KR20210106260A - 전기방사 및 열압착에 의해 제조한 단층구조의 나노섬유상 유착방지막 및 그 제조방법 - Google Patents

전기방사 및 열압착에 의해 제조한 단층구조의 나노섬유상 유착방지막 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 키토산, 풀루란, 젤라틴, 폴리감마글루탐산(γ-PGA) 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자(A)와; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리비닐알코올(PVA), 실크피브로인, 콜라겐, 셀룰로오스 및 히알루론산으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 고분자(B)를 포함하는 친수성 혼합고분자용액(A+B)을 전기방사시킨 후 열압착하여 제조한, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 유착방지막은 친수성 천연고분자와 친수성 고분자를 혼합하여 전기방사법으로 제조하고 열압착으로 물성을 개선함으로써 조직 및 장기에 대한 부착성, 유연성, 조작용이성, 제품의 안정성, 생체적합성 및 생분해성이 우수하고, 효과적인 물리적 장벽을 제공하며, 층분리현상이 발생하지 않아 물리적 안정성이 우수하고, 끈적임이 개선되어 사용성이 우수하며, 우수한 유착방지효과가 있다.

Description

전기방사 및 열압착에 의해 제조한 단층구조의 나노섬유상 유착방지막 및 그 제조방법{Monolayer nanofibrous anti-adhesion membranes produced by electric radiation and heat press and producing method thereof}
본 발명은 비정상적인 조직의 유착을 방지할 수 있는 유착방지막에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 전기방사법을 이용하여 제조한 후 열압착하여 밀도를 조절함으로써 성능, 물성 및 사용감을 개선한 친수성 천연고분자를 함유한 단층구조의 나노섬유상 유착방지막 및 그 제조방법에 관한 것이다.
현대 의학은 비약적으로 발전하였지만, 복강 내에 유입된 이물질, 감염에 따른 염증반응, 조직의 허혈, 혈액응고, 과도한 조직의 견인, 장막의 파열, 거친 수술 등으로 인하여 개복수술 후 93% 이상의 환자에게서 조직유착이 나타나며, 조직유착은 높은 발병률에 비해 확실한 예방법이 없는 것이 현실이다.
연조직 간의 조직유착은 외과적 개복수술 후 복강내부에 형성된 상처가 자연적으로 치유되는 과정에서 발생할 수 있는 다른 조직과 상처부위와의 비정상적인 섬유성 연결조직의 결합을 말한다.
일반적으로 환자의 복강 내에 조직유착이 발생했을 때에는 만성통증을 유발하고, 여성의 경우 자궁과 골반부에 발생한 조직유착에 의해 불임의 가능성이 있으며, 장기나 조직의 기능장애를 초래함으로써 유착부위를 박리하는 재수술이 필요하게 되어 생명을 위협하는 요인이 되기도 한다.
현재까지 알려진 유착방지방법은 크게 3가지가 있다. 첫번째 방법은 개복 수술시 상처를 최소화하는 정밀수술(micro-surgical technique)을 하는 방법이다. 두번째 방법은 항염증제, 피브린 형성 억제제, 항응고제, 단백질 가수분해제(예를 들면, t-PA) 등을 투입하는 화학적 방법(chemical-method)이다. 화학적 방법은 약물 중 일부가 유착방지효과에 비하여 상처의 치유속도를 지연시키는 부작용을 일으키는 단점이 있다. 세번째 방법은 물리적 장벽(physical barrier)을 사용하여 수술 후 상처부위를 감싸거나 덮어줌으로써 주변조직과 격리시키는 방법으로, 이 방법이 매우 효과적이라는 결과가 많이 보고되고 있다.
물리적 장벽을 사용한 예로는 온도 응답성 고분자(PNIPAM-grafted hyaluronan/gelatin)를 이용하여 유착방지 가능성을 조사한 연구, 인 시튜 가교형 히알루론산 수화겔{in situ cross-linkable hyaluronic acid(HA) hydrogel} 및 자가 가교형 히알루로난 유도체 겔(auto-crosslinked hyaluronan derivative gel)을 이용한 연구, UV 가교된 젤라틴 필름(UV cross-linked gelatin film)을 이용한 연구, PGA(polygalacturonic acid)를 삽입한 연구, 콜라겐 필름/겔, SH/CMC 및 피브린 접착제(fibrin glue)를 이용한 연구, 유착방지용 재료로 알긴산 나트륨(sodium alginate, Alg) SCMC, 폴리에틸렌글리콜-프로필렌글리콘(polyethylene glycol-polypropylene glycol, PEC-PPG, Polyxamer)을 사용한 연구, PLLA(poly(L-lactic acid))-PEG 이증블록 공중합체 필름(diblock copolymer film)을 사용한 연구, 키토산-폴록사머 겔(chitosan-poloxamer gel) 복합체를 사용한 연구, 히알루론산-카르복시메틸셀룰로오스 필름(Seprafilm), 덱스트란 40, 피브리노겐(Beriplast TM) 등을 사용하여 비교실험한 연구, SCMC-헤파린을 이용한 연구 등 많은 연구결과가 보고되었다.
물리적 장벽을 이용한 유착방지에 관한 선행연구 중 SCMC(sodium carboxyl methyl cellulose)와 히알루론산을 주성분으로 하는 소재가 유착방지에 효과적이라는 연구결과가 많이 있으나 명확한 유착방지기전에 대해서는 아직 알려지지 않았다.
셀룰로오스류, 덱스트란류 등은 천연고분자이지만 생체를 구성하는 성분이 아니기 때문에 생체 내에서 이물반응이 발생할 수 있는 것으로 알려져 있고, 체내에는 이러한 재료들에 대한 분해효소가 없기 때문에 산화 및 가수분해를 통해 분해시켜 주어야 하는 것으로 알려져 있다.
한편 히알루론산 (USP 4,141,973)은 생체내에서 분해속도가 빨라서 물리적 장벽으로써 요구되는 형태유지능이 만족스럽지 못하다. 이들 중 일부 유착방지제가 상용화되어 수술 후 장기와 조직 간의 유착형성을 억제하는데 사용되어 왔으며, 현재 흡수성 산화 재생 셀룰로오스(oxidized regenerated cellulose, Interceed TC-7; Johnson and Johmson Medical Inc.), 비흡수성 폴리테트로플루오로에틸렌(polytetrafluoroethylene, PTFE, Gore-Tex; W.L.Gore Co.), 히알루론산 나트륨/카르복시메틸셀룰로오스(Sodium hyaluronate/carboxymethyl cellulose, Sperafilm, Genzyme Co.) 등이 사용되고 있고, 여러 겹의 폴리에스테르와 폴리우레탄으로 구성된 뉴로-텍스 듀라막(Neuro-tex MANC NT, Textile Hi-Tech Co.)은 신경유착방지제로 사용되고 있다. 그러나 합성고분자인 PTFE, 폴리에스터, 폴리우레탄으로 구성된 제품은 생체 내에서 분해가 되지 않으므로 장기적인 관점에서 인체에 좋지 못하다.
또 다른 물리적 장벽을 이용한 유착방지제인 스프레이겔™(SprayGel™; Confluent Surgical Inc.)은 수술부위를 폴리에틸렌글리콜(PEG) 하이드로젤로 코팅시킨 후 치료가 완료되면 서서히 분해되어 흡수되는 유착방지막 형태로 주목받고 있다. 그러나 합성고분자인 폴리에틸렌글리콜은 흡수되어 대사경로를 통해 체외로 배출되지만 이는 흡수가 빨라 유착방지를 위한 장벽으로서의 지속시간을 조절하기 힘들다는 단점이 있다.
대한민국 등록특허 제1552387호에서는 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물을 통한 하이드로젤을 약물전달체, 창상피복재, 흉터관리제, 유착방지제에 적용하는 것을 기재하고 있다. 그러나 이는 겔 형태로 상처부위에 정확히 고정되지 못하는 문제점이 있고, 중력이나 움직임으로 인해 아래 부위로 모이게 되므로 상처의 회복과 유착방지능이 떨어지는 문제점이 있다.
대한민국 등록특허 제0785378호에서는 소수성 생분해성, 생체적합성 고분자를 전기방사하여 형성된 나노섬유 구조의 기재층과 상기 기재층 표면에 생체적합성이 뛰어난 친수성의 생체유래 고분자를 코팅하여 형성된 고분자층으로 이루어진 다층구조 유착방지제를 기재하고 있다. 그러나 이에 따른 다층 구조의 유착방지제는 환부에 인접하는 고분자 재료로 키토산을 사용하지 않고 있으며, 환부의 항염증에 효과가 적다는 문제점이 있다. 또한, 항염증제, 항생제, 항암제와 같은 유착방지효율을 높여줄 수 있는 약물을 함유하지 않는다. 그리고 전기방사를 이용한 나노섬유의 제조과정에서의 고화현상으로 인해 방사성이 좋지 않은 문제점이 있으며, 친수성 생체유래 고분자의 약한 물성을 보완하기 위해 적용된 소수성의 생분해성 생체적합성 고분자들은 친수성 생체유래 고분자층과의 친화성이 좋지 않으므로 다층구조의 접착력과 유지가 어려워 유착방지막 시트의 기재층과 생체유래 고분자층 사이에 세포의 침투 및 이동이 일어날 수 있고, 이는 조직유착의 방지에 큰 문제점을 일으킬 수 있다.
대한민국 공개특허 제10-2018-0115594호 "유착 방지용 가교 필름"에서는 생체적합성 고분자인 알긴산을 폴리에틸렌옥사이드, 글리세린과 혼합한 후 압출(Extruding)법을 이용하여 필름을 제조하고, 물성 향상을 위해 전자빔 기술을 활용하여 가교 반응을 진행하여 조직유착방지막을 제조하고 있다. 이러한 필름구조의 유착방지막은 전기방사만을 이용하여 제조된 나노섬유시트보다 다공성이 낮아져 상처치유에 비효율적이고, 전자빔을 통한 가교과정에서 항염증제, 항생제, 항암제가 전자빔의 높은 에너지로 인해 가교(cross-linking), 분해(degradation), 그라프팅(grafting)과 같은 분자구조 변형의 가능성이 있어 유착방지능 향상을 위한 약물담지에 어려움이 있고, 전자빔 기술이 고비용, 저효율의 기술이기에 실제 산업에 활용되기에는 한계가 있다는 문제점이 있다.
대한민국 공개특허 제10-2018-0003139호 "히알루론산-젤라틴 중합체를 포함하는 유착방지용 조성물"에서는 생체유래 친수성 고분자인 히알루론산과 젤라틴을 가교제인 DFFE(1,4-Butandiaol diglycidyl ether) 또는 DVS(Divinyl Sulfone)과 혼합 후 전기방사한 가교 히알루론산-젤라틴 유착방지막을 기재하고 있다. 그러나 히알루론산과 젤라틴만을 통한 전기방사의 경우 수분에 의한 젤라틴의 끈적임이 있을 수 있어 사용성의 저하를 야기할 수 있다. 또한, 가교제 사용으로 인해 항염증제, 항생제, 항암제가 가교제와 반응할 가능성이 존재하여 유착방지능에 도움을 줄 수 있는 약물들의 도입이 극히 제한적이며, 제조방법 중 가교제 제거를 위한 과정이 없어 잔류 가교제로 인한 부차적인 문제가 발생할 가능성이 있다.
대한민국 등록특허 제1005079호 "유착방지막용 나노섬유시트 및 그 제조방법"에서는 생체유래 친수성 고분자와 소수성 합성고분자인 PLGA의 혼합용액을 전기방사하여 제조한 유착방지막을 기재하고 있다. 이러한 유착방지막은 친수성 고분자의 약한 물성을 보완하기 위해 합성 고분자를 혼합하여 사용하고 있으나, 그로 인해 유독한 용제가 필수적으로 사용되어야 하므로 생물학적 안전성의 측면에서 바람직하지 못하며, 소수성 고분자로 인하여 상처부위에의 접착성과 생체적합성이 저하되는 문제점이 필연적으로 발생한다.
대한민국 등록특허 제1578535호 "친수성 천연고분자를 함유하는 나노섬유상 다층구조의 유착방지막 및 그 제조방법"에서는 생체유래 친수성 고분자와 소수성 합성 고분자 PLGA의 나노섬유 다층구조의 유착방지막을 기재하고 있다. 이러한 유착방지막은 상처에 접촉하는 부분을 생체유래 친수성 고분자인 키토산으로 하고 친수성 고분자층의 낮은 물성을 보완하기 위한 물리적 장벽층을 합성고분자 PLGA로 하여 제조한 유착방지막으로, 유착방지 효율은 뛰어나지만 그 제조공정이 복잡하고 친수성 고분자층인 키토산이 소량의 물과 접촉하여 끈적임이 발생한다. 시술시 이러한 끈적임으로 인한 친수성 고분자층과 소수성 고분자층의 분리현상이 발생할 수 있으며, 층분리 발생시 물성이 약한 친수성 고분자층의 수축과 파단이 일어나 상처부위에서 효율적으로 물리적 장벽 역할을 하기 어렵다는 한계가 있기 때문에 시술에 많은 주의가 필요하다.
이상적인 유착방지제 또는 유착방지막은 유착의 원인이 되는 염증을 줄이기 위해 이물성 염증반응을 최소화하여야 하고, 상처치유기간 동안 장벽역할을 하여야 하며 상처부위를 정확하게 덮고 있어야 하므로 일정강도 이상의 물성을 지녀 형태의 변화가 없어야 하는 것은 물론 인체에 무해하여야 한다. 또한, 이러한 유착방지막의 사용과정에서 끈적임이 없고 유연하며 사용성이 우수하여 시술자가 원하는 적용부위에 올바르게 적용할 수 있어야 하며, 여러 가지 수술방법에 유연하게 활용될 수 있어야 한다. 따라서, 이러한 조건에 부합하는 유착방지막의 개발이 계속적으로 요구되고 있다.
키토산은 N-아세틸글루코사민과 글로코사민의 β-(1,4)글리코시드 결합으로 이루어진 공중합체로 키틴의 탈아세틸화로 얻을 수 있다. 키틴은 용매가 매우 제한적이고 화학적으로 불활성인데 비해, 키토산은 상대적으로 반응성이 좋고 다양한 유도체로 제조될 수 있는 장점을 가진다. 키토산은 생분해성이며 독성이 없다는 특징이 있으며 분말, 젤, 필름 등 다양한 형태를 만들 수 있고 성장인자와 세포의 기질(ECM)과의 결합을 통해 이들 구성요소의 방출을 제어할 수 있고 파종하는 세포의 분화 및 증식을 향상시킬 수 있기 때문에 그 활용범위가 매우 넓다. 그러나 키토산은 전기방사법에서 방사의 지속성이 낮고 고화현상이 발생하므로 방사성이 우수하지 못하여 상용화에 어려움을 겪고 있다.
대한민국 등록특허공보 제10-1552387호 대한민국 등록특허공보 제10-0785378호 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0115594호 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0003139호 대한민국 등록특허공보 제10-1005079호 대한민국 등록특허공보 제10-1578535호
본 발명은 키토산 등과 같은 생분해성, 생체적합성이 뛰어난 친수성 천연고분자를 사용하여 상처에 쉽게 접착할 수 있을 뿐만 아니라 상처가 치유될 때까지 물리적 장벽역할을 지속할 수 있고, 복벽이나 인접한 장기로부터의 세포증식을 억제함으로써 조직의 유착을 효과적으로 방지할 수 있는 유착방지막을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 종래의 생체유래 친수성 천연고분자를 이용한 나노섬유 유착방지막이 소수성 합성고분자를 적용하거나 가교반응을 통하여 개질하는 과정을 필요로 하는 것과 달리 열압착에 의한 물리적 개선만으로 유착방지막으로 사용하기 적합하도록 물성을 향상시키고 수축현상과 끈적임현상을 개선하여 유착방지능이 향상되며 탁월한 사용성을 지니는 나노섬유상 유착방지막을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 키토산, 풀루란, 젤라틴, 폴리감마글루탐산(γ-PGA) 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자(A)와; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리비닐알코올(PVA), 실크피브로인, 콜라겐, 셀룰로오스 및 히알루론산으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 고분자(B)를 포함하는 친수성 혼합고분자용액(A+B)을 전기방사한 후 열압착하여 제조한, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막을 제공한다.
상기 유착방지막에서, 상기 친수성 천연고분자(A)는 키토산인 것이 바람직하다.
상기 유착방지막에서, 상기 친수성 고분자(B)는 폴리비닐피롤리돈(PVP)인 것이 바람직하다.
상기 유착방지막에서, 상기 친수성 천연고분자(A)와 친수성 고분자(B)는 10~90중량% : 10~90중량%의 비율로 혼합되는 것이 바람직하다.
상기 유착방지막은 단면 평균직경이 10~1,000nm인 것이 바람직하다.
상기 유착방지막은 항염증제, 항생제 및 항암제 중 선택된 약물을 더 포함할 수 있다.
상기 유착방지막에서, 상기 항염증제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 디클로페낙, 피록시캄, 케토푸로펜, 디플루니살, 나부메론, 에토돌락, 옥사루포진, 인도메타신, 톨메틴, 및 항염증작용을 갖는 식물유래 폴리페놀류로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 비스테로이드성 항염증제인 것이 바람직하다.
상기 유착방지막에서, 상기 항생제는 페니실린, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 카나마이신, 클로탐페니콜, 악티노마이신, 암피실린, 바시트라신, 그라미시딘, 날리딕신산, 네오마이신, 노낵틴, 노르플록사신, 패튤린 및 테라마이신으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 유착방지막에서, 상기 항암제는 니트로겐 머스타드, 클로람부실, 멜팔란, 사이클로포스파마이드, 프로카바진, 메소스렉세이트, 6-메트캅토퓨린(6-MP), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 아드리아마이신, 다우노루비신, 블레오마이신, 미토마이신-C, 악티노마이신-D 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 테니포시드, 시스플라틴 및 미토탄으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 (a) 키토산, 풀루란, 젤라틴, 폴리감마글루탐산(γ-PGA) 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자(A)와; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리비닐알코올(PVA), 실크피브로인, 콜라겐, 셀룰로오스 및 히알루론산으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 고분자(B)를 용매에 용해시켜 친수성 혼합고분자용액(A+B)을 제조하는 단계; (b) 상기 (a)단계에서 제조된 친수성 혼합고분자용액(A+B)을 전기방사하여 단층구조의 친수성 나노섬유를 제조하는 단계; (c) 상기 (b)단계에서 제조된 친수성 나노섬유로부터 잔류용매를 제거하는 단계; 및 (d) 상기 (c)단계에서 잔류용매가 제거된 친수성 나노섬유를 열압착하는 단계를 포함하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법에서, 상기 (a)단계의 친수성 천연고분자는 키토산인 것이 바람직하다.
상기 제조방법에서, 상기 (a)단계의 친수성 고분자(B)는 폴리비닐피롤리돈(PVP)인 것이 바람직하다.
상기 제조방법에서, 상기 친수성 천연고분자(A)와 친수성 고분자(B)는 10~90중량% : 10~90중량%의 비율로 혼합되는 것이 바람직하다.
상기 제조방법에서, 상기 (a)단계의 용매는 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산 및 증류수으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 제조방법은, 상기 친수성 혼합고분자용액(A+B)에, 항염증제, 항생제 및 항암제 중 선택된 약물을 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 제조방법에서, 상기 전기방사는 혼합용액의 농도 0.1~50중량%, 온도 15~30℃, 상대습도 10~70%, 전압 10~80kV 및 방사거리 5~50cm의 조건으로 수행하는 것이 바람직하다.
상기 제조방법에서, 상기 잔류용매를 제거하는 방법으로는 알칼리 수용액을 사용하여 산을 직접 중화시키는 방법, 상온에서 숙성시키는 방법 및 진공건조시키는 방법 중 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 제조방법에서, 상기 열압착 방법으로 망글 롤러 프레스, 핸드 프레스, 크랭크 프레스, 캠 프레스, 익센트릭 프레스, 마찰 프레스, 토글 프레스, 유압 프레스 및 트랜스퍼 프레스로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 제조방법에서, 상기 열압착은 30~120℃의 온도로 실시하는 것이 바람직하다.
상기 제조방법에서, 상기 유착방지막은 단면 평균직경이 10~1,000nm인 것이 바람직하다.
본 발명의 유착방지막은 친수성 천연고분자와 친수성 고분자를 혼합하여 전기방사법으로 단층구조의 나노섬유을 제조하고 열압착을 통하여 물성을 개선함으로써 종래 겔, 용액, 필름, 다층구조 형태의 유착방지막의 문제점이었던 조직 및 장기에 대한 부착성, 유연성, 조작용이성, 제품의 안정성, 생체적합성 및 생분해성을 개선하였다.
특히, 친수성 전기방사 나노섬유시트의 고질적인 문제인 약한 물성, 끈적임, 수축현상을 소수성 고분자의 다층구조나 가교반응을 통한 화학적 개질이 아닌 열압착을 통한 밀도조절만으로 크게 개선하였고, 층분리 현상, 잔류 가교제에 의한 독성 등과 같은 종래 기술의 단점을 해결할 수 있으며, 상처부위에 직접적으로 접촉하게 되며 인체에 대한 안전성과 생분해성이 매우 우수하다.
또한 본 발명의 유착방지막은 효과적인 물리적 장벽을 제공하고, 층분리현상이 발생하지 않아 물리적 안정성이 우수하며, 끈적임이 개선되어 사용성이 우수하고, 우수한 유착방지효과가 있으며, 단층의 나노섬유 구조 자체로도 접거나 말아도 찢어지거나 부서지지 않고, 작은 수술 도구에 의한 조작이나 이동이 가능하다.
도 1은 전기방사로 제조된 키토산/PVP 나노섬유의 표면을 전자현미경으로 관찰한 사진이다.
도 2는 전기방사 후 열압착하여 제조된 키토산/PVP 나노섬유의 표면 전자현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 3는 전기방사 후 열압착하여 제조된 키토산/PVP 나노섬유의 단면 전자현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 4은 전기방사로 제조된 키토산/PVP 나노섬유의 숙성시간 및 숙성방법에 따른 잔류용매량과 잔류용매 제거경향을 나타낸 그래프이다.
도 5는 열압착여부 및 열압착온도에 따른 키토산/PVP 나노섬유의 수축거동을 나타낸 사진이다.
도 6는 조직유착 방지효율을 확인하기 위한 동물모델에서 복벽 훼손 및 맹장 막 마찰을 나타낸 사진이다.
도 7은 유착방지막을 적용하지 않은 동물모델에서의 유착부위를 나타낸 사진이다.
도 8은 키토산/PVP-PLGA/PVP 다층구조 나노섬유 유착방지막을 삽입한 동물모델에서의 유착방지효과를 나타낸 사진이다.
도 9는 전기방사로 제조된 키토산/PVP 단층구조 나노섬유 유착방지막을 삽입한 동물모델에서의 유착방지효과를 나타낸 사진이다.
도 10은 전기방사 후 열압착하여 제조된 키토산/PVP 단층구조 나노섬유 유착방지막을 삽입한 동물모델에서의 유착방지효과를 나타낸 사진이다.
본 발명은 (a) 키토산, 풀루란, 젤라틴, 폴리감마글루탐산(γ-PGA) 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자(A)와; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리비닐알코올(PVA), 실크피브로인, 콜라겐, 셀룰로오스 및 히알루론산으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 고분자(B)를 포함하는 친수성 혼합고분자용액(A+B)을 전기방사한 후 열압착하여 제조한, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막에 관한 것이다.
본 발명의 단층구조의 나노섬유상 유착방지막의 제조방법은,
(a) 키토산, 풀루란, 젤라틴, 폴리감마글루탐산(γ-PGA) 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자(A)와; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리비닐알코올(PVA), 실크피브로인, 콜라겐, 셀룰로오스 및 히알루론산으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 고분자(B)를 용매에 용해시켜 친수성 혼합고분자용액(A+B)을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a)단계에서 제조된 친수성 혼합고분자용액(A+B)을 전기방사하여 단층구조의 친수성 나노섬유를 제조하는 단계;
(c) 상기 (b)단계에서 제조된 친수성 나노섬유로부터 잔류용매를 제거하는 단계; 및
(d) 상기 (c)단계에서 잔류용매가 제거된 친수성 나노섬유를 열압착하는 단계를 포함한다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
친수성 천연고분자(A)로는 키토산(chitosan), 풀루란(pullulan), 젤라틴(gelatin), 폴리감마글루탐산(γ-PGA) 및 알지네이트(alginate)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용한다. 키토산을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
친수성 고분자(B)로는 폴리비닐피롤리돈(poly vinyl pyrrolidone; PVP), 폴리에틸렌옥사이드(poly ethylene oxide; PEO) 및 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol; PVA)의 합성고분자와, 실크피브로인(silk fibroin), 콜라겐(collagen), 셀룰로오스(cellulose) 및 히알루론산(hyaluronic acid)의 천연고분자로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용한다.
폴리비닐피롤리돈(PVP)을 사용하는 것이 보다 바람직한데, 폴리비닐피롤리돈(PVP)은 미국 FDA로부터 제약분야에서의 사용 승인을 받은 고분자로 방사성과 생체적합성이 뛰어나다는 장점을 가지며, 친수성 천연고분자, 특히 키토산과 잘 혼합되고 방사성이 뛰어나며 인체 내에서 분해되어 체외로 배출이 용이하여 방사성이 우수하지 못한 친수성 천연고분자의 단점을 보완 및 개선할 수 있다.
본 발명의 유착방지막은 필요에 따라 약물을 더 포함할 수 있다. 약물로는 항염증제, 항생제, 항암제 등이 사용된다.
항염증제로는 아스피린(Acetylsalicylic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 술린닥(sulindac), 디클로페낙, 피록시캄, 케토푸로펜, 디플루니살, 나부메론, 에토돌락, 옥사루포진, 인도메타신, 톨메틴, 항염증작용을 갖는 식물유래 폴리페놀류 등의 비스테로이드성 항염증제 중 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 식물유래 폴리페놀류에는 루틴, EGCG, 카테킨 등의 항염증작용을 갖는 성분이 포함된다.
항생제로는 페니실린(penicillin), 스트렙토마이신(streptomycin), 테트라사이클린(tetracyclin), 카나마이신(kanamycin), 클로탐페니콜(chloramphenical), 악티노마이신(actinomycin), 암피실린(ampicillin), 바시트라신(bacitracin), 그라미시딘(gramicidin), 날리딕신산(nalidixic acid), 네오마이신(neomycin), 노낵틴(nonactin), 노르플록사신(norfloxacin), 패튤린(patulin) 및 테라마이신(terramysin) 중 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
항암제로는 니트로겐 머스타드(nitrogen mustard), 클로람부실(chlorambucil), 멜팔란(melphalan), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 프로카바진(procarbazine), 메소스렉세이트(methotrexate;MTX), 6-메트캅토퓨린(6-MP), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 시타라빈(cytarabine), 아드리아마이신(adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 미토마이신-C(mytomycin-C), 악티노마이신-D(actinomycin-D) 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 에토포시드(etoposide; VP-16; VP-16-213), 테니포시드(teniposide; VM-26), 시스플라틴(cisplatin) 및 미토탄(mitotane; o,p-DDD) 중 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
약물을 사용하는 경우 친수성 혼합고분자용액(A+B)에 첨가하여 사용하는 것이 바람직하며, 각 약물의 공지된 유효량에 따라 첨가한다. 바람직하게는 약물의 첨가량이 친수성 혼합고분자용액(A+B) 중량 중 10중량%를 넘지 않도록 하며, 더욱 바람직하게는 0.0001~5중량% 범위 이내로 한다.
상기 각 용액을 제조하기 위한 용매는 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 아세트산(acetic acid), 포름산(formic acid) 및 증류수로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하며, 이들 중 비교적 독성이 적인 아세트산에 증류수를 혼합한 공용매를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
친수성 천연고분자(A)와 친수성 고분자(B)는 친수성 천연고분자(A) 10~90중량%와 친수성 고분자(B) 10~90중량%를 혼합하는 것이 바람직하며, 친수성 천연고분자(A) 15~85중량%와 친수성 고분자(B) 15~85중량%를 혼합하는 것이 보다 바람직하고, 친수성 천연고분자(A) 20~80중량%와 친수성 고분자(B) 20~80중량%를 혼합하는 것이 가장 바람직하다.
친수성 천연고분자(A)와 친수성 고분자(B)의 혼합용액은 0.1~50wt/v%의 농도로 제조하는 것이 바람직하며, 0.5~40wt/v% 농도로 제조하는 것이 보다 바람직하고, 혼합용액을 1~25wt/v%의 농도로 제조하는 것이 가장 바람직하다.
전기방사는 다양한 공정인자 중 섬유형태에 중요한 영향을 주는 용액의 농도, 인가전압 및 방사거리, 집전판의 종류, 습도 등에 따른 각각의 나노섬유를 제조한 후 구조 및 형태를 분석하여 재현성이 가장 우수한 전기방사조건을 구하여 적용한다.
전기방사는 혼합용액의 농도 0.1~50중량%, 온도 15~30℃, 상대습도 10~70%, 전압 10~80kV 및 방사거리 5~50cm의 조건으로 수행하는 것이 바람직하며, 혼합용액의 농도 1~25중량%, 온도 18~27℃, 상대습도 15~50%, 전압 20~60kV 및 방사거리 10~40cm의 조건으로 수행하는 것이 보다 바람직하다.
전기방사된 친수성 나노섬유로부터 잔류용매를 제거하는 방법으로는 a) 아세톤/ 2N NaOH = 99:1(부피비)의 용액에 60분 이상 침지하여 세척하는 직접 중화 방법, b) 온도 1~28℃, 상대습도 30% 이하의 조건에서 120 시간 이상 숙성시키는 방법, c) 76cm/Hg 진공압력의 상태에서 72시간 이상 용매를 제거하는 방법 중 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 방법들 중 비교적 용매제거가 간편하며 효율적인 c) 진공건조방법을 사용하는 것이 보다 바람직하며, 용매 제거 효과가 큰 a)의 방법과 간편한 c)의 방법을 함께 사용하는 것이 가장 바람직하다.
열압착 방법으로는 망글 롤러 프레스(mangle roller press), 핸드 프레스(hand press), 크랭크 프레스(crank press), 캠 프레스(cam press), 익센트릭 프레스(eccentric press), 마찰 프레스(friction press), 토글 프레스(toggle press), 유압 프레스(hydraulic press) 및 트랜스퍼 프레스(transfer press) 중 선택된 방법이 사용될 수 있다.
열압착은 0~150℃의 온도로 실시하는 것이 바람직하고, 30~120℃의 온도로 실시하는 것이 보다 바람직하다.
망글 롤러 프레스를 예를 들면, 망글 롤러 사이의 거리 0~200㎛, 온도 0~150℃, 압착속도 1~100cm/min의 압착조건으로 열압착하는 것이 바람직하며, 망글 롤러 사이의 거리 0~50㎛, 온도 30~120℃, 압착속도 1~80cm/min의 압착 조건으로 열압착하는 것이 보다 바람직하다.
상기와 같이 대량방사로 나노섬유시트를 얻고 잔류용매를 제거한 후 열압착하여 단층구조의 나노섬유상 유착방지막을 얻을 수 있다.
제조된 유착방지막은 섬유단면의 평균직경이 10~1000nm인 것이 바람직하고, 50~700nm인 것이 보다 바람직하며, 100~600nm인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 유착방지막은 나노섬유상의 부직포 형태로서, 단층구조의 나노섬유상으로 유연하고 높은 비표면적을 가지며 다공성이다.
특히, 친수성 전기방사 나노섬유시트의 고질적인 문제인 약한 물성, 끈적임, 수축현상을 소수성 고분자의 다층구조나 가교반응을 통한 화학적 개질이 아닌 열압착을 통한 밀도조절만으로 크게 개선하였으며, 층분리 현상, 잔류 가교제에 의한 독성 등과 같은 종래 기술의 단점을 해결할 수 있다. 또한 상처부위에 직접적으로 접촉하게 되며 인체에 대한 안전성과 생분해성이 매우 우수하다.
이하, 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
키토산/PVP 친수성 나노섬유의 제조
90% 아세트산 수용액에 키토산/PVP(4:6 중량비)를 용해시켜 4.5wt/v%, 9.5wt/v% 및 14.5wt/v%의 3가지 농도로 용액을 제조하였다. 공정인자로는 전압을 40~60kV 및 방사거리 17cm로 고정시키고, 습도는 25~35% 범위로 유지하면서 PE/PP 부직포에 40시간 동안 방사하여 키토산/PVP 나노섬유를 제조하였다.
제조된 키토산/PVP 나노섬유의 표면을 전자현미경으로 관찰하였고 관찰한 전자현미경 사진을 도 1에 나타내었다. 도 1의 사진에서 제조된 키토산/PVP 나노섬유는 다공성인 나노섬유의 집합체인 것을 알 수 있었다.
< 실시예 2>
잔류용매 제거
상기 실시예 1에서 4.5wt/v%로 제조된 키토산/PVP 친수성 나노섬유를 상온의 대기압과 상온의 76cm/Hg 진공압력의 상태에서 24시간, 28시간, 72시간, 76시간, 120시간 및 124시간 동안 숙성시켜 잔류용매를 제거하였다. 잔류용매를 제거한 나노섬유는 밀봉하여 제습보관하였다.
<실시예 3>
키토산/PVP 친수성 나노섬유를 열압착하여 유착방지막 제조
상기 실시예 2에서 상온의 76cm/Hg 진공압력 상태에서 72시간 잔류용매를 제거한 키토산/PVP 나노섬유를 망글 롤러 사이의 거리 0㎛, 압착속도 8.4cm/min, 및 30℃, 60℃, 90℃ 및 120℃의 온도에서 열압착을 진행하여 키토산/PVP 나노섬유상 유착방지막을 제조하였다. 키토산/PVP 나노섬유는 두께가 다른 3개의 시료를 사용하였다. 열압착에 의해 얻어진 유착방지막에 대하여 열압착 진행 전후의 두께와 밀도 변화를 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 1과 2에 나타내었다.
무처리
(㎛)		 30℃열압착
(㎛)		 60℃열압착
(㎛)		 90℃열압착
(㎛)		 120℃열압착
(㎛)
1 200 105 80 65 60
2 207 135 73 66 62
3 238 132 77 70 59
평균 215 124 77 67 60
상기 표 1의 결과에서, 키토산/PVP 나노섬유층을 열압착하였을 때 두께가 감소하였으며 열압착의 온도가 높을수록 나노섬유의 두께가 더 얇아지는 것을 확인할 수 있다.
무처리
(g/㎤)		 30℃ 열압착
(g/㎤)		 60℃ 열압착
(g/㎤)		 90℃ 열압착
(g/㎤)		 120℃ 열압착
(g/㎤)
1 14.33 33.12 44.86 56.41 72.41
2 14.06 28.97 51.14 48.65 65.77
3 11.44 29.70 48.05 53.49 66.67
평균 13.28±1.60 29.70±3.12 48.02±3.14 52.85±3.92 68.28±3.60
상기 표 2의 결과에서, 키토산/PVP 나노섬유층을 열압착하였을 때 밀도가 증가하였으며 열압착의 온도가 높을수록 나노섬유의 밀도가 더 높아지는 것을 확인할 수 있다.
열압착으로 제조된 유착방지막을 전자현미경으로 관찰하였고, 그 결과인 표면 전자현미경 사진을 도 2에 나타내고 단면 전자현미경 사진을 도 3에 나타내었다.
도 2의 표면 전자현미경 사진에서 열에 의한 용융흔적이나 압력에 의한 섬유상의 붕괴 및 파단이 발견되지 않은 다공성의 나노섬유 집합체인 것을 확인할 수 있고, 도 3의 단면 전자현미경 사진을 통해 섬유사이의 공간이 압착되어 두께가 감소함을 확인할 수 있다.
열압착을 거친 유착방지막은 밀봉하여 제습보관하였다.
<비교예 1>
키토산/PVP 및 PLGA/PVP 다층구조의 나노섬유상 유착방지막 제조
90% 아세트산 수용액에 키토산/PVP(4:6 중량비)를 용해시켜 4.5wt/v%의 농도로 용액을 제조하였다. 공정인자로는 전압을 40~60 kV 및 방사거리 17cm로 고정시키고 습도는 25~35% 범위로 유지하면서 PE/PP 부직포에 40시간 동안 방사하여 키토산/PVP 나노섬유를 제조하였다.
제조된 키토산/PVP 나노섬유를 아세톤/ 2N NaOH = 99:1(부피비)의 용액에 60분간 침지시켰다. 60분 후 키토산/PVP 나노섬유를 아세톤/증류수 = 99:1(부피비)의 용액으로 충분히 세척한 후 상온의 76cm/Hg 진공압력 상태에서 72시간 진공건조시켰다.
중화를 완료한 키토산/PVP 나노섬유에 클로로포름(chloroform)에 PLGA/PVP(6:4 중량비)를 용해시켜 10wt/v%가 되도록 제조한 용액을 상기 전기방사 공정인자로 방사하고, 시트에 포함된 잔류용매를 제거하기 위해 상온, 76cm/Hg 진공압력의 상태에서 24시간 동안 충분히 건조시켰다. 제조된 다층구조의 나노섬유상 유착방지막은 밀봉하여 제습보관하였다.
<실험예 1>
키토산/PVP 나노섬유의 잔류용매량 측정
상기 실시예 2에서 숙성을 진행한 키토산/PVP 나노섬유의 잔류용매량을 고성능 액체 크로마토그래피(High-performance liquid chromatography; HPLC) (Model : Prominence HPLC, Shimadzu Co., Japan)를 통해 확인하였다. 컬럼과 가드컬럼은 각각 Two Shim-pack SCR-102H(300x8.0mm)과 Shim-pack Guard Column SCR-102H(50x6.0mm)를 사용하였다. 또한, 4mM ρ-톨루엔술폰산(ρ-toluenesulfonic acid)을 이동상으로 사용하고, 4mM ρ-톨루엔술폰산과 100μM EDTA를 포함하는 16mM Bis-Tris 수용액을 반응물질로 사용하여 40℃, 0.8㎖/min의 유량으로 측정을 진행하였으며, 시료는 20㎕를 주입하였다. 전기방사로 제조된 키토산/PVP 나노섬유의 숙성시간 및 숙성방법에 따른 잔류용매량과 잔류용매 제거경향을 확인한 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4의 결과에서와 같이, 방사진행시 건조되는 시간이 증가할수록 아세트산 잔류용매의 농도가 낮아졌다. 방사된 나노섬유를 자연건조 또는 진공건조한 시간에 따라서도 아세트산 잔류용매의 농도가 변화하였으며, 실온건조의 경우 76시간, 진공건조의 경우 124시간에서 잔류용매의 농도가 가장 낮았다.
<실험예 2>
키토산/PVP 나노섬유의 수축거동실험
실시예 3에서 제조된 키토산/PVP 나노섬유상 유착방지막을 30mm×30mm 크기의 정사각형으로 잘라 pH 7.4±0.1의 PBS(Phosphate-Buffered Saline)에 10분간 침지하였다. 비교를 위하여 무처리(열처리하지 않음)한 키토산/PVP 나노섬유를 사용하여 동일하게 실험하였다. 그 후 침지시킨 나노섬유의 크기를 침지 전과 비교하여 수축거동을 확인하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5의 결과에서와 같이, 각 시료의 수축정도를 확인한 결과 무처리군과 비교하여 열처리군에서 수축정도가 감소하는 것을 확인하였다. 열처리군에서는 60℃까지는 열처리온도에 따라 수축이 감소하며 60℃ 이상의 온도에서 열처리한 열처리군에서는 큰 차이를 보이지 않았다.
키토산/PVP 나노섬유의 수축거동을 확인한 결과 열처리에 의해 수축이 감소함에 따라 상처부위를 보다 효과적으로 보호할 수 있으므로 열처리를 진행한 키토산/PVP 나노섬유의 유착방지능이 향상될 것으로 기대된다.
<실험예 3>
키토산/PVP 나노섬유의 물성 측정
인장강도 측정은 물체의 물성을 분석하는 가장 일반적인 방법으로, 규격에 맞춰 준비된 시료를 일정한 속도로 당겼을 때 필요한 힘을 측정함으로써 물체의 파단 강도를 평가하는데 중요한 척도로 이용된다.
만능재료시험기(universal testing machine; UTM) (Model : to-102, TESTONE., Korea)를 이용하여 ASTM D3574에 의해 실시예 3의 키토산/PVP 나노섬유상 유착방지막, 실시예 2에서 제조된 무처리 키토산/PVP 나노섬유상 유착방지막 및 비교예 1의 키토산/PVP 및 PLGA/PVP 다층구조의 유착방지막의 인장강도를 측정하였다. 인장강도 측정분석의 정확성을 위해 나노섬유 시편을 각각 3개씩 제작하여 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
비교예 1 무처리
(kgf/mm2)		 30℃열압착
(kgf/mm2)		 60℃열압착
(kgf/mm2)		 90℃열압착
(kgf/mm2)		 120℃열압착
(kgf/mm2)
1 1.33 0.37 0.88 1.26 1.57 2.20
2 1.21 0.36 1.09 1.43 1.45 3.17
3 2.10 0.43 0.81 1.23 2.50 3.18
평균 1.55±0.48 0.39±0.04 0.93±0.15 1.31±0.11 1.84±0.57 2.85±0.56
인장강도의 평균값과 표준편차를 계산한 결과, 열압착에서의 온도가 높아짐에 따라 나노섬유의 인장강도가 높아짐을 알 수 있으며, 키토산/PVP 나노섬유의 물성이 개선됨을 확인할 수 있었다. 또한, 60℃ 이상의 온도에서 열압착하였을 때 비교예 1 이상의 물성값을 확인할 수 있었다.
<실험예 4>
키토산/PVP 나노섬유의 유연성 및 끈적임 실험
유착방지막에 있어 제품 유연성과 끈적임은 실제 수술에 적용하기에 있어 사용감에 직접적으로 영향을 주는 요소이며, 특히 끈적임에 의해 유착방지막의 손상, 부분 파열을 야기하여 유착방지능에도 영향을 미칠 수 있으므로 반드시 확인해야 할 중요한 척도이다.
실시예 3의 키토산/PVP 나노섬유상 유착방지막을 30mm×30mm 크기의 정사각형으로 잘라 소량의 수분에 의한 택(tack)성을 프로브택시험기(probe tack tester) (Model : COAD.210, 오션과학., Korea)을 통해 확인하였으며, 제품의 유연성과 끈적임을 촉각에 의한 관능시험으로 확인하였다.
또한, 택성을 위한 시험은 분동하중 98gf, 시험속도 5mm/min의 조건으로 시험측정 직전 시료홀더에 설치한 나노섬유상에 20㎕ 증류수를 떨어뜨린 후 진행하였고, 유연성과 끈적임 관능 시험의 경우 정확성을 위해 3인의 시험자가 무작위로 설정된 시료순서에 따라 평가하였다.
최대하중에 대한 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 상기 표 4의 결과에서, 비교예 1, 무처리군과 비교했을 때 모든 열압착 시험군에서 택성을 나타내는 최대하중의 감소를 확인할 수 있었으며, 구체적으로 30℃에서 열압착하는 경우 약 50%, 60℃에서 약 70%, 90℃ 이상에서 열압착했을 경우 약 90%의 택성이 감소함을 확인할 수 있었다.
비교예 1 무처리 30℃열압착 60℃열압착 90℃열압착 120℃열압착
최대하중
(gf)		 31.60±8.87 32.12±7.63 16.60±3.6 8.90±2.19 3.27±0.87 2.97±1.72
유연성에 대한 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
비교예 1 무처리 30℃열압착 60℃열압착 90℃열압착 120℃열압착
유연성 ○ ○ ○ ○ ○ ○
○: 좋음 △: 보통 ×: 나쁨
상기 표 5의 결과에서, 모든 열압착 조건에서 비교예 1 및 무처리시료와 동일하게 유연함을 확인할 수 있었다.
끈적임에 대한 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
비교예 1 무처리 30℃열압착 60℃열압착 90℃열압착 120℃열압착
끈적임 1 × × △ △ ○ ○
2 × × △ ○ ○ ○
3 × × × △ ○ ○
○: 끈적이지 않음 △: 조금 끈적임 ×: 많이 끈적임
상기 표 6의 결과에서, 열압착온도가 60℃ 이상일 때 끈적임이 대폭 개선되는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 5>
동물실험을 통한 조직유착방지효율 조사
본 발명의 키토산을 함유한 생분해성 나노섬유시트의 유착방지효과를 평가하기 위하여 다음과 같이 동물실험을 실시하였다.
실험대상동물로는 이계교배된 수컷 Sprague-Dawley 래트(outbred male Sprague-Dawley rats)를 사용하였다. 수술을 시행하기 전 3일 정도 실험실에서 적응시켰으며, 래트는 8주령(체중 : 230~280g) 20마리를 건강한 상태에서 동물실험에 적용하였다.
동물모델은 복벽 훼손 및 맹장막 마찰 모델 (Renee Kennedy, Darren J. Costain, Vivian C. MeAlister and Timothy D. G. Lee, "Prevention of experimental postoperative peritoneal adhesions by N,O-carboxymethyl chitosan", Surgery, Vol. 120, No. 5, 866-870, 1996)로써 래트의 배 부위 안쪽 복막을 칼로 긁어내어 상처를 내고 인접한 맹장의 장막을 사포로 마찰시켜 벗겨내어 출혈을 유도하고 유착이 쉽게 발생할 수 있는 조건을 인위적으로 만들어주었다. 동물모델에서 인위적으로 만들어준 복벽 훼손 및 맹장 막 마찰의 사진을 도 6에 나타내었다.
대조군으로 유착방지막을 삽입하지 않은 래트, 비교군으로 비교예 1의 친수성 천연고분자를 함유한 다층구조 나노섬유 유착방지막을 삽입한 래트, 실험군으로 실시예 2의 열압착 처리하지 않은 단층구조 나노섬유 유착방지막을 삽입한 래트와 실시예 3의 친수성 천연고분자를 함유한 단층구조 나노섬유 유착방지막을 삽입한 래트들에 대하여 4주 후 유착발생 상태, 심도 및 유착방지효과를 확인하였다.
실험대상 래트들에 대하여 수술이 끝나고 4주 후 맹장과 복막내부의 조직재생이 완료되면 다시 래트의 복부를 열고 유착발생 상태, 심도 및 유착방지효과를 살펴보고 Vlahos의 실험방법(Angie Vlahos, Pingyang Yu, Charles E. Lucas, Anna M. Ledgerwood, "Effect of a composite membrane of chitosan and poloxamer gel on postoperative adhesive iterations", The American Surgeon, Vol. 67, 15-21, 2001)에 따라 유착정도를 평가하였다. 평기기준은 하기 표 7와 같다.
유착정도 (Adhesion degree)
0 등급 유착발생 없음
1 등급 하나의 얇은 필름형 유착
2 등급 둘 이상의 얇은 필름형 유착
3 등급 점상의 집중화된 두꺼운 유착
4 등급 판상의 집중화된 두꺼운 유착
5 등급 혈관이 형성된 매우 두꺼운 유착 혹은 하나 이상의 판상의 두꺼운 유착
각 실험에서 측정값은 평균±표준편차(Mean±S.D.)로 나타내었고, 각 군의 비교는 일원배치 분산분석법(one-way analysis of variance test)으로 검정하였으며 ｐ<0.05를 유의하다고 판단하였다. 조직유착방지효율을 확인한 결과를 하기 표 8에 나타내었다.




조직유착
방지
효율실험		 점수 대조군 비교예 1 실시예 2
(무처리)		 실시예 3
(90℃ 열압착)
(n=10) (n=10) (n=10) (n=10)
0 0 5 3 8
1 0 0 0 1
2 1 3 4 1
3 1 2 0 0
4 5 0 2 0
5 3 0 1 0
평균 4 1.2 2.1 0.3
유착방지율(%) 0 50 30 80
상기 표 8의 결과에서와 같이, 유착방지막을 삽입하지 않은 대조군에서는 100% 유착이 발생하였고, 유착등급 또한 대부분 4, 5를 나타내었으며 평균 4의 수치로 아주 강한 유착형성 정도를 보여주었다. 또한 비교예 1의 친수성 천연고분자를 함유한 다층구조 나노섬유 유착방지막의 경우 50%의 유착방지율을 보이고 유착등급이 평균 1.2로 유착방지에 어느 정도 효과가 있음을 보여주었으며, 실시예 2의 열압착을 하지 않은 친수성 천연고분자를 함유한 단층구조 나노섬유의 경우 약한 물성으로 인해 30%의 유착방지율과 평균 2.1의 유착등급으로 비교예 1의 다층구조보다 낮은 효율의 유착방지율을 나타냈다. 실시예 3의 천연고분자를 함유한 단층구조 나노섬유를 열압착하여 개선한 유착방지막의 경우 80%의 유착방지율을 보이며 유착등급도 평균 0.3으로 유착방지에 탁월한 효능을 지니는 것을 확인하였다.
이는 생체유래의 이상적인 특성을 지닌 친수성 천연고분자, 특히 키토산의 생체적합성 및 친수성에 의하여 상처치유효과가 향상된 결과라고 보며, 이러한 특성이 상처에 적용될 수 있도록 상처의 치료기간 동안 유효하게 물리적 장벽을 유지하는 것이 중요한 요소임을 나타낸다.
각 동물모델에서 유착방지효과를 확인한 사진을 도 7 내지 10에 나타내었다.
도 7과 같이 대조군의 래트는 맹장과 복벽 또는 간이 심하게 유착되었다. 도 8에서와 같이, 다층구조의 나노섬유 유착방지막의 경우 친수성 천연고분자 층과 물리적 지지대 역할을 하는 소수성 합성고분자층의 분리가 발생하여 친수성 천연고분자 층이 파단, 수축 등에 의해 효과하게 물리적 장벽을 유지할 수 없으므로 유착방지능을 크게 기대할 수 없었다. 또한, 도 9와 같이 실시예 2의 열압착을 하지 않은 키토산/PVP 단층구조 나노섬유 유착방지막을 사용한 경우에는 유착방지막으로 적용한 후 약한 물성과 끈적임에 의하여 나노섬유막이 손상되어 편차가 큰 것을 확인할 수 있었다. 반면에 도 10과 같이 열압착을 통하여 개선한 키토산/PVP 단층구조 나노섬유상 유착방지막을 사용한 경우에는 밀도조절을 통하여 수축 감소와 물성을 향상시킬 수 있어 별도의 물리적 지지층 없이도 월등한 유착방지능을 보여주었다. 또한, 끈적임 감소로 인하여 시술 중 비교예 1 및 실시예 2의 유착방지막과 같이 친수성 천연고분자층의 찢어짐이 발생하지 않아 사용성이 향상되는 것도 확인할 수 있었다.
친수성 천연고분자 유착방지막은 치유기간에는 물리적 장벽으로써 형태를 유지하고 그 이후에는 체내의 효소에 의해 가수분해되어 흡수됨으로써 인체에 무해하다. 또한 친수성 천연고분자가 물과 계면형성을 하지 않고 수분을 흡수함에 따라 가수분해에 유리하므로 소수성 고분자보다 분해속도가 상대적으로 빠르다. 따라서 전기방사로 제조한 후 열압착으로 물성을 개선한 키토산/PVP 단층구조 나노섬유상 유착방지막은 수술 후 상처부위에 발생하는 조직유착을 효과적으로 방지하는 것으로 판단된다.
본 발명의 친수성 천연고분자를 함유하며 전기방사로 제조한 후 열압착하여 물성을 개선한 단층구조의 나노섬유상 유착방지막은 종래의 유착방지막의 문제점을 개선한 것으로서, 외과적 개복수술 및 복강경 수술시 장기나 조직간의 유착을 방지하기 위해 널리 이용될 수 있다.

Claims (15)

  1. (a) 키토산, 풀루란, 젤라틴, 폴리감마글루탐산(γ-PGA) 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자(A)와; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리비닐알코올(PVA), 실크피브로인, 콜라겐, 셀룰로오스 및 히알루론산으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 고분자(B)를 포함하는 친수성 혼합고분자용액(A+B)을 전기방사한 후 열압착하여 제조한, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 천연고분자(A)는 키토산인 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자(B)는 폴리비닐피롤리돈(PVP)인 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 천연고분자(A)와 친수성 고분자(B)는 10~90중량% : 10~90중량%의 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 유착방지막은 단면 평균직경이 10~1,000nm인 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 유착방지막은 항염증제, 항생제 및 항암제 중 선택된 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막.
  7. (a) 키토산, 풀루란, 젤라틴, 폴리감마글루탐산(γ-PGA) 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 천연고분자(A)와; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리비닐알코올(PVA), 실크피브로인, 콜라겐, 셀룰로오스 및 히알루론산으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 고분자(B)를 용매에 용해시켜 친수성 혼합고분자용액(A+B)을 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a)단계에서 제조된 친수성 혼합고분자용액(A+B)을 전기방사하여 단층구조의 친수성 나노섬유를 제조하는 단계;
    (c) 상기 (b)단계에서 제조된 친수성 나노섬유로부터 잔류용매를 제거하는 단계; 및
    (d) 상기 (c)단계에서 잔류용매가 제거된 친수성 나노섬유를 열압착하는 단계를 포함하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막의 제조방법.
  8. 제8항에 있어서,
    상기 (a)단계의 친수성 고분자(A)는 키토산이고, 친수성 고분자(B)는 폴리비닐피롤리돈(PVP)인 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 친수성 천연고분자(A)와 친수성 고분자(B)는 10~90중량% : 10~90중량%의 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 (a)단계의 용매는 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산 및 증류수로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 친수성 혼합고분자용액(A+B)에, 항염증제, 항생제 및 항암제 중 선택된 약물을 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막의 제조방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전기방사는 혼합용액의 농도 0.1~50중량%, 온도 15~30℃, 상대습도 10~70%, 전압 10~80kV 및 방사거리 5~50cm의 조건으로 수행하는 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막의 제조방법.
  13. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 잔류용매를 제거하는 방법으로는 알칼리 수용액을 사용하여 산을 직접 중화시키는 방법, 상온에서 숙성시키는 방법 및 진공건조시키는 방법 중 선택된 1종 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막의 제조방법.
  14. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 열압착 방법으로 망글 롤러 프레스, 핸드 프레스, 크랭크 프레스, 캠 프레스, 익센트릭 프레스, 마찰 프레스, 토글 프레스, 유압 프레스 및 트랜스퍼 프레스로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 방법을 사용하는 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 열압착은 30~120℃의 온도로 실시하는 것을 특징으로 하는, 단층구조의 나노섬유상 유착방지막의 제조방법.






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