KR20210110654A - 우울증 치료를 위한 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합 - Google Patents

우울증 치료를 위한 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합 Download PDF

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KR20210110654A
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헤리엇 타부테우
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안테씨프 바이오벤쳐스 투 엘엘씨
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Abstract

덱스트로메토르판의 지속 방출 또는 개선된 치료 효과와 관련된 제형, 약물 전달계, 및 방법이 개시된다. 전형적으로, 부프로피온 또는 관련 화합물은 덱스트로메토르판으로 치료되거나 또는 치료될 인간에게 경구 투여된다.

Description

우울증 치료를 위한 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2019년 1월 7일자 출원된 미국 가 특허 출원 제62/789,431호; 2019년 1월 7일자 출원된 제62/789,446호; 2019년 1월 7일자 출원된 제62/789,451호; 및 2019년 1월 7일자 출원된 제62/789,488호의 이익을 주장하며, 이들 모두는 전체가 참조로 포함된다.
요약
일부 실시양태는 덱스트로메토르판과 함께 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 공동 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 인간에게 덱스트로메토르판과 함께 에리트로히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그를 공동 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 에리트로히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그는 적어도 약 40 ng·hr/mL인 덱스트로메토르판의 AUC0 -12를 유도하는 양으로 투여된다.
일부 실시양태는 인간에게 덱스트로메토르판과 함께 에리트로히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그를 공동 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 에리트로히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그는 적어도 약 6 ng/mL인 덱스트로메토르판의 Cmax를 유도하는 양으로 투여된다.
일부 실시양태는 인간에게 덱스트로메토르판과 함께 에리트로히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그를 공동 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 에리트로히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그는 덱스트로메토르판의 2회 개별 및 연속 투여 사이의 기간에 걸쳐 덱스트로메토르판의 Cavg, 즉 적어도 약 5 ng/mL을 유도하는 양으로 투여된다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 대사 수명을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자(extensive metabolizer)이며, 덱스트로메토르판은 트레오히드록시부프로피온과 동시에 인간의 체내에 존재한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판 치료가 필요한 인간 환자에게 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판에 의한 치료와 관련된 유해 사례를 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 인간 환자는 덱스트로메토르판을 사용한 치료의 결과로서 유해 사례를 경험하는 위험이 있다.
일부 실시양태는 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 프로드러그, 덱스트로메토르판, 및 수용성 비히클을 포함하는 덱스트로메토르판을 위한 경구 지속 방출 전달시스템을 포함한다.
일부 실시양태는 유효량의 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 프로드러그를, 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 효능 상실 없이 투여될 수 있는 덱스트로메토르판의 용량 수 감소 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그는 덱스트로메토르판을 사용한 치료의 적어도 2일 중 첫째 날에 투여되고, 덱스트로르판 혈장 수준의 감소는 트레오히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그 없이 투여되는 동일한 양의 덱스트로메토르판에 비해 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판이 공동 투여되는 첫째 날에 발생한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그는 덱스트로메토르판을 사용한 치료의 적어도 2일 중 첫째 날에 투여되고, 덱스트로르판 혈장 수준의 감소는 히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그 없이 투여되는 동일한 양의 덱스트로메토르판에 비해 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판이 공동 투여되는 첫째 날에 발생한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 부프로피온과 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 부프로피온은 덱스트로메토르판을 사용한 치료의 적어도 2일 중 첫째 날에 투여되고, 덱스트로르판 혈장 수준의 감소는 부프로피온 없이 투여되는 동일한 양의 덱스트로메토르판에 비해 부프로피온과 덱스트로메토르판이 공동 투여되는 첫째 날에 발생한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그는 덱스트로메토르판을 사용한 치료의 적어도 2일 중 첫째 날에 투여되고, 덱스트로르판 혈장 수준의 감소는 에리트로히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그 없이 투여되는 동일한 양의 덱스트로메토르판에 비해 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판이 공동 투여되는 첫째 날에 발생한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 8일 동안 부프로피온과 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 8 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 8일 동안 부프로피온 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 8일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 8 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 8일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 8일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 8 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 8일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 8일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 8 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 8일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 부프로피온과 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 부프로피온 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 부프로피온과 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 부프로피온 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 부프로피온과 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 부프로피온 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 9 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 10일 동안 부프로피온과 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 10 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 10일 동안 부프로피온 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 10일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 10 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 10일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 10일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 10 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 10일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 10일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로르판 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 10 일차에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 10일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다.
항우울제 화합물, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그는 예컨대 신경 장애의 치료에서 덱스트로메토르판의 치료 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그는 입체 화학과 관계 없이 일부 인간에서 덱스트로메토르판의 대사를 억제 또는 감소시키는데 효과적일 수 있다. 이는 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하여 달성될 수 있다.
일부 실시양태는: 1) 덱스트로메토르판, 또는 2) 항우울제 화합물 및 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 인간에게 부프로피온과 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태는 인간에게 부프로피온을 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 대사를 억제하는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 덱스트로메토르판은 부프로피온과 동시에 인간의 체내에 존재한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 환자에게 부프로피온을 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 대사 수명을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 덱스트로메토르판은 부프로피온과 동시에 인간의 체내에 존재한다.
일부 실시양태는 이를 필요로 하는 인간에게 부프로피온을 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 광범위 대사를 교정하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 기침 치료가 필요한 인간에게 덱스트로메토르판의 투여와 함께 부프로피온을 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 진해 특성을 개선하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 부프로피온 또는 또 다른 활성 화합물 및 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 기침 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 1) 덱스트로메토르판, 또는 2) 부프로피온 및 덱스트로메토르판을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법을 포함하며, 여기서 1) 덱스트로메토르판, 또는 2) 부프로피온 및 덱스트로메토르판은 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 하루에 적어도 1회 투여된다.
일부 실시양태는 약 150 mg/일 내지 약 300 mg/일의 부프로피온 및 약 15 mg/일 내지 약 60 mg/일의 덱스트로메토르판을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 인간에게 공동 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 에리트로히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 인간에게 공동 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 트레오히드록시부프로피온 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 인간에게 공동 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태는 인간에게 부프로피온을 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 대사를 억제하는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 덱스트로메토르판은 부프로피온과 동시에 인간의 체내에 존재한다.
일부 실시양태는 인간에게 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 대사를 억제하는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 덱스트로메토르판은 히드록시부프로피온과 동시에 인간의 체내에 존재한다.
일부 실시양태는 인간에게 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 대사를 억제하는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 덱스트로메토르판은 에리트로히드록시부프로피온과 동시에 인간의 체내에 존재한다.
일부 실시양태는 인간에게 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 대사를 억제하는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 덱스트로메토르판은 트레오히드록시부프로피온과 동시에 인간의 체내에 존재한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 대사 수명을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 덱스트로메토르판은 히드록시부프로피온과 동시에 인간의 체내에 존재한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 대사 수명을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이며, 덱스트로메토르판은 에리트로히드록시부프로피온과 동시에 인간의 체내에 존재한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 부프로피온과 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 부프로피온은 덱스트로메토르판과 부프로피온의 공동 투여의 적어도 2일 중 첫째 날에 투여되고, 덱스트로메토르판 혈장 수준의 증가는 부프로피온 없이 투여되는 동일한 양의 덱스트로메토르판에 비해 부프로피온과 덱스트로메토르판이 공동 투여되는 첫째 날에 발생한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그는 덱스트로메토르판과 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그의 공동 투여의 적어도 2일 중 첫째 날에 투여되고, 덱스트로메토르판 혈장 수준의 증가는 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여되는 동일한 양의 덱스트로메토르판에 비해 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판이 공동 투여되는 첫째 날에 발생한다.
일부 실시 양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그는 덱스트로메토르판과 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그의 공동 투여의 적어도 2일 중 첫째 날에 투여되고, 덱스트로메토르판 혈장 수준의 증가는 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여되는 동일한 양의 덱스트로메토르판에 비해 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판이 공동 투여되는 첫째 날에 발생한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그는 덱스트로메토르판과 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그의 공동 투여의 적어도 2일 중 첫째 날에 투여되고, 덱스트로메토르판 혈장 수준의 증가는 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여되는 동일한 양의 덱스트로메토르판에 비해 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판이 공동 투여되는 첫째 날에 발생한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 5일 동안 부프로피온과 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 5 일차에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 5일 동안 부프로피온 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 높다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 5일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 5 일차에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 5일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 높다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 5일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 5 일차에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 5일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 높다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 5일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 5 일차에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 5일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 높다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 6일 동안 부프로피온과 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 6 일차에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 6일 동안 부프로피온 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 높다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 6일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 6 일차에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 6일 동안 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 높다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 6일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 6 일차에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 6일 동안 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 높다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 6일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함하며, 여기서 6 일차에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 6일 동안 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 높다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간 환자에게 덱스트로메토르판과 부프로피온을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 트로프 효과를 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 덱스트로메토르판은 부프로피온 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 혈장 수준의 적어도 2배인 덱스트로메토르판과 부프로피온을 공동 투여한 후 12시간에서의 혈장 수준을 갖는다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간 환자에게 덱스트로메토르판과 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 트로프 효과를 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 덱스트로메토르판은 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 혈장 수준의 적어도 2배인 덱스트로메토르판과 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 공동 투여한 후 12시간에서의 혈장 수준을 갖는다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간 환자에게 덱스트로메토르판과 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 트로프 효과를 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 덱스트로메토르판은 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 혈장 수준의 적어도 2배인 덱스트로메토르판과 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 공동 투여한 후 12시간에서의 혈장 수준을 갖는다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간 환자에게 덱스트로메토르판과 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 트로프 효과를 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 덱스트로메토르판은 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 혈장 수준의 적어도 2배인 덱스트로메토르판과 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 공동 투여한 후 12시간에서의 혈장 수준을 갖는다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판 치료가 필요한 인간 환자에게 부프로피온과 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판에 의한 치료와 관련된 유해 사례를 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 인간 환자는 덱스트로메토르판을 사용한 치료의 결과로서 유해 사례를 경험하는 위험이 있다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판 치료가 필요한 인간 환자에게 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판에 의한 치료와 관련된 유해 사례를 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 인간 환자는 덱스트로메토르판을 사용한 치료의 결과로서 유해 사례를 경험하는 위험이 있다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판 치료가 필요한 인간 환자에게 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그와 덱스트로메토르판을 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판에 의한 치료와 관련된 유해 사례를 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 인간 환자는 덱스트로메토르판을 사용한 치료의 결과로서 유해 사례를 경험하는 위험이 있다.
일부 실시양태는 부프로피온 치료가 필요한 인간 환자에게 덱스트로메토르판과 부프로피온을 공동 투여하는 단계를 포함하는 부프로피온에 의한 치료와 관련된 유해 사례를 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 인간 환자는 부프로피온을 사용한 치료의 결과로서 유해 사례를 경험하는 위험이 있다.
일부 실시양태는 이를 필요로 하는 인간에게 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 광범위 대사를 교정하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 이를 필요로 하는 인간에게 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 광범위 대사를 교정하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 이를 필요로 하는 인간에게 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 광범위 대사를 교정하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 기침 치료가 필요한 인간에게 덱스트로메토르판의 투여와 함께 부프로피온을 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 진해 특성을 개선하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 기침 치료가 필요한 인간에게 덱스트로메토르판의 투여와 함께 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 진해 특성을 개선하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 기침 치료가 필요한 인간에게 덱스트로메토르판의 투여와 함께 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 진해 특성을 개선하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 기침 치료가 필요한 인간에게 덱스트로메토르판의 투여와 함께 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 진해 특성을 개선하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그, 및 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 기침 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그, 및 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 기침 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그, 및 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 기침 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 부프로피온 및 덱스트로메토르판을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법을 포함하며, 여기서 부프로피온 및 덱스트로메토르판은 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 하루에 적어도 1회 투여된다.
일부 실시양태는 히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그, 및 덱스트로메토르판을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법을 포함하며, 여기서 부프로피온 및 덱스트로메토르판은 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 하루에 적어도 1회 투여된다.
일부 실시양태는 에리트로히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그, 및 덱스트로메토르판을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법을 포함하며, 여기서 에리트로히드록시부프로피온 및 덱스트로메토르판은 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 하루에 적어도 1회 투여된다.
일부 실시양태는 트레오히드록시부프로피온, 또는 이의 프로드러그, 및 덱스트로메토르판을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법을 포함하며, 여기서 트레오히드록시부프로피온 및 덱스트로메토르판은 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 하루에 적어도 1회 투여된다.
일부 실시양태는 치료적 유효량의 덱스트로메토르판, 치료적 유효량의 항우울제, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물, 제형, 또는 약제를 포함한다.
일부 실시양태는 1일 2회 덱스트로메토르판-부프로피온 조합을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 우울증 치료를 위한 부프로피온의 사용과 관련된 발작 위험을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 방법은 1) 적어도 우울증 치료에 효과적이며, 2) 동일한 일수 동안 인간에게 1일 2회 부프로피온 만을 150 mg 경구 투여하는 것에 비해 인간에 대한 발작 위험을 감소시킨다.
일부 실시양태는 우울증을 앓고 있는 인간에게 1일 2회 부프로피온과 덱스트로메토르판을 경구로 공동 투여하는 단계를 포함하는, 우울증 치료에서 부프로피온의 치료 효과를 개선하는 방법을 포함하며, 여기서 방법은 5주 동안 인간에게 1일 2회 부프로피온 만을 150 mg 경구 투여하여 인간의 우울증을 치료하는 것보다 더 효과적이다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 동일한 양의 덱스트로메토르판 또는 부프로피온 단독을 독립적으로 경구 투여하는 것보다 더 효과적이다.
일부 실시양태는 우울증을 앓고 있는 환자에게 적어도 23일 동안 1일 1회 또는 2회 약 0.3 mg/kg 내지 약 1 mg/kg의 덱스트로메토르판과 조합하여 약 90 mg 내지 약 125 mg의 부프로피온을 경구 투여하는 단계를 포함하는 우울증 치료에서 부프로피온의 효능을 개선하는 방법을 포함하며, 여기서 덱스트로메토르판과 조합하여 부프로피온을 경구 투여하는 것은 덱스트로메토르판 없이 부프로피온의 동일한 투약 용법을 경구 투여하는 것보다 우울증 치료에서 더 효과적이다.
일부 실시양태는 하기를 포함하는 치료 저항성 우울증의 치료 방법을 포함한다: 적어도 하나의 항우울제로 이전에 성공적으로 치료되지 않은 우울증을 앓고 있는 인간을 선택하는 단계; 및 적어도 약 5주 동안 인간에게 1일 1회 또는 2회 덱스트로메토르판-부프로피온 조합 치료제를 경구 투여하는 단계; 여기서 덱스트로메토르판-부프로피온 조합 치료제는 약 40mg 내지 약 70mg의 덱스트로메토르판 및 약 100mg 내지 약 140mg의 부프로피온을 포함한다.
일부 실시양태는 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 우울증 증상을 신속히 완화시키는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합이 투여된 첫째 날부터 2주 이내에 치료 효과를 경험한다.
일부 실시양태는 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 우울증 치료 방법을 포함하며, 여기서 인간은 아시아계이다.
일부 실시양태는 니코틴 중독을 앓고 있는 사람에게 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합을 적어도 연속 21일 동안 매일 투여하는 단계를 포함하는 토바코 흡연과 관련된 니코틴 중독을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 사람은 애드 립 토바코 흡연자(ad-lib tobacco smoker)이고, 총량 200mg 내지 250mg의 부프로피온과 80mg 내지 140mg의 덱스트로메토르판이 매일 사람에게 투여되며, 상기 방법은 동일한 양의 부프로피온을 단독으로 투여하는 것보다 더 효과적이다.
니코틴 중독 치료를 포함하는 일부 실시양태에서, 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 투여는 하루당 흡연된 시가렛의 평균수 감소로 측정된 바로 부프로피온 단독에 비해 니코틴 자가 투여 강도에서 적어도 20 % 더 큰 감소를 유도한다.
니코틴 중독 치료를 포함하는 일부 실시양태에서, 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 투여는 부프로피온 단독에 비해 호기 일산화탄소(expired carbon monoxide) 수준에서 적어도 10 % 더 큰 감소를 유도한다.
니코틴 중독 치료를 포함하는 일부 실시양태에서, 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합을 2회의 동일하게 분할된 용량으로 1일 2회 투여하는 것은 동일한 양의 시간 동안 2회의 분할된 용량 중 하나를 투여하였을 때 얻을 수 있는 결과, 또는 조합을 투여하지 않았을 때 얻을 수 있는 결과보다 1주, 2주, 3주, 4주와 같은 특정 시점, 또는 본원에서 언급된 또 다른 시점에서 니코틴 자가 투여의 강도에서 더 큰 감소를 유도한다.
도 1은 덱스트로메토르판 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온을 투여받은 대상에 대해 투약 후 8 일차에 시간의 경과에 따른 덱스트로메토르판의 평균 혈장 농도의 플롯이다.
도 2는 덱스트로메토르판 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온을 투여받은 대상에 대해 8 일차에 덱스트로메토르판의 평균 AUC0-12를 도시한다.
도 3은 덱스트로메토르판 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온을 투여받은 대상에 대해 8 일차에 덱스트로메토르판의 평균 AUC0-24를 도시한다.
도4는 덱스트로메토르판 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온을 투여받은 대상에 대해 8 일차에 덱스트로메토르판의 평균 AUC0 - inf를 도시한다.
도 5는 덱스트로메토르판과 부프로피온에 비해 덱스트로메토르판 단독 투여받은 대상에 대해 8 일차에 덱스트로메토르판의 AUC의 배수 변화(fold change)를 도시한다.
도 6은 덱스트로메토르판 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온을 투여받은 대상에 대해 1 일차 및 8 일차에 덱스트로메토르판의 평균 AUC0-12를 도시한다.
도 7은 덱스트로메토르판 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온을 투여받은 대상에 대해 평균 덱스트로메토르판 트로프 혈장 농도를 도시한다.
도 8은 덱스트로메토르판 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온을 투여받은 대상에 대해 1 일차 및 8 일차에 평균 덱스트로메토르판 최대 혈장 농도를 도시한다.
도 9는 덱스트로메토르판 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온을 투여받은 대상에 대해 투약 후 8 일차에 시간 경과에 따른 덱스트로르판의 평균 혈장 농도의 플롯이다.
도 10은 덱스트로메토르판 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온을 투여받은 대상에 대해 1 일차 및 8 일차에 평균 덱스트로르판 최대 혈장 농도를 도시한다.
도 11은 덱스트로메토르판 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온을 투여받은 대상에 대해 1 일차 및 8 일차에 덱스트로르판의 평균 AUC0 -12를 도시한다.
도 12는 인간 간 마이크로솜에서 덱스트로메토르판의 대사 억제에 대한 다양한 항우울제 화합물의 효능을 도시한다.
도 13은 부프로피온 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 투여받은 대상에 대해 6주 투약 기간 동안 시간 경과에 따른 베이스라인으로부터의 평균 MADRS 총 점수 변화의 플롯이다.
도 14는 부프로피온 단독 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 투여받은 대상에 대해 6주 투약 기간 동안 시간 경과에 따른 관해를 달성한 대상의 백분율(MADRS ≤ 10)을 도시한다.
도 15는 실시예 6에 기재된 대상에 대한 시간 경과에 따른 MADRS 총 점수의 감소 플롯이다.
도 16은 실시예 6에 기재된 대상에 대한 시간 경과에 따른 응답자의 백분율 플롯이다.
도 17은 실시예 6에 기재된 대상에 대한 시간 경과에 따른 관해 상태의 대상의 백분율의 플롯이다.
상세한 설명
일부 실시양태는 치료적 유효량의 덱스트로메토르판 및 치료적 유효량의 항우울제, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판과 항우울제, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 공동 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애 치료에서 덱스트로메토르판의 치료 특성을 향상시키는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 부프로피온과 같은 항우울제 화합물과 덱스트로메토르판을 인간에게 공동 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 광범위 대사자인 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 부프로피온과 같은 항우울제 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 대사를 억제하는 방법을 포함하며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위한 대사자이고, 덱스트로메토르판은 항우울제와 동시에 인간의 체내에 존재한다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판의 제거 반감기(T1/2)를 증가시키는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 대사 수명을 증가시키는 방법을 포함한다. 이들 실시양태는 부프로피온과 같은 항우울제 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이고, 덱스트로메토르판은 항우울제 화합물과 동시에 인간의 체내에 존재한다.
일부 실시양태는 부프로피온과 같은 항우울제 화합물을 통증 치료가 필요한 인간과 같은 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 덱스트로메토르판의 광범위 대사를 교정하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 신경 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 덱스트로메토르판의 투여와 함께 부프로피온과 같은 항우울제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애 치료에서 덱스트로메토르판의 치료 특성을 개선하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 부프로피온과 같은 항우울제 화합물과 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법을 포함한다.
항우울제 화합물, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 항우울제 화합물의 프로드러그와 덱스트로메토르판의 공동 투여는 1일 동안, 또는 연속 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 100일 또는 그 이상 동안 1회 이상 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 공동 투여는 적어도 연속 2일 동안 적어도 매일이다.
일부 실시양태에서, 항우울제 화합물, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 항우울제 화합물의 프로드러그와 덱스트로메토르판의 공동 투여는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안 1일 1회, 공동 투여 전 1일 2회 발생할 수 있다.
덱스트로메토르판은 하기에 나타낸 구조를 갖는다.
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덱스트로메토르판은 기침 억제제로서 사용된다. OTC 모노그래프 [21CFR341.74] 하의 FDA의 덱스트로메토르판 제품 표지 요건에 따르면, 덱스트로메토르판은 1일 6회(4시간마다), 1일 4회(6시간마다), 또는 1일 3회(8시간마다) 투약되어야 한다. OTC 모노그래프 [21CFR341.74]는 또한“복용량은 덱스트로메토르판 히드로브로마이드와 동일하다...경구 복용량은 4시간마다 10 내지 20 밀리그램 또는 6 내지 8시간마다 30 밀리그램이며 24시간에 120 밀리그램을 초과하지 않거나, 또는 의사의 지시에 따른다."로 언급하고 있다.
덱스트로메토르판은 인간의 간에서 신속히 대사된다. 이러한 신속한 간 대사는 광범위 대사자인 개인에서 전신 약물 노출을 제한할 수 있다. 인간은 하기 일 수있다: 1) 덱스트로메토르판의 광범위 대사자 ― 덱스트로메토르판을 신속히 대사하는 대사자; 2) 덱스트로메토르판의 빈약 대사자 ― 덱스트로메토르판을 단지 저조하게 대사하는 대사자; 또는 3) 덱스트로메토르판의 중간 대사자 ― 덱스트로메토르판의 대사가 광범위 대사자와 빈약 대사자 사이의 어디엔가 있는 대사자. 광범위 대사자는 또한 초고속 대사자일 수 있다. 덱스트로메토르판의 광범위 대사자는 인구의 상당 부분을 차지한다. 덱스트로메토르판은 예를 들어 덱스트로르판으로 대사될 수 있다.
동일한 경구 용량의 덱스트로메토르판을 제공할 때, 덱스트로메토르판의 혈장 수준은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자에 비해 빈약 대사자 또는 중간 대사자에서 유의하게 더 높다. 덱스트로메토르판의 낮은 혈장 농도는 덱스트로메토르판의 광범위 대사자 및 가능하게는 중간 대사자에 대해 단일 제제로서의 그의 임상적 유용성을 제한할 수 있다. 부프로피온과 같은 항우울제를 포함하는 일부 치료적으로 활성인 화합물은 덱스트로메토르판의 대사를 억제하고, 덱스트로메토르판의 혈장 농도를 상승시키며, 따라서 그의 치료 효능을 개선할 수 있다. 유사하게, 항우울제는 치료 효능의 상실 없이 덜 빈번하게, 예컨대 1일 2회 대신에 1일 1회, 1일 3회 대신에 1일 1회, 1일 4회 대신에 1일 1회, 1일 3회 대신에 1일 2회, 또는 1일 4회 대신에 1일 2회로 덱스트로메토르판이 제공되도록 허용할 수 있다.
덱스트로메토르판 또는 덱스트로르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여는 덱스트로메토르판 및 덱스트로르판의 작용 기전, 또는 약리학적 특성을 향상시킬 수 있다. 덱스트로메토르판 및 덱스트로르판의 작용기전은 시그마-1 작용제 및 NMDA 길항제 특성, 칼슘 채널 차단, 무스카린 결합, 세로토닌 수송체(5HTT) 억제, 및 뮤 수용체 강화를 포함할 수 있다.
일부 실시양태는 덱스트로메토르판 또는 덱스트로르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 공동 투여하여, 시그마-1 수용체, 또는 NMDA 수용체에 효현작용(agonize), 길항작용, 또는 조절; 칼슘 채널 차단; 무스카린 수용체에 결합; 세로토닌 수송체(5HTT) 억제; 또는 뮤 수용체를 강화하는 것을 포함한다.
덱스트로메토르판 및 덱스트로르판의 약리학적 특성은 NMDA 고친화성 부위, NMDR-2A, 및 기능적 NMDR-2B 수용체 길항작용, 시그마-1 자극, 추정 mTOR 활성화(시그마-1 자극, 뮤 강화, 베타 아드레날린 수용체 자극, 및 5HTT 억제에 의함), 추정 AMPA 수용체 트래피킹(mTOR 활성화, PCP 길항작용, 시그마-1 자극, 베타 자극, 뮤 강화, 및 5HTT 억제에 의함), 및 수상 돌기 생성(dendritogenesis), 수상 돌기 가지 생성(spinogenesis), 시냅스 생성(synaptogenesis), 및 NMDA 길항작용에 의한 신경 생존 및 시그마-1 및 mTOR 신호전달을 포함할 수 있다. 일부 실시양태는 덱스트로메토르판 또는 덱스트로르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 공동 투여하여 NMDA 고친화성 부위, NMDR-2A, 기능적 NMDR-2B 수용체, 시그마-1 수용체, 추정 mTOR 수용체(예컨대 시그마-1의 자극, 뮤 수용체의 강화, 베타 아드레날린 수용체의 자극, 또는 5HTT의 억제에 의함), 또는 추정 AMPA 수용체(예컨대 by mTOR의 활성화, PCP 활성의 길항작용, 시그마-1 수용체의 자극, 베타 아드레날린 수용체의 자극, 뮤 수용체의 강화, 또는 5HTT의 억제에 의함)에 결합, 효현작용, 길항 작용, 자극, 활성화, 억제, 트래피킹에 영향, 또는 조절하는 것을 포함한다. 일부 실시양태는 덱스트로메토르판 또는 덱스트로르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 동시 투여하여 수상 돌기 생성, 수상 돌기 가지 생성, 또는 시냅스 생성을 야기, 증가, 감소, 또는 그렇지 않으면 조절하는 것을 포함한다. 일부 실시양태는 덱스트로메토르판 또는 덱스트로르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 공동 투여하여 NMDA 길항작용에 의한 신경 생존 및/또는 시그마-1 및/또는 mTOR 신호전달을 야기, 증가, 감소, 또는 그렇지 않으면 조절하는 것을 포함한다.
덱스트로메토르판 및 덱스트로르판의 약리학적 특성은 5HTT 및 노르에피네프린 수송체 억제, 시그마-1 자극, NMDA 및 PCP 길항작용, 및 가능한 세로토닌 5HT1b/d 수용체 자극을 포함할 수 있다. 일부 실시양태는 덱스트로메토르판 또는 덱스트로르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 공동 투여하여 5HTT 및/또는 노르에피네프린 수송체, 시그마-1 수용체, NMDA 및/또는 PCP 수용체에 결합, 효현작용, 길항작용, 자극, 활성화, 억제, 트래피킹에 영향, 또는 조절하고/거나 세로토닌 5HT1b/d 수용체를 자극하는 것을 포함한다.
덱스트로메토르판 및 덱스트로르판의 추가적인 특성은 가능한 시냅스 이전의 알파-2 아드레날린 수용체 길항작용 또는 시냅스 이후의 알파-2 자극, 베타 자극 및 가능한 무스카린 및 뮤 길항작용을 포함할 수 있다. 일부 실시양태는 덱스트로메토르판 또는 덱스트로르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 공동 투여하여 시냅스 이전의 알파-2 아드레날린 수용체, 시냅스 이후의 알파-2 수용체, 베타 아드레날린 수용체, 무스카린 수용체, 또는 뮤 수용체에 결합, 효현 작용, 길항작용, 자극, 활성화, 억제, 트래피킹에 영향, 또는 조절하는 것을 포함한다. 덱스트로메토르판 및 덱스트로르판은 아교 세포(glial cell) 조절 인자일 수 있다. 일부 실시양태는 덱스트로메토르판 또는 덱스트로르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 공동 투여하여 아교 세포를 조절하는 것을 포함한다.
통증 또는 기타 신경 장애는 예를 들어 치료적 유효량의 덱스트로메토르판 및 치료적 유효량의 항우울제 화합물, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준 향상 또는 덱스트로메토르판 생체이용률 증가로 치료될 수 있다.
덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 달성될 수 있는 것과 같은 덱스트로메토르판 수준 향상에 의해 치료될 수 있거나, 또는 효능 증가로 치료될 수 있는 신경 장애의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만: 정동 장애, 정신 장애, 뇌기능 장애, 운동 장애, 치매, 운동 뉴론 질환, 신경 변성 질환, 발작 장애, 및 두통을 포함한다.
덱스트로메토르판 수준 향상에 의해 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있는 정동 장애는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 우울증, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증 및 치료 저항성 양극성 우울증(treatment resistant bipolar depression), 순환 기분 장애를 포함하는 양극성 장애, 계절성 정동 장애, 기분 장애, 만성 우울증(기분저하증), 정신병적 우울증, 산후 우울증, 월경전 불쾌 장애(PMDD), 상황성 우울증(situational depression), 비정형 우울증(atypical depression), 조증(mania), 불안 장애, 주의력 결핍 장애(ADD), 과잉 행동이 동반된 주의력 결핍 장애(ADDH), 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애(AD/HD), 양극성 및 조증 상태, 강박 장애, 폭식증, 비만 또는 체중 증가, 기면증, 만성 피로 증후군, 월경전 증후군, 물질 중독 또는 남용, 니코틴 중독, 정신성 성기능 장애, 거짓숨뇌 감정(pseudobulbar affect), 및 정서 불안정을 포함한다.
우울증은 우울 증상으로 나타날 수 있다. 이들 증상은 심리적 변화 예컨대 기분의 변화, 심한 비애감, 절망, 정신 기능 저하, 집중력 상실, 비관적 근심, 초조, 불안, 과민성, 죄책감, 분노, 무가치한 느낌, 무모한 행동, 자살 생각 또는 시도, 및/또는 자기 비하를 포함할 수 있다. 우울증의 신체적 증상은 불면증, 식욕 부진증, 식욕 감소, 체중 감소, 체중 증가, 에너지 및 성욕 감소, 피로, 안절부절, 동통, 통증, 두통, 경련, 소화 문제, 및/또는 비정상 호르몬 일주기 리듬(abnormal hormonal circadian rhythm)을 포함할 수 있다.
항우울제와 같은 약물로 치료한 후에도 일부 환자는 치료에 대해 부적절하거나 반응이 없을 수 있다. 치료 저항성 우울증(TRD), 또는 치료 난치성 우울증은 일반적으로 적어도 2개의 항우울제로 치료에 실패한 환자와 관련된 상태이다. TRD 진단의 일부는 환자가 적절한 용량과 적절한 과정을 거친 후 항우울제 치료에 대해 부적절한 반응을 보이는 것이다. TRD는 약물/알코올 남용 또는 섭식 장애와 같은 다른 의학적 또는 심리적 질병의 동반 질병으로 인해 또는 TRD가 오진되어 치료가 더 어려울 수 있다. 일부 TRD 환자는 1, 2, 3개 또는 그 이상의 적절한 항우울제 치료 시도에 대해 부적절한 반응을 보였거나 1, 2, 3개 또는 그 이상의 이전 항우울제 치료에 실패하였거나 부적절한 반응을 보였다. 일부 실시양태에서, 치료 저항성 우울증으로 치료받은 환자는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의 항우울제 요법으로 치료에 실패하였다.
향상된 생체 이용률 또는 혈장 수준의 덱스트로메토르판으로 치료하거나, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 개선될 수 있는 치료 효과의 측정은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 몽고메리-아스베르크 우울증 평가 척도(MADRS), 삶의 질 즐거움 및 만족도 설문지 단문형(Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire Short Form),　기능 툴 손상의 범위(Range of Impaired Functioning Tool), 시한 장애 척도(Sheehan Disability Scale), 환자가 평가한 부작용 평가목록(PRISE), 콜롬비아 자살 심각도 평가 척도(C-SSRS), 간이 우울 증상 평가목록, 자기 보고서(QIDS-SR), 전반적 임상 인상(CGI) 척도,　매사추세츠 종합 병원 인지 및 신체 기능 설문지(CPFQ), 우울증에 대한 17개 항목의 해밀턴 평가 척도(HAM-D17),　매사추세츠 종합 병원 항우울제 치료 반응 설문지(MGH ATRQ),　16개 항목의 간이 우울 증상 평가목록-자기 보고서(QIDS-SR16), 시한 장애 척도(SDS), 질병 중증도에 대한 전반적 임상 인상(CGI-S), 전반적 임상 인상의 변화(CGI-C), EuroQOL 5개 차원 5개 치수(EQ-5D-5L), 환자의 전반적 인상의 변화 (PGIC), 7개 항목의 범 불안 장애(GAD-7), 전반적 임상 인상 개선(CGI-I). 시한 장애 척도(SDS). 16개 항목의 간이 우울 증상 평가목록-자기 보고서(QIDS-SR16), 해밀턴 불안 척도(HAM-A), 매사추세츠 종합 병원 인지 및 신체 기능 설문지(CPFQ), CPFQ-인지 하위 척도(항목 4 내지 7), 간단한 정신의학 평가 척도(BPRS), 등; 숫자 기호 대체 시험(DSST), 레이 청각 구두 학습 시험(RAVLT),　선로 잇기 시험(TMT), 스트룹 색상 명명 시험(STROOP),　단순 반응 시간(SRT), 선택 반응 시간(CRT). 일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 사람을 치료하는 것은 상기 평가 중 하나에서 사람의 점수를 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 적어도 약 50 %, 약 10-20 %, 약 20-30 %, 약 30-40 %, 약 40-50 %, 약 5-15 %, 약 15-25 %, 약 25-35 %, 약 35-45 %, 약 45-55 %, 약 50-60 %, 약 60-70 %, 약 70-80 %, 약 80-90 %, 약 90-100 %로 개선(예컨대, 감소)시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 개선은 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 개선은 플라세보와 비교된다.
부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합 투여는 예컨대 치료 시작 약 1주 이내, 약 2주 이내, 약 3주 이내 또는 약 4주 이내에 신속한 치료 효과를 유도할 수 있다. 예를 들어, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 MADRS, 삶의 질 즐거움 및 만족도 설문지 단문형,　기능 툴 손상의 범위, PRISE, C-SSRS, QIDS-SR), CGI, CPFQ, HAM-D17,　 MGH ATRQ,　CGI-S, CGI-C, EQ-5D-5L, PGIC, GAD-7, CGI-I, SDS, QIDS-SR16, HAM-A, CPFQ, CPFQ-인지 하위 척도(항목 4 내지 7), BPRS, DSST, RAVLT,　TMT, STROOP,　SRT, CRT, 등을 포함하는 본원에서 기재된 임의의 평가에서 개선은 이들 기간 내에 관찰될 수 있다.
일부 실시양태에서, 향상된 생체이용률의 덱스트로메토르판, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합은 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 6-8시간, 8-12시간, 12시간, 1일, 1-7일, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 또는 8주 내에 작용 개시를 할 수 있다.
본원에 기재된 치료로부터 이익을 받을 수 있는 환자는 소아 환자, 예컨대 약 18세 미만, 약 0-5세, 약 5-10 세, 약 10-12 세, 또는 약 12-18 세의 환자; 성인 환자, 예컨대 약 18-70 세, 약 18-65 세, 약 18-30 세, 약 30-50 세, 약 50-65 세의 환자; 및 고령 환자, 예컨대 65 세 이상, 약 65-75 세, 약 75-90 세 또는 90 세 초과의 환자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 아시아계이거나 아시아계로 선택된다. 일부 실시양태에서, 예컨대 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 일본계이거나 일본계로 선택된다. 일부 실시양태에서, 예컨대 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 한국계이거나 한국계로 선택된다. 일부 실시양태에서, 예컨대 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 중국계 이거나 중국계로 선택된다. 아시아계, 중국계, 일본계 또는 한국계를 가진 개인의 배정은 개인의 자기 보고를 기반으로 할 수 있다. 이들 아시아 인에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 부프로피온 단독으로는 효과가 없는 우울증 치료에 효과적 일 수 있다. 이는 아시아계 환자가 다른 민족 또는 문화 군의 환자보다 더 심한 우울증을 앓을 수 있기 때문에 특히 중요할 수 있다.
일부 실시양태에서, 인간은 정신병적 또는 긴장증적 특징을 갖는 우울 삽화(depressive episode) 를 갖지 않거나 갖지 않기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 인간은 양극성 장애(1형 또는 2형) 및 물질 유발성(예컨대 항우울제 유발성) 조증, 또는 경조증/혼합 삽화를 포함하는 조증, 경조증 또는 혼합 삽화를 갖지 않거나 갖지 않기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 인간은 정신분열증, 정신 분열 정동 장애, 또는 또 다른 정신병적 장애를 갖지 않거나 갖지 않기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 인간은 광장 공포증의 유무에 관계없이 공황 장애를 갖지 않거나 갖지 않기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 인간은 강박 장애를 갖지 않거나 갖지 않기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 인간은 신경성 폭식증 또는 식욕 부진증을 갖지 않거나 갖지 않기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 인간은 지속성 신경인지 장애를 갖지 않거나 갖지 않기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 인간은 치료 전 6개월 동안 어떠한 불안 장애도 갖지 않거나 갖지 않기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 예컨대 우울증 유형에 대하여 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision(DSM-IV-TR), the Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Clinical Trials Version SCID-5-CT]에 따라 주요 우울 장애로 진단을 받거나, 진단을 받기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 인간은 현재 SCID-5-CT에 기초하여 정신병적 특징이 없는 MDD에 대한 DSM-5 기준을 충족한다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 약 8주 내지 약 24 개월, 약 1-6 개월, 약 6-12 개월, 약 1-2년, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 6주, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18 개월, 적어도 약 2년, 약 1-12주, 약 3-6 개월, 약 6-9 개월, 약 9-12 개월, 약 12-18 개월, 약 18-24 개월, 약 2-4년, 약 4-6년, 약 6-10년, 약 10-20년 또는 그 이상 지속된 주요 우울 삽화을 앓고 있거나 앓고 있도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 적어도 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 100, 약 1-5, 약 5-10, 약 10-20, 약 20-30, 약 30-40, 약 40-50, 약 50-60, 약 60-70, 약 70-80, 약 80-90, 약 90-100을 포함하는 주요 우울 삽화와 같은 약 1-100, 또는 그 이상의 평생 우울 삽화, 또는 약 4-7 평생 우울 삽화를 갖거나 갖고 있도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 현재 우울 삽화(예컨대 현재 주요 우울 삽화)에서 이전 항우울제 요법을 포함하는 하나 이상의 이전 항우울제 요법, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 이전 항우울제 요법에 대하여 부적절한 반응을 갖거나 갖도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 적어도 8주 동안 적절한 용량, 및 이중 맹검 치료 기간에 들어가기 전에 적어도 4주 동안 안정한 용량으로 복용된 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 또는 부프로피온과 같은 기본 항우울제 요법을 받거나 받기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 항우울제 요법은 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합을 사용한 치료와 함께 계속된다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 남성이거나 남성을 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 여성이거나 여성을 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 약 18-40 kg/m2, 약 18-22 kg/m2, 약 22-24 kg/m2, 약 24-26 kg/m2, 약 26-28 kg/m2, 약 28-30 kg/m2, 약 30-32 kg/m2, 약 32-34 kg/m2, 약 34-36 kg/m2, 약 36-38 kg/m2, 약 38-40 kg/m2, 약 18-26 kg/m2, 약 26-34 kg/m2, 또는 약 34-40 kg/m2의 체 질량 지수를 갖거나 갖기 위해 선택된다.
MADRS는 임상 평가 척도이다. MADRS는 지난 주 동안 우울 증상을 평가하기 위해 사용된다. 대상은 슬픔, 권태, 비관, 내적 긴장, 자살경향성(suicidality), 수면 또는 식욕 감소, 집중력 저하 및 관심 부족의 감정을 평가하기 위해 10개 항목으로 평가된다. 각 항목은 7점 척도로 채점된다. 0점은 증상이 없음을 나타내고 6점은 최대 중증도의 증상을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 약 20-25, 약 25-30, 약 30-35, 약 35-40, 약 40-45, 약 45-50, 약 50-55, 약 55-60, 약 25-35, 약 35-45, 약 45-60, 약 25-40, 또는 약 40-60인 MADRS 점수를 갖거나 갖기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 적어도 약 50 %, 약 10-20 %, 약 20-30 %, 약 30-40 %, 약 40-50 %, 약 50-60 %, 약 60-80 %, 약 80-90 %, 또는 약 90-100 %로 감소된 MADRS 점수를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 34 미만, 약 20-34, 약 7-19, 약 0-6, 약 30 이하, 약 26 이하, 약 25 이하, 약 20 이하, 약 17 이하, 약 14 이하, 약 12 이하, 약 10 이하, 약 8 이하, 약 6 이하, 약 5 이하, 약 4 이하, 약 3 이하, 약 2 이하, 약 1 이하, 약 0, 약 0.1-6, 약 0.1-1, 약 1-2, 약 2-3, 약 3-4, 약 4-5, 약 5-6, 약 6-7, 약 7-8, 약 8-9, 약 9-10, 약 10-11, 약 11-12, 약 12-13, 약 13-14, 약 14-15, 약 15-16, 약 16-17, 약 17-18, 약 18-19, 약 19-20, 약 18-20, 약 0.1-3, 약 3-6, 약 6-9, 약 9-12, 약 12-14, 약 12-15, 또는 약 15-20인 MADRS 점수를 갖는 인간을 유도한다.
하위 척도 MADRS-6은 하기 핵심 우울증 증상을 나타내는 것으로 생각되는 10개의 MADRS 항목 중 6개에 대한 응답의 합계이다: 보고된 슬픔, 명백한 슬픔, 내적 긴장, 권태, 무감각(inability to feel), 비관적 사고. MADRS-6 점수에 포함되지 않은 MADRS 항목은 수면 감소, 식욕 감소, 집중력 장애 및 자살 생각이다. MADRS 점수가 높을수록 더 중증의 우울증을 나타내며, 각 항목은 0에서 6의 점수를 받는다. 전체 점수는 0에서 60까지의 범위이다. 설문지에는 하기와 같은 증상에 대한 질문이 포함된다. 1. 명백한 슬픔 2. 보고된 슬픔 3. 내적 긴장 4. 수면 감소 5. 식욕 감소 6. 집중력 저하 7. 권태 8. 무감각 9. 비관적 사고 10. 자살 생각. 일반적인 구분 점은 하기이다: a) 0 내지 6 - 정상/증상 없음; b) 7 내지 19 - 경증 우울증; c) 20 내지 34 - 중등도 우울증; d) > 34 - 중증 우울증.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 치료를 시작하기 전 적어도 약 15, 적어도 약 18, 적어도 약 20, 적어도 약 21, 적어도 약 24, 적어도 약 27, 적어도 약 30, 적어도 약 33, 약 15-18, 약 18-21, 약 21-24, 약 24-27, 약 27-30, 약 30-33, 약 30-34, 약 33-36, 적어도 약 34, 약 7-19, 약 15-19, 약 15-24, 약 24-30, 약 20-34, 또는 약 30-36인 MADRS-6 점수를 갖거나 또는 갖기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 베이스라인 또는 플라세보와 비교하여 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %, 약 10-20 %, 약 20-30 %, 약 30-40 %, 약 40-50 %, 약 50-60 %, 약 60-80 %, 약 80-90 %, 또는 약 90-100 %로 감소된 MADRS-6 점수를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 약 17 이하, 약 15 이하, 약 10 이하, 약 8 이하, 약 6 이하, 약 5 이하, 약 4 이하, 약 3 이하, 약 2 이하, 약 1 이하, 약 0.1-6, 약 0.1-1, 약 1-2, 약 2-3, 약 3-4, 약 4-5, 약 5-6, 약 6-7, 약 7-8, 약 8-9, 약 9-12, 약 12-15, 약 0.1-3, 약 3-6, 약 6-8, 약 6-9, 또는 약 9-15인 MADRS-6 점수를 갖는 인간을 유도한다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 치료를 시작하기 전에 2, 4, 또는 6인 MADRS에 대한 항목 1(명백한 슬픔)에 대한 점수를 갖거나 갖기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 MADRS에 대한 항목 1의 점수가 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 MADRS의 항목 1에 대한 점수가 약 2 이하인 인간을 유도한다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 MADRS를 사용하여 매주 평가된다.
CGI-S 척도는 MDD를 가진 대상 집단과 비교하여 대상의 현재 정신병 상태의 중증도를 평가하기 위해 사용되는 임상 평가 척도이다. 대상은 1부터 7까지의 척도에 대하여 평가되며, 1은 "정상 상태"를 나타내고 7은 "가장 극도로 아픈 대상 중에서"를 나타낸다. CGI-S는 광범위한 전문 교육과 정신병 평가 경험이 있는 사람이 관리할 수 있다. 가능한 등급은 하기이다: 1) 정상, 전혀 아프지 않음; 2) 경계선 정신병; 3) 경미하게 아픔; 4) 중등도로 아픔; 5) 현저하게 아픔; 6) 중증으로 아픔; 및 7) 가장 극도로 아픈 환자들 중에서.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 약 7, 약 3-7, 약 4-7, 약 3-4, 약 4-5, 약 5-6, 또는 약 6-7인 전반적 임상 인상-중증도(CGI-S) 점수를 갖거나 갖기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 투여하여 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %인 CGI-S 점수의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 투여하여 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 약 0.1-6, 약 0.1-1, 약 1-2, 약 2-3, 약 3-4, 약 4-5, 약 5-6, 약 0.1-3, 또는 약 3-6인 CGI-S 점수의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-6 주차, 2-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다.
환자가 평가한 척도인 16개 항목 QIDS-SR-16은 30개 항목의 우울 증상 평가목록 (IDS)의 축약된 버전이며 우울 증상의 중증도를 평가하도록 설계된다. QIDS-SR-16은 주요 우울 삽화를 진단하기 위해 기준 증상 도메인을 평가한다.
QIDS-SR은 사전 7일에 걸쳐 대상의 우울 증상을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 대상은 하기 10개 항목에 대한 증상의 중증도를 보고한다: 수면, 슬픔의 감정, 식욕, 체중 변화, 집중력, 자존, 자살경향성, 일반적 관심 수준, 에너지 수준, 정신 운동 지체, 및 안절부절. 각 항목은 증상이 없음을 반영하는 0점, 최대 중증도의 증상을 반영하는 3점으로 4점 척도에 대하여 점수가 매겨진다.
총 QIDS 점수는 0 내지 27 범위이며, 5점 이하는 우울증이 없음을 나타내고, 6 내지 10점은 경증 우울증을 나타내며, 11 내지 15점은 중등도 우울증을 나타내고, 16 내지 20점은 중증 우울증을 반영하며, 21 초과의 총점은 매우 중증 우울증을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 치료를 시작하기 전에 적어도 약 16, 적어도 약 18, 적어도 약 21, 적어도 약 24, 적어도 약 27, 적어도 약 30, 적어도 약 33, 약 16-18, 약 16-19, 약 16-20, 약 18-21, 약 21-24, 약 24-27, 약 15-21, 또는 약 21-27인 QIDS-SR-16 점수를 갖거나 갖기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합의 투여는 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %인 QIDS-SR-16 점수의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 약 6 이하, 약 5 이하, 약 4 이하, 약 3 이하, 약 2 이하, 약 1 이하, 약 0.1-6, 약 0.1-5, 약 0.1-1, 약 1-2, 약 2-3, 약 3-4, 약 4-5, 약 5-6, 약 0.1-3, 또는 약 3-6인 QIDS-SR-16 점수를 갖는 인간을 유도한다. 치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-5 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다.
CGI-I 척도는 연구자가 약물 치료의 결과로 간주하는지 여부에 관계없이 정신병의 전체적인 개선 또는 악화를 평가하기 위해 사용되는 임상 평가 척도이다. 대상은 1부터 7까지의 척도에 대해 평가되며, 1은 대상이 매우 개선되었음을 나타내고 7은 대상이 매우 악화되었음을 나타낸다. CGI-I는 광범위한 전문 교육과 정신병 평가 경험이 있는 사람이 관리할 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 약 3 이하, 약 2 이하, 약 1, 약 1-2, 또는 약 2-3인 CGI-I 점수를 갖는 인간을 유도한다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-5 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다.
VAMS는 한쪽 끝에는 슬픈 면이 있고 다른 쪽에는 행복한 면이있는 100mm 라인으로 구성된 환자 평가의 기분 척도이다. 라인의 각 끝은 기분의 극단을 설명하는 단어 진술로 더 고정될 수 있다. 대상은 이들의 기분을 라인에 표시하여 평가하도록 요청받는다. 라인상의 거리는 0에서 100까지의 숫자 점수로 측정되고 계산된다. 대상은 매일 VAMS를 완료하도록 요청받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 적어도 약 40 mm, 적어도 약 50 mm, 적어도 약 60 mm, 적어도 약 70 mm, 적어도 약 80 mm, 적어도 약 90 mm, 약 40-50 mm, 약 50-60 mm, 약 60-70 mm, 약 70-80 mm, 약 80-90 mm, 약 90-100 mm, 약 40-60 mm, 약 60-80 mm, 또는 약 80-100 mm인 VAMS 점수를 갖거나 갖기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합의 투여는 베이스라인 또는 플라세보와 비교하여 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %인 VAMS 점수의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 약 50 mm 미만, 약 40 mm 미만, 약 30 mm 미만, 약 20 mm 미만, 약 10 mm 미만, 약 0-10 mm, 약 10-20 mm, 약 20-30 mm, 약 30-40 mm, 약 40-50 mm, 약 0-25 mm, 또는 약 25-50 mm인 VAMS 점수를 갖는 인간을 유도한다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-5 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다.
콜롬비아 자살 심각도 평가 척도(C-SSRS)는 자살 생각과 행위의 심각도를 보고하는 임상의가 평가한 도구이다. 자살 생각은 하기 5개 항목 척도로 분류된다: 1 (죽고 싶다), 2 (구체적이지 않은 적극적인 자살 생각), 3 (행동할 의도 없이 임의의 방법[계획 없음]으로 적극적인 자살 생각), 4 (약간의 행동 의도가 있는 적극적인 자살 생각, 특정 계획 없음) 및 5(특정 계획 및 의도가 있는 적극적인 자살 생각). C-SSRS는 또한 관념화의 강도, 특히 빈도, 기간, 제어 가능성, 억제력 및 가장 심각한 유형의 관념화에 대한 이유에 관한 정보를 캡처한다. 자살 행위는 하기 5개 항목 척도로 분류된다: 0(자살 행위 없음), 1(준비 행동 또는 행위), 2 (실패한 시도), 3(중단된 시도) 및 4(실제 시도). 별개의 삽화를 나타내는 경우 1 초과의 분류를 선택할 수 있다. 실제 시도의 경우에만, 실제 또는 잠재적 치사율은 초기 시도, 가장 치명적인 시도 및 가장 최근 시도로 분류된다.
C-SSRS는 치료받는 사람이 건강 전문가를 만날 때마다 관리받을 수 있다. C-SSRS는 최근 회상 기간과 함께 대상의 자살 생각과 행동의 평생 이력에 대해 작성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합의 투여는 베이스라인 또는 플라세보에 비교해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %인 콜롬비아 자살 심각도 평가 척도(C-SSRS) 점수의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-5 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다.
시한 장애 척도 (SDS)는 직장/학교, 사회 생활, 및 가족/가정 책임감의 3개 항목에 대한 환자의 증상에 대한 효과를 측정하기 위해 사용된 자가 평가 도구이다. 3개 항목 각각에 대해 점수는 0에서 10 범위이다. 증상에 의해 각 영역이 얼마나 많이 중단되었는지를 가장 잘 나타내는 숫자를 0(전혀 아님)에서 10(극도로)까지의 라인을 따라 표시한다. 3개 항목 또는 도메인을 요약하여 3개 항목 또는 도메인 각각의 점수를 더함으로써 전체 기능 손상을 평가할 수 있으며, 결과적으로 전체 SDS 점수는 0(손상 없음)에서 30(높은 손상) 범위이다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용하여 치료된 인간은, 각각의 항목 SDS(0-10 척도)에 대하여 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9; 및 SDS 총 점수에 대하여 적어도 약 5, 적어도 10, 적어도 약 20, 약 10-15, 약 15-20, 약 20-25, 또는 약 25-30인 시한 장애 척도(SDS) 점수를 갖거나 갖기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합의 투여는 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %인 SDS 점수의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-5 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다.
우울증에 대한 해밀턴 평가 척도(HAM-D, HRSD, HDRS 또는 HAMD-17)는 우울증의 감정, 죄책감, 자살경향성, 불안, 초조, 통찰력 수준, 불면증 패턴, 업무 및 기타 활동에서 관심 상실, 체중 감소, 건강염려증, 및 정신운동 지체 정도를 근거로 한 대상의 우울 상태를 평가하기 위해 사용된 임상의가 평가한 17개 항목 척도이다. 이것은 또한 생식기 및 신체 증상을 식별하기 위해서도 사용될 수 있다. 항목은 0-2 척도 또는 0-4 척도로 평가된다. 점수가 높을수록 더 중증도를 나타낸다. 예를 들어, 우울증의 HAM-D 점수 수준이 10-13이면 경증인 것으로 간주되며; 14-17은 경증 내지 중등도로 간주되고; > 17은 중등도 내지 중증으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용하여 치료된 인간은 치료를 시작하기 전에 적어도 약 16, 적어도 약 19, 적어도 약 21, 적어도 약 24, 적어도 약 27, 적어도 약 30, 적어도 약 33, 적어도 약 36, 약 16-19, 약 18-21, 약 21-24, 약 24-27, 약 27-30, 약 30-33, 약 33-36, 약 36-40, 약 15-24, 약 24-33, 또는 약 33-40, 또는 40 초과인 HAM-D 점수를 갖거나 갖기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합의 투여는 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %인 HAM-D 점수의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-5 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 HAM-D를 사용하여 매주 평가된다.
MADRS 점수에서 HAM-D 점수로 또는 그 반대로의 변환은 하기 표를 사용하여 완성될 수 있다.
Figure pct00002
Figure pct00003
해밀턴 불안 척도(HAM-A)는 14개 항목으로 구성된 임상의가 관리하는 척도이며, 0(존재하지 않음)에서 4(매우 심각함) 범위의 5점 척도로 각기 평가된다. 가능한 최고 총 점수는 56점으로 이는 가장 중증 형태의 불안을 나타내고; 가능한 가장 낮은 점수는 0으로, 이는 불안이 없음을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용하여 치료된 인간은 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 약 20-25, 약 25-30, 약 30-35, 약 35-40, 약 40-45, 약 45-50, 약 50-56, 약 25-35, 약 35-45, 약 45-56, 약 25-40, 또는 약 40-56인 해밀턴 불안 척도 (HAM-A) 점수를 갖거나 갖기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합의 투여는 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %인 HAM-A 점수의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-5 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다.
매사추세츠 종합 병원 인지 및 신체 기능 설문지(CPFQ)는 기분 및 불안 장애에서 인지 및 실행 기능 장애를 측정하기 위해 사용되는 7개 항목의 환자가 평가한 척도이며 우울증에 대한 장기 치료 동안 나타나거나 지속될 수 있는 임상적으로 관련된 인지 및 신체 증상을 평가하기 위해 개발되었다. 대상은 이들의 신체 및 인지 기능의 지각 품질을 등급으로 매긴다. 동기/열정, 각성/경계(alertness), 에너지, 집중/주의, 회상, 단어 찾기 능력, 및 날카로움/정신의 예민함인 7개 뚜렷한 항목을 개별적으로 평가하는 중증도의 증가에 따라 1 내지 6으로 채점된다. CPFQ의 신체 차원은 졸음과 피로를 평가하고, 인지 차원은 무관심, 부주위, 건망증, 단어 찾기 곤란함, 및 정신 지체(mental slowness)를 평가한다. 점수가 높을수록 더 많은 장애를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합의 투여는 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %인 CPFQ 점수의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합의 투여는 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %인 CPFQ-인지 하위 척도(항목 4-7) 점수의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-5 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다.
간단한 정신의학 평가 척도(BPRS)는 우울증, 불안, 환각 및 비정상적인 행위와 같은 정신의학적 증상을 측정하기 위해 개발된 임상의가 관리하는 척도이다. 각 증상은 1(존재하지 않음)에서 7(매우 중증)까지 평가된다. 항목이 평가되지 않고 분석에서 제외될 경우 0이 입력된다. 척도는 정신병적 장애에 대해 잘 알고 있고 평가에 사용된 구성을 해석할 수 있는 임상의가 관리하여야 한다. 요인 1(현실 왜곡) 항목은 의심, 환각적 행위 및 비정상적인 사고 내용이다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용하여 치료된 인간은 시작 점수인 간단한 정신의학 평가 척도(BPRS) 요인 1 점수인 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 약 7, 약 3-7, 약 4-7, 약 4-5, 약 5-6, 또는 약 6-7을 갖거나 갖기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합의 투여는 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 약 0.1-6, 약 0.1-1, 약 1-2, 약 2-3, 약 3-4, 약 4-5, 약 5-6, 약 0.1-3, 또는 약 3-6인 BPRS 요인 1 점수 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-5 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용하여 치료된 인간은 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 약 20-25, 약 25-30, 약 30-35, 약 35-40, 약 40-45, 약 45-50, 약 50-55, 약 55-60, 약 60-63, 약 25-35, 약 35-45, 약 45-55, 약 55-63, 약 25-40, 또는 약 40-63인 벡 우울증 평가목록(BDI) 점수를 갖거나 갖기 위해 선택된다.
벡 우울증 평가목록(BDI,　BDI-1A,　BDI-II)은 대상이 지난주에 감정이 어떠하였는지에 대해 21개 질문의 객관식 자기 보고서 평가 목록이다. 각 질문에는 강도에 따라 네 가지 가능한 응답을 설정하였다. 시험이 채점되면, 각 답변에 대해 0 내지 3의 값을 할당하고 그 후 총 점수를 키(key)와 비교하여 우울증의 중증도를 결정한다. 총 점수가 높을수록 더 심한 우울 증상을 나타낸다. 표준 구분 점수는 하기와 같다: 0-9: 최소 우울증을 나타냄; 10-18: 경증 우울증을 나타냄; 19-29: 중등도 우울증을 나타냄; 및 30-63: 중증 우울증을 나타냄.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합의 투여는 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %인 BDI 점수의 감소를 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-5 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예컨대 우울증 유형에 대하여 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용하여 치료된 인간은 적어도 0.5 mg/L, 적어도 1 mg/L, 적어도 2 mg/L, 또는 그 이상인 C 반응성 단백질(CRP) 수준을 갖거나 갖기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합의 투여는 베이스라인 또는 플라세보에 비해 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 또는 적어도 약 50 %인 CRP 수준의 개선을 갖는 인간을 유도한다. 일부 실시양태에서, 감소는 베이스라인과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 플라세보와 비교된다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에서, 예컨대 1-2 주차, 1-3 주차, 1-4 주차, 1-5 주차, 1-6 주차, 4-6 주차, 6-8 주차, 8-12 주차, 12-16 주차 동안, 1 주차의 시작 또는 끝, 2 주차의 시작 또는 끝, 3 주차의 시작 또는 끝, 4 주차의 시작 또는 끝, 5 주차의 시작 또는 끝, 6 주차의 시작 또는 끝, 7 주차의 시작 또는 끝, 8 주차의 시작 또는 끝, 9 주차의 시작 또는 끝, 10 주차의 시작 또는 끝, 11 주차의 시작 또는 끝, 12 주차의 시작 또는 끝, 13 주차의 시작 또는 끝, 14 주차의 시작 또는 끝, 15 주차의 시작 또는 끝, 16 주차의 시작 또는 끝, 또는 임의의 다른 시간에서 평가될 수 있다.
상기 일부 평가에서 일부 점수 사이의 변환은 하기 표에 따라 수행될 수 있다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 중추 신경계(CNS) 장애의 치료를 위한 멀티모달 활성을 갖는 신규 및 경구 NMDA 수용체 길항제이다. 덱스트로메토르판은 글루타메이트 수용체 조절인자로도 알려진 비경쟁적 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제이며, 이는 현재 이용 가능한 우울증 요법과는 다르게 작동하는 새로운 작용 기전이다.
덱스트로메토르판은 또한 시그마-1 수용체 작용제, 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항제, 및 세로토닌과 노르에피네프린 수송체의 억제제이다. 부프로피온은 덱스트로메토르판의 생체이용률을 증가시킬 수 있으며 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제이고, 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항제이다. 덱스트로메토르판과 부프로피온 둘 모두는 니코틴 의존성과 관련된 기전인 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항제이다. 따라서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 금연 치료를 위한 잠재적으로 새로운 작용 기전을 제공한다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 니코틴 중독을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 인간에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 인간에게 1일 2회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 4 개월, 적어도 5 개월, 적어도 6 개월, 약 6-12 개월, 약 1년, 약 2년 또는 그 이상 동안 인간에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 또는 그 이상동안 인간에게 1일 2회 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 흡연자는 애드 립 흡연자 일 수 있거나 이를 위해 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 흡연자는 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 투여하기 전에 하루에 평균 10개 이상의 시가렛, 예컨대 약 10, 약 10-15, 약 10-17, 약 10-20, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 20-25, 약 25-30, 약 30-40, 약 40-50 개의 시가렛을 흡연할 수 있거나 흡연하기 위해 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 니코틴 중독을 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 조합은 유리 염기 형태 또는 염 형태의 덱스트로메토르판을 약 30-100 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 35 mg, 약 35 mg, 약 55 mg, 약 65 mg, 약 75 mg, 약 85 mg, 또는 약 95 mg 함유한다. 일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판은 HBr 염 형태이다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 니코틴 중독을 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 여기서 조합은 유리 염기 또는 염 형태의 부프로피온을 약 100-200 mg, 약 100-150 mg, 약 150-200 mg, 약 100-110 mg, 약 110-120 mg, 약 120-130 mg, 약 130-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-170 mg, 약 170-180 mg, 약 180-190 mg, 약 190-200 mg, 약 105 mg, 약 115 mg, 약 125 mg, 약 135 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155-165 mg, 약 165-175 mg, 약 175-185 mg, 또는 약 185-195 mg 함유한다. 일부 실시양태에서, 부프로피온은 HCl 염 형태이다.
일부 실시양태에서, 인간에게 덱스트로메토르판과 부프로피온 조합의 투여는 매일 흡연 일기를 통해 평가된, 하루 흡연된 시가렛의 수를 사용하여 측정된 바의 흡연 강도의 감소를 유도한다.
인간에게 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 일정 기간, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 3 개월, 4 개월, 6 개월, 또는 그 이상에 걸쳐 부프로피온 단독에 비해 하루 흡연된 시가렛의 평균 수의 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 25 %, 약 5-10 %, 약 10-15 %, 약 15-20 %, 약 20-25 %, 약 25-30 %, 10-20 %, 약 20-30 %, 약 30-40 %, 약 40-50 %, 약 50-60 %, 약 60-80 %, 약 80-100 %, 약 20 %, 약 25 % 초과, 약 30 %, 또는 약 50 % 감소를 유도한다.
인간에게 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 하루당 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 약 8-9, 약 8-10, 약 10-15, 약 15-20, 약 25 개, 또는 그 이상의 시가렛의 평균 감소를 유도한다.
인간에게 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 부프로피온 단독을 사용한 치료와 비교시 흡연 강도의 생화학적 지표인 호기 일산화탄소 수치가 50 % 초과의 감소를 경험한 흡연자가 적어도 30 %, 적어도 35 %, 적어도 40 %, 적어도 45 %, 적어도 50 %, 적어도 55 %, 적어도 60 %, 적어도 65 %, 적어도 70 %, 약 35 %, 약 50 %, 약 60 %, 약 60-80 %, 약 80-90 %, 약 90-100 %와 같은 흡연자의 더 큰 비율을 유도한다.
인간에게 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 치료는 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합 중 하나 또는 두 용량이 결여된 인간에 비해 투여일에 적어도 1, 또는 약 1-2개의 시가렛을 감소시키고 다음날 적어도 1, 적어도 2, 약 1-2, 또는 약 2-3개의 시가렛이 더 감소된 결과를 유도하였다.
인간에 대한 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 사용한 금연 치료는 유사한 설계를 사용한 연구에서 승인된 금연 치료 바레니클린에 대해 보고된 플라세보 보다 개선된 것과 유사한 부프로피온 단독보다 개선된 크기를 유도한다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판의 향상된 생체 이용률, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합은 TRD를 포함하는 본원에서 언급된 임의의 상태의 치료를 위한 보조 요법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 보조 요법은 또 다른 항우울제, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 클로미프라민, 독세핀, 플루옥세틴, 미안세린, 이미프라민, 2-클로로이미프라민, 아미트립틸린, 아목사핀, 데시프라민, 프로트립틸린, 트리미프라민, 노르트립틸린, 마프로틸린, 페넬진, 이소카르복사지드, 트라닐시프로민, 파록세틴, 트라조돈, 시탈로프람, 설트랄린, 아릴옥시 인단아민, 베낙티진, 에스시탈로프람, 플루복사민, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 미르타자핀, 네파조돈, 셀레길린, 시부트라민, 밀나시프란, 테소펜신, 브라소펜신, 모클로베미드, 라사길린, 니알라미드, 이프로니아지드, 이프로클로지드, 톨록사톤, 부트립틸린, 도술레핀, 디벤제핀, 이프린돌, 로페프라민, 오피프라몰, 노르플루옥세틴, 다폭세틴, 케타민, 등, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 또는 임의의 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염과의 조합으로 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, TRD는 덱스트로메토르판의 향상된 생체이용률 또는 혈장 수준에 의해, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있으며 적어도 약 5 %, 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 적어도 약 50 %, 적어도 약 60 %, 적어도 약 70 %, 적어도 약 80 %, 적어도 약 90 %, 최대 약 100 %의 우울 증상의 감소, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 다른 감소를 유도할 수 있다.
덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 달성되는 것과 같은 덱스트로메토르판의 향상된 혈장 수준에 의해 치료될 수 있는 정신 장애는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 공포증, 범 불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 광장공포증, 강박 장애, 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 포함하는 불안 장애; 조증, 조울병, 경조증(hypomania), 단극성 우울증, 우울증, 스트레스 장애, 신체형 장애(somatoform disorder), 인격 장애, 정신병, 정신분열증, 망상 장애, 분열정동 장애(schizoaffective disorder), 분열형(schizotypy), 공격성, 알츠하이머 병에서의 공격성, 초조, 및 알츠하이머 병에서의 초조를 포함한다.
알츠하이머병에서의 초조는 질환이 진행됨에 따라 발생한다. 초조는 그 자체가 부적절한 언어적, 정서적 및/또는 신체적 행위로 나타날 수 있다. 부적절한 행위는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 지리멸렬한 옹알이(incoherent babbling), 부적절한 정서적 반응, 주의 요구, 위협, 과민성, 좌절, 비명, 반복적인 질문, 기분 변화, 저주, 욕설, 신체적 폭발, 정서적 고통, 안절부절, 조마조마함(shredding), 수면장애, 망상, 환각, 서성거림(pacing), 방황, 탐색, 뒤적거림(rummaging), 반복적인 신체 동작, 사재기(hoarding), 미행(shadowing), 때리기(hitting), 긁기(scratching), 물기, 전투성(combativeness), 과잉 행동, 및/또는 발차기를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 알츠하이머병에서의 초조는 덱스트로메토르판의 향상된 혈장 수준에 의해 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있으며 적어도 약 5 %, 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 40 %, 적어도 약 50 %, 적어도 약 60 %, 적어도 약 70 %, 적어도 약 80 %, 적어도 약 90 %, 최대 약 100 %의 초조 관련 증상의 감소, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 다른 감소를 유도할 수 있다.
향상된 생체 이용률 또는 혈장 수준의 덱스트로메토르판으로 치료하거나, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 개선될 수 있는 치료 효과의 측정은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 신경정신의학적 평가목록-임상의(NPI-C) 평가 척도, 전체 및 모든 도메인; 신경정신의학적 평가목록-임상의(NPI-C) 평가 척도 초조 도메인; 코헨-맨스필드 초조 평가목록(CMAI); 치매에서의 우울증에 대한 코넬 척도 (CSDD); 신경정신의학적 평가목록(NPI 초조/공격성 도메인); 병용 약물(병용 약물 사용 빈도); 알츠하이머병 협동 연구- 일상 생활 활동 평가목록(ADCS-ADL); 신경정신의학적 평가목록(NPI) 개별 도메인 및 NPI-C 무관심 도메인을 포함하는 NPI 총 점수(0-144 범위), NPI 초조/공격성 간병인 고충, 변형된 알츠하이머병 협동 연구-초조 변화에 대한 전반적 임상 인상(mADCS-CGIC(Modified Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change) 초조), 환자의 전반적 인상의 변화(PGIC)(간병인에 의해 평가됨), 치매 삶의 질(DEMQOL), 삶의 질-알츠하이머병 측정(QoL-AD), 자릿 부담 척도(Zarit Burden Scale), 치매에서의 자원 활용(RUD), 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위 척도(ADAS-Cog), 간이 정신 상태 검사(MMSE), 간병인 긴장 지수(CSI), 신경정신의학적 평가목록(NPI)의 개별 도메인, 총 신경정신의학적 평가목록(NPI) 점수, 신경정신의학적 평가목록(NPI의 초조/공격성 도메인), 신경정신의학적 평가목록(NPI 도메인에 대한 간병인 고충), 등을 포함한다.
향상된 생체이용률 또는 혈장 수준의 덱스트로메토르판에 의해 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있는 물질 중독 남용은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 약물 의존성의 코카인, 정신자극제(예컨대, 크랙, 코카인, 스피드, 메쓰), 니코틴, 알코올, 오포이드, 항불안약 및 수면약, 대마초(마리화나), 암페타민, 환각제, 펜시클리딘, 휘발성 용매, 및 휘발성 아질산염에 대한 중독을 포함한다. 니코틴 중독은 모든 공지된 형태, 예컨대 흡연용 시가렛, 시가 및/또는 파이프의 니코틴 중독, 및 씹는 토바코에 대한 중독을 포함한다.
향상된 생체이용률 또는 혈장 수준의 덱스트로메토르판에 의해, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있는 뇌기능 장애는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 지능 결핍 예컨대 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 기억 손실, 기억상실증/기억상실 증후군, 간질, 의식 장해, 혼수, 주의력 저하, 언어 장애, 음성 경련(voice spasm), 파킨슨병, 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 자폐증, 운동과다 증후군, 및 정신분열증을 포함하는 장애를 포함한다. 뇌기능 장애는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌동맥 경화증, 뇌정맥 혈전증, 두부 손상, 등을 포함하는 뇌혈관 질환에 의해 유발되는 장애를 포함하며 여기서 증상은 의식 장애, 노인성 치매, 혼수, 주의력 저하, 및 언어 장애를 포함한다.
향상된 생체이용률 또는 혈장 수준의 덱스트로메토르판에 의해, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있는 운동 장애는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 좌불안석증(akathisia), 무동증(akinesia), 연합 운동(associated movement), 무정위 운동증(athetosis), 운동실조증(ataxia), 발리스무스(ballismus), 헤미발리스무스(hemiballismus), 운동완만증(bradykinesia), 뇌성마비, 무도증(chorea), 헌팅톤병, 류마티스 무도증(rheumatic chorea), 시드남 무도증(Sydenham's chorea), 운동이상증, 지연성 운동이상증, 근육긴장이상증, 안검 경련(blepharospasm), 연축사경(spasmodic torticollis), 도파민 반응성 근육긴장이상증(dopamine-responsive dystonia), 파킨슨병, 하지 불안 증후군(RLS), 진전, 본태성 진전(essential tremor), 및 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 및 윌슨병(Wilson's disease)을 포함한다.
향상된 생체이용률 또는 혈장 수준의 덱스트로메토르판에 의해, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있는 치매는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알츠하이머병, 파킨슨병, 혈관 치매, 루이소체(Lewy bodies) 치매, 혼합형 치매, 전두측두엽 치매, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 정상압 수두증, 헌팅톤병, 베르니케-코르사코프 증후군(Wernicke-Korsakoff Syndrome), 및 피크병(Pick's disease)을 포함한다.
향상된 생체이용률 또는 혈장 수준의 덱스트로메토르판에 의해, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있는 운동 뉴론 질환은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 진행성 숨뇌 마비(progressive bulbar palsy), 원발성 측삭 경화증(PLS), 진행성 근위축증(progressive muscular atrophy), 소아마비 후 증후군(PPS), 척수성 근위축증(SMA), 척수성 운동 위축증, 테이 삭스병(Tay-Sach's disease), 산도프병(Sandoff disease), 및 유전성 강직성 하반신마비(hereditary spastic paraplegia)를 포함한다.
향상된 생체이용률 또는 혈장 수준의 덱스트로메토르판에 의해, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있는 신경변성 질환은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알츠하이머병, 프리온 관련 질환, 소뇌 운동실조증(cerebellar ataxia), 척수 소뇌 운동실조증(SCA), 척수성 근위축증(SMA), 숨뇌 근위축증(bulbar muscular atrophy), 프리드리히 운동실조증(Friedrich's ataxia), 헌팅톤병, 루이소체병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS 또는 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 샤이 드레거 증후군(Shy-Drager syndrome), 피질 기저핵 변성(corticobasal degeneration), 진행성 핵상 마비, 윌슨병, 멘케스병(Menkes disease), 부신백질 이영양증, 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반하는 상염색체 우성 뇌 동맥병증(CADASIL), 근 이영양증, 샤르코 마리 투스병(CMT), 가족성 강직성 하반신마비(familial spastic paraparesis), 신경 섬유종증, 올리브교 소뇌 위축증(olivopontine cerebellar atrophy) 또는 변성, 선조체흑질 변성(striatonigral degeneration), 길랑-바레 증후군, 및 강직성 하반신마비를 포함한다.
향상된 생체이용률 또는 혈장 수준의 덱스트로메토르판에 의해, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있는 발작 장애는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 간질성 발작, 비간질성 발작 발작, 간질, 열성 발작; 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 단순 부분 발작, 잭소니안 발작(Jacksonian seizure), 복합 부분 발작, 및 부분 간질 지속증(epilepsia partialis continua)을 포함하는 부분 발작; 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 전신성 긴장 간대 발작(generalized tonic-clonic seizure), 결여 발작, 무긴장성 발작, 간대성 근경련 발작(myoclonic seizure), 소아 간대성 근경련 발작, 및 영아 연축(infantile spasm)을 포함하는 전신성 발작; 및 간질 지속증(status epilepticus)을 포함한다.
향상된 생체이용률 또는 혈장 수준의 덱스트로메토르판에 의해, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있는 두통의 유형은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 편두통, 긴장, 및 군발 두통을 포함한다.
향상된 생체이용률 또는 혈장 수준의 덱스트로메토르판에 의해, 또는 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합에 의해 치료될 수 있는 기타 신경 장애는 레트 증후군(Rett Syndrome), 자폐증, 이명, 의식 장애의 장해, 성기능 장애, 난치성 기침, 기면증, 탈력 발작(cataplexy); 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 외전 연축성 발성장애(abductor spasmodic dysphonia), 내전 연축성 발성장애(adductor spasmodic dysphonia), 근육 긴장 발성장애(muscular tension dysphonia), 및 성대 진전(vocal tremor)을 포함하는 비제어된 후두근 연축으로 인한 음성 장애; 당뇨병성 신경병증, 화학 요법 유발 신경 독성, 예컨대 메토트렉세이트 신경 독성; 이것으로 제한되는 것은 아니지만 복압성 요실금(stress urinary incontinence), 절박성 요실금, 및 대변 실금을 포함하는 실금; 및 발기 기능장애를 포함한다.
일부 실시양태에서,덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합은 통증, 관절 통증, 겸상 적혈구병과 관련된 통증, 거짓숨뇌 감정, 우울증(치료 저항성 우울증 포함), 기억 및 인지관련 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 레트 증후군, 발작, 기침(만성 기침 포함), 등의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합은 난치성 우울증 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합은 이질통 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합은 난치성 통각 과민증 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 항우울제 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합은 피부염 치료에 사용될 수 있다.
덱스트로메토르판의 통증 완화 특성은 덱스트로메토르판과 항우울제, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 덱스트로메토르판과 공동 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 향상될 수 있다.
부프로피온의 통증 완화 특성은 덱스트로메토르판을 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그와 공동 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 향상될 수 있다.
일부 실시양태에서, 케타민 또는 또 다른 NMDA 수용체 길항제는 항우울제, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그과 함께 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 및 퀴니딘은 항우울제, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그와 함께 공동 투여될 수 있다.
이러한 방법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 근골격 통증, 신경병증성 통증(neuropathic pain), 암 관련 통증, 급성 통증, 통각 수용기성 통증(nociceptive pain), 염증성 통증, 관절염 통증, 복합 부위 통증 증후군, 등을 포함하는 임의의 유형의 통증을 치료하기 위해 사용되거나 완화를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그와 덱스트로메토르판의 공동 투여는 염증과 관련된 통증을 포함하는 크론병과 같은 염증 또는 염증성 상태를 치료하거나 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그와 덱스트로메토르판의 공동 투여는 건선, 암, 바이러스 감염을 치료하거나, 또는 다발성 골수종을 위한 애주번트 치료로서 사용될 수 있다.
근골격 통증의 예는 요통(즉 요천추통), 원발성 월경통, 및 관절염 통증, 예컨대 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염을 포함하는 축성 척추관절염, 척추 분쇄 골절과 관련된 통증, 섬유 이형성증, 불완전 골형성, 파제트 골질환, 일과성 골다공증, 및 고관절의 일과성 골다공증 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 항우울제, 예컨대 부프로피온의 조합은 경구 투여하여 요통을 포함하는 근 골격 통증, 및 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 미란 골관절염, 혈청 음성(비 류마토이드) 관절병증, 비관절 류마티즘, 관절 주위 장애, 강직성 척추염을 포함하는 축성 척추관절염, 파제트병, 섬유 이형성증, SAPHO 증후군, 고관절의 일과성 골관절염, 척추 분쇄 골절, 골다공증, 등과 관련된 통증을 완화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 항우울제, 예컨대 부프로피온의 조합은 근골격 통증, 관절염 통증, 및 복합 부위 통증 증후군을 포함하는 염증성 통증을 완화하기 위해 투여될 수 있다.
관절염은 통증과 관련될 수 있는 염증성 관절 질환을 의미한다. 관절염 통증의 예는 골관절염, 미란 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 혈청 음성(비 류마토이드) 관절병증, 비관절 류마티즘, 관절 주위 장애, 샤르코 발(Charcot's foot)을 포함하는 신경병증성 관절병증, 강직성 척추염을 포함하는 축성 척추관절염, 및 SAPHO 증후군과 관련된 통증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 항우울제, 예컨대 부프로피온의 조합은 만성 근골격 통증 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 항우울제, 예컨대 부프로피온의 조합을 투여하여 복합 부위 통증 증후군, 예컨대 복합 부위 통증 증후군 I형(CRPS-I), 복합 부위 통증 증후군 II형(CRPS-II), CRPS-NOS, 또는 또 다른 유형의 CRPS를 완화할 수 있다. CRPS는 염증성 통증의 한 유형이다. CRPS는 또한 신경병증성 요소를 가질 수 있다. 복합 부위 통증 증후군은 허약성 통증 증후군(debilitating pain syndrome)이다. 이는 부종, 및 자율성, 운동 및 감각 변화와 수반될 수 있는 사지의 심한 통증을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 항우울제, 예컨대 부프로피온의 조합은 경구 투여하여 신경 병증성 통증을 완화시킬 수 있다.
신경병증성 통증의 예는 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진 후 신경통(post-herpetic neuralgia), 3차 신경통, 단일신경근병증(monoradiculopathy), 환상 사지 통증, 중추 통증, 등을 포함한다. 신경병증성 통증의 다른 원인은 암 관련 통증, 요부 신경근 압박(lumbar nerve root compression), 척수 손상, 뇌졸증 후 통증, 중추 다발성 경화증 통증, HIV 관련 신경병증, 및 방사 또는 화학 요법 관련 신경병증, 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 항우울제, 예컨대 부프로피온의 조합은 투여되어 섬유근육통을 완화할 수 있다.
용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 인간 또는 다른 동물에서 질환의 진단, 치유, 경감, 치료, 또는 예방하거나, 또는 그렇지 않으면 인간 또는 다른 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 주는 임의의 활성을 포함한다.
항우울제는 덱스트로메토르판과의 조합으로 사용되어 덱스트로메토르판의 치료 특성을 개선할 수 있다. 덱스트로메토르판 및 항우울제 화합물은 별개의 조성물 또는 제형으로 투여될 수 있거나 또는 둘 모두를 포함하는 단일 조성물 또는 제형으로 투여될 수 있다.
퀴니딘은 덱스트로메토르판과 공동 투여하여 향상된 혈장 수준의 덱스트로메토르판을 제공할 수 있다. 퀴니딘과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해, 약 1-1,000 mg, 1-10 mg, 10 mg, 약 5 mg, 약 4.5, 약 1-3 mg, 약 2-4 mg, 약 3-5 mg, 약 4-6 mg, 약 5-7 mg, 약 6-8 mg, 약 7-9 mg, 약 8-10 mg, 약 9-11 mg, 약 10-12 mg, 약 4.5-5 mg, 20 mg, 30 mg, 30-100 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 10-30 mg, 약 30-50 mg, 약 50-70 mg, 약 10-90 mg의 퀴니딘의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이다.
덱스트로메토르판과 공동 투여될 수 있는 항우울제 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 클로미프라민, 독세핀, 플루옥세틴, 미안세린, 이미프라민, 2-클로로이미프라민, 아미트립틸린, 아목사핀, 데시프라민, 프로트립틸린, 트리미프라민, 노르트립틸린, 마프로틸린, 페넬진, 이소카르복사지드, 트라닐시프로민, 파록세틴, 트라조돈, 시탈로프람, 설트랄린, 아릴옥시 인단아민, 베낙티진, 에스시탈로프람, 플루복사민, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 미르타자핀, 네파조돈, 셀레길린, 시부트라민, 밀나시프란, 테소펜신, 브라소펜신, 모클로베미드, 라사길린, 니알라미드, 이프로니아지드, 이프로클로지드, 톨록사톤, 부트립틸린, 도술레핀, 디벤제핀, 이프린돌, 로페프라민, 오피프라몰, 노르플루옥세틴, 다폭세틴, 케타민, 등, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 또는 임의의 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
케타민과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해, 약 0.01-0.2 mg, 약 0.2-0.4 mg, 약 0.4-0.6 mg, 약 0.6-0.8 mg, 약 0.8-1 mg, 약 1-1.2 mg, 약 1.2-1.4 mg, 약 1.4-1.6 mg, 약 1.6-1.8 mg, 약 1.8-2 mg, 약 2-2.2 mg, 약 2.2-2.4 mg, 약 2.4-2.6 mg, 약 2.6-2.8 mg, 약 2.8-3 mg, 약 3-3.2 mg, 약 3.2-3.4 mg, 약 3.4-3.6 mg, 약 3.6-3.8 mg, 약 3.8-4 mg, 약 3.9-4.1 mg, 약 4-4.2 mg, 약 0.2-0.4 mg, 약 0.2-0.6 mg, 약 0.2-0.8 mg, 약 0.2-1 mg, 약 0.2-1.2 mg, 약 0.2-1.4 mg, 약 0.2-1.6 mg, 약 0.2-1.8 mg, 약 0.2-2.0 mg, 0.2-2.5 mg, 약 0.2-3.0 mg, 약 0.2-3.5 mg, 약 0.2-4.0 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 10-500 mg, 약 50-400 mg, 약 50-300 mg, 약 100-250 mg, 약 1-10 mg, 약 10-200 mg, 약 10-150 mg, 약 10-100 mg, 약 10-180 mg, 약 10-160 mg, 약 10-140 mg, 약 10-120 mg, 약 10-100 mg, 약 10-20 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-350 mg, 약 350-400 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 250 mg의 케타민의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
테소펜신과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해, 약 0.1-0.2 mg, 약 0.1-0.3 mg, 약 0.1-0.4 mg, 약 0.1-0.5 mg, 약 0.1-0.6 mg, 약 0.1-0.7 mg, 약 0.1-0.8 mg, 약 0.1-0.9 mg, 약 0.1-0.1 mg, 약 0.1-0.12 mg, 0.01-0.2 mg, 약 0.1-0.3 mg, 약 0.2-0.4 mg, 약 0.3-0.5 mg, 약 0.4-0.6 mg, 약 0.5-0.7 mg, 약 0.6-0.8 mg, 약 0.7-0.9 mg, 약 0.8-1mg, 약 0.9-1.1 mg의 테소펜신의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
브라소펜신과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해, 약 0.01-0.2 mg, 약 0.2-0.4 mg, 약 0.4-0.6 mg, 약 0.6-0.8 mg, 약 0.8-1 mg, 약 1-1.2 mg, 약 1.2-1.4 mg, 약 1.4-1.6 mg, 약 1.6-1.8 mg, 약 1.8-2 mg, 약 2-2.2 mg, 약 2.2-2.4 mg, 약 2.4-2.6 mg, 약 2.6-2.8 mg, 약 2.8-3 mg, 약 3-3.2 mg, 약 3.2-3.4 mg, 약 3.4-3.6 mg, 약 3.6-3.8 mg, 약 3.8-4 mg, 약 3.9-4.1 mg, 약 4-4.2 mg, 약 0.2-0.4 mg, 약 0.2-0.6 mg, 약 0.2-0.8 mg, 약 0.2-1 mg, 약 0.2-1.2 mg, 약 0.2-1.4 mg, 약 0.2-1.6 mg, 약 0.2-1.8 mg, 약 0.2-2.0 mg, 0.2-2.5 mg, 약 0.2-3.0 mg, 약 0.2-3.5 mg, 약 0.2-4.0 mg의 브라소펜신의 일일 용량 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
클로미프라민과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해, 약 10-500 mg, 약 50-400 mg, 약 50-300 mg, 약 100-250 mg, 약 1-10 mg, 약 10-200 mg, 약 10-150 mg, 약 10-100 mg, 약 10-180 mg, 약 10-160 mg, 약 10-140 mg, 약 10-120 mg, 약 10-100 mg, 약 10-20 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-350 mg, 약 350-400 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 250 mg의 클로미프라민의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
독세핀과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-500 mg, 약 1-10 mg, 약 1-40 mg, 약 1-30 mg, 약 1-20 mg, 약 1-18 mg, 약 1-16 mg, 약 1-14 mg, 약 1-12 mg, 약 1-10 mg, 약 10-150 mg, 약 10-125 mg, 약 10-100 mg, 약 10-75 mg, 약 10-70 mg, 약 10-60 mg, 약 10-50 mg, 약 10-40 mg, 약 10-30 mg, 약 10-20 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-500 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg의 독세핀의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
플루옥세틴과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해, 약 1-10 mg, 약 5-15 mg, 약 10-20 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 150 mg의 플루옥세틴의 일일 용량의 일일 용량 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
미안세린과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해, 약 1-300 mg, 약 1-90 mg, 약 1-60 mg, 약 1-30 mg, 약 1-25 mg, 약 1-20 mg, 약 1-15 mg, 약 1-10 mg, 약 10-20 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 150 mg의 미안세린의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
이미프라민과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-10 mg, 약 5-150 mg, 약 5-125 mg, 약 5-100 mg, 약 5-75 mg, 약 5-60 mg, 약 5-50 mg, 약 5-40 mg, 약 5-30 mg, 약 5-25 mg, 약 5-20 mg, 약 5-15 mg, 약 10-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-500 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg의 이미프라민의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
2-클로로이미프라민과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 2-클로로이미프라민에 대한 일일 용량 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
아미트립틸린과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-10 mg, 약 5-100 mg, 약 5-70 mg, 약 5-60 mg, 약 5-50 mg, 약 5-40 mg, 약 5-35 mg, 약 5-30 mg, 약 5-25 mg, 약 5-20 mg, 약 10-20 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-500 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg의 아미트립틸린의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
아목사핀과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해, 약 1-10 mg, 약 10-20 mg, 약 10-300 mg, 약 10-250 mg, 약 10-200 mg, 약 10-150 mg, 약 10-120 mg, 약 10-100 mg, 약 10-80 mg, 약 10-60 mg, 약 10-40 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-500 mg, 약 500-600 mg, 약 600-700 mg, 약 700-800 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg의 아목사핀의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
데시프라민과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해, 약 1-10 mg, 약 1-15 mg, 약 10-20 mg, 약 10-25 mg, 약 10-30 mg, 약 10-40 mg, 약 10-50 mg, 약 10-60 mg, 약 10-70 mg, 약 10-80 mg, 약 10-90 mg, 약 10-100 mg, 약 10-120 mg, 약 10-140 mg, 약 10-150 mg, 약 10-180 mg, 약 10-200 mg, 약 20-30 mg, 약 20-40 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 40-60 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 90-110 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 180-220 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 280-320 mg, 약 300-350 mg, 약 350-400 mg, 약 100-200 mg, 약 25-100 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg의 데시프라민의 일일 용량 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
프로트립틸린과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 5-100 mg, 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-20 mg, 약 2-21 mg, 약 2-22 mg, 약 2-23 mg, 약 2-24 mg, 약 2-25 mg, 약 2-26 mg, 약 2-27 mg, 약 2-28 mg, 약 2-29 mg, 약 2-30 mg, 약 2-35 mg, 약 2-40 mg, 약 15-60 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 150 mg의 프로트립틸린의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
트리미프라민과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해, 약 20-300 mg, 약 1-10 mg, 약 5-20 mg, 약 5-25 mg, 약 5-30 mg, 약 5-35 mg, 약 5-40 mg, 약 5-45 mg, 약 5-50 mg, 약 5-55 mg, 약 5-60 mg, 약 5-65 mg, 약 5-70 mg, 약 5-75 mg, 약 5-100 mg, 약 5-125 mg, 약 5-150 mg, 약 10-20 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 100-200 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 180-220 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-500 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg의 트리미프라민의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
노르트립틸린과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 5-20 mg, 약 5-25 mg, 약 5-30 mg, 약 5-35 mg, 약 5-40 mg, 약 5-45 mg, 약 5-50 mg, 약 5-55 mg, 약 5-60 mg, 약 5-65 mg, 약 5-70 mg, 약 5-75 mg, 약 5-100 mg, 약 5-125 mg, 약 5-150 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 20-30 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 30-50 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-150 mg, 약 50-55 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 80-120 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 150 mg의 노르트립틸린의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
마프로틸린과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 5-20 mg, 약 5-25 mg, 약 5-30 mg, 약 5-35 mg, 약 5-40 mg, 약 5-45 mg, 약 5-50 mg, 약 5-55 mg, 약 5-60 mg, 약 5-65 mg, 약 5-70 mg, 약 5-75 mg, 약 5-100 mg, 약 5-125 mg, 약 5-150 mg, 약 10-15 mg, 약 10-250 mg, 약 10-75 mg, 약 10-50 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 60-90 mg, 약 65-70 mg, 약 70-75 mg, 약 75-80 mg, 약 80-85 mg, 약 80-120 mg, 약 85-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 100-150 mg, 약 120-125 mg, 약 125-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-225 mg, 약 210-240 mg, 약 200-250 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 225 mg의 마프로틸린의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
페넬진과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판)의 조합에 대해 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 5-20 mg, 약 5-25 mg, 약 5-30 mg, 약 5-35 mg, 약 5-40 mg, 약 5-45 mg, 약 5-50 mg, 약 5-55 mg, 약 5-60 mg, 약 5-65 mg, 약 5-70 mg, 약 5-75 mg, 약 5-90 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 40-50 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 50-70 mg, 약 50-200 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 60-90 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 80-120 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 100-150 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 150 mg의 페넬진의 일일 용량 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
이소카르복사지드와 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-5 mg, 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-16 mg, 약 2-17 mg, 약 2-18 mg, 약 2-19 mg, 약 2-20 mg, 약 2-21 mg, 약 2-22 mg, 약 2-23 mg, 약 2-24 mg, 약 2-25 mg, 약 2-26 mg, 약 2-27 mg, 약 2-28 mg, 약 2-29 mg, 약 2-30 mg, 약 2-35 mg, 약 2-40 mg, 약 2-45 mg, 약 2-50 mg, 약 2-55 mg, 약 2-60 mg, 약 5-10 mg, 약 5-15 mg, 약 10-15 mg, 약 10-60 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 30-50 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 50-70 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 150 mg의 이소카르복사지드의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
트라닐시프로민과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-5 mg, 약 1-30 mg, 약 1-25 mg, 약 1-20 mg, 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-16 mg, 약 2-17 mg, 약 2-18 mg, 약 2-19 mg, 약 2-20 mg, 약 2-21 mg, 약 2-22 mg, 약 2-23 mg, 약 2-24 mg, 약 2-25 mg, 약 2-26 mg, 약 2-27 mg, 약 2-28 mg, 약 2-29 mg, 약 2-30 mg, 약 2-35 mg, 약 2-40 mg, 약 2-45 mg, 약 2-50 mg, 약 2-55 mg, 약 2-60 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 150 mg의 트라닐시프로민의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
파록세틴과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-5 mg, 약 1-50 mg, 약 1-20 mg, 약 1-15 mg, 약 1-10 mg, 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-16 mg, 약 2-17 mg, 약 2-18 mg, 약 2-19 mg, 약 2-20 mg, 약 2-30 mg, 약 2-40 mg, 약 2-50 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 150 mg의 파록세틴의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
트라조돈과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-10 mg, 약 10-20 mg, 약 10-30 mg, 약 10-40 mg, 약 10-50 mg, 약 10-60 mg, 약 10-70 mg, 약 10-80 mg, 약 10-90 mg, 약 10-100 mg, 약 10-120 mg, 약 10-140 mg, 약 10-150 mg, 약 10-180 mg, 약 10-200 mg, 약 10-250 mg, 약 10-300 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 트라조돈의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
시탈로프람과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-5 mg, 약 1-20 mg, 약 1-15 mg, 약 1-10 mg, 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-20 mg, 약 2-25 mg, 약 2-30 mg, 약 2-35 mg, 약 2-40 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 150 mg의 시탈로프람의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
설트랄린과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-5 mg, 약 1-50 mg, 약 1-45 mg, 약 1-40 mg, 약 1-30 mg, 약 1-20 mg, 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-16 mg, 약 2-17 mg, 약 2-18 mg, 약 2-19 mg, 약 2-20 mg, 약 2-21 mg, 약 2-22 mg, 약 2-23 mg, 약 2-24 mg, 약 2-25 mg, 약 2-26 mg, 약 2-27 mg, 약 2-28 mg, 약 2-29 mg, 약 2-30 mg, 약 2-35 mg, 약 2-40 mg, 약 2-45 mg, 약 2-50 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-75 mg, 약 75-80 mg, 약 80-85 mg, 약 85-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-125 mg, 약 125-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-300 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 225 mg의 설트랄린의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
아릴옥시 인단아민과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 아릴옥시 인단아민의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
베낙티진과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 베낙티진의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
에스시탈로프람과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해, 약 1-5 mg, 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-12 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-20 mg, 약 5-10 mg, 약 5-15 mg, 약 10-15 mg, 약 10-30 mg, 약 15-20 mg, 약 15-30 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-200 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 50 mg의 에스시탈로프람의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
플루복사민과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 50-300 mg, 1-10 mg, 약 10-20 mg, 약 10-30 mg, 약 10-40 mg, 약 10-50 mg, 약 10-60 mg, 약 10-70 mg, 약 10-80 mg, 약 10-90 mg, 약 10-100 mg, 약 10-120 mg, 약 10-140 mg, 약 10-150 mg, 약 10-180 mg, 약 10-200 mg, 약 10-250 mg, 약 10-300 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 90-110 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 180-220 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 240-260 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 280-320 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-500 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg의 플루복사민의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
벤라팍신과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-10 mg, 약 5-20 mg, 약 5-25 mg, 약 5-30 mg, 약 5-35 mg, 약 5-40 mg, 약 5-45 mg, 약 5-50 mg, 약 5-55 mg, 약 5-60 mg, 약 5-65 mg, 약 5-70 mg, 약 5-75 mg, 약 5-100 mg, 약 5-125 mg, 약 5-150 mg, 약 10-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 120-180 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 225, 약 250 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 벤라팍신의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
데스벤라팍신과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-20 mg, 약 2-21 mg, 약 2-22 mg, 약 2-23 mg, 약 2-24 mg, 약 2-25 mg, 약 2-30 mg, 약 2-35 mg, 약 2-40 mg, 약 2-45 mg, 약 2-50 mg, 약 2-75 mg, 약 2-100 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 20-30 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 40-60 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 80-120 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 150 mg의 데스벤라팍신의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
둘록세틴과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-5 mg, 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-20 mg, 약 2-21 mg, 약 2-22 mg, 약 2-23 mg, 약 2-24 mg, 약 2-25 mg, 약 2-26 mg, 약 2-27 mg, 약 2-28 mg, 약 2-29 mg, 약 2-30 mg, 약 2-35 mg, 약 2-40 mg, 약 2-45 mg, 약 2-60 mg, 약 2-90 mg, 약 2-120 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 20-40 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 30-50 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 50-70 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 120 mg의 둘록세틴의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
미르타자핀과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 2-5 mg, 약 2-6 mg, 약 2-7 mg, 약 2-8 mg, 약 2-9 mg, 약 2-10 mg, 약 2-11 mg, 약 2-12 mg, 약 2-13 mg, 약 2-14 mg, 약 2-15 mg, 약 2-20 mg, 약 2-25 mg, 약 2-30 mg, 약 2-35 mg, 약 2-40 mg, 약 2-45 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 5-100 mg, 약 10-15 mg, 약 10-50 mg, 약 15-20 mg, 약 15-45 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 60 mg, 약 75 mg의 미르타자핀의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
네파조돈과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-10 mg, 약 10-20 mg, 약 20-40 mg, 약 20-50 mg, 약 20-60 mg, 약 20-70 mg, 약 20-80 mg, 약 20-90 mg, 약 20-100 mg, 약 20-120 mg, 약 20-140 mg, 약 20-160 mg, 약 20-180 mg, 약 20-200 mg, 약 20-250 mg, 약 20-300 mg, 약 20-450 mg, 약 20-600 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 80-120 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 160-240 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-1000 mg, 약 1000-1500 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 네파조돈의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
셀레길린과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.5-2 mg, 약 2-5 mg, 약 1-10 mg, 약 1-9 mg, 약 1-8 mg, 약 1-7 mg, 약 1-6 mg, 약 1-5 mg, 약 1-3 mg, 약 3-5 mg, 약 5-10 mg, 약 5-15 mg, 약 10-15 mg, 약 15-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg의 셀레길린의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
시부트라민과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-5 mg, 약 1-15 mg, 약 1-10 mg, 약 1-8 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 120 mg의 시부트라민의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
라사길린과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.3 mg, 약 0.3-0.5 mg, 약 0.3-0.7 mg, 약 0.5-0.7 mg, 약 0.5-1.5 mg, 약 0.7-0.9 mg, 약 0.9-1.0 mg, 약 1.0-1.5 mg, 약 1.5-2.0 mg, 약 2.0-3.0 mg, 약 0.1 mg, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 2 mg의 라사길린의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
밀나시프란과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-7.5 mg, 약 7.5-12.5 mg, 약 5-20 mg, 약 5-100 mg, 약 5-90 mg, 약 5-80 mg, 약 5-70 mg, 약 5-60 mg, 약 5-50 mg, 약 5-40 mg, 약 12.5-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-30 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 약 40-60 mg, 약 55-60 mg, 약 60-65 mg, 약 65-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 80-120 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 180-220 mg, 약 200-300 mg, 약 300-400 mg, 약 7.5 mg, 약 12.5 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 60 mg, 약 100 mg, 약 200 mg의 밀나시프란의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
모클로베미드와 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 1-10 mg, 약 10-20 mg, 약 20-25 mg, 약 20-450 mg, 약 20-300 mg, 약 20-250 mg, 약 20-200 mg, 약 20-150 mg, 약 20-100 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-320 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 430-470 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 모클로베미드의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
니알라미드와 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 니알라미드의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
이프로니아지드와 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 이프로니아지드의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
이프로클로지드와 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 이프로클로지드의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
톨록사톤과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 톨록사톤의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
부트립틸린과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 부트립틸린의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
도술레핀과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 도술레핀의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
디벤제핀과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 디벤제핀의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
이프린돌과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 이프린돌의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
로페프라민과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 로페프라민의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
오피프라몰과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 오피프라몰의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
노르플루옥세틴과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 노르플루옥세틴의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
다폭세틴과 덱스트로메토르판(중수소 변형된 덱스트로메토르판, 예컨대 d6-덱스트로메토르판, 및 비중수소 변형된 덱스트로메토르판 포함)의 조합에 대해 약 0.1-0.25 mg, 약 0.25-0.5 mg, 약 0.5-0.75 mg, 약 0.75-1 mg, 약 1-5 mg, 약 5-10 mg, 약 10-15 mg, 약 15-20 mg, 약 20-25 mg, 약 25-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-120 mg, 약 120-140 mg, 약 140-150 mg, 약 150-160 mg, 약 160-180 mg, 약 180-200 mg, 약 200-220 mg, 약 220-240 mg, 약 240-250 mg, 약 250-260 mg, 약 260-280 mg, 약 280-300 mg, 약 300-320 mg, 약 320-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 약 450-500 mg, 약 500-550 mg, 약 550-600 mg, 약 600-650 mg, 약 650-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-1000 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 다폭세틴의 일일 용량, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 용량이 투여될 수 있다.
부프로피온은 하기에 나타낸 구조(부프로피온 히드로클로라이드 형태를 나타냄)를 갖는다.
Figure pct00011
덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합은 그렇지 않으면 어느 한 성분을 단독으로 투여하여 달성되는 것보다 더 큰 효능, 예컨대 더 큰 통증 완화를 제공할 수 있다. 광범위 대사자에서, 덱스트로메토르판은 신속하고 광범위하게 대사되어, 고용량에서도 전신 노출을 낮출 수 있다. 부프로피온은 항우울제와 진통제 특성 외에도 덱스트로메토르판 대사의 억제제이다. 부프로피온은 도파민 및 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 또한, 이것은 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항제일 수 있으며, 염증성 질환관 관련된 사이토카인을 조절할 수 있다. 부프로피온은 종양 괴사 인자-알파 및 인터페론-감마의 수준에 영향을 줄 수 있다. 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온(트레오히드로부프로피온 또는 트레오디히드로부프로피온으로도 알려짐), 및 에리트로히드록시부프로피온(에리트로히드로부프로피온 또는 에리트로디히드로부프로피온으로도 알려짐)을 포함하는 부프로피온의 대사 산물은 또한 덱스트로메토르판 대사의 억제제이다. 따라서 체내에서 신속하게 전환되는 부피로피온 형태(예컨대, 염, 수화물, 용매화물, 다형체 등)를 포함하는 부프로피온은 히드록시부프로피온, 트레오히드로부프로피온, 및 에리트로히드로부프로피온의 프로드러그이다. 부프로피온의 프로드러그는 N-메틸부프로피온 및 N-벤질부프로피온을 포함할 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 이러한 억제는 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시켜, 결과적으로 통증, 우울증, 금연 등을 포함하는 신경 장애의 완화와 같은 부가 또는 상승 효능을 유도할 수 있다. 따라서 덱스트로메토르판 대사의 억제는 조합의 많은 가능한 이점 중 단지 하나이지만, 부프로피온과 덱스트로메토르판의 공동 투여는 이에 의해 많은 개체에 대해 부프로피온의 효능을 향상시킬 수 있다. 부프로피온과 덱스트로메토르판의 공동 투여는 많은 개체에 대해 부프로피온의 진통제 특성을 향상시킬 수 있다. 부프로피온과 덱스트로메토르판의 공동 투여는 또한 더 신속한 작용의 개시를 포함하여, 많은 개체에 대해 부프로피온의 항우울제 특성을 향상시킬 수 있다.
덱스트로메토르판과 부프로피온의 공동 투여의 또 다른 가능한 이점은 덱스트로메토르판에 의한 치료와 관련한 유해 사례, 예컨대 경면(somnolence)의 가능성을 감소시키는데 유용할 수 있다는 것이다. 이는 예를 들어 덱스트로메토르판을 사용한 치료의 결과로서 유해 사례를 경험하는 위험에 있는 인간 환자에서 유용할 수 있다.
덱스트로메토르판과 부프로피온의 공동 투여의 또 다른 가능한 이점은 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그에 의해 치료시에 관련된 유해 사례, 예컨대 발작의 가능성을 감소시키는데 유용할 수 있다는 것이다. 이는 예를 들어 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그를 사용한 치료의 결과로서 유해 사례를 경험하는 위험에 있는 인간 환자에서 유용할 수 있다.
덱스트로메토르판, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그와 관련하여, 공동 투여는 중추 신경계 유해 사례, 위장 사례, 또는 임의의 이들 화합물과 관련된 또 다른 유형의 유해 사례를 감소시킬 수 있다. 중추 신경계(CNS) 유해 사례는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 신경과민증, 현기증, 불면증, 어지럼증(light-headedness), 진전, 환각, 경련, CNS 우울증, 공포, 불안, 두통, 과민성 또는 흥분 증가, 이명, 졸음(drowsiness), 현기증, 진정(sedation), 경면, 혼란, 방향상실, 권태, 조화 운동 불능(incoordination), 피로, 다행증(euphoria), 신경과민증, 불면증, 수면장애, 경련성 발작, 흥분, 긴장증적 유사 상태(catatonic-like states), 히스테리, 환각, 망상, 편집증, 두통 및/또는 편두통, 및 추체외로 증상(extrapyramidal symptom) 예컨대 안구운동 발작(oculogyric crisis), 사경(torticollis), 과다 흥분성(hyperexcitability), 근 긴장(muscle tone) 증가, 운동실조증, 및/또는 혀 돌출(tongue protrusion)을 포함한다.
위장 유해 사례는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메스꺼움, 구토, 복통, 연하곤란(dysphagia), 소화불량, 설사, 복부 팽만(abdominal distension), 고창(flatulence), 출혈이 있는 소화성 궤양, 묽은 변(loose stool), 변비, 위통(stomach pain), 속쓰림, 가스, 식욕 상실, 위 포만감, 소화불량, 팽만감(bloating), 위산과다증(hyperacidity), 구강 건조(dry mouth), 위장 장애, 및 위의 통증(gastric pain)을 포함한다.
덱스트로메토르판과 항우울제, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여는 반드시 2종의 화합물이 동일 제형으로 투여될 필요는 없다. 예를 들어, 2종의 화합물은 단일 제형으로 투여될 수 있거나, 이들은 2개의 개별 제형으로 투여될 수 있다. 추가로, 2종의 화합물은 동시에 투여될 수 있지만, 이것이 필수는 아니다. 화합물은 두 가지 모두가 공동 투여에 의한 치료가 수행되는 시간 중 적어도 일부 동안 동시에 인간 체내에 존재하기만 한다면 상이한 시간에 제공될 수 있다.
부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 및/또는 덱스트로메토르판의 부작용은 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 트레오히드록시부프로피온을 투여함으로써 감소될 수 있다. 감소될 수 있는 부작용의 예는 회전 및 움직임의 비정상적 감각, 초조, 팔 쇠약(arm weakness), 팽만감, 흐린 시력(blurred vision), 눈의 작열감, 귀(들)에서의 윙윙거리는 소리(들), 활력 징후의 변화(이것으로 제한되는 것은 아니지만, 심박수, 호흡수, 체온, 및 혈압 포함), 냉감, 변비, 집중력 저하, 수면 곤란, 잠들기 곤란, 배뇨 곤란, 배변 곤란, 귀의 불쾌감, 눈의 불쾌감, 위의 불쾌감, 현기증, 입술 건조, 구강 건조, 인후 건조, 월경통, 피로, 열이나는 느낌(feeling feverish), 머리가 무거운 느낌(feeling heavy headed), 평소보다 더 초조한 느낌, 평소보다 더 피곤한 느낌, 피곤한 느낌, 수전증, 손 쇠약(hand weakness), 두통, 속쓰림, 일과성 열감(hot flash), 혈압 상승, 피부 민감성 증가, 머리와 얼굴에서 피부 민감성 증가, 불수의 근육 수축(involuntary muscle contraction), 전신에서 불수의 근육 수축, 무릎 통증, 다리 쇠약, 어지럼증, 묽은 변, 식욕 상실, 요통, 월경 장애, 금속성 맛(metallic taste), 평소보다 더 많은 타액, 점막 건조, 비 충혈(nasal congestion), 메스꺼움, 콧물, 눈에서의 가벼운 압감각의 감각, 스트레칭 또는 하품시 떨림, 피부 민감성, 팔, 얼굴, 및/또는 머리에서의 피부 민감성, 수면 장애, 연변(soft stool), 위 동통, 위 불쾌감, 땀에 젖은 손 및/또는 발, 인후 자극, 인후통, 이명, 진전, 및/또는 쇠약을 포함한다. 임의의 이들 부작용은 또한 MedRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities)에서 발견한 상응하는 용어, 동등한 용어 또는 그렇지 않으면 관련된 용어에 따라 참조되거나 군으로 분류될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 조합의 공동 투여는 결과적으로 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 및 덱스트로메토르판 둘 모두가 조합의 통증 완화 특성에 기여하게 한다. 예를 들어, 조합은 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 단독에 비해 또는 덱스트로메토르판 단독에 비해 잠재적으로 더 신속한 작용의 개시를 포함하는 개선된 통증 완화 특성을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합은 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 단독에 비해 적어도 약 0.5 %, 적어도 약 1 %, 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 50 %, 적어도 100 %, 최대 약 500 % 또는 최대 1000 %, 약 0.5 % 내지 약 1000 %, 약 10 % 내지 약 20 %, 약 20 % 내지 약 30 %, 약 30 % 내지 약 40 %, 약 40 % 내지 약 50 %, 약 50 % 내지 약 60 %, 약 60 % 내지 약 70 %, 약 70 % 내지 약 80 %, 약 80 % 내지 약 90 %, 약 90 % 내지 약 100 %, 약 100 % 내지 약 110 %, 약 110 % 내지 약 120 %, 약 120 % 내지 약 130 %, 약 130 % 내지 약 140 %, 약 140 % 내지 약 150 %, 약 150 % 내지 약 160 %, 약 160 % 내지 약 170 %, 약 170 % 내지 약 180 %, 약 180 % 내지 약 190 %, 약 190 % 내지 약 200 %의 개선된 통증 완화 특성, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위 또는 그 사이에서 임의의 양의 통증 완화를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합은 덱스트로메토르판 단독과 비교하여 적어도 약 0.5 %, 적어도 약 1 %, 적어도 약 10 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 50 %, 적어도 100 %, 최대 약 500 % 또는 최대 1000 %, 약 0.5 % 내지 약 1000 %, 약 10 % 내지 약 20 %, 약 20 % 내지 약 30 %, 약 30 % 내지 약 40 %, 약 40 % 내지 약 50 %, 약 50 % 내지 약 60 %, 약 60 % 내지 약 70 %, 약 70 % 내지 약 80 %, 약 80 % 내지 약 90 %, 약 90 % 내지 약 100 %, 약 100 % 내지 약 110 %, 약 110 % 내지 약 120 %, 약 120 % 내지 약 130 %, 약 130 % 내지 약 140 %, 약 140 % 내지 약 150 %, 약 150 % 내지 약 160 %, 약 160 % 내지 약 170 %, 약 170 % 내지 약 180 %, 약 180 % 내지 약 190 %, 약 190 % 내지 약 200 %의 개선된 통증 완화 특성, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위 또는 그 사이에서 임의의 양의 통증 완화를 가질 수 있다.
달리 명시되지 않는한, 구조, 명칭, 또는 임의의 다른 수단에 의해 본원에서 화합물, 예컨대 덱스트로메토르판, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온에 대한 임의의 언급은 약학적으로 허용 가능한 염; 대체 고체 형태, 예컨대 다형체, 용매화물, 수화물 등; 호변 이성질체; 중수소 변형된 화합물, 예컨대 중수소 변형된 덱스트로메토르판; 또는 화합물이 본원에서 기재한 바와 같이 사용되는 조건하에 본원에서 기재한 화합물로 신속히 전환될 수 있는 임의의 화학 종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 하나의 과잉 입체 이성질체가 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 과잉 S 거울상 이성질체(예컨대 적어도 60 %, 적어도 70 %, 적어도 75 %, 적어도 80 %, 적어도 85 %, 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 99 % 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 S 거울상 이성질체) 또는 과잉 R 거울상 이성질체(예컨대 적어도 60 %, 적어도 70 %, 적어도 75 %, 적어도 80 %, 적어도 85 %, 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 99 % 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 R 거울상 이성질체)가 투여될 수 있다.
중수소 농축된 부프로피온, 및/또는 순수 거울상 이성질체 중수소 농축된 부프로피온의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기에 나타낸 것들을 포함한다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
일부 실시양태에서, 둘 모두의 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 임의의 이들 화합물의 대사 산물, 또는 프로드러그는 즉시 방출되도록 제제화 되고, 다른 실시양태에서 둘 모두의 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그는 지속 방출(sustained release) 되도록 제제화된다.
중수소 변형된 덱스트로메토르판의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기에 나타낸 것들을 포함한다.
Figure pct00015
제형 또는 조성물은 단독으로 또는 비히클 내에 덱스트로메토르판과 덱스트로메토르판의 대사를 억제하는 화합물, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 블렌드 또는 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 덱스트로메토르판과 부프로피온은 서로 분산되거나 또는 비히클 내에서 함께 분산될 수 있다. 분산물은 고체 물질의 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서, 개별 작은 입자는 실질적으로 하나의 화합물이지만, 2가지 상이한 약물의 2가지 분말이 고체 비히클 물질과 블렌딩된다면 일어날 수 있는 것과 같이 작은 입자는 서로 분산되고, 블렌딩은 고체 형태로 수행된다. 일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 및 부프로피온은 조성물 또는 제형 내에서 실질적으로 균일하게 분산될 수 있다. 대안적으로, 덱스트로메토르판과 부프로피온은 조성물 또는 제형 내에서 별개의 도메인 또는 상으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 한 약물은 코팅에 존재할 수 있고, 또 다른 약물은 코팅 내 코어에 존재할 수 있다. 예를 들어, 한 약물은 지속 방출용으로 제제화될 수 있고, 또 다른 약물은 즉시 방출용으로 제제화될 수 있다.
일부 실시양태는 지속 방출을 제공하는 형태의 부프로피온 및 즉시 방출을 제공하는 형태의 덱스트로메토르판을 함유하는 정제의 투여를 포함한다. 부프로피온의 지속 방출이 달성될 수 있는 많은 방식이 있지만, 일부 실시양태에서, 부프로피온은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 조합된다. 예를 들어, 부프로피온 히드로클로라이드의 입자는 미세결정질 셀룰로오스와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들어 메토셀®(METHOCEL®))과 블렌딩되어 블렌딩된 분말의 혼합물을 형성할 수 있다. 그 후 이는 즉시 방출 덱스트로메토르판과 단일 정제로 조합될 수 있다.
덱스트로메토르판 및/또는 항우울제, 예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온 및 에리트로히드록시부프로피온, 또는 비-부프로피온 항우울제(이들 모두는 편의상 본원에서 총괄적으로 "치료 화합물"로서 언급된다)는 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005]에 기재된 바와 같이 선택된 투여 경로와 표준 약학적 실무에 기초하여 선택된 약학 담체와 조합될 수 있다. 활성 성분과 담체의 상대적인 비율은, 예를 들어 화합물의 용해도와 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 실무에 의해 결정될 수 있다.
치료 화합물은 결과적으로 환자의 체내에서 요망하는 작용의 부위 또는 부위(들)과 활성제(들)의 접촉을 유도할 수 있는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합물로 약제와 함께 사용 가능한 임의의 종래 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 이들은 약학 조성물 내에 유일한 활성제로서 투여될 수 있거나, 또는 이들은 다른 치료 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
치료 화합물은 선택된 투여 경로, 예컨대 경구 또는 비경구에 적합한 다양한 형태로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 점에서, 비경구 투여는 하기 경로에 의한 투여를 포함한다: 정맥 내, 근육 내, 피하, 안내, 활액 내, 경피를 포함하는 경상피, 눈, 설하 및 협측; 흡입법, 에어로졸 및 직장 침투성을 통한 눈, 피부, 안구, 직장 및 비강 흡입을 포함하는 국소.
부프로피온에 대한 덱스트로메토르판의 비율은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 부프로피온에 대한 덱스트로메토르판의 중량비는 약 0.1 내지 약 10, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.2 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.1 내지 약 0.3, 약 0.2 내지 약 0.4, 약 0.3 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 0.7, 약 0.8 내지 약 1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.6, 약 0.9, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되거나 임의의 이들 값들 사이의 범위의 임의의 비율일 수 있다. 0.1의 비율은 덱스트로메토르판의 중량이 부프로피온의 1/10인 것을 나타낸다. 10의 비율은 덱스트로메토르판의 중량이 부프로피온의 10배인 것을 나타낸다.
치료 조성물 중의 덱스트로메토르판의 양은 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 액체 조성물은 약 0.0001 %(w/v) 내지 약 50 %(w/v), 약 0.01 %(w/v) 내지 약 20 %(w/v), 약 0.01 % 내지 약 10 %(w/v), 약 0.001 %(w/v) 내지 약 1 %(w/v), 약 0.1 %(w/v) 내지 약 0.5 %(w/v), 약 1 %(w/v) 내지 약 3 %(w/v), 약 3 %(w/v) 내지 약 5 %(w/v), 약 5 %(w/v) 내지 약 7 %(w/v), 약 7 %(w/v) 내지 약 10 %(w/v), 약 10 %(w/v) 내지 약 15 %(w/v), 약 15 %(w/v) 내지 약 20 %(w/v), 약 20 %(w/v) 내지 약 30 %(w/v), 약 30 %(w/v) 내지 약 40 %(w/v), 또는 약 40 %(w/v) 내지 약 50 %(w/v)의 덱스트로메토르판을 포함할 수 있다.
일부 액체 제형은 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 350 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 70 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 55 mg, 약 40 mg 내지 약 42 mg, 약 42 mg 내지 약 44 mg, 약 44 mg 내지 약 46 mg, 약 46 mg 내지 약 48 mg, 약 48 mg 내지 약 50 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 110 mg 내지 약 130 mg, 약 170 mg 내지 약 190 mg, 약 45 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 덱스트로메토르판, 또는 임의의 이들 값에 의해 제한되거나 임의의 이들 값 사이의 범위의 임의의 양의 덱스트로메토르판을 함유할 수 있다.
일부 고체 조성물은 적어도 약 5 %(w/w), 적어도 약 10 %(w/w), 적어도 약 20 %(w/w), 적어도 약 50 %(w/w), 적어도 약 70 %(w/w), 적어도 약 80 %, 약 10 %(w/w) 내지 약 30 %(w/w), 약 10 %(w/w) 내지 약 20 %(w/w), 약 20 %(w/w) 내지 약 30 %(w/w), 약 30 %(w/w) 내지 약 50 %(w/w), 약 30 %(w/w) 내지 약 40 %(w/w), 약 40 %(w/w) 내지 약 50 %(w/w), 약 50 %(w/w) 내지 약 80 %(w/w), 약 50 %(w/w) 내지 약 60 %(w/w), 약 70 %(w/w) 내지 약 80 %(w/w), 또는 약 80 %(w/w) 내지 약 90 %(w/w)의 덱스트로메토르판을 포함할 수 있다.
일부 고체 제형은 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 350 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 42 mg, 약 42 mg 내지 약 44 mg, 약 44 mg 내지 약 46 mg, 약 46 mg 내지 약 48 mg, 약 48 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 70 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 110 mg 내지 약 130 mg, 약 170 mg 내지 약 190 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 덱스트로메토르판, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되거나 임의의 이들 값들 사이의 범위의 덱스트로메토르판의 임의의 양을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판의 양은 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.75 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위, 또는 환자의 체중을 근거로 이들 범위에 의해 제한되거나 또는 이들 범위 내의 임의의 값일 수 있다.
치료 조성물 내의 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 양은 달라질 수 있다. 덱스트로메토르판의 혈장 수준 증가가 바람직한 경우, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그는 덱스트로메토르판의 혈장 수준을 증가시키는 양으로 투여되어야 한다. 예를 들어, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그는 8 일차, 9 일차, 또는 10 일차에 인간에서 덱스트로메토르판의 혈장 농도가 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판의 혈장 농도의 적어도 약 2배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 30배, 적어도 약 40배, 적어도 약 50배, 적어도 약 60배, 적어도 약 70배, 또는 적어도 약 80배가 되도록 하는 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그는 8 일차, 9 일차, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 투약 시간으로부터 12시간 곡선 하 면적(AUC0 -12), 또는 덱스트로메토르판 투약 후 12시간 동안 인간에서 평균 혈장 농도(Cavg)가 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판의 혈장 농도의 적어도 약 2배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 30배, 적어도 약 40배, 적어도 약 50배, 적어도 약 60배, 적어도 약 70배, 또는 적어도 약 80배가 되도록 하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그는 8 일차, 9 일차, 또는 10 일차에 인간에서 덱스트로메토르판의 최대 혈장 농도(Cmax)가 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판의 혈장 농도의 적어도 약 2배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 30배, 또는 적어도 약 40배가 되는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여의 경우, 덱스트로메토르판 혈장 수준의 증가는 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판에 비해 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 첫째 날에 발생할 수 있다. 예를 들어, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여된 첫째 날에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 수준의 적어도 약 1.5배, 적어도 약 적어도 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 또는 적어도 약 10배일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 첫째 날의 덱스트로메토르판 AUC는 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 AUC의 적어도 2배일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 첫째 날의 덱스트로메토르판 AUC0 -12는 적어도 약 15 ng·hr/mL, 적어도 약 17 ng·hr/mL, 적어도 약 19 ng·hr/mL, 적어도 약 20 ng·hr/mL, 적어도 약 22 ng·hr/mL, 적어도 약 23 ng·hr/mL, 적어도 약 24 ng·hr/mL, 적어도 약 25 ng·hr/mL, 적어도 약 26 ng·hr/mL, 적어도 약 27 ng·hr/mL, 적어도 약 28 ng·hr/mL, 적어도 약 29 ng·hr/mL, 적어도 약 30 ng·hr/mL, 적어도 약 31 ng·hr/mL, 적어도 약 32 ng·hr/mL, 적어도 약 33 ng·hr/mL, 적어도 약 34 ng·hr/mL, 적어도 약 35 ng·hr/mL, 적어도 약 36 ng·hr/mL, 적어도 약 37 ng·hr/mL, 적어도 약 38 ng·hr/mL, 적어도 약 39 ng·hr/mL, 적어도 약 40 ng·hr/mL, 적어도 약 41 ng·hr/mL, 적어도 약 42 ng·hr/mL, 적어도 약 43 ng·hr/mL, 적어도 약 44 ng·hr/mL, 적어도 약 45 ng·hr/mL, 적어도 약 46 ng·hr/mL, 적어도 약 47 ng·hr/mL, 적어도 약 48 ng·hr/mL, 적어도 약 49 ng·hr/mL, 적어도 약 50 ng·hr/mL, 적어도 약 51 ng·hr/mL, 적어도 약 52 ng·hr/mL, 적어도 약 53 ng·hr/mL, 적어도 약 54 ng·hr/mL, 적어도 약 55 ng·hr/mL, 적어도 약 56 ng·hr/mL, 적어도 약 또는 56.7 ng·hr/mL일 수 있고, 최대 10,000 ng·hr/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 8 일차의 덱스트로메토르판 AUC0 -12는 적어도 약 40 ng·hr/mL, 적어도 약 50 ng·hr/mL, 적어도 약 60 ng·hr/mL, 적어도 약 70 ng·hr/mL, 적어도 약 80 ng·hr/mL, 적어도 약 90 ng·hr/mL, 적어도 약 100 ng·hr/mL, 적어도 약 150 ng·hr/mL, 적어도 약 200 ng·hr/mL, 적어도 약 250 ng·hr/mL, 적어도 약 300 ng·hr/mL, 적어도 약 350 ng·hr/mL, 적어도 약 400 ng·hr/mL, 적어도 약 450 ng·hr/mL, 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 550 ng·hr/mL, 약 500 ng·hr/mL 내지 약 600 ng·hr/mL, 약 500 ng·hr/mL 내지 약 550 ng·hr/mL, 약 500 ng·hr/mL 내지 약 525 ng·hr/mL, 약 525 ng·hr/mL 내지 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 650 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 750 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 약 800 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL, 약 850 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL, 약 850 ng·hr/mL 내지 약 875 ng·hr/mL, 약 875 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL, 약 900 ng·hr/mL 내지 약 1,000 ng·hr/mL, 약 1,000 ng·hr/mL 내지 약 1,100 ng·hr/mL, 약 1,100 ng·hr/mL 내지 약 1,200 ng·hr/mL, 약 1,200 ng·hr/mL 내지 약 1,300 ng·hr/mL, 약 1,300 ng·hr/mL 내지 약 1,400 ng·hr/mL, 약 1,400 ng·hr/mL 내지 약 1,500 ng·hr/mL, 약 1,500 ng·hr/mL 내지 약 1,600 ng·hr/mL, 약 1,600 ng·hr/mL 내지 약 1,700 ng·hr/mL, 약 1,700 ng·hr/mL 내지 약 1,800 ng·hr/mL, 약 1,800 ng·hr/mL 내지 약 2,000 ng·hr/mL, 적어도 약 850 ng·hr/mL, 적어도 약 900 ng·hr/mL, 적어도 약 950 ng·hr/mL, 적어도 약 1000 ng·hr/mL, 적어도 약 1050 ng·hr/mL, 적어도 약 1100 ng·hr/mL, 적어도 약 1150 ng·hr/mL, 적어도 약 1200 ng·hr/mL, 적어도 약 1250 ng·hr/mL, 적어도 약 1300 ng·hr/mL, 적어도 약 1350 ng·hr/mL, 적어도 약 1400 ng·hr/mL, 적어도 약 1450 ng·hr/mL, 적어도 약 1500 ng·hr/mL, 적어도 약 1550 ng·hr/mL, 적어도 약 1600 ng·hr/mL, 적어도 약 1625 ng·hr/mL, 적어도 약 1650 ng·hr/mL, 적어도 약 1675 ng·hr/mL, 또는 적어도 약 1686.3 ng·hr/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 50,000 ng·hr/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 8 일차의 덱스트로메토르판 AUC0 -24는 적어도 약 50 ng·hr/mL, 적어도 약 75 ng·hr/mL, 적어도 약 100 ng·hr/mL, 적어도 약 200 ng·hr/mL, 적어도 약 300 ng·hr/mL, 적어도 약 400 ng·hr/mL, 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 적어도 약 900 ng·hr/mL, 적어도 약 1000 ng·hr/mL, 적어도 약 1100 ng·hr/mL, 적어도 약 1200 ng·hr/mL, 적어도 약 1300 ng·hr/mL, 적어도 약 1400 ng·hr/mL, 적어도 약 1500 ng·hr/mL, 적어도 약 1600 ng·hr/mL, 적어도 약 1700 ng·hr/mL, 적어도 약 1800 ng·hr/mL, 적어도 약 1900 ng·hr/mL, 적어도 약 2000 ng·hr/mL, 적어도 약 2100 ng·hr/mL, 적어도 약 2200 ng·hr/mL, 적어도 약 2300 ng·hr/mL, 적어도 약 2400 ng·hr/mL, 적어도 약 2500 ng·hr/mL, 적어도 약 2600 ng·hr/mL, 적어도 약 2700 ng·hr/mL, 적어도 약 2800 ng·hr/mL, 적어도 약 1850 ng·hr/mL, 적어도 약 2900 ng·hr/mL, 적어도 약 2950 ng·hr/mL, 또는 적어도 약 2975.3 ng·hr/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 100,000 ng·hr/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 8 일차의 덱스트로메토르판 AUC0 - inf는 적어도 약 75 ng·hr/mL, 적어도 약 100 ng·hr/mL, 적어도 약 200 ng·hr/mL, 적어도 약 300 ng·hr/mL, 적어도 약 400 ng·hr/mL, 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 적어도 약 900 ng·hr/mL, 적어도 약 1000 ng·hr/mL, 적어도 약 1100 ng·hr/mL, 적어도 약 1200 ng·hr/mL, 적어도 약 1300 ng·hr/mL, 적어도 약 1400 ng·hr/mL, 적어도 약 1500 ng·hr/mL, 적어도 약 1600 ng·hr/mL, 적어도 약 1700 ng·hr/mL, 적어도 약 1800 ng·hr/mL, 적어도 약 1900 ng·hr/mL, 적어도 약 2000 ng·hr/mL, 적어도 약 2100 ng·hr/mL, 적어도 약 2200 ng·hr/mL, 적어도 약 2300 ng·hr/mL, 적어도 약 2400 ng·hr/mL, 적어도 약 2500 ng·hr/mL, 적어도 약 2600 ng·hr/mL, 적어도 약 2700 ng·hr/mL, 적어도 약 2800 ng·hr/mL, 적어도 약 2900 ng·hr/mL, 적어도 약 3000 ng·hr/mL, 적어도 약 3100 ng·hr/mL, 적어도 약 3200 ng·hr/mL, 적어도 약 3300 ng·hr/mL, 적어도 약 3400 ng·hr/mL, 적어도 약 3500 ng·hr/mL, 적어도 약 3600 ng·hr/mL, 적어도 약 3700 ng·hr/mL, 적어도 약 3800 ng·hr/mL, 적어도 약 3900 ng·hr/mL, 적어도 약 4000 ng·hr/mL, 적어도 약 4100 ng·hr/mL, 적어도 약 4200 ng·hr/mL, 적어도 약 4300 ng·hr/mL, 적어도 약 4400 ng·hr/mL, 적어도 약 4500 ng·hr/mL, 적어도 약 4600 ng·hr/mL, 적어도 약 4700 ng·hr/mL, 적어도 약 4800 ng·hr/mL, 적어도 약 4900 ng·hr/mL, 적어도 약 5000 ng·hr/mL, 적어도 약 5100 ng·hr/mL, 적어도 약 5200 ng·hr/mL, 적어도 약 5300 ng·hr/mL, 적어도 약 5400 ng·hr/mL, 적어도 약 5500 ng·hr/mL, 적어도 약 5600 ng·hr/mL, 적어도 약 5700 ng·hr/mL, 적어도 약 5800 ng·hr/mL, 적어도 약 5900 ng·hr/mL, 적어도 약 6000 ng·hr/mL, 적어도 약 6100 ng·hr/mL, 적어도 약 6200 ng·hr/mL, 적어도 약 6300 ng·hr/mL, 적어도 약 6400 ng·hr/mL, 적어도 약 6500 ng·hr/mL, 적어도 약 6600 ng·hr/mL, 적어도 약 6700 ng·hr/mL, 적어도 약 6800 ng·hr/mL, 적어도 약 6900 ng·hr/mL, 적어도 약 7000 ng·hr/mL, 적어도 약 7100 ng·hr/mL, 적어도 약 7150 ng·hr/mL, 적어도 약 7200 ng·hr/mL, 또는 적어도 약 7237.3 ng·hr/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 100,000 ng·hr/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 AUC0 -12는 적어도 약 40 ng·hr/mL, 적어도 약 50 ng·hr/mL, 적어도 약 60 ng·hr/mL, 적어도 약 70 ng·hr/mL, 적어도 약 80 ng·hr/mL, 적어도 약 90 ng·hr/mL, 적어도 약 100 ng·hr/mL, 적어도 약 150 ng·hr/mL, 적어도 약 200 ng·hr/mL, 적어도 약 250 ng·hr/mL, 적어도 약 300 ng·hr/mL, 적어도 약 350 ng·hr/mL, 적어도 약 400 ng·hr/mL, 적어도 약 450 ng·hr/mL, 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 550 ng·hr/mL, 약 500 ng·hr/mL 내지 약 600 ng·hr/mL, 약 500 ng·hr/mL 내지 약 550 ng·hr/mL, 약 500 ng·hr/mL 내지 약 525 ng·hr/mL, 약 525 ng·hr/mL 내지 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 650 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 750 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 약 800 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL, 약 850 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL, 약 850 ng·hr/mL 내지 약 875 ng·hr/mL, 약 875 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL, 약 900 ng·hr/mL 내지 약 1,000 ng·hr/mL, 약 1,000 ng·hr/mL 내지 약 1,100 ng·hr/mL, 약 1,100 ng·hr/mL 내지 약 1,200 ng·hr/mL, 약 1,200 ng·hr/mL 내지 약 1,300 ng·hr/mL, 약 1,300 ng·hr/mL 내지 약 1,400 ng·hr/mL, 약 1,400 ng·hr/mL 내지 약 1,500 ng·hr/mL, 약 1,500 ng·hr/mL 내지 약 1,600 ng·hr/mL, 약 1,600 ng·hr/mL 내지 약 1,700 ng·hr/mL, 약 1,700 ng·hr/mL 내지 약 1,800 ng·hr/mL, 약 1,800 ng·hr/mL 내지 약 2,000 ng·hr/mL, 적어도 약 850 ng·hr/mL, 적어도 약 900 ng·hr/mL, 적어도 약 950 ng·hr/mL, 적어도 약 1000 ng·hr/mL, 적어도 약 1050 ng·hr/mL, 적어도 약 1100 ng·hr/mL, 적어도 약 1150 ng·hr/mL, 적어도 약 1200 ng·hr/mL, 적어도 약 1250 ng·hr/mL, 적어도 약 1300 ng·hr/mL, 적어도 약 1350 ng·hr/mL, 적어도 약 1400 ng·hr/mL, 적어도 약 1450 ng·hr/mL, 적어도 약 1500 ng·hr/mL, 적어도 약 1550 ng·hr/mL, 적어도 약 1600 ng·hr/mL, 적어도 약 1625 ng·hr/mL, 적어도 약 1650 ng·hr/mL, 적어도 약 1675 ng·hr/mL, 또는 적어도 약 1686.3 ng·hr/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 50,000 ng·hr/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 AUC0 -24는 적어도 약 50 ng·hr/mL, 적어도 약 75 ng·hr/mL, 적어도 약 100 ng·hr/mL, 적어도 약 200 ng·hr/mL, 적어도 약 300 ng·hr/mL, 적어도 약 400 ng·hr/mL, 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 적어도 약 900 ng·hr/mL, 적어도 약 1000 ng·hr/mL, 적어도 약 1100 ng·hr/mL, 적어도 약 1200 ng·hr/mL, 적어도 약 1300 ng·hr/mL, 적어도 약 1400 ng·hr/mL, 적어도 약 1500 ng·hr/mL, 적어도 약 1600 ng·hr/mL, 적어도 약 1700 ng·hr/mL, 적어도 약 1800 ng·hr/mL, 적어도 약 1900 ng·hr/mL, 적어도 약 2000 ng·hr/mL, 적어도 약 2100 ng·hr/mL, 적어도 약 2200 ng·hr/mL, 적어도 약 2300 ng·hr/mL, 적어도 약 2400 ng·hr/mL, 적어도 약 2500 ng·hr/mL, 적어도 약 2600 ng·hr/mL, 적어도 약 2700 ng·hr/mL, 적어도 약 2800 ng·hr/mL, 적어도 약 1850 ng·hr/mL, 적어도 약 2900 ng·hr/mL, 적어도 약 2950 ng·hr/mL, 또는 적어도 약 2975.3 ng·hr/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 100,000 ng·hr/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 AUC0 - inf는 적어도 약 75 ng·hr/mL, 적어도 약 100 ng·hr/mL, 적어도 약 200 ng·hr/mL, 적어도 약 300 ng·hr/mL, 적어도 약 400 ng·hr/mL, 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 적어도 약 900 ng·hr/mL, 적어도 약 1000 ng·hr/mL, 적어도 약 1100 ng·hr/mL, 적어도 약 1200 ng·hr/mL, 적어도 약 1300 ng·hr/mL, 적어도 약 1400 ng·hr/mL, 적어도 약 1500 ng·hr/mL, 적어도 약 1600 ng·hr/mL, 적어도 약 1700 ng·hr/mL, 적어도 약 1800 ng·hr/mL, 적어도 약 1900 ng·hr/mL, 적어도 약 2000 ng·hr/mL, 적어도 약 2100 ng·hr/mL, 적어도 약 2200 ng·hr/mL, 적어도 약 2300 ng·hr/mL, 적어도 약 2400 ng·hr/mL, 적어도 약 2500 ng·hr/mL, 적어도 약 2600 ng·hr/mL, 적어도 약 2700 ng·hr/mL, 적어도 약 2800 ng·hr/mL, 적어도 약 2900 ng·hr/mL, 적어도 약 3000 ng·hr/mL, 적어도 약 3100 ng·hr/mL, 적어도 약 3200 ng·hr/mL, 적어도 약 3300 ng·hr/mL, 적어도 약 3400 ng·hr/mL, 적어도 약 3500 ng·hr/mL, 적어도 약 3600 ng·hr/mL, 적어도 약 3700 ng·hr/mL, 적어도 약 3800 ng·hr/mL, 적어도 약 3900 ng·hr/mL, 적어도 약 4000 ng·hr/mL, 적어도 약 4100 ng·hr/mL, 적어도 약 4200 ng·hr/mL, 적어도 약 4300 ng·hr/mL, 적어도 약 4400 ng·hr/mL, 적어도 약 4500 ng·hr/mL, 적어도 약 4600 ng·hr/mL, 적어도 약 4700 ng·hr/mL, 적어도 약 4800 ng·hr/mL, 적어도 약 4900 ng·hr/mL, 적어도 약 5000 ng·hr/mL, 적어도 약 5100 ng·hr/mL, 적어도 약 5200 ng·hr/mL, 적어도 약 5300 ng·hr/mL, 적어도 약 5400 ng·hr/mL, 적어도 약 5500 ng·hr/mL, 적어도 약 5600 ng·hr/mL, 적어도 약 5700 ng·hr/mL, 적어도 약 5800 ng·hr/mL, 적어도 약 5900 ng·hr/mL, 적어도 약 6000 ng·hr/mL, 적어도 약 6100 ng·hr/mL, 적어도 약 6200 ng·hr/mL, 적어도 약 6300 ng·hr/mL, 적어도 약 6400 ng·hr/mL, 적어도 약 6500 ng·hr/mL, 적어도 약 6600 ng·hr/mL, 적어도 약 6700 ng·hr/mL, 적어도 약 6800 ng·hr/mL, 적어도 약 6900 ng·hr/mL, 적어도 약 7000 ng·hr/mL, 적어도 약 7100 ng·hr/mL, 적어도 약 7150 ng·hr/mL, 적어도 약 7200 ng·hr/mL, 또는 적어도 약 7237.3 ng·hr/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 100,000 ng·hr/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 10 일차의 덱스트로메토르판 AUC0 -12는 적어도 약 40 ng·hr/mL, 적어도 약 50 ng·hr/mL, 적어도 약 60 ng·hr/mL, 적어도 약 70 ng·hr/mL, 적어도 약 80 ng·hr/mL, 적어도 약 90 ng·hr/mL, 적어도 약 100 ng·hr/mL, 적어도 약 150 ng·hr/mL, 적어도 약 200 ng·hr/mL, 적어도 약 250 ng·hr/mL, 적어도 약 300 ng·hr/mL, 적어도 약 350 ng·hr/mL, 적어도 약 400 ng·hr/mL, 적어도 약 450 ng·hr/mL, 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 550 ng·hr/mL, 약 500 ng·hr/mL 내지 약 600 ng·hr/mL, 약 500 ng·hr/mL 내지 약 550 ng·hr/mL, 약 500 ng·hr/mL 내지 약 525 ng·hr/mL, 약 525 ng·hr/mL 내지 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 650 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 750 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 약 800 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL, 약 850 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL, 약 850 ng·hr/mL 내지 약 875 ng·hr/mL, 약 875 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL, 약 900 ng·hr/mL 내지 약 1,000 ng·hr/mL, 약 1,000 ng·hr/mL 내지 약 1,100 ng·hr/mL, 약 1,100 ng·hr/mL 내지 약 1,200 ng·hr/mL, 약 1,200 ng·hr/mL 내지 약 1,300 ng·hr/mL, 약 1,300 ng·hr/mL 내지 약 1,400 ng·hr/mL, 약 1,400 ng·hr/mL 내지 약 1,500 ng·hr/mL, 약 1,500 ng·hr/mL 내지 약 1,600 ng·hr/mL, 약 1,600 ng·hr/mL 내지 약 1,700 ng·hr/mL, 약 1,700 ng·hr/mL 내지 약 1,800 ng·hr/mL, 약 1,800 ng·hr/mL 내지 약 2,000 ng·hr/mL, 적어도 약 850 ng·hr/mL, 적어도 약 900 ng·hr/mL, 적어도 약 950 ng·hr/mL, 적어도 약 1000 ng·hr/mL, 적어도 약 1050 ng·hr/mL, 적어도 약 1100 ng·hr/mL, 적어도 약 1150 ng·hr/mL, 적어도 약 1200 ng·hr/mL, 적어도 약 1250 ng·hr/mL, 적어도 약 1300 ng·hr/mL, 적어도 약 1350 ng·hr/mL, 적어도 약 1400 ng·hr/mL, 적어도 약 1450 ng·hr/mL, 적어도 약 1500 ng·hr/mL, 적어도 약 1550 ng·hr/mL, 적어도 약 1600 ng·hr/mL, 적어도 약 1625 ng·hr/mL, 적어도 약 1650 ng·hr/mL, 적어도 약 1675 ng·hr/mL, 또는 적어도 약 1686.3 ng·hr/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 50,000 ng·hr/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 10 일차의 덱스트로메토르판 AUC0 -24는 적어도 약 50 ng·hr/mL, 적어도 약 75 ng·hr/mL, 적어도 약 100 ng·hr/mL, 적어도 약 200 ng·hr/mL, 적어도 약 300 ng·hr/mL, 적어도 약 400 ng·hr/mL, 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 적어도 약 900 ng·hr/mL, 적어도 약 1000 ng·hr/mL, 적어도 약 1100 ng·hr/mL, 적어도 약 1200 ng·hr/mL, 적어도 약 1300 ng·hr/mL, 적어도 약 1400 ng·hr/mL, 적어도 약 1500 ng·hr/mL, 적어도 약 1600 ng·hr/mL, 적어도 약 1700 ng·hr/mL, 적어도 약 1800 ng·hr/mL, 적어도 약 1900 ng·hr/mL, 적어도 약 2000 ng·hr/mL, 적어도 약 2100 ng·hr/mL, 적어도 약 2200 ng·hr/mL, 적어도 약 2300 ng·hr/mL, 적어도 약 2400 ng·hr/mL, 적어도 약 2500 ng·hr/mL, 적어도 약 2600 ng·hr/mL, 적어도 약 2700 ng·hr/mL, 적어도 약 2800 ng·hr/mL, 적어도 약 1850 ng·hr/mL, 적어도 약 2900 ng·hr/mL, 적어도 약 2950 ng·hr/mL, 또는 적어도 약 2975.3 ng·hr/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 100,000 ng·hr/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 10 일차의 덱스트로메토르판 AUC0 - inf는 적어도 약 75 ng·hr/mL, 적어도 약 100 ng·hr/mL, 적어도 약 200 ng·hr/mL, 적어도 약 300 ng·hr/mL, 적어도 약 400 ng·hr/mL, 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 적어도 약 900 ng·hr/mL, 적어도 약 1000 ng·hr/mL, 적어도 약 1100 ng·hr/mL, 적어도 약 1200 ng·hr/mL, 적어도 약 1300 ng·hr/mL, 적어도 약 1400 ng·hr/mL, 적어도 약 1500 ng·hr/mL, 적어도 약 1600 ng·hr/mL, 적어도 약 1700 ng·hr/mL, 적어도 약 1800 ng·hr/mL, 적어도 약 1900 ng·hr/mL, 적어도 약 2000 ng·hr/mL, 적어도 약 2100 ng·hr/mL, 적어도 약 2200 ng·hr/mL, 적어도 약 2300 ng·hr/mL, 적어도 약 2400 ng·hr/mL, 적어도 약 2500 ng·hr/mL, 적어도 약 2600 ng·hr/mL, 적어도 약 2700 ng·hr/mL, 적어도 약 2800 ng·hr/mL, 적어도 약 2900 ng·hr/mL, 적어도 약 3000 ng·hr/mL, 적어도 약 3100 ng·hr/mL, 적어도 약 3200 ng·hr/mL, 적어도 약 3300 ng·hr/mL, 적어도 약 3400 ng·hr/mL, 적어도 약 3500 ng·hr/mL, 적어도 약 3600 ng·hr/mL, 적어도 약 3700 ng·hr/mL, 적어도 약 3800 ng·hr/mL, 적어도 약 3900 ng·hr/mL, 적어도 약 4000 ng·hr/mL, 적어도 약 4100 ng·hr/mL, 적어도 약 4200 ng·hr/mL, 적어도 약 4300 ng·hr/mL, 적어도 약 4400 ng·hr/mL, 적어도 약 4500 ng·hr/mL, 적어도 약 4600 ng·hr/mL, 적어도 약 4700 ng·hr/mL, 적어도 약 4800 ng·hr/mL, 적어도 약 4900 ng·hr/mL, 적어도 약 5000 ng·hr/mL, 적어도 약 5100 ng·hr/mL, 적어도 약 5200 ng·hr/mL, 적어도 약 5300 ng·hr/mL, 적어도 약 5400 ng·hr/mL, 적어도 약 5500 ng·hr/mL, 적어도 약 5600 ng·hr/mL, 적어도 약 5700 ng·hr/mL, 적어도 약 5800 ng·hr/mL, 적어도 약 5900 ng·hr/mL, 적어도 약 6000 ng·hr/mL, 적어도 약 6100 ng·hr/mL, 적어도 약 6200 ng·hr/mL, 적어도 약 6300 ng·hr/mL, 적어도 약 6400 ng·hr/mL, 적어도 약 6500 ng·hr/mL, 적어도 약 6600 ng·hr/mL, 적어도 약 6700 ng·hr/mL, 적어도 약 6800 ng·hr/mL, 적어도 약 6900 ng·hr/mL, 적어도 약 7000 ng·hr/mL, 적어도 약 7100 ng·hr/mL, 적어도 약 7150 ng·hr/mL, 적어도 약 7200 ng·hr/mL, 또는 적어도 약 7237.3 ng·hr/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 100,000 ng·hr/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 첫째 날의 덱스트로메토르판 Cmax는 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 Cmax의 적어도 2배 일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 첫째 날의 덱스트로메토르판 Cmax는 적어도 약 1.0 ng/mL, 적어도 약 1.5 ng/mL, 적어도 약 2.0 ng/mL, 적어도 약 2.5 ng/mL, 적어도 약 3.0 ng/mL, 적어도 약 3.1 ng/mL, 적어도 약 3.2 ng/mL, 적어도 약 3.3 ng/mL, 적어도 약 3.4 ng/mL, 적어도 약 3.5 ng/mL, 적어도 약 3.6 ng/mL, 적어도 약 3.7 ng/mL, 적어도 약 3.8 ng/mL, 적어도 약 3.9 ng/mL, 적어도 약 4.0 ng/mL, 적어도 약 4.1 ng/mL, 적어도 약 4.2 ng/mL, 적어도 약 4.3 ng/mL, 적어도 약 4.4 ng/mL, 적어도 약 4.5 ng/mL, 적어도 약 4.6 ng/mL, 적어도 약 4.7 ng/mL, 적어도 약 4.8 ng/mL, 적어도 약 4.9 ng/mL, 적어도 약 5.0 ng/mL, 적어도 약 5.1 ng/mL, 적어도 약 5.2 ng/mL, 적어도 약 5.3 ng/mL, 적어도 약 5.4 ng/mL, 적어도 약 5.5 ng/mL, 적어도 약 5.6 ng/mL, 적어도 약 5.7 ng/mL, 적어도 약 5.8 ng/mL, 적어도 약 5.9 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 6.1 ng/mL, 적어도 약 6.2 ng/mL, 적어도 약 6.3 ng/mL, 적어도 약 6.4 ng/mL, 적어도 약 6.5 ng/mL, 적어도 약 6.6 ng/mL, 적어도 약 6.7 ng/mL, 적어도 약 6.8 ng/mL, 적어도 약 6.9 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 7.1 ng/mL, 적어도 약 7.2 ng/mL, 적어도 약 7.3 ng/mL, 적어도 약 7.4 ng/mL, 적어도 약 7.5 ng/mL, 적어도 약 7.6 ng/mL, 적어도 약 7.7 ng/mL, 적어도 약 7.8 ng/mL, 적어도 약 7.9 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 8.1 ng/mL, 적어도 약 8.2 ng/mL, 적어도 약 8.3 ng/mL, 적어도 약 8.4 ng/mL, 적어도 약 8.5 ng/mL, 적어도 약 8.6 ng/mL, 또는 적어도 약 8.7 ng/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 1000 ng·hr/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 8 일차의 덱스트로메토르판 Cmax는 약 50 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 55 ng/mL, 약 55 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 85 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 95 ng/mL, 약 95 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 105 ng/mL, 약 105 ng/mL 내지 약 110 ng/mL, 약 110 ng/mL 내지 약 115 ng/mL, 약 115 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 130 ng/mL, 약 130 ng/mL 내지 약 135 ng/mL, 약 135 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 약 145 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 150 ng/mL 내지 약 155 ng/mL, 약 155 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 170 ng/mL, 약 170 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 115 ng/mL, 적어도 약 120 ng/mL, 적어도 약 125 ng/mL, 적어도 약 130 ng/mL, 적어도 약 135 ng/mL, 적어도 약 140 ng/mL, 적어도 약 145 ng/mL, 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 155 ng/mL, 또는 적어도 약 158.1 ng/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 Cmax는 약 50 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 55 ng/mL, 약 55 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 85 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 95 ng/mL, 약 95 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 105 ng/mL, 약 105 ng/mL 내지 약 110 ng/mL, 약 110 ng/mL 내지 약 115 ng/mL, 약 115 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 130 ng/mL, 약 130 ng/mL 내지 약 135 ng/mL, 약 135 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 약 145 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 150 ng/mL 내지 약 155 ng/mL, 약 155 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 170 ng/mL, 약 170 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 115 ng/mL, 적어도 약 120 ng/mL, 적어도 약 125 ng/mL, 적어도 약 130 ng/mL, 적어도 약 135 ng/mL, 적어도 약 140 ng/mL, 적어도 약 145 ng/mL, 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 155 ng/mL, 또는 적어도 약 158.1 ng/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 10 일차의 덱스트로메토르판 Cmax는 약 50 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 55 ng/mL, 약 55 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 85 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 95 ng/mL, 약 95 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 105 ng/mL, 약 105 ng/mL 내지 약 110 ng/mL, 약 110 ng/mL 내지 약 115 ng/mL, 약 115 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 130 ng/mL, 약 130 ng/mL 내지 약 135 ng/mL, 약 135 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 약 145 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 150 ng/mL 내지 약 155 ng/mL, 약 155 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 170 ng/mL, 약 170 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 115 ng/mL, 적어도 약 120 ng/mL, 적어도 약 125 ng/mL, 적어도 약 130 ng/mL, 적어도 약 135 ng/mL, 적어도 약 140 ng/mL, 적어도 약 145 ng/mL, 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 155 ng/mL, 또는 적어도 약 158.1 ng/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그는 덱스트로메토르판의 2회의 개별 및 연속 투여 사이의 기간에 걸쳐 덱스트로메토르판의 Cavg, 즉 적어도 약 4.0 ng/mL, 적어도 약 5.0 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 115 ng/mL, 적어도 약 120 ng/mL, 적어도 약 125 ng/mL, 적어도 약 130 ng/mL, 적어도 약 135 ng/mL, 적어도 약 140 ng/mL, 또는 적어도 약 140.5 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 30 ng/mL, 약 30 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 40 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 55 ng/mL, 약 55 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 85 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 95 ng/mL, 약 95 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 105 ng/mL, 약 105 ng/mL 내지 약 110 ng/mL, 약 110 ng/mL 내지 약 115 ng/mL, 약 115 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 130 ng/mL, 약 130 ng/mL 내지 약 135 ng/mL, 약 135 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 약 145 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 150 ng/mL 내지 약 155 ng/mL, 약 155 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 170 ng/mL, 약 170 ng/mL 내지 약 200 ng/mL이 되도록 하는 양으로 투여되고, 일부 실시양태에서, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다. 예를 들어, 덱스트로메토르판을 1 일차에 오전 8시 및 오후 8시에 투여하고, 1 일차에 오전 8시 이후 및 오후 8시 이전에 덱스트로메토르판을 투여하지 않은 경우, 덱스트로메토르판의 2회의 개별 및 연속 투여 사이의 기간은 1 일차에 오전 8시 직후부터 오후 8시 직전까지이다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 8 일차의 덱스트로메토르판 Cavg는 적어도 약 4.0 ng/mL, 적어도 약 5.0 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 115 ng/mL, 적어도 약 120 ng/mL, 적어도 약 125 ng/mL, 적어도 약 130 ng/mL, 적어도 약 135 ng/mL, 적어도 약 140 ng/mL, 또는 적어도 약 140.5 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 30 ng/mL, 약 30 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 40 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 55 ng/mL, 약 55 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 85 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 95 ng/mL, 약 95 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 105 ng/mL, 약 105 ng/mL 내지 약 110 ng/mL, 약 110 ng/mL 내지 약 115 ng/mL, 약 115 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 130 ng/mL, 약 130 ng/mL 내지 약 135 ng/mL, 약 135 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 약 145 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 150 ng/mL 내지 약 155 ng/mL, 약 155 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 170 ng/mL, 약 170 ng/mL 내지 약 200 ng/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다. 상기에서 주어진 Cavg 값은 덱스트로메토르판의 2회 개별 및 연속 투여 사이의 기간 동안 일 수 있거나, 또는 덱스트로메토르판이 8 일차에 한 번만 투여되는 경우, Cavg는 덱스트로메토르판의 첫 번째 투약 후 12시간 동안 일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 Cavg는 적어도 약 4.0 ng/mL, 적어도 약 5.0 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 115 ng/mL, 적어도 약 120 ng/mL, 적어도 약 125 ng/mL, 적어도 약 130 ng/mL, 적어도 약 135 ng/mL, 적어도 약 140 ng/mL, 또는 적어도 약 140.5 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 30 ng/mL, 약 30 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 40 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 55 ng/mL, 약 55 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 85 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 95 ng/mL, 약 95 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 105 ng/mL, 약 105 ng/mL 내지 약 110 ng/mL, 약 110 ng/mL 내지 약 115 ng/mL, 약 115 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 130 ng/mL, 약 130 ng/mL 내지 약 135 ng/mL, 약 135 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 약 145 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 150 ng/mL 내지 약 155 ng/mL, 약 155 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 170 ng/mL, 약 170 ng/mL 내지 약 200 ng/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다. 상기에서 주어진 Cavg 값은 덱스트로메토르판의 2회 개별 및 연속 투여 사이의 기간 동안 일 수 있거나, 또는 덱스트로메토르판이 9 일차에 한 번만 투여되는 경우, Cavg는 덱스트로메토르판의 첫 번째 투약 후 12시간 동안 일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 10 일차의 덱스트로메토르판 Cavg는 적어도 약 4.0 ng/mL, 적어도 약 5.0 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 115 ng/mL, 적어도 약 120 ng/mL, 적어도 약 125 ng/mL, 적어도 약 130 ng/mL, 적어도 약 135 ng/mL, 적어도 약 140 ng/mL, 또는 적어도 약 140.5 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 30 ng/mL, 약 30 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 40 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 55 ng/mL, 약 55 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 85 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 95 ng/mL, 약 95 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 105 ng/mL, 약 105 ng/mL 내지 약 110 ng/mL, 약 110 ng/mL 내지 약 115 ng/mL, 약 115 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 130 ng/mL, 약 130 ng/mL 내지 약 135 ng/mL, 약 135 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 약 145 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 150 ng/mL 내지 약 155 ng/mL, 약 155 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 170 ng/mL, 약 170 ng/mL 내지 약 200 ng/mL일 수 있고, 일부 실시양태에서, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다. 상기에서 주어진 Cavg 값은 덱스트로메토르판의 2회 개별 및 연속 투여 사이의 기간 동안 일 수 있거나, 또는 덱스트로메토르판이 10 일차에 한 번만 투여되는 경우, Cavg는 덱스트로메토르판의 첫 번째 투약 후 12시간 동안 일 수 있다.
덱스트로메토르판 변동 지수 값 FI(%)은 하기 등식에 의해 결정될 수 있다:
Figure pct00016
.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 8 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 예컨대 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의한 혈장 수준 향상 없이 8일 동안 투여된 덱스트로메토르판에 비해 적어도 1.5 배 또는 적어도 2배 감소된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 예컨대 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의한 혈장 수준 향상 없이 9일 동안 투여된 덱스트로메토르판에 비해 적어도 1.5 배 또는 적어도 2배 감소된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 10 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 예컨대 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의한 혈장 수준 향상 없이 10일 동안 투여된 덱스트로메토르판에 비해 적어도 1.5 배 또는 적어도 2 배 감소된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 8 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 100 % 미만, 50 % 미만, 40 % 미만, 30 % 미만, 약 20-50 %, 약 20-40 %, 약 20-30 %, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 FI(%) 값이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 100 % 미만, 50 % 미만, 40 % 미만, 30 % 미만, 약 20-50 %, 약 20-40 %, 약 20-30 %, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 FI(%) 값이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 100 % 미만, 50 % 미만, 40 % 미만, 30 % 미만, 약 20-50 %, 약 20-40 %, 약 20-30 %, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 FI(%) 값이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 8 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 예컨대 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의한 혈장 수준 향상 없이 8일 동안 투여된 덱스트로메토르판에 비해 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 또는 적어도 6배 감소된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 예컨대 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의한 혈장 수준 향상 없이 9일 동안 투여된 덱스트로메토르판에 비해 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 또는 적어도 6배 감소된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 10 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 예컨대 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의한 혈장 수준 향상 없이 10일 동안 투여된 덱스트로메토르판에 비해 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 또는 적어도 6배 감소된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 8 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 100 % 미만, 70 % 미만, 60 % 미만, 50 % 미만, 약 30-70 %, 약 30-60 %, 약 30-50 %, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 FI(%) 값이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 100 % 미만, 70 % 미만, 60 % 미만, 50 % 미만, 약 30-70 %, 약 30-60 %, 약 30-50 %, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 FI(%) 값이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그의 공동 투여에 의해 덱스트로메토르판 혈장 수준이 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 FI(%)는 100 % 미만, 70 % 미만, 60 % 미만, 50 % 미만, 약 30-70 %, 약 30-60 %, 약 30-50 %, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위의 임의의 FI(%) 값이다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여된 첫째 날에 덱스트로메토르판 트로프 수준(예컨대 투여 후 12시간의 혈장 수준; 본원에서 "Cmin"으로도 언급됨)은 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 트로프 수준의 적어도 2배일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 첫째 날의 덱스트로메토르판 Cmin은 적어도 약 0.8 ng/mL, 적어도 약 0.9 ng/mL, 적어도 약 1.0 ng/mL, 적어도 약 1.1 ng/mL, 적어도 약 1.2 ng/mL, 적어도 약 1.3 ng/mL, 적어도 약 1.4 ng/mL, 적어도 약 1.5 ng/mL, 적어도 약 1.6 ng/mL, 적어도 약 1.7 ng/mL, 적어도 약 1.8 ng/mL, 적어도 약 1.9 ng/mL, 적어도 약 2.0 ng/mL, 적어도 약 2.1 ng/mL, 적어도 약 2.2 ng/mL, 적어도 약 2.3 ng/mL, 적어도 약 2.4 ng/mL, 적어도 약 2.5 ng/mL, 또는 적어도 약 2.5 ng/mL일 수 있고 최대 약 100 ng/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 5 일차의 덱스트로메토르판 Cmin은 적어도 약 1.5 ng/mL, 적어도 약 2.0 ng/mL, 적어도 약 3.0 ng/mL, 적어도 약 4.0 ng/mL, 적어도 약 5.0 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 또는 적어도 약 80.9 ng/mL일 수 있고, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 6 일차의 덱스트로메토르판 Cmin은 적어도 약 1.5 ng/mL, 적어도 약 2.0 ng/mL, 적어도 약 3.0 ng/mL, 적어도 약 4.0 ng/mL, 적어도 약 5.0 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 또는 적어도 약 102.2 ng/mL일 수 있고, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 7 일차의 덱스트로메토르판 Cmin은 적어도 약 1.5 ng/mL, 적어도 약 2.0 ng/mL, 적어도 약 3.0 ng/mL, 적어도 약 4.0 ng/mL, 적어도 약 5.0 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 또는 적어도 약 110.6 ng/mL일 수 있고, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 8 일차의 덱스트로메토르판 Cmin은 적어도 약 1.5 ng/mL, 적어도 약 2.0 ng/mL, 적어도 약 3.0 ng/mL, 적어도 약 4.0 ng/mL, 적어도 약 5.0 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 115 ng/mL, 적어도 약 119.3 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 30 ng/mL, 약 30 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 40 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 55 ng/mL, 약 55 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 85 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 95 ng/mL, 약 95 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 105 ng/mL, 약 105 ng/mL 내지 약 110 ng/mL, 약 110 ng/mL 내지 약 115 ng/mL, 약 115 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 130 ng/mL, 약 130 ng/mL 내지 약 135 ng/mL, 약 135 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 약 145 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 150 ng/mL 내지 약 155 ng/mL, 약 155 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 170 ng/mL, 또는 약 170 ng/mL 내지 약 200 ng/mL일 수 있고, 최대 약 10,000 ng/mL일 수득하였다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 9 일차의 덱스트로메토르판 Cmin은 적어도 약 1.5 ng/mL, 적어도 약 2.0 ng/mL, 적어도 약 3.0 ng/mL, 적어도 약 4.0 ng/mL, 적어도 약 5.0 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 115 ng/mL, 적어도 약 119.3 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 30 ng/mL, 약 30 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 40 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 55 ng/mL, 약 55 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 85 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 95 ng/mL, 약 95 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 105 ng/mL, 약 105 ng/mL 내지 약 110 ng/mL, 약 110 ng/mL 내지 약 115 ng/mL, 약 115 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 130 ng/mL, 약 130 ng/mL 내지 약 135 ng/mL, 약 135 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 약 145 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 150 ng/mL 내지 약 155 ng/mL, 약 155 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 170 ng/mL, 또는 약 170 ng/mL 내지 약 200 ng/mL일 수 있고, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 혈장 수준이 예를 들어 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그가 투여되는 공동 투여에 의해 향상되는 10 일차의 덱스트로메토르판 Cmin은 적어도 약 1.5 ng/mL, 적어도 약 2.0 ng/mL, 적어도 약 3.0 ng/mL, 적어도 약 4.0 ng/mL, 적어도 약 5.0 ng/mL, 적어도 약 6.0 ng/mL, 적어도 약 7.0 ng/mL, 적어도 약 8.0 ng/mL, 적어도 약 9.0 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 15 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 45 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 55 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 65 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 85 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 115 ng/mL, 적어도 약 119.3 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 30 ng/mL, 약 30 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 40 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 55 ng/mL, 약 55 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 85 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 95 ng/mL, 약 95 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 105 ng/mL, 약 105 ng/mL 내지 약 110 ng/mL, 약 110 ng/mL 내지 약 115 ng/mL, 약 115 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 120 ng/mL 내지 약 130 ng/mL, 약 130 ng/mL 내지 약 135 ng/mL, 약 135 ng/mL 내지 약 140 ng/mL, 약 140 ng/mL 내지 약 145 ng/mL, 약 145 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 150 ng/mL 내지 약 155 ng/mL, 약 155 ng/mL 내지 약 160 ng/mL, 약 160 ng/mL 내지 약 170 ng/mL, 또는 약 170 ng/mL 내지 약 200 ng/mL일 수 있고, 최대 약 10,000 ng/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그는 덱스트로메토르판을 사용한 치료의 적어도 2일 중 첫째 날에 투여되고, 여기서 덱스트로르판 혈장 수준의 감소는 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판에 비해 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 및 덱스트로메토르판이 공동 투여된 첫째 날에 발생한다. 예를 들어, 첫째 날에 덱스트로르판 혈장 수준은 부프로피온 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판을 투여하여 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준에 비해 적어도 5 % 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그는 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 5일 동안 덱스트로메토르판과 공동투여되며, 여기서 5 일차에, 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 5일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 높다. 예를 들어, 5일차(예를 들어 투여 후 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간)에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 5일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 수준보다 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 40배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 65배, 또는 최대 약 500배일 일 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 및 덱스트로메토르판은 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 6일 동안 공동투여되며, 여기서 6 일차에, 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 6일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 높다. 예를 들어, 6 일차(예를 들어 투여 후 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간)에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 6일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 수준 보다 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 75배, 또는 최대 약 500배일 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 및 덱스트로메토르판은 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 7일 동안 공동투여되며, 여기서 7 일차에, 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 7일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 높다. 예를 들어, 7 일차(예를 들어 투여 후 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간)에 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 7일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 수준보다 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 70배, 적어도 80배, 적어도 90배, 또는 최대 약 500배일 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 및 덱스트로메토르판은 적어도 연속 8일 동안 공동 투여되며, 여기서, 8 일차에, 덱스트로메토르판은 덱스트로메토르판과 부프로피온의 공동 투여 후 예를 들어 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간에서, 연속 8일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 혈장 수준보다 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 80배, 적어도 90배, 적어도 100배, 또는 최대 약 1,000배인 혈장 수준을 갖는다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 및 덱스트로메토르판은 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 8일 동안 공동투여되며, 여기서 8 일차에, 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 8일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 덱스트로메토르판 혈장 수준보다 더 낮다. 예를 들어, 8 일차(예를 들어 투여 후 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간)에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 8일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준에 비해 적어도 10 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 40 %, 또는 적어도 50 % 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 및 덱스트로메토르판은 적어도 연속 9일 동안 공동 투여되며, 여기서, 9 일차에, 덱스트로메토르판은 덱스트로메토르판과 부프로피온의 공동 투여 후 예를 들어 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간에서, 연속 9일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 혈장 수준보다 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 80배, 적어도 90배, 적어도 100배, 또는 최대 약 1,000배인 혈장 수준을 갖는다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 및 덱스트로메토르판은 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 9일 동안 공동투여되며, 여기서 9 일차에, 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다. 예를 들어, 9 일차(예를 들어 투여 후 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간)에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 9일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준에 비해 적어도 10 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 40 %, 또는 적어도 50 % 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 및 덱스트로메토르판은 적어도 연속 10일 동안 공동 투여되며, 여기서, 10 일차에, 덱스트로메토르판은 덱스트로메토르판과 부프로피온의 공동 투여 후 예를 들어 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간에서, 연속 10일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 혈장 수준보다 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 80배, 적어도 90배, 적어도 100배, 또는 최대 약 1,000배인 혈장 수준을 갖는다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그, 및 덱스트로메토르판은 덱스트로메토르판을 사용한 치료가 필요한 인간에게 적어도 연속 10일 동안 공동투여되며, 여기서 10 일차에, 덱스트로메토르판 혈장 수준은 연속 10일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 투여된 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준보다 더 낮다. 예를 들어, 10 일차(예를 들어 투여 후 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간)에 덱스트로르판 혈장 수준은 연속 10일 동안 부프로피온, 히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 대사 산물 또는 프로드러그 없이 동일한 양의 덱스트로메토르판 투여에 의해 달성될 수 있는 덱스트로르판 혈장 수준에 비해 적어도 10 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 40 %, 또는 적어도 50 % 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온은 8 일차에 적어도 약 100 ng·hr/mL, 적어도 약 200 ng·hr/mL, 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 적어도 약 900 ng·hr/mL, 적어도 약 1,000 ng·hr/mL, 적어도 약 1,200 ng·hr/mL, 적어도 1,600 ng·hr/mL, 또는 최대 약 15,000 ng·hr/mL인 인간에서 부프로피온의 AUC0 -12를 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온은 8 일차에 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 120 ng/mL, 또는 최대 약 1,500 ng/mL인 인간에서 부프로피온의 Cavg를 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온은 8 일차에 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 120 ng/mL, 적어도 약 130 ng/mL, 적어도 약 140 ng/mL, 적어도 200 ng/mL, 또는 최대 약 1,500 ng/mL인 인간에서 부프로피온의 Cmax를 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 액체 조성물은 약 0.0001 %(w/v) 내지 약 50 %(w/v), 약 0.01 %(w/v) 내지 약 20 %(w/v), 약 0.01 % 내지 약 10 %(w/v), 약 1 %(w/v) 내지 약 3 %(w/v), 약 3 %(w/v) 내지 약 5 %(w/v), 약 5 %(w/v) 내지 약 7 %(w/v), 약 5 %(w/v) 내지 약 15 %(w/v), 약 7 %(w/v) 내지 약 10 %(w/v), 약 10 %(w/v) 내지 약 15 %(w/v), 약 15 %(w/v) 내지 약 20 %(w/v), 약 20 %(w/v) 내지 약 30 %(w/v), 약 30 %(w/v) 내지 약 40 %(w/v), 또는 약 40 %(w/v) 내지 약 50 %(w/v)의 부프로피온, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 양의 부프로피온을 포함할 수 있다.
일부 액체 제형은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 90 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 70 mg 내지 약 95 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 110 mg, 약 105 mg 내지 약 200 mg, 약 110 mg 내지 약 140 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 280 mg 내지 약 320 mg, 약 105 mg, 약 200 mg, 약 150 mg, 또는 약 300 mg의 부프로피온, 예컨대 부프로피온 클로라이드, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 양의 부프로피온을 함유할 수 있다.
일부 고체 조성물은 적어도 약 5 %(w/w), 적어도 약 10 %(w/w), 적어도 약 20 %(w/w), 적어도 약 50 %(w/w), 적어도 약 70 %(w/w), 적어도 약 80 %, 약 10 %(w/w) 내지 약 30 %(w/w), 약 10 %(w/w) 내지 약 20 %(w/w), 약 20 %(w/w) 내지 약 30 %(w/w), 약 30 %(w/w) 내지 약 50 %(w/w), 약 30 %(w/w) 내지 약 40 %(w/w), 약 40 %(w/w) 내지 약 50 %(w/w), 약 50 %(w/w) 내지 약 80 %(w/w), 약 50 %(w/w) 내지 약 60 %(w/w), 약 70 %(w/w) 내지 약 80 %(w/w), 또는 약 80 %(w/w) 내지 약 90 %(w/w)의 부프로피온, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 양의 부프로피온을 포함할 수 있다.
일부 고체 제형은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 90 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 70 mg 내지 약 95 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 120 mg, 약 105 mg 내지 약 200 mg, 약 90 mg 내지 약 120 mg, 약 100 mg 내지 약 110 mg, 약 110 mg 내지 약 140 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 280 mg 내지 약 320 mg, 약 105 mg, 약 200 mg, 약 150 mg, 또는 약 300 mg의 부프로피온, 예컨대 부프로피온 클로라이드, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 양의 부프로피온을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온은 약 0.1 μM 내지 약 10 μM, 약 0.1 μM 내지 약 5 μM, 약 0.2 μM 내지 약 3 μM, 약 0.1 μM 내지 약 1 μM, 약 0.2 μM 내지 약 2 μM, 약 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 2 μM 내지 약 3 μM, 또는 약 2.8 μM 내지 약 3 μM, 약 1.5 μM 내지 약 2 μM, 약 4.5 μM 내지 약 5 μM, 약 2.5 μM 내지 약 3 μM, 약 1.8 μM, 약 4.8 μM, 약 2.9 μM, 약 2.8 μM의 부프로피온 혈장수준, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 혈장수준을 유도하는 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 또는 히드록시부프로피온의 프로드러그는 약 0.1 μM 내지 약 10 μM, 약 0.1 μM 내지 약 5 μM, 약 0.2 μM 내지 약 3 μM, 약 0.1 μM 내지 약 1 μM, 약 0.2 μM 내지 약 2 μM, 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 2 μM 내지 약 3 μM, 또는 약 2.8 μM 내지 약 3 μM, 약 1.5 μM 내지 약 2 μM, 약 4.5 μM 내지 약 5 μM, 약 2.5 μM 내지 약 3 μM, 약 1.8 μM, 약 4.8 μM, 약 2.9 μM, 약 2.8 μM의 히드록시부프로피온 혈장 수준, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 혈장수준을 유도하는 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 또는 히드록시부프로피온의 프로드러그는 8 일차에 적어도 약 3,000 ng·hr/mL, 적어도 약 7,000 ng·hr/mL, 적어도 약 10,000 ng·hr/mL, 적어도 약 15,000 ng·hr/mL, 적어도 약 20,000 ng·hr/mL, 적어도 약 30,000 ng·hr/mL, 최대 약 50,000 ng·hr/mL, 최대 약 150,000 ng·hr/mL인 인간에서 히드록시부프로피온의 AUC0 -12, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 AUC를 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 또는 히드록시부프로피온의 프로드러그는 8 일차에 적어도 약 300 ng/mL, 적어도 약 700 ng/mL, 적어도 약 1,000 ng/mL, 적어도 약 1,500 ng/mL, 적어도 약 2,000 ng/mL, 적어도 약 4,000 ng/mL, 최대 약 10,000 ng/mL, 최대 약 50,000 ng/mL인 인간에서 히드록시부프로피온의 Cmax, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 Cmax를 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 또는 히드록시부프로피온의 프로드러그는 8 일차에 적어도 약 200 ng/mL, 적어도 약 300 ng/mL, 적어도 약 700 ng/mL, 적어도 약 1,000 ng/mL, 적어도 약 1,500 ng/mL, 적어도 약 2,000 ng/mL, 적어도 약 4,000 ng/mL, 최대 약 10,000 ng/mL, 최대 약 50,000 ng/mL인 인간에서 히드록시부프로피온의 Cavg, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 Cavg를 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 트레오히드록시부프로피온의 프로드러그는 약 0.1 μM 내지 약 10 μM, 약 0.1 μM 내지 약 5 μM, 약 0.2 μM 내지 약 3 μM, 약 0.1 μM 내지 약 1 μM, 약 0.2 μM 내지 약 2 μM, 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 2 μM 내지 약 3 μM, 또는 약 2.8 μM 내지 약 3 μM, 약 1.5 μM 내지 약 2 μM, 약 4.5 μM 내지 약 5 μM, 약 2.5 μM 내지 약 3 μM, 약 1.8 μM, 약 4.8 μM, 약 2.9 μM, 약 2.8 μM의 트레오히드록시부프로피온 혈장 수준, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 혈장수준을 유도하는 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 트레오히드록시부프로피온의 프로드러그는 8 일차에 적어도 약 1,000 ng·hr/mL, 적어도 약 2,000 ng·hr/mL, 적어도 약 4,000 ng·hr/mL, 적어도 약 5,000 ng·hr/mL, 적어도 약 8,000 ng·hr/mL, 최대 약 10,000 ng·hr/mL, 최대 약 40,000 ng·hr/mL인 인간에서 트레오히드록시부프로피온의 AUC0 -12, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 AUC를 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 트레오히드록시부프로피온의 프로드러그는 8 일차에 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 200 ng/mL, 적어도 약 400 ng/mL, 적어도 약 500 ng/mL, 적어도 약 600 ng/mL, 적어도 약 800 ng/mL, 최대 약 2,000 ng/mL, 최대 약 10,000 ng/mL인 인간에서 트레오히드록시부프로피온의 Cmax, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 Cmax를 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 트레오히드록시부프로피온의 프로드러그는 8 일차에 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 300 ng/mL, 적어도 약 400 ng/mL, 적어도 약 600 ng/mL, 적어도 약 800 ng/mL, 최대 약 2,000 ng/mL, 최대 약 10,000 ng/mL인 인간에서 트레오히드록시부프로피온의 Cavg, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 Cavg를 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 에리트로히드록시부프로피온의 프로드러그는 약 0.1 μM 내지 약 10 μM, 약 0.1 μM 내지 약 5 μM, 약 0.2 μM 내지 약 3 μM, 약 0.1 μM 내지 약 1 μM, 약 0.2 μM 내지 약 2 μM, 약 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 2 μM 내지 약 3 μM, 또는 약 2.8 μM 내지 약 3 μM, 약 1.5 μM 내지 약 2 μM, 약 4.5 μM 내지 약 5 μM, 약 2.5 μM 내지 약 3 μM, 약 1.8 μM, 약 4.8 μM, 약 2.9 μM, 약 2.8 μM의 에리트로히드록시부프로피온 혈장 수준, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 혈장수준을 유도하는 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 에리트로히드록시부프로피온의 프로드러그는 8 일차에 적어도 약 200 ng·hr/mL, 적어도 약 400 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 1,000 ng·hr/mL, 적어도 약 1,500 ng·hr/mL, 적어도 약 3,000 ng·hr/mL, 최대 약 5,000 ng·hr/mL, 최대 약 30,000 ng·hr/mL인 인간에서 에리트로히드록시부프로피온의 AUC0 -12, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 혈장수준을 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 에리트로히드록시부프로피온의 프로드러그는 8 일차에 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 200 ng/mL, 적어도 약 300 ng/mL, 최대 약 1,000 ng/mL인 인간에서 에리트로히드록시부프로피온의 Cmax, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 Cmax를 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 에리트로히드록시부프로피온의 프로드러그는 8 일차에 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 200 ng/mL, 적어도 약 300 ng/mL, 최대 약 1,000 ng/mL, 최대 약 5,000 ng/mL인 인간에서 에리트로히드록시부프로피온의 Cavg, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 Cavg를 유도하는 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
덱스트로메토르판 및 부프로피온 둘 모두를 포함하는 조성물에 대하여, 일부 액체는 약 0.0001 %(w/v) 내지 약 50 %(w/v), 약 0.01 %(w/v) 내지 약 20 %(w/v), 약 0.01 % 내지 약 10 %(w/v), 약 1 %(w/v) 내지 약 3 %(w/v), 약 3 %(w/v) 내지 약 5 %(w/v), 약 5 %(w/v) 내지 약 7 %(w/v), 약 5 %(w/v) 내지 약 15 %(w/v), 약 7 %(w/v) 내지 약 10 %(w/v), 약 10 %(w/v) 내지 약 15 %(w/v), 약 15 %(w/v) 내지 약 20 %(w/v), 약 20 %(w/v) 내지 약 30 %(w/v), 약 30 %(w/v) 내지 약 40 %(w/v), 약 40 %(w/v) 내지 약 50 %(w/v)의 조합된 덱스트로메토르판 및 부프로피온, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 양을 포함할 수 있다.
일부 고체 조성물은 적어도 약 5 %(w/w), 적어도 약 10 %(w/w), 적어도 약 20 %(w/w), 적어도 약 50 %(w/w), 적어도 약 70 %(w/w), 적어도 약 80 %, 약 10 %(w/w) 내지 약 30 %(w/w), 약 10 %(w/w) 내지 약 20 %(w/w), 약 20 %(w/w) 내지 약 30 %(w/w), 약 30 %(w/w) 내지 약 50 %(w/w), 약 30 %(w/w) 내지 약 40 %(w/w), 약 40 %(w/w) 내지 약 50 %(w/w), 약 50 %(w/w) 내지 약 80 %(w/w), 약 50 %(w/w) 내지 약 60 %(w/w), 약 70 %(w/w) 내지 약 80 %(w/w), 약 80 %(w/w) 내지 약 90 %(w/w)의 조합된 덱스트로메토르판 및 부프로피온, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 양을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 단일 조성물 또는 제형 중의 부프로피온에 대한 덱스트로메토르판의 중량비는 약 0.1 내지 약 2, 약 0.2 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.3, 약 0.2 내지 약 0.4, 약 0.3 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 0.7, 약 0.8 내지 약 1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.6, 약 0.9, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 비율일 수 있다.
치료 화합물의 치료적 유효량은 상황에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 덱스트로메토르판의 일일 용량은 일부 경우에 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 40 mg 내지 약 1000 mg, 약 20 mg 내지 약 600 mg, 약 60 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 55 mg, 약 55 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 140 mg, 약 160 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 220 mg 내지 약 260 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 340 mg 내지 약 380 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg의 범위, 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 일일 용량 범위일 수 있다. 덱스트로메토르판은 1일 1회; 또는 1일 2회 또는 12시간마다, 1일 3회, 1일 4회 또는 1일 6회, 각각 1일 용량의 약 절반, 1/3, 1/4 또는 1/6인 양으로 투여될 수 있다.
부프로피온의 일일 용량은, 일부 경우에 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 70 mg 내지 약 95 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 105 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 360 mg 내지 약 440 mg, 약 560 mg 내지 약 640 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg의 범위 또는 임의의 이들 값들에 의해 제한되는 범위, 또는 임의의 이들 값들 사이의 임의의 일일 용량일 수 있다. 부프로피온은 1일 1회; 또는 1일 2회 또는 12시간마다, 또는 1일 3회, 각각 1일 용량의 약 절반 또는 1/3인 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서: 1) 약 50 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 150 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 200 mg/일, 약 200 mg/일 내지 약 250 mg/일, 약 250 mg/일 내지 약 300 mg/일의 부프로피온, 또는 약 300 mg/일 내지 약 500 mg/일의 부프로피온; 및/또는 2) 약 15 mg/일 내지 약 60 mg/일, 약 15 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 30 mg/일 내지 약 45 mg/일, 약 45 mg/일 내지 약 60 mg/일, 약 60 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 80 mg/일 내지 약 110 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 150 mg/일, 또는 약 100 mg/일 내지 약 300 mg/일의 덱스트로메토르판이 이를 필요로 하는 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약 150 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일의 덱스트로메토르판, 약 150 mg/일의 부프로피온 및 약 60 mg/일의 덱스트로메토르판, 약 150 mg/일의 부프로피온 및 약 90 mg/일의 덱스트로메토르판, 약 150 mg/일의 부프로피온 및 약 120 mg/일의 덱스트로메토르판, 약 200 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일의 덱스트로메토르판, 약 200 mg/일의 부프로피온 및 약 60 mg/일의 덱스트로메토르판, 약 200 mg/일의 부프로피온 및 약 90 mg/일의 덱스트로메토르판, 약 200 mg/일의 부프로피온 및 약 120 mg/일의 덱스트로메토르판, 약 300 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일의 덱스트로메토르판, 약 300 mg/일의 부프로피온 및 약 60 mg/일의 덱스트로메토르판, 약 300 mg/일의 부프로피온 및 약 90 mg/일의 덱스트로메토르판, 또는 약 300 mg/일의 부프로피온 및 약 120 mg/일의 덱스트로메토르판이 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약 100 mg/일의 부프로피온 및 약 15 mg/일의 덱스트로메토르판이 1일, 2일 또는 3일 동안 인간에게 투여되고, 이어서 약 200 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일의 덱스트로메토르판이 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 100 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일의 덱스트로메토르판이 1일, 2일 또는 3일 동안 인간에게 투여되고, 이어서 약 200 mg/일의 부프로피온 및 약 60 mg/일의 덱스트로메토르판이 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 75 mg/일의 부프로피온 및 약 15 mg/일의 덱스트로메토르판이 1일, 2일 또는 3일 동안 인간에게 투여되고, 이어서 약 150 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일의 덱스트로메토르판이 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 75 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일의 덱스트로메토르판이 1일, 2일 또는 3일 동안 인간에게 투여되고, 이어서 약 150 mg/일의 부프로피온 및 약 60 mg/일의 덱스트로메토르판이 투여된다.
부프로피온과 같은 항우울제 화합물은 통증, 우울증 또는 기침과 같은 신경 학적 상태를 치료하기 위해 필요한 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항우울제 화합물, 예컨대 부프로피온, 및 덱스트로메토르판은 적어도 1일 1회, 예컨대 1일 1회 또는 1일 2회, 적어도 1일, 적어도 3일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일, 적어도 14일, 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 30일, 적어도 35일, 적어도 42일, 적어도 60일, 적어도 90일, 적어도 180일, 적어도 365일, 또는 그 이상 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 프로드러그의 공동 투여는 1일 2회 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 프로드러그를 공동 투여하기 전 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 그 이상 동안 1일 1회 발생할 수 있다.
치료 화합물은 경구 투여를 위해, 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 제제화될 수 있거나, 또는 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입 될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 규정식의 식품과 직접 혼합될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼합될 수 있고, 섭취 가능한 정제, 버칼정, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 하기 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 결합제 예컨대 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 감미제, 예컨대 수크로오스, 락토오스, 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향료. 단위 제형이 캡슐일 경우, 이것은 상기 유형의 물질 외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있으며, 예를 들어, 정제, 환제, 또는 캡슐은 쉘락, 슈가 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향료, 예컨대 체리 또는 오렌지 향미. 제형 또는 약학 조성물 내 물질이 약학적으로 순수하고, 사용된 양에서 실질적으로 무독성인 것이 바람직할 수 있다.
일부 조성물 또는 제형은 액체일 수 있거나 또는 액체에 분산된 고체상을 포함할 수 있다.
치료 화합물은 비경구 또는 복강 내 투여용으로 제제화될 수 있다. 유리 염기 또는 약리적으로 허용 가능한 염으로서 활성 화합물의 용액은 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌글리콜, 및 이의 혼합물 내에 분산되거나, 분산된 오일을 가질 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 함유할 수 있다.
구체적으로 고려된 실시양태
하기는 본 발명자에 의해 구체적으로 고려되는 실시양태의 예이다:
실시양태 1. 덱스트로메토르판의 향상된 혈장 수준 또는 생체이용률을 전달하거나 치료적 유효량의 덱스트로메토르판 및 항우울제 화합물의 조합을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 신경 장애의 치료 방법.
실시양태 2. 항우울제 화합물 및 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료 방법.
실시양태 3. 덱스트로메토르판 및 항우울제 화합물을 공동 투여하는 단계를 포함하는, 덱스트로메토르판의 통증 완화 특성을 향상시키는 방법.
실시양태 4. 덱스트로메토르판의 투여를 포함하는 치료를 받는 인간에게 항우울제 화합물을 공동 투여하는 단계를 포함하는, 덱스트로메토르판의 광범위 대사자인 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법.
실시양태 5. 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이고, 덱스트로메토르판은 항우울제 화합물로서 인간의 체내에 동시에 존재하는 인간에게 항우울제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 덱스트로메토르판의 대사를 억제하는 방법.
실시양태 6. 인간은 덱스트로메토르판의 광범위 대사자이고, 덱스트로메토르판은 인간의 체내에 항우울제 화합물로서 동시에 존재하는, 항우울제 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 덱스트로메토르판의 대사 수명을 증가시키는 방법.
실시양태 7. 항우울제 화합물을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 덱스트로메토르판의 광범위 대사를 교정하는 방법.
실시양태 8. 통증 치료가 필요한 인간에게 덱스트로메토르판의 투여와 함께 항우울제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 통증 완화 특성을 개선하는 방법.
실시양태 9. 기침 치료를 필요로 하는 인간에게 덱스트로메토르판의 투여와 함께 항우울제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 진해 특성을 개선하는 방법.
실시양태 10. 항우울제 화합물 및 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 기침 치료 방법.
실시양태 11. 신경 장애에 대한 치료를 필요로 하는 인간에게 덱스트로메토르판의 투여와 함께 항우울제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 덱스트로메토르판의 치료 특성을 개선하는 방법.
실시양태 12. 항우울제 화합물 및 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법.
실시양태 13. 인간이 덱스트로메토르판의 광범위 대사자인 항우울제 화합물 및 덱스트로메토르판을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법.
실시양태 14. 덱스트로메토르판 및 항우울제 화합물이 개별 제형으로 투여되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 15. 치료적 유효량의 덱스트로메토르판, 치료적 유효량의 항우울제 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 16. 덱스트로메토르판의 광범위 대사제인 인간에서 덱스트로메토르판의 대사를 억제하기 위한 적어도 20 mg의 덱스트로메토르판 및 유효량의 항우울제 화합물을 포함하는 경구 제형.
실시양태 17. 약 30 mg 내지 약 350 mg의 덱스트로메토르판이 제형에 존재하는 실시양태 16의 경구 제형.
실시양태 18. 약 100 mg 내지 약 400 mg의 부프로피온이 제형에 존재하는 실시양태 16 또는 17의 경구 제형.
실시양태 19. 경구 제형이 인간에게 투여될 때 약 0.1 μM 내지 약 10 μM의 부프로피온 혈장 수준을 유도하는 양의 부프로피온을 포함하는 임의의 실시양태 16, 17 또는 18의 경구 제형.
실시양태 20. 경구 제형이 인간에게 투여될 때 약 0.1 μM 내지 약 2 μM의 부프로피온 혈장 수준을 유도하는 양의 부프로피온을 포함하는 실시양태 19의 경구 제형.
실시양태 21. 부프로피온이 약 0.1 μM 내지 약 10 μM의 부프로피온 혈장 수준을 유도하는 용량으로 투여되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 22. 부프로피온이 약 0.3 μM 내지 약 1 μM의 부프로피온 혈장 수준을 유도하는 용량으로 투여되는 실시양태 21과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 23. 항우울제 화합물이 부프로피온 또는 이의 대사 산물인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법, 조성물, 또는 제형.
실시양태 24. 항우울제 화합물이 부프로피온인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법, 조성물, 또는 제형.
실시양태 25. 항우울제 화합물이 클로미프라민, 독세핀, 플루옥세틴, 미안세린, 이미프라민, 2-클로로이미프라민, 아미트립틸린, 아목사핀, 데시프라민, 프로트립틸린, 트리미프라민, 노르트립틸린, 마프로틸린, 페넬진, 이소카르복사지드, 트라닐시프로민, 파록세틴, 트라조돈, 시탈로프람, 설트랄린, 아릴옥시 인단아민, 베낙티진, 에스시탈로프람, 플루복사민, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 미르타자핀, 네파조돈, 셀레길린, 케타민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법, 조성물, 또는 제형.
실시양태 26. 덱스트로메토르판이 기침 치료를 위해 인간에게 투여되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 또는 25와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 27. 약 150 mg/일 내지 약 300 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일 내지 약 120 mg/일의 덱스트로메토르판을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법.
실시양태 28. 부프로피온 및 덱스트로메토르판이 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 하루에 적어도 1회 투여되는 부프로피온 및 덱스트로메토르판을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 신경 장애의 치료 방법.
실시양태 29. 부프로피온이 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 적어도 매일 인간에게 투여되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 또는 27과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 30. 덱스트로메토르판이 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 적어도 매일 인간에게 투여되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 31. 8 일차에 인간에서 덱스트로메토르판의 혈장 농도가 부프로피온 없이 투여되는 동일한 양의 덱스트로메토르판의 혈장 농도의 적어도 10배가 되도록 하는 양으로 부프로피온이 투여되는 실시양태 28, 29, 또는 30과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 32. 8 일차에 히드록시부프로피온의 AUC0 -12가 적어도 약 3000 ng·hr/mL가 되도록 하는 양으로 부프로피온이 투여되는 실시양태 28, 29, 30, 또는 31과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 33. 8 일차에 에리트로히드록시부프로피온의 AUC0 -12가 적어도 약 400 ng·hr/mL가 되도록 하는 양으로 부프로피온이 투여되는 실시양태 28, 29, 30, 31 또는 32와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 34. 8 일차에 트레오히드록시부프로피온의 AUC0 -12가 적어도 약 2000 ng·hr/mL가 되도록 하는 양으로 부프로피온이 투여되는 실시양태 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 35. 부프로피온에 대한 덱스트로메토르판의 중량비가 약 0.1 내지 약 0.5인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 또는 34와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법, 조성물, 또는 제형.
실시양태 36. 인간이 덱스트로메토르판의 광범위 대사자인 실시양태 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 37. 약 150 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일의 덱스트로메토르판이 인간에게 투여되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 38. 약 150 mg/일의 부프로피온 및 약 60 mg/일의 덱스트로메토르판이 인간에게 투여되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 39. 약 200 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일의 덱스트로메토르판이 인간에게 투여되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 40. 약 100 mg/일의 부프로피온 및 약 15 mg/일의 덱스트로메토르판이 인간에게 약 1 내지 약 3일 동안 투여된 후, 약 200 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일의 덱스트로메토르판이 투여되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 41. 약 200 mg/일의 부프로피온 및 약 60 mg/일의 덱스트로메토르판이 인간에게 투여되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 42. 약 100 mg/일의 부프로피온 및 약 30 mg/일의 덱스트로메토르판이 인간에게 약 1 내지 약 3일 동안 투여된 후, 약 200 mg/일의 부프로피온 및 약 60 mg/일의 덱스트로메토르판이 투여되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 43. 통증의 치료를 위해 덱스트로메토르판이 인간에게 투여되는 실시양태 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 또는 42와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 44. 통증이 수술 후 통증, 암 통증, 관절염 통증, 요천추통, 근골격 통증, 중추 다발성 경화증 통증, 통각 수용기성 통증, 또는 신경병증성 통증을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 45. 통증이 근골격 통증, 신경병증성 통증, 암 관련 통증, 급성 통증, 또는 통각 수용기성 통증을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 46. 통증이 수술 후 통증을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 47. 통증이 암 통증을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 48. 통증이 관절염 통증을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 49. 통증이 요천추통을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 50. 통증이 근골격 통증을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 51. 통증이 신경병증성 통증을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 52. 통증이 통각 수용기성 통증을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 53. 통증이 만성 근골격 통증을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 54. 통증이 류마티스 관절염과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 55. 통증이 소아 류마티스 관절염과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 56. 통증이 골관절염과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 57. 통증이 축성 척추관절염과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 58. 통증이 강직성 척추염과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 59. 통증이 당뇨병성 말초 신경병증과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 60. 통증이 대상포진 후 신경통과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 61. 통증이 3차 신경통과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 62. 통증이 단일신경근병증과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 63. 통증이 환상 사지 통증과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 64. 통증이 중추 통증과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 65. 통증이 암 관련 통증을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 66. 통증이 요부 신경근 압박과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 67. 통증이 척수 손상과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 68. 통증이 뇌졸증 후 통증과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 69. 통증이 중추 다발성 경화증 통증과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 70. 통증이 HIV 관련 신경병증과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 71. 통증이 방사 요법 관련 신경병증과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 72. 통증이 화학 요법 관련 신경병증과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 73. 통증이 치아 통증을 포함하는 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 74. 통증이 원발성 월경통과 관련된 실시양태 43과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 75. 90 mg/일의 덱스트로메토르판이 인간에게 투여되는 실시양태 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 76. 45 mg의 덱스트로메토르판이 1일 2회 인간에게 투여되는 실시양태 75와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 77. 150 mg/일의 부프로피온이 인간에게 투여되는 실시양태 75 또는 76과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 78. 180 mg/일의 부프로피온이 인간에게 투여되는 실시양태 75 또는 76과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 79. 200 mg/일의 부프로피온이 인간에게 투여되는 실시양태 75 또는 76과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 80. 300 mg/일의 부프로피온이 인간에게 투여되는 실시양태 75 또는 76과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 81. 트레오히드록시부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 부프로피온, 또는 이의 프로드러그가 적어도 약 40 ng·hr/mL인 덱스트로메토르판의 AUC0 -12가 되도록 하는 양으로 투여되는, 덱스트로메토르판과 함께 트레오히드록시부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 인간에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법.
실시양태 82. 덱스트로메토르판의 AUC0 -12가 적어도 약 50 ng·hr/mL인 실시양태 81과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 83. 인간이 덱스트로메토르판을 사용한 치료를 필요로 하는 실시양태 81 또는 82와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 84. 인간이 덱스트로메토르판의 광범위 대사자인 실시양태 81, 82, 또는 83과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 85. 트레오히드록시부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 부프로피온, 또는 이의 프로드러그, 및 덱스트로메토르판이 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 적어도 매일 인간에게 투여되는 실시양태 81, 82, 83, 또는 84와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 86. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -12가 적어도 약 100 ng·hr/mL인 실시양태 85와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 87. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -12가 적어도 약 400 ng·hr/mL인 실시양태 85 또는 86과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 88. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -12가 적어도 약 800 ng·hr/mL인 실시양태 85, 86, 또는 87과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 89. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -12가 적어도 약 1500 ng·hr/mL인 실시양태 85, 86, 87, 또는 88과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 90. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -24가 적어도 약 100 ng·hr/mL인 실시양태 85, 86, 87, 88, 또는 89와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 91. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -24가 적어도 약 1500 ng·hr/mL인 실시양태 85, 86, 87, 88, 89, 또는 90과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 92. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -24가 적어도 약 2900 ng·hr/mL인 실시양태 85, 86, 87, 88, 89, 90, 또는 91과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 93. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 - inf가 적어도 약 100 ng·hr/mL인 실시양태 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 또는 92와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 94. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 - inf가 적어도 약 1500 ng·hr/mL인 실시양태 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 또는 93과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 95. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 - inf가 적어도 약 3500 ng·hr/mL인 실시양태 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 또는 94와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 96. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 - inf가 적어도 약 5000 ng·hr/mL인 실시양태 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 또는 95와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 97. 트레오히드록시부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 부프로피온, 또는 이의 프로드러그가 적어도 약 6 ng/mL인 덱스트로메토르판의 Cmax가 되도록 하는 양으로 투여되는, 덱스트로메토르판과 함께 트레오히드록시부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 인간에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법.
실시양태 98. 인간이 덱스트로메토르판을 사용한 치료를 필요로 하는 실시양태 97과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 99. 인간이 덱스트로메토르판의 광범위 대사자인 실시양태 97 또는 98과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 100. 트레오히드록시부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 부프로피온, 또는 이의 프로드러그, 및 덱스트로메토르판이 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 적어도 매일 인간에게 투여되는 실시양태 97, 98, 또는 99와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 101. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 Cmax가 적어도 약 20 ng/mL인 실시양태 100과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 102. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 Cmax가 적어도 약 60 ng/mL인 실시양태 100 또는 101과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 103. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 Cmax가 적어도 약 120 ng/mL인 실시양태 100, 101, 또는 102와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 104. 트레오히드록시부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 부프로피온, 또는 이의 프로드러그가 1회 투여 후 12시간의 기간에 걸쳐 덱스트로메토르판의 Cmax가 적어도 약 5 ng/mL가 되도록 하는 양으로 투여되는, 덱스트로메토르판과 함께 트레오히드록시부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 부프로피온, 또는 이의 프로드러그를 인간에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법.
실시양태 105. 인간이 덱스트로메토르판을 사용한 치료를 필요로 하는 실시양태 104와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 106. 인간이 덱스트로메토르판의 광범위 대사자인 실시양태 104 또는 105와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 107. 트레오히드록시부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 부프로피온, 또는 이의 프로드러그, 및 덱스트로메토르판이 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 적어도 매일 인간에게 투여되는 실시양태 104, 105, 또는 106과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 108. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 Cavg가 적어도 약 20 ng/mL인 실시양태 107과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 109. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 Cavg가 적어도 약 70 ng/mL인 실시양태 107 또는 108과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 110. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 Cavg가 적어도 약 120 ng/mL인 실시양태 107, 108, 또는 109와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 111. 부프로피온 또는 이의 프로드러그가 적어도 약 40 ng·hr/mL인 덱스트로메토르판의 AUC0 -12가 되도록 하는 양으로 투여되는, 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 프로드러그를 인간에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법.
실시양태 112. 덱스트로메토르판의 AUC0 -12가 적어도 약 50 ng·hr/mL인 실시양태 111과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 113. 인간이 덱스트로메토르판을 사용한 치료를 필요로 하는 실시양태 111 또는 112와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 114. 인간이 덱스트로메토르판의 광범위 대사자인 실시양태 111, 112, 또는 113과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 115. 부프로피온 또는 이의 프로드러그가 덱스트로메토르판과 함께 적어도 연속 2일 동안 적어도 매일 공동 투여되는 실시양태 111, 112, 113, 또는 114와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 116. 부프로피온 또는 이의 프로드러그 및 덱스트로메토르판이 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 적어도 매일 인간에게 투여되는 실시양태 115와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 117. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -12가 적어도 약 100 ng·hr/mL인 실시양태 116과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 118. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -12가 적어도 약 800 ng·hr/mL인 실시양태 116과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 119. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -12가 적어도 약 1500 ng·hr/mL인 실시양태 116과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 120. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -24가 적어도 약 100 ng·hr/mL인 실시양태 116과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 121. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 -24가 적어도 약 1500 ng·hr/mL인 실시양태 116과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 122. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 - inf가 적어도 약 100 ng·hr/mL인 실시양태 116과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 123. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 - inf가 적어도 약 3500 ng·hr/mL인 실시양태 116과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 124. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 AUC0 - inf 가 적어도 약 5000 ng·hr/mL인 실시양태 116과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 125. 부프로피온 또는 이의 프로드러그가 적어도 약 6 ng/mL인 덱스트로메토르판의 Cmax가 되도록 하는 양으로 투여되는, 덱스트로메토르판과 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 프로드러그를 인간에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법.
실시양태 126. 인간이 덱스트로메토르판을 사용한 치료를 필요로 하는 실시양태 125와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 127. 인간이 덱스트로메토르판의 광범위 대사자인 실시양태 125 또는 126과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 128. 부프로피온 또는 이의 프로드러그가 덱스트로메토르판과 함께 적어도 연속 2일 동안 적어도 매일 공동 투여되는 실시양태 126, 127, 또는 128과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 129. 부프로피온 또는 이의 프로드러그 및 덱스트로메토르판이 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 적어도 매일 인간에게 투여되는 실시양태 128과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 130. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 Cmax가 적어도 약 10 ng/mL인 실시양태 129와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 131. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 Cmax가 적어도 약 60 ng/mL인 실시양태 129와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 132. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 Cmax가 적어도 약 120 ng/mL인 실시양태 129와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 133. 부프로피온 또는 이의 프로드러그가 덱스트로메토르판의 2회 개별 및 연속 투여 사이의 기간에 걸쳐 덱스트로메토르판의 Cavg가 적어도 약 5 ng/mL가 되도록 하는 양으로 투여되는 덱스트로메토르판과 함께 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 또는 임의의 이들 화합물의 프로드러그를 인간에게 공동 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 덱스트로메토르판 혈장 수준을 증가시키는 방법.
실시양태 134. 부프로피온 또는 이의 프로드러그가 덱스트로메토르판의 2회 개별 및 연속 투여 사이의 기간에 걸쳐 덱스트로메토르판의 Cavg가 적어도 약 60 ng/mL가 되도록 하는 양으로 투여되는 실시양태 134와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 135. 인간이 덱스트로메토르판을 사용한 치료를 필요로 하는 실시양태 134와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 136. 인간이 덱스트로메토르판의 광범위 대사자인 실시양태 134 또는 135와 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 137. 부프로피온 또는 이의 프로드러그가 덱스트로메토르판과 함께 적어도 연속 2일 동안 적어도 매일 공동 투여되는 실시양태 134, 135, 또는 136과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 138. 부프로피온 또는 이의 프로드러그 및 덱스트로메토르판이 적어도 8일, 적어도 9일, 또는 적어도 10일 동안 적어도 매일 인간에게 투여되는 실시양태 137과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 139. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 Cavg는 적어도 약 8 ng/mL이고, 상기 Cavg는 덱스트로메토르판의 2회 개별 및 연속 투여 사이의 기간 동안이거나, 또는
덱스트로메토르판이 8일, 9일, 또는 10 일차에 단지 1회 투여되는 경우, Cavg 는 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 첫 번째 투약 후 12시간 동안인 실시양태 138과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 140. 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 Cavg는 적어도 약 120 ng/mL이고, 상기 Cavg는 덱스트로메토르판의 2회 개별 및 연속 투여 사이의 기간 동안이거나, 또는
덱스트로메토르판이 8일, 9일, 또는 10 일차에 단지 1회 투여되는 경우, Cavg 는 8일, 9일, 또는 10 일차에 덱스트로메토르판의 첫 번째 투약 후 12시간 동안인 실시양태 138과 같은 임의의 이전 실시양태의 방법.
실시양태 141. 덱스트로메토르판과 조합하여 부프로피온을 경구 투여하는 것은 덱스트로메토르판 없이 부프로피온의 동일한 투약 용법을 경구 투여하는 것 보다 우울증 치료에서 더 효과적인, 우울증을 앓고 있는 인간에게 적어도 23일 동안 1일 1회 또는 2회 약 0.3 mg/kg 내지 약 1 mg/kg의 덱스트로메토르판과 조합하여 약 90 mg 내지 약 125 mg의 부프로피온을 경구 투여하는 단계를 포함하는 우울증 치료에서 부프로피온의 효능 개선 방법.
실시양태 142. 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg의 덱스트로메토르판이 1일 1회 또는 2회 경구 투여되는 실시양태 141의 방법.
실시양태 143. 약 45 mg의 덱스트로메토르판이 1일 1회 또는 2회 경구 투여되는 실시양태 141의 방법.
실시양태 144. 약 100 mg 내지 약 120 mg의 부프로피온이 1일 1회 또는 2회 경구 투여되는 실시양태 141의 방법.
실시양태 145. 약 105 mg의 부프로피온이 1일 1회 또는 2회 경구 투여되는 실시양태 142의 방법.
실시양태 146. 덱스트로메토르판 및 부프로피온이 적어도 35일 동안 경구 투여되는 실시양태 141의 방법.
실시양태 147. 인간이 치료 저항성 우울증을 앓고 있는 실시양태 141의 방법.
실시양태 148. 덱스트로메토르판이 덱스트로메토르판의 즉시 방출을 제공하는 제형으로 경구 투여되는 실시양태 141의 방법.
실시양태 149. 덱스트로메토르판이 덱스트로메토르판의 즉시 방출을 제공하는 제형으로 경구 투여되는 실시양태 143의 방법.
실시양태 150. 부프로피온이 부프로피온의 지속 방출을 제공하는 제형으로 경구 투여되는 실시양태 141의 방법.
실시양태 151. 부프로피온이 부프로피온의 지속 방출을 제공하는 제형으로 경구 투여되는 실시양태 145의 방법.
실시양태 152. 약 105 mg의 부프로피온이 부프로피온의 지속 방출을 제공하는 제형으로 1일 1회 또는 2회 경구 투여되는 실시양태 150의 방법.
실시양태 153. 부프로피온 및 덱스트로메토르판이 1일 1회 또는 2회 경구 투여되는 단일 제형으로 함께 경구 투여되는 실시양태 152의 방법.
실시양태 154. 덱스트로메토르판 및 부프로피온이 적어도 5주 동안 경구 투여되는 실시양태 153의 방법.
실시양태 155. 인간이 주요 우울 장애를 앓고 있는 실시양태 141의 방법.
실시양태 156. 부프로피온이 거울상 이성질체 과잉의 R 거울상 이성질체를 포함하는 실시양태 154의 방법.
실시양태 157. 부프로피온이 거울상 이성질체 과잉의 S 거울상 이성질체를 포함하는 실시양태 154의 방법.
실시양태 158. 덱스트로메토르판이 중수소 변형된 덱스트로메토르판을 포함하는 실시양태 141의 방법.
실시양태 159. 인간은 현재 우울증을 앓고 있고 이전에 적어도 2개의 항우울제로 성공적으로 치료되지 않은 실시양태 141의 방법.
실시양태 160. 하기 단계를 포함하는 치료 저항성 우울증의 치료 방법:
적어도 하나의 항우울제로 이전에 성공적으로 치료되지 않은 우울증을 앓고 있는 인간을 선택하는 단계; 및
적어도 약 5주 동안 인간에게 1일 1회 또는 2회 덱스트로메토르판-부프로피온 조합 치료를 경구 투여하는 단계;
여기서 덱스트로메토르판-부프로피온 조합 치료는 약 40mg 내지 약 70mg의 덱스트로메토르판 및 약 100mg 내지 약 140mg의 부프로피온을 포함한다.
실시양태 161. 부프로피온이 거울상 이성질체 과잉의 거울상 이성질체를 포함하는 실시양태 160의 방법.
실시양태 162. 덱스트로메토르판이 중수소 변형된 덱스트로메토르판을 포함하는 실시양태 160의 방법.
실시양태 163. 덱스트로메토르판-부프로피온 조합 치료가 약 40 mg 내지 약 50 mg의 덱스트로메토르판을 포함하는 실시양태 160의 방법.
실시양태 164. 덱스트로메토르판-부프로피온 조합 치료가 약 100 mg 내지 약 110 mg의 부프로피온을 포함하는 실시양태 160의 방법.
실시양태 165. 덱스트로메토르판-부프로피온 조합 치료가 약 100 mg 내지 약 110 mg의 부프로피온을 포함하는 실시양태 163의 방법.
실시양태 166. 덱스트로메토르판 및 부프로피온이 덱스트로메토르판에 대하여 즉시 방출 및 부프로피온에 대하여 지속 방출을 제공하는 단일 제형으로 경구 투여되는 실시양태 165의 방법.
실시양태 167. 덱스트로메토르판-부프로피온 조합 치료를 적어도 약 5주 동안 인간에게 1일 2회 경구 투여하기 전에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 1일 1회 덱스트로메토르판-부프로피온 조합 치료를 경구 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
실시양태 168. 덱스트로메토르판-부프로피온 조합 치료가 약 45 mg의 덱스트로메토르판을 포함하는 실시양태 167의 방법.
실시양태 169. 덱스트로메토르판-부프로피온 조합 치료가 약 105 mg의 부프로피온을 포함하는 실시양태 168의 방법.
실시양태 170. 항우울제가 둘록세틴인 실시양태 160의 방법.
실시양태 171. 인간이 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합이 투여된 첫째 날부터 2주 이내에 치료 효과를 경험하는 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 우울증 증상을 신속히 완화시키는 방법.
실시양태 172. 인간이 아시아계인 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 우울증 치료 방법.
실시양태 173. 약제가 1일 1회 또는 1일 2회 투여되어 약제가 투여된 첫째 날로부터 2주 이내에 치료 효과를 달성하는, 우울증 증상을 신속히 완화하기 위한 약제의 제조에 사용되는 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 용도.
실시양태 174. 약제가 1일 1회 또는 1일 2회 아시아계의 인간에게 투여되는 우울증 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 용도.
실시양태 175. 인간이 일본계인 실시양태 171 또는 172의 방법 또는 실시양태 173 또는 174의 용도.
실시양태 176. 인간이 중국계인 실시양태 171 또는 172의 방법 또는 실시양태 173 또는 174의 용도.
실시양태 177. 인간이 한국계인 실시양태 171 또는 172의 방법 또는 실시양태 173 또는 174의 용도.
실시양태 178. 약 105 mg의 부프로피온 히드로클로라이드, 또는 몰 당량의: 1) 또 다른 염 형태의 부프로피온 또는 2) 유리 염기 형태의 부프로피온이 1일 1회 또는 1일 2회 경구 투여되는 실시양태 171, 172, 173, 174, 175, 176, 또는 177의 방법 또는 용도.
실시양태 179. 약 44 mg 내지 약 46 mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 또는 몰 당량의: 1) 또 다른 염 형태의 덱스트로메토르판 또는 2) 유리 염기 형태의 덱스트로메토르판이 1일 1회 또는 1일 2회 경구 투여되는 실시양태 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 또는 178의 방법 또는 용도.
실시양태 180. 인간이 이전에 적어도 하나의 항우울제 요법에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있는 실시양태 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 또는 179의 방법 또는 용도.
실시양태 181. 우울증이 주요 우울 장애인 실시양태 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 또는 180의 방법 또는 용도.
실시양태 182. 우울증이 치료 저항성 우울증인 실시양태 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 또는 181의 방법 또는 용도.
실시양태 183. 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합이 적어도 30일 동안 1일 1회 또는 1일 2회 투여되는 실시양태 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 또는 182의 방법 또는 용도.
실시양태 184. 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합이 적어도 42일 동안 1일 1회 또는 1일 2회 투여되는 실시양태 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 또는 182의 방법 또는 용도.
실시양태 185. 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합의 투여가 베이스라인에 비해 적어도 약 10 % 감소된 MADRS 점수를 유도하는 실시양태 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 또는 184의 방법 또는 용도.
실시양태 186. 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합의 투여가 플라세보에 비해 적어도 약 10 % 감소된 MADRS 점수를 유도하는 실시양태 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 또는 184의 방법 또는 용도.
실시양태 187. 사람이 애드 립 토바코 흡연자이고, 총량 200mg 내지 250mg의 부프로피온과 80mg 내지 140mg의 덱스트로메토르판이 매일 사람에게 투여되며, 상기 방법은 동일한 양의 부프로피온을 단독으로 투여하는 것보다 더 효과적인 니코틴 중독을 앓고 있는 사람에게 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합을 적어도 연속 21일 동안 매일 투여하는 단계를 포함하는 토바코 흡연과 관련된 니코틴 중독의 치료 방법.
실시양태 188. 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 투여는 하루당 흡연된 시가렛의 평균수 감소로 측정된 바로 부프로피온 단독에 비해 니코틴 자가 투여 강도에서 적어도 10 % 더 큰 감소를 유도하는 실시양태 187의 방법.
실시양태 189. 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 투여는 하루당 흡연된 시가렛의 평균수 감소로 측정된 바로 부프로피온 단독에 비해 니코틴 자가 투여 강도에서 적어도 15 % 더 큰 감소를 유도하는 실시양태 187의 방법.
실시양태 190. 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 투여는 하루당 흡연된 시가렛의 평균수 감소로 측정된 바로 부프로피온 단독에 비해 니코틴 자가 투여 강도에서 적어도 20 % 더 큰 감소를 유도하는 실시양태 187의 방법.
실시양태 191. 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 투여는 부프로피온 단독에 비해 호기 일산화탄소 수준에서 적어도 10 % 더 큰 감소를 유도하는 실시양태 187의 방법. 2회의 동일하게 분할된 용량으로 1일 2회 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합 약제를 복용하는 사람은 2회의 분할된 용량 중 하나 만을 복용하거나 또는 조합 약제를 복용하지 않은 사람보다 투여 당일 또는 다음날 니코틴 자가 투여의 강도에서 더 큰 감소를 유도하는 실시양태 1의 방법.
실시양태 192. 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합이 적어도 연속 42일 동안 매일 사람에게 투여되는 실시양태 187의 방법.
실시양태 193. 약 105 mg의 부프로피온이 1일 2회 사람에게 투여되는 실시양태 187의 방법.
실시양태 194. 약 200 mg 내지 약 250 mg의 부프로피온이 2회의 분할된 용량으로 사람에게 매일 투여되는 실시양태 187의 방법.
실시양태 195. 약 90 mg의 덱스트로메토르판이 사람에게 매일 투여되는 실시양태 187의 방법.
실시양태 196. 각 용량의 약 45mg의 덱스트로메토르판이 1일 2회 사람에게 투여되는 실시양태 187의 방법.
실시양태 197. 각 용량의 약 40mg 내지 약 50mg의 덱스트로메토르판이 1일 2회 사람에게 투여되는 실시양태 1의 방법.
실시양태 198. 약 45 mg의 덱스트로메토르판 및 약 105 mg의 부프로피온이 사람에게 1일 2회 투여되는 실시양태 187의 방법.
실시양태 199. 부프로피온에 대한 덱스트로메토르판의 중량비가 약 0.1 내지 약 0.5인 실시양태 187의 방법.
실시양태 200. 부프로피온에 대한 덱스트로메토르판의 중량비가 약 0.4 내지 약 0.5인 실시양태 187의 방법.
실시양태 201. 니코틴에 중독된 사람에게 상기 방법이 덱스트로메토르판을 단독으로 투여하는 것보다 더 효과적인 실시양태 187의 방법.
실시양태 202. 약 105mg의 부프로피온이 3일 동안 1일 1회 사람에게 투여되고, 이어서 적어도 21일 동안 사람에게 1일 2회 각 용량으로 105mg의 부프로피온이 투여되는 실시양태 187의 방법.
실시양태 203. 니코틴에 중독된 사람에게, 상기 방법이 대조 방법보다 치료 24일차에 측정된 바로 더 효과적이며, 상기 대조 방법은 105 mg의 부프로피온 단독을 사람에게 3일 동안 1일 1회 투여하고, 이어서 각 용량으로 105 mg의 부프로피온 단독을 21일 동안 사람에게 1일 2회 투여하는 것으로 구성된 실시양태 202의 방법.
실시양태 204. 약 105 mg의 부프로피온이 사람에게 3일 동안 1일 1회 투여되고, 이어서 각 용량으로 105 mg의 부프로피온이 적어도 39일 동안 사람에게 1일 2회 투여되는 실시양태 187의 방법.
실시양태 205. 니코틴에 중독된 사람에게, 상기 방법이 대조 방법보다 치료 42일차에 측정된 바로 더 효과적이며, 상기 대조 방법은 105 mg의 부프로피온 단독을 사람에게 3일 동안 1일 1회 투여하고, 이어서 각 용량으로 105 mg의 부프로피온 단독을 39일 동안 사람에게 1일 2회 투여하는 것으로 구성된 실시양태 204의 방법.
실시양태 206. 니코틴에 중독된 사람에게, 상기 방법이 대조 방법보다 치료 42일차에 측정된 바로 더 효과적이며, 상기 대조 방법은 105 mg의 부프로피온 단독을 사람에게 3일 동안 1일 1회 투여하고, 이어서 각 용량으로 105 mg의 부프로피온 단독을 39일 동안 사람에게 1일 2회 투여하는 것으로 구성된 실시양태 204의 방법.
실시양태 207. 약 45 mg의 덱스트로메토르판이 사람에게 3일 동안 1일 1회 투여되고, 이어서 각 용량으로 45 mg의 덱스트로메토르판이 적어도 21일 동안 사람에게 1일 2회 투여되는 실시양태 187의 방법.
실시양태 208. 상기 방법이 대조 방법보다 치료 21 일차에 측정된 바로 더 효과적이며, 상기 대조 방법은 105 mg의 부프로피온 단독을 21일 동안 사람에게 1일 1회 사람에게 투여하는 것으로 구성된 실시양태 198의 방법.
실시양태 209. 부프로피온이 적어도 90 %인 거울상 이성질체 과잉의 R 거울상 이성질체를 갖는 실시양태 187의 방법.
실시양태 210. 부프로피온이 적어도 90 %인 거울상 이성질체 과잉의 S 거울상 이성질체를 갖는 실시양태 1의 방법.
실시양태 211. 부프로피온이 중수소 농축된 것인 실시양태 1의 방법.
실시양태 212. 덱스트로메토르판이 중수소 농축된 것인 실시양태 1의 방법.
실시예
실시예 1
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 15명의 인간 대상을 덱스트로메토르판(DM) 단독, 또는 부프로피온과의 조합으로 DM을 받는 2개의 치료군 중 하나에 무작위 배정하였다.
Figure pct00017
모든 대상은 CYP2D6 유전자 검사에 의해 결정된 바와 같이, 덱스트로메토르판의 초고속 대사자를 포함하는 광범위 대사자였다. 덱스트로메토르판은 1-8 일차에 12시간 간격으로 투약하였고 8 일차 아침에 최종 투약하였다. 부프로피온은 1-3 일차에 1일 1회 투약하였고, 그 후 12시간 간격으로 투약하였으며, 8 일차 아침에 최종 투약하였다.
혈장 샘플은 덱스트로메토르판, 총 덱스트로르판, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 및 트레오히드록시부프로피온의 농도 분석을 위해 1 일차 및 8 일차에 수집하였다. 덱스트로메토르판의 트로프 농도를 결정하기 위해 혈장 샘플은 1, 5, 6, 및 8 일차에 투약 후 대략 12시간에 얻었다.
덱스트로메토르판, 총 덱스트로르판(비접합형 및 글루쿠로니드형), 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 및 트레오히드록시부프로피온의 농도는 LC-MS/MS를 사용하여 결정하였다. 약물 동태학적 매개변수를 계산하였다.
덱스트로메토르판 대사자 상태의 표현형 결정은 문헌[Jurica et al. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2012, 37, 486-490]에서 기재된 바와 같이 덱스트로메토르판/덱스트로르판 대사 비율을 계산하여 수행하였다. 투약 후 3시간에 덱스트로메토르판과 덱스트로르판의 혈장 농도를 사용하였으며 0.3 이상의 덱스트로메토르판/덱스트로르판 비율로 빈약 대사자(poor metabolizer) 표현형을 나타냈다.
결과
도 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 덱스트로메토르판의 혈장 농도는 부프로피온 투여시 유의하게 증가하였다.
Figure pct00018
도 2-4에 나타낸 바와 같이, 덱스트로메토르판의 AUC는 부프로피온의 투여와 함께 유의하게 증가하였다. 도 5 및 표 2a에서 나타낸 바와 같이, 덱스트로메토르판과 함께 부프로피온의 투여는 덱스트로메토르판 단독 투여에 비해 8 일차에 각기 평균 덱스트로메토르판 AUC0 -12, AUC0 -24, 및 AUC0 - inf에서 대략 60배, 80배, 및 175배 증가를 유도하였다. 도 6 및 표 2b에서 나타낸 바와 같이, 덱스트로메토르판 AUC의 증가는 1 일차에서 일찍 발생하였다(AUC0 -12에서 대략 3배 증가).
[표 2a]
Figure pct00019
[표 2b]
Figure pct00020
도 7과 표 2a 및 3에서 나타낸 바와 같이, 덱스트로메토르판의 트로프 혈장 농도("최소 평균 혈장 농도" 또는 "Cmin"으로도 언급됨)는 부프로피온의 투여와 함께 유의하게 증가하였다. 덱스트로메토르판과 부프로피온의 투여는 덱스트로메토르판 단독 투여에 비해 8 일차에 덱스트로메토르판의 평균 트로프 혈장 농도에서 대략 105배 증가를 유도하였다.
8 일차에 평균 덱스트로메토르판의 평균 혈장 농도(Cavg)는 덱스트로메토르판 단독 투여에 비해 부프로피온과 함께 투여시에 대략 60배 증가하였다. 최대 평균 혈장 농도(Cmax)는 또한 도 8 및 표 2a에 나타낸 바와 같이 유의하게 증가하였다.
Figure pct00021
덱스트로메토르판의 Tmax 및 제거 반감기(T1/2 el)는 8 일차에 부프로피온의 투여와 함께 유의하게 증가하였다. T1/2 el의 증가는 덱스트로메토르판의 대사 수명이 증가되었음을 나타낸다. 덱스트로메토르판과 함께 부프로피온의 투여는 덱스트로메토르판 단독의 경우 2.3 시간과 비교하여, 3.6 시간의 평균 Tmax를 유도하였다. 덱스트로메토르판과 함께 부프로피온의 투여는 덱스트로메토르판 단독의 경우 6.6 시간과 비교하여, 27.7시간의 평균 T1/2 el을 유도하였다.
도 9 및 표 4에서 나타낸 바와 같이, 덱스트로르판의 혈장 농도는 부프로피온 투여와 함께 유의하게 감소하였다.
Figure pct00022
도 10-11에서 나타낸 바와 같이, 부프로피온의 투여로 8 일차에 평균 덱스 트로르판 Cmax가 대략 78 % 감소하였, 평균 덱스트로르판 AUC0 -12가 대략 55 % 감소하였다.
덱스트로메토르판 대사자 상태의 표현형 결정은 1 일차에 양쪽 치료 아암(arm)의 대상이 빈약 대사자가 아님을 나타내었다. 그러나 8 일차에 덱스트로메토르판 단독으로 치료된 대상의 0%와 비교하여 부프로피온으로 치료된 대상의 100%가 빈약 대사자 상태로 전환되었다. 평균 혈장 덱스트로메토르판/덱스트로르판 대사 비율은 부프로피온 투여시에 1 일차에 0.01에서 8 일차에 0.71로 증가하였다. DM 단독으로 투여된 군에서 평균 비율은 1 일차에 0.00이었고, 8 일차에 변화없이 유지되었다.
8 일차에, 부프로피온, 히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 및 트레오히드록시부프로피온의 평균 혈장 농도는 부프로피온 투여 후 각기 적어도 10 ng/mL, 200 ng/mL, 20 ng/mL, 및 100 ng/mL이었다.
이 섹션에서 사용된 바의 용어 "배수 변화" 또는 "배수 증가"는 덱스트로메토르판과 부프로피온에 대한 값 대 덱스트로메토르판 단독에 대한 동일한 값의 비율(즉, 덱스트로메토르판과 부프로피온에 대한 값을 덱스트로메토르판 단독에 대한 동일한 값으로 나눔)을 의미한다.
실시예 2
덱스트로메토르판의 대사를 억제하는 다양한 항우울제 화합물의 능력은 인간 간 마이크로솜을 사용하여 조사하였다. 7개의 증가하는 농도(0.1-100 μM)의 각각의 항우울제 화합물을 이중으로 덱스트로메토르판(5 μM)의 존재하에 인간 간 마이크로솜(0.5 mg/mL)과 함께 37℃에서 인큐베이션하였다. 어세이는 200 μL의 어세이 최종 부피로 5 mM 염화마그네슘을 함유하는 100 mM 인산칼륨(pH 7.4)중 2 mM NADPH의 존재하에 수행하였다.
37℃에서 최적의 인큐베이션 후에, 분석 정량을 위해 내부 표준을 함유하는 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 켄칭된 샘플을 4℃에서 10분 동안 인큐베이션하고 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 덱스트로메토르판의 대사 산물(덱스트로르판)을 LC-MS/MS로 분석하였다. 비히클 대조와 비교된 대사 산물의 형성 감소는 각각의 항우울제 화합물에 대한 IC50 값(덱스트로메토르판 대사의 50 % 억제를 생성하는 시험 농도)을 계산하는 데 사용되었으며, 더 낮은 IC50은 더 큰 효능을 나타낸다.
결과는 하기 표 5에 요약되어 있으며, 해당 효능은 도 12에 도시되어있다.
Figure pct00023
실시예 3
2 상 임상 시험 설계 :
덱스트로메토르판과 부프로피온(DM/BU)의 조합을 투여하는 2 상 임상 시험은 6주의 치료 기간 동안 1일 2회 용량을 투여받은 중등도 내지 중증 주요 우울 장애(MDD)의 진단이 확인된 80명의 성인 환자를 대상으로 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조된, 멀티 센터, 미국 시험이었다. 투약 군(1:1 무작위 배정)에는 43명의 환자가 있는 DM/BU(45 mg 덱스트로메토르판/105 mg 부프로피온), 또는 37명의 환자가 있는 활성 비교제 부프로피온(105mg)이 포함되어있다. 이들 환자 중에서, 이들의 23 %는 사전에 우울증에 대한 1차 치료를 받았었다. 임상 시험은 광범위한 품질 제어 조치가 있었다.
일차 엔드포인트 :
6주 치료 기간에 걸쳐 몽고메리-아스베르크 우울증 평가 척도(MADRS) 총 점수에서의 베이스라인으로부터의 변화는 각 시점에서 계산하고 평균을 냈다.
도 13 및 표 A는 부프로피온(BU) 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온(DM/BU)의 조합을 투여받은 대상에 대해 6주 투약 기간 동안 시간 경과에 따른 MADRS 총 점수의 변화를 나타낸다.
[표 A]
Figure pct00024
2차 엔드포인트 :
표 B는 P 값이 있는 이차 엔드포인트가 나열되어 있다.
[표 B]
Figure pct00025
도 14는 부프로피온(BU) 또는 덱스트로메토르판과 부프로피온(DM/BU)의 조합을 투여받은 대상에 대해 6주 투약 기간 동안 시간 경과에 따른 관해를 달성한 대상(MADRS ≤ 10으로 결정됨)의 백분율을 나타낸다.
안전성:
임상 연구는 DM/BU의 투여가 안전하고 DM/BU 및 부프로피온 아암에서 유사한 비율의 유해 사례에 내약성이 높은 것으로 나타났다. 심각한 유해 사례는 관찰되지 않았다. 유해 사례로 인한 중단에서 두 치료 아암 간에 의미 있는 차이는 없었다. DM/BU 아암에서 가장 일반적으로 보고된 유해 사례는 메스꺼움, 현기증, 구강 건조, 식욕 감소 및 불안이었다. DM/BU는 정신이상 발현 효과, 체중 증가 또는 성기능 장애의 증가와는 관련이 없었다.
요약:
MDD 환자에서 DM/BU에 대하여 MADRS 및 이차 효능 엔드포인트에 대한 통계적으로 유의한 개선이 달성되었다. 활성 비교제 부프로피온으로부터의 초기 및 지속적인 분리가 관찰되었다. DM/BU의 투여는 정신이상 발현 효과, 체중 증가, 또는 성기능 장애의 증가 없이 안전하고 내약성이 우수하였다.
따라서, DM/BU는 MDD의 임상 시험에서 유리한 안전성 프로파일과 함께 유의하고 신속한 항우울제 활성을 나타내었다.
결과:
도 13 및 14는 6주의 치료 기간 동안 1일 2회 용량을 투여받은 45 mg의 DM 및 105 mg의 BU의 조합으로 치료된 43명의 환자, 및 105 mg의 BU 단독으로 치료된 37명의 환자로 우울증이 있는 80명의 성인 환자의 US 임상 시험 결과를 근거로 하여 작성하였다. 이들 환자 중에서, 이들의 23 %는 사전에 우울증에 대한 1차 치료를 받았었다.
도 13 및 표 A에서 나타낸 바와 같이, MADRS 총 점수(우울증 평가 척도)는 심지어 치료 첫 주에도 BU 단독의 경우보다 DM과 BU의 조합에서 유의하게 감소하였다. 6 주차에, DM/BU 조합 투여는 부프로피온 단독에 비해 MADRS 총 점수를 약 42 % 감소시켰다.
도 14에 나타낸 바와 같이, 심지어 치료 2 주차에도 일찍 DM/BU의 조합에 대한 관해율은 비교제 BU 단독보다 약 20 % 더 높은 관해율(약 8배)로 유의하게 더 높다. 치료 6 주차에, DM/BU 조합의 투여는 비교제 BU 단독보다 약 30 % 더 높은 관해율을 유도한다.
상기 임상 연구는 덱스트로메토르판과 부프로피온(DM/BU)의 조합 투여가 부프로피온 단독 투여에 의해 달성될 수 있는 것과는 달리 더 큰 효능을 제공함을 나타내었다. 이 임상 연구는 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합이 우울증 치료에 부가적 또는 시너지 효능이 있음을 나타내었다.
실시예 4: 제품 키트 :
일부 실시양태에서, 제품 키트는 우울증 치료를 위한 덱스트로메토르판과 부프로피온의 조합을 포함하고, 여기서 제품 키트는 약 30mg 내지 약 60mg의 덱스트로메토르판 및 약 100mg 내지 약 200mg의 부프로피온을 함유하는 제형을 함유하며, 여기서 1일 1회 또는 1일 2회 제형의 투여는 부프로피온 단독 투여보다 인간에서 더 큰 효능을 유도한다. 일부 실시양태에서, 제품 키트는 45mg의 덱스트로메토르판 및 105mg의 부프로피온을 함유한다.
일부 실시양태에서, 제품 키트는 제형 내에 부프로피온; 덱스트로메토르판; 및 수용성 비히클을 포함하는 덱스트로메토르판을 위한 경구 지속 방출 전달시스템을 포함하고, 여기서 제형은 약 30 mg 내지 약 60 mg의 덱스트로메토르판 및 약 100 mg 내지 약 200 mg의 부프로피온을 함유하며, 적어도 8일 동안 1일 1회 또는 2회 제형의 사용은 8 일차에 덱스트로메토르판 단독 투여보다 덱스트로메토르판의 제거 반감기(T1/2) 증가를 유도한다.
실시예 5:
거의 4000 만명의 미국 성인은 흡연을 하고 이들 중 약 70 %가 금연을 원하는 것으로 보고되어 있다. 질병 통제 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention)에 따르면 토바코의 사용은 미국에서만 매년 대략 500,000명의 조기 사망을 유도한다. 흡연은 선진국에서 추정으로 전체 사망의 약 20 %를 차지하는 전 세계의 조기 사망의 가장 큰 단일 원인이다[Dani JA and Heinemann S(1996) Neuron 16:5, pp. 905-8]. 흡연으로 인한 직접적인 건강 관리와 생산성 손실은 미국에서만 연간 거의 총 3천억 달러의 비용이 들어간다. 보조 없이 금연을 시도하는 시가렛 흡연자의 3 내지 5 %만이 6-12 개월 동안 성공한 것으로 추정되며, 현재 치료를 받더라도 재발률은 80 % 초과로 유지된다[Hughes JR, et al. (2004) Addiction 99:1, pp. 29-38]. 금연을 시도하는 흡연자의 대다수는 실패하기 때문에 새로운 접근 방식의 필요성이 부각되고 있다. 덱스트로메토르판과 부프로피온(DM/BU)의 조합은 DM/BU의 새로운 작용 기전으로 인해 이러한 상태를 해결할 가능성이 있다.
DM/BU의 덱스트로메토르판 성분은 시그마-1 수용체 작용제, 니코틴 아세틸 콜린 수용체 길항제, 및 세로토닌과 노르에피네프린 수송체의 억제제이다. DM/BU의 부프로피온 성분은 덱스트로메토르판의 생체이용률을 증가시키는 역할을 하며, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제, 및 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항제이다.　 DM/BU의 두 성분은 니코틴 의존성과 관련된 기전인 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항제이다. 따라서 DM/BU는 금연 치료를 위한 잠재적으로 새로운 작용 메커니즘을 제공한다.
2상 임상 시험 설계 :
임상 시험은 금연 치료에 대한 DM/BU의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2 상, 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조 연구이었다. 총 58명의 흡연자를 1:1 비율로 무작위 배정하여 DM/BU(45 mg 덱스트로메토르판/105 mg 부프로피온)(n=31), 또는 활성 비교제 부프로피온(105 mg)(n=27)을 1일 2회 투여 받도록 하였으며, 3주에 걸쳐 평가하였다. 등록된 대상은 하루당 10개 이상의 시가렛을 사용하는 매일 흡연자이었다. 베이스라인에서 하루당 흡연한 시가렛의 평균 수는 DM/BU의 경우 20개, 부프로피온 치료 군의 경우 17개이었다.
일차 엔드포인트 :
일차 결과 측정은 매일 흡연 일기를 통해 평가된 하루당 흡연한 시가렛의 수를 사용하여 측정된 흡연 강도의 변화이었다.
애드 립 흡연 감소는 흡연 절제(smoking abstinence)와 관련되는 것으로 밝혀졌기 때문에 이 시험에서 일차 엔드포인트로서 선택된다.
안전성:
아침 투약(DM/BU의 경우 97.1 % 및 부프로피온의 경우 96.6 %) 및 저녁 투약 (DM/BU의 경우 76.3 % 및 부프로피온의 경우 79.4 %) 둘 모두에 대한 연구 아암 간에 약물 준수는 유사하였다. 연구에서, DM/BU는 심각한 유해 사례 없이 안전하고 내약성이 우수하였다. 가장 일반적으로 보고된 부작용은 두 치료 아암에서 유사한 발병률로 두통, 구강 건조, 및 불면증/생생한 꿈이었다.
결과:
DM/BU를 사용한 치료는 부프로피온에 비해 미리 지정된 일차 엔드포인트인 3주 기간에 걸쳐 하루당 흡연된 시가렛의 평균 수가 25 % 초과의 감소를 유도하였다 (DM/BU 및 부프로피온의 경우 하루당 평균 8.49 개 및 6.79 개 시가렛 감소, 각기 p = 0.0016).
이러한 발견과 일치하여, DM/BU를 투여받은 흡연자의 더 많은 비율이 부프로피온으로 치료된 흡연자에 비해 흡연 강도의 생화학적 지표인 호기 일산화탄소 수준에서 50 % 초과의 감소를 경험하였다(DM/BU의 경우 52.0 % 대 부프로피온의 경우 30.4 %, p = 0.15).
또한, 특정일에 처방된 바로 DM/BU를 복용한 인간 대상은 DM/BU 중 한쪽 또는 양쪽을 누락한 대상에 비해 약물 사용 당일에 1.0개 미만의 시가렛(p = 0.026)을 흡연하고 다음 날 1.2개 미만의 시가렛(p = 0.008)을 흡연하였다.
요약:
DM/BU를 사용한 치료는 금연의 2 상 시험에서 미리 지정된 일차 엔드포인트를 달성한다. DM/BU를 사용한 치료는 활성 비교제 부프로피온 단독에 비해 일일 흡연이 통계적으로 유의하게 감소하는 것으로 나타났다(p = 0.0016). DM/BU가 금연에 대한 승인된 치료제인 부프로피온과 비교되었기 때문에 이러한 2 상 임상 시험에서 발견된 결과는 주목할 만하다.
더욱이, 인간에서 이러한 임상 시험에서 관찰된 부프로피온에 대한 DM/BU의 개선은 유사한 설계의 연구에서 승인된 금연 치료 바레니클린에 대해 보고된 플라세보에 대한 개선의 크기와 유사하다는 점에서 주목할 만한 가치가 있다. 바레니클린은 흡연 중독 치료에 사용되는 처방 약물이다. 이 약물은 최초로 승인된 니코틴 수용체 부분 작용제이다. 구체적으로, 바레니클린은 니코틴 아세틸콜린 수용체의 알파4/베타2 아형의 부분 작용제이다.
실시예 6
미국에서 주요 우울 장애(MDD) 환자를 대상으로 덱스트로메토르판(DM)과 부프로피온(BU 또는 BUP)의 조합에 대한 3 상, 무작위 배정, 이중 맹검, 멀티센터, 플라세보 대조 임상 시험을 수행하였다. 중등도 내지 중증 MDD 진단이 확인된 총 327명의 환자를 1:1 비율로 무작위 배정하여 45mg 덱스트로메토르판/105mg 부프로피온(DM/BU)(n=163), 또는 플라세보(n = 164)를 처음 3일(1 일차, 2 일차 및 3 일차) 동안 1일 1회 투여하고 그 후(4 일차부터) 총 6 주 동안 1일 2회 투여하였다.
베이스라인 포함 기준은 하기를 포함한다: 정신병적 특징이 없는 현재 MDD에 대한 DSM-5 기준, 적어도 25점의 몽고메리-아스베르크 우울증 평가 척도(MADRS) 총 점수, 및 적어도 4의 CGI-S 점수를 충족하는 18-65 세의 남성 또는 여성. 제외 기준은 하기를 포함한다: 현재 삽화 또는 지난 6개월 동안, 정신분열증, 양극성 장애, 강박성 장애, 및 임의의 다른 일반적인 의학 상태에서 속발하는 정신 증상에 대한 전기 경련 요법, 미주 신경 자극, 경두개 자기 자극, 또는 임의의 실험적 중추 신경계 치료의 이력.
환자 인구 통계 및 베이스라인 특성을 하기에 나타낸다.
Figure pct00026
인구 통계 및 베이스라인 특성은 두 치료 군에서 유사하였다. 연구 완료율은 두 치료 군 모두에서 75 %를 초과하였다.
연구의 일차 엔드포인트는 6 주차에 MADRS 총 점수의 베이스라인으로부터 변화하였다. 이차 엔드포인트는 1 주차와 2 주차에서 MADRS 변화, 관해, 반응, 전반적 임상 인상-개선(CGI-I), 전반적 임상 인상-중증도(CGI-S), 환자의 전반적 인상-개선(PGI-I), MADRS-6, 시한 장애 척도(SDS), 기타 삶의 질 척도(quality of life measure), 안전성 및 내약성을 포함한다. P 값은 최소 제곱 평균 추정치를 근거로 계산하였다.
DM/BU는 일차 엔드포인트를 충족하였으며 신속하고 유의하게 우울증의 증상을 개선시켰다. 구체적으로, DM/BU는 플라세보에 비해 MADRS 총 점수로 측정하였을 때 우울 증상에서 신속하고, 지속적이며, 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다(일차 엔드포인트에서 p = 0.002). DM/BU는 6 주차에 플라세보에 비해 몽고메리-아스베르크 우울증 평가 척도(MADRS) 총 점수에서 통계적으로 매우 유의한 감소를 나타내었으며, 베이스라인으로부터 DM/BU의 경우 16.6점, 플라세보의 경우 11.9점 평균 감소(p = 0.002)되었다.
추가적으로, 통계적으로 유의한 개선이 1일 2회 투약을 시작한 후 1 주차 또는 4일 만에 관찰되었다. 도 15에서 나타낸 바와 같이, 1 주차에 통계적으로 유의한 개선이 MADRS 총점수에 대해 관찰되었으며, MADRS 총 점수는 플라세보의 경우 4.9점의 감소에 비해 DM/BU의 경우 7.3점이 감소(주요 이차 엔드포인트, p=0.007)되었고, 그 후 모든 시점(예컨대 2, 3, 4, 5, 또는 6 주차)에서 이러한 측정에 대한 통계적 유의성이 유지되었다. 환자의 전반적 인상-개선(PGI-I) (p=0.008); 전반적 임상 인상-중증도(CGI-S) (p=0.013); 전반적 임상 인상-개선(CGI-I) (p=0.035); 간이 우울 증상 평가목록 -자기 평가(QIDS-SR-16)(p=0.016); 삶의 질 즐거움 및 만족도 설문지-단문형(Q-LES-Q-SF)(p=0.031); 및 기타 엔드포인트에 대한 통계적으로 유의한 개선이 1 주차 및 그 이후의 모든 시점(예컨대 2, 3, 4, 5, 또는 6 주차)에서 관찰되었다.
도 16에 나타낸 바와 같이, MADRS 총 점수에서 ≥ 50 % 개선으로 정의된 반응은 6 주차에서 플라세보를 투여 받은 환자의 34.0 %에 비해 DM/BU를 투여 받은 환자의 54.0 %에서 볼 수 있었다(p<0.001).
도 17에 나타낸 바와 같이, 우울증으로 부터의 관해율(MADRS≤10으로 정의됨)은 2 주차(p=0.013) 및 그 이후의 모든 시점(예컨대 3, 4, 또는 6 주차)에서 플라세보에 비해 DM/BU의 경우 통계적으로 유의하게 더 컸으며, 6 주차(p<0.001)에서 플라세보 환자의 17.3 %에 비해 DM/BU 환자의 39.5 %가 달성되었다.
DM/BU는 또한 2 주차(p=0.003) 및 그 이후의 모든 시점(p=0.002, 6 주차)에서 플라세보에 비해 시한 장애 척도(SDS)로 측정된 바로 기능 손상에서 통계적으로 유의한 감소와 관련이 있다.
하기를 포함하는 모든 이차 엔드포인트에서, DM/BU는 플라세보에 비해 6 주차에서 통계적으로 유의한 개선을 나타냈으며 이는 시간 경과에 따라 증가하는 치료 효과를 반영한다 : MADRS 총 점수에 대한 임상 반응(≥50 %로 정의됨)(p<0.001); PGI-I(p=0.007); CGI-S(p=0.002); CGI-I(p=0.016); QIDS-SR-16(p=0.001); 시한 장애 척도(SDS)(p=0.002); 및 Q-LES-Q-SF(p=0.011).
DM/BU는 3상 임상 시험에서 내약성이 우수하였다. DM/BU 아암에서 가장 일반적으로 보고된 유해 사례는 현기증, 메스꺼움, 두통, 설사, 경면, 및 구강 건조이었다. 연구자가 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주한 DM/BU 아암에서의 심각한 유해 사례가 하나 있었다. 유해 사례로 인한 중단률은 두 치료 군 모두에서 낮았다(DM/BU의 경우 6.2 %, 플라세보의 경우 0.6 %). DM/BU를 사용한 치료는 정신이상 발현 효과 또는 체중 증가와 관련이 없었다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용되는, 성분의 양, 특성 예컨대 양, 백분율 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 나타낸 정확한 값과 용어 "약"에 의해 변형된 바의 둘 모두를 나타내는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 반대로 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에서 기술된 수치 매개 변수는 얻고자하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도 청구 범위에 대한 등가 원칙의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각각의 숫자 매개변수는 적어도 보고된 유효 자릿수에 비추어 그리고 통상의 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다.
실시양태를 설명하는 문맥에서(특히 하기 청구범위의 문맥에서) 사용되는 용어 "하나"("a', "an", "the") 및 유사 지시어는 본원에서 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하게 모순되지 않는다면, 단수와 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 명시하지 않거나 그 외 문맥에서 명백하게 모순되지 않는다면 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대(~와 같은)")의 사용은 단지 실시양태를 더 잘 명백히 하기 위한 것이며 임의의 청구 범위에 대해 제한을 두지 않는다. 명세서의 어떠한 언어도 청구항의 실행에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에서 개시된 대체 요소 또는 실시양태를 군으로 나누는 것은 제한으로 해석되어서는 안된다. 각 군의 구성원은 개별적으로 또는 군의 다른 구성원 또는 본원에서 발견되는 다른 요소와 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 군 중 하나 이상의 구성원은 편리성 및/또는 신속한 기소의 이유로 군에 포함되거나, 군으로부터 삭제될 수 있을 것으로 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서는 변형되어서 첨부된 청구항에서 사용되는 경우 모든 마쿠쉬 군의 서면 설명을 충족시키는 군을 함유하는 것으로 간주된다.
청구된 실시양태를 수행하기 위해 발명자들에게 공지된 최선의 방식을 포함하여 특정 실시양태가 본원에서 기술된다. 물론, 이러한 기재된 실시양태에 대한 변형은 상기 기술을 읽을 때 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절하게 이용할 것을 기대하며, 본 발명자들은 청구된 실시양태에 대하여 본원에서 구체적으로 기재된 것 이외로 실시되기를 의도한다. 따라서 청구항은 적용 가능한 법이 허용되는 바에 따라 청구항에서 언급된 주제의 모든 변형과 등가물을 포함한다. 게다가, 본원에서 달리 명시되지 않거나 문맥에 의해 달리 명백하게 모순되지 않는 한 이의 모든 가능한 변형에서 상기에 기재된 요소의 임의의 조합이 고려된다.
끝으로, 본원에서 개시된 실시양태는 청구항의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형은 청구 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 대안적인 실시양태는 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 청구항은 제시되고 기재된 바와 같이 정확하게 실시양태로 제한되지 않는다.

Claims (16)

  1. 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 우울증 증상을 신속히 완화시키는 방법으로서, 상기 인간은 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합이 투여된 첫째 날로부터 2주 이내에 치료 효과를 경험하는 것인 방법.
  2. 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합을 이를 필요로 하는 인간에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 우울증 치료 방법으로서, 상기 인간은 아시아계인 방법.
  3. 우울증 증상을 신속히 완화시키기 위한 약제의 제조에서의 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 용도로서, 상기 약제는 1일 1회 또는 1일 2회 투여되어 약제가 투여된 첫째 날로부터 2주 이내에 치료 효과가 달성되는 것인 용도.
  4. 우울증 치료를 위한 약제의 제조에서의 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 용도로서, 상기 약제는 아시아계인 인간에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여되는 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 일본계인 방법 또는 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 중국계인 방법 또는 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 한국계인 방법 또는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 105 mg의 부프로피온 히드로클로라이드, 또는 몰 당량의: 1) 또 다른 염 형태의 부프로피온 또는 2) 유리 염기 형태의 부프로피온이 1일 1회 또는 1일 2회 경구 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 44 mg 내지 약 46 mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 또는 몰 당량의: 1) 또 다른 염 형태의 덱스트로메토르판 또는 2) 유리 염기 형태의 덱스트로메토르판이 1일 1회 또는 1일 2회 경구 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 이전에 적어도 하나의 항우울제 요법에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있는 것인 방법 또는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증은 주요 우울 장애인 방법 또는 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증은 치료 저항성 우울증인 방법 또는 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합은 1일 1회 또는 1일 2회 적어도 30일 동안 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합은 1일 1회 또는 1일 2회 적어도 42일 동안 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 투여가 베이스라인에 비해 적어도 10% 감소된 MADRS 점수를 유도하는 것인 방법 또는 용도.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 부프로피온과 덱스트로메토르판의 조합의 투여가 플라세보에 비해 적어도 10% 감소된 MADRS 점수를 유도하는 것인 방법 또는 용도.
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