BR112020025902A2 - combinação de dextrometorfano e bupropiona para tratamento da depressão - Google Patents

Abstract

COMBINAÇÃO DE DEXTROMETORFANO E BUPROPIONA PARA TRATAMENTO DA DEPRESSÃO. São reveladas formas de dosagem, sistemas de distribuição de fármacos e métodos relacionados à liberação sustentada de dextrometorfano ou efeitos terapêuticos aprimorados. Tipicamente, a bupropiona ou um composto relacionado é administrado por via oral a um ser humano a ser tratado com, ou sendo tratado com, dextrometorfano.

Description

COMBINAÇÃO DE DEXTROMETORFANO E BUPROPIONA PARA TRATAMENTO DA DEPRESSÃO REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício da Patente Provisória dos EUA 62/789,431, depositado em 7 de janeiro de 2019; 62/789,446, depositado em 7 de janeiro de 2019; 62/789,451, depositado em 7 de janeiro de 2019; e 62/789,488, depositado em 7 de janeiro de 2019, todos incorporados por referência na sua totalidade.

SUMÁRIO

[002] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano, compreendendo a coadministração de bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos com dextrometorfano.

[003] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano, compreendendo a coadministração ao ser humano de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano, em que a eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco é administrado em uma quantidade que resulta em AUC0-12 de dextrometorfano que é pelo menos cerca de 40 ngh/mL.

[004] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano, compreendendo a coadministração ao ser humano de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano, em que a eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco é administrado em uma quantidade que resulta em uma Cmax de dextrometorfano que é pelo menos cerca de 6 ng/mL.

[005] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano, compreendendo a coadministração ao ser humano de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano, em que a eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco é administrado em uma quantidade que resulta em uma Cmédia de dextrometorfano, durante o período entre duas administrações separadas e consecutivas de dextrometorfano, que é pelo menos cerca de 5 ng/mL.

[006] Algumas modalidades incluem um método para aumentar a vida metabólica do dextrometorfano, compreendendo a administração de hidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo do dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que a treidroxibupropiona.

[007] Algumas modalidades incluem um método de redução de um evento adverso associado ao tratamento com dextrometorfano, compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um paciente humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o paciente humano corre o risco de experienciar evento adverso como resultado de ser tratado com dextrometorfano.

[008] Algumas modalidades incluem um sistema de distribuição de liberação prolongada oral para dextrometorfano, compreendendo bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um pró- fármaco de qualquer um desses compostos, dextrometorfano e um veículo solúvel em água.

[009] Algumas modalidades incluem um método para diminuir o número de doses de dextrometorfano que podem ser administradas sem perda de eficácia, compreendendo a administração oral de uma quantidade eficaz de bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona,

treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de qualquer um desses compostos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano.

[010] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que a treohidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, é administrada no primeiro dia de pelo menos dois dias de tratamento com dextrometorfano, em que ocorre uma diminuição no nível plasmático de dextrorfano no primeiro dia, em que a hidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano são coadministrados, em comparação com a mesma quantidade de dextrometorfano administrado sem treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma.

[011] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de hidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que a hidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, é administrada no primeiro dia de pelo menos dois dias de tratamento com dextrometorfano, em que ocorre uma diminuição no nível plasmático de dextrorfano no primeiro dia em que a hidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, e o dextrometorfano são coadministrados, em comparação com a mesma quantidade de dextrometorfano administrado sem hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma.

[012] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo coadministração de bupropiona e dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que a bupropiona é administrada no primeiro dia de pelo menos dois dias de tratamento com dextrometorfano, em que ocorre uma diminuição no nível plasmático de dextrorfano no primeiro dia em que a bupropiona e o dextrometorfano são coadministrados, em comparação com a mesma quantidade de dextrometorfano administrado sem a bupropiona.

[013] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, que compreende a coadministração de eritrohidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que a eritrohidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, é administrada no primeiro dia de pelo menos dois dias de tratamento com dextrometorfano, em que ocorre uma diminuição no nível plasmático de dextrorfano no primeiro dia em que a eritrohidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, e o dextrometorfano são coadministrados, em comparação com a mesma quantidade de dextrometorfano administrado sem eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma.

[014] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo coadministração de bupropiona e dextrometorfano, por pelo menos oito dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no oitavo dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrado sem bupropiona por oito dias consecutivos.

[015] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de hidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos oito dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no oitavo dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrado sem hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma por oito dias consecutivos.

[016] Algumas modalidades incluem um método para diminuir dos níveis plasmáticos de dextrorfano, que compreende a coadministração de eritrohidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos oito dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no oitavo dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem eritrohidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, por oito dias consecutivos.

[017] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos oito dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no oitavo dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem treohidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, por oito dias consecutivos.

[018] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo coadministração de bupropiona e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo do que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona por nove dias consecutivos.

[019] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, que compreende a coadministração de hidroxibupropiona, ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrado sem hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma por nove dias consecutivos.

[020] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por nove dias consecutivos.

[021] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por nove dias consecutivos.

[022] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de bupropiona e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona por nove dias consecutivos.

[023] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por nove dias consecutivos.

[024] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por nove dias consecutivos.

[025] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por nove dias consecutivos.

[026] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de bupropiona e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona por nove dias consecutivos.

[027] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por nove dias consecutivos.

[028] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por nove dias consecutivos.

[029] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos nove dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por nove dias consecutivos.

[030] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de bupropiona e dextrometorfano, por pelo menos dez dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no décimo dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona por dez dias consecutivos.

[031] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos dez dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no décimo dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por dez dias consecutivos.

[032] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos dez dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no décimo dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por dez dias consecutivos.

[033] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de dextrorfano, compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos dez dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no décimo dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por dez dias consecutivos.

[034] Compostos antidepressivos, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, podem ser utilizados para melhorar as propriedades terapêuticas, como no tratamento de transtornos neurológicos, do dextrometorfano. Bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, independentemente da estereoquímica, podem ser eficazes na inibição ou redução do metabolismo do dextrometorfano em alguns seres humanos. Isso é possível pela coadministração de bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, e dextrometorfano.

[035] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um transtorno neurológico que compreende a administração de: 1) dextrometorfano, ou 2) uma combinação de um composto antidepressivo e dextrometorfano a um ser humano que necessita do mesmo, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano.

[036] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano, compreendendo a coadministração de bupropiona com dextrometorfano ao ser humano.

[037] Algumas modalidades incluem um método de inibição do metabolismo do dextrometorfano, compreendendo a administração de bupropiona a um ser humano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que a bupropiona.

[038] Algumas modalidades incluem um método para aumentar a vida metabólica do dextrometorfano, compreendendo a administração de bupropiona a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo do dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que a bupropiona.

[039] Algumas modalidades incluem um método de correção do metabolismo extensivo do dextrometorfano, compreendendo a administração de bupropiona a um ser humano que necessita da mesma.

[040] Algumas modalidades incluem um método para melhorar as propriedades antitússicas do dextrometorfano, incluindo a administração de bupropiona em conjunto com a administração de dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento para tosse.

[041] Algumas modalidades incluem um método de tratamento da tosse, compreendendo a administração de uma combinação de bupropiona ou outro composto ativo e dextrometorfano a um ser humano que necessita da mesma.

[042] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um transtorno neurológico que compreende a administração de 1) dextrometorfano ou 2) bupropiona e dextrometorfano a um ser humano que necessita do mesmo, em que o 1) dextrometorfano ou 2) bupropiona e dextrometorfano são administrados pelo menos uma vez por dia durante pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[043] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um transtorno neurológico compreendendo a administração de cerca de 150 mg/dia a cerca de 300 mg/dia de bupropiona e cerca de 15 mg/dia a cerca de 60 mg/dia de dextrometorfano a um ser humano que necessita do mesmo.

[044] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano que necessita do tratamento com dextrometorfano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano, compreendendo a coadministração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano ao ser humano.

[045] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano, compreendendo a coadministração ao ser humano de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano.

[046] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano, compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano ao ser humano.

[047] Algumas modalidades incluem um método de inibição do metabolismo do dextrometorfano, compreendendo a administração de bupropiona a um ser humano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo do dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que a bupropiona.

[048] Algumas modalidades incluem um método de inibição do metabolismo do dextrometorfano, compreendendo a administração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, a um ser humano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo do dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que a hidroxibupropiona.

[049] Algumas modalidades incluem um método de inibição do metabolismo do dextrometorfano, compreendendo a administração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, a um ser humano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo do dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que a eritrohidroxibupropiona.

[050] Algumas modalidades incluem um método de inibição do metabolismo de dextrometorfano, compreendendo a administração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, a um ser humano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que a treohidroxibupropiona.

[051] Algumas modalidades incluem um método para aumentar a vida metabólica do dextrometorfano, compreendendo a administração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo do dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano, ao mesmo tempo que a hidroxibupropiona.

[052] Algumas modalidades incluem um método para aumentar a vida metabólica do dextrometorfano, compreendendo a administração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo do dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que a eritrohidroxibupropiona.

[053] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano compreendendo a coadministração de bupropiona e dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que a bupropiona é administrada no primeiro dia de pelo menos dois dias de coadministração de bupropiona com dextrometorfano, em que ocorre um aumento no nível plasmático de dextrometorfano no primeiro dia em que a bupropiona e dextrometorfano são coadministrados, em comparação com a mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona.

[054] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano, que incluem a coadministração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que a hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma é administrada no primeiro dia de pelo menos dois dias de coadministração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano, em que um aumento no nível plasmático de dextrometorfano ocorre no primeiro dia em que a hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano são coadministrados, em comparação com a mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma.

[055] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano, compreendendo a coadministração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que a eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma é administrado no primeiro dia de pelo menos dois dias de coadministração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano, em que um aumento no nível plasmático de dextrometorfano ocorre no primeiro dia em que a eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano são coadministrados, em comparação com a mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma.

[056] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano, compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que a treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma é administrada no primeiro dia de pelo menos dois dias de coadministração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano, em que um aumento no nível plasmático de dextrometorfano ocorre no primeiro dia em que a treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano são coadministrados, em comparação com a mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma.

[057] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano compreendendo a coadministração de bupropiona e dextrometorfano, por pelo menos cinco dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no quinto dia, o nível plasmático de dextrometorfano é maior do que o nível plasmático de dextrometorfano, que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano, ou pró-fármaco da mesma, administrada sem bupropiona por cinco dias consecutivos.

[058] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano, compreendendo a coadministração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos cinco dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no quinto dia, o nível plasmático de dextrometorfano é maior do que o nível plasmático de dextrometorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por cinco dias consecutivos.

[059] Algumas modalidades incluem um método de aumento dos níveis plasmáticos de dextrometorfano, compreendendo a coadministração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos cinco dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no quinto dia, o nível plasmático de dextrometorfano é maior do que o nível plasmático de dextrometorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por cinco dias consecutivos.

[060] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos cinco dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no quinto dia, o nível plasmático de dextrometorfano é maior do que o nível plasmático de dextrometorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por cinco dias consecutivos.

[061] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano compreendendo a coadministração de bupropiona e dextrometorfano, por pelo menos seis dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no sexto dia, o nível plasmático de dextrometorfano é maior do que o nível plasmático de dextrometorfano, que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona por seis dias consecutivos.

[062] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano compreendendo a coadministração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos seis dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no sexto dia, o nível plasmático de dextrometorfano é maior do que o nível plasmático de dextrometorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por seis dias consecutivos.

[063] Algumas modalidades incluem um método de aumento dos níveis plasmáticos de dextrometorfano, compreendendo a coadministração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos seis dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no sexto dia, o nível plasmático de dextrometorfano é maior do que o nível plasmático de dextrometorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por seis dias consecutivos.

[064] Algumas modalidades incluem um método de aumento dos níveis plasmáticos de dextrometorfano, compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano, por pelo menos seis dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no sexto dia, o nível plasmático de dextrometorfano é maior do que o nível plasmático de dextrometorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, por seis dias consecutivos.

[065] Algumas modalidades incluem um método de redução de um efeito mínimo de dextrometorfano compreendendo a coadministração de bupropiona com dextrometorfano a um paciente humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o dextrometorfano tem um nível plasmático 12 horas após a coadministração de bupropiona com dextrometorfano que é pelo menos duas vezes o nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona.

[066] Algumas modalidades incluem um método de redução de um efeito mínimo de dextrometorfano compreendendo a coadministração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano a um paciente humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o dextrometorfano tem um nível plasmático 12 horas após a coadministração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano que é pelo menos duas vezes o nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma.

[067] Algumas modalidades incluem um método de redução de um efeito mínimo de dextrometorfano compreendendo, coadministração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano a um paciente humano que precisa de tratamento com dextrometorfano, em que o dextrometorfano tem um nível plasmático 12 horas após a coadministração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano que é pelo menos duas vezes o nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma.

[068] Algumas modalidades incluem um método de redução de um efeito mínimo de dextrometorfano compreendendo a coadministração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano a um paciente humano que precise de tratamento com dextrometorfano, em que o dextrometorfano tem um nível plasmático 12 horas após a coadministração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, com dextrometorfano que é pelo menos duas vezes o nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem a hidrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma.

[069] Algumas modalidades incluem um método de redução de um evento adverso associado ao tratamento com dextrometorfano, compreendendo a coadministração de bupropiona e dextrometorfano a um paciente humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o paciente humano corre o risco de sofrer o evento adverso como resultado de ser tratado com dextrometorfano.

[070] Algumas modalidades incluem um método de redução de um evento adverso associado ao tratamento com dextrometorfano, compreendendo a coadministração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um paciente humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o paciente humano corre o risco de sofrer o evento adverso como resultado de ser tratado com dextrometorfano.

[071] Algumas modalidades incluem um método de redução de um evento adverso associado ao tratamento com dextrometorfano, compreendendo a coadministração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um paciente humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que o paciente humano corre o risco de sofrer o evento adverso como resultado de ser tratado com dextrometorfano.

[072] Algumas modalidades incluem um método de redução de um evento adverso associado ao tratamento com bupropiona, compreendendo a coadministração de dextrometorfano e bupropiona a um paciente humano que necessita de tratamento com bupropiona, em que o paciente humano corre o risco de sofrer o evento adverso como resultado de ser tratado com bupropiona.

[073] Algumas modalidades incluem um método de correção do metabolismo extensivo do dextrometorfano, compreendendo a administração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, a um ser humano que necessita do mesmo.

[074] Algumas modalidades incluem um método de correção do metabolismo extensivo do dextrometorfano, compreendendo a administração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, a um ser humano que necessita do mesmo.

[075] Algumas modalidades incluem um método de correção do metabolismo extensivo do dextrometorfano, compreendendo a administração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, a um ser humano que necessita do mesmo.

[076] Algumas modalidades incluem um método para melhorar as propriedades antitússicas do dextrometorfano, compreendendo a administração de bupropiona em conjunto com a administração de dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento para tosse.

[077] Algumas modalidades incluem um método para melhorar as propriedades antitússicas do dextrometorfano, compreendendo a administração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, em conjunto com a administração de dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento para tosse.

[078] Algumas modalidades incluem um método para melhorar as propriedades antitússicas do dextrometorfano, incluindo a administração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, em conjunto com a administração de dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento para tosse.

[079] Algumas modalidades incluem um método para melhorar as propriedades antitússicas do dextrometorfano, compreendendo a administração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, em conjunto com a administração de dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento para tosse.

[080] Algumas modalidades incluem um método de tratamento da tosse, compreendendo a administração de uma combinação de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita do mesmo.

[081] Algumas modalidades incluem um método de tratamento da tosse, compreendendo a administração de uma combinação de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita do mesmo.

[082] Algumas modalidades incluem um método de tratamento da tosse, compreendendo a administração de uma combinação de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita do mesmo.

[083] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um transtorno neurológico compreendendo a administração de bupropiona e dextrometorfano a um ser humano que necessita do mesmo, em que a bupropiona e dextrometorfano são administrados pelo menos uma vez por dia durante pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[084] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um transtorno neurológico compreendendo a administração de hidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita do mesmo, em que as bupropiona e dextrometorfano são administrados pelo menos uma vez ao dia por pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[085] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um transtorno neurológico compreendendo a administração de eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita do mesmo, em que eritrohidroxibupropiona e dextrometorfano são administrados pelo menos uma vez por dia durante pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias, ou pelo menos 10 dias.

[086] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um transtorno neurológico compreendendo a administração de treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da mesma, e dextrometorfano a um ser humano que necessita do mesmo, em que treohidroxibupropiona e dextrometorfano são administrados pelo menos uma vez por dia durante pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[087] Algumas modalidades incluem uma composição farmacêutica, forma de dosagem ou medicamento compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de dextrometorfano, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[088] Algumas modalidades incluem um método de redução do risco de convulsão associado ao uso de bupropiona para tratar a depressão, compreendendo administração oral de uma combinação de dextrometorfano- bupropiona duas vezes ao dia, em que o método é: 1) pelo menos tão eficaz quanto, no tratamento da depressão e 2) reduz o risco de convulsão no ser humano, em comparação com a administração oral de 150 mg de bupropiona isoladamente, duas vezes ao dia ao ser humano pelo mesmo número de dias.

[089] Algumas modalidades incluem um método para melhorar o efeito terapêutico da bupropiona no tratamento da depressão, compreendendo a coadministração oral de um dextrometorfano com uma bupropiona, duas vezes ao dia, a um ser humano que sofre de depressão, em que o método é mais eficaz do que tratar a depressão desse ser humano pela administração oral de 150 mg da bupropiona isoladamente duas vezes ao dia ao ser humano por cinco semanas.

[090] Em algumas modalidades, a combinação do dextrometorfano e da bupropiona é mais eficaz do que administrar independentemente por via oral a mesma quantidade do dextrometorfano ou da bupropiona isoladamente.

[091] Algumas modalidades incluem um método para melhorar a eficácia da bupropiona no tratamento da depressão, compreendendo a administração oral de cerca de 90 mg a cerca de 125 mg de uma bupropiona em combinação com cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de um dextrometorfano, uma ou duas vezes ao dia durante pelo menos 23 dias, a um ser humano que sofre de depressão, em que a administração oral de bupropiona em combinação com o dextrometorfano é mais eficaz no tratamento da depressão do que a administração oral do mesmo regime de dosagem de bupropiona sem dextrometorfano.

[092] Algumas modalidades incluem um método de tratamento da depressão resistente ao tratamento, compreendendo: seleção de um ser humano que sofre de depressão que foi previamente tratado sem sucesso com pelo menos um antidepressivo; e administração oral de um tratamento combinado de dextrometorfano-bupropiona uma ou duas vezes ao dia ao ser humano por pelo menos cerca de cinco semanas; em que o tratamento combinado de dextrometorfano-bupropiona compreende cerca de 40 mg a cerca de 70 mg de um dextrometorfano e cerca de 100 mg a cerca de 140 mg de uma bupropiona.

[093] Algumas modalidades incluem um método para aliviar rapidamente os sintomas da depressão, compreendendo administração de uma combinação de bupropiona e dextrometorfano uma vez ao dia ou duas vezes ao dia a um ser humano que necessita do mesmo, em que o ser humano experiencia um efeito terapêutico dentro de 2 semanas do primeiro dia em que a combinação de bupropiona e dextrometorfano é administrada.

[094] Algumas modalidades incluem um método de tratamento da depressão, compreendendo a administração de uma combinação de bupropiona e dextrometorfano uma vez ao dia ou duas vezes ao dia a um ser humano que necessita do mesmo, em que o ser humano é de ascendência asiática.

[095] Algumas modalidades incluem um método de tratamento da dependência a nicotina associada ao fumo de tabaco, compreendendo a administração diária de uma combinação de bupropiona e dextrometorfano por pelo menos 21 dias consecutivos a uma pessoa que sofre de dependência a nicotina, em que a pessoa é fumante de tabaco ad-lib, em que uma quantidade total de 200 mg a 250 mg de bupropiona e 80 mg a 140 mg de dextrometorfano são administrados à pessoa diariamente e em que o método é mais eficaz do que administrar a mesma quantidade de bupropiona isoladamente.

[096] Em algumas modalidades envolvendo o tratamento da dependência a nicotina, a administração da combinação da bupropiona e do dextrometorfano resulta em pelo menos uma redução 20% maior da intensidade da auto-administração da nicotina em comparação com a bupropiona isoladamente, medida pela redução no número médio de cigarros fumados por dia.

[097] Em algumas modalidades envolvendo o tratamento da dependência a nicotina, a administração da combinação da bupropiona e do dextrometorfano resulta em pelo menos uma redução 10% maior dos níveis de monóxido de carbono expirado em comparação à bupropiona isoladamente.

[098] Em algumas modalidades envolvendo o tratamento da dependência a nicotina, a administração da combinação da bupropiona e do dextrometorfano duas vezes ao dia em 2 doses iguais divididas resulta em uma maior redução na intensidade da auto-administração da nicotina em um determinado momento, tal como 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas ou outro momento aqui relatado, que resultariam da administração de uma das 2 doses divididas pelo mesmo período de tempo ou que resultariam da não administração da combinação.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[099] A FIG. 1 é um gráfico das concentrações plasmáticas médias de dextrometorfano ao longo do tempo após a dose no dia 8 para indivíduos que foram administrados dextrometorfano isoladamente ou dextrometorfano e bupropiona.

[0100] A FIG. 2 representa a AUC0-12 média do dextrometorfano no dia 8 para indivíduos que foram administrados dextrometorfano isoladamente ou dextrometorfano e bupropiona.

[0101] A FIG. 3 representa a AUC0-24 média do dextrometorfano no dia 8 para os indivíduos que foram administrados dextrometorfano isoladamente ou dextrometorfano e bupropiona.

[0102] A FIG. 4 representa a média de AUC0-inf de dextrometorfano no dia 8 para indivíduos que foram administrados dextrometorfano isoladamente ou dextrometorfano e bupropiona.

[0103] A FIG. 5 mostra sucessivas alterações nas AUCs de dextrometorfano no dia 8 para os indivíduos que foram administrados dextrometorfano isoladamente em comparação com dextrometorfano e bupropiona.

[0104] A FIG. 6 representa AUC0-12 média de dextrometorfano no dia 1 e dia 8 para indivíduos que foram administrados dextrometorfano isoladamente ou dextrometorfano e bupropiona.

[0105] A FIG. 7 representa as concentrações plasmáticas mínimas médias de dextrometorfano para indivíduos que foram administrados dextrometorfano isoladamente ou dextrometorfano e bupropiona.

[0106] A FIG. 8 representa as concentrações plasmáticas máximas médias de dextrometorfano no dia 1 e dia 8 para os indivíduos que foram administrados dextrometorfano isoladamente ou dextrometorfano e bupropiona.

[0107] A FIG. 9 é um gráfico das concentrações plasmáticas médias de dextrorfano ao longo do tempo após a administração no dia 8 para indivíduos que foram administrados dextrometorfano isoladamente ou dextrometorfano e bupropiona.

[0108] A FIG. 10 representa as concentrações plasmáticas máximas médias de dextrorfano no dia 1 e dia 8 para indivíduos que foram administrados dextrometorfano isoladamente ou dextrometorfano e bupropiona.

[0109] A FIG. 11 representa a AUC0-12 média do dextrorfano no dia 1 e dia 8 para indivíduos que receberam dextrometorfano isoladamente ou dextrometorfano e bupropiona.

[0110] A FIG. 12 representa a potência de vários compostos antidepressivos para inibição do metabolismo de dextrometorfano em microssomas hepáticos humanos.

[0111] A FIG. 13 é um gráfico da variação média da pontuação total

MADRS da linha de base ao longo do tempo durante o período de dosagem de 6 semanas para indivíduos que foram administrados bupropiona isoladamente ou a combinação de dextrometorfano e bupropiona.

[0112] A FIG. 14 representa a porcentagem de indivíduos que alcançaram remissão (MADRS ≤ 10) ao longo do tempo durante o período de dosagem de 6 semanas para indivíduos que foram administrados bupropiona isoladamente ou a combinação de dextrometorfano e bupropiona.

[0113] A FIG. 15 é um gráfico da redução na pontuação total MADRS ao longo do tempo para os indivíduos descritos no Exemplo 6.

[0114] A FIG. 16 é um gráfico da porcentagem de respondedores ao longo do tempo para os indivíduos descritos no Exemplo 6.

[0115] A FIG. 17 é um gráfico da porcentagem de indivíduos em remissão ao longo do tempo para os indivíduos descritos no Exemplo 6.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0116] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de transtornos neurológicos compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dextrometorfano e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, a uma pessoa que necessita do mesmo.

[0117] Algumas modalidades incluem um método para melhorar as propriedades terapêuticas do dextrometorfano no tratamento de transtornos neurológicos, compreendendo a coadministração de dextrometorfano e um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0118] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano que é um metabolizador extensivo de dextrometorfano, compreendendo a coadministração de um composto antidepressivo, tal como bupropiona e dextrometorfano ao ser humano.

[0119] Algumas modalidades incluem um método para inibir o metabolismo do dextrometorfano, compreendendo a administração de um composto antidepressivo, tal como a bupropiona, a um ser humano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo do dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que antidepressivo.

[0120] Algumas modalidades incluem um método para aumentar a vida metabólica do dextrometorfano, incluindo o aumento da meia-vida de eliminação (T1/2) do dextrometorfano. Essas modalidades podem compreender a administração de um composto antidepressivo, tal como a bupropiona, a um ser humano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que o composto antidepressivo.

[0121] Algumas modalidades incluem um método de correção do metabolismo extensivo do dextrometorfano, compreendendo a administração de um composto antidepressivo, tal como a bupropiona, a um ser humano que necessita do mesmo, tal como um ser humano que necessita de tratamento para dor.

[0122] Algumas modalidades incluem um método para melhorar as propriedades terapêuticas do dextrometorfano no tratamento de transtornos neurológicos, compreendendo a administração de um composto antidepressivo, tal como a bupropiona, em conjunto com a administração de dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento para um transtorno neurológico.

[0123] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de transtornos neurológicos que compreendem a administração de uma combinação de um composto antidepressivo, tal como bupropiona e dextrometorfano a um ser humano que necessita do mesmo.

[0124] A coadministração de um composto antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco do composto antidepressivo, com dextrometorfano, pode ocorrer uma ou mais vezes por um único dia ou por 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 100 ou mais dias consecutivos. Em algumas modalidades, a coadministração é pelo menos diariamente por pelo menos dois dias consecutivos.

[0125] Em algumas modalidades, a coadministração de um composto antidepressivo, como bupropiona, hidroxibupropiona, trehidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco do composto antidepressivo com dextrometorfano pode ocorrer uma vez por dia durante 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias, antes da coadministração duas vezes ao dia.

[0126] Dextrometorfano tem a estrutura mostrada abaixo.

[0127] Dextrometorfano é usado como supressor de tosse. De acordo com o requisito de rotulagem de produtos de dextrometorfano da FDA sob a

Monografia OTC [21CFR341.74], o dextrometorfano deve ser dosado 6 vezes ao dia (a cada 4 horas), 4 vezes ao dia (a cada 6 horas) ou 3 vezes ao dia (a cada 8 horas). A monografia OTC [21CFR341.74] também declara que “a dosagem é equivalente ao bromidrato de dextrometorfano… [a] dosagem oral é de 10 a 20 miligramas a cada 4 horas ou 30 miligramas a cada 6 a 8 horas, não excedendo 120 miligramas em 24 horas, ou conforme prescrito por um médico.”

[0128] O dextrometorfano é rapidamente metabolizado no fígado humano. Esse metabolismo hepático rápido pode limitar a exposição sistêmica a medicamentos em indivíduos metabolizadores extensivos. Os seres humanos podem ser: 1) metabolizadores extensivos de dextrometorfano - aqueles que metabolizam rapidamente o dextrometorfano; 2) metabolizadores fracos de dextrometorfano - aqueles que apenas metabolizam fracamente o dextrometorfano; ou 3) metabolizadores intermediários do dextrometorfano - aqueles cujo metabolismo do dextrometorfano está entre o de um metabolizador extensivo e um metabolizador fraco. Metabolizadores extensivos também podem ser metabolizadores ultrarrápidos. Metabolizadores extensivos de dextrometorfano são uma parcela significativa da população humana. O dextrometorfano pode, por exemplo, ser metabolizado em dextrorfano.

[0129] Quando administrada a mesma dose oral de dextrometorfano, os níveis plasmáticos de dextrometorfano são significativamente mais altos em metabolizadores fracos ou metabolizadores intermediários em comparação com metabolizadores extensivos de dextrometorfano. As baixas concentrações plasmáticas de dextrometorfano podem limitar sua utilidade clínica como um agente único para metabolizadores extensivos, e possivelmente metabolizadores intermediários, de dextrometorfano. Alguns compostos terapeuticamente ativos, incluindo antidepressivos tal como a bupropiona, inibem o metabolismo do dextrometorfano e aumentam a concentração plasmática do dextrometorfano, podendo, assim, melhorar sua eficácia terapêutica. Da mesma forma, os antidepressivos podem permitir que o dextrometorfano seja administrado com menos frequência, tal como uma vez por dia em vez de duas vezes ao dia, uma vez por dia em vez de três vezes ao dia, uma vez por dia em vez de quatro vezes ao dia, duas vezes ao dia em vez de três vezes ao dia ou duas vezes ao dia em vez de quatro vezes ao dia, sem perda da eficácia terapêutica.

[0130] A coadministração de um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano ou dextrorfano pode melhorar os mecanismos de ação, ou as propriedades farmacológicas do dextrometorfano e dextrorfano. Os mecanismos de ação do dextrometorfano e do dextrorfano podem incluir propriedades agonistas do sigma-1 e antagonistas do NMDA, bloqueio dos canais de cálcio, ligação muscarínica, inibição do transportador de serotonina (5HTT) e potencialização do receptor mu.

[0131] Algumas modalidades incluem a coadministração de um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano ou dextrorfano para agonizar, antagonizar ou modular um sigma-1 ou um receptor NMDA; bloquear um canal de cálcio; ligar-se a um receptor muscarínico; inibir um transportador de serotonina (5HTT); ou para potencializar um receptor mu.

[0132] As propriedades farmacológicas de dextrometorfano e dextrorfano podem incluir sítio de alta afinidade NMDA, NMDR-2A e antagonismo funcional do receptor NMDR-2B, estimulação do sigma-1, ativação putativa de mTOR (por estimulação de sigma-1, potencialização de mu, estimulação de adrenoreceptores beta e inibição de 5HTT), tráfico de receptores putativos de AMPA (por ativação de mTOR, antagonismo de PCP, estimulação de sigma-1, estimulação beta, potencialização de mu e inibição de 5HTT) e dendritogênese, espinogênese, sinaptogênese e sobrevivência neuronal por antagonismo de NMDA e sinalização de sigma-1 e de mTOR.

Algumas modalidades incluem a coadministração de um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano ou dextrorfano para se ligar, agonizar, antagonizar, estimular, ativar, inibir, influenciar tráfico de, ou modular um sítio de alta afinidade NMDA, NMDR-2A, um receptor NMDR-2B funcional, receptor sigma-1, um receptor putativo de mTOR (tal como pela estimulação de sigma-1, potencialização um receptor mu, estimulação de um receptor adrenérgico beta ou inibição de um 5HTT) ou um receptor putativo de AMPA (tal como ativar mTOR, antagonizar a atividade de PCP, estimular um receptor sigma-1, estimular um receptor beta adrenérgico, potencializar um receptor mu ou inibir 5HTT). Algumas modalidades incluem a coadministração de um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano ou dextrorfano para causar, aumentar, diminuir ou de outro modo modular a dendritogênese, espirogênese ou sinaptogênese.

Algumas modalidades incluem a coadministração de um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano ou dextrorfano para causar, aumentar, diminuir ou de outro modo modular a sobrevivência neuronal pelo antagonismo NMDA/ou sinalização de sigma-1 e/ou mTOR.

[0133] As propriedades farmacológicas de dextrometorfano e dextrorfano podem incluir inibição de transportador de 5HTT e transportador de norepinefrina, estimulação de sigma-1, antagonismo de NMDA e PCP e possível estimulação de receptores de serotonina 5HT1b/d. Algumas modalidades incluem a coadministração de um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano ou dextrorfano para se ligar, agonizar, antagonizar, estimular, ativar, inibir, influenciar tráfico de, ou modular o transportador de 5HTT e/ou de norepinefrina, o receptor sigma-1, NMDA e/ou receptor de PCP e/ou estimular o receptor de serotonina 5HT1b/d.

[0134] Propriedades adicionais para dextrometorfano e dextrorfano podem incluir possíveis antagonismos pré-sinápticos dos receptores alfa-2 adrenérgicos ou estimulação pós-sináptica alfa-2, estimulação beta e possíveis antagonismos muscarínico e mu. Algumas modalidades incluem a coadministração de um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano ou dextrorfano para se ligar, agonizar, antagonizar, estimular, ativar, inibir, influenciar tráfico de, ou modular um adrenorreceptor pré- sináptico alfa-2, receptor alfa-2 pós-sináptico, adrenorreceptor beta, receptor muscarínico ou receptor mu. Dextrometorfano e dextrorfano podem ser moduladores de células gliais. Algumas modalidades incluem a coadministração de um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano ou dextrorfano para modular células gliais.

[0135] Dor ou outros transtornos neurológicos podem ser tratados pelo aumento dos níveis plasmáticos de dextrometorfano ou pelo aumento da biodisponibilidade de dextrometorfano, por exemplo, por um método que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dextrometorfano e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, a uma pessoa que necessita do mesmo.

[0136] Exemplos de transtornos neurológicos que podem ser tratados, ou que podem ser tratados com eficácia aumentada, por níveis aumentados de dextrometorfano, como os alcançáveis por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, incluem, mas não estão limitados a: transtornos afetivos, transtornos psiquiátricos, transtornos da função cerebral, transtornos do movimento, demências, doenças dos neurônios motores, doenças neurodegenerativas, transtornos convulsivos e dores de cabeça.

[0137] Os transtornos afetivos que podem ser tratados por níveis aumentados de dextrometorfano ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, incluem, mas não estão limitados a depressão, depressão maior, depressão resistente ao tratamento e depressão bipolar resistente ao tratamento, transtornos bipolares incluindo ciclotimia,

transtorno afetivo sazonal, transtornos do humor, depressão crônica (distimia), depressão psicótica, depressão pós-parto, transtorno disfórico pré-menstrual (PMDD), depressão situacional, depressão atípica, mania, transtornos de ansiedade, transtorno de déficit de atenção (ADD), transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (ADDH) e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (AD/HD), condições bipolares e maníacas, transtorno obsessivo-compulsivo, bulimia, obesidade ou ganho de peso, narcolepsia, síndrome da fadiga crônica, síndrome pré-menstrual, dependência ou abuso de substâncias, dependência a nicotina, disfunção psico-sexual, efeito pseudobulbar e labilidade emocional.

[0138] A depressão pode se manifestar por sintomas depressivos. Esses sintomas podem incluir alterações psicológicas, tais como alterações de humor, sentimentos de tristeza intensa, desespero, retardo mental, perda de concentração, preocupação pessimista, agitação, ansiedade, irritabilidade, culpa, raiva, sentimentos de inutilidade, comportamento imprudente, pensamentos ou tentativas suicidas e/ou autodepreciação. Os sintomas físicos da depressão podem incluir insônia, anorexia, perda de apetite, perda de peso, ganho de peso, diminuição de energia e libido, fadiga, inquietação, dores, dores de cabeça, cãibras, problemas digestivos e/ou ritmos circadianos hormonais anormais.

[0139] Alguns pacientes, mesmo após o tratamento com medicamentos como antidepressivos, podem ter uma resposta inadequada ou nenhuma resposta ao tratamento. A depressão resistente ao tratamento (TRD), ou depressão refratária ao tratamento, é uma condição geralmente associada a pacientes que falharam no tratamento com pelo menos dois antidepressivos. Parte do diagnóstico para TRD é que o paciente tenha tido uma resposta inadequada ao tratamento com antidepressivos após uma dose adequada e um regime adequado. A TRD pode ser mais difícil de tratarvido à comorbidade de outras doenças médicas ou psicológicas, tais como abuso de drogas/álcool ou transtornos alimentares, ou a TRD ser diagnosticada incorretamente. Alguns pacientes com TRD tiveram uma resposta inadequada a 1, 2, 3 ou mais testes de tratamento antidepressivo adequados ou falharam ou tiveram uma resposta inadequada a 1, 2, 3 ou mais tratamentos antidepressivos anteriores. Em algumas modalidades, um paciente, sendo tratado para depressão resistente ao tratamento, falhou no tratamento com pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais terapias antidepressivas.

[0140] Medidas do efeito do tratamento que podem ser melhoradas por tratamento com biodisponibilidade aprimorada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos incluem, entre outros, mas não estão limitados a: Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), formulário curto do questionário de prazer e satisfação com a qualidade de vida, Escala de Ferramenta de Função Prejudicada, Escala de Deficiência de Sheehan, inventário de efeitos colaterais avaliado pelo paciente, Escala de Classificação de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS), Inventário Rápido de Sintomatologia Depressiva, Auto-Relato (QIDS-SR), Escala de Impressão Global Clínica (CGI), Questionário de Funcionamento Cognitivo e Físico (CPFQ) do Hospital Geral de Massachusetts, Escala de Avaliação Hamilton de 17 itens para Depressão (HAM-D17), Questionário de Resposta ao Tratamento Antidepressivo do Hospital Geral de Massachusetts (MGH ATRQ), Inventário Rápido de 16 itens de Sintomatologia Depressiva - Auto-Relatório (QIDS-SR16), Escala de Incapacidade Sheehan (SDS), Impressão Clínica Global de Gravidade de Doença (CGI-S), Impressão Clínica de Mudança (CGI-C), EuroQOL 5 Dimensão Nível 5 (EQ-5D-5L), Impressão Global de Mudança de Paciente (PGIC), Transtorno Geral de Ansiedade de 7 ítens (GAD-7), Impressões Clínicas Globais - Melhoria (CGI-I). Escala de Deficiência de Sheehan (SDS). Inventário rápido de 16 itens da sintomatologia depressiva - auto-relato (QIDS- SR16), escala de ansiedade de Hamilton (HAM-A), Questionário de Funcionamento Físico e Cognitivo do Hospital Geral de Massachusetts (CPFQ), subescalas CPFQ-Cognitiva (Itens 4 a 7), Escala Breve de Classificação Psiquiátrica (BPRS), etc.; Teste de substituição de símbolos de dígitos (DSST), Tarefa de aprendizado auditivo verbal de Rey (RAVLT), Teste de Trilhas (TMT), Teste de nomeação de cores Stroop (STROOP), Tempo de reação simples (SRT), Tempo de reação de escolha (CRT). etc. Em algumas modalidades, tratar uma pessoa com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona pode melhorar (por exemplo, reduzir) a pontuação da pessoa em uma das avaliações acima em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, cerca de 10-20%, cerca de 20-30%, cerca de 30-40%, cerca de 40-50%, cerca de 5-15%, cerca de 15-25%, cerca de 25-35%, cerca de 35-45%, cerca de 45-55%, cerca de 50-60%, cerca de 60-70%, cerca de 70- 80%, cerca de 80-90%, cerca de 90-100% em comparação com a linha de base ou placebo. Em algumas modalidades, a melhoria é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a melhoria é comparada ao placebo.

[0141] A administração de uma combinação de bupropiona e dextrometorfano pode resultar em um efeito de tratamento rápido, por exemplo dentro de aproximadamente 1 semana, dentro de aproximadamente 2 semanas, dentro de aproximadamente 3 semanas ou dentro de aproximadamente 4 semanas após o início do tratamento. Por exemplo, uma melhoria em qualquer uma das avaliações descritas aqui, incluindo, mas não se limitando a MADRS, formulário curto do questionário de prazer e satisfação com a qualidade de vida, Escala de Ferramenta de Função Prejudicada, PRIZE, C-SSRS, QIDS-SR), CGI, CPFQ, HAM-D17, MGH ATRQ, CGI-S, CGI-C, EQ-5D-5L, PGIC, GAD-7, CGI-I, SDS, QIDS-SR16, HAM-A, CPFQ, CPFQ-subescalas cognitivas (os itens 4 a 7), BPRS, DSST, RAVLT, TMT, STROOP, SRT, CRT, etc., pode ser observada dentro desses períodos.

[0142] Em algumas modalidades, uma biodisponibilidade aprimorada de dextrometorfano ou uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, podem ter um início de ação dentro de 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 6-8 horas, 8-12 horas, 12 horas, um dia, 1-7 dias, 1 semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, seis semanas ou oito semanas.

[0143] Pacientes que podem se beneficiar dos tratamentos descritos na presente invenção incluem pacientes pediátricos, como pacientes com menos de 18 anos de idade, cerca de 0-5 anos de idade, cerca de 5-10 anos de idade, cerca de 10-12 anos de idade, ou cerca de 12-18 anos de idade; pacientes adultos, tais como pacientes com uma idade de cerca de 18-70 anos, cerca de 18-65 anos, cerca de 18-30 anos, cerca de 30-50 anos, cerca de 50-65 anos; e pacientes idosos, como pacientes com mais de 65 anos, cerca de 65-75 anos, cerca de 75-90 anos ou mais de 90 anos.

[0144] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, é, ou é selecionado por ser de ascendência asiática. Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, é, ou é selecionado por ser de ascendência japonesa. Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, é ou foi selecionado por ser de ascendência coreana. Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, é ou foi selecionado por ser de ascendência chinesa. A atribuição de um indivíduo como de ascendência asiática, chinesa, japonesa ou coreana pode ser baseada em auto-relato do indivíduo. Nesses indivíduos asiáticos, a combinação de dextrometorfano e bupropiona pode ser eficaz no tratamento da depressão, onde a bupropiona isoladamente não é. Isso pode ser de particular importância, porque os pacientes de ascendência asiática podem sofrer de depressão mais grave do que os de outros grupos étnicos ou culturais.

[0145] Em algumas modalidades, o ser humano não tem, ou é selecionado por não ter um episódio depressivo com características psicóticas ou catatônicas.

[0146] Em algumas modalidades, o ser humano não tem, ou é selecionado por não ter um episódio maníaco, hipomaníaco ou misto, incluindo transtorno bipolar (Tipo 1 ou Tipo 2) e episódio maníaco induzido por substância (por exemplo, induzido por antidepressivo), ou um hipomaníaco/misto.

[0147] Em algumas modalidades, o ser humano não tem ou é selecionado por não ter esquizofrenia, esquizoafetivo ou outro transtorno psicótico.

[0148] Em algumas modalidades, o ser humano não tem, ou é selecionado por não ter transtorno do pânico, com ou sem agorafobia.

[0149] Em algumas modalidades, o ser humano não tem, ou é selecionado por não ter transtorno obsessivo-compulsivo.

[0150] Em algumas modalidades, o ser humano não tem, ou é selecionado por não ter bulimia ou anorexia nervosa.

[0151] Em algumas modalidades, o ser humano não tem, ou é selecionado por não ter um transtorno neurocognitivo persistente.

[0152] Em algumas modalidades, o ser humano não tem, ou é selecionado por não ter qualquer transtorno de ansiedade nos seis meses anteriores ao tratamento.

[0153] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem, ou é selecionado por ter um diagnóstico com transtorno depressivo maior, de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta edição, Revisão de texto (DSM-IV-TR), a Entrevista Clínica Estruturada para Diagnóstico e Manual Estatístico de Transtornos Mentais, quinta Edição, Versão de Ensaios Clínicos SCID-5-CT. Em algumas modalidades, o ser humano atualmente atende aos critérios do DSM-5 para MDD sem características psicóticas, com base no SCID-5-CT.

[0154] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, sofre ou é selecionado por sofrer de um episódio depressivo maior que dura entre cerca de 8 semanas e cerca de 24 meses, cerca de 1-6 meses, cerca de 6-12 meses, cerca de 1-2 anos, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 6 semanas, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 1 ano, pelo menos cerca de 18 meses, pelo menos cerca de 2 anos, cerca de 1-12 semanas, cerca de 3-6 meses, cerca de 6-9 meses, cerca de 9- 12 meses, cerca de 12-18 meses, cerca de 18-24 meses, cerca de 2-4 anos, cerca de 4-6 anos, cerca de 6- 10 anos, cerca de 10 a 20 anos ou mais.

[0155] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter cerca de 1-100 ou mais episódios depressivos ao longo da vida, tais como episódios depressivos maiores, incluindo pelo menos 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 20, pelo menos cerca de 30, pelo menos cerca de 40, pelo menos cerca de 50, pelo menos cerca de 60, pelo menos cerca de 70, pelo menos cerca de 80, pelo menos cerca de 90, pelo menos cerca de 100, cerca de 1-5, cerca de 5-10, cerca de 20-20, cerca de 20-30, cerca de 30-40, cerca de 40-50, cerca de 50-60, cerca de 60- 70, cerca de 70-80, cerca de 80-90, cerca de 90-100 ou cerca de 4-7 episódios depressivos ao longo da vida.

[0156] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter uma resposta inadequada a uma ou mais terapias antidepressivas anteriores, por exemplo 1, 2, 3, 4, 5 ou mais terapias antidepressivas anteriores, incluindo terapias antidepressivas anteriores no episódio depressivo atual (por exemplo, o episódio depressivo maior atual).

[0157] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, teve ou foi selecionado por ter recebido uma terapia antidepressiva de fundo com, como um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS), um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI) ou bupropiona,

tomado em uma dose adequada para pelo menos 8 semanas e em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes de entrar no período de tratamento duplo-cego. Em algumas modalidades, a terapia antidepressiva é continuada em conjunto com o tratamento com a combinação de bupropiona e dextrometorfano.

[0158] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, é ou foi selecionado por ser do sexo masculino. Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, é ou foi selecionado por ser do sexo feminino.

[0159] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter um índice de massa corporal de aproximadamente 18-40 kg/m2, aproximadamente 18-22 kg/m2, aproximadamente 22-24 kg/m2, aproximadamente 24-26 kg/m2, aproximadamente 26-28 kg/m2, aproximadamente 28-30 kg/m2, aproximadamente 30-32 kg/m2, aproximadamente 32-34 kg/m2, aproximadamente 34-36 kg/m2, aproximadamente 36-38 kg/m2, aproximadamente 38-40 kg/m2, aproximadamente 18-26 kg/m2, aproximadamente 26-34 kg/m2, ou aproximadamente 34-40 kg/m2.

[0160] O MADRS é uma escala com classificação clínica. O MADRS é usado para avaliar a sintomatologia depressiva durante a semana anterior. Os indivíduos são classificados em 10 itens para avaliar sentimentos de tristeza, lassidão, pessimismo, tensão interior, suicídio, sono ou apetite reduzido, dificuldade de concentração e falta de interesse. Cada item é pontuado em uma escala de 7 pontos. Uma pontuação 0 indica a ausência de sintomas e uma pontuação 6 indica sintomas de gravidade máxima.

[0161] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo para um tipo de depressão, possui ou é selecionado por ter uma pontuação MADRS que é pelo menos cerca de 25, pelo menos cerca de 30, pelo menos cerca de 35, pelo menos cerca de 40, pelo menos cerca de 45, pelo menos cerca de 50, pelo menos cerca de 55, cerca de 20-25, cerca de 25-30, cerca de 30-35, cerca de 35- 40, cerca de 40-45, cerca de 45-50, cerca de 50-55, cerca de 55-60, cerca de 25- 35, cerca de 35-45, cerca de 45-60, cerca de 25-40 ou cerca de 40-60.

[0162] Em algumas modalidades, o tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano, tendo uma pontuação MADRS reduzida em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40 %, pelo menos cerca de 50%, cerca de 10-20%, cerca de 20-30%, cerca de 30-40%, cerca de 40-50%, cerca de 50-60%, cerca de 60-80%, cerca de 80-90% ou cerca de 90-100% em comparação com a linha de base ou placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0163] Em algumas modalidades, o tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma pontuação MADRS inferior a 34, cerca de 20-34, cerca de 7-19, cerca de 0-6, cerca de 30 ou menos, cerca de 26 ou menos, cerca de 25 ou menos, cerca de 20 ou menos, cerca de 17 ou menos, cerca de 14 ou menos, cerca de 12 ou menos, cerca de 10 ou menos, cerca de 8 ou menos, cerca de 6 ou menos, cerca de 5 ou menos, cerca de 4 ou menos, cerca de 3 ou menos, cerca de 2 ou menos, cerca de 1 ou menos, cerca de 0, cerca de 0,1-6, cerca de 0,1-1, cerca de 1-2, cerca de 2-3, cerca de 3-4, cerca de 4 -5, cerca de 5-6, cerca de 6-7, cerca de 7-8, cerca de 8-

9, cerca de 9-10, cerca de 10-11, cerca de 11-12, cerca de 12-13, cerca de 13- 14, cerca de 14 -15, cerca de 15-16, cerca de 16-17, cerca de 17-18, cerca de 18- 19, cerca de 19-20, cerca de 18-20, cerca de 0,1-3, cerca de 3-6, cerca de 6-9, cerca de 9 -12, cerca de 12-14, cerca de 12-15 ou cerca de 15-20.

[0164] A subescala MADRS-6 é a soma das respostas a seis dos dez itens do MADRS que representam os principais sintomas da depressão: tristeza relatada, tristeza aparente, tensão interna, lassidão, incapacidade de sentir e pensamentos pessimistas. Os itens do MADRS não incluídos na pontuação do MADRS-6 são sono reduzido, apetite reduzido, dificuldades de concentração e pensamentos suicidas. Maior pontuação do MADRS indica depressão mais grave e cada item produz uma pontuação de 0 a 6. A pontuação geral varia de 0 a 60. O questionário inclui perguntas sobre os seguintes sintomas 1. Tristeza aparente 2. Tristeza relatada 3. Tensão interna 4. Sono reduzido 5. Apetite reduzido 6. Dificuldades de concentração 7. Lassidão 8. Incapacidade de sentir

9. Pensamentos pessimistas 10. Pensamentos suicidas. Os pontos de corte usuais são: a) 0 a 6 - normal/sintoma ausente; b) 7 a 19 - depressão leve; c) 20 a 34 - depressão moderada; e d)> 34 - depressão grave.

[0165] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter uma pontuação no MADRS-6 que é pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 18, pelo menos cerca de 20, pelo menos cerca de 21, pelo menos cerca de 21, pelo menos cerca de 24, pelo menos cerca de 27, pelo menos cerca de 30, pelo menos cerca de 33, cerca de 15-18, cerca de 18-21, cerca de 21-24, cerca de 24-27, cerca de 27-30, cerca de 30-33, cerca de 30-34, cerca de 33-36, pelo menos cerca de 34, cerca de 7-19, cerca de 15-19, cerca de 15-24, cerca de 24-30, cerca de 20-34 ou cerca de 30- 36, antes de iniciar o tratamento.

[0166] Em algumas modalidades, o tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no fato de o ser humano ter uma pontuação MADRS-6 reduzida em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40 %, ou pelo menos cerca de 50%, cerca de 10-20%, cerca de 20-30%, cerca de 30-40%, cerca de 40- 50%, cerca de 50-60%, cerca de 60-80%, cerca de 80-90%, ou cerca de 90-100% em comparação com a linha de base ou com o placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0167] Em algumas modalidades, o tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma pontuação MADRS-6 que é cerca de 17 ou menos, cerca de 15 ou menos, cerca de 10 ou menos, cerca de 8 ou menos, cerca de 6 ou menos, cerca de 5 ou menos, cerca de 4 ou menos, cerca de 3 ou menos, cerca de 2 ou menos, cerca de 1 ou menos, cerca de 0,1-6, cerca de 0,1-1, cerca de 1-2, cerca de 1-2, cerca de 2-3, cerca de 3 -4, cerca de 4-5, cerca de 5-6, cerca de 6-7, cerca de 7-8, cerca de 8- 9, cerca de 9-12, cerca de 12-15, cerca de 0,1-3, cerca de 3-6, cerca de 6 -8, cerca de 6-9 ou cerca de 9-15.

[0168] Em algumas modalidades, o ser humano, que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter uma pontuação para o item 1 (tristeza aparente) no MADRS que é 2, 4 ou 6, antes de iniciar o tratamento.

[0169] Em algumas modalidades, o tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na pontuação do item 1 no MADRS que é de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30 %, pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 50% em comparação com a linha de base ou o placebo.

Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0170] Em algumas modalidades, o tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma pontuação no item 1 do MADRS que é de cerca de 2 ou menos.

[0171] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento. Em algumas modalidades, o efeito do tratamento é avaliado semanalmente usando o MADRS.

[0172] A escala CGI-S é uma escala com classificação clínica usada para avaliar a gravidade do estado atual de doença mental do indivíduo em comparação com uma população de indivíduos com MDD. O indivíduo é classificado em uma escala de 1 a 7, com 1 indicando um "estado normal" e 7 indicando "entre os indivíduos mais extremamente doentes". O CGI-S pode ser administrado por uma pessoa com extensa formação profissional e experiência na avaliação de doenças mentais. As classificações possíveis são: 1) normal, nem um pouco doente; 2) doentes mentais limítrofes; 3) suavemente doente; 4) moderadamente doente; 5) marcadamente doente; 6) gravemente doente; e 7) entre os pacientes mais extremamente doentes.

[0173] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter uma pontuação clínica de Gravidade Global de Impressão (CGI-S) que é pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, cerca de 7, cerca de 3-7, cerca de 4-7, cerca de 3-4, cerca de 4-5, cerca de 5-6 ou cerca de 6-7.

[0174] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na pontuação CGI-S de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 50% em comparação à linha de base ou ao placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0175] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na pontuação CGI-S que é pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, cerca de 0,1- 6, cerca de 0,1-1, cerca de 1-2, cerca de 2-3, cerca de 3-4, cerca de 4-5, cerca de 5-6, cerca de 0,1-3 ou cerca de 3-6 . Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0176] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-6, semanas 2-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7,

no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento.

[0177] O QIDS-SR-16 de 16 itens, uma escala classificada pelo paciente, é uma versão abreviada do Inventário de Sintomatologia Depressiva (IDS) de 30 itens e foi desenvolvido para avaliar a gravidade dos sintomas depressivos. O QIDS-SR-16 avalia domínios de sintomas de critério para diagnosticar um episódio depressivo maior.

[0178] O QIDS-SR pode ser usado para avaliar a sintomatologia depressiva do indivíduo nos 7 dias anteriores. Os indivíduos relatam gravidade dos sintomas em 10 itens: sono, sentimentos de tristeza, apetite, mudança de peso, concentração, auto-estima, suicídio, nível de interesse geral, nível de energia, retardo psicomotor e inquietação. Cada item pode ser pontuado em uma escala de 4 pontos, com uma pontuação de 0 refletindo nenhum sintoma e uma pontuação de 3 refletindo sintomas de gravidade máxima.

[0179] As pontuações totais no QIDS variam de 0 a 27, com pontuações de 5 ou menos indicativas de não depressão, pontuações de 6 a 10 indicando depressão leve, 11 a 15 indicando depressão moderada, 16 a 20 refletindo depressão grave e pontuações totais maiores de 21 indicando depressão muito grave.

[0180] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter uma pontuação no QIDS-SR-16 que é pelo menos cerca de 16, pelo menos cerca de 18, pelo menos cerca de 21, pelo menos cerca de 24, pelo menos cerca de 27, pelo menos cerca de 30, pelo menos cerca de 33, cerca de 16-18, cerca de 16-19, cerca de 16-20, cerca de 18- 21, cerca de 21-24, cerca de 24-27, cerca de 15-21 ou cerca de 21-27, anteriores para iniciar o tratamento.

[0181] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na pontuação QIDS-SR-16 que é de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 50% em comparação com a linha de base ou com o placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0182] Em algumas modalidades, o tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma pontuação de QIDS-SR-16 que é cerca de 6 ou menos, cerca de 5 ou menos, cerca de 4 ou menos, cerca de 3 ou menos, cerca de 2 ou menos, cerca de 1 ou menos, cerca de 0,1-6, cerca de 0,1-5, cerca de 0,1-1, cerca de 1-2, cerca de 2-3, cerca de 3-4, cerca de 4-5, cerca de 5-6. O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1- 4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento.

[0183] A escala CGI-I é uma escala com classificação clínica usada para avaliar a melhora total ou o agravamento da doença mental, independentemente de o Investigador considerar que é resultado de tratamento com fármaco ou não. O indivíduo é classificado em uma escala de 1 a 7, com 1 indicando que o indivíduo está muito melhor e 7 indicando que o indíviduo está muito pior. O CGI-I pode ser administrado por uma pessoa com extensa formação profissional e experiência na avaliação de doenças mentais.

[0184] Em algumas modalidades, o tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma pontuação de CGI-I que é cerca de 3 ou menos, cerca de 2 ou menos, cerca de 1, cerca de 1-2 ou cerca de 2-3.

[0185] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento.

[0186] O VAMS é uma escala de humor avaliada pelo paciente que consiste em uma linha de 100 mm com um rosto triste em uma extremidade e um rosto feliz na outra. Cada extremidade da linha pode ser ancorada ainda mais por uma declaração de palavra que descreve os extremos do humor. Solicita-se aos indivíduos que classifiquem seu humor como uma marca na linha. A distância na linha é medida e calculada como uma pontuação numérica de 0 a 100. Os indivíduos podem ser solicitados a completar o VAMS diariamente.

[0187] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter uma pontuação VAMS que é pelo menos cerca de 40 mm, pelo menos cerca de 50 mm, pelo menos cerca de 60 mm, pelo menos cerca de 70 mm, pelo menos cerca de 80 mm, pelo menos cerca de 90 mm, cerca de 40-50 mm, cerca de 50-60 mm, cerca de 60-70 mm, cerca de 70-80 mm, cerca de 80-90 mm, cerca de 90-100 mm, cerca de 40-60 mm, cerca de 60- 80 mm ou cerca de 80-100 mm.

[0188] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na pontuação VAMS que é de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 50% em comparação à linha de base ou ao placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0189] Em algumas modalidades, o tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma pontuação VAMS inferior a cerca de 50 mm, inferior a cerca de 40 mm, inferior a cerca de 30 mm, inferior a cerca de 20 mm, menos de cerca de 10 mm, cerca de 0-10 mm, cerca de 10-20 mm, cerca de 20-30 mm, cerca de 30-40 mm, cerca de 40- 50 mm, cerca de 0-25 mm ou cerca de 25-50 mm.

[0190] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento.

[0191] A Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio da Columbia (C- SSRS) é um instrumento avaliado por um médico que relata a gravidade da ideação e do comportamento suicida. A ideação suicida é classificada em uma escala de 5 itens: 1 (desejo de estar morto), 2 (pensamentos suicidas ativos inespecíficos), 3 (ideação suicida ativa com quaisquer métodos [não planejados] sem intenção de agir), 4 (ideação suicida ativa com alguma intenção de agir, sem plano específico) e 5 (ideação suicida ativa com plano e intenção específicos). O C-SSRS também captura informações sobre a intensidade da ideação, especificamente a frequência, duração, controlabilidade, impedimentos e razões para os tipos mais graves de ideação. O comportamento suicida é classificado em uma escala de 5 itens: 0 (nenhum comportamento suicida), 1 (atos ou comportamento preparatórios), 2 (tentativa abortada), 3 (tentativa interrompida) e 4 (tentativa real). Mais de uma classificação pode ser selecionada, desde que representem episódios separados. Apenas para tentativas reais, a letalidade real ou potencial é classificada para as tentativas iniciais, mais letais e mais recentes.

[0192] O C-SSRS pode ser administrado toda vez que uma pessoa sendo tratada procura um profissional de saúde. O C-SSRS pode ser preenchido para o histórico de ideação e comportamento suicida da vida do indivíduo, juntamente com um período recente de acesso à memória.

[0193] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no fato de o ser humano ter uma redução na pontuação da Escala de Classificação de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS) que é pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 50% em comparação com a linha de base ou o placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0194] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento.

[0195] A Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS) é um instrumento de autoavaliação usado para medir o efeito dos sintomas do paciente nos três itens a seguir: trabalho/escola, vida social e responsabilidades familiares/domésticas. Para cada um dos três itens, as pontuações variam de 0 a 10. O número mais representativo de quanto cada área sofreu ruptura, pelos sintomas, é marcado na linha de 0 (nenhuma) a 10 (nível extremo). Os três itens ou domínios podem ser resumidos para avaliar o comprometimento funcional global, adicionando as pontuações de cada um dos três itens ou domínios, resultando em pontuações globais de SDS que variam de 0 (não comprometido) a 30 (altamente comprometido).

[0196] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter uma pontuação na Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS) que é: para cada item SDS (escala de 0-10) pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9; e para a pontuação total da SDS pelo menos cerca de 5, pelo menos 10, pelo menos cerca de 20, cerca de 10-15, cerca de 15-20, cerca de 20-25 ou cerca de 25-30.

[0197] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na pontuação de SDS que é de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40 % ou pelo menos cerca de 50% em comparação à linha de base ou ao placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0198] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana

16 ou em qualquer outro momento.

[0199] A Escala de Classificação de Hamilton para Depressão (HAM-D, HRSD, HDRS ou HAMD-17) é uma escala de 17 itens, de classificação clínica, usada para avaliar o estado depressivo do indivíduo com base em sentimentos de depressão, culpa, suicídio, ansiedade, agitação, nível de percepção, padrões de insônia, perda de interesse no trabalho e outras atividades, perda de peso, hipocondria e grau de retardo psicomotor. Também pode ser usado para identificar sintomas genitais e somáticos. Os itens são classificados na escala 0- 2 ou na escala 0-4. Uma pontuação mais alta é indicativa de mais gravidade. Por exemplo, o nível de depressão no HAM-D de 10-13 é considerado leve; 14-17 é considerado leve a moderado; e > 17 é considerado moderado a grave.

[0200] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter uma pontuação no HAM-D que é pelo menos cerca de 16, pelo menos cerca de 19, pelo menos cerca de 21, pelo menos cerca de 24, pelo menos cerca de 27, pelo menos cerca de 30, pelo menos cerca de 33, pelo menos cerca de 36, cerca de 16-19, cerca de 18-21, cerca de 21-24, cerca de 24-27, cerca de 27-30, cerca de 30-33, cerca de 33-36, cerca de 36-40, cerca de 15-24, cerca de 24-33, ou cerca de 33-40, ou mais de 40 antes de iniciar o tratamento.

[0201] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na pontuação de HAM-D que é de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 50% em comparação à linha de base ou ao placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0202] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento. Em algumas modalidades, o efeito do tratamento é avaliado semanalmente usando o HAM-D.

[0203] A conversão das pontuações do MADRS para as pontuações do HAM-D e vice-versa pode ser realizada usando a tabela abaixo. Pontuações de Pontuações de alteração Pontuações totais alteração percentual

MADRS HAMD MADRS HAMD MADRS HAMD - 100 - 97 - 98 - 94 - 96 - 92 3 3 - 37 - 27 - 94 - 90 4 4 - 36 - 26 - 92 - 88 5 4 - 35 - 25 - 90 - 86 6 5 - 34 - 25 - 88 - 84 7 6 - 33 - 24 - 86 - 83 8 7 - 32 - 23 - 84 - 81 9 7 - 31 - 23 - 82 - 80

Pontuações de Pontuações de alteração Pontuações totais alteração percentual

MADRS HAMD MADRS HAMD MADRS HAMD 10 8 - 30 - 22 - 80 - 79 11 9 - 29 - 22 - 78 - 77 12 9 - 28 - 21 - 76 - 75 13 10 - 27 - 20 - 74 - 74 14 11 - 26 - 20 - 72 - 73 15 12 - 25 - 19 - 70 - 72 16 12 - 24 - 18 - 68 - 70 17 13 - 23 - 18 - 66 - 67 18 14 - 22 - 17 - 64 - 65 19 15 - 21 - 16 - 62 - 62 20 16 - 20 - 16 - 60 - 61 21 16 - 19 - 15 - 58 - 59 22 17 - 18 - 14 - 56 - 57 23 18 - 17 - 14 - 54 - 56 24 19 - 16 - 13 - 52 - 54 25 19 - 15 - 12 - 50 - 52 26 20 - 14 - 12 - 48 - 50 27 21 - 13 - 11 - 46 - 48 28 22 - 12 - 10 - 44 - 47 29 23 - 11 -9 - 42 - 45 30 23 - 10 -9 - 40 - 43 31 24 -9 -8 - 38 - 41 32 25 -8 -7 - 36 - 39 33 25 -7 -6 - 34 - 37

Pontuações de Pontuações de alteração Pontuações totais alteração percentual

MADRS HAMD MADRS HAMD MADRS HAMD 34 26 -6 -6 - 32 - 35 35 27 -5 -5 - 30 - 33 36 28 -4 -4 - 28 - 31 37 29 -3 -3 - 26 - 29 38 29 -2 -2 - 24 - 27 39 30 -1 -1 - 22 - 25 40 31 0 -1 - 20 - 23 41 32 1 0 - 18 - 21 42 33 2 1 - 16 - 19 43 34 3 2 - 14 - 17 44 35 4 2 - 12 - 15 45 35 5 3 - 10 - 13 46 36 6 4 -8 - 11 47 37 7 4 -6 -9 48 37 8 5 -4 -7 49 38 -2 -5 50 38 0 -3 51 39 2 0 52 40 4 1 53 40 6 2 8 4 10 5 12 7 14 9

Pontuações de Pontuações de alteração Pontuações totais alteração percentual

MADRS HAMD MADRS HAMD MADRS HAMD 16 10 18 11 20 13 22 15 24 17 26 18 28 19 30 20 32 21 34 22 36 24 38 26 40 28 Valores negativos significam melhora.

[0204] A Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) é uma escala de administração clínica, que consiste em 14 itens, cada um avaliado em uma escala de cinco pontos que varia de 0 (não presente) a 4 (muito grave). A pontuação total mais alta possível é 56, o que representa a forma mais grave de ansiedade; a pontuação mais baixa possível é 0, o que representa uma ausência de ansiedade.

[0205] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter uma pontuação na Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) que é pelo menos cerca de 20, pelo menos cerca de 25, pelo menos cerca de 30, pelo menos cerca de 35, pelo menos cerca de 40, pelo menos cerca de 45, pelo menos cerca de 50, pelo menos cerca de 55, cerca de 20-25, cerca de 25-30, cerca de 30-35, cerca de 35-40, cerca de 40-45, cerca de 45-50, cerca de 50-56, cerca de 25-35, cerca de 35-45, cerca de 45-56, cerca de 25-40 ou cerca de 40-56.

[0206] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na pontuação de HAM-A que é de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 50% em comparação à linha de base ou ao placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0207] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento.

[0208] O Questionário de Funcionamento Físico e Cognitivo do Hospital Geral de Massachusetts (CPFQ) é uma escala de 7 itens usada para medir a disfunção cognitiva e executiva em transtornos de humor e ansiedade e foi desenvolvida para avaliar sintomas cognitivos e físicos clinicamente relevantes que podem surgir ou persistir durante tratamento a longo prazo para a depressão. Os indivíduos avaliam a qualidade percebida de seu funcionamento físico e cognitivo. É pontuada de 1 a 6 com gravidade crescente, que avalia individualmente 7 itens distintos: motivação/entusiasmo, vigília/alerta, energia, foco/atenção, recordação, capacidade de encontrar palavras e nitidez/acuidade mental. A dimensão física do CPFQ avalia sonolência e fadiga, e a dimensão cognitiva avalia apatia, desatenção, esquecimento, dificuldade em encontrar palavras e lentidão mental. Uma pontuação mais alta é indicativa de mais comprometimento.

[0209] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na pontuação do CPFQ de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40 % ou pelo menos cerca de 50% em comparação à linha de base ou ao placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0210] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na subescala CPFQ-Cognitiva (itens 4-7) que pontua pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 50% em comparação com a linha de base ou o placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0211] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento.

[0212] A Escala Breve de Classificação Psiquiátrica (BPRS) é uma escala de administração clínica desenvolvida para medir sintomas psiquiátricos tais como depressão, ansiedade, alucinações e comportamento incomum. Cada sintoma é classificado de 1 (não presente) a 7 (extremamente grave). Zero é inserido se o item não for avaliado e será excluído da análise. A escala deve ser administrada por um clínico com conhecimento sobre transtornos psicóticos e capaz de interpretar os construtos usados na avaliação. Os itens do fator 1 (distorção da realidade) são suspeitas, comportamento alucinatório e conteúdo incomum de pensamento.

[0213] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, possui ou é selecionado por ter uma pontuação da Escala Breve de Classificação Psiquiátrica (BPRS) - fator 1 que inicia a pontuação: pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, cerca de 7, cerca de 3-7, cerca de 4-7, cerca de 4-5, cerca de 5-6 ou cerca de 6-7.

[0214] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na pontuação do BPRS-Fator 1 que é pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, cerca de 0,1-6, cerca de 0,1-1, cerca de 1-2, cerca de 2-3, cerca de 3-4, cerca de 4-5, cerca de 5-6, cerca de 0,1-3 ou cerca de 3-6 em comparação com a linha de base ou placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0215] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento.

[0216] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter uma pontuação no Inventário de Depressão de Beck (BDI) que é pelo menos cerca de 20, pelo menos cerca de 25, pelo menos cerca de 30, pelo menos cerca de 35, pelo menos cerca de 40, pelo menos cerca de 45, pelo menos cerca de 50, pelo menos cerca de 55, pelo menos cerca de 60, cerca de 20-25, cerca de 25-30, cerca de 30-35, cerca de 35- 40, cerca de 40-45, cerca de 45-50, cerca de 50-55, cerca de 55-60, cerca de 60- 63, cerca de 25-35, cerca de 35-45, cerca de 45-55, cerca de 55-63, cerca de 25- 40 ou cerca de 40-63.

[0217] O Inventário de Depressão de Beck (BDI, BDI-1A, BDI-II) é um inventário de auto-relato de 21 perguntas de múltipla escolha sobre como o indivíduo está se sentindo na última semana. Cada pergunta tinha um conjunto de quatro respostas possíveis, variando em intensidade. Quando o teste é pontuado, um valor de 0 a 3 é atribuído a cada resposta e, em seguida, a pontuação total é comparada a uma chave para determinar a gravidade da depressão. Pontuações totais mais altos indicam sintomas depressivos mais graves. Os pontos de corte padrão foram os seguintes: 0-9: indica depressão mínima; 10-18: indica depressão leve; 19-29: indica depressão moderada; e 30- 63: indica depressão grave.

[0218] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma redução na pontuação do BDI que é de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40 % ou pelo menos cerca de 50% em comparação à linha de base ou ao placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0219] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento.

[0220] Em algumas modalidades, o ser humano que é tratado com uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, por exemplo, para um tipo de depressão, tem ou é selecionado por ter níveis de proteína C reativa (PCR) que são pelo menos 0,5 mg/L, pelo menos 1 mg/L, pelo menos 2 mg/L ou mais.

[0221] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona resulta no ser humano ter uma melhora no nível de PCR que é de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 50% em comparação à linha de base ou ao placebo. Em algumas modalidades, a redução é comparada à linha de base. Em algumas modalidades, a redução é comparada ao placebo.

[0222] O efeito do tratamento pode ser avaliado a qualquer momento apropriado, como durante as semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, no início ou no final da semana 1, no início ou no final da semana 2, no início ou no final da semana 3, no início ou no final da semana 4, no início ou no final da semana 5, no início ou no final da semana 6, no início ou no final da semana 7, no início ou no final da semana 8, no início ou no final da semana 9, no início ou no final da semana 10, no início ou no final da semana 11, no início ou no final da semana 12, no início ou no final da semana 13, no início ou no final da semana 14, no início ou no final da semana 15, no início ou no final da semana 16 ou em qualquer outro momento.

[0223] A conversão entre algumas das pontuações em algumas das avaliações acima pode ser feita de acordo com as tabelas abaixo.

QIDS- QIDS- HRSD Gravidade IDS-C IDS-SR HRSD21 HRSD24 MADRS BDI C SR 17 0 0-3 0–3 0 0 0 0–1 0–1 0 0

QIDS- QIDS- HRSD Gravidade IDS-C IDS-SR HRSD21 HRSD24 MADRS BDI C SR 17

0 4-5 4–5 1 1 1–2 2 2

0 6 6 2 2 3 3 3–4

0 7-8 7–8 3 3 4 4 5

0 9-10 9–11 4 4 5–6 5–6 6–7

0 11 12–13 5 5 7 7–8 8–9 6 9

1 12-15 14–16 6 6 8 9 10–11 7 10

1 16-17 17–18 7 7 9–10 10 12

1 18-20 19–21 8 8 11 11–12 13–14

1 21-22 22–23 9 9 12 13 15–16

1 23 24–25 10 10 13 14–15 17–18 19 18

2 24-27 26–28 11 11 14–15 16 19 20 19

2 28-29 29–30 12 12 16 17 20–21

2 30-32 31–33 13 13 17 18–19 22–23

2 33-35 34–36 14 14 18–19 20–21 24–25

2 36 37–38 15 15 18–19 22 26 34 29

3 37-39 39–40 16 16 20 23 27–28 35 30

3 40-41 41–43 17 17 21–22 24–25 29–30

QIDS- QIDS- HRSD Gravidade IDS-C IDS-SR HRSD21 HRSD24 MADRS BDI C SR 17

3 42-43 44–45 18 18 23 26 31–32

3 44-45 46–47 19 19 24 27 33

3 46 48 20 20 25 28 34

4 47-51 49–53 21 21 26–27 29–31 35–38

4 52-53 54–55 22 22 28 32 39

4 54-56 56–58 23 23 29 33–34 40–41

4 57-59 59–61 24 24 30–31 35–36 42–44

4 60-62 62–24 25 25 32 37–38 45–46

4 63-65 65–67 26 26 33–35 39–41 47–49

4 66-84 68–84 27 27 36–52 42–64 50–75 60 63

1 Gravidade da Depressão. 0 = Nenhuma, 1 = Leve, 2 = Moderada, 3 = Grave, 4 = Muito Grave.

Gravidade IDS-SR QIDS-SR HRSD 17 HRSD21 HRSD24 0 0–3 0 0 0–1 0–1 0 4–5 1 1–2 2 2 0 6 2 3 3 3–4 0 7–8 3 4 4 5 0 9–11 4 5-6 5–6 6–7 0 12–13 5 7 7–8 8–9 1 14–16 6 8 9 10–11 1 17–18 7 9-10 10 12 1 19–21 8 11 11–12 13–14 1 22–23 9 12 13 15–16 1 24–25 10 13 14–15 17–18

Gravidade IDS-SR QIDS-SR HRSD 17 HRSD21 HRSD24 2 26–28 11 14–15 16 19 2 29–30 12 16 17 20–21 2 31–33 13 17 18–19 22–23 2 34–36 14 18–19 20–21 24–25 2 37–38 15 18–19 22 26 3 39–40 16 20 23 27–28 3 41–43 17 21-22 24-25 29–30 3 44–45 18 23 26 31–32 3 46–47 19 24 27 33 3 48 20 25 28 34 4 49–53 21 26–27 29–31 35–38 4 54–55 22 28 32 39 4 56–58 23 29 33–34 40–41 4 59–61 24 30–31 35–36 42–44 4 62–24 25 32 37-38 45–46 4 65–67 26 33–35 39–41 47–49 4 68–84 27 36–52 42–64 50–75 1 Gravidade da Depressão. 0 = Nenhuma, 1 = Leve, 2 = Moderada, 3 = Grave, 4 = Muito Grave.

QIDS-SR16 IDS-SR30 HAM-D24 HAM-D21 HAM-D17 0 0–3 0–1 0–1 0 1 4–5 2 2 1–2 2 6 3–4 3 3 3 7–8 5 4 4 4 9–11 6–7 5–6 5–6 5 12–13 8–9 7–8 7 6 14–16 10–11 9 8 7 17–18 12 10 9–10 8 19–21 13–14 11–12 11 9 22–23 15–16 13 12 10 24–25 17–18 14–15 13 11 26–28 19 16 14–15 12 29–30 20–21 17 16 13 31–33 22–23 18–19 17 14 34–36 24–25 20–21 18–19 15 37–38 26 22 18–19 16 39–40 27–28 23 20 17 41–43 29–30 24–25 21–22

QIDS-SR16 IDS-SR30 HAM-D24 HAM-D21 HAM-D17 18 44–45 31–32 26 23 19 46–47 33 27 24 20 48 34 28 25 21 49–53 35–38 29–31 26–27 22 54–55 39 32 28 23 56–58 40–41 33–34 29 24 59–61 42–44 35–36 30–31 25 62–24 45–46 37–38 32 26 65–67 47–49 39–41 33–35 27 68–84 50–75 42–64 36–52

IDS-SR30 QIDS-SR16 HAM-D24 HAM-D21 HAM-D17 0–2 0 0 0 0 3 0 1 1 1 4–5 1 2–3 2 2 6 2 4 3 3 7 3 5 4 3 8 3 5 4 4 9 4 6 5 5 10 4 7 6 5 11 4 7 6 6 12 5 8 7 6 13 5 9 7 7 14 6 9 8 7 15 6 10 9 8 16 6 11 9 9 17 7 12 10 9 18 7 12 10 10 19 8 13 11 10 20 8 14 12 11 21 8 15 12 11 22 9 15 13 12 23 9 16 13 12 24 10 17 14 13 25 10 17 15 13 26 11 18 15 14 27 11 19 16 14 28 11 20 16 15 29 12 20 17 15

IDS-SR30 QIDS-SR16 HAM-D24 HAM-D21 HAM-D17 30 12 21 17 16 31 13 22 18 16 32 13 22 19 17 33 13 23 19 17 34 14 24 20 18 35 14 25 20 19 36 14 25 21 19 37–38 15 26 22 20 39–40 16 27–28 23 20 41 17 29 24 21 42–43 17 30 25 22 44–45 18 31–32 26 23 46–47 19 33 27 24 48 20 34 28 25 49–50 21 35 29 26 51–52 21 36–37 30 26 53 21 38 31 27 54–55 22 39 32 28 56–57 23 40 33 29 58 23 41 34 29 59 24 42–43 35 30 60–61 24 44 36 31 62 25 45 37 32 63–64 25 46 38 33 65 26 47 39 33 66 26 48 40 34 67 26 49 41 35 68 27 50 42 35 69–70 27 51 43 36 71 27 52 44 37 72 27 53–54 45 38 73–74 27 55 46 39 75–76 27 56 47–48 40 77–78 27 57–58 49–50 42–43 79–82 27 59–62 51–54 44–48 83–84 27 63–75 55–64 49–52

[0224] Em algumas modalidades, a combinação de dextrometorfano e bupropiona é um novo antagonista oral e receptor de NMDA com atividade multimodal para o tratamento de transtornos do sistema nervoso central (SNC). O dextrometorfano é um antagonista não competitivo do receptor de N-metil- D-aspartato (NMDA), também conhecido como modulador do receptor de glutamato, que é um novo mecanismo de ação que funciona de maneira diferente das terapias atualmente disponíveis para depressão.

[0225] O dextrometorfano também é um agonista do receptor sigma-1, antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina e inibidor dos transportadores de serotonina e norepinefrina. A bupropiona pode aumentar a biodisponibilidade do dextrometorfano e é um inibidor da recaptação de norepinefrina e dopamina e um antagonista nicotínico do receptor de acetilcolina. Tanto o dextrometorfano quanto a bupropiona são antagonistas dos receptores nicotínicos da acetilcolina, um mecanismo relevante para a dependência a nicotina. Assim, a combinação de dextrometorfano e bupropiona fornece um mecanismo de ação potencialmente novo para o tratamento de cessação do tabagismo.

[0226] Em algumas modalidades, a combinação de dextrometorfano e bupropiona pode ser usada para tratar a dependência a nicotina. Em algumas modalidades, a combinação de dextrometorfano e bupropiona pode ser administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia a um ser humano. Em algumas modalidades, a combinação de dextrometorfano e bupropiona pode ser administrada duas vezes ao dia a um ser humano. Em algumas modalidades, a combinação de dextrometorfano e bupropiona pode ser administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia a um ser humano por pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 4 semanas, pelo menos 5 semanas, pelo menos 6 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, cerca de 6 a 12 meses, cerca de 1 ano, cerca de 2 anos ou mais. Em algumas modalidades, a combinação de dextrometorfano e bupropiona pode ser administrada duas vezes ao dia a um ser humano por pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas ou mais.

[0227] Em algumas modalidades, o fumante pode ser, ou pode ser selecionado por ser um fumante ad-lib. Em algumas modalidades, o fumante pode fumar, ou pode ser selecionado para fumar 10 ou mais cigarros diariamente em média, como cerca de 10, cerca de 10-15, cerca de 10-17, cerca de 10-20, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 20-25, cerca de 25-30, cerca de 30-40, cerca de 40-50 cigarros ou mais antes da administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona.

[0228] Em algumas modalidades, a combinação de dextrometorfano e bupropiona pode ser usada para tratar a dependência a nicotina, e a combinação contém cerca de 30-100 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 35 mg, cerca de 35 mg, cerca de 55 mg, cerca de 65 mg, cerca de 75 mg, cerca de 85 mg ou cerca de 95 mg de dextrometorfano na forma de base livre ou na forma de sal. Em algumas modalidades, o dextrometorfano está na forma de sal HBr.

[0229] Em algumas modalidades, a combinação de dextrometorfano e bupropiona pode ser usada para tratar a dependência a nicotina, em que a combinação contém cerca de 100-200 mg, cerca de 100-150 mg, cerca de 150- 200 mg, cerca de 100-110 mg, cerca de 110-120 mg, cerca de 120-130 mg, cerca de 130-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160- 170 mg, cerca de 170-180 mg, cerca de 180-190 mg, cerca de 190- 200 mg, cerca de 105 mg, cerca de 115 mg, cerca de 125 mg, cerca de 135 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de 155-165 mg, cerca de 165-175 mg, cerca de

175-185 mg ou cerca de 185-195 mg de bupropiona na forma de base livre ou na forma de sal. Em algumas modalidades, a bupropiona está na forma de sal de HCl.

[0230] Em algumas modalidades, a administração da combinação de dextrometorfano e bupropiona a seres humanos resulta na redução da intensidade do tabagismo conforme medido usando o número de cigarros fumados por dia, avaliado através de diários de tabagismo.

[0231] O tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona em seres humanos resulta em pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, cerca de 5 a 10%, cerca de 10 -15%, cerca de 15-20%, cerca de 20-25%, cerca de 25-30%, 10-20%, cerca de 20-30%, cerca de 30-40%, cerca de 40-50%, cerca de 50-60%, cerca de 60-80%, cerca de 80-100%, cerca de 20%, cerca de 25% maior, cerca de 30% ou cerca de 50% de redução no número médio de cigarros fumados por dia em comparação com a bupropiona isolada por um período de tempo, como 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 3 meses, 4 meses, 6 meses ou mais.

[0232] O tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona em seres humanos resulta em redução média de pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 20, cerca de 8-9, cerca de 8-10, cerca de 10-15, cerca de 15-20, cerca de 25 ou mais cigarros por dia.

[0233] O tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona em seres humanos resulta em uma proporção maior de fumantes, como pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos

50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, cerca de 35%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 60-80%, cerca de 80-90%, cerca de 90-100%, que experienciam uma redução de mais de 50% nos níveis expirados de monóxido de carbono, um marcador bioquímico da intensidade do fumo, em comparação com aqueles tratados apenas com bupropiona.

[0234] O tratamento com a combinação de dextrometorfano e bupropiona em seres humanos resulta em pelo menos 1 ou cerca de 1-2 cigarros a menos no dia da administração e pelo menos 1, pelo menos 2, cerca de 1-2 ou cerca de 2-3 cigarros a menos no dia seguinte em comparação com aqueles que perderam uma ou ambas as doses da combinação de dextrometorfano e bupropiona.

[0235] O tratamento da cessação do tabagismo com a combinação de dextrometorfano e bupropiona em seres humanos resulta na magnitude da melhora em relação à bupropiona isoladamente, semelhante à melhora em relação ao placebo relatada para a vareniclina aprovada para o tratamento da cessação do tabagismo em estudos com uma configuração semelhante.

[0236] Em algumas modalidades, uma biodisponibilidade aprimorada de dextrometorfano ou uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser usada como terapia adjuvante de qualquer condição mencionada na presente invenção, incluindo TRD. Por exemplo, a terapia adjuvante pode ser usada em combinação com outro antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, clomipramina, doxepina, fluoxetina, mianserina, imipramina, 2-cloroimipripina, amitriptilina, amoxapina, desipramina, protriptilina, trimipramina, nortriptilina, maprotilina, fenelzina,

isocarboxazida, tranilcipromina, paroxetina, trazodona, citalopram, sertralina, ariloxi indanamina, benactizina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, nefazodona, selegilina, sibutramina, milnacipran, tesofensina, brasofensina, moclobemida, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, butriptilina, dosulepina, dibenzepina, iprindol, lofepramina, opipramol, norfluoxetina, dapoxetina, cetamina, etc., ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um desses compostos.

[0237] Em algumas modalidades, a TRD pode ser tratada por biodisponibilidade aprimorada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano, ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos e pode resultar em uma redução dos sintomas depressivos de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30 %, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100% ou qualquer outra redução em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0238] Transtornos psiquiátricos que podem ser tratados por níveis plasmáticos aprimorados de dextrometorfano, como os alcançados por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos incluem, mas não estão limitados a, desordens de ansiedade, incluindo mas não limitado a, fobias, transtorno generalizado de ansiedade, transtorno de ansiedade social, transtorno de pânico, agorafobia, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT); mania, doença maníaca depressiva, hipomania, depressão unipolar, depressão, transtornos de estresse, transtornos somatoformes, transtornos de personalidade, psicose, esquizofrenia, transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo, esquizotipia, agressão, agressão na doença de Alzheimer, agitação e agitação na doença de Alzheimer.

[0239] A agitação na doença de Alzheimer ocorre à medida que a doença progride. A agitação pode se apresentar como comportamentos verbais, emocionais e/ou físicos inapropriados. Comportamentos inapropriados podem incluir, mas não estão limitados a, tagarelice incoerente, resposta emocional inapropriada, demandas por atenção, ameaças, irritabilidade, frustração, gritos, perguntas repetitivas, mudanças de humor e xingamentos, linguagem abusiva, explosões físicas, angústia emocional, inquietação, destruição, transtornos do sono, delírios, alucinações, andar de um lado para outro, procurar, vasculhar, movimentos repetitivos do corpo, transtorno de acumulação, sombreamento, bater, arranhar, morder, combatividade, hiperatividade e/ou chutar.

[0240] Em algumas modalidades, a agitação na doença de Alzheimer pode ser tratada por níveis plasmáticos aprimorados de dextrometorfano ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos e pode resultar em uma redução dos sintomas relacionados à agitação de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100% ou qualquer outra redução em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0241] Medidas do efeito do tratamento que podem ser aprimoradas pelo tratamento com biodisponibilidade aprimorada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos incluem, mas não estão limitados a, Escala de classificação do Inventário Neuropsiquiátrico Clínico (NPI-C), geral e todos os domínios; Escala de Classificação do Inventário Neuropsiquiátrico Clínico (NPI-C); domínio de agitação; Inventário de Agitação de Cohen- Mansfield (CMAI); Escala de Cornell para Depressão em Demência (CSDD); Inventário Neuropsiquiátrico (Domínio de Agitação/Agressão do NPI); Medicamentos Cocomitantes (Frequência de uso de medicamentos concomitantes); Estudo cooperativo da doença de Alzheimer - Atividades do inventário da vida diária (ADCS-ADL); domínios individuais do inventário neuropsiquiátrico (NPI) e pontuação total do NPI (intervalo 0-144), incluindo o domínio de apatia do NPI-C, angústia do cuidador com agitação/agressão do NPI, estudo cooperativo da doença de Alzheimer modificado – Impressão Global Clínica agitação – alteração (agitação mADCS-CGIC), Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC) (avaliado pelo profissional de saúde), Qualidade de Vida na Demência (DEMQOL), Avaliação da Qualidade de Vida na Doença de Alzheimer (QV-DA), Escala de Zarit Burden, Utilização de Recursos em Demência (RUD), Subescala Cognitiva na Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog), Mini Exame do Estado Mental (MEEM), Índice de Tensão do Cuidador (ICE), Domínio Individual do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), Pontuação do Inventário Neuropsiquiátrico Total (NPI), Inventário Neuropsiquiátrico (Domínio de Agitação/Agressão do NPI), Inventário Neuropsiquiátrico (Angústia do Cuidador por Domínios do NPI), etc.

[0242] Abuso de dependência de substâncias que pode ser tratado por biodisponibilidade aprimorada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, inclui, mas não está limitado a, dependência de drogas, dependência de cocaína, psicoestimulantes (por exemplo, crack, cocaína, anfetamina, metanfetamina), nicotina, álcool, opioides, drogas ansiolíticas e hipnóticas, cannabis (maconha), anfetaminas, alucinógenos, fenciclidina, solventes voláteis e nitritos voláteis. A dependência à nicotina inclui a dependência à nicotina de todas as formas conhecidas, como fumar cigarros, charutos e/ou cachimbos e o vício em mascar tabaco.

[0243] Transtornos da função cerebral que podem ser tratados por biodisponibilidade aprimorada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, mas não estão limitados a, transtornos que envolvem déficits intelectuais como demência senil, demência do tipo Alzheimer, perda de memória, síndrome da amnésia/amnéstica, epilepsia, transtornos da consciência, coma, diminuição da atenção, transtornos da fala, espasmos vocais, doença de Parkinson, síndrome de Lennox-Gastaut, autismo, síndrome hipercinética e esquizofrenia. Os transtornos da função cerebral também incluem transtornos causados por doenças cerebrovasculares, incluindo, mas não limitados a, derrame, infarto cerebral, sangramento cerebral, arteriosclerose cerebral, trombose venosa cerebral, lesões na cabeça e afins, onde os sintomas incluem transtornos da consciência, demência senil, coma, diminuição da atenção e transtornos da fala.

[0244] Transtornos do movimento que podem ser tratados por biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano, ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, incluem, mas não estão limitados a: acatisia, acinesia, movimentos associados, atetose, ataxia, balismo, hemibalismo, bradicinesia, paralisia cerebral, coreia, doença de Huntington, coreia reumática, coreia de Sydenham, discinesia, discinesia tardia, distonia, blefaroespasmose, torcicolo espasmódico, distonia responsiva à dopamina, doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas (RLS), tremor, tremor essencial e síndrome de Tourette e doença de Wilson.

[0245] Demências que podem ser tratadas por biodisponibilidade aprimorada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, incluem: não limitado a, Doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência mista, demência fronto-temporal, doença de Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalia de pressão normal, doença de Huntington, síndrome de Wernicke-Korsakoff e doença de Pick.

[0246] Doenças dos neurônios motores que podem ser tratadas por biodisponibilidade aprimorada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano, ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, incluem, mas não estão limitadas a, esclerose lateral amiotrófica (ELA), paralisia bulbar progressiva, esclerose lateral primária (PLS), atrofia muscular progressiva, síndrome pós pólio (PPS), atrofia muscular espinhal (SMA), atrofias motoras espinhais, doença de Tay-Sach, doença de Sandoff e paraplegia espástica hereditária.

[0247] Doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas por biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano, ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos incluem, mas não estão limitados a, doença de Alzheimer, doenças relacionadas a príons, ataxia cerebelar, ataxia espinocerebelosa (SCA), atrofia muscular espinhal (SMA), atrofia muscular bulbar, ataxia de Friedrich, doença de Huntington, doença de Lewy, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS ou doença de Lou Gehrig), esclerose múltipla (EM), atrofia de múltiplos sistemas, síndrome de Shy-Drager, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, doença de Wilson, doença de Menkes, adrenoleucodistrofia, arteriopatia autossômica dominante cerebral com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL), distrofias musculares, Doença dentária de Charcot-Marie (CMT), paraparesia espástica familiar, neurofibromatose, atrofia ou degeneração cerebelar olivopontina, degeneração estriatonigral, síndrome de Guillain-Barré e paraplesia espástica.

[0248] Transtornos convulsivos que podem ser tratados por biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano, ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos não se limitam a convulsões epilépticas, convulsões não epilépticas, epilepsia, convulsões febris; convulsões parciais incluindo, mas não se limitando a, convulsões parciais simples, convulsões jacksonianas, convulsões parciais complexas e epilepsia partialis continua; convulsões generalizadas incluindo, mas não se limitando a, convulsões tônico-clônicas generalizadas, convulsões de ausência, convulsões atônicas, convulsões mioclônicas, convulsões mioclônicas juvenis e espasmos infantis; e status epilepticus.

[0249] Tipos de dores de cabeça que podem ser tratadas por biodisponibilidade aprimorada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos mas não se limitam a enxaqueca, tensão e dores de cabeça de cluster.

[0250] Outros transtornos neurológicos que podem ser tratados por biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos de dextrometorfano ou por uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, incluem Síndrome de Rett, autismo, zumbido, distúrbios de transtornos da consciência, disfunção sexual, tosse intratável, narcolepsia, cataplexia; transtornos da voz devido a espasmos descontrolados dos músculos da laringe, incluindo, mas não limitado a, disfonia espasmódica abdutora, disfonia espasmódica adutora, disfonia de tensão muscular e tremor vocal; neuropatia diabética, neurotoxicidade induzida por quimioterapia, tais como neurotoxicidade por metotrexato; incontinência incluindo, mas não limitado a, incontinência urinária de estresse, incontinência urinária de urgência e incontinência fecal; e disfunção erétil.

[0251] Em algumas modalidades, uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser usada para tratar dor, dor nas articulações, dor associada à doença da célula falciforme, afecção pseudobulbar, depressão (incluindo depressão resistente ao tratamento), transtornos relacionados à memória e cognição, esquizofrenia, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), síndrome de Rhett, convulsões, tosse (incluindo tosse crônica), etc.

[0252] Em algumas modalidades, uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos pode ser usado para tratar a depressão refratária ao tratamento.

[0253] Em algumas modalidades, uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser usada para tratar a alodinia.

[0254] Em algumas modalidades, uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser usada para tratar a hiperalgesia refratária ao tratamento.

[0255] Em algumas modalidades, uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona,

eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos pode ser usado para tratar a dermatite.

[0256] As propriedades para aliviar a dor de dextrometorfano podem ser aprimoradas por um método que compreende a coadministração de dextrometorfano e um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano.

[0257] As propriedades de alívio da dor da bupropiona podem ser aprimoradas por um método que compreende a coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos.

[0258] Em algumas modalidades, a cetamina ou outro antagonista do receptor de NMDA pode ser administrado com um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos.

[0259] Em algumas modalidades, dextrometorfano e quinidina podem ser coadministrados com um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos.

[0260] Esses métodos podem ser usados para tratar ou proporcionar alívio a qualquer tipo de dor, incluindo, entre outras, dor musculoesquelética, dor neuropática, dor relacionada ao câncer, dor aguda, dor nociceptiva, dor inflamatória, dor de artrite, síndrome complexa de dor regional, etc.

[0261] Em algumas modalidades, a coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos pode ser usado para tratar ou reduzir inflamação ou condições inflamatórias, tais como a doença de Crohn, incluindo dor associada com inflamação.

[0262] Em algumas modalidades, a coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos pode ser usado para tratar psoríase, câncer, infecção viral ou como tratamento adjuvante para mieloma múltiplo.

[0263] Exemplos de dor musculoesquelética incluem dor lombar (ou seja, dor lombossacra), dismenorreia primária e dor artrítica, como dor associada à artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, osteoartrite, espondiloartrite axial, incluindo espondilite anquilosante, dor associada a esmagamento vertebral, displasia fibrosa, osteogênese imperfeita, doença óssea de Paget, osteoporose transitória e osteoporose transitória do quadril, etc.

[0264] Em algumas modalidades, uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, como a bupropiona, pode ser administrada por via oral para aliviar a dor músculo-esquelética, incluindo lombalgia e dor associada à artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, osteoartrite, osteoartrite erosiva, sero- artropatias negativas (não reumatóides), reumatismo não articular, transtornos peri-articulares, espondiloartrite axial incluindo espondilite anquilosante, doença de Paget, displasia fibrosa, síndrome SAPHO, osteoartrite transitória do quadril, fraturas por esmagamento vertebral, osteoporose, etc.

[0265] Em algumas modalidades, uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, como a bupropiona, pode ser administrada para aliviar a dor inflamatória, incluindo dor musculoesquelética, dor da artrite e síndrome complexa da dor regional.

[0266] Artrite se refere a doenças inflamatórias das articulações que podem estar associadas à dor. Exemplos de dor da artrite incluem dor associada à osteoartrite, osteoartrite erosiva, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, artropatias sero-negativas (não-reumatóides), reumatismo não articular, transtornos peri-articulares, doenças peri-articulares, artropatias neuropáticas incluindo pé de Charcot, espondiloartrite axial incluindo espondilite anquilosante e síndrome de SAPHO.

[0267] Em algumas modalidades, uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, como a bupropiona, é usada para tratar a dor musculoesquelética crônica.

[0268] Em algumas modalidades, uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, como a bupropiona, pode ser administrada para aliviar a síndrome da dor regional complexa, como a síndrome da dor regional complexa tipo I (CRPS-I), a síndrome da dor regional complexa tipo II (CRPS-II), CRPS-NOS ou outro tipo de CRPS. A SDRC é um tipo de dor inflamatória. A CRPS também pode ter um componente neuropático. A síndrome da dor regional complexa é uma síndrome da dor debilitante. É caracterizada por dor grave em um membro que pode ser acompanhada de edema e alterações autonômicas, motoras e sensoriais.

[0269] Em algumas modalidades, uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, como a bupropiona, pode ser administrada por via oral para aliviar a dor neuropática.

[0270] Exemplos de dor neuropática incluem neuropatia periférica diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, monorradiculopatias, dor do membro fantasma, dor central, etc. Outras causas de dor neuropática incluem dor relacionada ao câncer, compressão da raiz do nervo lombar, lesão na medula espinhal, dor pós-derrame, dor na esclerose múltipla central, neuropatia associada ao HIV e neuropatia associada à radioterapia ou quimioterapia, etc.

[0271] Em algumas modalidades, uma combinação de dextrometorfano e um antidepressivo, como a bupropiona, pode ser administrada para aliviar a fibromialgia.

[0272] O termo "tratando", ou "tratamento" inclui o diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doenças no homem ou em outros animais, ou qualquer atividade que afete a estrutura ou qualquer função do corpo do homem ou outros animais.

[0273] Qualquer antidepressivo pode ser usado em combinação com dextrometorfano para melhorar as propriedades terapêuticas do dextrometorfano. O dextrometorfano e o composto antidepressivo podem ser administrados em composições ou formas de dosagem separadas ou podem ser administrados em uma única composição ou forma de dosagem compreendendo ambos.

[0274] Uma quinidina pode ser coadministrada com dextrometorfano para fornecer níveis plasmáticos aprimorados de dextrometorfano. Para uma combinação de quinidina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), uma dose diária de cerca de 1-

1.000 mg, 1-10 mg, 10 mg, cerca de 5 mg, cerca de 4,5, cerca de 1-3 mg, cerca de 2-4 mg, cerca de 3-5 mg, cerca de 4-6 mg, cerca de 5-7 mg, cerca de 6-8 mg, cerca de 7-9 mg, cerca de 8-10 mg, cerca de 9-11 mg, cerca de 10-12 mg, cerca de 4,5-5 mg, 20 mg, 30 mg, 30-100 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 10-30 mg,

cerca de 30-50 mg, cerca de 50-70 mg, cerca de 10-90 mg da quinidina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0275] Os compostos antidepressivos que podem ser coadministrados com dextrometorfano incluem, mas não estão limitados a, bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, clomipramina, doxepina, fluoxetina, mianserina, imipramina, 2- cloroimetrilamina, amitriptilina, amoxapina, desipramina, protriptilina, trimipramina, nortriptilina, maprotilina, fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina, paroxetina, trazodona, citalopram, sertralina, ariloxi indanamina, benactizina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, nefazodona, selegilina, sibutramina, milnaciprano, tesofensina, brasofensina, moclobemida, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatone, butriptilina, dosulepina, dibenzepina, iprindol, lofepramina, opipramol, norfluoxetina, dapoxetina, cetamina, etc., ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um desses compostos.

[0276] Para uma combinação de cetamina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,01-0,2 mg, cerca de 0,2-0,4 mg, cerca de 0,4 -0,6 mg, cerca de 0,6-0,8 mg, cerca de 0,8-1 mg, cerca de 1-1,2 mg, cerca de 1,2-1,4 mg, cerca de 1,4-1,6 mg, cerca de 1,6-1,8 mg, cerca de 1,8-2 mg, cerca de 2-2,2 mg, cerca de 2,2-2,4 mg, cerca de 2,4-2,6 mg, cerca de 2,6-2,8 mg, cerca de 2,8-3 mg, cerca de 3-3,2 mg, cerca de 3,2-3,4 mg, cerca de 3,4-3,6 mg, cerca de 3,6-3,8 mg, cerca de 3,8-4 mg, cerca de 3,9-4,1 mg, cerca de 4-4,2 mg, cerca de 0,2-0,4 mg, cerca de 0,2-0,6 mg, cerca de 0,2-0,8 mg, cerca de 0,2-1 mg, cerca de 0,2- 1,2 mg, cerca de 0,2 -1,4 mg, cerca de 0,2-1,6 mg, cerca de 0,2-1,8 mg, cerca de

0,2-2,0 mg, 0,2-2,5 mg, cerca de 0,2-3,0 mg, cerca de 0,2-3,5 mg, cerca de 0,2- 4,0 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20- 25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50- 60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90- 100 mg, abo ut 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240, cerca de 10-500 mg, cerca de 50-400 mg, cerca de 50- 300 mg, cerca de 100-250 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 10-200 mg, cerca de 10-150 mg, cerca de 10-100 mg, cerca de 10-180 mg, cerca de 10-160 mg, cerca de 10-140 mg, cerca de 10-120 mg, cerca de 10-100 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160- 180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 250 mg de cetamina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0277] Para uma combinação de tesofensina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,2 mg, cerca de 0,1-0,3 mg, cerca de 0,1-0,4 mg, cerca de 0,1-0,5 mg, cerca de 0,1-0,6 mg, cerca de 0,1-0,7 mg, cerca de 0,1-0,8 mg, cerca de 0,1-0,9 mg, cerca de 0,1-0,1 mg, cerca de 0,1-0,12 mg, 0,01-0,2 mg, cerca de 0,1-0,3 mg, cerca de 0,2-0,4 mg, cerca de 0,3-0,5 mg, cerca de 0,4-0,6 mg, cerca de 0,5-0,7 mg, cerca de 0,6-0,8 mg, cerca de 0,7-0,9 mg, cerca de 0,8- 1 mg, cerca de 0,9-1,1 mg de tesofensina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0278] Para uma combinação de brasofensina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,01-0,2 mg, cerca de 0,2-0,4 mg, cerca de 0,4-0,6 mg, cerca de 0,6-0,8 mg, cerca de 0,8-1 mg, cerca de 1-1,2 mg, cerca de 1,2-1,4 mg, cerca de 1,4-1,6 mg, cerca de 1,6-1,8 mg, cerca de 1,8-2 mg, cerca de 2-2,2 mg, cerca de 2,2-2,4 mg, cerca de 2,4-2,6 mg, cerca de 2,6- 2,8 mg, cerca de 2,8-3 mg, cerca de 3-3,2 mg, cerca de 3,2-3,4 mg, cerca de 3,4- 3,6 mg, cerca de 3,6-3,8 mg, cerca de 3,8-4 mg, cerca de 3,9-4,1 mg, cerca de 4- 4,2 mg, cerca de 0,2-0,4 mg, cerca de 0,2-0,6 mg, cerca de 0,2-0,8 mg, cerca de 0,2-1 mg, cerca de 0,2-1,2 mg, cerca de 0,2 -1,4 mg, cerca de 0,2-1,6 mg, cerca de 0,2-1,8 mg, cerca de 0,2-2,0 mg, 0,2-2,5 mg, cerca de 0,2-3,0 mg, cerca de 0,2-3,5 mg, cerca de 0,2-4,0 mg de brasofensina, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0279] Para uma combinação de clomipramina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 10-500 mg, cerca de 50-400 mg, cerca de 50 -300 mg, cerca de 100-250 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 10-200 mg, cerca de 10-150 mg, cerca de 10-100 mg, cerca de 10-180 mg, cerca de 10- 160 mg, cerca de 10-140 mg, cerca de 10-120 mg, cerca de 10-100 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200 -220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg,

cerca de 280-300 mg, cerca de 300-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 250 mg de clomipramina ou qualquer dose dentro de um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0280] Para uma combinação de uma doxepina e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-500 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 1-40 mg, cerca de 1-30 mg, cerca de 1-20 mg, cerca de 1-18 mg, cerca de 1-16 mg, cerca de 1-14 mg, cerca de 1-12 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 10-150 mg, cerca de 10-125 mg, cerca de 10-100 mg, cerca de 10-75 mg, cerca de 10-70 mg, cerca de 10-60 mg, cerca de 10-50 mg, cerca de 10-40 mg, cerca de 10-30 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90 -100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-500 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg de doxepina ou qualquer dose dentro de um limite limitado por qualquer um desses valores.

[0281] Para uma combinação de fluoxetina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-10 mg, cerca de 5-15 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20- 30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60- 70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de

100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg da fluoxetina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0282] Para uma combinação de mianserina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-300 mg, cerca de 1-90 mg, cerca de 1 -60 mg, cerca de 1-30 mg, cerca de 1-25 mg, cerca de 1-20 mg, cerca de 1-15 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140- 160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 90 mg, cerca de 120 mg, cerca de 150 mg da mianserina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0283] Para uma combinação de uma imipramina e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-10 mg, cerca de 5-150 mg, cerca de 5-125 mg, cerca de 5-100 mg, cerca de 5-75 mg, cerca de 5-60 mg, cerca de 5- 50 mg, cerca de 5-40 mg, cerca de 5-30 mg, cerca de 5-25 mg, cerca de 5-20 mg, cerca de 5-15 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100- 120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200 -220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240- 250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg,

cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400- 500 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg da imipramina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer uma dessas valores.

[0284] Para uma combinação de 2-cloroimipramina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30 -40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280- 300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550 -600 mg, cerca de 600-650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg, de cerca de 2-cloroimipramina, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0285] Para uma combinação de uma amitriptilina e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-10 mg, cerca de 5-100 mg, cerca de 5 -70 mg, cerca de 5-60 mg, cerca de 5-50 mg, cerca de 5-40 mg, cerca de 5-35 mg, cerca de 5-30 mg, cerca de 5-25 mg, cerca de 5-20 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160- 180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240-250 mg, cerca de 250- 260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400- 500 mg, cerca de 10 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg da amitriptilina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0286] Para uma combinação de uma amoxapina e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-10 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 10 -300 mg, cerca de 10-250 mg, cerca de 10-200 mg, cerca de 10-150 mg, cerca de 10-120 mg, cerca de 10-100 mg, cerca de 10-80 mg, cerca de 10-60 mg, cerca de 10-40 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240- 250 mg, cerca de 250- 260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-500 mg, cerca de 500- 600 mg, cerca de 600-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg da amoxapina, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0287] Para uma combinação de desipramina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-10 mg, cerca de 1-15 mg, cerca de 10 -20 mg, cerca de 10-25 mg, cerca de 10-30 mg, cerca de 10-40 mg, cerca de 10-50 mg, cerca de 10-60 mg, cerca de 10-70 mg, cerca de 10-80 mg, cerca de 10-90 mg, cerca de 10-100 mg, cerca de 10-120 mg, cerca de 10-140 mg, cerca de 10-150 mg, cerca de 10-180 mg, cerca de 10-200 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 20-40 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 40-60 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 90-110 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120- 140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 180-220 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 280-320 mg, cerca de 300-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 100-200 mg, cerca de 25-100 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg de desipramina, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0288] Para uma combinação de uma protriptilina e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 5-100 mg, cerca de 2-5 mg, cerca de 2 -6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 2-8 mg, cerca de 2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-11 mg, cerca de 2-12 mg, cerca de 2-13 mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2-15 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 2-21 mg, cerca de 2-22 mg, cerca de 2- 23 mg, cerca de 2-24 mg, cerca de 2-25 mg, cerca de 2-26 mg, cerca de 2-27 mg, cerca de 2-28 mg, cerca de 2-29 mg, cerca de 2-30 mg, cerca de 2-35 mg,

cerca de 2-40 mg, cerca de 15-60 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5 -10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180- 200 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg da protriptilina ou qualquer dose dentro de um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0289] Para uma combinação de uma trimipramina e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 20-300 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 5-20 mg, cerca de 5-25 mg, cerca de 5-30 mg, cerca de 5-35 mg, cerca de 5- 40 mg, cerca de 5-45 mg, cerca de 5-50 mg, cerca de 5-55 mg, cerca de 5-60 mg, cerca de 5-65 mg, cerca de 5-70 mg, cerca de 5-75 mg, cerca de 5-100 mg, cerca de 5-125 mg, cerca de 5-150 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 100-200 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 180-220 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260- 280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-500 mg, cerca de 10 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg de trimipramina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0290] Para uma combinação de nortriptilina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 5 -20 mg, cerca de 5-25 mg, cerca de 5-30 mg, cerca de 5-35 mg, cerca de 5-40 mg, cerca de 5-45 mg, cerca de 5-50 mg, cerca de 5-55 mg, cerca de 5-60 mg, cerca de 5-65 mg, cerca de 5-70 mg, cerca de 5-75 mg, cerca de 5-100 mg, cerca de 5-125 mg, cerca de 5-150 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 30-50 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50 -150 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 80-120 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg da nortriptilina ou qualquer dose dentro de um intervalo limitado por esses valores.

[0291] Para uma combinação de maprotilina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 5 -20 mg, cerca de 5-25 mg, cerca de 5-30 mg, cerca de 5-35 mg, cerca de 5-40 mg, cerca de 5-45 mg, cerca de 5-50 mg, cerca de 5-55 mg, cerca de 5-60 mg, cerca de 5-65 mg, cerca de 5-70 mg, cerca de 5-75 mg, cerca de 5-100 mg, cerca de 5-125 mg, cerca de 5-150 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 10-250 mg, cerca de 10-75 mg, cerca de 10-50 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de

50-55 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 60-90 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-75 mg, cerca de 75-80 mg, cerca de 80-85 mg, cerca de 80-120 mg, cerca de 85-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 100-150 mg, cerca de 120-125 mg, cerca de 125-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-225 mg, cerca de 210-240 mg, cerca de 200-250 mg, cerca de 10 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 225 mg de maprotilina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer desses valores.

[0292] Para uma combinação de fenelzina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 5-20 mg, cerca de 5-25 mg, cerca de 5-30 mg, cerca de 5-35 mg, cerca de 5-40 mg, cerca de 5-45 mg, cerca de 5-50 mg, cerca de 5-55 mg, cerca de 5-60 mg, cerca de 5-65 mg, cerca de 5-70 mg, cerca de 5-75 mg, cerca de 5-90 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 50-70 mg, cerca de 50-200 mg, cerca de 55 -60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 60-90 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, 80-120 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 100- 150 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg de fenelzina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0293] Para uma combinação de isocarboxazida e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-

dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-5 mg, cerca de 2-5 mg, cerca de 2-6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 2-8 mg, cerca de 2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-11 mg, cerca de 2-12 mg, cerca de 2-13 mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2- 15 mg, cerca de 2-16 mg, cerca de 2-17 mg, cerca de 2-18 mg, cerca de 2-19 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 2-21 mg, cerca de 2-22 mg, cerca de 2-23 mg, cerca de 2-24 mg, cerca de 2-25 mg, cerca de 2-26 mg, cerca de 2-27 mg, cerca de 2-28 mg, cerca de 2-29 mg, cerca de 2-30 mg, cerca de 2 -35 mg, cerca de 2- 40 mg, cerca de 2-45 mg, cerca de 2-50 mg, cerca de 2-55 mg, cerca de 2-60 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 5-15 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 10-60 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 30-50 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 50-70 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160- 180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg de isocarboxazida ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0294] Para uma combinação de tranilcipromina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-5 mg, cerca de 1-30 mg, cerca de 1 -25 mg, cerca de 1-20 mg, cerca de 2-5 mg, cerca de 2-6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 2-8 mg, cerca de 2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-11 mg, cerca de 2-12 mg, cerca de 2-13 mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2-15 mg, cerca de 2-16 mg, cerca de 2-17 mg, cerca de 2-18 mg, cerca de 2-19 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 2-21 mg, cerca de 2-22 mg, cerca de 2-23 mg, cerca de 2-24 mg, cerca de 2-25 mg, cerca de 2-26 mg, cerca de 2-27 mg, cerca de 2 -28 mg, cerca de 2- 29 mg, cerca de 2-30 mg, cerca de 2-35 mg, cerca de 2-40 mg, cerca de 2-45 mg, cerca de 2-50 mg, cerca de 2-55 mg, cerca de 2-60 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg de tranilcipromina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0295] Para uma combinação de uma paroxetina e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-5 mg, cerca de 1-50 mg, cerca de 1 -20 mg, cerca de 1-15 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 2-5 mg, cerca de 2-6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 2-8 mg, cerca de 2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-11 mg, cerca de 2-12 mg, cerca de 2-13 mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2-15 mg, cerca de 2-16 mg, cerca de 2-17 mg, cerca de 2-18 mg, cerca de 2-19 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 2-30 mg, cerca de 2-40 mg, cerca de 2-50 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20 -25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg de paroxetina, ou qualquer dose dentro de um limite limitado por qualquer um desses valores.

[0296] Para uma combinação de trazodona e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-10 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 10-30 mg, cerca de 10- 40 mg, cerca de 10-50 mg, cerca de 10-60 mg, cerca de 10-70 mg, cerca de 10- 80 mg, cerca de 10-90 mg, cerca de 10-100 mg, cerca de 10-120 mg, cerca de 10-140 mg, cerca de 10-150 mg, cerca de 10-180 mg, cerca de 10-200 mg, cerca de 10-250 mg, cerca de 10-300 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280- 300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550- 600 mg, cerca de 600-650 mg, cerca de 650-700 mg, ab 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg da trazodona ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um dos esses valores.

[0297] Para uma combinação de um citalopram e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-5 mg, cerca de 1-20 mg, cerca de 1- 15 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 2-5 mg, cerca de 2-6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 2-8 mg, cerca de 2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-11 mg, cerca de

2-12 mg, cerca de 2-13 mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2-15 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 2-25 mg, cerca de 2-30 mg, cerca de 2-35 mg, cerca de 2-40 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40 -45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160- 180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg de citalopram ou qualquer dose em um intervalo limitado por um qualquer desses valores.

[0298] Para uma combinação de sertralina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-5 mg, cerca de 1-50 mg, cerca de 1 -45 mg, cerca de 1-40 mg, cerca de 1-30 mg, cerca de 1-20 mg, cerca de 2-5 mg, cerca de 2-6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 2-8 mg, cerca de 2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-11 mg, cerca de 2-12 mg, cerca de 2-13 mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2-15 mg, cerca de 2-16 mg, cerca de 2-17 mg, cerca de 2-18 mg, cerca de 2-19 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 2-21 mg, cerca de 2-22 mg, cerca de 2-23 mg, cerca de 2-24 mg, cerca de 2-25 mg, cerca de 2-26 mg, cerca de 2-27 mg, cerca de 2- 28 mg, cerca de 2-29 mg, cerca de 2-30 mg, cerca de 2-35 mg, cerca de 2-40 mg, cerca de 2-45 mg, cerca de 2-50 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-75 mg, cerca de 75-80 mg, cerca de 80-85 mg, cerca de 85-90 mg, cerca de 90-100 mg,

cerca de 100-120 mg, cerca de 120-125 mg, cerca de 125-140 mg, cerca de 140- 150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-300 mg, cerca de 10 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg de sertralina ou qualquer dose em um limite limitado por qualquer um desses valores.

[0299] Para uma combinação de uma ariloxi indanamina e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25- 0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5- 10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25- 30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60- 70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220- 240, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550- 600 mg, cerca de 600-650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg da ariloxi indanamina, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0300] Para uma combinação de benactizina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5 -0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300- 320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550-600 mg, cerca de 600- 650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de benactizina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0301] Para uma combinação de um escitalopram e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-5 mg, cerca de 2-5 mg, cerca de 2-6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 2-8 mg, cerca de 2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-12 mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2-15 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 5- 10 mg, cerca de 5-15 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 10-30 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 15-30 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-200 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de

30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg do escitalopram, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0302] Para uma combinação de fluvoxamina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de 50-300 mg, 1-10 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 10-30 mg, cerca de 10-40 mg, cerca de 10-50 mg, cerca de 10-60 mg, cerca de 10-70 mg, cerca de 10-80 mg, cerca de 10-90 mg, cerca de 10-100 mg, cerca de 10-120 mg, cerca de 10-140 mg, cerca de 10-150 mg, cerca de 10-180 mg, cerca de 10-200 mg, cerca de 10-250 mg, cerca de 10-300 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 30 -40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 90- 110 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 180-220 mg, cerca de 200- 220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240-250 mg, cerca de 240-260 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 280-320 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400- 500 mg, cerca de 10 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg de fluvoxamina, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0303] Para uma combinação de uma venlafaxina e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-10 mg, cerca de 5-20 mg, cerca de 5-25 mg, cerca de 5-30 mg, cerca de 5-35 mg, cerca de 5-40 mg, cerca de 5-45 mg, cerca de 5-50 mg, cerca de 5-55 mg, cerca de 5-60 mg, cerca de 5-65 mg, cerca de 5-70 mg, cerca de 5-75 mg, cerca de 5-100 mg, cerca de 5-125 mg,

cerca de 5-150 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 120-180 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550-600 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 225, cerca de 250 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de venlafaxina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0304] Para uma combinação de desvenlafaxina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 2-5 mg, cerca de 2-6 mg, cerca de 2 - 7 mg, cerca de 2-8 mg, cerca de 2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-11 mg, cerca de 2-12 mg, cerca de 2-13 mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2-15 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 2-21 mg, cerca de 2-22 mg, cerca de 2-23 mg, cerca de 2- 24 mg, cerca de 2-25 mg, cerca de 2-30 mg, cerca de 2-35 mg, cerca de 2-40 mg, cerca de 2-45 mg, cerca de 2-50 mg, cerca de 2-75 mg, cerca de 2-100 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 40-60 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 80-120 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-

180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg de desvenlafaxina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0305] Para uma combinação de duloxetina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-5 mg, cerca de 2-5 mg, cerca de 2 -6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 2-8 mg, cerca de 2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-11 mg, cerca de 2-12 mg, cerca de 2-13 mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2-15 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 2-21 mg, cerca de 2-22 mg, cerca de 2-23 mg, cerca de 2-24 mg, cerca de 2-25 mg, cerca de 2-26 mg, cerca de 2-27 mg, cerca de 2-28 mg, cerca de 2-29 mg, cerca de 2-30 mg, cerca de 2-35 mg, cerca de 2-40 mg, cerca de 2- 45 mg, cerca de 2-60 mg, cerca de 2 -90 mg, cerca de 2-120 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 20-40 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 30-50 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 50-70 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 120 mg de duloxetina ou qualquer dose em uma limite limitado por qualquer um desses valores.

[0306] Para uma combinação de mirtazapina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 2-5 mg, cerca de 2-6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 2-8 mg,

cerca de 2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-11 mg, cerca de 2-12 mg, cerca de 2-13 mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2-15 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 2- 25 mg, cerca de 2-30 mg, cerca de 2-35 mg, cerca de 2-40 mg, cerca de 2-45 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 5-100 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 10-50 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 15-45 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160- 180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg de mirtazapina ou qualquer dose em uma limite limitado por qualquer um desses valores.

[0307] Para uma combinação de uma nefazodona e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-10 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20-40 mg, cerca de 20-50 mg, cerca de 20-60 mg, cerca de 20-70 mg, cerca de 20-80 mg, cerca de 20-90 mg, cerca de 20-100 mg, cerca de 20-120 mg, cerca de 20-140 mg, cerca de 20-160 mg, cerca de 20-180 mg, cerca de 20-200 mg, cerca de 20-250 mg, cerca de 20-300 mg, cerca de 20-450 mg, cerca de 20-600 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 80-120 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 160-240 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220- 240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg,

cerca de 280-300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350- 400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550-600 mg, cerca de 600-650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700- 1000 mg, cerca de 1000-1500 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de nefazodona ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0308] Para uma combinação de uma selegilina e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,5-2 mg, cerca de 2-5 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 1-9 mg, cerca de 1-8 mg, cerca de 1-7 mg, cerca de 1-6 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 1-3 mg, cerca de 3-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 5-15 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg de selegilina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0309] Para uma combinação de sibutramina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-5 mg, cerca de 1-15 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 1-8 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg,

cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 120 mg da sibutramina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0310] Para uma combinação de rasagilina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,3 mg, cerca de 0,3-0,5 mg, cerca de 0,3-0,7 mg, cerca de 0,5-0,7 mg, cerca de 0,5-1,5 mg, cerca de 0,7-0,9 mg, cerca de 0,9-1,0 mg, cerca de 1,0-1,5 mg, cerca de 1,5-2,0 mg, cerca de 2,0-3,0 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg de rasagilina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0311] Para uma combinação de milnaciprano e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-7,5 mg, cerca de 7,5-12,5 mg, cerca de 5-20 mg, cerca de 5-100 mg, cerca de 5-90 mg, cerca de 5-80 mg, cerca de 5- 70 mg, cerca de 5-60 mg, cerca de 5-50 mg, cerca de 5-40 mg, cerca de 12,5-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 40-60 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 80 -120 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 180-220 mg, cerca de 200-300 mg, cerca de 300-400 mg, cerca de 7,5 mg, cerca de 12,5 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 60 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, de milnacipran ou qualquer dose num intervalo limitado por qualquer um destes valores.

[0312] Para uma combinação de moclobemida e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 1-10 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20 -25 mg, cerca de 20-450 mg, cerca de 20-300 mg, cerca de 20-250 mg, cerca de 20-200 mg, cerca de 20-150 mg, cerca de 20-100 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280- 320 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 430-470 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450- 500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550-600 mg, cerca de 600-650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, um 600 mg de moclobemida ou qualquer dose dentro de um limite limitado por qualquer um desses valores.

[0313] Para uma combinação de nialamida e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300- 320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550-600 mg, cerca de 600- 650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de nialamida ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0314] Para uma combinação de iproniazida e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300- 320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550-600 mg, cerca de 600- 650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de iproniazida ou qualquer dose dentro de um limite limitado por qualquer um desses valores.

[0315] Para uma combinação de iproclozida e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300- 320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550-600 mg, cerca de 600- 650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de iproclozida ou qualquer dose dentro de um limite limitado por qualquer um desses valores.

[0316] Para uma combinação de toloxatona e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300- 320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550-600 mg, cerca de 600- 650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de toloxatona, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0317] Para uma combinação de butriptilina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300- 320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550-600 mg, cerca de 600- 650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de butriptilina ou qualquer dose dentro de um limite limitado por qualquer um desses valores.

[0318] Para uma combinação de uma dosulepina e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280- 300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550- 600 mg, cerca de 600-650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de dosulepina, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0319] Para uma combinação de dibenzepina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280- 300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550- 600 mg, cerca de 600-650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de dibenzepina, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0320] Para uma combinação de um iprindol e um dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280- 300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550- 600 mg, cerca de 600-650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de iprindol, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0321] Para uma combinação de lofepramina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280- 300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550- 600 mg, cerca de 600-650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de lofepramina, ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0322] Para uma combinação de opipramol e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300- 320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550-600 mg, cerca de 600- 650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de opipramol ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0323] Para uma combinação de norfluoxetina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6- dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5-0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260-280 mg, cerca de 280- 300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550- 600 mg, cerca de 600-650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de norfluoxetina ou qualquer dose em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0324] Para uma combinação de dapoxetina e dextrometorfano (incluindo dextrometorfano modificado com deutério, por exemplo, d6-dextrometorfano e dextrometorfano modificado sem deutério), pode ser administrada uma dose diária de cerca de 0,1-0,25 mg, cerca de 0,25-0,5 mg, cerca de 0,5 -0,75 mg, cerca de 0,75-1 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-60 mg, cerca de 60-70 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 80-90 mg, cerca de 90-100 mg, cerca de 100-120 mg, cerca de 120-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 150-160 mg, cerca de 160-180 mg, cerca de 180-200 mg, cerca de 200-220 mg, cerca de 220-240 mg, cerca de 240-250 mg, cerca de 250-260 mg, cerca de 260 -280 mg, cerca de 280-300 mg, cerca de 300-320 mg, cerca de 320-350 mg, cerca de 350-400 mg, cerca de 400-450 mg, cerca de 450-500 mg, cerca de 500-550 mg, cerca de 550-600 mg, cerca de 600- 650 mg, cerca de 650-700 mg, cerca de 700-800 mg, cerca de 800-1000 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg de dapoxetina ou qualquer dose dentro de uma faixa limitada por qualquer um desses valores.

[0325] A bupropiona tem a estrutura mostrada abaixo (forma de cloridrato de bupropiona mostrada).

[0326] A combinação de bupropiona com dextrometorfano pode proporcionar maior eficácia, tal como maior alívio da dor, do que seria alcançado pela administração de qualquer componente isoladamente. Em metabolizadores extensivos, o dextrometorfano pode ser rapidamente e extensivamente metabolizado, produzindo baixa exposição sistêmica mesmo em altas doses. A bupropiona, além de possuir propriedades antidepressivas e analgésicas, é um inibidor do metabolismo do dextrometorfano. A bupropiona é um inibidor da recaptação de dopamina e norepinefrina. Também pode ser um antagonista nicotínico do receptor de acetilcolina e pode modular citocinas associadas a doenças inflamatórias. A bupropiona pode afetar os níveis de fator de necrose tumoral alfa e interferon gama. Metabólitos da bupropiona, que incluem hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona (também conhecida como treohidrobupropiona ou treodihidrobupropiona) e eritrohidroxibupropiona (também conhecida como eritrohidrobupropiona ou eritrodihidrobupropiona), também são inibidores do metabolismo de dextrometorfano. Assim, a bupropiona, incluindo uma forma de bupropiona que é rapidamente convertida no corpo (como sal, hidrato, solvato, polimorfo, etc.), é um pró-fármaco de hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona e eritrohidroxibupropiona. Pró- fármacos da bupropiona podem incluir N-metilbupropiona e N- benzilbupropiona.

[0327] Como explicado acima, essa inibição pode aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano, resultando em eficácia aditiva ou sinérgica, tal como alívio de transtornos neurológicos, incluindo dor, depressão, cessação do tabagismo, etc. Assim, enquanto a inibição do metabolismo de dextrometorfano é apenas um dos muitos potenciais benefícios da combinação, a coadministração de dextrometorfano com bupropiona pode, assim, aumentar a eficácia da bupropiona em muitos indivíduos. A coadministração de dextrometorfano com bupropiona pode melhorar as propriedades analgésicas da bupropiona para muitos indivíduos. A coadministração de dextrometorfano com bupropiona também pode melhorar as propriedades antidepressivas da bupropiona para muitos indivíduos, incluindo início mais rápido de ação.

[0328] Outro benefício potencial da coadministração de dextrometorfano e bupropiona é que ela pode ser útil para reduzir o potencial de um evento adverso, tal como sonolência, associado ao tratamento com dextrometorfano. Isso pode ser útil, por exemplo, em pacientes humanos com risco de sofrer o evento adverso como resultado do tratamento com dextrometorfano.

[0329] Outro benefício potencial da coadministração de dextrometorfano e bupropiona é que pode ser útil reduzir o potencial de um evento adverso, tais como convulsões, associado ao tratamento com bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos. Isso pode ser útil, por exemplo, em pacientes humanos em risco de sofrer o evento adverso como resultado de serem tratados com bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0330] Com relação ao dextrometorfano, bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treodidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, a coadministração pode reduzir um evento adverso do sistema nervoso central, um efeito gastrointestinal ou outro tipo de evento adverso associado com qualquer um desses compostos. Os efeitos adversos do sistema nervoso central (SNC) incluem, mas não são limidados a, nervosismo, tontura, insônia, vertigem, tremor, alucinações, convulsões, depressão do SNC, medo, ansiedade, dor de cabeça, aumento da irritabilidade ou excitação, zumbido, sonolência, tontura, sedação, sonolência, confusão, desorientação, lassidão, falta de coordenação, fadiga, euforia, nervosismo, insônia, transtornos do sono, convulsões convulsivas, excitação, estados tipo catatônicos, histeria, alucinações, delírios, paranóia, dores de cabeça e/ou enxaqueca e sintomas extrapiramidais, tais como crise oculogênica, torcicolo, hiperexcitabilidade, aumento do tônus muscular, ataxia e/ou protrusão da língua.

[0331] Efeitos adversos gastrointestinais incluem, mas não são limitados a, náusea, vômito, dor abdominal, disfagia, dispepsia, diarréia, distensão abdominal, flatulência, úlceras pépticas com sangramento, fezes moles, constipação, dor de estômago, azia, gases, perda de apetite, sensação de estômago cheio, indigestão, inchaço, hiperacidez, boca seca, transtornos gastrointestinais e dor gástrica.

[0332] A coadministração de dextrometorfano e um antidepressivo, tal como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, não requer necessariamente que os dois compostos sejam administrados na mesma forma de dosagem. Por exemplo, os dois compostos podem ser administrados em uma forma de dosagem única ou podem ser administrados em duas formas de dosagem separadas. Além disso, os dois compostos podem ser administrados ao mesmo tempo, mas isso não é necessário. Os compostos podem ser dados em momentos diferentes, desde que ambos estejam no corpo humano ao mesmo tempo por pelo menos uma parte do tempo, no qual o tratamento por coadministração está sendo realizado.

[0333] Os efeitos colaterais da bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona e/ou dextrometorfano podem ser reduzidos através da administração de bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou treohidroxibutirpropiona, com dextrometorfano. Exemplos de efeitos colaterais que podem ser reduzidos incluem sensação anormal de rotação e movimento, agitação, fraqueza nos braços, inchaço, visão turva, sensação de queimação nos olhos, zumbido(s) no(s) ouvido(s), alterações nos sinais vitais (incluindo, mas não limitado a, frequência cardíaca, frequência respiratória, temperatura corporal e pressão arterial), sensação de frio, constipação, dificuldade de concentração, dificuldade em dormir, dificuldade em adormecer, dificuldade em urinar, dificuldade em evacuar, desconforto no ouvido, desconforto nos olhos, desconforto no estômago, tonturas, lábios secos, boca seca, garganta seca, dismenorréia, fadiga, sensação de febre, sensação de peso, sensação de agitação mais do que o normal, sensação de cansaço mais do que o normal, tremores nas mãos, fraqueza nas mãos, dor de cabeça, azia, ondas de calor, pressão arterial aumentada, sensibilidade cutânea aumentada, sensibilidade cutânea aumentada na cabeça e no rosto, contração muscular involuntária, contrações musculares involuntárias em todo o corpo, dor no joelho, fraqueza nas pernas, tontura, fezes soltas, perda de apetite, dor lombar, transtorno menstrual, gosto de metal na boca, mais saliva do que o habitual, secura da mucosa, congestão nasal, náusea, coriza, sensação de leve pressão nos olhos, calafrios ao se alongar ou bocejar, sensibilidade na pele, sensibilidade na pele no braço, rosto e/ou cabeça, dificuldades para dormir, fezes moles, dor de estômago, desconforto estomacal, mãos e/ou pés suados, irritação na garganta, dor na garganta, zumbido, tremores e/ou fraqueza. Qualquer um desses efeitos colaterais também pode ser referido ou agrupado de acordo com um termo correspondente, equivalente ou relevante encontrado no Dicionário Médico de Atividades Regulatórias (MedRA).

[0334] Em algumas modalidades, a coadministração de uma combinação de bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, e dextrometorfano resulta em bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, e dextrometorfano contribuindo para as propriedades de alívio da dor da combinação. Por exemplo, a combinação pode ter propriedades melhoradas para aliviar a dor em comparação com bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, isoladamente ou em comparação com o dextrometorfano, incluindo início potencialmente mais rápido da ação.

[0335] Em algumas modalidades, a combinação pode ter propriedades melhoradas de alívio da dor de pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 50 %, pelo menos 100%, até 500% ou até 1000%, cerca de 0,5% a cerca de 1000%, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 30% a cerca de 40%, cerca de 40% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 60%, cerca de 60% a cerca de 70%, cerca de 70% a cerca de 80%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 90% a cerca de 100%, cerca de 100 % a cerca de 110%, cerca de 110% a cerca de 120%, cerca de 120% a cerca de 130%, cerca de 130% a cerca de 140%, cerca de 140% a cerca de 150%, cerca de 150% a cerca de 160%, cerca de 160% a cerca de 170%, cerca de 170% a cerca de 180%, cerca de 180% a cerca de 190%, cerca de 190% a cerca de 200% ou qualquer quantidade de alívio da dor em um intervalo limitada por ou entre esses valores, em comparação à bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou a um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, isoladamente.

[0336] Em algumas modalidades, a combinação pode ter propriedades melhoradas de alívio da dor de pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos 100%, até 500% ou até 1000%, cerca de 0,5% a cerca de 1000%, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 30% a cerca de 40%, cerca de 40% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 60%, cerca de 60% a cerca de 70%, cerca de 70% a cerca de 80%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 90% a cerca de 100%, cerca de 100 % a cerca de 110%, cerca de 110% a cerca de 120%, cerca de 120% a cerca de 130%, cerca de 130% a cerca de 140%, cerca de 140% a cerca de 150%, cerca de 150% a cerca de 160%, cerca de 160% a cerca de 170%, cerca de 170% a cerca de 180%, cerca de 180% a cerca de 190%, cerca de 190% a cerca de 200% ou qualquer quantidade de alívio da dor em um intervalo limitado por, ou entre, esses valores, em comparação com dextrometorfano isoladamente.

[0337] Salvo indicação em contrário, qualquer referência a um composto descrito na presente invenção, tais como dextrometorfano, bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, por estrutura, nome ou qualquer outro meio, inclui sais farmaceuticamente aceitáveis; formas sólidas alternativas, tais como polimorfos, solvatos, hidratos, etc; tautômeros; compostos modificados com deutério, tais como dextrometorfano modificado com deutério; ou qualquer espécie química que possa se converter rapidamente em um composto descrito na presente invenção sob condições nas quais os compostos são usados como descrito na presente invenção.

[0338] Em algumas modalidades, pode ser administrado um excesso de um estereoisômero de bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-

fármaco de qualquer um desses compostos. Em outras modalidades, um excesso do enantiômero S (tal como pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 99% ou enantiômero S enantiomericamente puro) ou um excesso do enantiômero R (como pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 99% ou enantiômero R enantiomericamente puro) de bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos podem ser administrados.

[0339] Exemplos de bupropiona enriquecida em deutério e/ou bupropiona enriquecida em deutério na forma enantiomericamente pura incluem, mas não se limitam aos mostrados abaixo.

[0340] Em algumas modalidades, dextrometorfano e bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos são formulados para liberação imediata e, em outras modalidades, ambos bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos são formulados para serem de liberação prolongada.

[0341] Exemplos de dextrometorfano modificado com deutério incluem, mas não estão limitados aos mostrados abaixo.

d6-dextrometorfano

[0342] Uma forma de dosagem ou uma composição pode ser uma mescla ou mistura de dextrometorfano e um composto que inibe o metabolismo do dextrometorfano, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, isoladamente ou em um veículo. Por exemplo, dextrometorfano e bupropiona podem ser dispersos um no outro ou dispersos juntos em um veículo. Uma dispersão pode incluir uma mistura de materiais sólidos em que pequenas partículas individuais são substancialmente um composto, mas as pequenas partículas são dispersas umas nas outras, como pode ocorrer se dois pós de dois fármacos diferentes forem misturados com um material de veículo sólido e a mistura é feita na forma sólida. Em algumas modalidades, dextrometorfano e bupropiona podem ser substancialmente uniformemente dispersos dentro de uma composição ou forma de dosagem. Alternativamente, dextrometorfano e bupropiona podem estar em domínios ou fases separados dentro de uma composição ou forma de dosagem. Por exemplo, um fármaco pode estar em um revestimento e outro fármaco pode estar em um núcleo dentro do revestimento. Por exemplo, um fármaco pode ser formulado para liberação prolongada e outro fármaco pode ser formulado para liberação imediata.

[0343] Algumas modalidades incluem a administração de um comprimido que contém bupropiona em uma forma que fornece liberação prolongada e dextrometorfano em uma forma que fornece liberação imediata. Embora existam muitas maneiras pelas quais a liberação prolonagada de bupropiona pode ser alcançada, em algumas modalidades, a bupropiona é combinada com hidroxipropilmetilcelulose. Por exemplo, partículas de cloridrato de bupropiona podem ser misturadas com celulose microcristalina e hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, METHOCEL®) para formar uma mistura de pós mesclados. Isso poderia ser combinado com dextrometorfano de liberação imediata em um único comprimido.

[0344] Dextrometorfano e/ou um antidepressivo, tais como bupropiona, hidroxibupropiona, trehidroxibupropiona e eritrohidroxibupropiona ou um antidepressivo que não seja de bupropiona (todos referidos aqui coletivamente como "compostos terapêuticos" por conveniência) podem ser combinados com um carreador farmacêutico selecionado com base na via de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão, conforme descrito, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005. As proporções relativas de ingrediente ativo e carreador podem ser determinadas, por exemplo, pela solubilidade e natureza química dos compostos, via de administração escolhida e prática farmacêutica padrão.

[0345] Os compostos terapêuticos podem ser administrados por qualquer meio que possa resultar no contato do(s) agente(s) ativo(s) com o sítio ou sítios de ação desejados no corpo de um paciente. Os compostos podem ser administrados por qualquer meio convencional disponível para uso em conjunto com produtos farmacêuticos, tais como agentes terapêuticos individuais ou em uma combinação de agentes terapêuticos. Por exemplo, eles podem ser administrados como os únicos agentes ativos em uma composição farmacêutica ou podem ser usados em combinação com outros ingredientes terapeuticamente ativos.

[0346] Os compostos terapêuticos podem ser administrados a um paciente humano em uma variedade de formas adaptadas à via de administração escolhida, por exemplo, por via oral ou parentérica. A administração parenteral a este respeito inclui a administração pelas seguintes vias: intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraocular, intrassinovial, transepitelial, incluindo a via transdérmica, oftalmológica, sublingual e bucal; tópica, incluindo inalação oftálmica, dérmica, ocular, retal e nasal por insuflação, aerossol e sistêmica retal.

[0347] A razão de dextrometorfano para bupropiona pode variar. Em algumas modalidades, a proporção em peso de dextrometorfano para bupropiona pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 10, cerca de 0,1 a cerca de 2, cerca de 0,2 a cerca de 1, cerca de 0,1 a cerca de 0,5, cerca de 0,1 a cerca de 0,3, cerca de 0,1 a cerca de 0,3, cerca de 0,2 a cerca de 0,4, cerca de 0,3 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 0,7, cerca de 0,8 a cerca de 1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,45, cerca de 0,6, cerca de 0,9 ou qualquer proporção em um intervalo limitado por ou entre qualquer um destes valores. Uma razão de 0,1 indica que o peso do dextrometorfano é 1/10 do peso da bupropiona. Uma razão de 10 indica que o peso do dextrometorfano é 10 vezes o peso da bupropiona.

[0348] A quantidade de dextrometorfano em uma composição terapêutica pode variar. Por exemplo, algumas composições líquidas podem compreender cerca de 0,0001% (p/v) a cerca de 50% (p/v), cerca de 0,01% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 0,01% a cerca de 10% (p/v), cerca de 0,001% (p/v) a cerca de 1% (p/v), cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,5% (p/v), cerca de 1% (p/v) a cerca de 3% (p/v), cerca de 3% (p/v) a cerca de 5% (p/v), cerca de 5% (p/v) a cerca de 7% (p/v), cerca de 7% (p/v) a cerca de 10% (p/v), cerca de 10% (p/v) a cerca de 15% (p/v), cerca de 15% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 20% (p/v) a cerca de 30% (p/v), cerca de 30% (p/v) a cerca de 40% (p/v) ou cerca de 40% (p/v) a cerca de 50% (p/v) de dextrometorfano.

[0349] Algumas formas de dosagem líquidas podem conter cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 30 mg a cerca de 350 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 70 mg, cerca de 20 mg a cerca de 50 mg, cerca de 30 mg a cerca de 60 mg, cerca de 40 mg a cerca de 50 mg, cerca de 40 mg a cerca de 55 mg, cerca de 40 mg a cerca de 42 mg, cerca de 42 mg a cerca de 44 mg, cerca de 44 mg a cerca de 46 mg, cerca de 46 mg a cerca de 48 mg, cerca de 48 mg a cerca de 50 mg, cerca de 80 mg a cerca de 100 mg, cerca de 110 mg a cerca de 130 mg, cerca de 170 mg a cerca de 190 mg, cerca de 45 mg, cerca de 60 mg, cerca de 90 mg, cerca de 120 mg ou cerca de 180 mg de dextrometorfano ou qualquer quantidade de dextrometorfano em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0350] Algumas composições sólidas podem compreender pelo menos cerca de 5% (p/p), pelo menos cerca de 10% (p/p), pelo menos cerca de 20% (p/p), pelo menos cerca de 50% (p/p), pelo menos cerca de 70% (p/p), pelo menos cerca de 80%, cerca de 10% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 10%

(p/p) a cerca de 20% (p/p), cerca de 20% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 40% (p/p), cerca de 40% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 80% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 60% (p/p), cerca de 70% (p/p) a cerca de 80% (p/p) ou cerca de 80% (p/p) a cerca de 90% (p/p) de dextrometorfano.

[0351] Algumas formas de dosagem sólidas podem conter cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 30 mg a cerca de 350 mg, cerca de 20 mg a cerca de 50 mg, cerca de 30 mg a cerca de 60 mg, cerca de 40 mg a cerca de 50 mg, cerca de 40 mg a cerca de 42 mg, cerca de 42 mg a cerca de 44 mg, cerca de 44 mg a cerca de 46 mg, cerca de 46 mg a cerca de 48 mg, cerca de 48 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 70 mg, cerca de 80 mg a cerca de 100 mg, cerca de 110 mg a cerca de 130 mg, cerca de 170 mg a cerca de 190 mg, cerca de 60 mg, cerca de 90 mg, cerca de 120 mg ou cerca de 180 mg de dextrometorfano ou qualquer quantidade de dextrometorfano em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0352] Em algumas modalidades, a quantidade de dextrometorfano pode variar de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 0,75 mg/kg a cerca de 7,5 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 0,9 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, cerca de 0,6 mg/kg a cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 0,7 mg/kg a cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 0,75 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 2 mg/kg, cerca de 10 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 12 mg/kg a cerca de 17 mg/kg, cerca de 15 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou qualquer valor limitado por ou entre essas faixas com base no peso corporal do paciente.

[0353] A quantidade de bupropiona, hidroxibupropiona,

eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, em uma composição terapêutica pode variar. Se for pretendido aumentar o nível plasmático de dextrometorfano, deverão ser administrados bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos em uma quantidade que aumente o nível plasmático de dextrometorfano. Por exemplo, bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, podem ser administrados em uma quantidade que resulta em uma concentração plasmática de dextrometorfano no ser humano, no dia 8, dia 9 ou dia 10, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 15 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 30 vezes, pelo menos cerca de 40 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 60 vezes, pelo menos cerca de 70 vezes ou pelo menos cerca de 80 vezes a concentração plasmática da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0354] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, podem ser administrados a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma área sob a curva de 12 horas a partir do tempo de dose de (AUC0-12), ou concentração plasmática média no ser humano pelas 12 horas após a dose (Cmédia) de dextrometorfano, no dia 8, dia 9 ou dia 10, que é pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 15 vezes, pelo menos cerca de 15 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 30 vezes, pelo menos cerca de 40 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 60 vezes, pelo menos cerca de 70 vezes ou pelo menos cerca de 80 vezes a concentração plasmática da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, hidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos.

[0355] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, podem ser administrados a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma concentração plasmática máxima (Cmax) de dextrometorfano no ser humano, no dia 8, dia 9 ou 10, ou seja, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 15 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 30 vezes, ou pelo menos cerca de 40 vezes a concentração plasmática da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0356] Para a coadministração de bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, um aumento no nível plasmático de dextrometorfano pode ocorrer no primeiro dia, no qual é administrada bupropiona, hidroxibutipropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, em comparação com a mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona, hidroxibupropiona,

treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos. Por exemplo, o nível plasmático de dextrometorfano no primeiro dia, no qual é administrada bupropiona, hidroxibutipropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos pode ser pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 6 vezes, pelo menos cerca de 7 vezes, pelo menos cerca de 8 vezes, pelo menos cerca de 9 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes o nível que seria atingido pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0357] Em algumas modalidades, a AUC de dextrometorfano no primeiro dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos pode ser pelo menos o dobro da AUC que seria alcançada pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidro- hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos.

[0358] Em algumas modalidades, a AUC0-12 de dextrometorfano no primeiro dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 15 ngh/mL, pelo menos cerca de 17 ng.h/mL, pelo menos cerca de 19 ng.h/mL, pelo menos cerca de 20 ng.h/mL, pelo menos cerca de 22 ng.h/mL mL, pelo menos cerca de 23 ng.h/mL, pelo menos cerca de 24 ng.h/mL, pelo menos cerca de 25 ng.h/mL, pelo menos cerca de 26 ng.h/mL, pelo menos cerca de 27 ng.h/ mL, pelo menos cerca de 28 ng.h/mL, pelo menos cerca de 29 ng.h/mL, pelo menos cerca de 30 ng.h/mL, pelo menos cerca de 31 ng.h/mL, pelo menos cerca de 32 ng.h/mL, pelo menos cerca de 33 ng.h/mL, pelo menos cerca de 34 ng.h/mL, pelo menos cerca de 35 ng.h/mL, pelo menos cerca de 36 ng.h/mL, pelo menos cerca de 37 ng.h/mL mL, pelo menos cerca de 38 ng.h/mL, pelo menos cerca de 39 ng.h/mL, pelo menos cerca de 40 ng.h/mL, pelo menos cerca de 41 ng.h/mL, pelo menos cerca de 42 ng.h/mL, pelo menos cerca de 43 ng.h/mL, pelo menos cerca de 44 ng.h/mL, pelo menos cerca de 45 ng.h/mL, pelo menos cerca de 46 ng.h/mL, pelo menos cerca de 47 ng.h/mL mL, pelo menos cerca de 48 ng.h/mL, pelo menos cerca de 49 ng.h/mL, pelo menos cerca de 50 ng.h/mL, pelo menos cerca de 51 ng.h/mL, pelo menos cerca de 52 ng.h/mL, pelo menos ab 53 ng.h/mL, pelo menos cerca de 54 ng.h/mL, pelo menos cerca de 55 ng.h/mL, pelo menos cerca de 56 ng.h/mL, pelo menos cerca ou 56,7 ng.h/mL, e pode ser de até cerca de 10.000 ng.h/mL.

[0359] Em algumas modalidades, a AUC0-12 de dextrometorfano no oitavo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou qualquer metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 40 ng.h/mL, pelo menos 50 ng.h/mL, pelo menos cerca de 60 ng.h/mL, pelo menos cerca de 70 ng.h/mL, pelo menos cerca de 80 ng.h/mL, pelo menos cerca de 90 ng.h/mL, pelo menos cerca de 100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 150 ng.h/mL, pelo menos cerca de 200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 250 ng.h/mL, pelo menos cerca de 250 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 350 ng.h/mL, pelo menos cerca de 400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 450 ng.h/mL, pelo menos cerca de 500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 550 ng.h/mL, cerca de 500 ng.h/mL a cerca de 600 ng.h/mL, cerca de 500 ng.h/mL a cerca de 550 ng.h/mL, cerca de 500 ng.h/mL a cerca de 525 ng.h/mL, cerca de 525 ng.h/mL a cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 650 ng.h/mL, pelo menos cerca de 700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 750 ng.h/mL, pelo menos cerca de 800 ng.h/mL, cerca de 800 ng.h/mL a cerca de 900 ng.h/mL, cerca de 850 ng.h/mL a cerca de 900 ng.h/mL, cerca de 850 ng.h/mL a cerca de 875 ng.h/mL, cerca de 875 ng.h/mL a cerca de 900 ng.h/mL, cerca de 900 ng.h/mL a cerca de 1.000 ng.h/mL, cerca de 1.000 ng.h/mL a cerca de 1.100 ng.h/mL, cerca de 1.100 ng.h/mL a cerca de 1.200 ng.h/mL, cerca de 1.200 ng.h/mL a cerca de 1.300 ng.h/mL, cerca de 1.300 ng.h/mL a cerca de 1.400 ng.h/mL, cerca de 1.400 ng.h/mL a cerca de 1.500 ng.h/mL, cerca de 1.500 ng.h/mL a cerca de 1.600 ng.h/mL, cerca de 1.600 ng.h/mL a cerca de 1.700 ng.h/mL, cerca de 1.700 ng.h/mL a cerca de 1.800 ng.h/mL, cerca de 1.800 ng.h/mL a cerca de 2.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 850 ng.h/mL, pelo menos cerca de 900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 950 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1050 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1100 ng.h/mL, pelo menos pelo menos cerca de 1150 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1250 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1350 ng.h/mL, pelo menos pelo menos cerca de 1400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1450 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1550 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1600 ng.h/mL, pelo menos pelo menos cerca de 1625 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1650 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1675 ng.h/mL ou pelo menos cerca de 1686,3 ng.h/mL, e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de 50.000 ng.h/mL.

[0360] Em algumas modalidades, a AUC0-24 de dextrometorfano no oitavo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou qualquer metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 50 ng.h/mL, pelo menos cerca de 75 ng.h/mL, pelo menos cerca de 100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1850 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2950 ng.h/mL ou pelo menos cerca de 2975. 3 ng.h/mL e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de 100.000 ng.h/mL.

[0361] Em algumas modalidades, a AUC0-inf de dextrometorfano no oitavo, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela cocoadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona,

treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou qualquer metabólito ou pró-fármaco desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 75 ng.h/mL, pelo menos cerca de 100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4400 ng.h/mL, pelo menos 4500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5100 ng.h/mL, pelo menos cerca de

5200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6600 ng.h/mL, um pelo menos cerca de 6700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7150 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7200 ng.h/mL ou pelo menos cerca de 7237,3 ng.h/mL e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de cerca de 100.000 ng.h/mL.

[0362] Em algumas modalidades, a AUC0-12 de dextrometorfano no nono dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer compostos, pode ser pelo menos cerca de 40 ng.h/mL, pelo menos 50 ng.h/mL, pelo menos cerca de 60 ng.h/mL, pelo menos cerca de 70 ng.h/mL, pelo menos cerca de 80 ng.h/mL, pelo menos cerca de 90 ng.h/mL, pelo menos cerca de 100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 150 ng.h/mL, pelo menos cerca de 200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 250 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 350 ng.h/mL, pelo menos cerca de 400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 450 ng.h/mL, pelo menos cerca de 500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 550 ng.h/mL, cerca de 500 ng.h/mL a cerca de 600 ng.h/mL, cerca de 500 ng.h/mL a cerca de 550 ng.h/mL, cerca de 500 ng.h/mL a cerca de 525 ng.h/mL, cerca de 525 ng.h/mL a cerca de 600 ng.h/mL,

pelo menos cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 650 ng.h/mL, pelo menos cerca de 700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 750 ng.h/mL, pelo menos cerca de 800 ng.h/mL, cerca de 800 ng.h/mL a cerca de 900 ng.h/mL, cerca de 850 ng.h/mL a cerca de 900 ng.h/mL, cerca de 850 ng.h/mL a cerca de 875 ng.h/mL, cerca de 875 ng.h/mL a cerca de 900 ng.h/mL, cerca de 900 ng.h/mL a cerca de 1.000 ng.h/mL, cerca de 1.000 ng.h/mL a cerca de 1.100 ng.h/mL, cerca de 1.100 ng.h/mL a cerca de 1.200 ng.h/mL, cerca de 1.200 ng.h/mL a cerca de 1.300 ng.h/mL, cerca de 1.300 ng.h/mL a cerca de 1.400 ng.h/mL, cerca de 1.400 ng.h/mL a cerca de 1.500 ng.h/mL, cerca de 1.500 ng.h/mL a cerca de 1.600 ng.h/mL, cerca de 1.600 ng.h/mL a cerca de 1.700 ng.h/mL, cerca de 1.700 ng.h/mL a cerca de 1.800 ng.h/mL, cerca de 1.800 ng.h/mL a cerca de 2.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 850 ng.h/mL, pelo menos cerca de 900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 950 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1050 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1100 ng.h/mL, pelo menos pelo menos cerca de 1150 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1250 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1350 ng.h/mL, pelo menos pelo menos cerca de 1400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1450 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1550 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1600 ng.h/mL, pelo menos pelo menos cerca de 1625 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1650 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1675 ng.h/mL ou pelo menos cerca de 1686,3 ng.h/mL, um nd, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de cerca de 50.000 ng.h/mL.

[0363] Em algumas modalidades, a AUC0-24 de dextrometorfano no nono dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou qualquer metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 50 ng.h/mL, pelo menos cerca de 75 ng.h/mL, pelo menos cerca de 100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1850 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2950 ng.h/mL ou pelo menos cerca de 2975,3 ng.h/mL e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de 100.000 ng.h/mL.

[0364] Em algumas modalidades, a AUC0-inf de dextrometorfano no nono dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou qualquer metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 75 ng.h/mL, pelo menos cerca de 100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4400 ng.h/mL, pelo menos 4500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6600 ng.h/mL, um pelo menos cerca de 6700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7150 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7200 ng.h/mL ou pelo menos cerca de 7237,3 ng.h/mL e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de cerca de

100.000 ng.h/mL.

[0365] Em algumas modalidades, a AUC0-12 de dextrometorfano no décimo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou qualquer metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 40 ng.h/mL, pelo menos 50 ng.h/mL, pelo menos cerca de 60 ng.h/mL, pelo menos cerca de 70 ng.h/mL, pelo menos cerca de 80 ng.h/mL, pelo menos cerca de 90 ng.h/mL, pelo menos cerca de 100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 150 ng.h/mL, pelo menos cerca de 200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 250 ng.h/mL, pelo menos cerca de 250 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 350 ng.h/mL, pelo menos cerca de 400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 450 ng.h/mL, pelo menos cerca de 500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 550 ng.h/mL, cerca de 500 ng.h/mL a cerca de 600 ng.h/mL, cerca de 500 ng.h/mL a cerca de 550 ng.h/mL, cerca de 500 ng.h/mL a cerca de 525 ng.h/mL, cerca de 525 ng.h/mL a cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 650 ng.h/mL, pelo menos cerca de 700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 750 ng.h/mL, pelo menos cerca de 800 ng.h/mL, cerca de 800 ng.h/mL a cerca de 900 ng.h/mL, cerca de 850 ng.h/mL a cerca de 900 ng.h/mL, cerca de 850 ng.h/mL a cerca de 875 ng.h/mL, cerca de 875 ng.h/mL a cerca de 900 ng.h/mL, cerca de 900 ng.h/mL a cerca de 1.000 ng.h/mL, cerca de 1.000 ng.h/mL a cerca de 1.100 ng.h/mL, cerca de 1.100 ng.h/mL a cerca de 1.200 ng.h/mL, cerca de 1.200 ng.h/mL a cerca de 1.300 ng.h/mL, cerca de 1.300 ng.h/mL a cerca de 1.400 ng.h/mL, cerca de 1.400 ng.h/mL a cerca de 1.500 ng.h/mL, cerca de 1.500 ng.h/mL a cerca de 1.600 ng.h/mL, cerca de 1.600 ng.h/mL a cerca de 1.700 ng.h/mL, cerca de 1.700 ng.h/mL a cerca de 1.800 ng.h/mL, cerca de 1.800 ng.h/mL a cerca de 2.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 850 ng.h/mL, em pelo menos cerca de 900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 950 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1050 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1100 ng.h/mL, pelo menos pelo menos cerca de 1150 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1250 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1350 ng.h/mL, pelo menos pelo menos cerca de 1400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1450 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1550 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1600 ng.h/mL, pelo menos pelo menos cerca de 1625 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1650 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1675 ng.h/mL ou pelo menos cerca de 1686,3 ng.h/mL, um nd, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de cerca de 50.000 ng.h/mL.

[0366] Em algumas modalidades, a AUC0-24 de dextrometorfano no décimo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou qualquer metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 50 ng.h/mL, pelo menos cerca de 75 ng.h/mL, pelo menos cerca de 100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1850 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2950 ng.h/mL ou pelo menos cerca de 2975,3 ng.h/mL e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de 100.000 ng.h/mL.

[0367] Em algumas modalidades, a AUC0-Inf de dextrometorfano no décimo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou qualquer metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 75 ng.h/mL, pelo menos cerca de 100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4400 ng.h/mL, pelo menos 4500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6300 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6600 ng.h/mL, um pelo menos cerca de 6700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 6900 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7150 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7200 ng.h/mL ou pelo menos cerca de 7237,3 ng.h/mL e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de cerca de

100.000 ng.h/mL.

[0368] Em algumas modalidades, a Cmax de dextrometorfano no primeiro dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos duas vezes a Cmax que seria alcançada pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos.

[0369] Em algumas modalidades, a Cmax de dextrometorfano no primeiro dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 1,0 ng/mL, pelo menos cerca de 1,5 ng/mL, pelo menos cerca de 2,0 ng/mL, pelo menos cerca de 2,5 ng/mL, pelo menos cerca de 3,0 ng/mL, pelo menos cerca de 3,1 ng/mL, pelo menos cerca de 3,2 ng/mL, pelo menos cerca de 3,3 ng/mL, pelo menos cerca de 3,4 ng/mL, pelo menos cerca de 3,5 ng/mL, pelo menos cerca de 3,6 ng/mL, pelo menos cerca de 3,7 ng/mL, pelo menos cerca de 3,8 ng/mL, pelo menos cerca de 3,9 ng/mL, pelo menos cerca de 4,0 ng/mL, pelo menos cerca de 4,1 ng/mL, pelo menos cerca de 4,2 ng/mL, pelo menos cerca de 4,3 ng/mL, pelo menos cerca de 4,4 ng/mL, pelo menos cerca de 4,5 ng/mL,

pelo menos cerca de 4,6 ng/mL, pelo menos cerca de 4,7 ng/mL, pelo menos cerca de 4,8 ng/mL, pelo menos cerca de 4,9 ng/mL, pelo menos cerca de 5,0 ng/mL, pelo menos cerca de 5,1 ng/mL, pelo menos cerca de 5,2 ng/mL, pelo menos cerca de 5,3 ng/mL, pelo menos cerca de 5,4 ng/mL, pelo menos cerca de 5,5 ng/mL, pelo menos cerca de 5,6 ng/mL, pelo menos cerca de 5,7 ng/mL, pelo menos cerca de 5,8 ng/mL, pelo menos cerca de 5,9 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 6,1 ng/mL, pelo menos cerca de 6,2 ng/mL, pelo menos cerca de 6,3 ng/mL, pelo menos ut 6,4 ng/mL, pelo menos cerca de 6,5 ng/mL, pelo menos cerca de 6,6 ng/mL, pelo menos cerca de 6,7 ng/mL, pelo menos cerca de 6,8 ng/mL, pelo menos cerca de 6,9 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,1 ng/mL, pelo menos cerca de 7,2 ng/mL, pelo menos cerca de 7,3 ng/mL, pelo menos cerca de 7,4 ng/mL, pelo menos cerca de 7,5 ng/mL, pelo menos cerca de 7,6 ng/mL, pelo menos cerca de 7,7 ng/mL, pelo menos cerca de 7,8 ng/mL, pelo menos cerca de 7,9 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,1 ng/mL, pelo menos cerca de 8,2 ng/mL, pelo menos cerca de 8,3 ng/mL, pelo menos cerca de 8,4 ng/mL, pelo menos cerca de 8,5 ng/mL, pelo menos cerca de 8,6 ng/mL ou pelo menos cerca de 8,7 ng/mL e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de cerca de 1000 ng.h/mL.

[0370] Em algumas modalidades, a Cmax de dextrometorfano no oitavo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser cerca de 50 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 50 ng/mL a cerca de 55 ng/mL, cerca de 55 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 85 ng/mL, cerca de 85 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de

90 ng/mL a cerca de 95 ng/mL, cerca de 95 ng/mL a cerca de 100 ng/mL, cerca de 100 ng/mL a cerca de 105 ng/mL, cerca de 105 ng/mL a cerca de 110 ng/mL, cerca de 110 ng/mL a cerca de 115 ng/mL, cerca de 115 ng/mL a cerca de 120 ng/mL, cerca de 120 ng/mL a cerca de 130 ng/mL, cerca de 130 ng/mL a cerca de 135 ng/mL, cerca de 135 ng/mL a cerca de 140 ng/mL, cerca de 140 ng/mL a cerca de 145 ng/mL, cerca de 145 ng/mL a cerca de 150 ng/mL, cerca de 150 ng/mL a cerca de 155 ng/mL, cerca de 155 ng/mL a cerca de 160 ng/mL, cerca de 160 ng/mL a cerca de 170 ng/mL, cerca de 170 ng/mL a cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 105 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 115 ng/mL, pelo menos cerca de 120 ng/mL, pelo menos cerca de 125 ng/mL, pelo menos cerca de 130 ng/mL, pelo menos cerca de 135 ng/mL, pelo menos cerca de 140 ng/mL, pelo menos cerca de 145 ng/mL, pelo menos cerca de 150 ng/mL, pelo menos cerca de 155 ng/mL ou pelo menos cerca de 158,1 ng/mL, e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de 10.000 ng/mL.

[0371] Em algumas modalidades, a Cmax de dextrometorfano no nono dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona,

treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser cerca de 50 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 50 ng/mL a cerca de 55 ng/mL, cerca de 55 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 85 ng/mL, cerca de 85 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 90 ng/mL a cerca de 95 ng/mL, cerca de 95 ng/mL a cerca de 100 ng/mL, cerca de 100 ng/mL a cerca de 105 ng/mL, cerca de 105 ng/mL a cerca de 110 ng/mL, cerca de 110 ng/mL a cerca de 115 ng/mL, cerca de 115 ng/mL a cerca de 120 ng/mL, cerca de 120 ng/mL a cerca de 130 ng/mL, cerca de 130 ng/mL a cerca de 135 ng/mL, cerca de 135 ng/mL a cerca de 140 ng/mL, cerca de 140 ng/mL a cerca de 145 ng/mL, cerca de 145 ng/mL a cerca de 150 ng/mL, cerca de 150 ng/mL a cerca de 155 ng/mL, cerca de 155 ng/mL a cerca de 160 ng/mL, cerca de 160 ng/mL a cerca de 170 ng/mL, cerca de 170 ng/mL a cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, em pelo menos cerca de 105 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 115 ng/mL, pelo menos cerca de 120 ng/mL, pelo menos cerca de 125 ng/mL, pelo menos cerca de 130 ng/mL, pelo menos cerca de 135 ng/mL, pelo menos cerca de 140 ng/mL, pelo menos cerca de 145 ng/mL, pelo menos cerca de 150 ng/mL, pelo menos cerca de 155 ng/mL ou pelo menos cerca de 158,1 ng/mL e, em alguns modalidades, pode ser de até cerca de 10.000 ng/mL.

[0372] Em algumas modalidades, a Cmax de dextrometorfano no décimo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser cerca de 50 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 50 ng/mL a cerca de 55 ng/mL, cerca de 55 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 85 ng/mL, cerca de 85 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 90 ng/mL a cerca de 95 ng/mL, cerca de 95 ng/mL a cerca de 100 ng/mL, cerca de 100 ng/mL a cerca de 105 ng/mL, cerca de 105 ng/mL a cerca de 110 ng/mL, cerca de 110 ng/mL a cerca de 115 ng/mL, cerca de 115 ng/mL a cerca de 120 ng/mL, cerca de 120 ng/mL a cerca de 130 ng/mL, cerca de 130 ng/mL a cerca de 135 ng/mL, cerca de 135 ng/mL a cerca de 140 ng/mL, cerca de 140 ng/mL a cerca de 145 ng/mL, cerca de 145 ng/mL a cerca de 150 ng/mL, cerca de 150 ng/mL a cerca de 155 ng/mL, cerca de 155 ng/mL a cerca de 160 ng/mL, cerca de 160 ng/mL a cerca de 170 ng/mL, cerca de 170 ng/mL a cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 105 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 115 ng/mL, pelo menos cerca de 120 ng/mL, pelo menos cerca de 125 ng/mL, pelo menos cerca de 130 ng/mL, pelo menos cerca de 135 ng/mL, pelo menos cerca de 140 ng/mL, pelo menos cerca de 145 ng/mL, pelo menos cerca de 150 ng/mL, pelo menos cerca de 155 ng/mL ou pelo menos cerca de 158,1 ng/mL, e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de 10.000 ng/mL.

[0373] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, são administrados em uma quantidade que resulta em uma Cmédia de dextrometorfano, durante o período entre duas administrações separadas e consecutivas de dextrometorfano, que é pelo menos cerca de 4,0 ng/mL, pelo menos cerca de 5,0 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 105 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 115 ng/mL, pelo menos cerca de 120 ng/mL, pelo menos cerca de 125 ng/mL, pelo menos cerca de 130 ng/mL, pelo menos cerca de 135 ng/mL, pelo menos cerca de 140 ng/mL, ou pelo menos cerca de 140,5 ng/mL, cerca de 20 ng/mL a cerca de 30 ng/mL, cerca de 30 ng/mL a cerca de 40 ng/mL, cerca de 40 ng/mL a cerca de 50 ng/mL, cerca de 50 ng/mL a cerca de 55 ng/mL, cerca de 55 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 85 ng/mL, cerca de 85 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 90 ng/mL a cerca de 95 ng/mL, cerca de 95 ng/mL a cerca de 100 ng/mL, cerca de 100 ng/mL a cerca de 105 ng/mL, cerca de 105 ng/mL a cerca de 110 ng/mL, cerca de 110 ng/mL a cerca de 115 ng/mL, cerca de 115 ng/mL a cerca de 120 ng/mL, cerca de 120 ng/mL a cerca de 130 ng/mL, cerca de 130 ng/mL a cerca de 135 ng/mL, cerca de 135 ng/mL a cerca de 140 ng/mL, cerca de 140 ng/mL a cerca de 145 ng/mL, cerca de 145 ng/mL a cerca de 150 ng/mL, cerca de 150 ng/mL a cerca de 155 ng/mL, cerca de 155 ng/mL a cerca de 160 ng/mL, cerca de 160 ng/mL a cerca de 170 ng/mL, cerca de 170 ng/mL a cerca de 200 ng/mL, e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de 10.000 ng/mL. Por exemplo, se o dextrometorfano for administrado às 8h e às 20h no dia 1, e nenhum dextrometorfano for administrado após as 8h e antes das 20h no dia 1, o período entre duas administrações separadas e consecutivas de dextrometorfano será imediatamente após as 8hs a imediatamente antes das 20h no dia 1.

[0374] Em algumas modalidades, a Cmédia de dextrometorfano, no oitavo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 4,0 ng/mL, pelo menos cerca de 5,0 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 105 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 115 ng/mL, pelo menos cerca de 120 ng/mL, pelo menos cerca de 125 ng/mL, pelo menos cerca de 130 ng/mL, pelo menos cerca de 135 ng/mL, pelo menos cerca de 140 ng/mL, ou pelo menos cerca de 140,5 ng/mL, cerca de 20 ng/mL a cerca de 30 ng/mL, cerca de 30 ng/mL a cerca de 40 ng/mL, cerca de 40 ng/mL a cerca de 50 ng/mL, cerca de 50 ng/mL a cerca de 55 ng/mL, cerca de 55 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 85 ng/mL, cerca de 85 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 90 ng/mL a cerca de 95 ng/mL, cerca de 95 ng/mL a cerca de 100 ng/mL, cerca de 100 ng/mL a cerca de 105 ng/mL, cerca de 105 ng/mL a cerca de 110 ng/mL, cerca de 110 ng/mL a cerca de 115 ng/mL, cerca de 115 ng/mL a cerca de 120 ng/mL, cerca de 120 ng/mL a cerca de 130 ng/mL, cerca de 130 ng/mL a cerca de 135 ng/mL, cerca de 135 ng/mL a cerca de 140 ng/mL, cerca de 140 ng/mL a cerca de 145 ng/mL, cerca de 145 ng/mL a cerca de 150 ng/mL, cerca de 150 ng/mL a cerca de 155 ng/mL, cerca de 155 ng/mL a cerca de 160 ng/mL, cerca de 160 ng/mL a cerca de 170 ng/mL, cerca de 170 ng/mL a cerca de 200 ng/mL e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de

10.000 ng/mL. Os valores de Cmédia dados acima podem ser para o período entre duas administrações separadas e consecutivas de dextrometorfano, ou se o dextrometorfano for administrado apenas uma vez no dia 8, a Cmédia poderá durar 12 horas após a primeira dose de dextrometorfano.

[0375] Em algumas modalidades, a Cmédia de dextrometorfano no nono dia,

no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 4,0 ng/mL, pelo menos cerca de 5,0 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 105 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 115 ng/mL, pelo menos cerca de 120 ng/mL, pelo menos cerca de 125 ng/mL, pelo menos cerca de 130 ng/mL, pelo menos cerca de 135 ng/mL, pelo menos cerca de 140 ng/mL, ou pelo menos cerca de 140,5 ng/mL, cerca de 20 ng/mL a cerca de 30 ng/mL, cerca de 30 ng/mL a cerca de 40 ng/mL, cerca de 40 ng/mL a cerca de 50 ng/mL, cerca de 50 ng/mL a cerca de 55 ng/mL, cerca de 55 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 85 ng/mL, cerca de 85 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 90 ng/mL a cerca de 95 ng/mL, cerca de 95 ng/mL a cerca de 100 ng/mL, cerca de 100 ng/mL a cerca de 105 ng/mL, cerca de 105 ng/mL a cerca de 110 ng/mL, cerca de 110 ng/mL a cerca de 115 ng/mL, cerca de 115 ng/mL a cerca de 120 ng/mL, cerca de 120 ng/mL a cerca de 130 ng/mL, cerca de 130 ng/mL a cerca de 135 ng/mL, cerca de 135 ng/mL a cerca de 140 ng/mL,

cerca de 140 ng/mL a cerca de 145 ng/mL, cerca de 145 ng/mL a cerca de 150 ng/mL, cerca de 150 ng/mL a cerca de 155 ng/mL, cerca de 155 ng/mL a cerca de 160 ng/mL, cerca de 160 ng/mL a cerca de 170 ng/mL, cerca de 170 ng/mL a cerca de 200 ng/mL e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de

10.000 ng/mL. Os valores de Cmédia fornecidos acima podem ser para o período entre duas administrações separadas e consecutivas de dextrometorfano, ou se o dextrometorfano for administrado apenas uma vez no dia 9, a Cmédia poderá durar 12 horas após a primeira dose de dextrometorfano.

[0376] Em algumas modalidades, a Cmédia de dextrometorfano no décimo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 4,0 ng/mL, pelo menos cerca de 5,0 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 105 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 115 ng/mL, pelo menos cerca de 120 ng/mL, pelo menos cerca de 125 ng/mL, pelo menos cerca de 130 ng/mL, pelo menos cerca de 135 ng/mL, pelo menos cerca de 140 ng/mL, ou pelo menos cerca de 140,5 ng/mL, cerca de 20 ng/mL a cerca de 30 ng/mL, cerca de 30 ng/mL a cerca de 40 ng/mL, cerca de 40 ng/mL a cerca de 50 ng/mL, cerca de 50 ng/mL a cerca de 55 ng/mL, cerca de 55 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 85 ng/mL, cerca de 85 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 90 ng/mL a cerca de 95 ng/mL, cerca de 95 ng/mL a cerca de 100 ng/mL, cerca de 100 ng/mL a cerca de 105 ng/mL, cerca de 105 ng/mL a cerca de 110 ng/mL, cerca de 110 ng/mL a cerca de 115 ng/mL, cerca de 115 ng/mL a cerca de 120 ng/mL, cerca de 120 ng/mL a cerca de 130 ng/mL, cerca de 130 ng/mL a cerca de 135 ng/mL, cerca de 135 ng/mL a cerca de 140 ng/mL, cerca de 140 ng/mL a cerca de 145 ng/mL, cerca de 145 ng/mL a cerca de 150 ng/mL, cerca de 150 ng/mL a cerca de 155 ng/mL, cerca de 155 ng/mL a cerca de 160 ng/mL, cerca de 160 ng/mL a cerca de 170 ng/mL, cerca de 170 ng/mL a cerca de 200 ng/mL e, em algumas modalidades, pode ser de até cerca de

10.000 ng/mL. Os valores de Cmédia dados acima podem ser para o período entre duas administrações separadas e consecutivas de dextrometorfano, ou se o dextrometorfano for administrado apenas uma vez no dia 10, a Cmédia poderá durar 12 horas após a primeira dose de dextrometorfano.

[0377] Os valores do índice de flutuação de dextrometorfano FI (%) podem ser determinados pela equação:

[0378] Em algumas modalidades, o FI (%) de dextrometorfano no oitavo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, é reduzido em pelo menos 1,5 vezes ou pelo menos 2 vezes em comparação com o dextrometorfano administrado por oito dias sem aumento do nível plasmático, tal como por coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0379] Em algumas modalidades, o FI (%) de dextrometorfano no nono dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, e reduzido em pelo menos 1,5 vezes ou pelo menos 2 vezes em comparação com o dextrometorfano administrado por nove dias sem aumento do nível plasmático, tal como por coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0380] Em algumas modalidades, o FI (%) de dextrometorfano no décimo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos são reduzidos em pelo menos 1,5 vezes ou pelo menos 2 vezes em comparação com o dextrometorfano administrado por dez dias sem aumento do nível plasmático, como pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0381] Em algumas modalidades, o FI (%) de dextrometorfano no oitavo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona,

treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, é menor que 100%, menor que 50%, menor que 40%, menor que 30%, cerca de 20-50%, cerca de 20-40%, cerca de 20-30% ou qualquer valor de FI (%) em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0382] Em algumas modalidades, o FI (%) de dextrometorfano no nono dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólico ou qualquer pró-fármaco desses compostos, é menor que 100%, menor que 50%, menor que 40%, menor que 30%, cerca de 20-50%, cerca de 20-40%, cerca de 20-30% ou qualquer valor de FI (%) em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0383] Em algumas modalidades, o FI (%) de dextrometorfano no nono dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, é menor que 100%, menor que 50%, menor que 40%, menor que 30%, cerca de 20-50%, cerca de 20-40%, cerca de 20-30% ou qualquer valor de FI (%) em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0384] Em algumas modalidades, o dextrorfano FI (%) no oitavo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, é reduzido em pelo menos 1,5 vezes, pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes ou pelo menos 6 vezes em comparação com o dextrometorfano administrado por oito dias sem aumento do nível plasmático, como coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0385] Em algumas modalidades, o FI (%) de dextrorfano no nono dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, é reduzido em pelo menos 1,5 vezes, pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes ou pelo menos 6 vezes em comparação com o dextrometorfano administrado por nove dias sem aumento do nível plasmático, como coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0386] Em algumas modalidades, o FI (%) de dextrorfano no décimo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, é reduzido em pelo menos 1,5 vezes, pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes ou pelo menos 6 vezes em comparação com o dextrometorfano administrado por dez dias sem aumento do nível plasmático, como por coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0387] Em algumas modalidades, o FI (%) de dextrorfano no oitavo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, é menor que 100%, menor que 70%, menor que 60%, menor que 50%, cerca de 30-70%, cerca de 30-60%, cerca de 30-50% ou qualquer valor de FI (%) em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0388] Em algumas modalidades, o FI (%) de dextrorfano no nono dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, é menor que 100%, menor que 70%, menor que 60%, menor que 50%, cerca de 30-70%, cerca de 30-60%, cerca de 30-50% ou qualquer valor de FI (%) em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0389] Em algumas modalidades, o FI (%) de dextrorfano no nono dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, é menor que 100%, menor que 70%, menor que 60%, menor que 50%, cerca de 30-70%, cerca de 30-60%, cerca de 30-50% ou qualquer valor de FI (%) em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.

[0390] Em algumas modalidades, o nível mínimo de dextrometorfano (por exemplo, nível plasmático 12 horas após a administração; também aqui referido como "Cmin") no primeiro dia, no qual bupropiona, hidroxibupropiona,

treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um destes é administrado, pode ser pelo menos duas vezes o nível mínimo que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos.

[0391] Em algumas modalidades, a Cmin de dextrometorfano no primeiro dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 0,8 ng/mL, pelo menos cerca de 0,9 ng/mL, pelo menos cerca de 1,0 ng/mL, pelo menos cerca de 1,1 ng/mL, pelo menos cerca de 1,2 ng/mL, pelo menos cerca de 1,3 ng/mL, pelo menos cerca de 1,4 ng/mL, pelo menos cerca de 1,5 ng/mL, pelo menos cerca de 1,6 ng/mL, pelo menos cerca de 1,7 ng/mL, pelo menos cerca de 1,8 ng/mL, pelo menos cerca de 1,9 ng/mL, pelo menos cerca de 2,0 ng/mL, pelo menos cerca de 2,1 ng/mL, pelo menos cerca de 2,2 ng/mL, pelo menos cerca de 2,3 ng/mL, pelo menos cerca de 2,4 ng/mL, pelo menos cerca de 2,5 ng/mL ou pelo menos menos de 2,5 ng/mL e pode ser de até 100 ng/mL.

[0392] Em algumas modalidades, a Cmin de dextrometorfano no quinto dia no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 1,5 ng/mL, pelo menos cerca de 2,0 ng/mL, pelo menos cerca de 3,0 ng/mL, pelo menos cerca de 4,0 ng/mL, pelo menos cerca de 5,0 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL,

pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL ou pelo menos cerca de 80,9 ng/mL, e podeser até cerca de 10.000 ng/mL.

[0393] Em algumas modalidades, a Cmin de dextrometorfano no sexto dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 1,5 ng/mL, pelo menos cerca de 2,0 ng/mL, pelo menos cerca de 3,0 ng/mL, pelo menos cerca de 4,0 ng/mL, pelo menos cerca de 5,0 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, em lea st cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL ou pelo menos cerca de 102,2 ng/mL, e pode ser de até cerca de

10.000 ng/mL.

[0394] Em algumas modalidades, a Cmin de dextrometorfano no sétimo dia,

no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 1,5 ng/mL, pelo menos cerca de 2,0 ng/mL, pelo menos cerca de 3,0 ng/mL, pelo menos cerca de 4,0 ng/mL, pelo menos cerca de 5,0 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 105 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL ou pelo menos cerca de 110,6 ng/mL, e pode ser de até cerca de 10.000 ng/mL.

[0395] Em algumas modalidades, a Cmin de dextrometorfano no oitavo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 1,5 ng/mL, pelo menos cerca de 2,0 ng/mL, pelo menos cerca de 3,0 ng/mL, pelo menos cerca de 4,0 ng/mL, pelo menos cerca de 5,0 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, a cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 105 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 115 ng/mL, pelo menos cerca de 119,3 ng/mL, cerca de 20 ng/mL a cerca de 30 ng/mL, cerca de 30 ng/mL a cerca de 40 ng/mL, cerca de 40 ng/mL a cerca de 50 ng/mL, cerca de 50 ng/mL a cerca de 55 ng/mL, cerca de 55 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 85 ng/mL, cerca de 85 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 90 ng/mL a cerca de 95 ng/mL, cerca de 95 ng/mL a cerca de 100 ng/mL, cerca de 100 ng/mL a cerca de 105 ng/mL, cerca de 105 ng/mL a cerca de 110 ng/mL, cerca de 110 ng/mL a cerca de 115 ng/mL, cerca de 115 ng/mL a cerca de 120 ng/mL, cerca de 120 ng/mL a cerca de 130 ng/mL, cerca de 130 ng/mL a cerca de 135 ng/mL, cerca de 135 ng/mL a cerca de 140 ng/mL, cerca de 140 ng/mL a cerca de 145 ng/mL, cerca de 145 ng/mL a cerca de 150 ng/mL, cerca de 150 ng/mL a cerca de 155 ng/mL, cerca de 155 ng/mL a cerca de 160 ng/mL, cerca de 160 ng/mL a cerca de 170 ng/mL, ou cerca de 170 ng/mL a cerca de 200 ng/mL, e pode ser de até cerca de 10.000 ng/mL.

[0396] Em algumas modalidades, a Cmin de dextrometorfano no nono dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo, pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 1,5 ng/mL, pelo menos cerca de 2,0 ng/mL, pelo menos cerca de 3,0 ng/mL, pelo menos cerca de 4,0 ng/mL, pelo menos cerca de 5,0 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo mesnos cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 105 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 115 ng/mL, pelo menos cerca de 119,3 ng/mL, cerca de 20 ng/mL a cerca de 30 ng/mL, cerca de 30 ng/mL a cerca de 40 ng/mL, cerca de 40 ng/mL a cerca de 50 ng/mL, cerca de 50 ng/mL a cerca de 55 ng/mL, cerca de 55 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 85 ng/mL, cerca de 85 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 90 ng/mL a cerca de 95 ng/mL, cerca de 95 ng/mL a cerca de 100 ng/mL, cerca de 100 ng/mL a cerca de 105 ng/mL, cerca de 105 ng/mL a cerca de 110 ng/mL, cerca de 110 ng/mL a cerca de 115 ng/mL, cerca de 115 ng/mL a cerca de 120 ng/mL, cerca de 120 ng/mL a cerca de 130 ng/mL, cerca de 130 ng/mL a cerca de 135 ng/mL, cerca de 135 ng/mL a cerca de 140 ng/mL, cerca de 140 ng/mL a cerca de 145 ng/mL, cerca de 145 ng/mL a cerca de 150 ng/mL, cerca de 150 ng/mL a cerca de 155 ng/mL, cerca de 155 ng/mL a cerca de 160 ng/mL, cerca de 160 ng/mL a cerca de 170 ng/mL, ou cerca de 170 ng/mL a cerca de 200 ng/mL, e pode ser de até cerca de 10.000 ng/mL.

[0397] Em algumas modalidades, a Cmin de dextrometorfano no décimo dia, no qual o nível plasmático de dextrometorfano é aumentado, por exemplo,

pela coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, pode ser pelo menos cerca de 1,5 ng/mL, pelo menos cerca de 2,0 ng/mL, pelo menos cerca de 3,0 ng/mL, pelo menos cerca de 4,0 ng/mL, pelo menos cerca de 5,0 ng/mL, pelo menos cerca de 6,0 ng/mL, pelo menos cerca de 7,0 ng/mL, pelo menos cerca de 8,0 ng/mL, pelo menos cerca de 9,0 ng/mL, pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 15 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 45 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 55 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 65 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 75 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 85 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, em lea st cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 105 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 115 ng/mL, pelo menos cerca de 119,3 ng/mL, cerca de 20 ng/mL a cerca de 30 ng/mL, cerca de 30 ng/mL a cerca de 40 ng/mL, cerca de 40 ng/mL a cerca de 50 ng/mL, cerca de 50 ng/mL a cerca de 55 ng/mL, cerca de 55 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 80 ng/mL a cerca de 85 ng/mL, cerca de 85 ng/mL a cerca de 90 ng/mL, cerca de 90 ng/mL a cerca de 95 ng/mL, cerca de 95 ng/mL a cerca de 100 ng/mL, cerca de 100 ng/mL a cerca de 105 ng/mL, cerca de 105 ng/mL a cerca de 110 ng/mL, cerca de 110 ng/mL a cerca de 115 ng/mL, cerca de 115 ng/mL a cerca de 120 ng/mL, cerca de 120 ng/mL a cerca de 130 ng/mL, cerca de 130 ng/mL a cerca de 135 ng/mL, cerca de 135 ng/mL a cerca de 140 ng/mL, cerca de 140 ng/mL a cerca de 145 ng/mL, cerca de 145 ng/mL a cerca de 150 ng/mL, cerca de 150 ng/mL a cerca de 155 ng/mL, cerca de 155 ng/mL a cerca de 160 ng/mL, cerca de 160 ng/mL a cerca de 170 ng/mL, ou cerca de 170 ng/mL a cerca de 200 ng/mL, e pode ser de até cerca de 10.000 ng/mL.

[0398] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, é administrado no primeiro dia de pelo menos dois dias de tratamento com dextrometorfano, em que uma diminuição no nível plasmático de dextrorfano ocorre no primeiro dia, no qual a bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos e dextrometorfano são coadministrados, em comparação com a mesma quantidade de dextrometorfano administrada ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos. Por exemplo, o nível plasmático de dextrorfano no primeiro dia pode ser reduzido em pelo menos 5% em comparação com o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona.

[0399] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, são coadministrados com dextrometorfano por pelo menos cinco dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no quinto dia, o nível plasmático de dextrometorfano é mais alto do que o nível plasmático de dextrometorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, por cinco dias consecutivos. Por exemplo, o nível plasmático de dextrometorfano no quinto dia (por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas após a administração) pode ser pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 40 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 60 vezes, pelo menos 65 vezes ou até cerca de 500 vezes o nível que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, por cinco dias consecutivos.

[0400] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, e dextrometorfano, são coadministrados por pelo menos seis dias consecutivos a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no sexto dia, o nível plasmático de dextrometorfano é mais alto do que o nível plasmático de dextrometorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos por seis dias consecutivos. Por exemplo, o nível plasmático de dextrometorfano no sexto dia (por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas após a administração) pode ser pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 30 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 60 vezes, pelo menos 70 vezes, pelo menos 75 vezes ou até cerca de 500 vezes o nível que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, por seis dias consecutivos.

[0401] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, e dextrometorfano, são coadministrados por pelo menos sete dias consecutivos a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no sétimo dia, o nível plasmático de dextrometorfano é mais alto do que o nível plasmático de dextrometorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona, hidroxibupropiona, ttreohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos por sete dias consecutivos. Por exemplo, o nível plasmático de dextrometorfano no sétimo dia (por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas após a administração) pode ser pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 30 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 70 vezes, pelo menos 80 vezes, pelo menos 90 vezes ou até cerca de 500 vezes o nível que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, por sete dias consecutivos.

[0402] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, e dextrometorfano, são coadministrados por pelo menos oito dias consecutivos, em que, no oitavo dia, o dextrometorfano tem um nível plasmático, por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas, após a coadministração de bupropiona com dextrometorfano que é pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 30 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 60 vezes, pelo menos 70 vezes, pelo menos 80 vezes, pelo menos 90 vezes, pelo menos 100 vezes ou até cerca de 1.000 vezes o nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, por oito dias consecutivos.

[0403] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, e dextrometorfano são coadministrados por pelo menos oito dias consecutivos a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no oitavo dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, por oito dias consecutivos. Por exemplo, o nível plasmático de dextrorfano no oitavo dia (por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas após a administração) pode ser reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30 %, pelo menos 40% ou pelo menos 50%, em comparação com o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, por oito dias consecutivos.

[0404] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, e dextrometorfano, são coadministrados por pelo menos nove dias consecutivos, em que, no nono dia, o dextrometorfano tem um nível plasmático, por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas, após a coadministração de bupropiona com dextrometorfano que é pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 30 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 60 vezes, pelo menos 70 vezes, pelo menos 80 vezes, pelo menos 90 vezes, pelo menos 100 vezes ou até cerca de 1.000 vezes o nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohiroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, por nove dias consecutivos.

[0405] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, e dextrometorfano são coadministrados por pelo menos nove dias consecutivos a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no nono dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, por nove dias consecutivos. Por exemplo, o nível plasmático de dextrorfano no nono dia (por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas após a administração) pode ser reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30 %, pelo menos 40%, ou pelo menos 50%, em comparação com o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona,

eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, por nove dias consecutivos.

[0406] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, e dextrometorfano, são coadministrados por pelo menos dez dias consecutivos, em que, no décimo dia, o dextrometorfano tem um nível plasmático, por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas, após a coadministração de bupropiona com dextrometorfano que é pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 30 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 60 vezes, pelo menos 70 vezes, pelo menos 80 vezes, pelo menos 90 vezes, pelo menos 100 vezes ou até cerca de 1.000 vezes o nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, por dez dias consecutivos.

[0407] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, e dextrometorfano são coadministrados por pelo menos dez dias consecutivos, a um ser humano que necessita de tratamento com dextrometorfano, em que, no décimo dia, o nível plasmático de dextrorfano é mais baixo que o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró- fármaco de qualquer um desses compostos, por dez dias consecutivos. Por exemplo, o nível plasmático de dextrorfano no décimo dia (por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas após a administração) pode ser reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30 %, pelo menos 40% ou pelo menos 50%, em comparação com o nível plasmático de dextrorfano que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de dextrometorfano sem bupropiona, hidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um metabólito ou pró-fármaco de qualquer um desses compostos, por dez dias consecutivos.

[0408] Em algumas modalidades, a bupropiona pode ser administrada a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma AUC0-12 de bupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de 100 ng.h/mL, pelo menos cerca de 200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 600 ng.h/mL, pelo menos cerca de 700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 800 ng.h/mL, pelo menos cerca de 900 ng.h/mL, pelo menos cerca de

1.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1.200 ng.h/mL, pelo menos 1.600 ng.h/mL ou até cerca de 15.000 ng.h/mL.

[0409] Em algumas modalidades, a bupropiona pode ser administrada a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma Cmédia de bupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos 120 ng/mL ou até cerca de 1.500 ng/mL.

[0410] Em algumas modalidades, a bupropiona pode ser administrada a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma Cmax de bupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 120 ng/mL, pelo menos cerca de 130 ng/mL, pelo menos cerca de 140 ng/mL, pelo menos 200 ng/mL ou até cerca de 1.500 ng/mL.

[0411] Algumas composições líquidas podem compreender cerca de 0,0001% (p/v) a cerca de 50% (p/v), cerca de 0,01% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 0,01% a cerca de 10 % (p/v), cerca de 1% (p/v) a cerca de 3% (p/v), cerca de 3% (p/v) a cerca de 5% (p/v), cerca de 5% (p/v) ) a cerca de 7% (p/v), cerca de 5% (p/v) a cerca de 15% (p/v), cerca de 7% (p/v) a cerca de 10% (p/v), cerca de 10% (p/v) a cerca de 15% (p/v), cerca de 15% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 20% (p/v) a cerca de 30% (p/v), cerca de 30% (p/v) a cerca de 40% (p/v), ou cerca de 40% (p/v) a cerca de 50% (p/v) de bupropiona ou qualquer quantidade de bupropiona em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.

[0412] Algumas formas de dosagem líquidas podem conter cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 40 mg a cerca de 90 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 70 mg a cerca de 95 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 110 mg, cerca de 105 mg a cerca de 200 mg, cerca de 110 mg a cerca de 140 mg, cerca de 180 mg a cerca de 220 mg, cerca de 280 mg a cerca de 320 mg, cerca de 105 mg, cerca de 200 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg de bupropiona, por exemplo cloreto de bupropiona ou qualquer quantidade de bupropiona em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0413] Algumas composições sólidas podem compreender pelo menos cerca de 5% (p/p), pelo menos cerca de 10% (p/p), pelo menos cerca de 20% (p/p), pelo menos cerca de 50% (p/p), pelo menos cerca de 70% (p/p), pelo menos cerca de 80%, cerca de 10% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p), cerca de 20% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de

30% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 40% (p/p), cerca de 40% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 80% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 60% (p/p), cerca de 70% (p/p) a cerca de 80% (p/p) ou cerca de 80% (p/p) a cerca de 90% (p/p) de bupropiona ou qualquer quantidade de bupropiona em um intervalo delimitado por ou entre esses valores.

[0414] Algumas formas de dosagem sólidas podem conter cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 40 mg a cerca de 90 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 70 mg a cerca de 95 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 120 mg, cerca de 105 mg a cerca de 200 mg, cerca de 90 mg a cerca de 120 mg, cerca de 100 mg a cerca de 110 mg, cerca de 110 mg a cerca de 140 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 180 mg a cerca de 220 mg, cerca de 280 mg a cerca de 320 mg, cerca de 105 mg, cerca de 200 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg de bupropiona, por exemplo cloreto de bupropiona ou qualquer quantidade de bupropiona em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0415] Em algumas modalidades, a bupropiona é administrada em uma dose que resulta em um nível plasmático de bupropiona de cerca de 0,1 μM a cerca de 10 μM, cerca de 0,1 μM a cerca de 5 μM, cerca de 0,2 μM a cerca de 3 μM, cerca de 0,1 μM a cerca de 1 μM, cerca de 0,2 μM a cerca de 2 μM, cerca de 1 μM a cerca de 10 μM, cerca de 1 μM a cerca de 5 μM, cerca de 2 μM a cerca de 3 μM, ou cerca de 2,8 μM a cerca de 3 μM, cerca de 1,5 μM a cerca de 2 μM μM, cerca de 4,5 μM a cerca de 5 μM, cerca de 2,5 μM a cerca de 3 μM, cerca de 1,8 μM, cerca de 4,8 μM, cerca de 2,9 μM, cerca de 2,8 μM ou qualquer nível de plasma em um intervalo limitado por ou entre valores.

[0416] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona ou um pró-fármaco de hidroxibupropiona, são administrados em uma dose que resulta em um nível plasmático de hidroxibupropiona de cerca de 0,1 μM a cerca de 10 μM, cerca de 0,1 μM a cerca de 5 μM, cerca de 0,2 μM a cerca de 3 μM, cerca de 0,1 μM a cerca de 1 μM, cerca de 0,2 μM a cerca de 2 μM, 1 μM a cerca de 10 μM, cerca de 1 μM a cerca de 5 μM, cerca de 2 μM a cerca de 3 μM ou cerca de 2,8 μM a cerca de 3 μM, cerca de 1,5 μM a cerca de 2 μM, cerca de 4,5 μM a cerca de 5 μM, cerca de 2,5 μM a cerca de 3 μM, cerca de 1,8 μM, cerca de 4,8 μM, cerca de 2,9 μM, cerca de 2,8 μM ou qualquer nível de plasma em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0417] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona ou um pró-fármaco de hidroxibupropiona, podem ser administrados a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma AUC0-12 de hidroxibupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de 3.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 7.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 10.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de

15.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 20.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de

20.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 30.000 ng.h/mL, até cerca de 50.000 ng.h/mL, até cerca de 150.000 ng.h/mL, ou qualquer AUC em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0418] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona ou um pró-fármaco de hidroxibupropiona, podem ser administrados a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma Cmax de hidroxibupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de 300 ng/mL, pelo menos cerca de 700 ng/mL, pelo menos cerca de 1.000 ng/mL, pelo menos cerca de 1.500 ng/mL, pelo menos cerca de 2.000 ng/mL, pelo menos cerca de 4.000 ng/mL, até cerca de 10.000 ng/mL, até cerca de 50.000 ng/mL ou qualquer Cmáx em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0419] Em algumas modalidades, bupropiona, hidroxibupropiona, ou um pró-fármaco de hidroxibupropiona, podem ser administrados a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma Cmédia de hidroxibupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 300 ng/mL, pelo menos cerca de 700 ng/mL, pelo menos cerca de 1.000 ng/mL, pelo menos cerca de 1.500 ng/mL, pelo menos cerca de 2.000 ng/mL, pelo menos cerca de 4.000 ng/mL, até cerca de 10.000 ng/mL, até cerca de 50.000 ng/mL ou qualquer Cmédia em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0420] Em algumas modalidades, bupropiona, treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de treohidroxibupropiona, são administrados em uma dose que resulta em um nível plasmático de treohidroxibupropiona de cerca de 0,1 μM a cerca de 10 μM, cerca de 0,1 μM a cerca de 5 μM, cerca de 0,2 μM a cerca de 3 μM, cerca de 0,1 μM a cerca de 1 μM, cerca de 0,2 μM a cerca de 2 μM, cerca de 1 μM a cerca de 10 μM, cerca de 1 μM a cerca de 5 μM, cerca de 2 μM a cerca de 5 μM, cerca de 2 μM a cerca de 3 μM ou cerca de 2,8 μM a cerca de 3 μM, cerca de 1,5 μM a cerca de 2 μM, cerca de 4,5 μM a cerca de 5 μM, cerca de 2,5 μM a cerca de 3 μM, cerca de 1,8 μM, cerca de 4,8 μM, cerca de 2,9 μM, cerca de 2,8 μM ou qualquer nível plasmático em uma faixa delimitado por ou entre esses valores.

[0421] Em algumas modalidades, bupropiona, treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de treohidroxibupropiona, podem ser administrados a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma AUC0-12 de treohiroxibupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de

1.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 2.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 4.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 5.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 8.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 8.000 ng.h/mL, até aproximadamente 10.000 ng.h/mL, até cerca de 40.000 ng.h/mL, ou qualquer AUC em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0422] Em algumas modalidades, bupropiona, treohidroxibupropiona, ou um pró-fármaco de treohidroxibupropiona, podem ser administrados a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma Cmax de trehidroxibupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 400 ng/mL, pelo menos cerca de 500 ng/mL, pelo menos cerca de 600 ng/mL, pelo menos cerca de 800 ng/mL, até cerca de 2.000 ng/mL, até cerca de 10.000 ng/mL ou qualquer Cmax em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0423] Em algumas modalidades, bupropiona, treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de treohidroxibupropiona, podem ser administrados a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma Cmédia de treohidroxibupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 300 ng/mL, pelo menos cerca de 400 ng/mL, pelo menos cerca de 600 ng/mL, pelo menos cerca de 800 ng/mL, até cerca de 2.000 ng/mL, até cerca de 10.000 ng/mL, ou qualquer Cmédia em um intervalo delimitado por ou entre esses valores.

[0424] Em algumas modalidades, a bupropiona, a eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco da eritrohidroxibupropiona, são administrados em uma dose que resulta em um nível plasmático de eritrohidroxibupropiona de cerca de 0,1 μM a cerca de 10 μM, cerca de 0,1 μM a cerca de 5 μM, cerca de 0,2 μM a cerca de 3 μM, cerca de 0,1 μM a cerca de 1 μM, cerca de 0,2 μM a cerca de 2 μM, cerca de 1 μM a cerca de 2 μM, cerca de 1 μM a cerca de 10 μM, cerca de 1 μM a cerca de 5 μM, cerca de 2 μM a cerca de 3 μM, ou cerca de 2,8 μM a cerca de 3 μM, cerca de 1,5 μM a cerca de 2 μM, cerca de 4,5 μM a cerca de 5 μM, cerca de 2,5 μM a cerca de 3 μM, cerca de 1,8 μM, cerca de 4,8 μM, cerca de 2,9 μM, cerca de 2,8 μM ou qualquer nível plasmático em um intervalo limitado por, ou entre, esses valores.

[0425] Em algumas modalidades, bupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de eritrohidroxibupropiona, podem ser administrados a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma AUC0-12 de eritrohidroxibupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de 200 ng.h/mL, pelo menos cerca de 400 ng.h/mL, pelo menos cerca de 700 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1.000 ng.h/mL, pelo menos cerca de 1.500 ng.h/mL, pelo menos cerca de 3.000 ng.h/mL, até cerca de 5.000 ng.h/mL, até cerca de 30.000 ng.h/mL, ou qualquer nível plasmático em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0426] Em algumas modalidades, bupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de eritrohidroxibupropiona, podem ser administrados a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma Cmax de eritrohidroxibupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 150 ng/mL, pelo menos cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 300 ng/mL, até cerca de 1.000 ng/mL ou qualquer Cmáx em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0427] Em algumas modalidades, bupropiona, eritrohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de eritrohidroxibupropiona, podem ser administrados a um ser humano em uma quantidade que resulta em uma Cmédia de eritrohidroxibupropiona no ser humano, no dia 8, que é pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 150 ng/mL, pelo menos cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 300 ng/mL, até cerca de 1.000 ng/mL, até cerca de 5.000 ng/mL ou qualquer Cmédia em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0428] Para composições compreendendo dextrometorfano e bupropiona,

alguns líquidos podem compreender cerca de 0,0001% (p/v) a cerca de 50% (p/v), cerca de 0,01% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 0,01% a cerca de 10% (p/v), cerca de 1% (p/v) a cerca de 3% (p/v), cerca de 3% (p/v) a cerca de 5% (p/v), cerca de 5% (p/v) a cerca de 7% (p/v), cerca de 5% (p/v) a cerca de 15% (p/v), cerca de 7% (p/v) a cerca de 10% (p/v), cerca de 10% (p/v) a cerca de 15% (p/v), cerca de 15% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 20% (p/v) a cerca de 30% (p/v), cerca de 30% (p/v) a cerca de 40% (p/v), cerca de 40% (p/v) a cerca de 50% (p/v) de dextrometorfano e bupropiona combinados, ou qualquer quantidade em um intervalo delimitado por ou entre esses valores.

[0429] Algumas composições sólidas podem compreender pelo menos cerca de 5% (p/p), pelo menos cerca de 10% (p/p), pelo menos cerca de 20% (p/p), pelo menos cerca de 50% (p/p), pelo menos cerca de 70% (p/p), pelo menos cerca de 80%, cerca de 10% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p), cerca de 20% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 40% (p/p), cerca de 40% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 80% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 60% (p/p), cerca de 70% (p/p) a cerca de 80% (p/p), cerca de 80% (p/p) a cerca de 90% (p/p) de dextrometorfano e bupropiona combinada, ou qualquer quantidade em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0430] Em algumas modalidades, a razão em peso de dextrometorfano para bupropiona em uma única composição ou forma de dosagem pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 2, cerca de 0,2 a cerca de 1, cerca de 0,1 a cerca de 0,3, cerca de 0,2 a cerca de 0,4, cerca de 0,3 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 0,7, cerca de 0,8 a cerca de 1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,45, cerca de 0,6, cerca de 0,9 ou qualquer razão em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[0431] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto terapêutico pode variar dependendo das circunstâncias. Por exemplo, uma dose diária de dextrometorfano pode, em alguns casos, variar de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 40 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 20 mg a cerca de 600 mg, cerca de 60 mg a cerca de 700 mg, cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, cerca de 15 mg a cerca de 20 mg, cerca de 20 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 30 mg, cerca de 30 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 40 mg, cerca de 40 mg a cerca de 45 mg, cerca de 45 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 55 mg, cerca de 55 mg a cerca de 60 mg, cerca de 20 mg a cerca de 60 mg, cerca de 60 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 140 mg, cerca de 160 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 220 mg a cerca de 260 mg, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg, cerca de 340 mg a cerca de 380 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 600 mg, cerca de 15 mg, cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 120 mg, cerca de 180 mg, cerca de 240 mg, cerca de 360 mg ou qualquer dose diária em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores. Dextrometorfano pode ser administrado uma vez ao dia; ou duas vezes ao dia ou a cada 12 horas, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia ou seis vezes ao dia em uma quantidade que é cerca de metade, um terço, um quarto ou um sexto, respectivamente, da dose diária.

[0432] Uma dose diária de bupropiona pode, em alguns casos, variar de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 600 mg, cerca de 100 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 70 mg para cerca de 95 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 105 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 300 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 300 mg, cerca de 200 mg cerca de 300 mg, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, cerca de 360 mg a cerca de 440 mg, cerca de 560 mg a cerca de 640 mg ou cerca de 500 mg a cerca de 600 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg ou qualquer dose diária em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores. Bupropiona pode ser administrada uma vez ao dia; ou duas vezes ao dia ou a cada 12 horas ou três vezes ao dia em uma quantidade que é cerca de metade ou um terço, respectivamente, da dose diária.

[0433] Em algumas modalidades: 1) cerca de 50 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, cerca de 100 mg/dia a cerca de 150 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 200 mg/dia, cerca de 200 mg/dia a cerca de 250 mg/dia, cerca de 250 mg/dia a cerca de 300 mg/dia de bupropiona, ou cerca de 300 mg/dia a cerca de 500 mg/dia de bupropiona; e/ou 2) cerca de 15 mg/dia a cerca de 60 mg/dia, cerca de 15 mg/dia a cerca de 30 mg/dia, cerca de 30 mg/dia a cerca de 45 mg/dia, cerca de 45 mg/dia a cerca de 60 mg/dia, cerca de 60 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, cerca de 80 mg/dia a cerca de 110 mg/dia, cerca de 100 mg/dia a cerca de 150 mg/dia ou cerca de 100 mg/dia a cerca de 300 mg/dia de dextrometorfano, são administrados a um ser humano que necessita de tratamento.

[0434] Em algumas modalidades, cerca de 150 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia de dextrometorfano, cerca de 150 mg/dia de bupropiona e cerca de 60 mg/dia de dextrometorfano, cerca de 150 mg/dia de bupropiona e cerca de 90 mg/dia de dextrometorfano, cerca de 150 mg/dia de bupropiona e cerca de 120 mg/dia de dextrometorfano, cerca de 200 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia de dextrometorfano, cerca de 200 mg/dia de bupropiona e e cerca de 60 mg/dia de dextrometorfano, cerca de 200 mg/dia de bupropiona e cerca de 90 mg/dia de dextrometorfano, cerca de 200 mg/dia de bupropiona e cerca de 120 mg/dia de dextrometorfano, cerca de 300 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia de dextrometorfano, cerca de 300 mg/dia de bupropiona e cerca de 60 mg/dia de dextrometorfano, cerca de 300 mg/dia de bupropiona e cerca de 90 mg/dia de dextrometorfano, ou cerca de 300 mg/dia de bupropiona e cerca de 120 mg/dia de bupropiona e cerca de 120 mg/dia de dextrometorfano é administrado ao ser humano.

[0435] Em algumas modalidades, cerca de 100 mg/dia de bupropiona e cerca de 15 mg/dia de dextrometorfano são administrados ao ser humano por 1, 2 ou 3 dias, seguidos por cerca de 200 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia de dextrometorfano. Em algumas modalidades, cerca de 100 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia de dextrometorfano são administrados ao ser humano por 1, 2 ou 3 dias, seguidos por cerca de 200 mg/dia de bupropiona e cerca de 60 mg/dia de dextrometorfano.

[0436] Em algumas modalidades, cerca de 75 mg/dia de bupropiona e cerca de 15 mg/dia de dextrometorfano são administrados ao ser humano por 1, 2 ou 3 dias, seguidos por cerca de 150 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia de dextrometorfano. Em algumas modalidades, cerca de 75 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia de dextrometorfano são administrados ao ser humano por 1, 2 ou 3 dias, seguidos por cerca de 150 mg/dia de bupropiona e cerca de 60 mg/dia de dextrometorfano.

[0437] Um composto antidepressivo, como a bupropiona, pode ser administrado pelo tempo necessário para tratar uma condição neurológica, tal como dor, depressão ou tosse. Em algumas modalidades, um composto antidepressivo, tal como bupropiona e dextrometorfano, é administrado pelo menos uma vez ao dia, tal como uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, por pelo menos 1 dia, pelo menos 3 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos 28 dias, pelo menos 30 dias, pelo menos 35 dias, pelo menos 42 dias, pelo menos 60 dias, pelo menos 90 dias, pelo menos 180 dias, pelo menos 365 dias ou mais.

[0438] Em algumas modalidades, a coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de qualquer um desses compostos pode ocorrer uma vez ao dia por cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou mais dias antes da coadministração de dextrometorfano com bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de qualquer um desses compostos duas vezes ao dia.

[0439] Os compostos terapêuticos podem ser formulados para administração oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um carreador comestível, ou podem ser revestidos em cápsulas de gelatina com casca dura ou mole, serem comprimidos formando comprimidos ou incorporados diretamente aos alimentos da dieta. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com um excipiente e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias e similares.

[0440] Comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e similares também podem conter um ou mais dos seguintes itens: um aglutinante, tais como goma tragacanta, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente, tal como fosfato bicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um agente adoçante, tal como sacarose, lactose ou sacarina; ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aroma de cereja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um carreador líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimento, por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo sacarose como agente adoçante, metil- e propilparabenos como conservantes, corante e aromatizante, como sabor de cereja ou laranja. Pode ser desejável que o material em uma forma de dosagem ou composição farmacêutica seja farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas.

[0441] Algumas composições ou formas de dosagem podem ser um líquido ou podem compreender uma fase sólida dispersa em um líquido.

[0442] Os compostos terapêuticos podem ser formulados para administração parentérica ou intraperitoneal. As soluções dos compostos ativos como bases livres ou sais farmacologicamente aceitáveis podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um surfactante, tal como a hidroxipropilcelulose. Uma dispersão também pode ter um óleo disperso dentro ou disperso em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas. Sob condições normais de armazenamento e uso, essas preparações podem conter um conservante para impedir o crescimento de microrganismos.

MODALIDADES ESPECIFICAMENTE CONTEMPLADAS

[0443] A seguir são apresentados exemplos de modalidades especificamente contempladas pelo inventor: Modalidade 1. Um método para tratar dor ou um transtorno neurológico que compreende a liberação de um nível plasmático aumentado ou a biodisponibilidade de dextrometorfano ou a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de dextrometorfano e um composto antidepressivo a uma pessoa que necessite do mesmo.

[0444] Modalidade 2. Um método para tratar dor, compreendendo a administração de uma combinação de um antidepressivo e dextrometorfano a um ser humano que necessite do mesmo.

[0445] Modalidade 3. Um método para melhorar as propriedades de dextrometorfano para alívio da dor, compreendendo a coadministração de dextrometorfano e um composto antidepressivo.

[0446] Modalidade 4. Um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano que é um metabolizador extensivo de dextrometorfano, compreendendo a coadministração de um composto antidepressivo ao ser humano que recebe um tratamento, que inclui a administração de dextrometorfano.

[0447] Modalidade 5. Um método para inibir o metabolismo do dextrometorfano, compreendendo a administração de um composto antidepressivo a um ser humano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo do dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que o composto antidepressivo.

[0448] Modalidade 6. Um método para aumentar a vida metabólica do dextrometorfano, compreendendo a administração de um composto antidepressivo a um ser humano, em que o ser humano é um metabolizador extensivo do dextrometorfano e em que o dextrometorfano está presente no corpo do ser humano ao mesmo tempo que o composto antidepressivo.

[0449] Modalidade 7. Um método para corrigir o metabolismo extensivo do dextrometorfano, compreendendo a administração de um composto antidepressivo a um ser humano que necessite do mesmo.

[0450] Modalidade 8. Um método para melhorar as propriedades de dextrometorfano para alívio da dor, compreendendo a administração de um composto antidepressivo em conjunto com a administração de dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento para dor.

[0451] Modalidade 9. Um método para melhorar as propriedades antitússicas do dextrometorfano, compreendendo a administração de um composto antidepressivo em conjunto com a administração do dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento para tosse.

[0452] Modalidade 10. Um método para tratar tosse, compreendendo a administração de uma combinação de um antidepressivo e dextrometorfano a um ser humano que necessite do mesmo.

[0453] Modalidade 11. Um método para melhorar uma propriedade terapêutica do dextrometorfano, compreendendo a administração de um composto antidepressivo em conjunto com a administração de dextrometorfano a um ser humano que necessita de tratamento para um transtorno neurológico.

[0454] Modalidade 12. Um método para tratar um transtorno neurológico compreendendo a administração de uma combinação de um antidepressivo e dextrometorfano a um ser humano que necessite do mesmo.

[0455] Modalidade 13. Um método para tratar um transtorno neurológico que compreende a administração de um composto antidepressivo e dextrometorfano em um ser humano que necessita do mesmo, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano.

[0456] Modalidade 14. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, em que o dextrometorfano e o composto antidepressivo são administrados em formas de dosagem separadas.

[0457] Modalidade 15. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de dextrometorfano, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antidepressivo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0458] Modalidade 16. Uma forma de dosagem oral compreendendo pelo menos 20 mg de dextrometorfano e uma quantidade eficaz de um composto antidepressivo para inibir o metabolismo do dextrometorfano em um ser humano que é um metabolizador extensivo de dextrometorfano.

[0459] Modalidade 17. A forma de dosagem oral da modalidade 16, em que cerca de 30 mg a cerca de 350 mg de dextrometorfano está presente na forma de dosagem.

[0460] Modalidade 18. A forma de dosagem oral da modalidade 16 ou 17, em que cerca de 100 mg a cerca de 400 mg de bupropiona estão presentes na forma de dosagem.

[0461] Modalidade 19. A forma de dosagem oral de qualquer uma das modalidades 16, 17 ou 18, compreendendo uma quantidade de bupropiona que resulta em um nível plasmático de bupropiona de cerca de 0,1 μM a cerca de 10 μM quando a forma de dosagem oral é administrada a um ser humano.

[0462] Modadlidade 20. A forma de dosagem oral da modalidade 19, compreendendo uma quantidade de bupropiona que resulta em um nível plasmático de bupropiona de cerca de 0,1 μM a cerca de 2 μM quando a forma de dosagem oral é administrada a um ser humano.

[0463] Modalidade 21. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, em que a bupropiona é administrada em uma dose que resulta em um nível plasmático de bupropiona de cerca de 0,1 μM a cerca de 10 μM.

[0464] Modalidade 22. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 21, em que a bupropiona é administrada em uma dose que resulta em um nível plasmático de bupropiona de cerca de 0,3 μM a cerca de 1 μM.

[0465] Modalidade 23. O método, composição ou forma de dosagem de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, em que o composto antidepressivo é bupropiona ou um metabólito do mesmo.

[0466] Modalidade 24. O método, composição ou forma de dosagem de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, em que o composto antidepressivo é bupropiona.

[0467] Modalidade 25. O método, composição ou forma de dosagem de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, em que o composto antidepressivo é clomipramina, doxepina, fluoxetina, mianserina, imipramina, 2- cloroimipramina, amitriptilina, amoxapina, desipramina, protriptilina, trimipramina, nortriptilina, maprotilina, fenelzina, isocarboxazid, tranilcipromina, paroxetina, trazodona, citalopram, sertralina, ariloxi indanamina, benactyzina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, nefazodona, selegilina, cetamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0468] Modalidade 26. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24 ou 25, em que o dextrometorfano é administrado ao ser humano para o tratamento da tosse.

[0469] Modalidade 27. Um método para tratar um transtorno neurológico compreendendo a administração de cerca de 150 mg/dia a cerca de 300 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia a cerca de 120 mg/dia de dextrometorfano a um ser humano que necessite do mesmo.

[0470] Modalidade 28. Um método para tratar um transtorno neurológico que compreende a administração de bupropiona e dextrometorfano a um ser humano que necessite do mesmo, em que a bupropiona e dextrometorfano são administradas pelo menos uma vez por dia durante pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[0471] Modalidade 29. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, ou 27, em que a bupropiona é administrada ao ser humano pelo menos diariamente por pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[0472] Modalidade 30 - O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, ou 28, em que o dextrometorfano é administrado ao ser humano pelo menos diariamente por pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[0473] Modalidade 31. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 28, 29 ou 30, em que a bupropiona é administrada em uma quantidade que resulta em uma concentração plasmática de dextrometorfano no ser humano, no dia 8, que é pelo menos 10 vezes a concentração plasmática da mesma quantidade de dextrometorfano administrada sem bupropiona.

[0474] Modalidade 32. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 28, 29, 30 ou 31, em que a bupropiona é administrada em uma quantidade que resulta em uma AUC0-12 de hidroxibupropiona, no dia 8, que é pelo menos cerca de 3000 ng.h/mL.

[0475] Modalidade 33. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 28, 29, 30, 31 ou 32, em que a bupropiona é administrada em uma quantidade que resulta em uma AUC0-12 de eritrohidroxibupropiona, no dia 8, que é pelo menos cerca de 400 ng.h/mL.

[0476] Modalidade 34. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 28, 29, 30, 31, 32 ou 33, em que a bupropiona é administrada em uma quantidade que resulta em uma AUC0-12 de treohidroxibupropiona, no dia

8, que é pelo menos cerca de 2000 ng.h/mL.

[0477] Modalidade 35. O método, composição ou forma de dosagem de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 ou 34, em que a razão em peso de dextrometorfano para bupropiona é de cerca de 0,1 a cerca de 0,5.

[0478] Modalidade 36. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 ou 35, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano.

[0479] Modalidade 37. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 ou 36, em que cerca de 150 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia de dextrometorfano são administrados ao ser humano.

[0480] Modalidade 38. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 ou 36, em que cerca de 150 mg/dia de bupropiona e cerca de 60 mg/dia de dextrometorfano são administrados ao ser humano.

[0481] Modalidade 39. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 ou 36, em que cerca de 200 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia de dextrometorfano são administrados ao ser humano.

[0482] Modalidade 40. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 ou 36, em que cerca de 100 mg/dia de bupropiona e cerca de 15 mg/dia de dextrometorfano são administrados ao ser humano por cerca de 1 a cerca de 3 dias, seguidos por cerca de 200 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia de dextrometorfano.

[0483] Modalidade 41. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 ou 36, em que cerca de 200 mg/dia de bupropiona e cerca de 60 mg/dia de dextrometorfano são administrados ao ser humano.

[0484] Modalidade 42. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 ou 36, em que cerca de 100 mg/dia de bupropiona e cerca de 30 mg/dia de dextrometorfano são administrados ao ser humano por cerca de 1 a cerca de 3 dias, seguidos por cerca de 200 mg/dia de bupropiona e cerca de 60 mg/dia de dextrometorfano.

[0485] Modalidade 43. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 ou 42, em que o dextrometorfano é administrado ao ser humano para o tratamento da dor .

[0486] Modalidade 44. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor compreende dor pós-operatória, dor de câncer, dor artrítica, dor lombossacra, dor musculoesquelética, dor de esclerose múltipla central, dor nociceptiva ou dor neuropática.

[0487] Modalidade 45. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor compreende dor músculo-esquelética, dor neuropática, dor relacionada ao câncer, dor aguda ou dor nociceptiva.

[0488] Modalidade 46. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor compreende dor pós-operatória.

[0489] Modalidade 47. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor compreende dor de câncer.

[0490] Modalidade 48. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor compreende dor artrítica.

[0491] Modalidade 49. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor compreende dor lombossacra.

[0492] Modalidade 50. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor compreende dor músculo-esquelética.

[0493] Modalidade 51. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor compreende dor neuropática.

[0494] Modalidade 52. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor compreende dor nociceptiva.

[0495] Modalidade 53. O método de qualquer modalidade anterior, tal como a modalidade 43, em que a dor compreende dor musculoesquelética crônica.

[0496] Modalidade 54. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à artrite reumatóide.

[0497] Modalidade 55. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à artrite reumatóide juvenil.

[0498] Modalidade 56. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à osteoartrite.

[0499] Modalidade 57. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada a uma espondiloartrite axial.

[0500] Modalidade 58. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à espondilite anquilosante.

[0501] Modalidade 59. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à neuropatia periférica diabética.

[0502] Moalidade 60. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à neuralgia pós-herpética.

[0503] Modalidade 61. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à neuralgia do trigêmeo.

[0504] Modalidade 62. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada a monorradiculopatias.

[0505] Modalidade 63. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à dor do membro fantasma.

[0506] Modalidade 64. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à dor central.

[0507] Modalidade 65. O método de qualquer modalidade anterior, tal como a modalidade 43, em que a dor compreende dor relacionada ao câncer.

[0508] Modalidade 66. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à compressão da raiz do nervo lombar.

[0509] Modalidade 67. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada a lesão na medula espinhal.

[0510] Modalidade 68. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à dor pós-derrame.

[0511] Modalidade 69. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à dor da esclerose múltipla central.

[0512] Modalidade 70. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à neuropatia associada ao HIV.

[0513] Modalidade 71. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à neuropatia associada à radioterapia.

[0514] Modalidade 72. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à neuropatia associada à quimioterapia.

[0515] Modalidade 73. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor compreende dor dental.

[0516] Modalidade 74. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 43, em que a dor está associada à dismenorreia primária.

[0517] Modalidade 75. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 ou 74, em que 90 mg/dia de dextrometorfano é administrado ao ser humano.

[0518] Modalidade 76. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 75, em que 45 mg de dextrometorfano são administrados duas vezes ao dia ao ser humano.

[0519] Modalidade 77. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 75 ou 76, em que 150 mg/dia de bupropiona são administrados ao ser humano.

[0520] Modalidade 78. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 75 ou 76, em que 180 mg/dia de bupropiona são administrados ao ser humano.

[0521] Modalidade 79. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 75 ou 76, em que 200 mg/dia de bupropiona são administrados ao ser humano.

[0522] Modalidade 80. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 75 ou 76, em que 300 mg/dia de bupropiona são administrados ao ser humano.

[0523] Modalidade 81. Um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano, compreendendo coadministração de treohidroxibupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona,

bupropiona ou um pró-fármaco do mesmo, com dextrometorfano ao ser humano, em que, treohidroxibupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, bupropiona ou um pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade que resulta em uma AUC0-12 de dextrometorfano que é pelo menos cerca de 40 ng.h/mL.

[0524] Modalidade 82. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 81, em que a AUC0-12 do dextrometorfano é pelo menos cerca de 50 ng.h/mL.

[0525] Modalidade 83. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 81 ou 82, em que o ser humano necessita de tratamento com dextrometorfano.

[0526] Modalidade 84. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 81, 82 ou 83, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano.

[0527] Modalidade 85. O método de qualquer modalidade anterior, tal como a modalidade 81, 82, 83 ou 84, em que a treohidroxibupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, bupropiona ou um pró-fármaco do mesmo, e dextrometorfano são administrados ao ser humano pelo menos diariamente durante pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[0528] Modalidade 86. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 85, em que a AUC0-12 de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 100 ng.h/mL.

[0529] Modalidade 87. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 85 ou 86, em que a AUC0-12 do dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 400 ng.h/mL.

[0530] Modalidade 88. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 85, 86 ou 87, em que a AUC0-12 de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 800 ng.h/mL.

[0531] Modalidade 89. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 85, 86, 87 ou 88, em que a AUC0-12 de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL.

[0532] Modalidade 90. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 85, 86, 87, 88 ou 89, em que a AUC0-24 de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 100 ng.h/mL.

[0533] Modalidade 91. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 85, 86, 87, 88, 89 ou 90, em que a AUC0-24 de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL.

[0534] Modalidade 92. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 85, 86, 87, 88, 89, 90 ou 91, em que a AUC0-24 de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 2900 ng.h/mL.

[0535] Modalidade 93. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 ou 92, em que o AUC0-inf de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 100 ng.h/mL.

[0536] Modalidade 94. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92 ou 93, em que o AUC0-inf de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL.

[0537] Modalidade 95. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93 ou 94, em que o AUC0-inf de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 está em pelo menos cerca de 3500 ng.h/mL.

[0538] Modalidade 96. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 ou 95, em que o AUC 0-inf de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 5000 ng.h/mL.

[0539] Modalidade 97. Um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano, compreendendo coadministração de treohidroxibupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, bupropiona ou um pró-fármaco do mesmo, com dextrometorfano ao ser humano, em que, treohidroxibupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, bupropiona ou um pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade que resulta em uma Cmax de dextrometorfano que é pelo menos cerca de 6 ng/mL.

[0540] Modalidade 98. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 97, em que o ser humano necessita de tratamento com dextrometorfano.

[0541] Modalidade 99. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 97 ou 98, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano.

[0542] Modalidade 100. O método de qualquer modalidade anterior, tal como a modalidade 97, 98 ou 99, em que a treohidroxibupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, bupropiona ou um pró-fármaco do mesmo, e dextrometorfano, são administrados ao ser humano pelo menos diariamente por pelo menos 8 dias, em pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[0543] Modalidade 101. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 100, em que a Cmáx de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 20 ng/mL.

[0544] Modalidade 102. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 100 ou 101, em que a Cmax do dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 60 ng/mL.

[0545] Modalidade 103. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 100, 101 ou 102, em que a Cmax do dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 120 ng/mL.

[0546] Modalidade 104. Um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano, compreendendo coadministração de treohidroxibupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, bupropiona ou um pró-fármaco do mesmo, com dextrometorfano ao ser humano, em que, treohidroxibupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, bupropiona ou um pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade que resulta em uma Cmédia de dextrometorfano por um período de 12 horas, após uma administração, ou seja, pelo menos cerca de 5 ng/mL.

[0547] Modalidade 105. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 104, em que o ser humano necessita de tratamento com dextrometorfano.

[0548] Modalidade 106. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 104 ou 105, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano.

[0549] Modalidade 107. O método de qualquer modalidade anterior, tal como a modalidade 104, 105 ou 106, em que a treohidroxipropiona, a hidroxibutamina, a eritrohidroxibutamina, a bupropiona ou um pró-fármaco do mesmo, e dextrometorfano são administrados ao ser humano pelo menos diariamente por pelo menos 8 dias, em pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[0550] Modalidade 108. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 107, em que a Cmédia de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 20 ng/mL.

[0551] Modalidade 109. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 107 ou 108, em que a Cmédia de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 70 ng/mL.

[0552] Modalidade 110. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 107, 108 ou 109, em que a Cmédia de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 120 ng/mL.

[0553] Modalidade 111. Um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano, compreendendo a coadministração de bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano ao ser humano, em que a bupropiona ou um pró- fármaco é administrado em uma quantidade que resulta em uma AUC0-12 de dextrometorfano que é pelo menos cerca de 40 ng.h/mL.

[0554] Modalidade 112. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 111, em que a AUC0-12 do dextrometorfano é pelo menos cerca de 50 ng.h/mL.

[0555] Modalidade 113. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 111 ou 112, em que o ser humano necessita de tratamento com dextrometorfano.

[0556] Modalidade 114. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 111, 112 ou 113, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano.

[0557] Modalidade 115. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 111, 112, 113 ou 114, em que a bupropiona ou um pró- fármaco da mesma é coadministrada com dextrometorfano pelo menos diariamente por pelo menos dois dias consecutivos.

[0558] Modalidade 116. O método de qualquer modalidade anterior,

como a modalidade 115, em que a bupropiona ou um pró-fármaco e dextrometorfano são administrados ao ser humano pelo menos diariamente por pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[0559] Modalidade 117. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 116, em que a AUC0-12 do dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 100 ng.h/mL.

[0560] Modalidade 118. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 116, em que a AUC0-12 de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 800 ng.h/mL.

[0561] Modalidade 119. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 116, em que a AUC0-12 do dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL.

[0562] Modalidade 120. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 116, em que a AUC0-24 de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 100 ng.h/mL.

[0563] Modalidade 121. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 116, em que a AUC0-24 de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 1500 ng.h/mL.

[0564] Modalidade 122. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 116, em que a AUC0-inf de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 100 ng.h/mL.

[0565] Modalidade 123. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 116, em que a AUC0-inf de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 3500 ng.h/mL.

[0566] Modalidade 124. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 116, em que a AUC0-inf de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 5000 ng.h/mL.

[0567] Modalidade 125. Um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano, compreendendo a coadministração de bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano ao ser humano, em que a bupropiona ou um pró- fármaco é administrado em uma quantidade que resulta em uma Cmax de dextrometorfano que é pelo menos cerca de 6 ng/mL.

[0568] Modalidade 126. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 125, em que o ser humano necessita de tratamento com dextrometorfano.

[0569] Modalidade 127. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 125 ou 126, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano.

[0570] Modalidade 128. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 126, 127 ou 128, em que a bupropiona ou um pró-fármaco da mesma é coadministrada com dextrometorfano pelo menos diariamente por pelo menos dois dias consecutivos.

[0571] Modalidade 129. O método de qualquer modalidade anterior, tal como a modalidade 128, em que a bupropiona ou um pró-fármaco e dextrometorfano são administrados ao ser humano pelo menos diariamente por pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[0572] Modalidade 130. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 129, em que a Cmáx de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 10 ng/mL.

[0573] Modalidade 131. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 129, em que a Cmax do dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 60 ng/mL.

[0574] Modalidade 132. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 129, em que a Cmax do dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é de pelo menos cerca de 120 ng/mL.

[0575] Modalidade 133. Um método para aumentar os níveis plasmáticos de dextrometorfano em um ser humano, compreendendo a coadministração de bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona ou um pró-fármaco de qualquer um desses compostos, com dextrometorfano ao ser humano, em que a bupropiona ou um pró- fármaco é administrado em uma quantidade que resulta em uma Cmédia de dextrometorfano, durante o período entre duas administrações separadas e consecutivas de dextrometorfano, que é pelo menos, cerca de 5 ng/mL.

[0576] Modalidade 134. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 134, em que a bupropiona ou um pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade que resulta em uma Cmédia de dextrometorfano, durante o período entre duas administrações separadas e consecutivas de dextrometorfano, que é pelo menos cerca de 60 ng/mL.

[0577] Modalidade 135. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 134, em que o ser humano necessita de tratamento com dextrometorfano.

[0578] Modalidade 136. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 134 ou 135, em que o ser humano é um metabolizador extensivo de dextrometorfano.

[0579] Modalidade 137. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 134, 135 ou 136, em que a bupropiona ou um pró-fármaco da mesma é coadministrada com dextrometorfano pelo menos diariamente por pelo menos dois dias consecutivos.

[0580] Modalidade 138. O método de qualquer modalidade anterior,

como a modalidade 137, em que a bupropiona ou um pró-fármaco e dextrometorfano são administrados ao ser humano pelo menos diariamente por pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias ou pelo menos 10 dias.

[0581] Modalidade 139. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 138, em que a Cmédia de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 8 ng/mL, em que a Cmédia é pelo período entre duas administrações separadas e consecutivas de dextrometorfano, ou se o dextrometorfano for administrado apenas uma vez no dia 8, dia 9 ou 10, a Cmédia será por 12 horas após a primeira dose de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10.

[0582] Modalidade 140. O método de qualquer modalidade anterior, como a modalidade 138, em que a Cmédia de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10 é pelo menos cerca de 120 ng/mL, em que a Cmédia é pelo período entre duas administrações separadas e consecutivas de dextrometorfano, ou se o dextrometorfano for administrado apenas uma vez no dia 8, dia 9 ou 10, a Cmédia por 12 horas após a primeira dose de dextrometorfano no dia 8, dia 9 ou dia 10.

[0583] Modalidade 141. Um método para melhorar a eficácia da bupropiona no tratamento da depressão, compreendendo: administração por via oral de cerca de 90 mg a cerca de 125 mg de uma bupropiona em combinação com cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de um dextrometorfano, uma ou duas vezes ao dia durante pelo menos 23 dias, a um ser humano que sofre de depressão, em que a administração oral de bupropiona em combinação com o dextrometorfano é mais eficaz no tratamento da depressão do que a administração oral do mesmo regime posológico de bupropiona sem dextrometorfano.

[0584] Modalidade 142. O método da modalidade 141, em que cerca de

0,6 mg/kg a cerca de 0,8 mg/kg de dextrometorfano é administrado por via oral uma ou duas vezes ao dia.

[0585] Modalidade 143. O método da modalidade 141, em que cerca de 45 mg do dextrometorfano são administrados por via oral uma ou duas vezes ao dia.

[0586] Modalidade 144. O método da modalidade 141, em que cerca de 100 mg a cerca de 120 mg da bupropiona são administrados por via oral uma ou duas vezes ao dia.

[0587] Modalidade 145. O método da modalidade 142, em que cerca de 105 mg da bupropiona são administrados por via oral uma ou duas vezes ao dia.

[0588] Modalidade 146. O método da modalidade 141, em que o dextrometorfano e a bupropiona são administrados por via oral por pelo menos 35 dias.

[0589] Modalidade 147. O método da modalidade 141, em que o ser humano está sofrendo de depressão resistente ao tratamento.

[0590] Modalidade 148. O método da modalidade 141, em que o dextrometorfano é administrado por via oral em uma forma de dosagem que fornece liberação imediata do dextrometorfano.

[0591] Modalidade 149. O método da modalidade 143, em que o dextrometorfano é administrado por via oral em uma forma de dosagem que fornece liberação imediata do dextrometorfano.

[0592] Modalidade 150. O método da modalidade 141, em que a bupropiona é administrada por via oral em uma forma de dosagem que fornece liberação prolongada da bupropiona.

[0593] Modalidade 151. O método da modalidade 145, em que a bupropiona é administrada por via oral em uma forma de dosagem que fornece liberação prolongada da bupropiona.

[0594] Modalidade 152. O método da modalidade 150, em que cerca de 105 mg da bupropiona são administrados por via oral uma ou duas vezes ao dia em uma forma de dosagem que fornece liberação prolongada da bupropiona.

[0595] Modalidade 153. O método da modalidade 152, em que a bupropiona e o dextrometorfano são administrados por via oral juntos em uma única forma de dosagem que é administrada por via oral uma ou duas vezes ao dia.

[0596] Modalidade 154. O método da modalidade 153, em que o dextrometorfano e a bupropiona são administrados por via oral por pelo menos 5 semanas.

[0597] Modalidade 155. O método da modalidade 141, em que o ser humano está sofrendo de transtorno depressivo maior.

[0598] Modalidade 156. O método da modalidade 154, em que a bupropiona compreende um excesso enantiomérico de um enantiômero R.

[0599] Modalidade 157. O método da modalidade 154, em que a bupropiona compreende um excesso enantiomérico de um enantiômero S.

[0600] Modalidade 158. O método da modalidade 141, em que o dextrometorfano compreende um dextrometorfano modificado com deutério.

[0601] Modalidade 159. O método da modalidade 141, em que o ser humano está atualmente sofrendo de depressão e foi previamente tratado sem sucesso com pelo menos dois antidepressivos.

[0602] Modalidade 160. Método para tratarpressão resistente ao tratamento, compreendendo: seleção de um ser humano que sofre de depressão que foi previamente tratado sem sucesso com pelo menos um antidepressivo; e administração oral de um tratamento combinado de dextrometorfano-

bupropiona uma ou duas vezes ao dia ao ser humano por pelo menos cerca de cinco semanas; em que o tratamento combinado de dextrometorfano-bupropiona compreende cerca de 40 mg a cerca de 70 mg de um dextrometorfano e cerca de 100 mg a cerca de 140 mg de uma bupropiona.

[0603] Modalidade 161. O método da modalidade 160, em que a bupropiona compreende um excesso enantiomérico de um enantiômero.

[0604] Modalidade 162. O método da modalidade 160, em que o dextrometorfano compreende um dextrometorfano modificado com deutério.

[0605] Modalidade 163. O método da modalidade 160, em que o tratamento combinado de dextrometorfano-bupropiona compreende cerca de 40 mg a cerca de 50 mg do dextrometorfano.

[0606] Modalidade 164. O método da modalidade 160, em que o tratamento combinado de dextrometorfano-bupropiona compreende cerca de 100 mg a cerca de 110 mg da bupropiona.

[0607] Modalidade 165. O método da modalidade 163, em que o tratamento combinado de dextrometorfano-bupropiona compreende cerca de 100 mg a cerca de 110 mg da bupropiona.

[0608] Modalidade 166. O método da modalidade 165, em que o dextrometorfano e a bupropiona são administrados por via oral em uma forma de dosagem única que fornece liberação imediata para o dextrometorfano e liberação prolongada para a bupropiona.

[0609] Modalidade 167. O método da modalidade 166, compreendendo ainda administrar por via oral o tratamento combinado de dextrometorfano- bupropiona uma vez por dia durante cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias antes da administração oral do tratamento combinado de dextrometorfano-bupropiona duas vezes ao dia para o ser humano por pelo menos cerca de cinco semanas.

[0610] Modalidade 168. O método da modalidade 167, em que o tratamento combinado de dextrometorfano-bupropiona compreende cerca de 45 mg do dextrometorfano.

[0611] Modalidade 169. O método da modalidade 168, em que o tratamento combinado de dextrometorfano-bupropiona compreende cerca de 105 mg da bupropiona.

[0612] Modalidade 170. O método da modalidade 160, em que o antidepressivo é a duloxetina.

[0613] Modalidade 171. O método para aliviar rapidamente os sintomas da depressão, compreendendo a administração de uma combinação de bupropiona e dextrometorfano uma vez ao dia ou duas vezes ao dia a um ser humano, que necessite do mesmo, em que o ser humano experiencia um efeito terapêutico dentro de 2 semanas do primeiro dia em que a combinação de administrado bupropiona e dextrometorfano.

[0614] Modalidade 172. Um método para tratar a depressão, compreendendo a administração de uma combinação de bupropiona e dextrometorfano uma vez ao dia ou duas vezes ao dia a um ser humano em necessidade, em que o ser humano é de ascendência asiática.

[0615] Modalidade 173. Uso de uma combinação de bupropiona e dextrometorfano na fabricação de um medicamento para aliviar rapidamente os sintomas da depressão, em que o medicamento é administrado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia para alcançar um efeito terapêutico dentro de 2 semanas do primeiro dia em que o medicamento é administrado.

[0616] Modalidade 174. Uso de uma combinação de bupropiona e dextrometorfano na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma depressão, em que o medicamento é administrado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia a um ser humano de ascendência asiática.

[0617] Modalidade 175. O método da modalidade 171 ou 172 ou o uso da modalidade 173 ou 174, em que o ser humano é de ascendência japonesa.

[0618] Modalidade 176. O método da modalidade 171 ou 172 ou o uso da modalidade 173 ou 174, em que o ser humano é de ascendência chinesa.

[0619] Modalidade 177. O método da modalidade 171 ou 172 ou o uso da modalidade 173 ou 174, em que o ser humano é de ascendência coreana.

[0620] Modalidade 178. O método ou o uso da modalidade 171, 172, 173, 174, 175, 176 ou 177, em que cerca de 105 mg de cloridrato de bupropiona ou uma quantidade molar equivalente de: 1) outra forma salina de bupropiona ou uma 2) forma de base livre de bupropiona, é administrada por via oral uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

[0621] Modalidade 179. O método ou o uso da modalidade 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177 ou 178, em que cerca de 44 mg a cerca de 46 mg de bromidrato de dextrometorfano ou uma quantidade molar equivalente de: 1) outra forma salina de dextrometorfano ou uma 2) forma de base livre de dextrometorfano, é administrada por via oral uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

[0622] Modalidade 180. O método ou o uso da modalidade 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178 ou 179, em que o ser humano teve anteriormente uma resposta inadequada a pelo menos uma terapia antidepressiva.

[0623] Modalidade 181. O método ou o uso das modalidades 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179 ou 180, em que a depressão é um transtorno depressivo maior.

[0624] Modalidade 182. O método ou o uso da modalidade 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180 ou 181, em que a depressão é depressão resistente ao tratamento.

[0625] Modalidade 183. O método ou o uso da modalidade 171, 172, 173,

174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181 ou 182, em que a combinação de bupropiona e dextrometorfano é administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia por pelo menos 30 dias.

[0626] Modalidade 184. O método ou o uso da modalidade 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181 ou 182, em que a combinação de bupropiona e dextrometorfano é administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia por pelo menos 42 dias.

[0627] Modalidade 185. O método ou o uso da modalidade 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183 ou 184, em que a administração da combinação de bupropiona e dextrometorfano resulta na pontuação MADRS reduzida em pelo menos cerca de 10% em comparação com a linha de base.

[0628] Modalidade 186. O método ou o uso da modalidade 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183 ou 184, em que a administração da combinação de bupropiona e dextrometorfano resulta na pontuação MADRS reduzida em pelo menos cerca de 10% em comparação com o placebo.

[0629] Modalidade 187. Um método para tratar a dependência à nicotina associada ao tabaco, que compreende a administração diária de uma combinação de bupropiona e dextrometorfano por pelo menos 21 dias consecutivos a uma pessoa que sofre de dependência à nicotina, em que a pessoa é fumante ad-lib, em que uma quantidade total de 200 mg a 250 mg de bupropiona e de 80 mg a 140 mg de dextrometorfano é administrada à pessoa diariamente e em que o método é mais eficaz do que administrar a mesma quantidade de bupropiona isoladamente.

[0630] Modalidade 188. O método da modalidade 187, em que a administração da combinação da bupropiona e do dextrometorfano resultou em uma redução pelo menos 10% maior na intensidade da autoadministração da nicotina em comparação com a bupropiona isoladamente, medida pela redução no número médio de cigarros fumados por dia.

[0631] Modalidade 189. O método da modalidade 187, em que a administração da combinação da bupropiona e do dextrometorfano resultou em uma redução pelo menos 15% maior na intensidade da autoadministração da nicotina em comparação com a bupropiona isolada, medida pela redução no número médio de cigarros fumados por dia.

[0632] Modalidade 190. O método da modalidade 187, em que a administração da combinação da bupropiona e do dextrometorfano resultou em uma redução pelo menos 20% maior na intensidade da autoadministração da nicotina em comparação à bupropiona isolada, medida pela redução no número médio de cigarros fumados por dia.

[0633] Modalidade 191. O método da modalidade 187, em que a administração da combinação da bupropiona e do dextrometorfano resultou em uma redução pelo menos 10% maior nos níveis expirados de monóxido de carbono em comparação à bupropiona isolada. O método da modalidade 1, em que a pessoa que toma um medicamento da combinação de bupropiona e dextrometorfano duas vezes ao dia em 2 quantidades iguais de doses divididas resultou em maior redução na intensidade da autoadministração de nicotina no dia ou no dia seguinte da administração do que a pessoa que toma apenas uma das 2 doses divididas ou não toma a medicação da combinação.

[0634] Modalidade 192. O método da modalidade 187, em que a combinação da bupropiona e dextrometorfano é administrada à pessoa diariamente por pelo menos 42 dias consecutivos.

[0635] Modalidade 193. O método da modalidade 187, em que cerca de 105 mg da bupropiona são administrados à pessoa duas vezes ao dia.

[0636] Modalidade 194. O método da modalidade 187, em que cerca de 200 mg a cerca de 250 mg da bupropiona são administrados diariamente à pessoa em duas doses divididas.

[0637] Modalidade 195. O método da modalidade 187, em que cerca de 90 mg de dextrometorfano são administrados à pessoa diariamente.

[0638] Modalidade 196. O método da modalidade 187, em que cerca de 45 mg de dextrometorfano em cada dose são administrados à pessoa duas vezes ao dia.

[0639] Modalidade 197. O método da modalidade 1, em que cerca de 40 mg a cerca de 50 mg do dextrometorfano em cada dose é administrado à pessoa duas vezes ao dia.

[0640] Modalidade 198. O método da modalidade 187, em que cerca de 45 mg de dextrometorfano e cerca de 105 mg de bupropiona são administrados à pessoa duas vezes ao dia.

[0641] Modalidade 199. O método da modalidade 187, em que a razão em peso de dextrometorfano para bupropiona é de cerca de 0,1 a cerca de 0,5.

[0642] Modalidade 200. O método da modalidade 187, em que a razão em peso de dextrometorfano para bupropiona é de cerca de 0,4 a cerca de 0,5.

[0643] Modalidade 201. O método da modalidade 187, em que, para a pessoa viciada em nicotina, o método é mais eficaz do que administrar apenas o dextrometorfano.

[0644] Modalidade 202. O método da modalidade 187, em que cerca de 105 mg da bupropiona são administrados à pessoa uma vez ao dia por três dias, seguidos pela administração de 105 mg da bupropiona em cada dose duas vezes ao dia à pessoa por pelo menos 21 dias.

[0645] Modalidade 203. O método da modalidade 202, em que, para a pessoa com dependência à nicotina, o método é mais eficaz, conforme medido no dia 24 de tratamento, do que um método de controle, em que o método de controle consiste em administrar 105 mg da bupropiona isoladamente à pessoa uma vez ao dia por três dias, seguido pela administração de 105 mg de bupropiona isoladamente em cada dose duas vezes ao dia durante 21 dias.

[0646] Modalidade 204. O método da modalidade 187, em que cerca de 105 mg da bupropiona são administrados à pessoa uma vez ao dia por três dias, seguidos pela administração de 105 mg da bupropiona em cada dose duas vezes ao dia à pessoa por pelo menos 39 dias.

[0647] Modalidade 205. O método da modalidade 204, em que, para a pessoa com dependência à nicotina, o método é mais eficaz, conforme medido no dia 42 de tratamento, do que um método de controle, em que o método de controle consiste em administrar 105 mg da bupropiona isoladamente à pessoa uma vez ao dia por três dias, seguido pela administração de 105 mg de bupropiona isoladamente em cada dose duas vezes ao dia durante 39 dias.

[0648] Modalidade 206. O método da modalidade 204, em que, para a pessoa com dependência à nicotina, o método é mais eficaz, conforme medido no dia 42 de tratamento, do que um método de controle, em que o método de controle consiste em administrar 105 mg da bupropiona isoladamente à pessoa uma vez ao dia por três dias, seguido pela administração de 105 mg de bupropiona isoladamente em cada dose duas vezes ao dia durante 39 dias.

[0649] Modalidade 207. O método da modalidade 187, em que cerca de 45 mg do dextrometorfano são administrados à pessoa uma vez ao dia por três dias, seguidos pela administração de 45 mg do dextrometorfano em cada dose duas vezes ao dia na pessoa por pelo menos 21 dias.

[0650] Modalidade 208. O método da modalidade 198, em que o método é mais eficaz, conforme medido no dia 21 de tratamento, do que um método de controle, em que o método de controle consiste em administrar 105 mg da bupropiona isoladamente à pessoa duas vezes ao dia durante 21 dias.

[0651] Modalidade 209. O método da modalidade 187, em que a bupropiona tem um excesso enantiomérico do enantiômero R que é pelo menos 90%.

[0652] Modalidade 210. O método da modalidade 1, em que a bupropiona tem um excesso enantiomérico do enantiômero S que é pelo menos 90%.

[0653] Modalidade 211. O método da modalidade 1, em que a bupropiona é enriquecida com deutério.

[0654] Modalidade 212. O método da modalidade 1, em que o dextrometorfano é enriquecido com deutério.

EXEMPLOS Exemplo 1

[0655] Quinze indivíduos humanos foram randomizados em um dos dois grupos de tratamento que receberam dextrometorfano (DM) isoladamente ou DM em combinação com bupropiona, como mostrado na Tabela 1 abaixo. Tabela 1. Configuração de Estudo Níveis de dose Total de Grupo Regime de dosagem Duração Bupropiona/DM indivíduos A 0 mg/60 mg DM: duas vezes ao dia, dias 1-8 dias 1-8 8 Bupropiona: uma vez ao dia, dias B 150 mg/60 mg 1-3; duas vezes ao dia, dias 4-8 dias 1-8 7 DM: duas vezes ao dia, dias 1-8

[0656] Todos os indivíduos eram metabolizadores extensivos, incluindo metabolizadores ultrarrápidos de dextrometorfano, conforme determinado pelos testes genéticos CYP2D6. O dextrometorfano foi dosado em intervalos de 12 horas nos dias 1 a 8, com uma dose final diurna no dia 8. A bupropiona foi administrada uma vez ao dia nos dias 1 a 3 e, a intervalos de 12 horas, com uma dose final diurna no dia 8.

[0657] Amostras de plasma foram coletadas para análise da concentração de dextrometorfano, dextrorfano, bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona e treohidroxibupropiona total nos dias 1 e 8. As amostras de plasma para determinação das concentrações mínimas de dextrometorfano foram obtidas aproximadamente 12 horas após a dosagem nos dias 1, 5, 6 e 8.

[0658] As concentrações de dextrometorfano, dextrorfano (formas não conjugadas e glucuronidas), bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona e treohidroxibupropiona total foram determinadas usando LC-MS/MS. Parâmetros farmacocinéticos foram calculados.

[0659] A determinação fenotípica do status do metabolizador de dextrometorfano foi realizada calculando a razão metabólica de dextrometorfano/dextrorfano, conforme descrito em Jurica et al. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2012, 37, 486–490. Foram utilizadas concentrações plasmáticas de dextrometorfano e dextrorfano 3 horas após a administração, com uma razão de dextrometorfano/dextrorfano de 0,3 ou superior, indicando um fenótipo metabolizador fraco.

RESULTADOS

[0660] As concentrações plasmáticas de dextrometorfano aumentaram significativamente com a administração de bupropiona, conforme ilustrado na Fig. 1 e Tabela 2. Tabela 2. Concentrações plasmáticas de dextrometorfano médias no dia 8 (ng/mL) Dextrometorfano Dextrometorfano + Bupropiona Tempo (horas) (Grupo A) (GrupoB) 0 1,2 110,6 1 2,4 129,3

2 3,6 153,9 3 3,6 151,6 4 3,3 149,1 6 2,5 150,0 8 1,9 144,4 12 1,1 119,3 24 0,4 95,3 36 0,1 69,0

[0661] A AUC do dextrometorfano aumentou significativamente com a administração de bupropiona, como mostrado nas figuras 2-4. Conforme mostrado na figura 5 e Tabela 2A, a administração de bupropiona com dextrometorfano resultou em um aumento de aproximadamente 60 vezes, 80 vezes e 175 vezes na média de dextrometorfano AUC0-12, AUC0-24 e AUC0-inf, respectivamente no dia 8 em comparação com a administração de dextrometorfano isoladamente. Conforme mostrado na figura 6 e tabela 2B, o aumento na AUC de dextrometorfano ocorreu logo no dia 1 (um aumento aproximado de 3 vezes na AUC0-12). Tabela 2A. Valores do dia 8 Dextrometorfano Dextrometorfano + (Grupo A) Bupropiona (Grupo B) AUC0-12 (ng*h/mL) 28,1 1.686,3 AUC0-24 (ng*h/mL) 37,1 2.975,3 AUC0-inf (ng*h/mL) 41,2 7.237,3 Cmax (ng/mL) 3,8 158,1 Cmin (ng/mL) 1,1 119,3 Cmédia (ng/mL) 2,3 140,5 Tabela 2B. Valores do dia 1

Dextrometorfano Dextrometorfano + (Group A) Bupropiona (grupo B) AUC0-12 (ng*h/mL) 20,1 56,5 Cmax (ng/mL) 3,0 8,7

[0662] As concentrações plasmáticas mínimas (também chamadas de "concentrações plasmáticas médias mínimas" ou "Cmin") de dextrometorfano aumentaram significativamente com a administração de bupropiona, conforme ilustrado na Fig. 7 e Tabelas 2A e 3. A administração de bupropiona com dextrometorfano resultou em um aumento de aproximadamente 105 vezes na concentração plasmática média mínima de dextrometorfano no dia 8 em comparação com a administração de dextrometorfano isoladamente.

[0663] As concentrações plasmáticas médias (Cmédia) de dextrometorfano no dia 8 aumentaram aproximadamente 60 vezes com a administração de bupropiona em comparação com a administração isolada de dextrometorfano, conforme ilustrado na Tabela 2A. As concentrações plasmáticas médias máximas (Cmax) também foram significativamente aumentadas, conforme ilustrado na Fig. 8 e Tabela 2A. Tabela 3. Concentrações médias plasmáticas mínimas de dextrometorfano (ng/mL) Dextrometorfano + Dextrometorfano Vezes de Bupropiona (Grupo A) variação (Grupo B) Dia 1 0,7 2,5 3,5 Dia 5 1,2 80,9 70 Dia 6 1,3 102,2 78 Dia 7 1,2 110,6 94 Dia 8 1,1 119,3 105

[0664] A Tmax e a meia-vida de eliminação (T1/2 el) do dextrometorfano aumentaram significativamente com a administração de bupropiona no dia 8. O aumento de T1/2 el mostra que a vida metabólica do dextrometorfano foi aumentada. A administração de bupropiona com dextrometorfano resultou em uma Tmax média de 3,6 horas, em comparação com 2,3 horas para o dextrometorfano isoladamente. A administração de bupropiona com dextrometorfano resultou em um T1/2 el médio de 27,7 horas, em comparação com 6,6 horas para dextrometorfano isoladamente.

[0665] As concentrações plasmáticas de dextrorfano diminuíram significativamente com a administração de bupropiona, conforme ilustrado na Fig. 9 e Tabela 4. Tabela 4. Concentrações Plasmáticas de Dextrorfano no dia 8 (ng/mL) Dextrometorfano Dextrometorfano + Bupropiona Tempo (horas) (Grupo A) (Grupo B) 0 132,4 165,3 1 688,9 190,7 2 959,1 214,9 3 778,1 214,4 4 594,9 205,1 6 324,7 172,5 8 189,6 159,6 12 74,8 152,8 24 12,2 133,0 36 0,1 107,6

[0666] Como mostrado nas figuras 10-11, houve uma redução aproximada de 78% na média de dextrorfano Cmax e uma redução aproximada de 55% na AUC0-12 média de dextrorfano no dia 8 com a administração de bupropiona.

[0667] A determinação fenotípica do status do metabolizador de dextrometorfano mostrou que nenhum indivíduo de ambos os grupos de tratamento apresentou metabolizador fraco no dia 1. No dia 8, no entanto, 100% dos indivíduos tratados com bupropiona haviam se convertido no status de metabolizador fraco em comparação com 0% dos indivíduos tratados apenas com dextrometorfano. A razão metabólica plasmática média de dextrometorfano/dextrorfano aumentou de 0,01 no dia 1 para 0,71 no dia 8 com a administração de bupropiona. A razão média no grupo que administrou DM isoladamente foi de 0,00 no dia 1 e permaneceu inalterada no dia 8.

[0668] No dia 8, as concentrações plasmáticas médias de bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona e treohidroxibupropiona foram de pelo menos 10 ng/mL, 200 ng/mL, 20 ng/mL e 100 ng/mL, respectivamente após a administração de bupropiona.

[0669] Conforme usado nesta seção, o termo “vezes de alteração” ou “vezes de aumento” se refere à razão entre um valor para a bupropiona com dextrometorfano e o mesmo valor para o dextrometorfano isoladamente (ou seja, o valor da bupropiona com dextrometorfano dividido pelo mesmo valor para dextrometorfano isoladamente). Exemplo 2

[0670] A capacidade de vários compostos antidepressivos para inibir o metabolismo do dextrometorfano foi examinada usando microssomas de fígado humano. Cada composto antidepressivo foi incubado em sete concentrações crescentes (0,1-100 μM) em duplicata com microssomas hepáticos humanos (0,5 mg/mL) na presença de dextrometorfano (5 μM) a 37 °C. O ensaio foi realizado na presença de NADPH 2 mM em fosfato de potássio 100 mM (pH 7,4) contendo cloreto de magnésio 5 mM, em um volume final de ensaio de 200 μL.

[0671] Após a incubação ótima a 37 °C, as reações foram terminadas por adição de metanol contendo padrão interno para quantificação analítica. As amostras arrefecidas foram incubadas a 4 °C por 10 minutos e centrifugadas a 4 °C por 10 minutos. O sobrenadante foi removido e o metabólito do dextrometorfano (dextrorfano) foi analisado por LC-MS/MS. Uma diminuição na formação do metabólito em comparação com o controle do veículo foi usada para calcular um valor de IC50 (a concentração de teste que produz 50% de inibição do metabolismo de dextrometorfano) para cada composto antidepressivo, com um IC50 menor indicando maior potência.

[0672] Os resultados estão resumidos na Tabela 5 abaixo e as potências correspondentes estão representadas na figura 12. Tabela 5. Potência de vários compostos antidepressivos para inibição do metabolismo de dextrometorfano em microssomas hepáticos humanos Composto de Teste IC50 médio (μM) Desvenlafaxina 97,3 Venlafaxina 27,7 Escitalopram 17,1 Citalopram 14,1 (2S,3S)-hidroxibupropiona 12,5 Bupropiona 9,1 (R, R)-hidroxibupropiona 8,2 Fluvoxamina 6,5 Sertralina 5,1 (S) -Duloxetina 4,1 Treohidroxibupropiona 3,9 Eritrohidroxibupropiona 1,4 Exemplo 3 Configuração de teste clínico de fase 2:

[0673] O ensaio clínico de Fase 2 com a administração de uma combinação de dextrometorfano e bupropiona (DM/BU) foi um teste norte-americano randomizado duplo-cego ativamente controlado, multicêntrico, com 80 pacientes adultos com diagnóstico confirmado de transtorno depressivo maior moderado a grave (MDD), que receberam uma dose duas vezes ao dia por um período de tratamento de 6 semanas. Os grupos de doses (randomização 1:1) incluíram DM/BU (45 mg de dextrometorfano/105 mg de bupropiona) com 43 pacientes ou comparador ativo bupropiona (105 mg) com 37 pacientes. Entre esses pacientes, 23% deles haviam recebido tratamento prévio de primeira linha para depressão. O ensaio clínico teve extensas medidas de controle de qualidade. O ponto final primário:

[0674] As alterações da linha de base na pontuação total da Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) ao longo do período de tratamento de 6 semanas foram calculadas em cada momento e calculada a média.

[0675] A figura 13 e Tabela A mostram as alterações na pontuação total MADRS ao longo do tempo durante o período de 6 semanas para os indivíduos que receberam bupropiona (BU) ou a combinação de dextrometorfano e bupropiona (DM/BU). Tabela A Ponto final primário DM+BU BU P-Valor Variação na pontuação total MADRS -13,7 -8,8 < 0,001 durante o período de 6 semanas (média calculada) Variação na pontuação total MADRS na -17,2 -12,1 0,013 semana 6

Os pontos finais secundários:

[0676] A Tabela B listou os pontos finais secundários com P-valores. Tabela B Ponto final secundário Valor P * MADRS – Variação da Pontuação Total Semanas 1-2 0,01 % Alcance de remissão em MADRS na semana 2 0,004 % alcance de remissão em MADRS na semana 6 0,004 Variação em MADRS-6 na Semana 6 0,007 % de responsivos em MADRS-6 (redução ≥50% da linha de base) 0,014 na semana 6 Melhoria pela impressão clínica global (CGI-I) na semana 1 0,045 CGI-I na semana 6 0,051 Gravidade pela impressão clínica global (CGI-S) na semana 6 0,028 * Os p-valores são para DM/BU versus comparador ativo bupropiona (BU).

[0677] A Figura 14 mostra a porcentagem de indivíduos que alcançaram remissão (conforme determinado pelo MADRS ≤ 10) durante o período de 6 semanas para os indivíduos que receberam bupropiona (BU) ou a combinação de dextrometorfano e bupropiona (DM/BU). Segurança:

[0678] O estudo clínico mostrou que a administração do DM/BU era segura e bem tolerada com taxas semelhantes de efeitos adversos nos braços do DM/BU e da bupropiona. Não foram observados efeitos adversos graves. Não houve diferença significativa entre os dois grupos de tratamento nas interrupções devido a efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comumente relatados no braço do DM/BU foram náusea, tontura, boca seca, diminuição do apetite e ansiedade. O DM/BU não foi associado a efeitos psicotomiméticos, ganho de peso ou aumento da disfunção sexual.

Sumário:

[0679] Foram obtidas melhorias estatisticamente significativas no MADRS e nos desfechos secundários de eficácia para DM/BU em pacientes com MDD. Foram observadas separação precoce e sustentada do comparador ativo bupropiona. A administração de DM/BU foi segura e bem tolerada, sem efeitos psicotomiméticos, ganho de peso ou aumento da disfunção sexual

[0680] Assim, DM/BU demonstrou atividade antidepressiva significativa e rápida com um perfil de segurança favorável no teste clínico em MDD. Resultados:

[0681] As Figuras 13 e 14 são preparadas com base nos resultados dos testes clínicos dos EUA com 80 pacientes adultos com depressão com 43 pacientes tratados com a combinação de 45 mg de DM e 105 mg de BU, e 37 pacientes tratados com 105 mg de BU isoladamente, que recebeu uma dose duas vezes ao dia durante o período de tratamento de 6 semanas. Entre esses pacientes, 23% deles haviam recebido tratamento prévio de primeira linha para depressão.

[0682] Como mostrado na figura 13 e Tabela A, a pontuação total MADRS (escala de classificação de depressão) foi significativamente reduzida com a combinação de DM e BU do que a de BU isoladamente, mesmo na primeira semana do tratamento. Na semana 6, a administração da combinação DM/BU reduziu a pontuação total MADRS em cerca de 42% em comparação à bupropiona isoladamente.

[0683] Como mostrado na Figura 14, mesmo na segunda semana de tratamento, a taxa de remissão para a combinação de DM/BU é significativamente maior do que para o comparador ativo BU isoladamente (cerca de 8 vezes) com cerca de 20% maior taxa de remissão. Na semana 6 do tratamento, a administração da combinação DM/BU resultou em uma taxa de remissão cerca de 30% maior do que a do comparador ativo BU isoladamente em % em comparação com a bupropiona isoladamente.

[0684] O teste clínico acima mostrou que a administração da combinação de bupropiona com dextrometorfano (DM/BU) fornece maior eficácia do que seria alcançado com a administração de bupropiona isoladamente. Este teste clínico demonstrou que a combinação de dextrometorfano e bupropiona tem uma eficácia aditiva ou sinérgica no tratamento da depressão. Exemplo 4: Kit de produto:

[0685] Em algumas modalidades, um kit de produto compreende uma combinação de dextrometorfano e bupropiona, para o tratamento da depressão, em que o kit de produto contém uma forma de dosagem contendo cerca de 30 mg a cerca de 60 mg de dextrometorfano e cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de bupropiona, e em que a administração da forma de dosagem uma vez ao dia ou duas vezes ao dia resulta em maior eficácia no ser humano do que na administração da bupropiona isoladamente. Em algumas modalidades, o kit do produto contém 45 mg de dextrometorfano e 105 mg de bupropiona.

[0686] Em algumas modalidades, um kit de produto compreende um sistema de liberação oral prolongada para dextrometorfano, compreendendo bupropiona; dextrometorfano; e um veículo solúvel em água em uma forma de dosagem, em que a forma de dosagem contém cerca de 30 mg a cerca de 60 mg de dextrometorfano e cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de bupropiona, e em que o uso da forma de dosagem uma ou duas vezes ao dia por pelo menos oito dias resulta no aumento da meia-vida de eliminação (T1/2) do dextrometorfano do que para a administração de dextrometorfano isoladamente no oitavo dia. Exemplo 5:

[0687] Quase 40 milhões de adultos americanos fumam e cerca de 70% deles relatam que querem parar. O uso do tabaco resulta em aproximadamente

500.000 mortes prematuras a cada ano apenas nos EUA, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças. O tabagismo é a maior causa de mortes prematuras no mundo, representando cerca de 20% de todas as mortes nos países desenvolvidos [Dani JA e Heinemann S (1996) Neuron 16: 5, pp. 905- 8]. Os cuidados com saúde diretos e os custos em produtividade como resultado do fumo totalizam quase US$ 300 bilhões por ano apenas nos EUA. Estima-se que apenas 3 a 5% dos fumantes que tentam parar sem assistência tenham sucesso por 6 a 12 meses, e a taxa de recaída permanece acima de 80%, mesmo com os tratamentos atuais [Hughes JR, et al. (2004) Addiction 99: 1, pp. 29-38]. Como a grande maioria dos fumantes que tentam parar de fumar, não o fazem, destaca-se a necessidade de novas abordagens. A combinação de dextrometorfano e bupropiona (DM/BU) tem o potencial de resolver essa condição devido aos novos mecanismos de ação da DM/BU.

[0688] O componente dextrometorfano da DM/BU é um agonista do receptor sigma-1, antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina e inibidor dos veículos de serotonina e norepinefrina. O componente de bupropiona do DM/BU serve para aumentar a biodisponibilidade do dextrometorfano, e é um inibidor da recaptação de norepinefrina e dopamina e um antagonista nicotínico do receptor de acetilcolina. Ambos os componentes do DM/BU são antagonistas dos receptores nicotínicos da acetilcolina, um mecanismo relevante para a dependência a nicotina. Assim, o DM/BU fornece um mecanismo de ação potencialmente novo para o tratamento para parar de fumar. Configuração de teste clínico de fase 2:

[0689] O teste clínico foi um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego,

ativamente controlado para avaliar a eficácia e segurança do DM/BU no tratamento de cessação do tabagismo. Um total de 58 fumantes foram randomizados na razão de 1:1 para receber DM/BU (45 mg de dextrometorfano/105 mg de bupropiona) (n = 31) ou o comparador ativo bupropiona (105 mg) (n = 27), duas vezes diariamente e avaliados por um período de três semanas. Os indivíduos inscritos eram fumantes diários usando 10 ou mais cigarros por dia. O número médio de cigarros fumados por dia na linha de base foi de 20 para DM/BU e 17 para os grupos de tratamento com bupropiona. O ponto final primário:

[0690] A medição do desfecho primário do estado foi a variação na intensidade do tabagismo, medida usando o número de cigarros fumados por dia, avaliado através de registros diários de tabagismo.

[0691] A redução do tabagismo ad-lib foi selecionada como o desfecho primário neste teste, porque demonstrou correlação com a abstinência do tabagismo. Segurança:

[0692] A adesão à medicação foi semelhante entre os braços do estudo, tanto para a dose diurna (97,1% para DM/BU e 96,6% para bupropiona) quanto para a dose noturna (76,3% para DM/BU e 79,4% para bupropiona). No estudo, DM/BU foi seguro e bem tolerado, sem eventos adversos graves. Os efeitos colaterais mais comumente relatados foram dor de cabeça, boca seca e insônia/sonhos vívidos, com incidências semelhantes nos dois grupos de tratamento. Resultados:

[0693] O tratamento com DM/BU resultou em uma redução 25% maior no número médio de cigarros fumados por dia durante o período de três semanas,

o ponto final primário pré-especificado, em comparação com a bupropiona (reduções médias de 8,49 e 6,79 cigarros por dia para DM/BU e bupropiona, respectivamente, p = 0,0016).

[0694] Consistente com esse achado, uma proporção maior de fumantes recebendo DM/BU sofreu uma redução de mais de 50% nos níveis expirados de monóxido de carbono, um marcador bioquímico da intensidade do tabagismo em comparação aos tratados com bupropiona (52,0% para DM/BU versus 30,4% para bupropiona, p = 0,15).

[0695] Além disso, os indivíduos humanos que tomaram DM/BU conforme prescrito em um determinado dia fumaram 1,0 a menos de cigarro no dia do uso de medicamentos por DM/BU (p = 0,026) e 1,2 a menos de cigarro no dia seguinte (p = 0,008) em comparação com aqueles que perderam uma ou ambas as doses de DM/BU. Sumário:

[0696] O tratamento com DM/BU alcança o ponto final primário pré- especificado no teste de fase 2 em cessação do tabagismo. O tratamento com DM/BU demonstrou redução estatisticamente significante do tabagismo diário em comparação com o comparador ativo bupropiona isoladamente (p = 0,0016). Os resultados deste ensaio clínico de fase 2 não são notáveis porque o DM/BU foi comparado à bupropiona, que é um tratamento aprovado para a cessação do tabagismo.

[0697] Além disso, vale a pena notar que a melhoria do DM/BU em relação à bupropiona observada neste teste clínico em seres humanos é semelhante em magnitude à melhoria em relação ao placebo relatada para o tratamento aprovado para a cessação do tabagismo vareniclina em estudos com uma configuração semelhante. A vareniclina é um medicamento de prescrição usado para tratar a dependência em fumar. Este medicamento é o primeiro agonista parcial do receptor nicotínico aprovado. Especificamente, a vareniclina é um agonista parcial do subtipo alfa4/beta2 do receptor nicotínico de acetilcolina. Exemplo 6

[0698] Um ensaio clínico de Fase 3, randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo da combinação de dextrometorfano (DM) e bupropiona (BU ou BUP) em pacientes com transtorno depressivo maior (MDD) foi realizado nos EUA. No total, 327 pacientes com diagnóstico confirmado de MDD moderado a grave foram randomizados na razão de 1: 1 para receber 45 mg de dextrometorfano/105 mg de bupropiona (DM/BU) (n = 163) ou placebo (n = 164) uma vez ao dia durante os primeiros 3 dias (dia 1, dia 2 e dia 3) e duas vezes ao dia depois (dia 4 começando) por um total de 6 semanas.

[0699] Os critérios de inclusão da linha de base incluíram: homens ou mulheres de 18 a 65 anos de idade, que atendiam aos critérios do DSM-5 para MDD atual sem características psicóticas, uma pontuação total da Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) de pelo menos 25 e Pontação CGI- S de pelo menos 4. Os critérios de exclusão incluíram: histórico de terapia eletroconvulsiva, estimulação do nervo vago, estimulação magnética transcraniana ou qualquer tratamento experiencial do sistema nervoso central durante o episódio atual ou nos últimos 6 meses, esquizofrenia, transtorno bipolar, obsessivo transtorno compulsivo e sintomas psiquiátricos secundários a qualquer outra condição médica geral.

[0700] A demografia de pacientes e as características da linha de base são mostradas abaixo: 45 mg DM/105 mg BU Placebo Idade (anos) 42,1 (12,71) 41,1 (13,78)

Sexo feminino, n (%) 98 (60,1%) 117 (71,3%) Raça, n (%) Branca 88 (54,0%) 92 (56,1%) Negra ou afro-americana 61 (37,4%) 55 (33,5%) Asiática 9 (5,5%) 8 (4,9%) Outra ou não indicada 5 (3,1%) 9 (5,5%) BMI (mg/kg2) 29,2 (5,59) 29,4 (5,66) Pontuação Total MADRS 33,6 (4,43) 33,2 (4,36) Pontuação CGI-S 4,6 (0,59) 4,6 (0,57) Os dados são médias calculadas (DP), salvo indicação em contrário. Abreviações: IMC = Índice de Massa Corporal; BU = bupropiona; CGI-S = Impressão Clínica Global - Gravidade; DM = Dextrometorfano; MADRS = Escala de Depressão de Montgomery-Asberg

[0701] As características demográficas e da linha de base foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. As taxas de conclusão do estudo foram maiores que 75% nos dois grupos de tratamento.

[0702] O ponto final primário do estudo foi a variação a partir da linha de base na pontuação total MADRS na semana 6. Os desfechos secundários incluíram a alteração do MADRS nas semanas 1 e 2, remissão, resposta, melhoria por impressão clínica global (CGI-I), Gravidade por impressão clínica global (CGI-S), Melhoria por impressão clínica global do paciente (IGP-I), MADRS-6, Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), outras medidas de qualidade de vida, segurança e tolerabilidade. Os valores de p foram calculados com base em estimativas da média dos mínimos quadrados.

[0703] DM/BU atendeu ao ponto final primário e melhorou rapida e significativamente os sintomas de depressão. Especificamente, o DM/BU demonstrou melhora rápida, durável e estatisticamente significativa nos sintomas depressivos, medida pela pontuação total MADRS em comparação com o placebo (p = 0,002 no ponto final primário). O DM/BU demonstrou uma redução altamente estatisticamente significativa na pontuação total da Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) em comparação ao placebo na Semana 6, com reduções médias da linha de base de 16,6 pontos no DM/BU e 11,9 pontos no placebo (p = 0,002).

[0704] Além disso, uma melhoria estatisticamente significativa foi observada na semana 1, ou apenas 4 dias após o início da administração duas vezes ao dia. Como representado na figura 15, foram observadas melhorias estatisticamente significativas na semana 1 para a pontuação total MADRS, com uma redução na pontuação total MADRS de 7,3 pontos para DM/BU, em comparação com a redução de 4,9 pontos para o placebo (ponto final secundário, p = 0,007), estatisticamente significativa para esta medida foi mantida em todos os momentos posteriores (por exemplo, semana 2, 3, 4, 5 ou 6). melhorias estatisticamente significativas para A Melhoria Por Impressão Global do Paciente (Igp-I) (P = 0,008); Gravidade Por Impressão Clínica Global (Cgi-S) (P = 0,013); Melhoria Clínica Global de Impressão (Cgi-I) (P = 0,035); Inventário Rápido Dda Sintomatologia Depressiva Auto-Classificada (Qids-Sr-16) (P = 0,016); Questionário de Prazer e Satisfação com a Qualidade de Vida - Formulário Curto (Q-Les-Q-Sf) (P = 0,031); e outros pontos finais também foram observados na semana 1 e em todos os momentos posteriores (por exemplo, semanas 2, 3, 4, 5 ou 6).

[0705] Como mostrado na FIG. 16, a resposta, definida como uma melhoria de ≥50% na pontuação total MADRS, foi observada na semana 6 em 54,0% dos pacientes que receberam DM/BU, em comparação com 34,0% dos pacientes que receberam placebo (p<0.001).

[0706] Como mostrado na FIG. 17, as taxas de remissão da depressão

(definidas como MADRS ≤10) foram estatisticamente significativamente maiores para DM/BU em comparação ao placebo na semana 2 (p = 0,013) e em todos os momentos posteriores (por exemplo, semana 3, 4 ou 6), sendo alcançada por 39,5% dos pacientes com DM/BU, em comparação com 17,3% dos pacientes com placebo na semana 6 (p<0.001).

[0707] O DM/BU também foi associado a uma redução estatisticamente significativa no comprometimento funcional, medido pela Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), em comparação com o placebo na semana 2 (p = 0,003) e em todos os momentos posteriores (p = 0,002, na semana 6).

[0708] Em todos os desfechos secundários, incluindo o seguinte, o DM/BU demonstrou melhora estatisticamente significativa na Semana 6 em comparação com o placebo, refletindo os efeitos crescentes do tratamento ao longo do tempo: resposta clínica na pontuação total MADRS (definido como ≥50%) (p <0,001); PGI-I (p = 0,007); CGI-S (p = 0,002); CGI-I (p = 0,016); QIDS-SR- 16 (p = 0,001); Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS) (p = 0,002); e Q-LES-Q- SF (p = 0,011) .

[0709] DM/BU foi bem tolerado no ensaio clínico de fase 3. Os efeitos adversos mais comumente relatados no braço da DM/BU foram tontura, náusea, dor de cabeça, diarréia, sonolência e boca seca. Houve um efeito grave no braço DM/BU que foi considerado pelo investigador como não relacionado ao medicamento do estudo. As taxas de descontinuação devido a efeitos adversos foram baixas nos dois grupos de tratamento (6,2% para DM/BU e 0,6% para placebo). O tratamento com DM/BU não foi associado a efeitos psicotomiméticos ou ganho de peso.

[0710] Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades como quantidades, porcentagem e assim por diante usados na especificação e reivindicações devem ser entendidos em todos os casos como indicando os valores exatos mostrados e como sendo modificados pelo termo "cerca de". Por conseguinte, a menos que seja indicado o contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos no relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se deseja obter. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas de arredondamento comuns.

[0711] Os termos "um", "uma", "o/a" e referentes semelhantes usados no contexto da descrição das estatísticas (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser interpretados para abranger tanto o singular quanto o plural, salvo indicação em contrário na presente invenção ou claramente contrariada pelo contexto. Todos os métodos descritos na presente invenção podem ser executados em qualquer ordem de adequação, a menos que indicado de outra forma na presente invenção ou claramente contrário ao contexto. O uso de todos e quaisquer exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como") aqui fornecida, visa meramente iluminar melhor as modalidades e não representa uma limitação no escopo de qualquer reivindicação. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática das reivindicações.

[0712] Agrupamentos de elementos alternativos ou modalidades reveladas na presente invenção não devem ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos encontrados na presente invenção. Prevê-se que um ou mais membros de um grupo possam ser incluídos ou excluídos de um grupo por razões de conveniência e/ou para agilizar a tramitação de patente. Quando qualquer inclusão ou exclusão ocorre, considera-se que o relatório descritivo contém o grupo modificado, cumprindo a descrição por escrito de todos os grupos Markush, se usado nas reivindicações anexas.

[0713] Certas modalidades são descritas na presente invenção, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar as modalidades reivindicadas. Evidentemente, variações nessas modalidades descritas serão evidentes para os técnicos no assunto após a leitura da descrição acima. O inventor espera que os técnicos no assunto empreguem essas variações conforme apropriado, e os inventores pretendem que as modalidades reivindicadas sejam praticadas de outra forma que não especificamente descritas na presente invneção. Consequentemente, as reivindicações incluem todas as modificações e equivalentes da matéria indicada nas reivindicações, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis é contemplada, a menos que indicado de outra forma aqui ou claramente contradito pelo contexto.

[0714] Para finalizar, deve-se entender que as modalidades reveladas na presente invenção são ilustrativas dos princípios das reivindicações. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do escopo das reivindicações. Assim, a título de exemplo, mas não de limitação, as modalidades alternativas podem ser utilizadas de acordo com os ensinamentos apresentados na presente invenção. Por conseguinte, as reivindicações não se limitam a modalidades precisamente conforme mostrada e descritas.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de uma combinação de bupropiona, ou um metabólito ou profármaco da mesma, e dextrometorfano, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um polimorfo, um solvato, um hidrato ou um tautômero dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para alívio rápido dos sintomas da depressão, em que o medicamento é formulado para ser administrado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia para alcançar um efeito terapêutico dentro de 2 semanas do primeiro dia no qual o medicamento é administrado.

2. Uso de uma combinação de bupropiona, ou um metabólito ou profármaco da mesma, e dextrometorfano, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um polimorfo, um solvato, um hidrato ou um tautômero dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma depressão, em que o medicamento é formulado para ser administrado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia a um ser humano de ascendência asiática.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o ser humano é de ascendência japonesa.

4. Uso de acordo com reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o ser humano é de ascendência chinesa.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o ser humano é de ascendência coreana.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: o medicamento é formulado para ser administrado por via oral uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, contendo cerca de 105 mg de cloridrato de bupropiona, ou uma quantidade molar equivalente de: 1) outra forma de sal de bupropiona ou 2) uma forma de base livre de bupropiona.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: o medicamento é formulado para ser administrado por via oral uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, contendo cerca de 44 mg a cerca de 46 mg de bromidrato de dextrometorfano, ou uma quantidade molar equivalente de: 1) outra forma de sal de dextrometorfano ou 2) uma forma de base livre de dextrometorfano.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o ser humano teve anteriormente uma resposta inadequada a pelo menos uma terapia antidepressiva.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a depressão é um transtorno depressivo maior.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a depressão é depressão resistente a tratamento.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o medicamento é formulado para ser administrado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia por pelo menos 30 dias, contendo a combinação de bupropiona e dextrometorfano.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o medicamento é formulado para ser administrado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia por pelo menos 42 dias, contendo a combinação de bupropiona e dextrometorfano.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a administração da combinação de bupropiona e dextrometorfano resulta na pontuação MADRS reduzida em pelo menos 10% em comparação com a linha de base.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a administração da combinação de bupropiona e dextrometorfano resulta na pontuação MADRS reduzida em pelo menos 10% em comparação com placebo.

15. Uso de um composto antidepressivo e dextrometorfano, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um polimorfo, um solvato, um hidrato ou um tautômero dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma única composição, forma de dosagem ou medicamento, ou de composições, formas de dosagem ou medicamentos separados para o tratamento de uma condição, tal como um transtorno neurológico, incluindo depressão, tosse e dependência a nicotina; qualquer tipo de dor; inflamação ou condições inflamatórias, tais como, doença de Crohn; psoríase; câncer; ou uma infecção viral; ou para o tratamento adjuvante para mieloma múltiplo.

16. Composição farmacêutica, forma de dosagem ou medicamento, caracterizada pelo fato de que compreende (i) dextrometorfano ou um sal farmaceuticamente aceitável, um polimorfo, um solvato, um hidrato ou um tautômero do mesmo, (ii) um composto antidepressivo, e (iii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

17. Sistema de distribuição de liberação sustentada oral para dextrometorfano, caracterizado pelo fato de que compreende bupropiona, hidroxibupropiona, eritrohidroxibupropiona, treohidroxibupropiona, ou um profármaco de qualquer um desses compostos, dextrometorfano, e um veículo solúvel em água.

18. Invenção de produto, processo, sistema, kit, ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.