KR20210113611A

KR20210113611A - 미세혈관 폐쇄를 제한하는 데에 사용하기 위한 l-트리요오도티로닌(t3) (l-triiodothyronine (t3) for use in limiting microvascular obstruction)

Info

Publication number: KR20210113611A
Application number: KR1020217021483A
Authority: KR
Inventors: 콘스탄티노스 판토스; 로다니스 모로지스
Original assignee: 유니-파마 클레온 세티스 파메스티컬 레보라토리스 에스.에이.; 세티, 줄리아
Priority date: 2019-01-09
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2021-09-16
Also published as: MD3908272T2; AU2019420333B2; JP7399166B2; SG11202103606QA; ES2942441T3; RS64164B1; AU2019420333A1; CL2021001138A1; DK3908272T3; SI3908272T1; HRP20230375T1; PL3908272T3; BR112021009855A2; US20220062214A1; JP2022518348A; HUE061678T2; IL284472A; EP3908272B1; FI3908272T3; LT3908272T

Abstract

본 발명은 급성 ST-분절-상승 심근 경색(STEMI) 과정에서 성공적인 1차 경피적 관상동맥 중재술(PPCI) 후 미세혈관 폐쇄(MVO)의 발생을 제한하거나 예방하기 위한 신규 치료법에서 L-트리요오도티로닌(T3)의 용도에 관한 것이다.

Description

미세혈관 폐쇄를 제한하는 데에 사용하기 위한 L-트리요오도티로닌(T3) (L-TRIIODOTHYRONINE (T3) FOR USE IN LIMITING MICROVASCULAR OBSTRUCTION)

본 발명은 급성 ST-분절-상승 심근 경색(STEMI) 과정에서 성공적인 1차 경피적 관상동맥 중재술(PPCI) 후 미세혈관 폐쇄(MVO)의 발생을 제한하거나 예방하기 위한 신규 치료법 및 치료 요법에 관한 것이다.

STEMI는 죽상동맥경화성 질병으로 인한 큰 심외막 관상 동맥의 폐색에 의해 개시된다. 성공적인 PPCI는 폐색된 관상 동맥의 혈류를 복원한다. 그러나, 재관류 동안, MVO로 알려진 현상인 작은 혈관 수준에서의 폐쇄가 발생할 수 있고, 그에 따라 큰 혈관에 대한 성공적인 PPCI에도 불구하고 모든 심근에서 혈류가 복원되지 않을 수 있다. MVO는 STEMI 환자에 대한 PPCI 이후의 우세하고 일반적인 합병증이며, 더 큰 경색 크기, 심실 기능의 회복 불량 및 생존 감소와 관련이 있다.

급성 심근 경색은 환자의 사망률과 이환율을 증가시키는 일반적인 원인이다. 급성 ST-분절-상승 심근 경색(STEMI) 후 1차 경피적 관상동맥 중재술(PPCI)에 의한 폐색된 심외막 관상 동맥에서의 혈류의 신속한 복원은 현재 심근 경색 크기를 줄이고 좌심실 수축기 기능을 보존하기 위한 가장 효과적인 치료법이다. 그러나, 사망률과 이환율은 여전히 매우 높다. 현재의 증거는 이것이 주로 미세혈관 폐쇄(MVO)의 발생에 기인하며 불리한 좌심실 리모델링(remodeling) 및 더 나쁜 임상 결과와 관련이 있음을 시사한다. MVO 진단의 최적 표준은 STEMI 후 14일 이내의 조영-증강 심장 자기 공명이다. MVO는, 폐색된 큰 관상 동맥에서의 혈류 복원에도 불구하고 적절하게 관류되지 않은 좌심실(LV) 심근의 백분율로 각 환자에서 정량화될 수 있다. MVO는 또한 씨네(cine) 관상동맥 조영술, 심전도 검사 및 심근 조영 심초음파 검사로 측정된 ST 분절 상승의 불완전한 해소로 평가될 수 있다. 현재까지, MVO의 부하를 예방하거나 최소화하기 위한 효과적인 치료법은 없으며, MVO는 현재 비가역적인 것으로 간주된다.

MVO 현상은 개방(patent) 심외막 관상 동맥이 있는 경우 이전의 허혈성 심근을 재관류할 수 없음을 의미한다. MVO는 PPCI 후 STEMI 환자의 거의 절반에서 발생하며, 경색 크기와 무관하게 더 나쁜 결과와 관련이 있다(문헌[J Thorac Dis. 2018 Mar;10(3):1343-1346]). PPCI에 의해 재관류되고 첫 주 이내에 CMR이 수행된 1025명의 STEMI 환자의 메타-분석에서, MVO는 3.74의 위험비로 심장사(cardiac death), 울혈성 심부전, 및 심근 재경색의 복합 발생과 관련이 있는 반면, 다변량 Cox 회귀 분석에서 교란 변수(confounder)를 조정한 후 심근 경색(MI) 크기는 그와 관련이 없었다. 7개의 무작위 1차 PCI 시험(n = 1688명의 환자)으로부터의 개별 환자 데이터를 사용한 더욱 최근의 메타-분석에서, MVO는 후기 가돌리늄 증강 영상화를 사용하는 CMR에 의해 재관류 후 7일 이내에 평가되었다(문헌[Eur Heart J. 2017 Dec 14;38(47):3502-3510]). 환자는 MVO에 대한 컷오프(cut-off) 포인트로 중앙값인 0.47%의 값을 사용하여 분석되었다(환자의 50%는 이 값보다 낮았고 50%는 이 값보다 높았음). 모든 원인으로 인한 사망 또는 심부전 입원의 1년 복합 종점에 대한 위험비 증가는 (0.47%의 중앙값보다 높은) MVO 정도가 큰 환자에서 발견되었다. 이 효과는 경색의 크기, 연령, 성별, 흡연 상태, 및 고혈압, 고지혈증 및 당뇨병의 존재와 무관했다.

PPCI 이후 개방 심외막 관상 동맥을 가짐에도 불구하고, MVO가 있는 환자는 미세순환 수준에서 지속하는 저관류 영역을 갖는다. 미세순환의 개방성(patency)을 달성하여 MVO를 이론적으로 줄일 수 있는 치료적 접근법은 실패했다. 주목할 만하게도, PCI 기법의 중요한 발전(예컨대, 흡인 혈전제거술 또는 지연 스텐트 삽입 전략(deferred stenting strategy))은 MVO의 발생률 및 관련 결과에 제한적인 영향을 미쳤다(문헌[J Thorac Dis 2018;10(3):1343-1346]). 최근, 고용량의 관상동맥내 아데노신 및 소듐 니트로프루시드(sodium nitroprusside)는 247명의 재관류된 STEMI 환자 코호트에서 MVO 및 MI 크기를 줄이는 데 실패했다(문헌[Eur Heart J. 2016;37:1910-1919]). 일부 실험 연구에 따르면, 근위-폐색 관상 동맥에서 흐름을 복원한 지 몇 분 후 저체온 요법의 개시는 비-역류(no-reflow)의 발생률을 유의하게 줄였지만, 경색 크기에는 영향을 미치지 않은 것으로 나타났다.

요약하면, STEMI 환자에서 MVO에 대해 이용 가능한 효과적인 치료법은 없다. 따라서, 이 분야에서 신규 치료법을 검증하는 연구가 절실히 필요하다. 이와 관련하여, 본 발명은 STEMI 환자에서 PPCI 후 미세혈관 폐쇄 제한에 미치는 L-트리요오도티로닌(T3)의 신규 효과에 관한 것이다. 그러나, 현재까지 급성 심근 경색을 수반하는 모든 가능한 상황에서 갑상선 호르몬(TH)의 투여는, TH가 허혈성 심근에 해로울 수 있다는 오랜 믿음 때문에 피하고 있다. 임상의들 사이에는 급성 심근 경색이 있는 갑상선기능저하증 환자에서 TH 수준의 정상으로의 복원조차 고려하는 강한 편견이 존재한다. 실제로, 현재의 믿음은 이러한 경우 TH의 사용이 심박수를 증가시킬 수 있으며, 이는 산소 소비와 에너지 소모의 상승을 가져오고 그에 따라 심근 손상과 경색 크기의 악화를 가져올 수 있다는 것이다. 또한, TH의 높은 수준은 이러한 환자에서 조기 사망 원인 중 하나인 부정맥의 발생률 증가와 관련이 있다. 이와 관련하여, 1970년대의 Coronary Drug Project와 같은 초기 임상 연구에 따르면, 급성 심근 경색 후 환자에게 고용량 D-티록신의 장기간 투여가 사망률 증가를 가져온 것으로 나타났다. 이러한 데이터는 대체로 관상 동맥 질환(CAD) 환자에서 TH의 매우 신중한 사용을 초래했다. 그러나, 스트레스로 유발된 낮은 T3가 CAD 환자에서 더 나쁜 결과와 관련이 있음을 보여주는 강력한 역학 데이터는 해당 분야에 대한 연구 관심을 되살렸다. 이 증거에 따라, 실험적 심근 경색이 있는 동물에서 심장 기능을 복원하는 데에 있어서 장기간의 TH 대체 요법의 효능을 조사하기 위해 여러 실험 연구가 수행되었다. 거의 생리적 용량의 TH에 의한 처리는 미오신 중쇄(MHC) 발현 패턴의 유리한 변화(더 적은 β-MHC 및 증가된 α-MHC), 타원체 재형성(ellipsoid reshaping) 및 개선된 좌심실 박출률을 동반하며 허혈 후 심근을 유리하게 리모델링하는 것으로 나타났다. 흥미롭게도, 심근 경색 마우스 모델에서, TH 대체 요법은 기능 회복을 복원한 반면, 고용량 TH를 사용한 장기간 처리는 사망률 증가를 가져왔다(문헌[Ann Transl Med. 2018 Jun;6(12):254]).

문헌 US2011/0142947A1 및 US2005/0059574A1은 심장 마비, 심장 전기 정지에 따른 심장 마비, 심인성 쇼크(cardiogenic shock) 및 급성 심부전에 사용하기에 적합한 T3 조성물에 관한 것이다. 이러한 병리학적 엔티티(entity)는 심근 경색 또는 심근 허혈 및 재관류와는 구별된다. 실제로, STEMI 환자의 일부(5% 내지 10%)는 심장 마비, 심인성 쇼크 및 급성 심부전을 나타낼 수 있다.

문헌 WO 95/00135 및 문헌[Mdzinarishvili A. in Drug Deliv . and Transl . Res. (2013) 3:309-317]은 중추 신경계 허혈 및 허혈성 뇌졸중에서 T3의 용도에 관한 것이다. 이러한 병리학적 엔티티는 MI 또는 심근 허혈 및 재관류와는 완전히 구별되며, 이 맥락에서 본 발명의 범위를 완전히 벗어난다.

문헌 WO 02/051403은 심근 경색 환자의 예후를 평가하기 위한 바이오 마커로서 혈중 T3 수준의 측정값(사망률 지표)에 관한 것이다. 그러나, 특히 실시예 1은 T3와 비교하여 다른 분자인 역 T3(rT3)에 관한 것이며, 특히, 없어진 탈요오드화된 요오드는 T3 상의 외부 고리와 비교하여 티록신 분자의 내부 고리로부터 유래된 것이다. 이 사실로 인해, 역 T3는 비활성 상태이다.

급성 심근 경색(AMI) 환자에서 TH 대체 요법의 가능성은 최근 임상 2상 시험에서 테스트되었다(THIRST 연구 - EudraCT: 2009-010869-23). STEMI 및 낮은 혈청 FT3 수준을 가진 37명의 환자에서의 경구용 T3의 이 무작위 대조 시험에서, 6개월간의 T3 대체 요법은 국소 심장 기능 장애를 줄이는 데 안전하고 효과적인 것으로 나타났다. 좌심실 박출률 및 심근 경색 크기는, 심장 MRI에 의해 평가된 바와 같이, 어떠한 이점도 나타내지 않았다. 이 시험에서, T3는 STEMI 발병 후 72시간째에 시작되었고, 제제는 하루에 3회 투여되었다(15 μg/m²/일의 최대 투여량). 이 소규모 시험은, T3 치료법이 급성 사건 후 수일 내에 시작되는 경우, 낮은 순환 T3 수준을 갖는 STEMI 환자에서 혈청 T3 수준의 정상화가 안전하다는 증거를 제공한다.

지표 사건(index event) 후 고용량 TH의 조기 투여(급성기 치료)의 잠재적 효과를 분리된 래트 심장 제조물을 사용한 허혈-재관류(I/R) 실험 모델에서 또한 조사하였다. 따라서, 재관류의 시작 시 고용량 T3(트리요오도티로닌) 투여는 아폽토시스에 의해 나타나는 바와 같이 허혈 후 기능 회복의 향상 및 더 적은 심근 손상을 가져왔다. 이 생체외 실험 환경에서, T4(L-티록신)는 심근 손상에 효과를 미치지 않는 것으로 나타났다(문헌[Heart Fail Rev. 2015 May;20(3):273-82]). 이 증거에 기초하여, 이러한 결과를 임상 실시로 옮기기 위해 2상 연구(Thy-REPAIR - EudraCT: 2016-000631-40)를 설계하였다. Thy-REPAIR는 1차 PCI를 받고있는 전벽 또는 전측벽 STEMI 환자에서 재관류 직후에 시작하여 48시간 동안 계속되는 정맥내 고용량 T3 처리의 효과를 조사한다. 이는 이중 맹검 무작위 시험이다. 이 연구의 1차 종점은 지표 사건 6개월 후 심근 기능의 회복이며, 그 이유는 이것이 퇴원 시 및 급성 심근 경색 후 6개월째에 심장 자기 공명(CMR)에 의해 평가되기 때문이다. 이 연구는 또한 LV 용적과 기하학적 구조의 변화를 평가함으로써 경색 크기와 심장 리모델링에 미치는 T3 처리의 잠재적 효과를 조사한다.

이 연구 과정에서, 본 발명에 이르게 한 특정 관찰이 이루어졌다.

본 발명은 특히 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같은 치료에 사용하기 위한 L-트리요오도티로닌에 관한 것이다. 넓은 의미에서, 본 발명은 미세혈관 폐쇄의 치료에 사용하기 위한 L-트리요오도티로닌에 관한 것이다. 이러한 맥락에서 MVO의 치료는 T3가 공급되지 않은 환자에 비한 미세혈관 폐쇄의 감소와 관련된다. MVO는 1차 경피적 관상동맥 중재술(PPCI) 후 7일 내지 12일째에 수행되는 심장 자기 공명(CMR) 영상화 및 심전도(ECG)에서 ST 상승의 복원 둘 모두에 기초하여 결정될 수 있다. 경색 크기와 박출률은 CMR에 의해 측정되었다. 경색 크기는 또한 혈중 트로포닌(troponin) 수준을 측정하여 효소적으로 평가되었다.

본 발명은 특히 1차 경피적 관상동맥 중재술(PPCI)을 받는 ST-상승 심근 경색 환자에게 투여되는 트리요오도티로닌(T3)을 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명은 특히 5 내지 20 ㎍/ml 범위, 특히 10 ㎍/ml의 T3 농도를 갖는 용액으로 정맥내 투여되는 T3 용액의 용도에 관한 것이다.

전형적으로, 치료는 재관류 후 비교적 고용량의 투여로 시작된다. 이 볼루스(bolus)는 0.7 μg/kg 내지 0.9 μg/kg 범위일 수 있다. 따라서, 1 ml의 용액 중에 10 μg의 L-트리요오도티로닌을 포함하는 T3 용액을 사용하면, 환자는 2분 내지 3분에 걸쳐 4.0 내지 8.0 ml의 볼루스 투여를 받을 수 있다.

이 볼루스는 정맥내 투여될 수 있다.

고용량 볼루스에 후속하여, 환자는 24시간 내지 72시간에 걸쳐 지속적인 주입을 받는다. 전형적으로, 환자는 0.1 내지 0.2 μg/kg/h 범위의 T3의 연속 주입을 받는다.

이러한 용량은 갑상선 기능이 적절하지 않은 환자(예를 들어, 갑상선기능저하증 또는 점액부종 환자)의 통상적인 치료에서보다 훨씬 높은 것으로 간주된다. 따라서, 약 48시간에 걸친 치료 과정에서, 체중이 60 kg 내지 100 kg 범위인 환자는 총 350 ㎍ 내지 600 ㎍의 T3를 투여받을 수 있다. 이 용량은 T3 수준을 정상 범위로 복원하기 위해 Thirst 시험에 사용된 용량에 비해 8배 내지 12배 더 높은 것이다.

도 1: 위약 및 T3로 처리된 급성 심근 경색 후 환자에서 입원 중 혈청 내 트리요오도티로닌의 수준
도 2: 위약 및 T3로 처리된 STEMI 환자에서 입원 중 평가된 심박수
도 3: 위약 및 T3로 처리된 STEMI 환자에서 퇴원 시 심장 자기 공명에 의해 평가된 좌심실(LV)의 백분율로서의 반흔의 정도
도 4: 위약 및 T3로 처리된 STEMI 환자에서 퇴원 시 심장 자기 공명에 의해 평가된 평균 MVO
도 5: 위약 및 T3 처리된 그룹에서 MVO 정도가 큰 환자의 백분율. T3는 MVO 정도가 큰 환자의 퍼센트를 유의하게 줄인다.
도 6: 입원 시(A) 및 성공적인 PPCI 후(B) STEMI 환자의 심전도. A에서 ST 상승(청색 화살표)은 심근 허혈의 존재를 나타내고 B에서 ST 상승의 해소(적색 화살표)는 혈류의 복원을 나타냄을 주목한다. MVO 정도가 큰 환자의 경우, PPCI 후 ECG에서 ST 상승이 복원되지 않으며, 이는 지속적 심근 허혈을 나타낸다.
도 7: 위약 및 T3 그룹에서 입원 시 및 PPCI 후 수행된 심전도에서의 ST 상승의 해소(%)
도 8: 위약 및 T3로 처리된 STEMI 환자에서 시간 경과에 따른 트로포닌 수준
도 9: 위약 그룹에서 CMR에 의해 측정된 심장 기능(6개월째의 박출률)과 경색 크기의 상관 관계. 이전 연구에 따르면 강한 역관계가 존재한다.
도 10: T3 처리된 그룹에서 CMR에 의해 측정된 심장 기능(6개월째의 박출률)과 경색 크기의 상관 관계. 심장 기능은 손상 정도와 관련이 없으며, 이는 다른 병태생리학적 과정을 나타낸다.
도 11: CMR 분석은 위약 그룹과 T3 그룹 간에 경색 크기(손상 정도)의 차이가 없음을 보여준다.
도 12: 위약 및 T3로 처리된 STEMI 환자에서 다양한 시점에서의 심초음파 검사에 의해 평가된 좌심실 박출률
도 13: 위약 및 T3로 처리된 STEMI 환자에서 퇴원 시 심장 자기 공명에 의해 평가된 좌심실 박출률과 좌심실 이완기말(LVEDVi) 및 수축기말(LVEDVi) 용적
도 14: 위약 및 T3로 처리된 STEMI 환자에서 6개월째에 심장 자기 공명에 의해 평가된 좌심실 박출률과 좌심실 이완기말(LVEDVi) 및 수축기말(LVEDVi) 용적

의사는 환자 체중에 따른 T3 투여에 관한 투여 일정을 보여주는 하기 설명과 표를 참고할 수 있다.

[표 1] 환자 체중에 따른 10 μg/ml의 주사용 T3 용액의 투여 일정

추가 예로서, 의사는 다음을 고려할 수 있다.

체중이 77 Kg인 환자의 경우, 1차 PCI 중 재관류의 시작 시, 10 μg/ml(총 60 μg의 T3)의 주사용 T3 용액 6 ml 용량이 2분 내지 3분에 걸쳐 볼루스로 정맥내 투여된다. 후속하여 다음 24시간 동안, 환자는 229 ml의 NaCl 0.9 %에 희석된 10 μg/ml(총 210 μg의 T3)의 주사용 T3 용액 21 ml를 포함하는 용액을 투여받으며, 이는 10.4 ml/h의 일정한 유속의 펌프의 도움으로 투여된다. 마지막 단계가 추가 24시간 동안 반복되며, 그에 따라 처리 시작부터 환자에게 투여된 T3의 총량은 480 μg이다. 표 2는 처리 시작부터 각 환자에게 투여된 T3의 총량을 요약한 것이다.

[표 2] 48시간 동안 처리 후 각 환자에게 투여된 T3의 총량

명백히, 본 발명은, 본 발명에서 고려되는 바와 같은 투여 요법(갑상선 호르몬 대체 요법에 대한 어떠한 고려보다 높은 고용량의 T3)을 사용하면, 미세혈관 폐쇄(MVO)의 정도가 감소한다는 놀라운 관찰에 기초한다. 재관류 후 MVO는 이제 경색 크기와 무관하게 이러한 환자에서 생존의 중요한 예후 인자로 인식된다. 따라서, MVO의 임의의 감소는 PCI로 치료받는 STEMI 환자의 사망률을 감소시킬 수 있다.

연구에서 트리요오도티로닌은 바이알당 15 ml의 총 부피 중에 150 μg의 L-트리요오도티로닌을 포함하는 10 μg/ml의 주사용 T3^®용액의 형태로 사용된다. 약제는 활성 물질인 리오티로닌 소듐(liothyronine sodium)과 덱스트란 70, NaOH 1 N 및 주사용수를 포함한 기타 성분을 포함하는 투명한 무색 용액이다. 리오티로닌 소듐은 시험관내에서 합성된다. 약제는 또한 동결 건조된 형태로 공급될 수 있으며 사용 직전에 주사용수 또는 식염수로 재구성될 수 있다.

실시예 1

투여되는 용량은 원인 혈관의 성공적인 개방이 혈역학 실험실에서 확정된 직후 0.8 μg/kg의 정맥내 볼루스로 시작하고, 48시간 동안 정맥내 0.113 μg/kg/h의 주입이 이어진다. 약제의 투여는 24시간 및 48시간째의 혈청 내 T3 수준을 유의하게 증가시킨다(위약 그룹에 대한 0.79(0.06) ng/ml 및 0.76(0.06) ng/ml에 비해 각각 5.5(0.5) ng/ml 및 4.5(0.5) ng/ml, p < 0.01). 이 처리는 혈청 내 T3 수준을 72시간 동안 정상 범위보다 훨씬 높게 증가시키고, 퇴원 시(7일째에) 정상으로 돌아갈 수 있게 한다(도 1).

고용량 T3의 투여는 처음 3일 동안 심박수의 유의하지 않은 증가를 가져왔다(도 2). 산소 소비가 증가할 수 있음에도 불구하고, 현재의 믿음과 달리 T3에 따른 경색 크기(IS)의 증가는 나타나지 않는다(도 3).

본 발명자들의 기대를 넘어서, 본 연구의 중요하고 놀라운 발견은 이러한 환자에서의 평균 미세혈관 폐쇄 및 미세혈관 폐쇄 발생률의 결정을 포함하는 조영-증강 심장 자기 공명의 일상적 분석으로부터 밝혀졌다. 실제로, 가돌리늄을 사용한 심장 자기 공명은 STEMI 환자에서 MVO의 검출을 위한 최적 표준 방법을 나타낸다. MVO는, 폐색된 큰 관상 동맥에서의 혈류 복원에도 불구하고 적절하게 관류되지 않은 좌심실(LV) 심근의 백분율로 각 환자에서 정량화될 수 있다.

실제로, 평균 미세혈관 폐쇄 정도는 퇴원 시(사건 후 7일 내지 12일째) CMR 데이터에 기초해 볼 때 T3 처리된 STEMI 환자에서 더 적었다(도 4).

MVO의 발생률은 앞서 설명된 바와 같이 MVO 정도가 크고 작은 환자에 대한 컷오프 포인트로 0.47%의 값을 사용하여 평가되었다. 이 분석은 추가로 수행되었으며 MVO에 대한 T3 효과에 관한 강력한 증거를 제공한다. 위약 그룹(n = 9)의 경우, 문헌에서 이전에 발표된 보고서와 일치하게 환자의 56%에서 정도가 큰 MVO가 발견되었다. 놀랍게도, T3 처리된 그룹(n = 12)의 경우, 환자의 25%에서만 정도가 큰 MVO가 발견되었다(p = 0.05)(도 5).

MVO에 관한 이러한 예상치 못한 결과는 또한 다른 측정에 의해 뒷받침되었다. ST 복원(%)으로 측정된 PPCI 전후의 심전도에서 ST 상승의 변화는 MVO의 정도와 밀접하게 상호 관련된다(도 6). 실제로, 최근 증거가 시사하는 바는 STEMI 환자에서 PPCI 후 ST-분절 상승의 불완전한 해소가, 특히 좌전 하행 동맥(LAD) 경색 환자에서, 미세혈관 및 좌심실 기능 장애의 존재를 반영한다는 것이다.

PPCI 후 평균 ST 해소는 위약 그룹에서보다 T3에서 더 높은 것으로 나타났다(도 7). 평균 ST 해소는 T3 처리된 그룹에서의 54%에 비해 위약 그룹에서 34%로 측정되었다(p = 0.05). 이러한 측정은 MVO에 미치는 T3의 효과에 대한 강력한 증거를 제공한다.

시간 경과에 따른 혈중 트로포닌 수준은 주로 심근 손상의 척도이다. 본 발명에 따르면, 트로포닌 수준은, CMR 데이터에 따라 유사한 경색 크기를 나타내는 T3 그룹과 위약 그룹 간에 유사하다. 따라서, MVO에 미치는 T3의 효과는 경색 크기와 무관한 것으로 보인다(도 8).

따라서, T3 처리는 퇴원 시 및 6개월째의 심장 기능 개선과 관련이 있었다. 이 효과는, 본 발명자들의 데이터가 보여주는 바와 같이, 경색 크기보다는 MVO에 미치는 T3의 효과에 기인한다. 도 9에 따르면, 위약 그룹에서 6개월째의 기능 회복은 경색 크기에 크게 좌우된다. 따라서, 경색 크기가 클수록 6개월째의 기능 회복은 작아진다. 이는 선행 기술과 일치한다.

놀랍게도, T3 그룹(도 10)의 경우, 기능의 회복은 심근 손상과 무관한 것으로 나타났으며, 이는 허혈성 심근에 미치는 T3의 다른 신규 효과(즉, MVO에 미치는 효과)를 나타낸다. 허혈/재관류 손상 후 심근 치유(복구)에 미치는 이러한 특별한 T3 효과를 설명하는 실험 또는 임상 연구는 지금까지 없었다.

흥미롭게도, CMR은 경색 크기가 위약 그룹과 T3 그룹 간에 유사하다는 것을 분명히 나타내지만(도 11 참조), 심초음파 검사 데이터는 지표 사건 후 초기 및 후기에 T3 처리된 STEMI 환자에서 LV 박출률의 개선을 보여주는(도 12 참조) 것으로 밝혀졌다.

T3 처리로 인한 심근 기능 개선에 대한 추가 증거는, 퇴원 시 T3 그룹 및 위약 그룹에 대해 CMR에 의해 평가되는 바와 같이, 좌심실 박출률(EF %)과 좌심실 이완기말(LVEDVi) 및 수축기말(LVEDVi) 용적에 의해 나타났다(도 13).

유사하게, T3 처리된 환자의 심장 기능 개선은 6개월째에 지속되었다(도 14).

Claims

미세혈관 폐쇄(MVO)의 치료에 사용하기 위한 L-트리요오도티로닌(T3)으로서, 상기 MVO 치료는 1차 경피적 관상동맥 중재술(PPCI) 후에 시작되고,
상기 PPCI는 ST-분절-상승 심근 경색(STEMI) 환자에서 수행되는, L-트리요오도티로닌.
제1항에 있어서, 상기 MVO는 심장 자기 공명에 의해 측정 가능한, L-트리요오도티로닌.
제1항 또는 제2항에 있어서, T3는 5 내지 20 ㎍/ml 범위의 T3 농도를 갖는 용액으로 정맥내 투여되는, L-트리요오도티로닌.
제3항에 있어서, 환자는 상기 환자 체중 kg당 0.7 내지 0.9 ㎍의 T3의 초기 볼루스(bolus)를 투여받는, L-트리요오도티로닌.
제4항에 있어서, 상기 환자는 상기 볼루스에 후속하여 0.1 내지 0.2 ㎍/kg/h의 연속 주입을 받는, L-트리요오도티로닌.
제3항에 있어서, 환자는 48시간에 걸쳐 총 350 내지 600 ㎍의 T3를 투여받는, L-트리요오도티로닌.