KR20210110329A - L718 및/또는 l792 돌연변이 치료-내성 egfr 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 (화합물 (A)) 또는 그의 염을 포함하는, 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되며 여기서 X는 임의의 아미노산 잔기를 나타내는 것인 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자의 치료를 위한 항종양제를 제공한다.

Description

L718 및/또는 L792 돌연변이 치료-내성 EGFR 억제제

본 발명은 엑손 18 및/또는 엑손 20 치료-내성 돌연변이 표피 성장 인자 수용체 (이하 "EGFR"로 지칭됨)를 포함하는 암에 대항하는 항종양제에 관한 것이다.

EGFR은 수용체-유형의 티로신 키나제로서, 리간드인 표피 성장 인자 (이하 EGF로도 지칭됨)에 결합되는 것에 의해 정상적인 조직에서 그의 생리학적 기능을 발휘하며, 상피 조직에서 성장 및 세포자멸사 억제에 기여한다 (NPL 1). 또한, EGFR 유전자의 체세포 돌연변이는 암-유발 유전자로 알려져 있는데; 예를 들어 엑손 19의 코돈 746 내지 750이 결실되어 있는 EGFR (이하 "엑손 19 결실 돌연변이"로도 지칭됨) 및 엑손 21의 코돈 858에 의해 코딩되는 류신이 아르기닌으로 돌연변이되어 있는 EGFR (이하 "L858R 돌연변이"로도 지칭됨)은 일정하게 EGF-비의존성 키나제 활성을 유도하며, 암 세포의 성장 및 생존에 기여한다 (NPL 2). 이들 돌연변이는 예를 들면 동아시아의 비-소-세포 폐암 중 30 내지 50 %에서 관찰된다. 상기 돌연변이들은 또한 유럽 및 미국의 비-소-세포 폐암 중 약 10 %에서 관찰되며, 암의 원인들 중 하나로 간주되고 있다 (NPL 3).

이에 따라, 항종양제로서의 EGFR 억제제에 대한 연구 및 개발이 활발하게 수행되어, 다양한 EGFR 돌연변이-양성 폐암의 치료에 도입되어 왔다 (NPL 2 및 NPL 4). 제피티닙, 에를로티닙 및 아파티닙이 엑손 19 결실 돌연변이 및 L858R 돌연변이 EGFR-양성 폐암에 대한 치료제로 사용되고 있다. 엑손 19 결실 돌연변이 및 L858R 돌연변이는 EGFR 돌연변이의 90 %를 차지한다. 또한, 상기 작용제들을 사용한 치료 과정에서의 후천성 내성의 출현이 알려져 있는데, 그 중 50 %가 엑손 20의 코돈 790이 트레오닌으로부터 메티오닌으로 변화된 내성 돌연변이 EGFR (이하 "T790M 돌연변이"로도 지칭됨)에 의해 야기된다. 이와 같은 돌연변이를 가지는 폐암을 치료하는 데에는 오시메르티닙이 치료제로서 사용되어 왔다. 따라서, EGFR 억제제를 사용한 치료는 주요 EGFR 돌연변이를 가지는 폐암 환자에 대하여 확립되는 과정 중에 있다.

인용 목록

특허 문헌

PTL 1: WO2015/175632A1호

PTL 2: WO2015/025936A1호

비-특허 문헌

NPL 1: [Nat. Rev. Cancer, vol. 6, pp. 803-812 (2006)]

NPL 2: [Nature Medicine, vol. 19, pp. 1389-1400 (2013)]

NPL 3: [Nat. Rev. Cancer, vol. 7, pp. 169-181 (2007)]

NPL 4: [Clin. Cancer Res., vol. 24, pp. 3097-3107 (2018)]

[발명의 개요]

기술적 문제

EGFR 억제제를 사용한 치료는 주요 EGFR 돌연변이를 가지는 폐암 환자에 대하여 확립되는 과정 중에 있다. 반면, 오시메르티닙 치료에 대하여 내성인 환자의 존재 역시 알려져 있다. 그의 원인들 중 일부는 EGFR 유전자 돌연변이인 것으로 보고된다 (NPL 4). 예를 들면, 모두 신규 돌연변이(de novo mutation)인 엑손 19 결실 돌연변이 또는 L858R 돌연변이, 그리고 후천성 내성 돌연변이인 T790M 돌연변이 이외에 엑손 18의 코돈 718에 의해 코딩되는 류신이 임의의 아미노산으로 치환되는 점 돌연변이 (이하 "L718X 돌연변이"로도 지칭됨) 또는 엑손 20의 코돈 792에 의해 코딩되는 류신이 임의의 아미노산으로 치환되는 점 돌연변이 (이하 "L792X 돌연변이"로도 지치됨)를 가지는 폐암이 오시메르티닙 치료에 대하여 내성인 것으로 확인되어 있다. L718X 돌연변이 또는 L792X 돌연변이에 의해 야기되는 아미노산 치환은 입체적 장애 및 소수성 결합의 감소를 유도함으로써 오시메르티닙에 대한 EGFR 결합을 막는 것으로 제안되어 있다 (NPL 4). 이에 따라, 신규 활성 돌연변이, T790M 후천성 내성 돌연변이, 및 L718X 돌연변이 또는 L792X 돌연변이의 복합적인 돌연변이를 가지는 EGFR에 대하여 높은 억제 활성을 가지는 억제제의 개발에 대한 요구가 존재한다.

따라서, L718X 또는 L792X를 포함하는 복합적인 돌연변이를 가지는 EGFR에 대하여 높은 억제 활성을 가지는 약물의 개발은 오시메르티닙 치료에 대하여 내성인 폐암에 대하여 항종양 효과를 나타내는 것을 가능하게 할 것으로 생각되며, 치료법이 확립되어 있지 않은 돌연변이 EGFR-양성 암 환자의 생명 연장 및 QOL 향상에 기여할 것으로 예상된다. 또한, EGFR 억제제를 사용한 치료에 대한 후천성 내성 돌연변이인 T790M과 관련하여 높은 억제 활성을 가지는 약물은 신규 돌연변이인 엑손 19 또는 엑손 21 돌연변이 EGFR에 대항하는 EGFR 억제제를 사용한 치료 동안의 후천성 내성의 발현 빈도를 감소시킬 것으로 예상되며; 그에 따라 암 환자의 생명 연장에 기여할 것으로 예상된다.

이와 같은 상황하에서, 본 발명의 목적은 오시메르티닙 치료-내성 돌연변이이며 지금까지 알려져 있는 EGFR 억제제의 치료 효과가 그에 대해서는 불충분한 L718 및 L792 돌연변이 EGFR에 대하여 높은 억제 활성을 가지는 억제제를 제공하는 것이다.

문제의 해결책

본 발명의 발명자들은 광범위한 연구를 수행하여, 통상적으로 치료에 도입되는 EGFR 억제제들이 활성 돌연변이 및 T790M 후천성 내성 돌연변이에 더하여 L718 및 L792 돌연변이를 포함하는 복합 돌연변이 EGFR에 대하여 저조한 억제 활성을 가진다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 화합물들의 공결정 구조 비교로부터 시작하여 광범위한 연구를 수행함으로써, 본 발명의 화합물이 L718 및 L792 돌연변이를 가지는 EGFR에 대하여 뛰어난 억제 활성을 나타내며 또한 상기한 복합 돌연변이 EGFR에 대하여 뛰어난 억제 활성을 나타낸다는 것도 발견하였다. 이와 같은 발견에 따라, 본 발명자들은 본 발명을 완수하였다.

본 발명은 하기의 실시양태들을 포괄한다.

항목 1.

(S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 (화합물 (A)) 또는 그의 염을 포함하는, 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되며 여기서 X는 임의의 아미노산 잔기를 나타내는 것인 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자의 치료를 위한 항종양제.

항목 2.

EGFR이 추가적으로 엑손 19 결실 돌연변이, L858R, L861Q, G719X, E709X 및 엑손 20 삽입 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 것인, 항목 1에 따른 항종양제.

항목 3.

EGFR이 추가적으로 T790M 돌연변이를 가지는 것인, 항목 2에 따른 항종양제.

항목 4.

L718X 돌연변이가 L718Q 돌연변이인, 항목 1-3 중 어느 하나에 따른 항종양제.

항목 5.

L792X 돌연변이가 L792H, L792F 또는 L792Y인, 항목 1-4 중 어느 하나에 따른 항종양제.

항목 6.

엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자에게 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 악성 종양 환자의 치료 방법.

항목 7.

엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자를 치료하기 위한, (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염.

항목 8.

(S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염의, 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자를 치료하기 위한 용도.

항목 9.

(S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염의, 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.

항목 10.

엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되며 여기서 X는 임의의 아미노산 잔기를 나타내는 것인 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자를 치료하기 위한, (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.

항목 11.

악성 종양 환자에서의 활성 성분으로서 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과의 예측 방법이며, 하기의 단계 (1) 및 (2)를 포함하는 방법:

(1) 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에 함유되어 있는 EGFR 유전자 돌연변이의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및

(2) 단계 (1)의 검출 결과가 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되며 여기서 X는 임의의 아미노산 잔기를 나타내는 것인 적어도 1종의 돌연변이를 EGFR 유전자가 가지고 있음을 발견하는 경우, 화학요법이 환자와 관련하여 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 단계.

항목 12.

하기의 단계 (1) 내지 (3)을 포함하는, 악성 종양 환자의 치료 방법:

(1) 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에 함유되어 있는 EGFR 유전자 돌연변이의 존재 또는 부재를 검출하는 단계;

(2) 단계 (1)의 검출 결과가 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되며 여기서 X는 임의의 아미노산 잔기를 나타내는 것인 적어도 1종의 돌연변이를 EGFR 유전자가 가지고 있음을 발견하는 경우, 활성 성분으로서 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 사용한 화학요법이 환자와 관련하여 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 단계; 및

(3) 단계 (2)에서 활성 성분으로서 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 사용한 화학요법에 충분히 반응할 가능성이 높다고 예측되었던 악성 종양 환자에게 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 투여하는 단계.

[발명의 유리한 효과]

본 발명의 항종양제는 L718 및 L792 돌연변이를 가지는 EGFR에 대하여 고도의 억제 활성을 발휘한다. 따라서, 본 발명의 항종양제는 L718 및 L792 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자에 대하여 탁월한 치료 효과를 발휘하는 항종양제를 제공한다는 관점에서 유용하다.

본 발명은 또한 L718 및 L792 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자의 치료 방법을 제공한다는 관점에서 유용하다.

통상적인 EGFR 억제제의 EGFR 억제 활성은 엑손 20 영역에서의 후천성 내성 돌연변이인 T790M 돌연변이의 존재하 또는 L718 및 L792 돌연변이의 존재하에서 현저하게 감소되었었다. 따라서, 충분한 치료 효과를 발휘하는 것이 어려웠었다. 반면, 본 발명의 항종양제는 L718 및/또는 L792 돌연변이를 가짐은 물론 Ex19del 또는 L858R 돌연변이와 같은 활성 돌연변이를 가지는 EGFR에 대하여 고도의 억제 활성을 가지며; 그에 따라 본 발명의 항종양제는 그러한 복합적 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자에 대하여 탁월한 치료 효과를 발휘할 수 있다. 본 발명의 항종양제는 상기 돌연변이들에 더하여 그것이 T790M 돌연변이를 가지고 있다 할지라도 L718 및/또는 L792 돌연변이를 가지는 EGFR에 대하여 고도의 억제 활성을 가지며; 그에 따라 본 발명의 항종양제는 해당 돌연변이들을 복합적으로 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자에 대하여 탁월한 치료 효과를 발휘할 수 있다.

또한, 본 발명의 항종양제는 신규 돌연변이인 엑손 18 또는 엑손 21 돌연변이 EGFR에 대한 EGFR 억제제를 사용한 치료 동안 후천성 내성의 발현 빈도를 감소시킨다는 관점에서도 유용한데, 엑손 20 영역의 후천성 내성 돌연변이인 T790M 돌연변이의 존재하에서도의 엑손 18 및 엑손 20 치료-내성 돌연변이 EGFR에 대한 그의 높은 억제 활성 때문이다.

[도 1]은 HEK293 세포를 사용한 돌연변이 EGFR 강제 발현 시스템에서의 인산화 (억제 활성)의 평가 결과를 도시한다.

실시양태의 설명

하기에서는, 본 명세서에서 사용되는 본 발명 영역에서의 다양한 정의들의 바람직한 예를 상세하게 설명한다.

본 명세서에서, "EGFR"은 인간 표피 성장 인자 수용체 단백질을 지칭하며, ErbB-1 또는 HER1로도 지칭된다.

본 명세서에서, "야생형 EGFR"은 서열식별번호(SEQ ID NO): 1 (진뱅크(GenBank) 등재 번호: NP_005219.2)로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질인, 체세포 돌연변이가 없는 EGFR을 지칭한다.

본 명세서에서, "엑손 18"은 야생형 EGFR (서열식별번호: 1) 아미노산 서열의 688-728 영역을 지칭한다.

본 명세서에서, "엑손 18 치료-내성 돌연변이"는 야생형 EGFR (서열식별번호: 1) 엑손 18 영역 아미노산에서의 점 돌연변이 또는 결실 돌연변이를 지칭한다. 바람직하게는, 엑손 18 치료-내성 돌연변이는 엑손 18 영역에 1개의 아미노산 치환을 가지는 점 돌연변이이다. 더욱 바람직하게는, 엑손 18 치료-내성 돌연변이는 L718X (X는 유전자 정보에 의해 코딩되는 단백질을 구성하는 아미노산들 중 류신이 아닌 다른 임의의 아미노산 잔기를 나타냄)로서, 엑손 18의 코돈 718에 의해 코딩되는 류신이 임의의 아미노산으로 치환되는 점 돌연변이이다. 더 구체적으로, L718X의 바람직한 예로는 엑손 18 영역의 코돈 718에 의해 코딩되는 류신이 글루타민으로 치환되는 점 돌연변이인 L718Q; 및 코돈 718에 의해 코딩되는 류신이 발린으로 치환되는 점 돌연변이인 L718V가 포함된다.

본 명세서에서, "엑손 18 활성 돌연변이"는 야생형 EGFR (서열식별번호: 1) 엑손 18 영역 아미노산의 점 돌연변이 또는 결실 돌연변이를 지칭한다. 바람직하게는, 엑손 18 활성 돌연변이는 엑손 18 영역에 1개의 아미노산 치환을 가지는 점 돌연변이이다. 더욱 바람직하게는, 엑손 18 활성 돌연변이는 엑손 18의 코돈 709에 의해 코딩되는 글루탐산이 임의의 아미노산으로 치환되는 점 돌연변이인 E709X; 또는 엑손 18의 코돈 719에 의해 코딩되는 글리신이 임의의 아미노산으로 치환되는 점 돌연변이인 G719X이다. 더 구체적으로, E709X의 바람직한 예로는 엑손 18 영역의 코돈 709에 의해 코딩되는 글루탐산이 리신으로 치환되는 점 돌연변이인 E709K; 및 엑손 18 영역의 코돈 709에 의해 코딩되는 글루탐산이 알라닌으로 치환되는 점 돌연변이인 E709A가 포함된다. G719X의 바람직한 예로는 엑손 18 영역의 코돈 719에 의해 코딩되는 글리신이 알라닌으로 치환되는 점 돌연변이인 G719A; 엑손 18 영역의 코돈 719에 의해 코딩되는 글리신이 세린으로 치환되는 점 돌연변이인 G719S; 및 엑손 18 영역의 코돈 719에 의해 코딩되는 글리신이 시스테인으로 치환되는 점 돌연변이인 G719C가 포함된다.

본 발명에서, "엑손 20"은 야생형 EGFR (서열식별번호: 1) 아미노산 서열의 824-875 영역을 지칭한다.

본 명세서에서, "엑손 20 치료-내성 돌연변이"는 야생형 EGFR (서열식별번호: 1) 엑손 20 영역 아미노산의 점 돌연변이를 지칭한다. 바람직하게는, 엑손 20 치료-내성 돌연변이는 엑손 20 영역에 1개의 아미노산 치환을 가지는 점 돌연변이이다. 더욱 바람직하게는, 엑손 20 치료-내성 돌연변이는 L792X (X는 유전자 정보에 의해 코딩되는 단백질을 구성하는 아미노산들 중 류신이 아닌 다른 임의의 아미노산 잔기를 나타냄)로서, 엑손 20 영역의 코돈 792에 의해 코딩되는 류신이 임의의 아미노산으로 치환되는 점 돌연변이이다. 구체적인 예로는 엑손 20 영역의 코돈 792에 의해 코딩되는 류신이 히스티딘으로 치환되는 점 돌연변이인 L792H; 코돈 792에 의해 코딩되는 류신이 페닐알라닌으로 치환되는 점 돌연변이인 L792F; 코돈 792에 의해 코딩되는 류신이 티로신으로 치환되는 점 돌연변이인 L792Y; 코돈 792에 의해 코딩되는 류신이 아르기닌으로 치환되는 점 돌연변이인 L792R; 코돈 792에 의해 코딩되는 류신이 발린으로 치환되는 점 돌연변이인 L792V; 및 코돈 792에 의해 코딩되는 류신이 프롤린으로 치환되는 점 돌연변이인 L792P가 포함된다. 이들 중, L792F, L792H 및 L792Y가 바람직하다.

본 명세서에서, "엑손 20 삽입 돌연변이"는 EGFR 엑손 20 영역 (서열식별번호: 1의 아미노산 서열 761 내지 823)에의 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 7개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개)의 아미노산의 삽입을 동반하는 돌연변이를 지칭한다. 바람직한 예로는 엑손 20 영역의 763 알라닌과 764 티로신 사이에 아미노산 서열 FQEA (N-말단 측으로부터 순차적으로 페닐알라닌, 글루타민, 글루탐산 및 알라닌)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (A763_Y764insFQEA), 엑손 20 영역의 769 발린과 770 아스파르트산 사이에 아미노산 서열 ASV (N-말단 측으로부터 순차적으로 알라닌, 세린 및 발린)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (V769_D770insASV), 엑손 20 영역의 770 아스파르트산과 771 아스파라긴 사이에 아미노산 서열 SVD (N-말단 측으로부터 순차적으로 세린, 발린 및 아스파르트산)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (D770_N771insSVD), 엑손 20 영역의 770 아스파르트산과 771 아스파라긴 사이에 아미노산 서열 NPG (N-말단 측으로부터 순차적으로 아스파라긴, 프롤린 및 글리신)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (D770_N771insNPG), 엑손 20 영역의 770 아스파르트산과 771 아스파라긴 사이에 아미노산 G (글리신)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (D770_N771insG), 엑손 20 영역의 770 아스파르트산의 결실 후 아미노산 서열 GY (N-말단 측으로부터 순차적으로 글리신 및 티로신)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (D770>GY), 엑손 20 영역의 771 아스파라긴과 772 프롤린 사이에 아미노산 N (아스파라긴)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (N771_P772insN), 엑손 20 영역의 772 프롤린과 773 히스티딘 사이에 아미노산 서열 PR (N-말단 측으로부터 순차적으로 프롤린 및 아르기닌)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (P772_R773insPR), 엑손 20 영역의 773 히스티딘과 774 발린 사이에 아미노산 서열 NPH (N-말단 측으로부터 순차적으로 아스파라긴, 프롤린 및 히스티딘)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (H773_V774insNPH), 엑손 20 영역의 773 히스티딘과 774 발린 사이에 아미노산 서열 PH (N-말단 측으로부터 순차적으로 프롤린 및 히스티딘)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (H773_V774insPH), 엑손 20 영역의 773 히스티딘과 774 발린 사이에 아미노산 서열 AH (N-말단 측으로부터 순차적으로 알라닌 및 히스티딘)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (H773_V774insAH), 엑손 20 영역의 773 히스티딘과 774 발린 사이에 아미노산 H (히스티딘)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (H773_V774insH), 엑손 20 영역의 774 발린과 775 시스테인 사이에 아미노산 서열 HV (N-말단 측으로부터 순차적으로 히스티딘 및 발린)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (V774_C774insHV), 엑손 20 영역의 761 알라닌과 762 글루탐산 사이에 아미노산 서열 EAFQ (N-말단 측으로부터 순차적으로 글루탐산, 알라닌, 페닐알라닌 및 글루타민)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (A761_E762insEAFQ) 등이 포함된다. 더욱 바람직한 예로는 엑손 20 영역의 769 발린과 770 아스파르트산 사이에 아미노산 서열 ASV (N-말단 측으로부터 순차적으로 알라닌, 세린 및 발린)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (V769_D770insASV), 엑손 20 영역의 770 아스파르트산과 771 아스파라긴 사이에 아미노산 서열 SVD (N-말단 측으로부터 순차적으로 세린, 발린 및 아스파르트산)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (D770_N771insSVD), 엑손 20 영역의 770 아스파르트산과 771 아스파라긴 사이에 아미노산 G (글리신)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (D770_N771insG), 엑손 20 영역의 773 히스티딘과 774 발린 사이에 아미노산 서열 NPH (N-말단 측으로부터 순차적으로 아스파라긴, 프롤린 및 히스티딘)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (H773_V774insNPH), 및 엑손 20 영역의 773 히스티딘과 774 발린 사이에 아미노산 서열 PH (N-말단 측으로부터 순차적으로 프롤린 및 히스티딘)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (H773_V774insPH)가 포함된다. 특히 바람직한 예로는 엑손 20 영역의 763 알라닌과 764 티로신 사이에 아미노산 서열 FQEA (N-말단 측으로부터 순차적으로 페닐알라닌, 글루타민, 글루탐산 및 알라닌)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (A763_Y764insFQEA), 엑손 20 영역의 769 발린과 770 아스파르트산 사이에 아미노산 서열 ASV (N-말단 측으로부터 순차적으로 알라닌, 세린 및 발린)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (V769_D770insASV), 엑손 20 영역의 770 아스파르트산과 771 아스파라긴 사이에 아미노산 서열 SVD (N-말단 측으로부터 순차적으로 세린, 발린 및 아스파르트산)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (D770_N771insSVD), 엑손 20 영역의 770 아스파르트산과 771 아스파라긴 사이에 아미노산 G (글리신)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (D770_N771insG), 엑손 20 영역의 773 히스티딘과 774 발린 사이에 아미노산 서열 NPH (N-말단 측으로부터 순차적으로 아스파라긴, 프롤린 및 히스티딘)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (H773_V774inchsNPH), 엑손 20 영역의 773 히스티딘과 774 발린 사이에 아미노산 서열 PH (N-말단 측으로부터 순차적으로 프롤린 및 히스티딘)의 삽입을 동반하는 돌연변이 (H773_V774insPH) 등이 포함된다.

본 발명에서, "엑손 21"은 야생형 EGFR (서열식별번호: 1) 아미노산 서열의 824-875 영역을 지칭한다.

본 명세서에서, "엑손 21 활성 돌연변이"는 야생형 EGFR (서열식별번호: 1) 엑손 21 영역 아미노산의 점 돌연변이를 지칭한다. 바람직하게는, 엑손 21 활성 돌연변이는 엑손 21 영역에 1개의 아미노산 치환을 가지는 점 돌연변이이다. 더욱 바람직하게는, 엑손 21 활성 돌연변이는 엑손 21 영역의 코돈 858에 의해 코딩되는 류신이 임의의 아미노산으로 치환되는 점 돌연변이인 L858X; 또는 엑손 21 영역의 코돈 861에 의해 코딩되는 류신이 임의의 아미노산으로 치환되는 점 돌연변이인 L861X이다 (X는 유전자 정보에 의해 코딩되는 단백질을 구성하는 아미노산들 중 류신이 아닌 다른 임의의 아미노산 잔기를 나타냄). 더 구체적으로, 바람직한 예로는 엑손 21 영역의 코돈 858에 의해 코딩되는 류신이 아르기닌으로 돌연변이되는 점 돌연변이인 L858R; 및 엑손 21 영역의 코돈 861에 의해 코딩되는 류신이 글루타민으로 치환되는 점 돌연변이인 L861Q가 포함된다.

본 발명에서, "엑손 18 및/또는 엑손 20 치료-내성 돌연변이"는 "엑손 18 치료-내성 돌연변이", "엑손 20 치료-내성 돌연변이" 및 "엑손 18 및 엑손 20 치료-내성 돌연변이"를 포괄한다.

본 발명에서, "점 돌연변이"는 하나 이상 (예컨대 약 1 내지 10개, 바람직하게는 약 1 내지 5개, 더욱 바람직하게는 약 1, 2 또는 3개) 아미노산 잔기의 치환, 삽입 또는 결실을 야기하는 돌연변이를 지칭하며; 핵산으로서의 인-프레임 삽입 및/또는 결실 돌연변이를 포함할 수 있다.

"엑손 18 및/또는 엑손 20 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR"은 "엑손 18 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR", "엑손 20 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR" 및 "엑손 18 및 엑손 21 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR"을 포괄한다.

본 명세서에서, "엑손 18 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR"은 엑손 18 치료-내성 돌연변이로서 엑손 18에 적어도 상기 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR을 지칭한다. EGFR이 L718X가 아닌 다른 엑손 18 돌연변이를 추가적으로 가질 수 있기는 하지만, 바람직하게는 엑손 18 치료-내성 돌연변이로서 단일 L718X 돌연변이를 가진다. 또한, EGFR은 엑손 18 치료-내성 돌연변이가 아닌 다른 돌연변이 (예컨대 엑손 19 결실 돌연변이, L858R 돌연변이 및 L790M 돌연변이)를 가질 수 있다.

본 명세서에서, "엑손 20 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR"은 엑손 20 치료-내성 돌연변이로서 엑손 20에 적어도 상기 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR을 지칭한다. EGFR이 L792X 돌연변이가 아닌 다른 돌연변이를 가질 수 있기는 하지만, 바람직하게는 엑손 치료-내성 20 돌연변이로서 단일 L718X 돌연변이를 가진다. 또한, EGFR은 엑손 20 치료-내성 돌연변이가 아닌 다른 돌연변이 (예컨대 엑손 19 결실 돌연변이, L858R 돌연변이 및 L790M 돌연변이)를 가질 수 있다.

본 명세서에서, "엑손 19"는 야생형 EGFR (서열식별번호: 1) 아미노산 서열의 729-823 영역을 지칭한다.

본 명세서에서, "엑손 19 결실 돌연변이"는 야생형 EGFR (서열식별번호: 1)의 엑손 19 영역에 하나 이상 아미노산의 결실을 동반하는 돌연변이를 지칭한다. 이와 같은 영역에서의 결실에 더하여, 하나 이상 임의 아미노산의 삽입을 동반하는 돌연변이 역시 포함된다. 엑손 19 결실 돌연변이의 예로는 엑손 19 영역의 746 글루탐산으로부터 750 알라닌까지 5개 아미노산의 결실을 동반하는 돌연변이 (Del E746-A750), 엑손 19 영역의 747 류신으로부터 753 프롤린까지 7개 아미노산의 결실 후 세린의 삽입을 동반하는 돌연변이 (Del 747-P753insS), 엑손 19 영역의 747 류신으로부터 751 트레오닌까지 5개 아미노산의 결실을 동반하는 돌연변이 (Del L747-T751), 엑손 19 영역의 747 류신으로부터 750 알라닌까지 4개 아미노산의 결실 후 프롤린의 삽입을 동반하는 돌연변이 (Del 747-A750insP) 등이 포함된다. 바람직한 예로는 엑손 19 영역의 746 글루탐산으로부터 750 알라닌까지 5개 아미노산의 결실을 동반하는 돌연변이 (Del E746-A750)가 포함된다.

나아가, 엑손 18 및/또는 엑손 20 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR은 엑손 19 결실 돌연변이, L858R, L861Q, G719X, E709X 및 엑손 20 삽입 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 돌연변이를 추가적으로 가질 수 있다. 구체적인 예로는 엑손 19 결실 돌연변이를 추가적으로 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR, 엑손 19 결실 돌연변이를 추가적으로 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR, L858R을 추가적으로 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR, L858R을 추가적으로 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR, L861Q를 추가적으로 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR, L861Q를 추가적으로 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR, G719X를 추가적으로 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR, G719X를 추가적으로 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR, E709X를 추가적으로 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR, E709X를 추가적으로 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR, 엑손 20 삽입 돌연변이를 추가적으로 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR, 및 엑손 20 삽입 돌연변이를 추가적으로 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR이 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 엑손 19 결실 돌연변이를 추가적으로 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR, 엑손 19 결실 돌연변이를 추가적으로 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR, L858R을 추가적으로 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR, 및 L858R을 추가적으로 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR이다.

또한, 엑손 18 및/또는 엑손 20 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR은 상기 엑손 19 결실 돌연변이, L858R, L861Q, G719X, E709X 및 엑손 20 삽입 돌연변이에 더하여, T790M 돌연변이를 추가적으로 가질 수 있다. T790M은 엑손 20 영역에서의 후천성 내성 돌연변이이다. T790M은 기존 EGFR 억제제들의 사용에 의해 생성되는 것으로 알려져 있다. T790M의 획득은 종종 악성 종양 환자와 관련하여 기존 약물들의 효과를 감소시킨다.

본 발명에서, 예로는 T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, 엑손 19 결실 돌연변이를 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, 엑손 19 결실 돌연변이를 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, L858R을 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, L858R을 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, L861Q를 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, L861Q를 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, G719X를 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, G719X를 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, E709X를 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, E709X를 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, 엑손 20 삽입 돌연변이를 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR; 및 T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, 엑손 20 삽입 돌연변이를 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR이 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, 엑손 19 결실 돌연변이를 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, 엑손 19 결실 돌연변이를 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR; T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, L858R을 가지는 엑손 18 영역에 L718X 돌연변이를 가지는 EGFR; 및 T790M 돌연변이를 추가적으로 가지는, L858R을 가지는 엑손 20 영역에 L792X 돌연변이를 가지는 EGFR이다.

상기 복합 돌연변이를 가지는 EGFR들 중, 엑손 18 영역에 L718Q 돌연변이를 가지는 EGFR, 엑손 20 영역에 L792F 돌연변이를 가지는 EGFR, L792H 돌연변이를 가지는 EGFR 및 L792Y 돌연변이를 가지는 EGFR이 특히 바람직하다.

본 발명에서, 악성 종양 환자에 의해 발현되는 EGFR에서 돌연변이를 검출하기 위한 방법은 방법이 돌연변이를 검출할 수 있는 한 특별히 제한되지 않으며, 임의의 공지의 검출 방법이 사용될 수 있다.

EGFR 돌연변이의 검출에 사용되는 샘플은 샘플이 악성 종양 환자로부터 단리된 생물학적 샘플, 특히 악성 종양 환자로부터 수득되며 악성 종양 세포를 함유하는 샘플인 한, 특별히 제한되지 않는다. 생물학적 샘플의 예로는 체액 (예컨대 혈액, 소변 등), 조직, 이들의 추출물, 및 수득된 조직의 배양물이 포함된다. 생물학적 샘플을 수득하기 위한 방법은 생물학적 샘플의 유형에 따라 적합하게 선택될 수 있다.

생물학적 샘플은 측정 방법에 따라 적절하게 처리되는 것에 의해 제조된다. 또한, 검출에 사용되는 프라이머 또는 프로브를 포함하는 시약은 해당 측정 방법에 따라 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 일 실시양태에서는, 악성 종양 환자에의 항종양제의 투여 전에, 악성 종양 환자에 의해 발현되는 EGFR에서 본 발명 돌연변이의 존재를 검출하는 단계가 수행될 수 있다.

악성 종양은 서로 다른 종류의 악성 종양 세포 2종 이상을 포함할 수 있다. 또한, 2종 이상의 악성 종양이 단일 환자에서 생성될 수 있다. 이에 따라, 단일 환자가 동시에 서로 다른 EGFR 돌연변이 (예를 들면, 엑손 18 돌연변이는 L718Q 및 L718V 엑손 18 돌연변이이고; 엑손 20 돌연변이는 L792F, L792H, L792Y, L792R, L792V 및 L792P 엑손 20 돌연변이이나; 여기에 제한이 있는 것은 아님)를 가질 수도 있다.

본 발명의 항종양제는 활성 성분으로서 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 (화합물 (A)) 또는 그의 염을 포함한다. 화합물 (A)는 하기 화학식으로 표시된다.

<화학식 1>

하기에서는, 본 발명 화합물을 제조하기 위한 방법을 설명한다.

본 발명의 화합물 A는 예를 들면 WO2015/025936A1호에 개시되어 있는 제조 방법, 실시예에서 기술되는 방법 등을 통하여 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 제조 방법이 그러한 반응 예들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물 A가 광학 이성질체, 입체이성질체 및 호변이성질체와 같은 이성질체를 가지는 경우, 달리 상술되지 않는 한 임의의 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명 화합물의 영역 내에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 광학 이성질체를 가지는 경우, 라세미 혼합물 및 라세미 혼합물로부터 분리되는 광학 이성질체들 역시 달리 상술되지 않는 한 본 발명 화합물의 영역 내에 포함된다.

화합물 A의 염은 임의의 제약상 허용되는 염을 지칭하며; 예로는 염기 부가염 및 산 부가염이 포함된다.

염기 부가염의 예로는 알칼리 금속염 예컨대 소듐염 및 칼륨염; 알칼리토 금속염 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염; 암모늄염; 및 유기 아민염 예컨대 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민염이 포함된다.

산 부가염의 예로는 무기산 염 예컨대 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 및 퍼클로레이트; 유기산 염 예컨대 아세테이트, 포르메이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트 및 트리플루오로아세테이트; 그리고 술포네이트 예컨대 메탄술포네이트, 이세티오네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트가 포함된다.

본 발명의 화합물 또는 그의 염은 그의 전구약물도 포괄한다. 전구약물은 생체 내에서 생리학적 조건하에 효소, 위산 등과의 반응을 통하여 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있는 화합물, 즉 효소 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있는 화합물; 또는 위산 등에 의한 가수분해 등에 의해 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 또한, 전구약물은 문헌 ["Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals]," Vol. 7, Molecular Design, published in 1990 by Hirokawa Shoten Co., pp. 163-198]에 기술되어 있는 것들과 같이 생리학적 조건하에서 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있는 화합물일 수 있다.

질환의 설명

본 발명에서 표적으로 하는 종양의 구체적인 예로는 두부 및 경부 암, 위장관 암 (식도암, 위암, 십이지장암, 간암, 담도암 (예컨대 담낭암 및 담관암), 췌장암, 결장직장암 (예컨대 결장암 및 직장암 등), 폐암 (예컨대 비-소-세포 폐암, 소-세포 폐암 및 중피종), 유방암, 생식기암 (난소암, 자궁암 (예컨대 자궁경부암 및 자궁내막암) 등), 비뇨기암 (예컨대 신장암, 방광암, 전립선암 및 고환 종양), 조혈 종양 (예컨대 백혈병, 악성 림프종 및 다발성 골수종), 골육종, 연-조직 육종, 피부암, 뇌암 등이 포함되나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다. 바람직한 예로는 폐암, 유방암, 두부 및 경부 암, 뇌암, 자궁암, 위장관 암, 조혈 종양 및 피부암이 포함된다. 폐암이 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물 또는 그의 염이 약제로 사용되는 경우, 필요에 따라 제약용 담체가 첨가됨으로써 예방 및 치료 목적에 따른 적합한 투약 형태를 형성할 수 있다. 투약 형태의 예로는 경구 제제, 주사제, 좌약, 연고, 패치 등이 포함된다. 경구 제제가 바람직하다. 그와 같은 투약 형태들은 관련 기술분야 통상의 기술자에게 통상적으로 알려져 있는 방법에 의해 형성될 수 있다.

제약상 허용되는 담체로는, 제제 재료로 사용되는 다양한 통상적인 유기 또는 무기 담체 재료들이 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 또는 착색제로서 고체 제제에; 또는 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제 또는 유화제로서 액체 제제에 블렌딩될 수 있다. 또한, 필요할 경우, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 및 안정화제와 같은 제약용 제제 첨가제들이 사용될 수도 있다.

경구 고체 제제는 하기와 같이 제조된다. 임의적으로 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 풍미-차단제 또는 향미제 등과 함께 부형제가 본 발명의 화합물에 첨가된 후, 생성되는 혼합물이 통상적인 방법에 의해 정제, 코팅된 정제, 과립, 분말, 캡슐 등으로 제제화된다.

부형제의 예로는 락토스, 수크로스, D-만니톨, 글루코스, 전분, 칼슘 카르보네이트, 카올린, 미세결정질 셀룰로스 및 규산 무수물이 포함된다. 결합제의 예로는 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 단순 시럽, 액체 글루코스, 액체 α-전분, 액체 젤라틴, D-만니톨, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셸락, 칼슘 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다. 붕해제의 예로는 건조 전분, 소듐 알기네이트, 분말화된 아가, 소듐 수소 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 락토스 등이 포함된다. 윤활제의 예로는 정제된 활석, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 붕사, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 착색제의 예로는 산화 티타늄, 산화 철 등이 포함된다. 풍미-차단제 또는 향미제의 예로는 수크로스, 고미 오렌지 껍질, 시트르산, 타르타르산 등이 포함된다.

경구 투여용 액체 제제가 제조되는 경우, 풍미-차단제, 완충제, 안정화제, 향미제 등이 본 발명의 화합물에 첨가될 수 있으며; 생성되는 혼합물이 통상적인 방법에 따라 경구 액체 제제, 시럽, 엘릭시르 등으로 제제화될 수 있다.

주사제가 제조되는 경우, pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등이 본 발명의 화합물에 첨가될 수 있으며; 혼합물이 통상적인 방법에 따라 피하, 근육내 또는 정맥내 주사제로 제제화될 수 있다.

본원에서 사용되는 pH 조정제 및 완충제의 예로는 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트 및 소듐 포스페이트가 포함된다. 안정화제의 예로는 소듐 피로술파이트, EDTA, 티오글리콜산 및 티오락트산이 포함된다. 국소 마취제의 예로는 프로카인 히드로클로라이드 및 리도카인 히드로클로라이드가 포함된다. 등장화제의 예로는 소듐 클로라이드, 글루코스, D-만니톨 및 글리세롤이 포함된다.

좌약이 제조되는 경우, 관련 분야에 알려져 있는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 카카오 버터 및 지방산 트리글리세리드; 및 필요에 따라 계면활성제 예컨대 트윈(Tween) 80 (등록 상표)이 화합물 A에 첨가될 수 있으며, 생성되는 혼합물이 통상적인 방법에 따라 좌약으로 제제화될 수 있다.

연고가 제조되는 경우, 통상적으로 사용되는 베이스, 안정화제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 화합물 A에 블렌딩될 수 있으며; 수득되는 혼합물이 통상적인 방법에 따라 연고로 혼합 및 제제화된다.

베이스의 예로는 액체 파라핀, 백색 광유, 백색 밀랍, 옥틸 도데실 알콜 및 파라핀이 포함된다.

보존제의 예로는 메틸 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트 및 프로필 파라옥시벤조에이트가 포함된다.

패치가 제조되는 경우, 상기한 연고, 크림, 젤, 페이스트 등이 통상적인 방법에 따라 통상적인 기재에 적용될 수 있다.

기재의 예로는 면, 스테이플 섬유 또는 화학 섬유를 포함하는 직조 직물 또는 부직 직물이 포함되며; 유연성 비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 폼 시트가 사용될 수도 있다.

해당 투약 단위 형태 각각에 혼입될 화합물 A의 양은 화합물이 투여되는 환자의 상태, 그의 투약 형태 등에 따라 달라진다. 일반적으로, 경구 작용제의 경우, 화합물의 양은 바람직하게는 투약 단위 형태 당 0.05 내지 1000 mg이다. 주사제의 경우, 화합물의 양은 바람직하게는 투약 단위 형태 당 0.01 내지 500 mg이며; 좌약의 경우, 화합물의 양은 바람직하게는 투약 단위 형태 당 1 내지 1000 mg이다.

또한, 그와 같은 투약 형태 중 의약의 하루 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령, 성 등에 따라 달라지므로, 일반화될 수 없다. 보통, 본 발명 화합물의 성인 (체중: 50 kg)에 대한 하루 투여량은 일반적으로는 0.05 내지 5000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 1000 mg일 수 있으며; 바람직하게는 1회 투여분으로, 또는 일 당 2 내지 3회의 분할 투여분으로 투여된다.

본 발명은 또한 엑손 18 및/또는 엑손 20 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자에게 화합물 A 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 악성 종양 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 엑손 18 및/또는 엑손 20 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자를 치료하기 위한, 화합물 A 또는 그의 염을 제공한다.

본 발명은 또한 화합물 A 또는 그의 염의, 엑손 18 및/또는 엑손 20 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자를 치료하기 위한 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 화합물 A 또는 그의 염의, 엑손 18 및/또는 엑손 20 치료-내성 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 악성 종양 환자에서의 활성 성분으로서 화합물 A 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 사용하는 화학요법의 치료 효과의 예측 방법으로서, 하기의 단계 (1) 및 (2)를 포함하는 방법을 제공한다:

(1) 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에 함유되어 있는 EGFR 유전자 돌연변이의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및

(2) 단계 (1)의 검출 결과가 엑손 18 및/또는 엑손 20 치료-내성 돌연변이를 EGFR 유전자가 가지고 있음을 발견하는 경우, 화학요법이 환자에게 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 단계.

본 발명은 또한 하기의 단계 (1) 내지 (3)을 포함하는, 악성 종양 환자의 치료 방법을 제공한다:

(1) 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에 함유되어 있는 EGFR 유전자 돌연변이의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및

(2) 단계 (1)의 검출 결과가 엑손 18 및/또는 엑손 20 치료-내성 돌연변이를 EGFR 유전자가 가지고 있음을 발견하는 경우, 활성 성분으로서 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 사용하는 화학요법이 환자와 관련하여 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 단계; 및

(3) 단계 (2)에서 활성 성분으로서 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 사용하는 화학요법에 충분히 반응할 가능성이 높다고 예측되었던 악성 종양 환자에게 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 투여하는 단계.

EGFR 유전자의 염기 서열은 공공에 알려져 있다. cDNA 염기 서열의 진뱅크 등재 번호는 NM_005228.4이다.

"치료 효과"는 종양 수축 효과, 재발-억제 효과, 생명-연장 효과 등에 의해 평가될 수 있다. 재발-억제 효과는 비-재발 기간의 연장 정도 또는 재발률의 개선 정도로 나타낼 수 있으며; 생명-연장 효과는 전체 생존 시간의 정도 또는 무-진행 생존 중앙값의 연장 정도 등으로 나타낼 수 있다. 활성 성분으로서 화합물 A 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 사용하는 화학요법의 "충분한 치료 효과"는 예를 들면 활성 성분으로서 화합물 A 또는 그의 염을 포함하는 항종양제의 투여에 의해, 비-투여와 비교하였을 때의 생존 시간의 연장, 재발의 억제 등과 같은 탁월한 치료 효과가 수득된다는 것을 의미한다.

[ 실시예 ]

하기에서는, 하기 시험 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 기술한다. 그러나, 본 발명이 이와 같은 실시예 (시험 실시예)로 제한되는 것은 아니다.

시험 실시예 1

시험관내 약물 효능 시험

HEK293 세포를 사용한 돌연변이 EGFR 강제 발현 시스템에서의 세포내 인산화의 평가 결과 (억제 활성)

하기의 지표를 바탕으로, 화합물의 세포내 표적 억제 활성을 평가하였다: 점프인(Jump-In) (상표명) 그립(Grip) (상표명) HEK293 세포 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific) Inc. 사) (이하 "HEK293 세포"로도 지칭됨)를 사용한 돌연변이 EGFR 강제 발현 시스템에서의 세포내 EGFR 인산화. HEK293 세포를 10 % 투석 FBS를 함유하는 글루타맥스(GlutaMAX) (상표명)-I (고도 글루코스) (써모 피셔 사이언티픽 Inc. 사)를 포함하는 D-MEM 중에서 유지하였다. HEK293 세포를 웰 당 세포 계수가 10,000이 되도록 96-웰 편평-저 마이크로플레이트의 각 웰에 시딩하고, 5 % CO₂ 기체-함유 인큐베이터에서 37 ℃로 밤새 인큐베이팅하였다. 다음에, 비아펙트(ViaFect) (상표명) 형질감염 반응물 (프로메가 코포레이션(Promega Corporation) 사)을 사용하여, Opti-MEM (상표명) I (써모 피셔 사이언티픽 Inc. 사)과 함께, 인간 EGFR 유전자 (Del E746-A750 (이하 "Ex19del"로도 지칭됨), Ex19del+T790M (기호 "+"는 둘 모두의 돌연변이가 함유되어 있음을 표시함), Ex19del+T790M+L718Q, Ex19del+T790M+L792H, Ex19del+T790M+L792F, Ex19del+T790M+L792Y, L858R, L858R+T790M, L858R+T790M+L718Q, L858R+T790M+L792H, L858R+T790M+L792F 또는 L858R+T790M+L792Y)를 코딩하는 pcDNA™ 6.2/V5-DEST 벡터를 도입하였다. 세포를 다시 5 % CO₂ 기체-함유 인큐베이터에서 37 ℃로 밤새 인큐베이팅하였다. 다음날, 화합물 A, 에를로티닙, 아파티닙 및 오시메르티닙 (이하 에를로티닙, 아파티닙 및 오시메르티닙은 각각 "비교용 화합물"로 지칭될 수 있음)을 개별적으로 DMSO에 용해시키고, DMSO 또는 배지로 희석하였다. 다음에, 용액을 개별적으로 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 5 % CO₂ 기체-함유 인큐베이터에서 37 ℃로 6시간 동안 세포를 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후, 20 % 중성 완충된 포르말린 (와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈(Wako Pure Chemical Industries), Ltd. 사)을 사용하여 세포를 고정하고, 오디세이(Odyssey) (상표명) 블로킹 완충제 (PBS) (M&S 테크노시스템즈(TechnoSystems) Inc. 사)에 의해 블로킹하였다. 다음에, 세포를 오디세이 (상표명) 블로킹 완충제 (PBS)를 사용하여 1/200으로 희석된 일차 항체 (EGFR 항체 칵테일 #AHR5062 (써모 피셔 사이언티픽 Inc. 사) 및 포스포-EGFR 수용체 (Tyr1068) 항체 #2234L (CST))와 반응시키고, 4 ℃에서 밤새 세포를 방치시켰다. 다음날, 세포를 오디세이 (상표명) 블로킹 완충제 (PBS)를 사용하여 1/800으로 희석된 이차 항체 (IRDye 800CW 고트 어래빗(Goat aRabbit) #926-32211 및 IRDye 680RD 고트 어마우스(Goat aMouse) #926-68070 (M&S 테크노시스템즈 Inc. 사))와 반응시키고, 실온에서 1시간 동안 세포를 방치시켰다. 오디세이 (상표명) CLx 적외선 영상화 시스템 (LI-COR 바이오사이언스(Bioscience) 사)을 사용하여 800 nm 및 700 nm 형광 파장에서 형광 강도 (이하 "FI"로도 지칭됨)를 검출하였다.

800 nm 또는 700 nm의 형광 파장에서 검출된 FI로부터 일차 항체가 없는 웰의 FI를 차감하는 것에 의해 수득된 값을 FI (800, EGFR)-블랭크 (800 nm) 및 FI (700, p-EGFR)-블랭크 (700 nm)로 지칭하였다. 각 웰의 FI (700, p-EGFR)-블랭크를 FI (800, EGFR)-블랭크로 나누는 것에 의해 수득되는 값을 FI (p-EGFR/EGFR)인 것으로 측정하였다. 인산화된 EGFR 비율은 EGFR이 50 %까지 인산화되는 시험 화합물의 농도 (IC₅₀ (μM))를 측정하기 위한 하기 수학식을 사용하여 계산하였다. 표 1에 결과를 나타내었다.

인산화된 EGFR 비율 (%) = T/C × 100

T: 시험 화합물이 첨가된 웰의 FI (p-EGFR/EGFR).

C: 시험 화합물이 첨가되지 않은 웰의 FI (p-EGFR/EGFR).

표 1에서 분명한 바와 같이, 화합물 A는 L718Q 및 L792X를 함유하는 복합 돌연변이 EGFR의 세포내 인산화에 대하여 고도의 억제 활성을 나타내었으며; 에를로티닙, 아파티닙 및 오시메르티닙의 것에 비해 활성이 더 높았다.

<표 1>

SEQUENCE LISTING <110> TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> L718 AND/OR L792 MUTANT TREATMENT-RESISTANT EGFR INHIBITOR <130> P19-261WO <150> JP 2018-247131 <151> 2018-12-28 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1210 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala 1 5 10 15 Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln 20 25 30 Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe 35 40 45 Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn 50 55 60 Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys 65 70 75 80 Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val 85 90 95 Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr 100 105 110 Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn 115 120 125 Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu Ile Leu 130 135 140 His Gly Ala Val Arg Phe Ser Asn Asn Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu 145 150 155 160 Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met 165 170 175 Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro 180 185 190 Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln 195 200 205 Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg 210 215 220 Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys 225 230 235 240 Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp 245 250 255 Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro 260 265 270 Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly 275 280 285 Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His 290 295 300 Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu 305 310 315 320 Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val 325 330 335 Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn 340 345 350 Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp 355 360 365 Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr 370 375 380 Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu 385 390 395 400 Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp 405 410 415 Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln 420 425 430 His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu 435 440 445 Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser 450 455 460 Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu 465 470 475 480 Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu 485 490 495 Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro 500 505 510 Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn 515 520 525 Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly 530 535 540 Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro 545 550 555 560 Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro 565 570 575 Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val 580 585 590 Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp 595 600 605 Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys 610 615 620 Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly 625 630 635 640 Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu 645 650 655 Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His 660 665 670 Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu 675 680 685 Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu 690 695 700 Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser 705 710 715 720 Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu 725 730 735 Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser 740 745 750 Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser 755 760 765 Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser 770 775 780 Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp 785 790 795 800 Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn 805 810 815 Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg 820 825 830 Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro 835 840 845 Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala 850 855 860 Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp 865 870 875 880 Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp 885 890 895 Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser 900 905 910 Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu 915 920 925 Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr 930 935 940 Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys 945 950 955 960 Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln 965 970 975 Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro 980 985 990 Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp 995 1000 1005 Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe 1010 1015 1020 Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu 1025 1030 1035 Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn 1040 1045 1050 Gly Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg 1055 1060 1065 Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp 1070 1075 1080 Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro 1085 1090 1095 Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln 1100 1105 1110 Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro 1115 1120 1125 His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln 1130 1135 1140 Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala 1145 1150 1155 Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln 1160 1165 1170 Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Lys 1175 1180 1185 Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln 1190 1195 1200 Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala 1205 1210 ?

Claims (12)

1. (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 (화합물 (A)) 또는 그의 염을 포함하는, 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되며 여기서 X는 임의의 아미노산 잔기를 나타내는 것인 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자의 치료를 위한 항종양제.
2. 제1항에 있어서, EGFR이 추가적으로 엑손 19 결실 돌연변이, L858R, L861Q, G719X, E709X 및 엑손 20 삽입 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 것인 항종양제.
3. 제2항에 있어서, EGFR이 추가적으로 T790M 돌연변이를 가지는 것인 항종양제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L718X 돌연변이가 L718Q 돌연변이인 항종양제.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L792X 돌연변이가 L792H, L792F 또는 L792Y인 항종양제.
6. 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자에게 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 악성 종양 환자의 치료 방법.
7. 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자를 치료하기 위한, (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염.
8. (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염의, 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자를 치료하기 위한 용도.
9. (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염의, 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
10. 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되며 여기서 X는 임의의 아미노산 잔기를 나타내는 것인 적어도 1종의 돌연변이를 가지는 EGFR을 발현하는 악성 종양 환자를 치료하기 위한, (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
11. 하기의 단계 (1) 및 (2)를 포함하는, 악성 종양 환자에서의 활성 성분으로서 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과의 예측 방법:
    (1) 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에 함유되어 있는 EGFR 유전자 돌연변이의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및
    (2) 단계 (1)의 검출 결과가 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되며 여기서 X는 임의의 아미노산 잔기를 나타내는 것인 적어도 1종의 돌연변이를 EGFR 유전자가 가지고 있음을 발견하는 경우, 화학요법이 환자와 관련하여 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 단계.
12. 하기의 단계 (1) 내지 (3)을 포함하는, 악성 종양 환자의 치료 방법:
    (1) 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에 함유되어 있는 EGFR 유전자 돌연변이의 존재 또는 부재를 검출하는 단계;
    (2) 단계 (1)의 검출 결과가 엑손 18의 L718X 돌연변이 및 엑손 20의 L792X 돌연변이로 이루어진 군에서 선택되며 여기서 X는 임의의 아미노산 잔기를 나타내는 것인 적어도 1종의 돌연변이를 EGFR 유전자가 가지고 있음을 발견하는 경우, 활성 성분으로서 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 사용한 화학요법이 환자와 관련하여 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 단계; 및
    (3) 단계 (2)에서 활성 성분으로서 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 포함하는 항종양제를 사용한 화학요법에 충분히 반응할 가능성이 높다고 예측되었던 악성 종양 환자에게 (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염을 투여하는 단계.

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