KR20210107607A - 안과용 조성물 - Google Patents

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라이온 가부시키가이샤
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Abstract

(A) 페닐레프린 및 그 염으로부터 선택되는 1종 이상과, (B) 테르페노이드로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 안과용 조성물로 함으로써 누액층 안정화 효과를 높이고, 또한 단시간에서 빈회 점안에 의해서도 페닐레프린에 의한 누액층 안정화 효과를 유지한 채, 산동을 억제할 수 있다.

Description

안과용 조성물
본 발명은 페닐레프린을 함유하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
안구건조는 유병률이 높은 질환 또는 증상이다. 추가해서, 일본을 포함하는 아시아에서의 유병률은 유럽과 미국보다 높은 것이 보고되고 있다. 또한, 안구건조의 리스크 팩터인 「가령(加齡)」, 「콘택트 렌즈 착용」, 「장시간 컴퓨터 작업」에 기인하는 유소자수는 장래에 걸쳐서 계속 증가할 것으로 예상된다.
누액층의 파괴(불안정화)는 누액 유층의 이상, 액층의 수분량 감소나 분비형 뮤신의 이상, 또는 상피의 물에 젖음성 저하에 의해 야기된다. 현재, 일본에는 안구건조를 야기하는 누액층 파괴의 원인을 눈 표면의 부족 성분을 찾아서, 그것을 보충함으로써 안구건조를 치료한다고 하는, 새로운 안구건조의 진단·치료의 콘셉트(각각, TFOD(tear film oriented diagnosis: 눈 표면의 층별 진단) 및 TFOT(tear film oriented therapy: 눈 표면의 층별 치료)가 생겨, 안구건조 진료에 극히 유용한 것으로 되어 있다.
안구건조의 치료약으로서, 종래 의료용 및 일반용 의약품에 있어서의 치료에서는 염화나트륨이나 염화칼륨 등의 무기염류를 함유한 인공 누액이 널리 사용되어 왔지만, 이들은 누액의 보충을 목적으로 한 일시적인 효과일뿐이었다. 최근에는, 히알루론산나트륨, 디쿠아포솔나트륨, 레바미피드와 같이 안구건조에 대하여 유효한 성분을 배합한 점안약도 시판되기 시작하고 있다. 이들의 성분은 뮤신이나 수분의 발현을 촉진하고, 누액층을 안정화하는 작용이 있는 반면에, 디쿠아포솔나트륨에는 안지(眼脂)의 발생이나 눈의 통증, 레바미피드에는 미각 장애가 성분 특유의 부작용으로서 발생하는 것이 보고되고 있다(특허문헌 1, 2 참조).
상술한 바와 같이, 안구건조에 대한 유효 성분의 종류는 적고, 부작용이 문제가 되는 것도 있기 때문에, 새로운 안구건조 치료약의 개발이 요구되고 있었다.
일본 특허 제6267003호 공보 일본 특허 제6060168호 공보
상기 상황을 감안하여, 본 발명자들은 페닐레프린이 누액층 안정화 효과, 마이봄 분비 촉진 효과에 우수한 것을 지견했다. 페닐레프린은 누액층 안정화 효과, 마이봄 분비 촉진 효과에 우수하여, 안구건조 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 페닐레프린은 의료용에 있어서, 5w/v%(질량/체적%, g/100mL 이하 동일하며, 이하에 %로 기재함)의 점안액이 안저 검사시의 산동을 목적으로 사용되고 있다. 한편, 일반용 의약품에 있어서는 승인 기준 최대 배합 농도가 0.1%이며, 통상의 용법에서는 산동이 생기는 경우는 거의 없다. 그러나, 단시간에 빈회 점안한 경우에는 약한 산동이 생기는 것이 명백하게 되었다. 이상의 것으로부터, 누액층 안정화 효과를 높이고 또한 단시간에 빈회 점안에 의해서도, 페닐레프린에 의한 누액층 안정화 효과를 유지한 채, 산동을 억제할 수 있는 안과용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의검토한 결과, (A) 페닐레프린 및 그 염으로부터 선택되는 1종 이상에, (B) 테르페노이드로부터 선택되는 1종 이상과, 바람직하게는 (C) 제4급 암모늄염, 소르빈산 및 그 염, 폴리헥사나이드 및 그 염, 및 파라옥시벤조산 에스테르로부터 선택되는 1종 이상을 병용함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 지견하고, 본 발명을 달성하는데 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기 안과용 조성물을 제공한다.
1. (A) 페닐레프린 및 그 염으로부터 선택되는 1종 이상과, (B) 테르페노이드로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 안과용 조성물.
2. 또한, (C) 제4급 암모늄염, 소르빈산 및 그 염, 폴리헥사나이드 및 그 염, 및 파라옥시벤조산 에스테르로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 1에 기재된 안과용 조성물.
3. 또한, (D) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜, 클로르페니라민말레산염, 엡실론 아미노카프론산, 아스파라긴산 및 그 염, 및 에데트산 및 그 염으로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 1 또는 2에 기재된 안과용 조성물.
4. (B) 성분이 멘톨, 보르네올, 캄퍼, 게라니올, 페퍼민트유, 스피어민트유 및 유칼리유로부터 선택되는 1종 이상인 1∼3 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면, 페닐레프린 또는 그 염에 의한 누액층 안정화 효과를 높이고 또한 단시간의 빈회 사용에 의해서도, 누액층 안정화 효과를 유지한 채, 산동이 생기지 않는 안과용 조성물을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
[(A) 성분]
(A) 성분은 페닐레프린 및 그 염으로부터 선택되는 1종 이상이며, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합시켜 사용할 수 있다. 예를 들면, 페닐레프린염으로서는 페닐레프린 염산염 등의 의약적으로 허용되는 염을 들 수 있다. (A) 성분의 배합량은 누액층 안정화 효과의 점에서, 안과용 조성물 중 0.01∼5%이며, 0.025∼5%가 바람직하고, 0.1∼5%가 보다 바람직하다. 또한, 산동 억제 효과의 점에서, 0.01∼1%가 보다 바람직하고, 0.1∼0.5%가 더욱 바람직하다.
[(B) 성분]
(B) 성분은 테르페노이드로부터 선택되는 1종 이상이며, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합시켜 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서의 테르페노이드란 이소프렌 유닛을 구성 단위로 하는 구조를 갖는 것으로, 예를 들면 테르펜 탄화수소, 테르펜 알콜, 테르펜 알데히드, 테르펜 케톤 등을 들 수 있다. 또한, 탄소수에 의해, 모노테르펜, 세스퀴테르펜, 디테르펜, 트리테르펜, 테트라테르펜이 있다. 구체적으로는, 멘톨, 멘톤, 캄퍼, 보르네올, 용뇌, 게라니올, 시네올, 리날로올, 스트로넬롤 및 리모넨 등의 모노테르펜, 레티놀 및 레티날 등의 디테르펜, 카로티노이드 등의 테트라테르펜 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 모노테르펜을 사용하는 것이 바람직하다. 이들의 테르페노이드는 d체, l체 또는 dl체 중 어느 것이어도 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 테르페노이드로서 상기 화합물을 함유하는 정유를 사용해도 좋다. 이러한 정유로서는, 예를 들면 유칼리유, 벨르가못유, 회향유, 로즈유, 박하유, 페퍼민트유, 스피어민트유, 및 이엽시과(Dipterocarpaceae) 식물의 정유, 로즈마린유, 라벤더유 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 멘톨, 보르네올, 캄퍼, 게라니올, 페퍼민트유, 스피어민트유, 유칼리유가 바람직하다.
(B) 성분의 배합량은 누액층 안정화 효과, 산동 억제 효과의 점에서, 안과용 조성물 중 0.00005∼0.3%가 바람직하고, 0.0001∼0.2%가 보다 바람직하고, 0.0005∼0.1이 더욱 바람직하다. 또한, 누액층 안정화 효과의 점에서 상한은 0.03% 이하가 특히 바람직하다.
각 성분의 안과용 조성물 중의 바람직한 범위는 이하와 같다.
멘톨을 배합하는 경우, 0.00005∼0.2%가 바람직하고, 0.0001∼0.1%가 보다 바람직하고, 0.0005∼0.03%가 더욱 바람직하고, 0.001∼0.03%가 특히 바람직하고, 0.019∼0.03%가 가장 바람직하다.
보르네올을 배합하는 경우, 0.00005∼0.2%가 바람직하고, 0.0001∼0.1%가 보다 바람직하고, 0.0005∼0.03%가 더욱 바람직하고, 0.001∼0.03%가 특히 바람직하고, 0.009∼0.03%가 가장 바람직하다.
캄퍼를 배합하는 경우, 0.0001∼0.1%가 바람직하고, 0.0005∼0.05%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.01%가 더욱 바람직하고, 0.002∼0.01%가 특히 바람직하다.
게라니올을 배합하는 경우, 0.0001∼0.1%가 바람직하고, 0.0005∼0.05%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.03%가 더욱 바람직하고, 0.009∼0.03%가 특히 바람직하다.
페퍼민트유, 스피어민트유를 배합하는 경우, 0.0001∼0.1%가 바람직하고, 0.0005∼0.05%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.03%가 더욱 바람직하고, 0.009∼0.03%가 특히 바람직하다.
유칼리유를 배합하는 경우, 0.0002∼0.2%가 바람직하고, 0.001∼0.1%가 보다 바람직하고, 0.002∼0.03%가 더욱 바람직하고, 0.009∼0.03%가 특히 바람직하고, 0.009∼0.02%가 가장 바람직하다.
(B)/(A)로 표현되는 함유 질량비는 누액층 안정화 효과를 높이고, 산동 억제 효과의 점에서, 0.001∼1이 바람직하고, 0.005∼0.5이 보다 바람직하고, 0.01∼0.3이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 비율은 w/v%비이지만, 질량비와 같은 값이 된다.
[(C) 성분]
(C) 성분은 제4급 암모늄염, 소르빈산 및 그 염, 폴리헥사나이드 및 그 염, 및 파라옥시벤조산 에스테르로부터 선택되는 1종 이상이며, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합시켜 사용할 수 있다. 예를 들면, 제4급 암모늄염으로서는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등, 소르빈산염으로서는 소르빈산 칼륨 등, 폴리헥사나이드로서는 염산폴리헥사나이드, 파라옥시벤조산 에스테르로서는 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸 등을 들 수 있다. 이들을 배합함으로써 산동 억제 효과가 보다 높아져, (A) 성분의 배합량이 높은 경우에도, 산동 억제 효과를 보다 얻을 수 있다.
(C) 성분의 배합량은 산동 억제 효과의 점에서, 안과용 조성물 중 0.00005∼1%가 바람직하고, 0.0001∼1%가 보다 바람직하고, 0.0005∼0.5%가 더욱 바람직하고, 0.001∼0.3%가 특히 바람직하다.
각 성분의 안과용 조성물 중의 바람직한 범위는 이하와 같다.
제4급 암모늄염을 배합하는 경우, 0.0001∼0.1%가 바람직하고, 0.0005∼0.05%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.01%가 더욱 바람직하다.
소르빈산 및 그 염을 배합하는 경우, 0.005∼1.0%가 바람직하고, 0.01∼0.5%가 보다 바람직하고, 0.05∼0.3%가 더욱 바람직하다.
폴리헥사나이드 및 그 염을 배합하는 경우, 0.00005∼0.05%가 바람직하고, 0.0001∼0.02%가 보다 바람직하고, 0.0001∼0.01%가 더욱 바람직하다.
파라옥시벤조산 에스테르를 배합하는 경우, 0.001∼0.3%가 바람직하고, 0.005∼0.2%가 보다 바람직하고, 0.01∼0.1%가 더욱 바람직하다.
((B)+(C))/(A)로 표현되는 함유 질량비는 산동 억제 효과 및 눈 자극 억제 효과의 점에서, 0.001∼3이 바람직하고, 0.005∼2이 보다 바람직하고, 0.01∼1이 더욱 바람직하고, 0.02∼0.7이 특히 바람직하다. 또한, 상기 비율은 w/v%비이지만, 질량비와 같은 값이 된다.
[(D) 성분]
(D) 성분은 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜, 클로르페니라민말레산염, 엡실론 아미노카프론산, 아스파라긴산 및 그 염, 및 에데트산 및 그 염으로부터 선택되는 1종 이상이며, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합시켜 사용할 수 있다. 이들을 배합함으로써 산동 억제 효과가 보다 높아져, (A) 성분의 배합량이 높은 경우에도 산동 억제 효과를 보다 얻을 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜이 바람직하다.
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(POE 경화 피마자유)는 수첨한 피마자유에 산화 에틸렌을 부가 중합함으로써 얻어지는 화합물이며, 산화 에틸렌의 평균 부가 몰수가 상이한 몇 개의 종류가 알려져 있다. 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유에 있어서의 산화 에틸렌의 평균 부가 몰수에 대해서는 특별히 한정은 없지만, 5∼100mol이 예시된다. 구체적으로는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 5(EO 평균 부가 몰수 5), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10(EO 평균 부가 몰수 10), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 20(EO 평균 부가 몰수 20), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 30(EO 평균 부가 몰수 30), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40(EO 평균 부가 몰수 40), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50(EO 평균 부가 몰수 50), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60(EO 평균 부가 몰수 60), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 80(EO 평균 부가 몰수 80), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 100(EO 평균 부가 몰수 100) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60이 바람직하다.
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(POE 소르비탄 지방산 에스테르)로서는 모노라우린산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(폴리소르베이트 20), 모노팔미트산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(폴리소르베이트 40), 모노스테아르산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(폴리소르베이트 60), 트리스테아린산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(폴리소르베이트 65), 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(폴리소르베이트 80)을 들 수 있다. 그 중에서도, 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(폴리소르베이트 80)이 바람직하다.
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜(POEPOP 글리콜)은 특별히 한정되는 것은 아니고, 의약품 첨가물 규격(藥添規)에 기재된 것을 사용할 수 있다. 에틸렌옥시드의 평균 중합도는 4∼200이 바람직하고, 20∼200이 보다 바람직하고, 프로필렌 옥사이드의 평균 중합도는 5∼100이 바람직하고, 20∼70이 보다 바람직하고, 블록공중합체에서도 랜덤 중합체이어도 좋다. 구체적으로는, 폴리옥시에틸렌(200) 폴리옥시프로필렌(70) 글리콜: Lutrol F127(BASF SE제), Unilube 70DP-950B(NOF Corporation제) 등, 폴리옥시에틸렌(120) 폴리옥시프로필렌(40) 글리콜: Pluronic F-87(BASF SE제), 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜: Pluronic F-68(BASF SE제), Pronon #188P(NOF Corporation제) 등, 폴리옥시에틸렌(42) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜: Pluronic P123(BASF SE제), 폴리옥시에틸렌(54) 폴리옥시프로필렌(39) 글리콜: Pluronic P85(BASF SE제), Pronon #235P(NOF Corporation제) 등, 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(20) 글리콜: Pluronic L-44, Tetronic(BASF SE제) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌(200) 폴리옥시프로필렌(70) 글리콜이 바람직하다.
클로르페니라민말레산염은 항히스타민제로서 알려져 있다. 엡실론 아미노카프론산은 소염 수렴제로서 알려져 있다. 아스파라긴산 및 그 염의 아스파라긴산염으로서는 아스파라긴산 칼륨 등을 들 수 있다. 에데트산 및 그 염의 에데트산염으로서는 에데트산 나트륨, 에데트산 나트륨 수화물 등을 들 수 있다.
(D) 성분의 배합량은 안과용 조성물 중 0.0001∼20%가 바람직하고, 0.0005∼10%가 보다 바람직하고, 0.001∼2%가 더욱 바람직하다.
각 성분의 안과용 조성물 중의 바람직한 범위는 이하와 같다.
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 배합하는 경우, 0.001∼1%가 바람직하고, 0.005∼0.5%가 보다 바람직하고, 0.01∼0.2%가 더욱 바람직하다.
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 배합하는 경우, 0.001∼0.5%가 바람직하고, 0.005∼0.4%가 보다 바람직하고, 0.01∼0.2%가 더욱 바람직하다.
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜을 배합하는 경우, 0.01∼20%가 바람직하고, 0.05∼10%가 보다 바람직하고, 0.1∼1%가 더욱 바람직하다.
클로르페니라민말레산염을 배합하는 경우, 0.0001∼0.1%가 바람직하고, 0.0005∼0.05%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.03이 더욱 바람직하다.
엡실론 아미노카프론산을 배합하는 경우, 0.01∼5%가 바람직하고, 0.05∼4%가 보다 바람직하고, 0.1∼2%가 더욱 바람직하다.
아스파라긴산 또는 그 염을 배합하는 경우, 0.01∼3%가 바람직하고, 0.03∼2%가 보다 바람직하고, 0.05∼1%가 더욱 바람직하다.
에데트산 또는 그 염을 배합하는 경우, 0.0001∼1.5%가 바람직하고, 0.0005∼1%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.1%가 더욱 바람직하다.
[기타 성분]
본 발명의 안과용 조성물에는 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, 기타 성분을 적량 배합할 수 있다. 기타 성분으로서는 물, 유성 성분, (D) 성분 이외의 계면활성제, (C) 성분 이외의 방부제, 당류, 완충제, pH 조정제, 등장화제, (D) 성분 이외의 안정화제, 다가 알콜, 점조제, (A) 성분, (D) 성분 이외의 약물 등을 들 수 있다. 이들의 성분은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합하여 배합할 수 있다. 하기에 나타내는 성분의 배합량은 배합하는 경우의 바람직한 범위이다. 또한, 물의 배합량은 안과용 조성물의 잔부로 할 수 있다.
유성 성분으로서, 예를 들면 유동 파라핀, 피마자유, 대두유, 올리브유, 참기름, 옥수수유, 야자유, 아몬드유, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 백색 바셀린, 혼합 토코페롤, 라놀린 등을 들 수 있다. 유 성분을 배합하는 경우의 배합량은 안과용 조성물 중 0.001∼1.0%가 바람직하고, 0.001∼0.5%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.25%가 더욱 바람직하다.
계면활성제로서는, 예를 들면 하기 비이온 계면활성제를 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌 피마자유(POE 피마자유)는 피마자유에 산화 에틸렌을 부가 중합함으로써 얻어지는 화합물이며, 산화 에틸렌의 평균 부가 몰수가 상이한 몇 개의 종류가 알려져 있다. 폴리옥시에틸렌 피마자유에 있어서의 산화 에틸렌의 평균 부가 몰수에 대해서는 특별히 한정은 없지만, 3∼60mol이 예시된다. 구체적으로는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 3(수치는 산화 에틸렌의 평균 부가 몰수, 이하 동일), 폴리옥시에틸렌 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 피마자유 20, 폴리옥시에틸렌 피마자유 35, 폴리옥시에틸렌 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 피마자유 60 등을 들 수 있다.
폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르로서는 스테아르산 폴리에틸렌글리콜-25, 스테아르산 폴리에틸렌글리콜-40 등을 들 수 있고, 그 중에서도 스테아르산 폴리에틸렌글리콜-40이 바람직하다.
(D) 성분 이외의 계면활성제를 배합하는 경우의 배합량은 안과용 조성물 중 0.01∼2.0%가 바람직하고, 0.05∼1.5%가 보다 바람직하고, 0.1∼1.2%가 더욱 바람직하다.
(C) 성분 이외의 방부제로서는 알킬쇄나 벤젠환 등의 소수부를 갖는 방부제로서, 티메로살, 페닐에틸알콜, 알킬아미노에틸글리신, 클로르헥시딘글루콘산 등을 들 수 있다. 방부제를 배합하는 경우의 배합량은 안과용 조성물 중 0.0001∼0.5%가 바람직하다. 단, 배합하는 경우에는 안과용 조성물 중에 0.1% 이하가 바람직하고, 0.01% 이하가 더욱 바람직하다.
당류로서는, 예를 들면 글루코오스, 시클로덱스트린, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다. 또한, 이들은 d체, l체 또는 dl체 중 어느 것이어도 좋다. 당류를 배합하는 경우의 배합량은 안과용 조성물 중 0.001∼5.0%가 바람직하고, 0.001∼1%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.1%가 더욱 바람직하다.
완충제로서는, 예를 들면 시트르산, 시트르산 나트륨, 붕산, 붕사, 인산, 인산수소 나트륨, 인산2수소 나트륨, 빙초산, 트로메타몰, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 완충제를 배합하는 경우의 배합량은 안과용 조성물 중 0.001∼5.0%가 바람직하고, 0.001∼2%가 보다 바람직하고, 0.001∼1%가 더욱 바람직하다.
pH 조정제로서는 무기산 또는 무기 알칼리제를 들 수 있다. 예를 들면, 무기산으로서는 (희)염산을 들 수 있다. 무기 알칼리제로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 안과용 조성물의 pH는 3.5∼8.0이 바람직하고, 5.5∼8.0이 보다 바람직하다. 또한, pH의 측정은 25℃에서 pH 미터(HM-25R, DKK-TOA Corporation)를 사용하여 행한다.
등장화제로서는, 예를 들면 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 탄산수소 나트륨, 탄산나트륨, 건조 탄산나트륨, 황산마그네슘, 인산수소 나트륨, 인산2수소 나트륨, 인산2수소 칼륨 등을 들 수 있다. 누액 유층 불안정화가 일으키는 여러 증상을 보다 개선하는 점에서, 염화나트륨 또는 염화칼륨을 배합하여 등장화되어 있는 것이 바람직하다. 안과용 조성물의 대 생리식염수 침투압비는 0.60∼2.00이 바람직하고, 0.60∼1.55이 보다 바람직하고, 0.83∼1.20이 가장 바람직하다. 또한, 침투압의 측정은 25℃에서 자동 침투압계(A2O, Advanced Instruments)를 사용하여 행한다.
(D) 성분 이외의 안정화제로서는, 예를 들면 시클로덱스트린, 아황산염, 디부틸히드록시톨루엔 등을 들 수 있다. 안정화제를 배합하는 경우의 배합량은 안과용 조성물 중 0.001∼5.0%가 바람직하고, 0.001∼1%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.1%가 더욱 바람직하다.
다가 알콜로서는, 예를 들면 글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 다가 알콜을 배합하는 경우의 배합량은 안과용 조성물 중 0.001∼5.0%가 바람직하고, 0.001∼1%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.1%가 더욱 바람직하다.
점조제로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴황산나트륨, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머 등을 들 수 있다. 점조제를 배합하는 경우의 배합량은 안과용 조성물 중 0.001∼5.0%가 바람직하고, 0.001∼1%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.1%가 더욱 바람직하다.
(A) 성분 및 (D) 성분 이외의 약물(약학적 유효 성분)로서는, 예를 들면 충혈 제거 성분(예를 들면, 에피네프린, 메틸노르에피네프린, 노르에피네프린, 염산 에피네프린, 에페드린, 메틸에페드린, 슈도에페드린, 에페드린 염산염, 염산 테트라하이드로졸린, 나파졸린 염산염, 나파졸린 질산염, dl-메틸에페드린 염산염, 옥시메타졸린, 메톡사민, 페닐프로판올아민, 에틸레프린, 미도드린, 트라마졸린, 시네프린, 시라졸린(cirazoline), 크실로메타졸린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 등), 소염·수렴제(예를 들면, 네오스티그민메틸황산염, 알란토인, 베르베린 염화물 수화물, 베르베린 황산염 수화물, 아줄렌 술폰산 나트륨, 글리시리진산 2칼륨, 황산아연, 락트산아연, 리소자임 염산염등), 항히스타민제(예를 들면, 디펜히드라민 염산염 등), 수용성 비타민류(플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 나트륨, 시아노코발라민, 피리독신 염산염, 판테놀, 판토텐산 칼슘, 판토텐산 나트륨 등), 지용성 비타민류(아세트산 레티놀, 팔미트산 레티놀, 아세트산 토코페롤 등), 아미노산류(예를 들면, 아미노에틸술폰산 등), 설파제 등을 들 수 있다. 약물을 배합하는 경우, 약물의 배합량은 각 약물의 유효한 적성량을 선택할 수 있지만, 안과용 조성물 중 0.001∼5%가 바람직하고, 0.001∼1%가 보다 바람직하고, 0.001∼0.1%가 더욱 바람직하다.
[제조 방법]
본 발명의 안과용 조성물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 수성 성분을 정제수에 용해하여 pH 조정 후, 총 체적을 정제수에 의해 조정함으로써 얻을 수 있다. 혼합 방법은 일반적인 방법이어도 좋고, 펄세이터, 프로펠러 날개, 패들 날개, 터빈 날개 등을 사용하여 적당히 행해지지만, 회전수는 특별히 한정되지 않고, 심하게 거품이 나지 않을 정도로 설정하는 것이 바람직하다. 각 액체의 혼합 온도는 특별히 한정하지 않지만, 구체적으로는 20∼95℃의 범위로부터 적당히 선정된다.
[안과용 조성물]
본 발명의 안과용 조성물은 눈에의 적응을 용이하게 하는 점에서 액체가 바람직하고, 20℃에 있어서의 점도는 누액과의 혼합을 용이하게 하는 점에서, 20m㎩·s 이하가 바람직하고, 10m㎩·s 이하가 보다 바람직하고, 5m㎩·s 이하가 더욱 바람직하고, 2m㎩·s 이하가 특히 바람직하다. 또한, 점도의 측정 방법은 콘 플레이트형 점도계(DV2T, EKO Instruments Co., Ltd.)를 사용하여 행한다. 하한은 특별히 한정되지 않지만, 1m㎩·s로 할 수도 있다.
본 발명의 안과용 조성물은 점안제, 콘텍트렌즈용 점안제, 세안제 등으로서 적합하게 사용할 수 있지만, 안구건조 예방 또는 치료 효과의 점에서, 점안제, 콘텍트렌즈용 점안제(콘텍트렌즈 장착자용 점안제) 등의 점안제로서 적합하게 사용할 수 있다. 콘텍트렌즈로서는 하드 콘택트렌즈, 소프트 콘텍트렌즈, 상세하게는 실리콘 하이드로겔 콘텍트렌즈, O2 하드 콘택트렌즈, 컬러 콘텍트렌즈 등 특별히 한정되지 않는다. 콘텍트렌즈는 마이봄샘의 형태 변화에 영향을 주고, 안구건조의 원인이 되는 것으로 보고되어 있고, 특히 콘텍트렌즈용 점안제로서 바람직하다.
본 발명의 안과용 조성물은 단시간에 빈회 사용(1시간당 6회 이상 점안(또는 세안))에 의한 산동을 억제할 수 있지만, 그 사용 방법이 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 점안제 또는 콘텍트렌즈용 점안제로서 사용하는 경우, 1회에 대해서 10∼100㎕를 1∼6방울(바람직하게는 1∼3방울), 1일에 대해서 1∼6회 점안하는 것이 바람직하고, 1회에 대해서 10∼50㎕을 1∼6방울(바람직하게는 1∼3방울), 1일에 대해서 1∼6회가 보다 바람직하고, 1회에 대해서 10∼30㎕을 1∼6방울(바람직하게는 1∼3방울), 1일에 대해서 1∼6회가 더욱 바람직하다. 세안제로서 사용하는 경우, 1회에 대해서 3∼6mL, 1일에 대해서 3∼6회 세안하는 것이 바람직하다.
또한, 얻어진 안과용 조성물을 수지제 용기에 충전 후, 추가로 포장체에 의해 밀봉하고, 상기 용기와 상기 포장체 사이에 형성된 공간에 질소 등의 불활성 가스를 봉입해도 좋고, 안과용 조성물을 수지제 용기에 충전 후, 탈산소제와 함께 포장체에 의해 밀봉해도 좋다.
<누액층 안정화>
페닐레프린 또는 그 염은 누액층 안정화 효과를 갖기 때문에, 본 발명의 안과용 조성물은 누액층 안정화 효과를 갖고, 누액층 안정화제로서 바람직하다. 누액층 안정화 효과의 측정은, 예를 들면 NI (Non-invasive) BUT(비칩습적 누액층 파괴 시간)로 측정할 수 있다. 구체적으로는, 후술의 실시예의 방법이다.
누액층 안정화 효과가 얻어지면, 안구건조 예방제 또는 치료제로서 적합하게 사용할 수 있다. 안구건조는 「여러가지의 요인에 의해, 누액층의 안정성이 저하하는 질환 또는 증상이며, 눈 불쾌감이나 시기능 이상을 보이고, 눈 표면의 장애를 수반할 수 있음」이라고 정의되고, 그 진단 기준은 자각 증상과 플루오레세인 BUT(누액층 파괴 시간)가 5초 이하의 2항목이다. BUT의 측정은 플루오레세인을 사용하는 것이 일반적이지만, 눈 안에 염색 시약을 투여할 필요가 있고, 약간이지만 누액량이 변화되는 것과, 염색 시약이 얼굴이나 의복에 묻어 있을 가능성이 있어, 비칩습적으로 누액층의 파괴까지의 시간(non-invasive breakup time: NIBUT)을 조사하는 방법도 널리 알려져 있다. 플루오레세인 BUT에 비교해서, 일반적으로 NIBUT는 길다고 되어 있다.
특히, 페닐레프린 또는 그 염은 BUT 단축형 안구건조에 대하여 현저한 효과를 나타낸다. BUT 단축형 안구건조란 누액 분비나 각결막 상피는 거의 정상이지만, BUT의 단축이 검출되고, 이것이 원인이 되어 눈피로, 눈의 건조, 콘텍트렌즈를 장착하고 있을 때의 불쾌감 및 눈의 침침함, 이물감, 눈의 통증, 눈이 부심, 눈이 무거움, 눈의 불쾌감, 안지 및 유루(流淚) 등의 증상이 생기는 안구건조이다. 본 발명의 누액층 안정화제는 누액 분비량의 증가를 수반하거나 수반하지 않아도 좋고, 누액 분비량의 증가가 없어도, 현저한 안구건조 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
누액층이 불안정화하는 것에 의해 발생하는 질환 또는 증상으로서는 이하와 같은 증상을 들 수 있고, 본 발명의 누액층 안정화제는 하기 질환 또는 증상의 예방제 또는 치료제로서 적합하게 사용할 수 있다.
누액 감소증, 가령 건성안, 핍루증, 눈건조증, 시그렌 증후군, 건성 각결막염, 스티븐스-존슨 증후군, 안류 천포포(眼類天疱胞), 안검연염, 폐안부전, 지각 신경마비, 알레르기성 결막염에 관련된 안구건조, 바이러스성 결막염 후의 안구건조, 백내장 수술 후의 안구건조, VDT 작업에 관련된 안구건조 및 콘텍트렌즈 착용에 관련된 안구건조로부터 선택되는 질환 또는 증상.
안구건조를 원인으로 하는 눈피로, 눈의 건조, 눈의 피로, 콘텍트렌즈를 장착하고 있을 때의 불쾌감, 눈의 침침함, 눈꺼풀 경계부 상피염증(lid wiper epitheliopathy), 각결막상피장애, 각막상피박리, 각막상피미란, 각막궤양 및 안감염증으로부터 선택되는 질환 또는 증상.
또한, 누액층이 불안정화하는 것에 의해 발생하는 질환 또는 증상으로서는 이하와 같은 증상을 들 수 있고, 본 발명의 누액층 안정화제는 하기 증상의 예방제 또는 치료제로서 적합하게 사용할 수 있다.
눈피로, 눈의 건조, 콘텍트렌즈를 장착하고 있을 때의 불쾌감 및 눈의 침침함, 이물감, 눈의 통증, 눈이 부심, 눈이 무거움, 눈의 불쾌감, 안지 및 유루.
<마이봄 분비 촉진제>
페닐레프린 또는 그 염은 마이봄 분비 촉진 효과를 갖기 때문에, 본 발명의 안과용 조성물은 마이봄 분비 촉진 효과를 갖고, 마이봄 분비 촉진제로서 바람직하다. 마이봄은 마이봄샘으로부터 분비되는 성분이며, 마이봄 분비 촉진에 의해 누액 유층이 증가한다. 마이봄 분비 촉진 효과는 누액 유층의 두께를 측정한다.
안검 내에 존재하는 마이봄샘은 지방질을 분비하여 누액 유층의 공급원으로서 중요하다. 이 누액 유층은 누액의 표면장력의 저하, 누액의 증발방지 등, 누액이 막으로서 안정하므로 중요하다. 그러나, 마이봄샘의 분비 메커니즘에 관한 보고는 적고, 충분히 해명되지 않고 있다.
마이봄샘으로부터의 마이봄 분비가 저해됨으로써 발생하는 질환 또는 증상으로서, 상기 안구건조 이외에, 마이봄샘 기능 부전, 다래끼(맥립종, 산립종) 등이 있다.
마이봄샘 기능 부전(meibomian gland dysfunction; MGD)은 마이봄샘의 분비 장애에 의해 야기되는 누액 및 안표면의 이상으로 정의된다. 자각 증상과 마이봄샘 개구부 주위 이상소견, 마이봄샘 폐쇄소견의 3개에 의해 진단된다. MGD 환자의 자각 증상은 다채로워 이물감, 건조감, 눈피로감, 작열감 등을 호소한다. 치료는 마이봄샘의 폐쇄를 개선하기 위해서, 온열요법이나 물리적인 힘을 가하는 것에 의한 압출, 해외에서는 마이봄샘에 가는 철사 모양의 기구로 직접 폐쇄를 해제하는 방법 등이 행해지고 있다. 또한, 최근, 누액 유층을 간섭상으로 평가하여 안검을 내측으로부터 온열과 마사지 효과로 치료하는 시스템, Lipiview/Lipiflow 시스템도 개발되어 있어, 금후의 치료 효과가 주목되고 있다. 단, 이들의 방법은 모두 의료기관 내에서 처치되기 때문에, 간편한 치료법이 기대되고 있었다.
일반적으로 다래끼라고 부르고 있는 맥립종과 산립종은 마이봄샘에 발생하는 질환 또는 증상이다. 맥립종은 세균 감염에 의한 급성 화농성 염증이다. 치료는 약물 요법과 수술 요법이 있다. 약물 요법은 농점의 자괴·배농이 보여진 경우에 항균제를 투여한다. 수술 요법은 농점이 천증(淺層)에 없고 자괴·배농되지 않는 경우에는 주사바늘 등을 이용하여 천자·절개를 행하여 배농을 촉진한다. 즉, 치료에는 마이봄샘으로부터의 배농이 필요하지만, 지금까지는 자연히 배농될 때까지 기다리거나, 침습성이 있는 강제적인 배농밖에 선택지가 없었다. 산립종은 지질에 대한 이물 반응으로 알려져 있으며, 감염증은 아니다. 치료는 수술이 기본이다. 즉, 맥립종과 산립종은 마이봄샘으로부터의 농이나 지질의 배출이 필요함에도 불구하고, 수술 이외의 방법이 지금까지 없었다.
본 발명의 마이봄 분비 촉진제는 상기 누액층 안정화제와 같은 증상의 예방제 또는 치료제로서 적합하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 마이봄 분비 촉진제에 의해 마이봄 분비가 향상함으로써, MGD나 안구건조, 맥립종과 산립종(다래끼)을 예방 또는 치료할 수 있다.
<산동 억제제>
본 발명은 단시간의 빈회 사용(점안)에 의해서도, 페닐레프린에 의한 누액층 안정화 효과를 유지한 채, 페닐레프린에 의한 산동을 억제할 수 있기 때문에, 단시간의 빈회 사용에 의한 산동을 억제할 수 있는 산동 억제제로서 바람직하다. 바람직한 성분, 배합량 등은 상기와 같다. 또한, 본 발명에 있어서, 단시간에서 빈회 사용이란 1시간당 6회 이상 점안(또는 세안)하는 것을 말한다. 또한, 1회당 안과용 조성물량은 10∼100㎕의 범위로부터 적당히 선정되고, 50㎕로 해도 좋다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예를 나타내어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기의 실시예에 제한되는 것은 아니다. 또한, 하기의 예에 있어서 특별히 명기가 없는 경우에는, 조성의 「%」는 w/v%, 비율은 질량비(w/v%비와 같은 값)를 나타낸다.
[실시예, 비교예]
(B) 성분을 프로필렌글리콜과 혼합하고 정제수에 용해한 후, (A) 성분∼(D) 성분 및 기타 수용성 성분을 정제수에 용해하여 pH 조정 후, 총 체적을 정제수에 의해 100mL로 했다. 또한, 얻어진 안과용 조성물의 25℃에 있어서의 pH를 표 중에 나타낸다. 또한, 25℃에 있어서의 조성물의 점도는 1∼20m㎩·s 범위이었다. 얻어진 안과용 조성물에 대해서, 하기 평가를 행했다. 결과를 표 중에 병기한다.
<시험1: 산동 억제 효과>
패널 3명이, 샘플을 1시간에 6회 점안(1회 1방울(50㎕))했다. 점안 전과 점안 후에 있어서 산동의 정도를 하기의 기준으로 평가했다. 산동의 정도를 평가하기 위해서, 디지탈카메라를 사용하여 프레발광 모드로 설정하여, 촬영 직전에 명순응(동공축소)을 야기시켜 촬영했다. 산동률이 낮을수록 산동 억제 효과가 높다.
산동률(동공 축소 억제율)=(D2-D1)/D1×100(%)
D1=점안 전(초기 상태)의 동공직경(㎜)
D2=점안 후의 동공직경(㎜)
패널 3명의 산동률의 평균값으로부터, 산동 억제 효과를 하기 평가 기준에 근거하여 평가했다. 「○」, 「◎」을 합격으로 한다.
[산동 억제 효과]
◎: 산동률의 평균값이 10% 미만
○: 동률의 평균값이 10% 이상 20% 미만
△: 산동률의 평균값이 20% 이상 30% 미만
×: 산동률의 평균값이 30% 이상
<시험 2: 눈부심(눈부심 없음)의 평가>
패널 3명이, 각 샘플을 1시간에 6회 점안(1회 1방울(50㎕))했다. 점안 후에 있어서, 눈부심의 정도를 하기의 기준으로 평가했다. 점수가 낮을수록, 눈부심이 없는 것을 나타낸다.
「○」, 「◎」을 합격으로 한다.
[눈부심]
0점: 전혀 증상이 없다.
1점: 증상은 심하지 않지만, 가끔 있다. 일상생활에는 거의 지장이 없다.
2점: 증상은 그리 심하지 않지만, 항상 있다. 일상생활에 약간 지장이 있다.
3점: 증상은 상당히 괴롭지만, 어떻게든 참을 수 있다. 일상생활에 상당히 지장이 있다.
4점: 증상이 심해 참을 수 없을 정도이다. 일상생활을 할 수 없다.
[눈부심 없음]
◎: 0.5 미만
○: 0.5 이상 1.0 미만
△: 1.0 이상 1.5 미만
×: 평균값이 1.5 이상
<시험 3: 누액층 안정성: NI(Non-invasive) BUT(비칩습적 누액층 파괴 시간)>
패널 3명이, 샘플을 1시간에 6회 점안(1회 1방울(50㎕))했다. 점안 전과, 점안 후(최후에 점안해서 5분 이상 경과 후)에, 이하의 순서로 측정했다.
NIBUT의 평가에는 DR-1(Kowa Company, Ltd.제)을 사용했다.
DR-1을 사용하여 누액 간섭상을 관찰하고, 개검(開瞼) 후, 누액층이 파괴(균일한 회색 또는 백색의 간섭상이 소실함)될 때까지의 시간(초)(NIBUT; 비칩습적 누액층 파괴 시간)을 계측하여 그 평균값을 구했다. NIBUT가 긴 쪽이 누액층 안정성 효과가 높다.
실시예와 비교예를 점안했을 때의 NIBUT를 측정하여 평균값을 구했다. 또한, 누액층 안정성 효과를 실시예 평균값과 비교예 평균값의 차를 구하고, 하기의 기준으로 평가했다. 또한, 페닐레프린 염산염 농도가 0.1%인 경우에는 비교예 2와의 차, 1%인 경우에는 비교예 3과의 차이다. 또한, 비교예에는 NIBUT; 비칩습적 누액층 파괴 시간을 기재한다. 「●」, 「○」, 「◎」을 합격으로 한다.
◎: 평균값의 차가 1.5초 이상
○: 평균값의 차가 1초 이상 1.5초 미만
●: 평균값의 차가 1초 미만
×: 누액층 안정성 효과 없음
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
상기 예에서 사용한 원료를 하기에 나타낸다. 또한, 특별히 명기가 없는 한, 표 중의 각 성분의 양은 순분 환산량이다.
POE(폴리옥시에틸렌) 경화 피마자유(폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60: HCO-60, Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.제)
POE(폴리옥시에틸렌) 소르비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트 80, Rheodol TW-O120V Kao Corporation제)
EOPO(폴리옥시에틸렌(196) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜(Lutrol F127, BASF Japan Ltd.제)

Claims (4)

  1. (A) 페닐레프린 및 그 염으로부터 선택되는 1종 이상과, (B) 테르페노이드로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 안과용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (C) 제4급 암모늄염, 소르빈산 및 그 염, 폴리헥사나이드 및 그 염, 및 파라옥시벤조산 에스테르로부터 선택되는 1종 이상을 더 함유하는 안과용 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (D) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜, 클로르페니라민말레산염, 엡실론 아미노카프론산, 아스파라긴산 및 그 염, 및 에데트산 및 그 염으로부터 선택되는 1종 이상을 더 함유하는 안과용 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (B) 성분이 멘톨, 보르네올, 캄퍼, 게라니올, 페퍼민트유, 스피어민트유 및 유칼리유로부터 선택되는 1종 이상인 안과용 조성물.
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