닌4, 신장 인자 2, fos-관련 항원 1, 레구마인, 정자 단백질 17, 탄산 탈수효소 IX, 폴산 수용체-α, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, 신경교종-연관 항원, β-인간 융모성 성선자극호르몬, 알파태아단백질 티로글로불린, 텔로머라제 역전사효소, 장 카르복시 에스테라제, 프로스테인, 및 서바이빈.
본원에 기재된 재조합 미생물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 분자 생물학 및 미생물학 기술에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 재조합 바이러스는 적합한 숙주 세포, 예를 들어 HeLa 세포, 293 세포, 또는 Vero 세포에서 전파되고, 숙주 세포로부터 단리되고, 시간에 따른 감염성의 손실이 최소화되도록 바이러스의 안정성 및 무결성을 촉진하는 조건에서 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 재조합 바이러스는 세포 스택, 롤러 병 또는 관류 바이오리액터를 사용하여 숙주 세포에서 전파될 수 있다. 일부 예에서, 재조합 종양용해성 바이러스의 정제를 위한 하류 방법은 여과 (예를 들어, 심층 여과, 접선 유동 여과, 또는 이들의 조합), 초원심분리, 또는 크로마토그래피 캡처를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 바이러스는, 예를 들어, 동결 또는 건조에 의해, 예컨대 동결건조에 의해 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 전에 저장된 재조합 바이러스는 투여를 위해 제약상 허용가능한 담체에 재구성 (저장을 위해 건조된 경우) 및 희석될 수 있다.
III. 암을 치료하는 방법
본원에 제공된 방법은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 용어 "암" 및 "종양"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 여기서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "암"은 과증식성 상태를 지칭한다. 본원에 포함된 조성물 및 방법에 의해 치료되는 암은 고형 암 또는 액체 암을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 암은 흑색종, 간세포 암종, 유방암, 폐암, 복막암, 전립선암, 방광암, 난소암, 백혈병, 림프종, 신장 암종, 신장 선암종, 췌장암, 상피 암종, 위암, 결장 암종, 십이지장암, 췌장 선암종, 중피종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 다발성 골수종, 전립선 암종, 간세포 암종, 담관육종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 결장직장암, 장-유형 위 선암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 골육종, 상피 난소 암종, 급성 림프모세포성 림프종, 골수증식성 신생물, 및 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암 세포는 방광, 혈액, 골, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장관, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁으로부터의 세포를 포함한다. 또한, 암은 구체적으로 하기 조직학적 유형의 것일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 신생물, 악성; 암종; 미분화 암종; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두상 암종; 편평 세포 암종; 림프상피 암종; 기저 세포 암종; 모기질 암종; 이행 세포 암종; 유두상 이행 세포 암종; 선암종; 가스트린종, 악성; 담관암종; 간세포 암종; 복합 간세포 암종 및 담관암종; 섬유주 선암종; 선양 낭성 암종; 선종성 폴립의 선암종; 선암종, 가족성 결장 폴립증; 고형 암종; 카르시노이드 종양, 악성; 기관세지-폐포성 선암종; 유두상 선암종; 혐색소성 암종; 호산성 암종; 호산성 선암종; 호염기성 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포성 선암종; 유두상 및 여포성 선암종; 비포낭성 경화성 암종; 부신 피질 암종; 자궁내막 암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지 선암종; 귀지 선암종; 점액표피양 암종; 낭선암종; 유두상 낭선암종; 유두상 장액 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암종; 반지 세포 암종; 침윤성 관상 암종; 수질성 암종; 소엽성 암종; 염증성 암종; 유방 파제트병; 선포 세포 암종; 선편평 암종; 편평상피 화생 동반 선암종; 흉선종, 악성; 난소 간질 종양, 악성; 난포막종, 악성; 과립막 세포 종양, 악성; 남성모세포종, 악성; 세르톨리 세포 암종; 라이디히 세포 종양, 악성; 지질 세포 종양, 악성; 부신경절종, 악성; 유방외 부신경절종, 악성; 크로뮴친화세포종; 사구맥관육종; 악성 흑색종; 멜라닌결핍성 흑색종; 표재성 확산성 흑색종; 거대 색소성 모반의 악성 흑색종; 유상피 세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유육종; 섬유성 조직구종, 악성; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아성 횡문근육종; 폐포 횡문근육종; 간질 육종; 혼합 종양, 악성; 뮐러관 혼합 종양; 신장모세포종; 간모세포종; 암육종; 간엽종, 악성; 브렌너 종양, 악성; 엽상 종양, 악성; 윤활막 육종; 중피종, 악성; 난소고환종; 배아성 암종; 기형종, 악성; 난소 갑상선종, 악성; 융모막암종; 중신종, 악성; 혈관육종; 혈관내피종, 악성; 카포시 육종; 혈관주위세포종, 악성; 림프관육종; 골육종; 방피성 골육종; 연골육종; 연골모세포종, 악성; 중간엽 연골육종; 골의 거대 세포 종양; 유잉 육종; 치원성 종양, 악성; 사기질모세포성 치아육종; 사기질모세포종, 악성; 사기질모세포성 섬유육종; 송과체종, 악성; 척삭종; 신경교종, 악성; 뇌실막세포종; 성상세포종; 원형질성 성상세포종; 원섬유성 성상세포종; 별모세포종; 교모세포종; 희소돌기신경교종; 희소돌기모세포종; 원시 신경외배엽; 소뇌 육종; 신경절신경모세포종; 신경모세포종; 망막모세포종; 후각 신경원성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유육종; 신경집종, 악성; 과립 세포 종양, 악성; 악성 림프종; 호지킨 질환; 호지킨; 파라육아종; 악성 림프종, 소 림프구성; 악성 림프종, 대세포성, 미만성; 악성 림프종, 여포성; 균상 식육종; 기타 명시된 비호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질 세포 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구성 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거대핵모세포 백혈병; 골수성 육종; 및 모발상 세포 백혈병. 일부 경우에, 전이성인 고형 암은 본원에 제공된 방법을 사용하여 치료된다. 일부 경우에, 예컨대 치료제의 종양내 전달을 목적으로 접근불가능하거나 접근하기 어려운 고형 암은 본원에 기재된 방법을 사용하여 치료된다. 일부 예에서, 유리 지방산의 증가된 발현과 연관된 암은 본원에 기재된 방법을 사용하여 치료될 수 있다.
본원에 제공된 방법은 임의의 유형의 원발성 암의 국소 침습성 또는 전이, 또는 둘 다를 억제하거나 또는 예방하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 원발성 암은 흑색종, 비소세포 폐, 소세포 폐, 폐, 간암종, 망막모세포종, 성상세포종, 교모세포종, 잇몸, 혀, 백혈병, 신경모세포종, 머리, 목, 유방, 췌장, 전립선, 신장, 골, 고환, 난소, 중피종, 자궁경부, 위장, 림프종, 뇌, 결장, 또는 방광일 수 있다. 일부 실시양태에서, 원발성 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐 암종이다.
본원에 제공된 방법은 암을 예방하는 방법 및 전암 또는 전암성 세포, 예를 들어 화생, 이형성 및 과형성을 치료하는 방법을 포함한다. 본원에 제공된 방법은 바람직하지 않지만 양성 세포, 예컨대 편평상피 화생, 이형성, 양성 전립선 과형성 세포, 과형성 병변 등을 억제하는 방법을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 또는 암의 더 중증인 형태로의 진행은 본원에 제공된 방법에 의해 중단, 파괴 또는 지연된다.
일부 실시양태에서, 암의 치료는 대상체에서 종양 부피의 감소, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 하나 이상의 종양 마커의 발현 수준의 감소, 또는 대상체에서 종양 부위 수의 감소 중 하나 이상에 의해 검출될 수 있다. 인간에서 고형 종양의 부피 및 전이를 평가하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이들은 예를 들어 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캔, 자기 공명 영상 (MRI), 초음파, CT 혈관조영술, 및 X선을 포함할 수 있다. 종양 단백질은 생체내에서 또는 대상체로부터의 생체외 샘플에서 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 샘플은 혈액, 조직, 소변, 골수, 종양 생검, 또는 타액 샘플일 수 있다. 종양 단백질은, 예를 들어, 표준 면역검정, 예컨대 ELISA, 유동 세포계측법, 면역조직화학, 및 RIA를 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 검정을 통해 검출될 수 있다.
IV. 면역 반응을 향상시키는 방법
본원에 제공된 방법은 대상체에서 생체내 면역 반응을 유도하거나 또는 향상시키는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서 유도되거나 또는 향상된 면역 반응은 본원에 기재된 재조합 미생물에 의해 생체내에서 용해된 하나 이상의 암 세포로부터 방출된 하나 이상의 암 연관 항원에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 면역 반응은 세포-매개 또는 체액성 반응일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 B-세포 증식, CD3+ T 세포 증식, CD4+ T 세포 증식, CD8+ T 세포 증식, 또는 이들의 임의의 조합의 향상에 대해 검정함으로써 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 IL-2, IFN-γ, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-17, IL-21, IL-22, TNFα, CSF, TGFβ, 그랜자임 등의 생성의 향상에 대해 검정함으로써 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시토카인 방출은 ELISA, 유동 세포계측법, 웨스턴 블롯, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 정량화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 항원 제시 세포 증식, 기능 또는 이들의 임의의 조합의 향상에 의해 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 대상체에서 종양 부피의 감소, 종양의 안정화, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 하나 이상의 종양 마커의 발현 수준의 감소, 또는 대상체에서 종양 부위 수의 감소 중 하나 이상에 의해 검출될 수 있다. 인간에서 고형 종양의 부피 및 전이를 평가하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이들은 예를 들어 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캔, 자기 공명 영상 (MRI), 초음파, CT 혈관조영술, 및 X선을 포함할 수 있다.
종양 단백질은 생체내에서 또는 대상체로부터의 생체외 샘플에서 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 샘플은 혈액, 조직, 소변, 골수 또는 타액 샘플일 수 있다. 종양 단백질은, 예를 들어, 표준 면역검정, 예컨대 ELISA, 면역조직화학, 유동 세포계측법, 및 RIA를 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 검정을 통해 검출될 수 있다.
표준 면역검정, 예컨대 RIA, ELISA 검정, 면역조직화학, 세포내 염색 (예컨대 세포내 시토카인 염색, 예를 들어, 문헌 [Smith et al., PLoS One (2015) 10(9): e0138042] 참조); 예를 들어, 림프증식 (림프구 활성화) 검정, CTL 세포독성 세포 검정을 포함하는 T 세포 검정, 또는 감작된 대상체에서 항원에 특이적인 T-림프구에 대한 검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 체액성 및 세포성 면역 반응을 측정하는 것을 포함하는, 면역 반응을 측정하기 위한 관련 기술분야에 공지된 추가 다양한 시험관내 및 생체내 검정이 있다. 이러한 검정은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Erickson et al., J. Immunol. (1993) 151:4189-4199]; [Doe et al., Eur. J. Immunol. (1994) 24:2369-2376]을 참조한다. 세포-매개 면역 반응을 측정하는 최근 방법은 T-세포 집단에 의한 세포내 시토카인들 또는 시토카인 분비의 측정, 또는 에피토프 특이적 T-세포의 측정 (예를 들어, 사량체 기술에 의해) (문헌 [McMichael, A. J., and O'Callaghan, C. A., J. Exp. Med. 187(9)1367-1371, 1998]; [Mcheyzer-Williams, M. G., et al., Immunol. Rev. 150:5-21, 1996]; [Lalvani, A., et al., J. Exp. Med. 186:859-865, 1997]에 의해 검토)을 포함한다. 본원에 개시된 예시적인 실시양태에서, 효소-결합 이뮤노스팟 (ELISPOT) 검정은 인터페론-γ (IFN-γ)를 분비하는 개별 세포를 검출 및 분석하는데 사용된다. ELISPOT IFN-γ 검정 및 시약은 BD 바이오사이언시스 (미국 95131 캘리포니아주 산호세 쿠메 드라이브 2350)에서 이용가능하다. ELISPOT 검정은 활성화된 미감염 및 기억 T-세포 집단 둘 다로부터 시토카인 생성 세포를 검출할 수 있고, 고친화성 캡처 및 검출 항체 및 효소-증폭을 사용함으로써 그의 특이성 및 민감성을 유도한다. ELISPOT 검정 사용에 대한 추가 정보는 문헌 [J. Immunol. Methods. 2001, 254(1-2):59]에 제공된다. 동물 모델, 예를 들어 비인간 영장류는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 마우스는 인간 면역 반응에 대해 허용되는 모델이다. 종양에 대한 마우스 NK 세포 반응은 종양에 대한 인간 NK 세포 반응에 대해 허용되는 모델이다. 추가적으로, 마우스 T 세포는 인간 T 세포에 대한 모델이고, 마우스 수지상 세포 (DC)는 인간 DC에 대한 모델이고, 마우스 NKT 세포는 인간 NKT 세포에 대한 모델이고, 마우스 선천적 반응은 인간 선천적 반응에 대해 허용되는 모델 등이다. 예를 들어 CD8+ T 세포, 중앙 기억 T 세포, 및 이펙터 기억 T 세포 (예를 들어, 문헌 [Walzer, et al. (2002) J. Immunol. 168:2704-2711] 참조); NK 세포의 2개 서브세트 (예를 들어, 문헌 [Chakir, et al. (2000) J. Immunol. 165:4985-4993]; [Smith, et al. (2000) J. Exp. Med. 191:1341-1354]; [Ehrlich, et al. (2005) J. Immunol. 174:1922-1931]; [Peritt, et al. (1998) J. Immunol. 161:5821-5824] 참조); NKT 세포 (예를 들어, 문헌 [Couedel, et al. (1998) Eur. J. Immunol. 28:4391-4397]; [Sakamoto, et al. (1999) J. Allergy Clin. Immunol. 103:S445-S451]; [Saikh, et al. (2003) J. Infect. Dis. 188:1562-1570]; [Emoto, et al. (1997) Infection Immunity 65:5003-5009]; [Taniguchi, et al. (2003) Annu. Rev. Immunol. 21:483-513]; [Sidobre, et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. 101:12254-12259] 참조); 단핵구/대식세포 (Sunderkotter, et al. (2004) J. Immunol. 172:4410-4417); DC의 2개 계통 (Boonstra, et al. (2003) J. Exp. Med. 197:101-109; Donnenberg, et al. (2001) Transplantation 72:1946-1951; Becker (2003) Virus Genes 26:119-130; Carine, et al. (2003) J. Immunol. 171:6466-6477; Penna, et al. (2002) J. Immunol. 69:6673-6676; Alferink, et al. (2003) J. Exp. Med. 197:585-599)에 대한 모델 연구가 개시되어 있다. 톨-유사 수용체 (TLR)를 포함하는 마우스 선천적 반응은 개시된 바와 같은 인간 선천적 면역 반응에 대한 모델이다 (예를 들어, 문헌 [Janssens and Beyaert (2003) Clinical Microb. Revs. 16:637-646] 참조). 마우스 호중구는 인간 호중구에 대해 허용되는 모델이다 (예를 들어, 문헌 [Kobayashi, et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:10948-10953]; [Torres, et al. (2004) 72:2131-2139]; [Sibelius, et al. (1999) Infection Immunity 67:1125-1130]; [Tvinnereim, et al. (2004) J. Immunol. 173:1994-2002] 참조). 리스테리아에 대한 뮤린 면역 반응은 리스테리아에 대한 인간 반응에 대해 허용되는 모델이다 (예를 들어, 문헌 [Kolb-Maurer, et al. (2000) Infection Immunity 68:3680-3688]; [Brzoza, et al. (2004) J. Immunol. 173:2641-2651] 참조).
일부 실시양태에서, 면역 반응은 세포내 시토카인 염색 (ICS), ELISpot, 증식 검정, 크로뮴 방출 또는 동등한 검정을 포함하는 세포독성 T-세포 검정, 및 본원에 기재된 바와 같은 임의의 수의 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 또는 RT-PCR 기반 검정을 사용하는 유전자 발현 분석, 뿐만 아니라 면역 반응을 측정하기 위한 임의의 다른 적합한 검정 중 하나 이상에 의해 측정될 수 있다. 일부 경우에, 세포 산물 또는 분리반출술 산물의 샘플은 세포 표현형 및 기능의 후향 분석을 위해 동결보존될 수 있다.
V. 투여
본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 적어도 2종의 재조합 미생물 (예를 들어, 재조합 바이러스)을 프라임-부스트 레지멘으로 투여하는 것을 포함한다. 프라임-부스트 레지멘은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 관련 기술분야에 공지되어 있다. 프라임-부스트 레지멘은 일반적으로 제1 프라이밍 투여 및 하나 이상의 후속 부스팅 투여의 투여를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 프라임-부스트 레지멘은 이종일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 이종 프라임-부스트 레지멘은 프라이밍 및 부스팅 면역 반응을 위한 상이한 수단의 사용을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 이종 프라임-부스팅 레지멘은 제1 재조합 미생물 (프라임)을 투여하고, 후속적으로 제2 재조합 미생물 (부스트)을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 재조합 미생물은 상이하다.
일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 미생물은 바이러스일 수 있고 제2 (부스트) 재조합 미생물은 바이러스일 수 있으며, 여기서 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 바이러스는 상이하다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 바이러스는 혈청학적으로 구별될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 바이러스는 상이한 분류학적 과로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 바이러스는 상이한 분류학적 종으로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 바이러스는 본원에 기재된 바이러스일 수 있고, 제2 (부스트) 재조합 바이러스는 본원에 기재된 상이한 바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 미생물은 박테리아일 수 있고 제2 (부스트) 재조합 미생물은 박테리아일 수 있으며, 여기서 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 박테리아는 상이하다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 박테리아는 혈청학적으로 구별될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 박테리아는 상이한 분류학적 과로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 박테리아는 상이한 분류학적 종으로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 박테리아는 본원에 기재된 박테리아일 수 있고, 제2 (부스트) 재조합 박테리아는 본원에 기재된 상이한 바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 미생물은 기생충일 수 있고 제2 (부스트) 재조합 미생물은 기생충일 수 있으며, 여기서 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 기생충은 상이하다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 기생충은 혈청학적으로 구별될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 기생충은 상이한 분류학적 과로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 및 제2 (부스트) 기생충은 상이한 분류학적 종으로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 기생충은 본원에 기재된 바이러스일 수 있고, 제2 (부스트) 재조합 바이러스는 본원에 기재된 상이한 기생충일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 미생물은 바이러스일 수 있고 제2 (부스트) 재조합 미생물은 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 바이러스는 본원에 기재된 바이러스일 수 있고, 제2 (부스트) 재조합 박테리아는 본원에 기재된 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 미생물은 박테리아일 수 있고 제2 (부스트) 재조합 미생물은 바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 박테리아는 본원에 기재된 박테리아일 수 있고, 제2 (부스트) 재조합 바이러스는 본원에 기재된 바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 미생물은 바이러스일 수 있고 제2 (부스트) 재조합 미생물은 기생충일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 바이러스는 본원에 기재된 바이러스일 수 있고, 제2 (부스트) 재조합 기생충은 본원에 기재된 기생충일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 미생물은 기생충일 수 있고 제2 (부스트) 재조합 미생물은 바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 기생충은 본원에 기재된 기생충일 수 있고, 제2 (부스트) 재조합 바이러스는 본원에 기재된 바이러스일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 미생물은 박테리아일 수 있고 제2 (부스트) 재조합 미생물은 기생충일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 박테리아는 본원에 기재된 박테리아일 수 있고, 제2 (부스트) 재조합 기생충은 본원에 기재된 기생충일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 미생물은 기생충일 수 있고 제2 (부스트) 재조합 미생물은 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 기생충은 본원에 기재된 기생충일 수 있고, 제2 (부스트) 재조합 박테리아는 본원에 기재된 박테리아일 수 있다.
일부 실시양태에서, 프라임-부스트 레지멘은 단일 프라임 재조합 미생물 및 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5종, 또는 그 초과)의 후속 부스팅 재조합 미생물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종 프라임-부스트 레지멘은 단일 프라임 재조합 미생물, 및 2종 이상 (예를 들어, 3, 4, 5종, 또는 그 초과)의 후속 부스팅 재조합 미생물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 2종 이상의 후속 부스팅 재조합 미생물은 서로 상이하다. 일부 실시양태에서, 이종 프라임-부스트 레지멘은 단일 프라임 재조합 미생물, 및 2종 이상 (예를 들어, 3, 4, 5종, 또는 그 초과)의 후속 부스팅 재조합 미생물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 2종의 후속 부스팅 재조합 미생물은 서로 동일하다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 부스팅 투여는 초기 프라이밍 투여의 투여 후 수일, 수주 또는 수개월을 포함하는 간격으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 부스팅 투여는 초기 프라이밍 투여의 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 이상의 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 부스팅 투여는 초기 프라이밍 투여의 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 초과의 간격으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 부스팅 투여는 초기 프라이밍 투여의 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 초과의 간격으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 부스팅 투여는 초기 프라이밍 투여의 투여 후 임의의 간격 조합으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 초과, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 초과, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 초과).
일부 실시양태에서, 제1 부스트는 프라임 투여의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 수주 이내에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 부스트는 제1 부스트 투여의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 수주 이내에 투여될 수 있다.
실시양태에서, 하나 이상의 부스트 투여는 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 3주, 약 3주 내지 약 4주, 약 4주 내지 약 5주, 약 6주 내지 약 7주, 약 7주 내지 약 8주, 약 8주 내지 약 9주, 약 9주 내지 약 10주, 약 10주 내지 약 11주, 약 11주 내지 약 12주, 약 12주 내지 약 24주, 약 24주 내지 약 48주, 약 48주 또는 약 52주, 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
프라임 및 부스트 투여 시기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 하나 또는 하나 초과의 부스트 투여의 투여는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여되는 프라임 용량은 투여되는 부스트 용량보다 더 낮을 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여되는 프라임 용량은 투여되는 부스트 용량보다 더 높을 수 있다. 투여되는 프라임 및 부스트의 용량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 프라임 용량은 종양 세포의 적어도 약 20%로, 종양 세포의 적어도 약 30%로, 종양 세포의 적어도 약 40%로, 종양 세포의 적어도 약 50%로, 종양 세포의 적어도 약 60%로, 종양 세포의 적어도 약 70%로, 종양 세포의 적어도 약 80%로, 또는 종양 세포의 적어도 약 90%로 종양용해를 유도하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 프라임 용량은 1, 2, 5, 10, 15, 20 또는 24시간 기간에 걸쳐 대상체 또는 종양에 투여되는 양을 지칭할 수 있다.
일부 실시양태에서, 부스트 용량은 종양 세포의 적어도 약 20%로, 종양 세포의 적어도 약 30%로, 종양 세포의 적어도 약 40%로, 종양 세포의 적어도 약 50%로, 종양 세포의 적어도 약 60%로, 종양 세포의 적어도 약 70%로, 종양 세포의 적어도 약 80%로, 또는 종양 세포의 적어도 약 90%로 종양용해를 유도하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 부스트 용량은 1, 2, 5, 10, 15, 20 또는 24시간 기간에 걸쳐 대상체 또는 종양에 투여되는 양을 지칭할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제1 (프라임) 재조합 미생물의 용량 및 본원에 기재된 제2 (부스트) 재조합 미생물의 용량이 대상체에게 투여될 수 있다. 재조합 미생물의 프라임 및 부스트 투여량의 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 미생물의 용량은 영양요구성 (aroA 돌연변이체) 살모넬라 티피무리움 균주이고, 제2 (부스트) 재조합 미생물의 용량은 백시니아 바이러스 (WR.TK-)이다. 일부 실시양태에서, 제1 (프라임) 재조합 미생물의 용량은 백시니아 바이러스로부터의 것이고, 제2 (부스트) 재조합 미생물의 용량은 헤르페스 심플렉스 바이러스 균주 또는 수포성 구내염 바이러스 (VSV) 중 적어도 하나로부터의 것이다. 한 측면에서, 헤르페스 심플렉스 바이러스가 변형될 수 있다. 변형은 첨가, 삽입, 말단절단, 돌연변이, 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 한 측면에서, 신경병원성, 병인 또는 복제에 관여하는 유전자가 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서 HSV 변형은 감마 34.5 또는 ICP6 결실 중 어느 하나일 수 있다.
일부 실시양태에서, 프라임 재조합 미생물은 재조합 바이러스일 수 있고, 부스트 재조합 미생물은 상이한 재조합 바이러스일 수 있고, 투여되는 프라임 및/또는 부스트의 양은 약 103 내지 1012 감염성 바이러스 입자 또는 플라크 형성 단위 (PFU), 또는 약 105 내지 1010 PFU, 또는 약 105 내지 108 PFU, 또는 약 108 내지 1010 PFU일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 본 개시내용의 재조합 바이러스의 양은 약 103 내지 1012 바이러스 입자 또는 플라크 형성 단위 (PFU), 또는 약 105 내지 1010 PFU, 또는 약 105 내지 108 PFU, 또는 약 108 내지 1010 PFU일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 재조합 바이러스는 약 103 PFU/용량 내지 약 104 PFU/용량, 약 104 PFU/용량 내지 약 105 PFU/용량, 약 105 PFU/용량 내지 약 106 PFU/용량, 약 107 PFU/용량 내지 약 108 PFU/용량, 약 109 PFU/용량 내지 약 1010 PFU/용량, 약 1010 PFU/용량 내지 약 1011 PFU/용량, 약 1011 PFU/용량 내지 약 1012 PFU/용량, 약 1012 PFU/용량 내지 약 1013 PFU/용량, 약 1013 PFU/용량 내지 약 1014 PFU/용량, 또는 약 1014 PFU/용량 내지 약 1015 PFU/용량을 포함하는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 재조합 바이러스는 약 2 x 103 PFU/용량, 3 x 103 PFU/용량, 4 x 103 PFU/용량, 5 x 103 PFU/용량, 6 x 103 PFU/용량, 7 x 103 PFU/용량, 8 x 103 PFU/용량, 9 x 103 PFU/용량, 약 104 PFU/용량, 약 2 x 104 PFU/용량, 약 3 x104 PFU/용량, 약 4 x 104 PFU/용량, 약 5 x 104 PFU/용량, 약 6 x 104 PFU/용량, 약 7 x 104 PFU/용량, 약 8 x 104 PFU/용량, 약 9 x 104 PFU/용량, 약 105 PFU/용량, 2 x 105 PFU/용량, 3 x 105 PFU/용량, 4 x 105 PFU/용량, 5 x 105 PFU/용량, 6 x 105 PFU/용량, 7 x 105 PFU/용량, 8 x 105 PFU/용량, 9 x 105 PFU/용량, 약 106 PFU/용량, 약 2 x 106 PFU/용량, 약 3 x 106 PFU/용량, 약 4 x 106 PFU/용량, 약 5 x 106 PFU/용량, 약 6 x 106 PFU/용량, 약 7 x 106 PFU/용량, 약 8 x 106 PFU/용량, 약 9 x 106 PFU/용량, 약 107 PFU/용량, 약 2 x 107 PFU/용량, 약 3 x 107 PFU/용량, 약 4 x 107 PFU/용량, 약 5 x 107 PFU/용량, 약 6 x 107 PFU/용량, 약 7 x 107 PFU/용량, 약 8 x 107 PFU/용량, 약 9 x 107 PFU/용량, 약 108 PFU/용량, 약 2 x 108 PFU/용량, 약 3 x 108 PFU/용량, 약 4 x 108 PFU/용량, 약 5 x 108 PFU/용량, 약 6 x 108 PFU/용량, 약 7 x 108 PFU/용량, 약 8 x 108 PFU/용량, 약 9 x 108 PFU/용량, 약 109 PFU/용량, 약 2 x 109 PFU/용량, 약 3 x 109 PFU/용량, 약 4 x 109 PFU/용량, 약 5 x 109 PFU/용량, 약 6 x 109 PFU/용량, 약 7 x 109 PFU/용량, 약 8 x 109 PFU/용량, 약 9 x 109 PFU/용량, 약 1010 PFU/용량, 약 2 x 1010 PFU/용량, 약 3 x 1010 PFU/용량, 약 4 x 1010 PFU/용량, 약 5 x1010 PFU/용량, 약 6 x 1010 PFU/용량, 약 7 x 1010 PFU/용량, 약 8 x 1010 PFU/용량, 약 9 x 1010 PFU/용량, 약 1010 PFU/용량, 약 2 x 1010 PFU/용량, 약 3 x 1010 PFU/용량, 약 4 x 1010 PFU/용량, 약 5 x 1010 PFU/용량, 약 6 x 1010 PFU/용량, 약 7 x 1010 PFU/용량, 약 8 x 1010 PFU/용량, 약 9 x 1010 PFU/용량, 약 1011 PFU/용량, 약 2 x 1011 PFU/용량, 약 3 x 1011 PFU/용량, 약 4 x 1011 PFU/용량, 약 5 x 1011 PFU/용량, 약 6 x 1011 PFU/용량, 약 7 x 1011 PFU/용량, 약 8 x 1011 PFU/용량, 약 9 x 1011 PFU/용량, 또는 약 1012 PFU/용량, 약 1012 PFU/용량 내지 약 1013 PFU/용량, 약 1013 PFU/용량 내지 약 1014 PFU/용량, 또는 약 1014 PFU/용량 내지 약 1015 PFU/용량을 포함하는 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 재조합 바이러스는 약 103 바이러스 입자 /용량 내지 약 104 바이러스 입자 /용량, 약 104 바이러스 입자 /용량 내지 약 105 바이러스 입자 /용량, 약 105 바이러스 입자 /용량 내지 약 106 바이러스 입자 /용량, 약 107 바이러스 입자 /용량 내지 약 108 바이러스 입자 /용량, 약 109 바이러스 입자 /용량 내지 약 1010 바이러스 입자 /용량, 약 1010 바이러스 입자 /용량 내지 약 1011 바이러스 입자 /용량, 약 1011 바이러스 입자 /용량 내지 약 1012 바이러스 입자 /용량, 약 1012 바이러스 입자 /용량 내지 약 1013 바이러스 입자 /용량, 약 1013 바이러스 입자 /용량 내지 약 1014 바이러스 입자 /용량, 또는 약 1014 바이러스 입자 /용량 내지 약 1015 바이러스 입자 /용량을 포함하는 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 재조합 바이러스는 약 103 PFU/kg 내지 약 104 PFU/kg, 약 104 PFU/kg 내지 약 105 PFU/kg, 약 105 PFU/kg 내지 약 106 PFU/kg, 약 107 PFU/kg 내지 약 108 PFU/kg, 약 109 PFU/kg 내지 약 1010 PFU/kg, 약 1010 PFU/kg 내지 약 1011 PFU/kg, 약 1011 PFU/kg 내지 약 1012 PFU/kg, 약 1012 PFU/kg 내지 약 1013 PFU/kg, 약 1013 PFU/kg 내지 약 1014 PFU/kg, 또는 약 1014 PFU/kg 내지 약 1015 PFU/kg을 포함하는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해성 바이러스, 예컨대 종양용해성 백시니아 바이러스는 약 2 x 103 PFU/kg, 3 x 103 PFU/kg , 4 x 103 PFU/kg , 5 x 103 PFU/kg , 6 x 103 PFU/kg , 7 x 103 PFU/kg , 8 x 103 PFU/kg , 9 x 103 PFU/kg, 약 104 PFU/kg, 약 2 x 104 PFU/kg, 약 3 x104 PFU/kg, 약 4 x 104 PFU/kg, 약 5 x 104 PFU/kg, 약 6 x 104 PFU/kg, 약 7 x 104 PFU/kg, 약 8 x 104 PFU/kg, 약 9 x 104 PFU/kg, 약 105 PFU/kg, 2 x 105 PFU/kg , 3 x 105 PFU/kg , 4 x 105 PFU/kg , 5 x 105 PFU/kg , 6 x 105 PFU/kg , 7 x 105 PFU/kg , 8 x 105 PFU/kg , 9 x 105 PFU/kg, 약 106 PFU/kg, 약 2 x 106 PFU/kg, 약 3 x 106 PFU/kg, 약 4 x 106 PFU/kg, 약 5 x 106 PFU/kg, 약 6 x 106 PFU/kg, 약 7 x 106 PFU/kg, 약 8 x 106 PFU/kg, 약 9 x 106 PFU/kg, 약 107 PFU/kg, 약 2 x 107 PFU/kg, 약 3 x 107 PFU/kg, 약 4 x 107 PFU/kg, 약 5 x 107 PFU/kg, 약 6 x 107 PFU/kg, 약 7 x 107 PFU/kg, 약 8 x 107 PFU/kg, 약 9 x 107 PFU/kg, 약 108 PFU/kg, 약 2 x 108 PFU/kg, 약 3 x 108 PFU/kg, 약 4 x 108 PFU/kg, 약 5 x 108 PFU/kg, 약 6 x 108 PFU/kg, 약 7 x 108 PFU/kg, 약 8 x 108 PFU/kg, 약 9 x 108 PFU/kg, 약 109 PFU/kg, 약 2 x 109 PFU/kg, 약 3 x 109 PFU/kg, 약 4 x 109 PFU/kg, 약 5 x 109 PFU/kg, 약 6 x 109 PFU/kg, 약 7 x 109 PFU/kg, 약 8 x 109 PFU/kg, 약 9 x 109 PFU/kg, 약 1010 PFU/kg, 약 2 x 1010 PFU/kg, 약 3 x 1010 PFU/kg, 약 4 x 1010 PFU/kg, 약 5 x1010 PFU/kg, 약 6 x 1010 PFU/kg, 약 7 x 1010 PFU/kg, 약 8 x 1010 PFU/kg, 약 9 x 1010 PFU/kg, 약 1010 PFU/kg, 약 2 x 1010 PFU/kg, 약 3 x 1010 PFU/kg, 약 4 x 1010 PFU/kg, 약 5 x 1010 PFU/kg, 약 6 x 1010 PFU/kg, 약 7 x 1010 PFU/kg, 약 8 x 1010 PFU/kg, 약 9 x 1010 PFU/kg, 약 1011 PFU/kg, 약 2 x 1011 PFU/kg, 약 3 x 1011 PFU/kg, 약 4 x 1011 PFU/kg, 약 5 x 1011 PFU/kg, 약 6 x 1011 PFU/kg, 약 7 x 1011 PFU/kg, 약 8 x 1011 PFU/kg, 약 9 x 1011 PFU/kg , 또는 약 1012 PFU/kg, 약 1012 PFU/kg 내지 약 1013 PFU/kg, 약 1013 PFU/kg 내지 약 1014 PFU/kg, 또는 약 1014 PFU/kg 내지 약 1015 PFU/kg을 포함하는 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해성 바이러스, 예컨대 종양용해성 백시니아 바이러스는 5 x 109 PFU/kg을 포함하는 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해성 바이러스, 예컨대 종양용해성 백시니아 바이러스는 최대 5 x 109 PFU/kg을 포함하는 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 재조합 바이러스는 약 103 바이러스 입자/kg 내지 약 104 바이러스 입자/kg, 약 104 바이러스 입자/kg 내지 약 105 바이러스 입자/kg, 약 105 바이러스 입자/kg 내지 약 106 바이러스 입자/kg, 약 107 바이러스 입자/kg 내지 약 108 바이러스 입자/kg, 약 109 바이러스 입자/kg 내지 약 1010 바이러스 입자/kg, 약 1010 바이러스 입자/kg 내지 약 1011 바이러스 입자/kg, 약 1011 바이러스 입자/kg 내지 약 1012 바이러스 입자/kg, 약 1012 바이러스 입자/kg 내지 약 1013 바이러스 입자/kg, 약 1013 바이러스 입자/kg 내지 약 1014 바이러스 입자/kg, 또는 약 1014 바이러스 입자/kg 내지 약 1015 바이러스 입자/kg을 포함하는 용량으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 재조합 바이러스의 액체 투여 형태는 일부 실시양태에서, 약 103 PFU/mL 내지 약 104 PFU/mL, 약 104 PFU/mL 내지 약 105 PFU/mL, 약 105 PFU/mL 내지 약 106 PFU/mL, 약 107 PFU/mL 내지 약 108 PFU/mL, 약 109 PFU/mL 내지 약 1010 PFU/mL, 약 1010 PFU/mL 내지 약 1011 PFU/mL, 약 1011 PFU/mL 내지 약 1012 PFU/mL, 약 1012 PFU/mL 내지 약 1013 PFU/mL, 약 1013 PFU/mL 내지 약 1014 PFU/mL, 또는 약 1014 PFU/mL 내지 약 1015 PFU/mL의 바이러스 용량을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 재조합 바이러스는 약 2 x 103 PFU/mL, 3 x 103 PFU/mL, 4 x 103 PFU/mL, 5 x 103 PFU/mL, 6 x 103 PFU/mL, 7 x 103 PFU/mL, 8 x 103 PFU/mL, 9 x 103 PFU/mL, 약 104 PFU/mL, 약 2 x 104 PFU/mL, 약 3 x104 PFU/mL, 약 4 x 104 PFU/mL, 약 5 x 104 PFU/mL, 약 6 x 104 PFU/mL, 약 7 x 104 PFU/mL, 약 8 x 104 PFU/mL, 약 9 x 104 PFU/mL, 약 105 PFU/mL, 2 x 105 PFU/mL, 3 x 105 PFU/mL, 4 x 105 PFU/mL, 5 x 105 PFU/mL, 6 x 105 PFU/mL, 7 x 105 PFU/mL, 8 x 105 PFU/mL, 9 x 105 PFU/mL, 약 106 PFU/mL, 약 2 x 106 PFU/mL, 약 3 x 106 PFU/mL, 약 4 x 106 PFU/mL, 약 5 x 106 PFU/mL, 약 6 x 106 PFU/mL, 약 7 x 106 PFU/mL, 약 8 x 106 PFU/mL, 약 9 x 106 PFU/mL, 약 107 PFU/mL, 약 2 x 107 PFU/mL, 약 3 x 107 PFU/mL, 약 4 x 107 PFU/mL, 약 5 x 107 PFU/mL, 약 6 x 107 PFU/mL, 약 7 x 107 PFU/mL, 약 8 x 107 PFU/mL, 약 9 x 107 PFU/mL, 약 108 PFU/mL, 약 2 x 108 PFU/mL, 약 3 x 108 PFU/mL, 약 4 x 108 PFU/mL, 약 5 x 108 PFU/mL, 약 6 x 108 PFU/mL, 약 7 x 108 PFU/mL, 약 8 x 108 PFU/mL, 약 9 x 108 PFU/mL, 약 109 PFU/mL, 약 2 x 109 PFU/mL, 약 3 x 109 PFU/mL, 약 4 x 109 PFU/mL, 약 5 x 109 PFU/mL, 약 6 x 109 PFU/mL, 약 7 x 109 PFU/mL, 약 8 x 109 PFU/mL, 약 9 x 109 PFU/mL, 약 1010 PFU/mL, 약 2 x 1010 PFU/mL, 약 3 x 1010 PFU/mL, 약 4 x 1010 PFU/mL, 약 5 x1010 PFU/mL, 약 6 x 1010 PFU/mL, 약 7 x 1010 PFU/mL, 약 8 x 1010 PFU/mL, 약 9 x 1010 PFU/mL, 약 1010 PFU/mL, 약 2 x 1010 PFU/mL, 약 3 x 1010 PFU/mL, 약 4 x 1010 PFU/mL, 약 5 x 1010 PFU/mL, 약 6 x 1010 PFU/mL, 약 7 x 1010 PFU/mL, 약 8 x 1010 PFU/mL, 약 9 x 1010 PFU/mL, 약 1011 PFU/mL, 약 2 x 1011 PFU/mL, 약 3 x 1011 PFU/mL, 약 4 x 1011 PFU/mL, 약 5 x 1011 PFU/mL, 약 6 x 1011 PFU/mL, 약 7 x 1011 PFU/mL, 약 8 x 1011 PFU/mL, 약 9 x 1011 PFU/mL, 또는 약 1012 PFU/mL, 약 1012 PFU/mL 내지 약 1013 PFU/mL, 약 1013 PFU/mL 내지 약 1014 PFU/mL, 또는 약 1014 PFU/mL 내지 약 1015 PFU/mL를 포함하는 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 바이러스는 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여량은 주사당 약 103 바이러스 입자, 주사당 104 바이러스 입자, 주사당 105 바이러스 입자, 주사당 106 바이러스 입자, 주사당 107 바이러스 입자, 주사당 108 바이러스 입자, 주사당 109 바이러스 입자, 주사당 1010 바이러스 입자, 주사당 1011 바이러스 입자, 주사당 1012 바이러스 입자, 주사당 2 x 1012 바이러스 입자, 주사당 1013 바이러스 입자, 주사당 1014 바이러스 입자, 또는 주사당 1015 바이러스 입자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량은 주사당 약 103 감염성 바이러스 입자, 주사당 104 감염성 바이러스 입자, 주사당 105 감염성 바이러스 입자, 주사당 106 감염성 바이러스 입자, 주사당 107 감염성 바이러스 입자, 주사당 108 감염성 바이러스 입자, 주사당 109 감염성 바이러스 입자, 주사당 1010 감염성 바이러스 입자, 주사당 1011 감염성 바이러스 입자, 주사당 1012 감염성 바이러스 입자, 주사당 2 x 1012 감염성 바이러스 입자, 주사당 1013 감염성 바이러스 입자, 주사당 1014 감염성 바이러스 입자, 또는 주사당 1015 감염성 바이러스 입자를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 재조합 바이러스는 약 103 조직 배양 억제제 용량 50% (TCID50)/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 3x108 TCID50/kg, 4x108 TCID50/kg, 5x108 TCID50/kg, 3x109 TCID50/kg, 4x109 TCID50/kg, 5x109 TCID50/kg, 3x1010 TCID50/kg, 4x1010 TCID50/kg, 또는 4x1010 TCID50/kg인 용량으로 투여될 수 있다.
투여 경로는 종양의 위치 및 성질에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여 경로는 경피, 비경구, 근육내, 피하, 국소 (예를 들어, 종양 근처, 특히 종양의 혈관계 또는 인접 혈관계를 갖음), 경피, 척추강내, 비강내, 기관내, 복강내, 동맥내, 방광내, 종양내, 흡입, 관류, 세척 또는 경구이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물의 주사가능한 용량은 볼루스 주사 또는 저속 주입으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체에 이식된 공급원으로부터 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물의 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 100분 또는 약 120분, 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 주입에 의해 치료 유효 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 투여량으로 투여될 수 있으며, 여기서 총 투여 부피는 약 1 mL 내지 약 5 mL, 약 5 mL 내지 10 mL, 약 15 mL 내지 약 20 mL, 약 25 mL 내지 약 30 mL, 약 30 mL 내지 약 50 mL, 약 50 mL 내지 약 100 mL, 약 100 mL 내지 150 mL, 약 150 mL 내지 약 200 mL, 약 200 mL 내지 약 250 mL, 약 250 mL 내지 약 300 mL, 약 300 mL 내지 약 350 mL, 약 350 mL 내지 약 400 mL, 약 400 mL 내지 약 450 mL, 약 450 mL 내지 500 mL, 약 500 mL 내지 750 mL, 또는 약 750 mL 내지 1000 mL이다.
일부 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 프라임-부스트 레지멘을 투여한 후, 추가 재조합 미생물, 예컨대 제3 재조합 미생물, 제4 재조합 미생물 또는 이들의 임의의 조합을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 프라임-부스트 레지멘을 투여한 후, 하나 이상의 추가 요법을 투여하고, 하나 이상의 추가 요법이 선행되거나 이와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 추가 요법의 예는 화학요법, 방사선, 추가 바이러스에 의한 종양용해성 바이러스 요법, 면역조정 단백질을 사용한 치료, 항암제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 추가 요법은 프라임, 부스트 또는 프라임-부스트 투여의 투여와 관련하여 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 프라임, 부스트 또는 프라임-부스트 레지멘을 투여한 후 하나 이상의 항암제 또는 암 요법을 투여하거나, 하나 이상의 항암제 또는 암 요법이 선행되거나 이와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 항암제는 화학요법제, 방사선치료제, 시토카인, 면역 체크포인트 억제제, 항혈관신생제, 아폽토시스-유도제, 항암 항체 및 항-시클린-의존적 키나제 작용제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 암 요법은 화학요법, 생물학적 요법, 방사선요법, 면역요법, 호르몬 요법, 항혈관 요법, 냉동요법, 독소 요법, 수술 또는 이들의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 프라임-부스트 레지멘을 하나 이상의 면역조정제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 면역조정제는 종양 또는 암과 연관된 항-재조합 미생물 면역성 (예를 들어, 항바이러스 면역성)을 저해할 수 있는 임의의 화합물, 분자 또는 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 재조합 미생물 (예를 들어, 재조합 바이러스)에 대한 선천적 면역성 또는 적응성 면역성을 저해할 수 있다. 면역조정제의 비제한적인 예는 항-CD33 항체 또는 이의 가변 영역, 항-CD11b 항체 또는 이의 가변 영역, COX2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 시토카인, 예컨대 IL-12, GM-CSF, IL-2, IFN3 및 1FNγ, 및 케모카인, 예컨대 MIP-1, MCP-1 및 IL-8을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 조정제, 예컨대 항-CTLA4, 항-PD-1, 및 항-PD-L1 및 TLR 효능제 (예를 들어, 폴리 I:C) (이에 제한되지 않음)를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-1의 길항제 (예를 들어, PD-1에 결합하는 길항제 항체), PD-L1의 길항제 (예를 들어, PD-L1에 결합하는 길항제 항체), CTLA-4의 길항제 (예를 들어, CTLA-4에 결합하는 길항제 항체), A2AR의 길항제 (예를 들어, A2AR에 결합하는 길항제 항체), B7-H3의 길항제 (예를 들어, B7-H3에 결합하는 길항제 항체), B7-H4의 길항제 (예를 들어, B7-H4에 결합하는 길항제 항체), BTLA의 길항제 (예를 들어, BTLA에 결합하는 길항제 항체), IDO의 길항제 (예를 들어, IDO에 결합하는 길항제 항체), KIR의 길항제 (예를 들어, KIR에 결합하는 길항제 항체), LAG3의 길항제 (예를 들어, LAG3에 결합하는 길항제 항체), TIM-3의 길항제 (예를 들어, TIM3에 결합하는 길항제 항체)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR, LAG3, TIM-3, VISTA, CD160, TIGIT, PSGL-1 또는 이들의 임의의 조합에 결합하는 단백질을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가 요법은 면역 체크포인트 조절제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 TGN1412일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 NKTR-214일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 MEDI0562일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 MEDI6469일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 MEDI6383일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 JTX-2011일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 키트루다 (펨브롤리주맙)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 옵디보 (니볼루맙)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 여보이 (이필리무맙)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 트레멜리무맙일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 티센트릭 (아테졸리주맙)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 MGA271일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 인독시모드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 에파카도스타트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 리릴루맙일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 BMS-986016일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 MPDL3280A일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 아벨루맙일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 더발루맙일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 MEDI4736일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 MEDI4737일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 TRX518일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 MK-4166일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 우렐루맙 (BMS-663513)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 PF-05082566 (PF-2566)일 수 있다.
일부 실시양태에서 추가 요법은 방사선일 수 있다. 예시적인 용량은 5,000 래드 (50 Gy) 내지 100,000 래드 (1000 Gy), 또는 50,000 래드 (500 Gy), 또는 언급된 범위 내의 다른 적절한 용량을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 방사선 용량은 약 30 내지 60 Gy, 약 40 내지 약 50 Gy, 약 40 내지 48 Gy, 또는 약 44 Gy, 또는 언급된 범위 내의 다른 적절한 용량일 수 있으며, 용량은 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 선량측정 연구에 의해 결정된다. 본원에 사용된 바와 같은 "Gy"는 100 래드와 동일한 방사선의 특정 흡수된 용량에 대한 단위를 지칭할 수 있다. Gy는 "Gray"의 약어이다.
일부 실시양태에서, 추가 요법은 화학요법일 수 있다. 예시적인 화학요법제는 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드 유도체, 에틸렌이민, 알킬술포네이트, 히드라진 및 트리아진, 니트로소우레아, 및 금속 염), 식물 알칼로이드 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 탁산, 포도필로톡신, 및 캄프토테칸 유사체), 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 크로모마이신 등), 항대사물질 (예를 들어, 폴산 길항제, 피리미딘 길항제, 퓨린 길항제, 및 아데노신 데아미나제 억제제), 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 및 기타 항신생물제 (예를 들어, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 부신피질 스테로이드 억제제, 효소, 항미세관제, 및 레티노이드)를 제한 없이 포함할 수 있다. 예시적인 화학요법제는 아나스트로졸 (아리미덱스®), 비칼루타미드 (카소덱스®), 블레오마이신 술페이트 (블레녹산®), 부술판 (미레란®), 부술판 주사 (부술펙스®), 카페시타빈 (젤로다®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카보플라틴 (파라플라틴®), 카무스틴 (BiCNU®), 클로람부실 (류케란®), 시스플라틴 (플라티놀®), 클라드리빈 (류스타틴®), 시클로포스파미드 (시톡산® 또는 네오사르®), 시타라빈, 시토신 아라비시드 (시토사르-유®), 시타라빈 리포솜 주사 (데포사이트®), 다카바진 (DTIC-Dome®), 닥티노마이신 (악티노마이신 D, 코스메간), 다우노루비신 히드로클로라이드 (세루비딘®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사 (다우노솜®), 덱사메타손, 도세탁셀 (탁소텔®), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신®, 루벡스®), 에토포시드 (베페시드®), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라®), 5-플루오로우라실 (아드루실®, 에퓨덱스®), 플루타마이드 (유렉신®), 테자시티빈, 젬시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아 (히드레아®), 이다루비신 (이다마이신®), 이포스파미드 (이펙스®), 이리노테칸 (캄프토사르®), L-아스파라기나제 (엘스파르®), 류코보린 칼슘, 멜팔란 (알케란®), 6-머캅토퓨린 (퓨린톨®), 메토트렉세이트 (폴렉스®), 미토산트론 (노반트론®), 마일로타그, 파클리탁셀 (탁솔®), 피닉스 (이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카무스틴 임플란트와의 폴리페프로산 20 (글리아델®), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스®), 테니포시드 (부몬®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민 (티라존®), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (하이캄틴®), 빈블라스틴 (벨반®), 빈크리스틴 (온코빈®), 및 비노렐빈 (나벨빈®), 이브루티닙, 이델라리십, 및 브렌툭시맙 베도틴을 제한 없이 포함할 수 있다.
예시적인 알킬화제는 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠): 우라실 머스타드 (아미노우라실 머스타드®, 클로레타미나실®, 데메틸도판®, 데스메틸도판®, 해만타민®, 노르도판®, 우라실 질소 머스타드®, 우라실로스트®, 우라실모스타자®, 우라무스틴(Uramustin)®, 우라무스틴(Uramustine)®), 클로르메틴 (머스타겐®), 시클로포스파미드 (시톡산®, 네오사르®, 클라펜®, 엔독산®, 프로사이톡스®, 레브이뮨™), 이포스파미드 (미톡사나®), 멜팔란 (알케란®), 클로람부실 (류케란®), 피포브로만 (아메델®, 베르사이트®), 트리에틸렌멜라민 (헤멜®, 헥살렌®, 헥사스타트®), 트리에틸렌티오포스포라민, 테모졸로마이드 (테모달®), 티오테파 (티오플렉스®), 부술판 (부실벡스®, 미레란®), 카무스틴 (BiCNU®), 로무스틴 (CeeNU®), 스트렙토조신 (자노사®), 및 다카바진 (DTIC-Dome®)을 제한 없이 포함할 수 있다. 추가 예시적인 알킬화제는 옥살리플라틴 (엘록사틴®); 테모졸로마이드 (테모달(Temodar)® 및 테모달(Temodal)®); 닥티노마이신 (또한 악티노마이신-D, 코스메겐®으로 공지됨); 멜팔란 (또한 L-PAM, L-사르콜리신, 및 페닐알라닌 머스타드, 알케란®으로 공지됨 ); 알트레타민 (또한 헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌®으로 공지됨); 카무스틴 (BiCNU®); 벤다무스틴 (트레안다®); 부술판 (부술펙스® 및 미레란®); 카보플라틴 (파라플라틴®); 로무스틴 (또한 CCNU, CeeNU®로 공지됨); 시스플라틴 (또한 CDDP, 플라티놀® 및 플라티놀®-AQ로 공지됨); 클로람부실 (류케란®); 시클로포스파미드 (시톡산® 및 네오사르®); 다카바진 (또한 DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복사미드, DTIC-Dome®로 공지됨); 알트레타민 (또한 헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌®으로 공지됨); 이포스파미드 (이펙스®); 프레드누무스틴; 프로카바진 (마튤란®); 메클로레타민 (또한 질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드, 머스타겐®으로 공지됨); 스트렙토조신 (자노사®); 티오테파 (또한 티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA, 티오플렉스®로 공지됨); 시클로포스파미드 (엔독산®, 시톡산®, 네오사르®, 프로사이톡스®, 레브이뮨®); 및 벤다무스틴 HCl (트레안다®)을 제한 없이 포함한다.
예시적인 안트라시클린은 예를 들어 독소루비신 (아드리아마이신® 및 루벡스®); 블레오마이신 (레녹산®); 다우노루비신 (다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 히드로클로라이드, 세루비딘®); 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 다우노솜®); 미토산트론 (DHAD, 노반트론®); 에피루비신 (엘렌스™); 이다루비신 (이다마이신®, 이다마이신 PFS®); 미토마이신 C (뮤타마이신®); 겔다나마이신; 허비마이신; 라비도마이신; 및 데스아세틸라비도마이신을 제한 없이 포함한다.
예시적인 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈®), 빈크리스틴 (온코빈®), 및 빈데신 (엘디신®)); 빈블라스틴 (또한 빈블라스틴 술페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB, 알카반-AQ® 및 벨반®으로 공지됨); 및 비노렐빈 (나벨빈®)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 프로테아솜 억제제는 보르테조밉 (벨케이드®); 카필조밉 (PX-171-007, (S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉 (NPI-0052); 익사조밉 시트레이트 (MLN-9708); 델란조밉 (CEP-18770); 및 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드 (ONX-0912)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
추가 요법은 다양한 실시양태에서, 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 좌제, 흡입가능한 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제형, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가 요법은 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 3주, 약 3주 내지 약 4주, 약 4주 내지 약 5주, 약 6주 내지 약 7주, 약 7주 내지 약 8주, 약 8주 내지 약 9주, 약 9주 내지 약 10주, 약 10주 내지 약 11주, 약 11주 내지 약 12주, 약 12주 내지 약 24주, 약 24주 내지 약 48주, 약 48주 또는 약 52주, 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 추가 요법의 투여 빈도는 특정 예에서, 1일 1회, 1일 2회, 매주 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회 (또는 1개월마다 1회), 8주마다 1회 (또는 2개월마다 1회), 12주마다 1회 (또는 3개월마다 1회), 또는 24주마다 1회 (6개월마다 1회)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가 요법은 백신, 콜로니 자극제, 인터페론, 인터류킨, 바이러스, 항혈관신생제, 항원, 공동자극제, 면역원성 작용제, 면역조정제, 또는 면역치료제를 포함할 수 있다.
VI. 제약 조성물
본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 재조합 미생물을 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제약 조성물은 단위 용량 형태일 수 있다. 제약 조성물은 용액, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중 이들의 임의의 조합 중 분산액, 고체 투여 형태, 흡입가능한 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제형, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 이들의 임의의 조합으로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 가용화제, 예컨대 멸균수, 트리스-완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 부형제를 포함한다. 예시적인 부형제는, 예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)]에 기재된 바와 같이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 부형제의 예는 완충제, 보존제, 안정화제, 결합제, 압축제, 윤활제, 킬레이트제, 분산 향상제, 붕해제, 향미제, 감미제, 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 부형제는 완충제일 수 있다. 완충제의 비제한적인 예는 시트르산나트륨, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 탄산칼슘 및 중탄산칼슘을 포함할 수 있다. 완충제로서, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화마그네슘, 락트산마그네슘, 클루콘산마그네슘, 수산화알루미늄, 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 폴리인산나트륨, 폴리인산칼륨, 피로인산나트륨, 피로인산칼륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 메타인산칼륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 아세트산칼슘, 글리세로인산칼슘, 염화칼슘, 수산화칼슘 및 다른 칼슘 염 또는 이들의 조합이 제약 제형에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부형제는 보존제를 포함할 수 있다. 보존제의 비제한적인 예는 항산화제, 예컨대 알파-토코페롤 및 아스코르베이트, 및 항미생물제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 및 페놀을 포함할 수 있다. 항산화제는 EDTA, 시트르산, 아스코르브산, 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 히드록시 아니솔 (BHA), 아황산나트륨, p-아미노 벤조산, 글루타티온, 프로필 갈레이트, 시스테인, 메티오닌, 에탄올 및 N-아세틸 시스테인을 추가로 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 예에서 보존제는 발리다마이신 A, TL-3, 나트륨 오르토 바나데이트, 플루오린화나트륨, N-a-토실-Phe-클로로메틸케톤, N-a-토실-Lys-클로로메틸케톤, 아프로티닌, 페닐메틸술포닐 플루오라이드, 디이소프로필플루오로포스페이트, 키나제 억제제, 포스파타제 억제제, 카스파제 억제제, 그랜자임 억제제, 세포 접착 억제제, 세포 분열 억제제, 세포 주기 억제제, 지질 신호전달 억제제, 프로테아제 억제제, 환원제, 알킬화제, 항미생물제, 옥시다제 억제제, 또는 다른 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 부형제로서 결합제를 포함할 수 있다. 결합제의 비제한적인 예는 전분, 전호화 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈, 폴리비닐알콜, C12-C18 지방산 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올, 당류, 올리고당류, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 제약 제형에 사용되는 결합제는 전분, 예컨대 감자 전분, 옥수수 전분, 밀 전분; 당류, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스, 말토덱스트린; 천연 및 합성 검; 젤라틴; 셀룰로스 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스; 폴리비닐피롤리돈 (포비돈); 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 왁스; 탄산칼슘; 인산칼슘; 알콜, 예컨대 소르비톨, 자일리톨, 만니톨 및 물 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 부형제로서 윤활제를 포함할 수 있다. 윤활제의 비제한적인 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 수소화된 식물성 오일, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 및 경질 미네랄 오일을 포함할 수 있다. 제약 제형에 사용되는 윤활제는 금속성 스테아레이트 (예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산알루미늄), 지방산 에스테르 (예컨대 나트륨 스테아릴 푸마레이트), 지방산 (예컨대 스테아르산), 지방 알콜, 글리세릴 베헤네이트, 미네랄 오일, 파라핀, 수소화된 식물성 오일, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 금속성 라우릴 술페이트 (예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트), 염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨 및 활석 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제약 제형은 부형제로서 분산 향상제를 포함할 수 있다. 분산제의 비제한적인 예는 높은 HLB 유화제 계면활성제로서 전분, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 구아 검, 카올린, 벤토나이트, 정제된 목재 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 이소무정형 실리케이트, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 부형제로서 붕해제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 붕해제는 비발포성 붕해제일 수 있다. 비발포성 붕해제의 비제한적인 예는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 이의 전호화 및 변형 전분, 감미제, 점토, 예컨대 벤토나이트, 미세결정질 셀룰로스, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 및 트라가칸트를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 붕해제는 발포성 붕해제일 수 있다. 적합한 발포성 붕해제의 비제한적인 예는 시트르산과 조합된 중탄산나트륨, 및 타르타르산과 조합된 중탄산나트륨을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 킬레이트제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 킬레이트제는 살진균 킬레이트제일 수 있다. 예는 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EDTA); EDTA의 이나트륨, 삼나트륨, 사나트륨, 이칼륨, 삼칼륨, 이리튬 및 이암모늄 염; EDTA의 바륨, 칼슘, 코발트, 구리, 디스프로슘, 유로퓸, 철, 인듐, 란타넘, 마그네슘, 망가니즈, 니켈, 사마륨, 스트론튬, 또는 아연 킬레이트; 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산-N,N,N',N'-테트라아세트산 일수화물; N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신; 1,3-디아미노-2-히드록시프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산; 1,3-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산; 에틸렌디아민-N,N'-디아세트산; 에틸렌디아민-N,N'-디프로피온산 디히드로클로라이드; 에틸렌디아민-N,N'-비스(메틸렌포스폰산) 반수화물; N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민-N,N',N'-트리아세트산; 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라키스(메틸렌포스폰산); O,O'-비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜-N,N,N',N'-테트라아세트산; N,N-비스(2-히드록시벤질)에틸렌디아민-N,N-디아세트산; 1,6-헥사메틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산; N-(2-히드록시에틸)이미노디아세트산; 이미노디아세트산; 1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산; 니트릴로트리아세트산; 니트릴로트리프로피온산; 니트릴로트리스(메틸렌인산)의 삼나트륨 염; 7,19,30-트리옥사-1,4,10,13,16,22,27,33-옥타아자바이시클로[11,11,11] 펜타트리아콘탄 헥사히드로브로마이드; 또는 트리에틸렌테트라민-N,N,N',N",N'",N'"-헥사아세트산.
또한, 본원에 개시된 하나 이상의 재조합 미생물 및 하나 이상의 다른 항미생물제 또는 항진균제, 예를 들어 폴리엔, 예컨대 암포테리신 B, 암포테리신 B 지질 복합체 (ABCD), 리포솜 암포테리신 B (L-AMB), 및 리포솜 니스타틴, 아졸 및 트리아졸, 예컨대 보리코나졸, 플루코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 포자코나졸 등; 글루칸 신타제 억제제, 예컨대 카스포펀진, 미카펀진 (FK463), 및 V-에키노칸딘 (LY303366); 그리세오풀빈; 알릴아민, 예컨대 테르비나핀; 플루시토신 또는 다른 항진균제 (본원에 기재된 것들 포함)를 포함할 수 있는 조합 산물이 본원에서 고려된다. 또한, 펩티드는 국소 항진균제, 예컨대 시클로피록스 올아민, 할로프로진, 톨나프테이트, 운데실레네이트, 국소 니스타틴, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 및 다른 국소 작용제와 조합될 수 있는 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 추가 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가 작용제는 제약 조성물에 치료 유효량으로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 예를 들어 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 보존제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 보존제를 포함하지 않는다. 주사가능한 사용에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 제약 조성물은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및/또는 식물성 오일, 또는 이들의 임의의 조합을 함유하는 용매 또는 분산 매질인 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 유발될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당류 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제의 조성물, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴에서의 사용에 의해 유발될 수 있다.
수용액에서의 비경구 투여의 경우, 예를 들어 액체 투여 형태는 필요에 따라 적합하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 부여될 수 있다. 액체 투여 형태는 정맥내, 근육내, 피하, 종양내 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것이다. 예를 들어, 하나의 투여량은 1 mL 내지 20 mL의 등장성 NaCl 용액에 용해되고, 100 mL 내지 1000 mL의 유체, 예를 들어 중탄산나트륨 완충 염수에 첨가되거나, 제안된 주입 부위에 주사될 수 있다.
특정 실시양태에서, 멸균 주사가능한 용액은 본 개시내용에 따른 변형된 종양용해성 바이러스, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 종양용해성 백시니아 바이러스 또는 이를 함유하는 제약 조성물을 적절한 용매에 필요한 양으로 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분들과 함께 혼입한 후 여과 멸균화함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균화된 활성 성분을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 본원에 개시된 조성물은 중성 또는 염 형태로 제형화될 수 있다. 제약상 허용가능한 염은 산 부가 염 (단백질의 유리 아미노 기로 형성됨)을 포함하고, 무기산, 예컨대 예를 들어 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등으로 형성된다. 유리 카르복실 기로 형성된 염은 또한 무기 염기, 예컨대 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 수산화물, 및 유기 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도될 수 있다. 제형화 시, 제약 조성물은 투여량 제형과 양립가능한 방식으로 및 이러한 치료적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 유효량의 본원에 개시된 변형된 바이러스를 제약상 허용가능한 담체와 조합하여 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용가능한"은 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않고/거나 투여되는 환자에게 독성이 없는 임의의 담체를 포함한다. 적합한 제약 담체의 비제한적인 예는 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼, 예컨대 유/수 에멀젼, 다양한 유형의 습윤제 및 멸균 용액을 포함할 수 있다. 제약상 양립가능한 담체의 추가 비제한적인 예는 겔, 생체흡착성 매트릭스 물질, 변형된 종양용해성 바이러스를 함유하는 이식 요소 또는 임의의 다른 적합한 비히클, 전달 또는 분배 수단 또는 물질을 포함한다. 이러한 담체는 통상적인 방법에 의해 제형화되고 유효량으로 대상체에게 투여될 수 있다.
VII. 키트
프라임 조성물, 하나 이상의 부스트 조성물, 또는 본원에 기재된 프라임 조성물 및 하나 이상의 부스트 조성물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 프라임 투여를 위한 재조합 미생물 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 부스트 투여를 위한 하나 이상의 재조합 미생물 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 프라임 투여를 위한 재조합 미생물 조성물 및 하나 이상의 부스트 투여를 위한 하나 이상의 재조합 미생물 조성물을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 키트는 프라임 투여를 위한 재조합 미생물 조성물을 함유하는 하나 이상의 컨테이너를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 부스트 투여를 위한 재조합 미생물 조성물을 함유하는 하나 이상의 컨테이너를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 프라임 투여를 위한 재조합 미생물 조성물을 함유하는 하나 이상의 컨테이너 및 하나 이상의 부스트 투여를 위한 재조합 미생물 조성물을 함유하는 하나 이상의 컨테이너를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 사용 지침서, 재조합 미생물 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 장치, 또는 추가 작용제 또는 화합물을 대상체에게 투여하기 위한 장치를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지침서는 변형된 재조합 미생물 및 임의로 키트에 포함된 다른 구성성분, 및 대상체의 적절한 상태, 적절한 투여량 및 재조합 미생물을 투여하기 위한 적절한 투여 방법을 결정하는 방법을 포함하는 투여 방법에 대한 설명을 포함할 수 있다. 지침서는 또한 치료 지속시간에 걸쳐 대상체를 모니터링하기 위한 가이드라인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 재조합 미생물 조성물과 조합하여 투여되는 하나 이상의 작용제, 예를 들어 항암제, 면역조정제 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 재조합 미생물 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 장치를 포함한다. 약제 및 제약 조성물을 투여하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 다양한 장치가 본원에 제공된 키트에 포함된다. 예를 들어 및 제한 없이, 이러한 장치는 피하 주사 바늘, 정맥내 주사 바늘, 카테터, 무바늘 주사 장치, 흡입기 및 액체 분배기, 예컨대 점안기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 정맥내 주사, 종양내 주사, 복강내 주사에 의해 전신으로 전달될 재조합 미생물은 피하 주사 바늘 및 시린지와 함께 키트에 포함된다.
실시예
아래 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하지 않으면서 기재된 실시양태를 추가로 예시한다.
실시예 1: 마우스 신장 선암종 종양 모델에서 살모넬라 박테리아 또는 백시니아 바이러스의 이종 프라임-부스트 레지멘
다음과 같이 RENCA 종양을 갖는 BALB/c 마우스를 사용하여 이종 프라임 부스트 레지멘을 연구하였다. 레지멘은 TK 결실 및 약독화된 영양요구성 (aroA 돌연변이체) 살모넬라 티피무리움 균주와 함께 백시니아 바이러스의 종양 선택적 균주를 사용하였으며, 이는 최적 이하의 용량으로 마우스에 종양내 주사에 의해 제공되었다. 마우스에 1x105 RENCA 세포를 피하로 주사하고, 종양이 50-100 ㎣에 도달하면 치료를 시작하였다. 마우스를 표 1에 제시된 4개의 그룹 중 하나에 할당하였다.
표 1: 살모넬라 박테리아 또는 백시니아 바이러스가 투여된 RENCA-종양 마우스의 치료 그룹
Figure pct00001
도 1에 제시된 바와 같이, 2종의 프라임 부스트 레지멘의 치료 활성을 대조군 및 하나의 단일 작용제 투여와 비교하여 평가하였다. 제1 그룹 Balb/c 마우스는 대조군 그룹이었다. 제2 그룹의 Balb/c 마우스에 1일차에 단일 작용제 백시니아 바이러스 (WR.TK-)를 주사하였다. 제3 그룹의 마우스에 영양요구성 (aroA 돌연변이체) 살모넬라 티피무리움 균주 (프라임)를 1일차에 주사하고, 백시니아 바이러스 (WR.TK-) (부스트)를 7일차에 투여하였다. 제4 그룹의 마우스에 백시니아 바이러스 (WR.TK-) (프라임)를 1일차에 주사하고, 영양요구성 (aroA 돌연변이체) 살모넬라 티피무리움 균주 (부스트)를 7일차에 투여하였다. 그 후, 치료 후 14일차에 각 그룹에 대해 종양 부피를 평가하였으며, 결과는 도 1에 제시되어 있다.
도 1에 제시된 결과는 살모넬라가 프라임으로 제공되고 백시니아가 부스트로 제공된 제3 그룹에서 향상된 치료 활성을 제시한다. 그러나, 동일한 재조합 미생물을 반대 순서로 제공하였을 때 치료 활성이 감소되었다 (그룹 4에 대해 제시된 바와 같음). 따라서, 이들 결과는 향상된 치료 활성이 순전히 부가 효과 때문이 아니라는 것을 나타낸다.
실시예 2: 마우스 RENCA 종양 모델에서 백시니아 바이러스 또는 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV) 또는 수포성 구내염 바이러스 (VSV)의 이종 프라임-부스트 레지멘
단일 작용제 투여와 비교하여 이종 프라임 부스트 레지멘의 치료적 유효성을 시험하였다. RENCA 종양 (50-100 ㎣)을 갖는 BALB/c 마우스를 각 그룹에 사용하였다.
TK 결실을 갖는 백시니아 바이러스의 종양 선택적 균주 (WO00001로 라벨링됨), 감마 34.5 및 ICP6 유전자의 결실을 갖는 헤르페스 심플렉스 바이러스 균주, 수포성 구내염 바이러스 (VSV) MΔ51 균주, 또는 대조군 (VFB)을 마우스에 종양내로 투여하였다. 마우스를 표 2에 제시된 6개의 그룹 중 하나에 할당하였다.
표 2: 백시니아 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV) 또는 수포성 구내염 바이러스 (VSV)가 투여된 RENCA-종양 마우스의 치료 그룹
Figure pct00002
도 2a 및 도 2b에 제시된 바와 같이, 2종의 이종 프라임 부스트 조합의 치료 활성을 대조군 및 3종의 단일 작용제 투여와 비교하여 평가하였다. 제1 그룹의 Balb/c 마우스를 대조군으로 사용하였다. 제2 그룹의 Balb/c 마우스에 1일차에 단일 작용제 백시니아 바이러스 (WR.TK-)를 약 1×107 PFU/마우스의 용량으로 주사하였다. 제3 그룹의 Balb/c 마우스에 1일차에 백시니아 바이러스 (WR.TK-) 균주를 약 1×107 PFU/마우스의 용량으로 및 7일차에 헤르페스 심플렉스 바이러스 (감마 34.5 및 ICP6 결실) 균주를 약 3×106 PFU/마우스의 용량으로 주사하였다. 제4 그룹의 Balb/c 마우스에 1일차에 백시니아 바이러스 (WR.TK-) 균주를 약 1×107 PFU/마우스의 용량으로 및 7일차에 수포성 구내염 바이러스 (MΔ51) 균주를 약 1×107 PFU/마우스의 용량으로 주사하였다. 제5 그룹에 1일차에 단일 작용제 헤르페스 심플렉스 바이러스 (감마 34.5 및 ICP6 결실) 균주를 약 3×106 PFU/마우스의 용량으로 주사하였다. 제6 그룹의 Balb/c 마우스에 1일차에 단일 작용제 수포성 구내염 바이러스 (MΔ51) 균주를 약 1×107 PFU/마우스의 용량으로 주사하였다. 그 후, 치료 후 18일차에 각 그룹에 대해 종양 부피를 평가하였으며, 결과는 도 2a에 제시되고, 치료 후 21일차에 평가하였으며 결과는 도 2b에 제시된다 (N.B. 21일차에, 종양 부하 > 1400 ㎣을 갖거나 또는 이전에 종양 부하 > 1400 ㎣로 인해 희생된 마우스는 1400 ㎣의 종양 부하로 기록됨).
도 2a 및 도 2b에 제시된 결과는 상승작용적 치료 활성이 백시니아가 프라임으로 제공되고 HSV 또는 VSV 균주가 부스트로 제공된 그룹 3 및 4의 프라임 부스트 레지멘에서만 나타났다는 것을 입증한다.
표 3: 서열
Figure pct00003
Figure pct00004
SEQUENCE LISTING <110> WESTERN ONCOLYTICS LTD. <120> METHODS OF TREATING CANCER <130> 52663-708.601 <140> PCT/US2020/012611 <141> 2020-01-07 <150> 62/789,164 <151> 2019-01-07 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 2640 <212> DNA <213> Staphylococcus aureus <400> 1 aacattcttt gtggattgtt tgacagtaga cagtcatttg tatacgttaa cgaattttga 60 aaaattgaat cattatttaa tcataatatt cattgcgcac gcgcaacaca aaaaggagac 120 atgtcaatga catatagaat aaagaaatgg caaaaattat ccaccattac gttattaatg 180 gctggtgtga ttactttgaa tggtggtgaa ttcagaagtg ttgataaaca tcaaatcgct 240 gtggctgata cgaatgttca aacgccagat tatgaaaaat tgaggaacac atggctggac 300 gttaactatg gttatgataa gtatgatgag aataatccag atatgaagaa gaagtttgat 360 gctacagaga aagaggcgac gaatttactc aaggaaatga aaactgaaag tggtaggaaa 420 tacttgtggt caggagcgga aacccttgaa actaattctt ctcatatgac tcgtacctat 480 cgtaatattg agaaaatcgc agaagcgatg aggaatccta aaaccacttt aaatactgac 540 gaaaataaga agaaagtgaa agatgccctt gagtggctgc ataaaaatgc atatggaaaa 600 gaaccagata aaaaagtaaa agaattaagt gagaatttta ctaaaacaac tggcaagaat 660 accaacttaa attggtggga ttatgaaatt ggaacaccta aatcattaac aaatacgctt 720 atattgctga atgatcaatt ttcaaatgaa gaaaagaaaa aattcactgc ccctattaaa 780 actttcgccc cagatagtga caaaatatta tcttctgtag gaaaagctga acttgctaaa 840 ggcggaaatc tagtagacat ttctaaggtg aaacttttag aatgtattat cgaagaagat 900 aaagatatga tgaaaaagtc tatagattca tttaataaag tcttcactta cgttcaagat 960 tctgccactg gtaaagaacg taatggattt tataaagatg gctcttacat tgatcatcaa 1020 gacgttccat acactggtgc ttatggcgtt gtactcttag aggggatttc tcaaatgatg 1080 ccgatgataa aagaaacacc ttttaatgat aaaacccaaa atgatacaac cttaaagtca 1140 tggattgacg acggatttat gccactcatt tataaaggtg aaatgatgga tttatcacga 1200 ggtagagcta tcagtcgtga aaatgaaacc agtcactcag catctgcaac agtaatgaaa 1260 tcattgttga gattaagtga tgccatggat gattcaacaa aagctaagta taaaaagatt 1320 gtcaaatctt cagtagagtc agattcaagt tataaacaaa atgattattt aaattcatat 1380 tcggacatag ataaaatgaa gtctttaatg acagataaca gtatttctaa aaacggatta 1440 acacaacaac ttaaaatata taatgacatg gatcgtgtca cctatcataa caaagactta 1500 gactttgcat ttggtttaag tatgacgtcg aaaaacgtag cacgctatga aagtatcaac 1560 ggagagaatt taaaaggttg gcacactggt gctggaatgt cttatttata taacagcgat 1620 gtcaaacact atcatgataa cttctgggtg acagccgata tgaaacgttt atcaggtaca 1680 acaactttag acaatgaaat attaaaagat acggatgata aaaagtcgag taaaactttt 1740 gttggcggaa caaaagttga tgaccaacat gctagtatcg gaatggattt tgaaaatcag 1800 gacaaaactt taactgccaa aaaatcatat ttcatattaa acgataaaat tgtcttctta 1860 ggaactggca ttaaaagtac tgattcatca aagaatccag ttacaacgat tgaaaatcgc 1920 aaagcgaatg ggtatacgtt atatacagac gataaacaaa caaccaattc tgataatcag 1980 gaaaacaatt cagtcttttt agagtccaca gataccaaaa agaacatcgg ttatcatttt 2040 ttaaacaaac cgaaaataac tgtaaaaaaa gaaagtcata ctggtaagtg gaaagaaata 2100 aataaaagtc aaaaggatac acaaaaaact gatgagtatt atgaagtaac tcaaaagcat 2160 tctaattctg acaataaata tggatatgtg ttgtatccag gcttatctaa agatgtcttt 2220 aagacaaaaa aagatgaagt aactgtcgtt aagcaagaag atgacttcca cgttgtgaaa 2280 gataatgaat cggtttgggc tggtgttaat tatagtaata gcactcaaac ttttgacatt 2340 aacaacacta aagtcgaagt taaagccaaa ggtatgttta tacttaaaaa gaaagatgat 2400 aacacttatg aatgtagctt ctataatcct gaatctacaa attccgcttc agatattgaa 2460 tctaaaattt caatgaccgg ttactctatt acaaacaaaa atacgtcgac ttctaatgaa 2520 tccggcgtgc actttgaatt aactaaataa gcaagaaaat ctcgacacta taccattttt 2580 atagtgtcga gattttataa gtatcgccat cattcagctt gtaatccgca gaccacatcc 2640 <210> 2 <211> 807 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 2 Met Thr Tyr Arg Ile Lys Lys Trp Gln Lys Leu Ser Thr Ile Thr Leu 1 5 10 15 Leu Met Ala Gly Val Ile Thr Leu Asn Gly Gly Glu Phe Arg Ser Val 20 25 30 Asp Lys His Gln Ile Ala Val Ala Asp Thr Asn Val Gln Thr Pro Asp 35 40 45 Tyr Glu Lys Leu Arg Asn Thr Trp Leu Asp Val Asn Tyr Gly Tyr Asp 50 55 60 Lys Tyr Asp Glu Asn Asn Pro Asp Met Lys Lys Lys Phe Asp Ala Thr 65 70 75 80 Glu Lys Glu Ala Thr Asn Leu Leu Lys Glu Met Lys Thr Glu Ser Gly 85 90 95 Arg Lys Tyr Leu Trp Ser Gly Ala Glu Thr Leu Glu Thr Asn Ser Ser 100 105 110 His Met Thr Arg Thr Tyr Arg Asn Ile Glu Lys Ile Ala Glu Ala Met 115 120 125 Arg Asn Pro Lys Thr Thr Leu Asn Thr Asp Glu Asn Lys Lys Lys Val 130 135 140 Lys Asp Ala Leu Glu Trp Leu His Lys Asn Ala Tyr Gly Lys Glu Pro 145 150 155 160 Asp Lys Lys Val Lys Glu Leu Ser Glu Asn Phe Thr Lys Thr Thr Gly 165 170 175 Lys Asn Thr Asn Leu Asn Trp Trp Asp Tyr Glu Ile Gly Thr Pro Lys 180 185 190 Ser Leu Thr Asn Thr Leu Ile Leu Leu Asn Asp Gln Phe Ser Asn Glu 195 200 205 Glu Lys Lys Lys Phe Thr Ala Pro Ile Lys Thr Phe Ala Pro Asp Ser 210 215 220 Asp Lys Ile Leu Ser Ser Val Gly Lys Ala Glu Leu Ala Lys Gly Gly 225 230 235 240 Asn Leu Val Asp Ile Ser Lys Val Lys Leu Leu Glu Cys Ile Ile Glu 245 250 255 Glu Asp Lys Asp Met Met Lys Lys Ser Ile Asp Ser Phe Asn Lys Val 260 265 270 Phe Thr Tyr Val Gln Asp Ser Ala Thr Gly Lys Glu Arg Asn Gly Phe 275 280 285 Tyr Lys Asp Gly Ser Tyr Ile Asp His Gln Asp Val Pro Tyr Thr Gly 290 295 300 Ala Tyr Gly Val Val Leu Leu Glu Gly Ile Ser Gln Met Met Pro Met 305 310 315 320 Ile Lys Glu Thr Pro Phe Asn Asp Lys Thr Gln Asn Asp Thr Thr Leu 325 330 335 Lys Ser Trp Ile Asp Asp Gly Phe Met Pro Leu Ile Tyr Lys Gly Glu 340 345 350 Met Met Asp Leu Ser Arg Gly Arg Ala Ile Ser Arg Glu Asn Glu Thr 355 360 365 Ser His Ser Ala Ser Ala Thr Val Met Lys Ser Leu Leu Arg Leu Ser 370 375 380 Asp Ala Met Asp Asp Ser Thr Lys Ala Lys Tyr Lys Lys Ile Val Lys 385 390 395 400 Ser Ser Val Glu Ser Asp Ser Ser Tyr Lys Gln Asn Asp Tyr Leu Asn 405 410 415 Ser Tyr Ser Asp Ile Asp Lys Met Lys Ser Leu Met Thr Asp Asn Ser 420 425 430 Ile Ser Lys Asn Gly Leu Thr Gln Gln Leu Lys Ile Tyr Asn Asp Met 435 440 445 Asp Arg Val Thr Tyr His Asn Lys Asp Leu Asp Phe Ala Phe Gly Leu 450 455 460 Ser Met Thr Ser Lys Asn Val Ala Arg Tyr Glu Ser Ile Asn Gly Glu 465 470 475 480 Asn Leu Lys Gly Trp His Thr Gly Ala Gly Met Ser Tyr Leu Tyr Asn 485 490 495 Ser Asp Val Lys His Tyr His Asp Asn Phe Trp Val Thr Ala Asp Met 500 505 510 Lys Arg Leu Ser Gly Thr Thr Thr Leu Asp Asn Glu Ile Leu Lys Asp 515 520 525 Thr Asp Asp Lys Lys Ser Ser Lys Thr Phe Val Gly Gly Thr Lys Val 530 535 540 Asp Asp Gln His Ala Ser Ile Gly Met Asp Phe Glu Asn Gln Asp Lys 545 550 555 560 Thr Leu Thr Ala Lys Lys Ser Tyr Phe Ile Leu Asn Asp Lys Ile Val 565 570 575 Phe Leu Gly Thr Gly Ile Lys Ser Thr Asp Ser Ser Lys Asn Pro Val 580 585 590 Thr Thr Ile Glu Asn Arg Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Leu Tyr Thr Asp 595 600 605 Asp Lys Gln Thr Thr Asn Ser Asp Asn Gln Glu Asn Asn Ser Val Phe 610 615 620 Leu Glu Ser Thr Asp Thr Lys Lys Asn Ile Gly Tyr His Phe Leu Asn 625 630 635 640 Lys Pro Lys Ile Thr Val Lys Lys Glu Ser His Thr Gly Lys Trp Lys 645 650 655 Glu Ile Asn Lys Ser Gln Lys Asp Thr Gln Lys Thr Asp Glu Tyr Tyr 660 665 670 Glu Val Thr Gln Lys His Ser Asn Ser Asp Asn Lys Tyr Gly Tyr Val 675 680 685 Leu Tyr Pro Gly Leu Ser Lys Asp Val Phe Lys Thr Lys Lys Asp Glu 690 695 700 Val Thr Val Val Lys Gln Glu Asp Asp Phe His Val Val Lys Asp Asn 705 710 715 720 Glu Ser Val Trp Ala Gly Val Asn Tyr Ser Asn Ser Thr Gln Thr Phe 725 730 735 Asp Ile Asn Asn Thr Lys Val Glu Val Lys Ala Lys Gly Met Phe Ile 740 745 750 Leu Lys Lys Lys Asp Asp Asn Thr Tyr Glu Cys Ser Phe Tyr Asn Pro 755 760 765 Glu Ser Thr Asn Ser Ala Ser Asp Ile Glu Ser Lys Ile Ser Met Thr 770 775 780 Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Lys Asn Thr Ser Thr Ser Asn Glu Ser Gly 785 790 795 800 Val His Phe Glu Leu Thr Lys 805

Claims (183)

  1. 대상체에서 종양을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하며:
    대상체에게 제1 재조합 미생물을 투여하며, 여기서 제1 재조합 미생물은 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내는 것인 단계,
    대상체에게 제2 재조합 미생물을 투여하며, 여기서 제2 재조합 미생물은 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내는 것인 단계,
    여기서 제1 재조합 미생물 및 제2 재조합 미생물은 상이하고, 하기 중 적어도 하나인 방법:
    a) 제1 및 제2 미생물에 의해 코딩되지 않거나 또는 발현되지 않는 종양 단백질에 대한 면역 반응을 향상시키거나 또는 유발하는 것,
    b) 제1 및 제2 재조합 미생물에 의해 코딩되지 않거나 또는 발현되지 않는 종양 연관 세포에 의해 발현된 단백질에 대한 면역 반응을 향상시키거나 또는 유발하는 것.
  2. 제1항에 있어서, 면역 반응이 대상체에서 종양 부피의 감소, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 하나 이상의 종양 단백질의 발현 수준의 감소, 대상체에서 종양 부위 수의 감소, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 바이러스 부하의 변화, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 면역 세포 집단의 변화, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 면역 세포 마커의 발현 수준의 변화, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 B-세포 증식의 향상, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 CD4+ T 세포 증식의 향상, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 CD8+ T 세포 증식의 향상, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 시토카인 생성의 향상, 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 항원 제시 세포 증식의 향상, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상에 의해 입증되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 면역 반응이 대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 하나 이상의 종양 단백질의 발현 수준의 감소, 면역 세포 집단의 변화, 면역 세포 마커의 발현 수준의 변화, B-세포 증식의 향상, CD4+ T 세포 증식의 향상, CD8+ T 세포 증식의 향상, 시토카인 생성의 향상, 항원 제시 세포 증식의 향상, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 입증되며, 여기서 대상체로부터의 샘플이 혈액, 조직, 소변 또는 타액 샘플인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 반응이 제1 또는 제2 재조합 미생물의 투여 시점에 또는 후에 검출될 수 있는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 비-종양 세포에서 복제하지 않는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 제1 재조합 미생물의 감염성이 종양 세포에 비해 비-종양 세포에서 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 더 낮은 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 제1 재조합 미생물의 복제 효율이 종양 세포에 비해 비-종양 세포에서 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 더 낮은 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 비-종양 세포에서 복제하지 않는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 제2 재조합 미생물의 감염성이 종양 세포에 비해 비-종양 세포에서 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 더 낮은 것인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 제2 재조합 미생물의 복제 효율이 종양 세포에 비해 비-종양 세포에서 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 더 낮은 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 박테리아, 바이러스, 또는 기생충인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 박테리아, 바이러스, 또는 기생충인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 박테리아인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 장내 박테리아, 리스테리아과 박테리아 또는 연쇄상구균과 박테리아인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 박테리아가 장내 박테리아인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 장내 박테리아가 살모넬라 박테리아인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 살모넬라 박테리아가 에스. 봉고리(S. bongori) 또는 에스. 엔테리카(S. enterica)인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 박테리아가 리스테리아과 박테리아인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 리스테리아과 박테리아가 리스테리아 박테리아인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 리스테리아 박테리아가 엘. 모노시토게네스(L. monocytogenes)인 방법.
  23. 제16항에 있어서, 박테리아가 연쇄상구균과 박테리아인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 연쇄상구균과 박테리아가 락토코쿠스 박테리아인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 락토코쿠스 박테리아가 엘. 중앙엔시스(L. chungangensis), 엘. 포르모센시스(L. formosensis), 엘. 푸지엔시스(L. fujiensis), 엘. 가르비에아에(L. garvieae), 엘. 히르실락티스(L. hircilactis), 엘. 락티스(L. lactis), 엘. 라우덴시스(L. laudensis), 엘. 나수티테르미티스(L. nasutitermitis), 엘. 피스시움(L. piscium), 엘. 플란타룸(L. plantarum), 엘. 라피노락티스(L. raffinolactis), 또는 엘. 타이와넨시스(L. taiwanensis)인 방법.
  26. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 기생충인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 기생충이 근육포자충과 기생충 또는 파동편모충목 기생충인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 기생충이 근육포자충과 기생충인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 근육포자충과 기생충이 톡소플라스마 기생충인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 톡소플라스마 기생충이 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii)인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 기생충이 파동편모충목 기생충인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 파동편모충목 기생충이 리슈마니아 기생충인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 리슈마니아 기생충이 엘. 에티오피카(L. aethiopica), 엘. 아마조넨시스(L. amazonensis), 엘. 아라비카(L. Arabica), 엘. 아리스테데시(L. aristedesi), 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis), 엘. 샤가시(L. chagasi), 엘. 콜롬비엔시스(L. colombiensis), 엘. 데아네이(L. deanei), 엘. 도노바니(L. donovani), 엘. 엔리에티이(L. enriettii), 엘. 포라티니이(L. forattinii), 엘. 가른하미(L. garnhami), 엘. 구이아넨시스(L. guyanensis), 엘. 헤레리(L. herreri), 엘. 헤르티기(L. hertigi), 엘. 인판툼(L. infantum), 엘. 킬릭키(L. killicki), 엘. 라인소니(L. lainsoni), 엘. 메이저(L. major), 엘. 멕시카나(L. Mexicana), 엘. 나이피(L. naiffi), 엘. 파나멘시스(L. panamensis), 엘. 페루비아나(L. peruviana), 엘. 피파노이(L. pifanoi), 엘. 샤위(L. shawi), 엘. 타렌톨라에(L. tarentolae), 엘. 트로피카(L. tropica), 엘. 투라니카(L. turanica), 또는 엘. 베네주엘렌시스(L. venezuelensis)인 방법.
  34. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 바이러스인 방법.
  35. 제15항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 비리다에 과의 것인 방법.
  36. 제15항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 DNA 바이러스인 방법.
  37. 제15항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 RNA 바이러스인 방법.
  38. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 폭스바이러스, 피코르나바이러스, 아데노바이러스, 파르보바이러스, 헤르페스바이러스, 레오바이러스, 파라믹소바이러스, 랍도바이러스, 오르토믹소바이러스, 또는 콕사키바이러스를 포함하는 것인 방법.
  39. 제15항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 폭스바이러스인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 폭스바이러스가 오르토폭스바이러스, 파라폭스바이러스, 야타폭스바이러스, 레포리폭스바이러스, 물루시폭스바이러스, 베타엔토모폭스바이러스, 세르비드폭스바이러스, 감마엔토모폭스바이러스, 수이폭스바이러스, 크로코딜리드폭스바이러스, 알파엔토모폭스바이러스, 카프리폭스바이러스, 또는 아비폭스바이러스인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 폭스바이러스가 오르토폭스바이러스인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 오르토폭스바이러스가 백시니아 바이러스인 방법.
  43. 제40항에 있어서, 폭스바이러스가 레포리폭스바이러스인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 레포리폭스바이러스가 점액종 바이러스인 방법.
  45. 제39항에 있어서, 폭스바이러스가 피코르나바이러스인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 피코르나바이러스가 아프토바이러스, 아쿠아마바이러스, 아비헤파토바이러스, 아비시바이러스, 카르디오바이러스, 코사바이러스, 디시피바이러스, 엔테로바이러스, 에르보바이러스, 갈리바이러스, 헤파토바이러스, 훈니바이러스, 코부바이러스, 쿤사기바이러스, 메그리바이러스, 미스키바이러스, 모사바이러스, 오시바이러스, 파레코바이러스, 파시바이러스, 파세리바이러스, 로사바이러스, 사코부바이러스, 살리바이러스, 사펠로바이러스, 세네카바이러스, 시시니바이러스, 테스코바이러스, 또는 트레모바이러스인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 피코르나바이러스가 엔테로바이러스인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 엔테로바이러스가 폴리오바이러스 또는 콕사키바이러스인 방법.
  49. 제46항에 있어서, 피코르나바이러스가 카르디오바이러스인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 카르디오바이러스가 멩고바이러스인 방법.
  51. 제38항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 아데노바이러스인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 아데노바이러스가 아트아데노바이러스, 아비아데노바이러스, 이히트아데노바이러스, 마스트아데노바이러스, 또는 시아데노바이러스인 방법.
  53. 제38항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 파르보바이러스인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 파르보바이러스가 암도파르보바이러스, 아베파르보바이러스, 보카파르보바이러스, 차프파르보바이러스, 코피파르보바이러스, 데펜도파르보바이러스, 에리트로파르보바이러스, 프로토파르보바이러스, 또는 테트라파르보바이러스인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 파르보바이러스가 데펜도파르보바이러스인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 데펜도파르보바이러스가 아데노연관 바이러스인 방법.
  57. 제38항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 헤르페스바이러스인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 헤르페스바이러스가 알파헤르페스바이러스, 베타헤르페스바이러스, 또는 감마헤르페스바이러스인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 헤르페스바이러스가 알파헤르페스바이러스인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 알파헤르페스바이러스가 일토바이러스, 마르디바이러스, 심플렉스바이러스, 또는 바리셀로바이러스인 방법.
  61. 제58항에 있어서, 헤르페스바이러스가 베타헤르페스바이러스인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 베타헤르페스바이러스가 시토메갈로바이러스, 무로메갈로바이러스, 프로보시바이러스, 또는 포세올로바이러스인 방법.
  63. 제59항에 있어서, 헤르페스바이러스가 감마헤르페스바이러스인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 감마헤르페스바이러스가 림포크립토바이러스, 마카바이러스, 페르카바이러스, 또는 라디노바이러스인 방법.
  65. 제38항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 랍도바이러스인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 랍도바이러스가 큐리오바이러스, 시토랍도바이러스, 디코라바이러스, 에페메로바이러스, 하파바이러스, 레단테바이러스, 리사바이러스, 노비랍도바이러스, 뉴클레오랍도바이러스, 페랍도바이러스, 시그마바이러스, 스프리비바이러스, 스리푸바이러스, 티브로바이러스, 투파바이러스, 바리코사바이러스, 또는 베시큘로바이러스인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 랍도바이러스가 베시큘로바이러스인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 베시큘로바이러스가 수포성 구내염 바이러스 또는 마라바 바이러스인 방법.
  69. 제38항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 레오바이러스인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 레오바이러스가 세도레오바이러스 또는 스피나레오바이러스인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 레오바이러스가 세도레오바이러스인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 세도레오바이러스가 카르도레오바이러스, 미모레오바이러스, 오르비바이러스, 피토레오바이러스, 로타바이러스, 또는 세아도르나바이러스인 방법.
  73. 제70항에 있어서, 레오바이러스가 스피나레오바이러스인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 스피나레오바이러스가 아쿠아레오바이러스, 콜티바이러스, 시포바이러스, 피지바이러스, 오르토레오바이러스, 이드노레오바이러스, 디노베르나바이러스, 오리자바이러스, 또는 미코레오바이러스인 방법.
  75. 제38항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 파라믹소바이러스인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 파라믹소바이러스가 아쿠아파라믹소바이러스, 아불라바이러스, 페를라바이러스, 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 또는 루불라바이러스인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 파라믹소바이러스가 모르빌리바이러스인 방법.
  78. 제77항에 있어서, 모르빌리바이러스가 홍역 바이러스인 방법.
  79. 제38항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 오르토믹소바이러스인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 오르토믹소바이러스가 인플루엔자 바이러스인 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 박테리아인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 장내 박테리아, 리스테리아과 박테리아 또는 연쇄상구균과 박테리아인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 박테리아가 장내 박테리아인 방법.
  84. 제83항에 있어서, 장내 박테리아가 살모넬라 박테리아인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 살모넬라 박테리아가 에스. 봉고리 또는 에스. 엔테리카인 방법.
  86. 제82항에 있어서, 박테리아가 리스테리아과 박테리아인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 리스테리아과 박테리아가 리스테리아 박테리아인 방법.
  88. 제87항에 있어서, 리스테리아 박테리아가 엘. 모노시토게네스인 방법.
  89. 제82항에 있어서, 박테리아가 연쇄상구균과 박테리아인 방법.
  90. 제89항에 있어서, 연쇄상구균과 박테리아가 락토코쿠스 박테리아인 방법.
  91. 제90항에 있어서, 락토코쿠스 박테리아가 엘. 중앙엔시스, 엘. 포르모센시스, 엘. 푸지엔시스, 엘. 가르비에아에, 엘. 히르실락티스, 엘. 락티스, 엘. 라우덴시스, 엘. 나수티테르미티스, 엘. 피스시움, 엘. 플란타룸, 엘. 라피노락티스, 또는 엘. 타이와넨시스인 방법.
  92. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 기생충인 방법.
  93. 제92항에 있어서, 기생충이 근육포자충과 기생충 또는 파동편모충목 기생충인 방법.
  94. 제93항에 있어서, 기생충이 근육포자충과 기생충인 방법.
  95. 제94항에 있어서, 근육포자충과 기생충이 톡소플라스마 기생충인 방법.
  96. 제95항에 있어서, 톡소플라스마 기생충이 톡소플라스마 곤디이인 방법.
  97. 제93항에 있어서, 기생충이 파동편모충목 기생충인 방법.
  98. 제97항에 있어서, 파동편모충목 기생충이 리슈마니아 기생충인 방법.
  99. 제98항에 있어서, 리슈마니아 기생충이 엘. 에티오피카, 엘. 아마조넨시스, 엘. 아라비카, 엘. 아리스테데시, 엘. 브라질리엔시스, 엘. 샤가시, 엘. 콜롬비엔시스, 엘. 데아네이, 엘. 도노바니, 엘. 엔리에티이, 엘. 포라티니이, 엘. 가른하미, 엘. 구이아넨시스, 엘. 헤레리, 엘. 헤르티기, 엘. 인판툼, 엘. 킬릭키, 엘. 라인소니, 엘. 메이저, 엘. 멕시카나, 엘. 나이피, 엘. 파나멘시스, 엘. 페루비아나, 엘. 피파노이, 엘. 샤위, 엘. 타렌톨라에, 엘. 트로피카, 엘. 투라니카, 또는 엘. 베네주엘렌시스인 방법.
  100. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 바이러스인 방법.
  101. 제100항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 비리다에 과의 것인 방법.
  102. 제100항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 DNA 바이러스인 방법.
  103. 제100항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 RNA 바이러스인 방법.
  104. 제100항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 폭스바이러스, 피코르나바이러스, 아데노바이러스, 파르보바이러스, 헤르페스바이러스, 레오바이러스, 파라믹소바이러스, 랍도바이러스, 오르토믹소바이러스, 또는 콕사키바이러스인 방법.
  105. 제104항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 폭스바이러스인 방법.
  106. 제105항에 있어서, 폭스바이러스가 오르토폭스바이러스, 파라폭스바이러스, 야타폭스바이러스, 레포리폭스바이러스, 물루시폭스바이러스, 베타엔토모폭스바이러스, 세르비드폭스바이러스, 감마엔토모폭스바이러스, 수이폭스바이러스, 크로코딜리드폭스바이러스, 알파엔토모폭스바이러스, 카프리폭스바이러스, 또는 아비폭스바이러스인 방법.
  107. 제106항에 있어서, 폭스바이러스가 오르토폭스바이러스인 방법.
  108. 제107항에 있어서, 오르토폭스바이러스가 백시니아 바이러스인 방법.
  109. 제106항에 있어서, 폭스바이러스가 레포리폭스바이러스인 방법.
  110. 제109항에 있어서, 레포리폭스바이러스가 점액종 바이러스인 방법.
  111. 제105항에 있어서, 폭스바이러스가 피코르나바이러스인 방법.
  112. 제111항에 있어서, 피코르나바이러스가 아프토바이러스, 아쿠아마바이러스, 아비헤파토바이러스, 아비시바이러스, 카르디오바이러스, 코사바이러스, 디시피바이러스, 엔테로바이러스, 에르보바이러스, 갈리바이러스, 헤파토바이러스, 훈니바이러스, 코부바이러스, 쿤사기바이러스, 메그리바이러스, 미스키바이러스, 모사바이러스, 오시바이러스, 파레코바이러스, 파시바이러스, 파세리바이러스, 로사바이러스, 사코부바이러스, 살리바이러스, 사펠로바이러스, 세네카바이러스, 시시니바이러스, 테스코바이러스, 또는 트레모바이러스인 방법.
  113. 제112항에 있어서, 피코르나바이러스가 엔테로바이러스인 방법.
  114. 제113항에 있어서, 엔테로바이러스가 폴리오바이러스 또는 콕사키바이러스인 방법.
  115. 제112항에 있어서, 피코르나바이러스가 카르디오바이러스인 방법.
  116. 제115항에 있어서, 카르디오바이러스가 멩고바이러스인 방법.
  117. 제104항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 아데노바이러스인 방법.
  118. 제117항에 있어서, 아데노바이러스가 아트아데노바이러스, 아비아데노바이러스, 이히트아데노바이러스, 마스트아데노바이러스, 또는 시아데노바이러스인 방법.
  119. 제104항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 파르보바이러스인 방법.
  120. 제119항에 있어서, 파르보바이러스가 암도파르보바이러스, 아베파르보바이러스, 보카파르보바이러스, 차프파르보바이러스, 코피파르보바이러스, 데펜도파르보바이러스, 에리트로파르보바이러스, 프로토파르보바이러스, 또는 테트라파르보바이러스인 방법.
  121. 제120항에 있어서, 파르보바이러스가 데펜도파르보바이러스인 방법.
  122. 제121항에 있어서, 데펜도파르보바이러스가 아데노연관 바이러스인 방법.
  123. 제104항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 헤르페스바이러스인 방법.
  124. 제123항에 있어서, 헤르페스바이러스가 알파헤르페스바이러스, 베타헤르페스바이러스, 또는 감마헤르페스바이러스인 방법.
  125. 제124항에 있어서, 헤르페스바이러스가 알파헤르페스바이러스인 방법.
  126. 제125항에 있어서, 알파헤르페스바이러스가 일토바이러스, 마르디바이러스, 심플렉스바이러스, 또는 바리셀로바이러스인 방법.
  127. 제124항에 있어서, 헤르페스바이러스가 베타헤르페스바이러스인 방법.
  128. 제127항에 있어서, 베타헤르페스바이러스가 시토메갈로바이러스, 무로메갈로바이러스, 프로보시바이러스, 또는 포세올로바이러스인 방법.
  129. 제125항에 있어서, 헤르페스바이러스가 감마헤르페스바이러스인 방법.
  130. 제129항에 있어서, 감마헤르페스바이러스가 림포크립토바이러스, 마카바이러스, 페르카바이러스, 또는 라디노바이러스인 방법.
  131. 제104항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 랍도바이러스인 방법.
  132. 제131항에 있어서, 랍도바이러스가 큐리오바이러스, 시토랍도바이러스, 디코라바이러스, 에페메로바이러스, 하파바이러스, 레단테바이러스, 리사바이러스, 노비랍도바이러스, 뉴클레오랍도바이러스, 페랍도바이러스, 시그마바이러스, 스프리비바이러스, 스리푸바이러스, 티브로바이러스, 투파바이러스, 바리코사바이러스, 또는 베시큘로바이러스인 방법.
  133. 제132항에 있어서, 랍도바이러스가 베시큘로바이러스인 방법.
  134. 제133항에 있어서, 베시큘로바이러스가 수포성 구내염 바이러스 또는 마라바 바이러스인 방법.
  135. 제104항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 레오바이러스인 방법.
  136. 제135항에 있어서, 레오바이러스가 세도레오바이러스 또는 스피나레오바이러스인 방법.
  137. 제136항에 있어서, 레오바이러스가 세도레오바이러스인 방법.
  138. 제137항에 있어서, 세도레오바이러스가 카르도레오바이러스, 미모레오바이러스, 오르비바이러스, 피토레오바이러스, 로타바이러스, 또는 세아도르나바이러스인 방법.
  139. 제136항에 있어서, 레오바이러스가 스피나레오바이러스인 방법.
  140. 제139항에 있어서, 스피나레오바이러스가 아쿠아레오바이러스, 콜티바이러스, 시포바이러스, 피지바이러스, 오르토레오바이러스, 이드노레오바이러스, 디노베르나바이러스, 오리자바이러스, 또는 미코레오바이러스인 방법.
  141. 제104항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 파라믹소바이러스인 방법.
  142. 제141항에 있어서, 파라믹소바이러스가 아쿠아파라믹소바이러스, 아불라바이러스, 페를라바이러스, 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 또는 루불라바이러스인 방법.
  143. 제142항에 있어서, 파라믹소바이러스가 모르빌리바이러스인 방법.
  144. 제143항에 있어서, 모르빌리바이러스가 홍역 바이러스인 방법.
  145. 제104항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 오르토믹소바이러스인 방법.
  146. 제145항에 있어서, 오르토믹소바이러스가 인플루엔자 바이러스인 방법.
  147. 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 하나 이상의 인간 단백질을 코딩하는 외인성 핵산을 포함하고, 제2 재조합 미생물이 하나 이상의 인간 단백질을 코딩하는 외인성 핵산을 포함하지 않는 것인 방법.
  148. 제147항에 있어서, 인간 단백질이 케모카인 또는 시토카인인 방법.
  149. 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 하나 이상의 인간 단백질을 코딩하는 외인성 핵산을 포함하고, 제2 재조합 미생물이 하나 이상의 인간 단백질을 코딩하는 외인성 핵산을 포함하지 않는 것인 방법.
  150. 제149항에 있어서, 인간 단백질이 케모카인 또는 시토카인인 방법.
  151. 제1항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  152. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 고형 종양 또는 혈액 종양인 방법.
  153. 제1항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 전립선 종양, 폐 종양, 신장 종양, 위 종양, 결장 종양, 난소 종양, 방광 종양, 유방 종양, 자궁경부 종양, 식도 종양, 고환 종양, 간 종양, 췌장 종양, 직장 종양, 갑상선 종양, 자궁 종양, 피부 종양, 근육 종양, 연골 종양, 골 종양, 내피 종양, 상피 종양, 백혈병, 림프종, 골수종, 진피 종양, 기저 종양, 망막 종양, 피부 종양, 또는 뇌 종양을 포함하는 것인 방법.
  154. 제1항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 재조합 미생물 및 제2 재조합 미생물이 대상체에게 동시에 투여되는 것인 방법.
  155. 제154항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 지연 방출 조성물, 지속 방출 조성물, 즉시 방출 조성물, 스텔스 방출 조성물, 또는 이들의 임의의 조합으로 제형화되는 것인 방법.
  156. 제154항 또는 제155항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 지연 방출 조성물로 제형화되는 것인 방법.
  157. 제1항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 제1 재조합 미생물이 대상체에게 투여된 후 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  158. 제157항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 제1 재조합 미생물의 투여 후 약 1-60일, 1-45일, 1-30일, 1-15일, 1-10일, 또는 1-7일에 투여되는 것인 방법.
  159. 제157항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 제1 재조합 미생물의 투여 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 21, 28, 35, 56 또는 60일에 투여되는 것인 방법.
  160. 제157항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 대상체에게 1, 2, 3, 3, 4, 5회 또는 그 초과 회 투여되는 것인 방법.
  161. 제157항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 대상체에게 각 투여 사이에 약 1-60일, 1-45일, 1-30일, 1-15일, 1-10일, 1-7, 1-5일, 또는 1-3일로 2, 3, 3, 4, 5회 또는 그 초과 회 투여되는 것인 방법.
  162. 제1항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 제2 재조합 미생물이 대상체에게 투여된 후 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  163. 제162항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 제2 재조합 미생물의 투여 후 약 1-60일, 1-45일, 1-30일, 1-15일, 1-10일, 또는 1-7일에 투여되는 것인 방법.
  164. 제162항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 제2 재조합 미생물의 투여 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 21, 28, 35, 56 또는 60일에 투여되는 것인 방법.
  165. 제162항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 대상체에게 1, 2, 3, 3, 4, 5회 또는 그 초과 회 투여되는 것인 방법.
  166. 제162항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 대상체에게 각 투여 사이에 약 1-60일, 1-45일, 1-30일, 1-15일, 1-10일, 1-7, 1-5일, 또는 1-3일로 2, 3, 3, 4, 5회 또는 그 초과 회 투여되는 것인 방법.
  167. 제1항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 종양내로, 피내로, 피하로, 복강내로, 근육내로 또는 정맥내로 투여되고; 제2 조성물이 종양내로, 피내로, 피하로, 복강내로, 척추강내로, 근육내로 또는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  168. 제1항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 재조합 미생물이 종양내로, 피내로, 피하로, 복강내로, 근육내로 투여되고; 제2 조성물이 종양내로, 피내로, 피하로, 복강내로, 척추강내로, 근육내로 또는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  169. 제1항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  170. 제169항에 있어서, 항암 요법이 화학요법, 방사선, 면역조정제, 또는 세포 요법을 포함하는 것인 방법.
  171. 제170항에 있어서, 면역조정제가 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 것인 방법.
  172. 제171항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1, PD-L1, CTLA-4, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR, LAG3, TIM-3, VISTA, CD160, TIGIT, PSGL-1 또는 이들의 임의의 조합에 결합하는 단백질을 포함하는 것인 방법.
  173. 제171항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1, PD-L1, CTLA-4, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR, LAG3, TIM-3, VISTA, CD160, TIGIT, PSGL-1 또는 이들의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 것인 방법.
  174. 제2항에 있어서, 면역 반응이 면역 세포 집단의 변화에 의해 입증되며, 여기서 면역 세포가 골수 유래 저해제 세포, 조절성 T 세포, 자연 살해 세포, 수지상 세포, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  175. 제2항에 있어서, 면역 반응이 시토카인 생성의 향상에 의해 입증되며, 여기서 시토카인이 IFN-γ, IL-12, TNFα, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  176. 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 추가 재조합 미생물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  177. 제176항에 있어서, 대상체에게 제3 재조합 미생물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  178. 제177항에 있어서, 대상체에게 제4 재조합 미생물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  179. 적어도 제1 및 제2 컨테이너 및 사용 지침서를 포함하는 키트로서, 여기서 제1 컨테이너는 제1 재조합 미생물을 포함하고 제2 컨테이너는 제2 재조합 미생물을 포함하는 것인 키트.
  180. 제179항에 있어서, 제1 재조합 미생물이 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내고, 제2 재조합 미생물이 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내는 것인 키트.
  181. 제179항 또는 제180항에 있어서, 제3 재조합 미생물을 포함하는 제3 컨테이너를 추가로 포함하는 키트.
  182. 제179항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 재조합 미생물을 포함하는 제4 컨테이너를 추가로 포함하는 키트.
  183. 제182항에 있어서, 제3 재조합 미생물이 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내고, 제4 재조합 미생물이 종양 세포에서 복제하고 비-종양 세포에서 복제하지 않거나 또는 비-종양 세포에서 약독화된 복제를 나타내는 것인 키트.
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