RU2519103C2 - Биорезорбируемая гидрогелевая полимерная композиция с биологически активными веществами (варианты) - Google Patents
Биорезорбируемая гидрогелевая полимерная композиция с биологически активными веществами (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2519103C2 RU2519103C2 RU2012134520/15A RU2012134520A RU2519103C2 RU 2519103 C2 RU2519103 C2 RU 2519103C2 RU 2012134520/15 A RU2012134520/15 A RU 2012134520/15A RU 2012134520 A RU2012134520 A RU 2012134520A RU 2519103 C2 RU2519103 C2 RU 2519103C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chitosan
- biologically active
- gelatin
- active substances
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 248
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 96
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 105
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 91
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 91
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 88
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 88
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 88
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 claims abstract description 37
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Natural products C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 claims abstract description 12
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims abstract description 7
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 14
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 2
- ZVARSKBWVMXPQO-UHFFFAOYSA-N [2-(chloromethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CCl ZVARSKBWVMXPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 10
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000010408 film Substances 0.000 description 36
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 22
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 19
- 229920000070 poly-3-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 19
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 16
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 229920004936 Lavsan® Polymers 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 206010034486 Pericarditis adhesive Diseases 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 3
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 3
- REKYPYSUBKSCAT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCC(O)CC(O)=O REKYPYSUBKSCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N Genipin Chemical compound COC(=O)C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=CC[C@H]12 AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 2
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxybutyrate Chemical compound CC(O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000703769 Culter Species 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N R3HBA Natural products CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 239000004758 synthetic textile Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Описана биорезорбируемая гидрогелевая полимерная композиция для сердечно-сосудистой хирургии в виде пленки, полученная взаимодействием природных полимеров, биологически активных веществ, растворителя и пластификатора, где в качестве полимеров используют сшитые биорезорбируемые полимеры - желатин, хитозан, или смеси - хитозан и желатин, хитозан и полигидроксибутират, в качестве биологически активных веществ или их смесей используют антиоксидант - L-карнозин, антикоагулянт - гепарин, антиагрегант - дипиридамол, ацетилсалициловую кислоту, нестероидное противовоспалительное вещество - ацетилсалициловую кислоту, антимикробные препараты - ципрофлоксацин, метронидазол, при этом механическая прочность пленки не менее 1,2 МПа, относительное удлинение - не более 160%, модуль упругости - 0,4-5 МПа. Используются гидрогелевые полимерные композиции с регулируемыми сроками биорезорбции, пролонгированными сроками выделения биологически активных веществ, с биосовместимыми и тромборезистентными свойствами, повышенной антимикробностью, улучшенными механическими характеристиками - повышенной мягкостью и эластичностью. 6 з.п. ф-лы, 12 ил., 2 табл. 4 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к использованию при хирургических вмешательствах, в том числе в сердечно-сосудистой хирургии, где гидрогелевые биорезорбируемые полимерные композиции могут быть использованы самостоятельно в виде пленок в качестве биофизического барьера для уменьшения образования спаек после кардиохирургических операций, для систем с контролируемым выделением биологически активных веществ в качестве покрытия для имплантируемых сосудистых протезов, кардиохирургических заплат, манжет для искусственных клапанов сердца и др. (Мясников А.Д., Липатов В.А. К вопросу о современных принципах профилактики послеоперационного спаечного процесса брюшной полости. Современные подходы науки и практики в хирургии: Материалы межрегиональной конференции, посвященной 70-летию заслуженного деятеля науки РФ, профессора В.И.Булынина.: Сборник. Воронеж, 2002. - С.154-157; Ю.А.Кудрявцева, М.В.Насонова, И.Ю.Журавлева Послеоперационные спайки в кардиохирургии: проблемы и решения. // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2011. - №1. - С.100-104; Рубцов О.Ю. Профилактика спайкообразования в брюшной полости при перитоните (экспериментальное исследование). Автореф. дисс. д.м.н., Саранск.- 2005 г.).
Известны полимерные композиции для предотвращения спаек, состоящие из сшитого коллагена («Cova-CARD»), и не биорезорбируемые композиции из политетрафторэтилена - ПТФЭ («Preclude®») в виде пленок, которые сравнивали между собой и с аутологичным перикардом (Alain Bela, Massimo Riccic, Julie Piquetc, Patrick Brunevald Prevention of postcardiopulmonary bypass pericardial adhesions by a new resorbable collagen membrane // Interact. CardioVasc. Thorac. Surg. 2012. - 14(4). - P.469-473; Hiroyuki Tsukihara, Shinichi Takamoto, Kazuo Kitahori, Kazuhisa Matsuda, Arata Murakami, Richard J. Novick, Yoshihiro Suematsu. Prevention of Postoperative Pericardial Adhesions With a Novel Regenerative Collagen Sheet // Ann. Thorac. Surg. 2006. - №81. - Р.650-657). В опытах на животных через 4 месяца показано, что минимальное образование спаек наблюдалось после применения коллагеновой композиции «Cova-CARD», которая за этот срок полностью резорбировалась.
Недостатком предложенных композиций является отсутствие в их составе биологически активных веществ, которые могли бы усилить положительный эффект.
Известно применение полимерных композиций, состоящих из сшитого коллагена с добавлением, как минимум, одного клеточного компонента, например клеток фибробластов, сосудистых гладкомышечных клеток, с добавлением гликопротеинов и протеогликанов (US №2004018175 (А1), дата публикации 29.01.2004 г.), используемых для уменьшения спаек в виде имплантируемых антиадгезионных заплат.
Недостатком предложенных композиций является технологическая сложность их получения, трудность практической реализации и отсутствие комплекса биологически активных веществ.
Известны полимерные композиции на основе сшитого желатина в виде пленок для уменьшения спаек после хирургических операций (Kei Sakuma, Atsushi Iguchi, Yoshito Ikada, Koichi Tabayashi Closure of the Pericardium Using Synthetic Bioabsorbable Polymers Ann. Thorac. Surg. - 2005. - №80. - P.1835-1840; Goki Matsumura, Toshiharu Shin′oka, Yoshito Ikada, Takahiko Sakamoto, Hiromi Kurosawa. Novel Anti-Adhesive Pericardial Substitute for Multistage Cardiac. Surgery. // Asian. Cardiovasc. Thorac. Ann. - 2008. - №16. - P.309-312) и композиции, включающие желатин в сочетании с полигликолевой кислотой (Ichiro Yoshioka, Yoshikatsu Saiki, Kei Sakuma, Atsushi Iguchi, Takuya Moriya, Yoshito Ikada, Koichi Tabayashi. Bioabsorbable Gelatin Sheets Latticed With Polyglycolic Acid Can Eliminate Pericardial Adhesion. // Ann. Thorac. Surg. - 2007. - №84. - Р.864-870).
Недостатком данных композиций является то, что в их составе отсутствуют биологически активные вещества, что не обеспечивает антикоагулянтный, противовоспалительный, антимикробный и др. эффекты.
Известна полимерная композиция, состоящая из гиалуроновой кислоты и карбоксиметилцеллюлозы «Seprafilm», используемая для предотвращения послеоперационных спаек и выполненная в виде мембраны (Yuji Naito, Toshiharu Shin′oka, Narutoshi Hibino, MD, PhD, Goki Matsumura, Hiromi Kurosawa. A novel method to reduce pericardial adhesion: A combination technique with hyaluronic acid biocompatible membrane // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2008. - №135. - Р.850-856).
Также известна полимерная композиция, состоящая из различных эфирных производных гиалуроновой кислоты, выполненная в виде пленок, гелей, сеток, тканого и нетканого полотна на основе этих производных гиалуроновой кислоты и не подвергающихся биорезорбции полимеров (политетрафторэтилена - ПТФЭ, полиэтилена, полипропилена, полиэфира - дакрон (RU №2177332 (А1), дата публикации 27.12.2001 г.).
Недостатками композиций является то, что гиалуроновая кислота сама характеризуется очень быстрым временем адсорбции в организме, которое несопоставимо с временем сохранения, необходимым для предотвращения спаек, она содержит также низкомолекулярные олигомеры, что может отразиться на ее биосовместимости. Кроме того, гиалуроновая кислота трудно подвергается технологической переработке, чтобы из нее создать полимерную композицию в виде пленки (мембраны). Эти технологии многостадийные, сложные. Ограничен набор депонированных биологически активных веществ - вводили только гепарин.
Все вышеперечисленные композиции, использование которых связано с попытками уменьшить образование спаек после хирургических операций, касались индивидуального применения какого-либо одного вида природного полимера, кроме того, не использовался комплекс биологически активных веществ, которые могли бы также оказать влияние на предупреждение спаечного процесса.
Известны полимерные композиции, применяемые в качестве покрытий для имплантируемых сосудистых протезов и кардиохирургических заплат, состоящие из биорезорбируемого полимера - высокоочищенного желатина, антимикробных лекарственных препаратов широкого спектра действия и препаратов антикоагулянтного и антиагрегантного действия (Протезы кровеносных сосудов и кардиохирургические заплаты с тромборезистентными, антимикробными свойствами и нулевой хирургической пористостью. Бокерия Л.А., Новикова С.П. // Бюллетень НЦССХ им. А.В.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2008. - Т.9. - №4. - С.5-20).
Недостатком данных композиций является то, что при их использовании в качестве покрытия для синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий - протезов кровеносных сосудов «БАСЭКС», кардиоваскулярных заплат, в составе композиции в качестве основного компонента используют только желатин и ограниченный спектр введенных в композицию биологически активных веществ, что недостаточно обеспечивает регулируемую биорезорбцию композиций и пролонгированность выделения биологически активных веществ.
Наиболее близким техническим решением, взятым за прототип, является биологически активная полимерная медицинская композиция (RU №2447902 (С2), дата публикации 20.04.2012 г.), состоящая из сополимера 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалерата (3-ПГБ/3-ПГВ) и, по меньшей мере, одного биологически активного вещества, выбранного из группы антибиотиков (гентамицин, тиенам, рифампицин и ванкомицин) или из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, состоящей из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина, а в качестве растворителя используют дихлорметан или хлороформ при следующем соотношении компонентов, мас.%: 3-ПГБ/3-ПГВ - 1-6; биологически активное вещество 1-5; растворитель - остальное. Также в композиции используются поверхностно-активное вещество - поливиниловый спирт или полиоксиэтилен-20-сорбит моноолеат, также - полиэтиленгликоль (1-20) и желатин (1-6). Композиция выполнена в виде микрочастиц, пленок или мембран. Композиция предназначена для депонирования и доставки лекарственных средств, в качестве покрытий медицинских устройств, самостоятельных пленочных изделий (как противоспаечное средство в качестве барьера), матрикса для культивирования клеток.
Недостатки композиции:
1) ПГБ и его сополимеры очень медленно резорбируются в организме, поэтому из них трудно получить пленочные композиции с заданными, в т.ч. короткими, сроками рассасывания, а длительное пребывание инородного материала в организме нежелательно.
2) Гидрофобность данной композиции, несмотря на добавки гидрофильных компонентов, мешает выделению лекарств, скорость выделения лекарственных веществ слишком низкая, из-за этого композиции с антимикробными препаратами имеют маленькую антимикробную активность - зона лизиса - 2-8 мм.
3) ПГБ - высококристаллический полимер, поэтому пленки на его основе жесткие, эластичность очень низкая, что снижает технологические возможности при использовании.
4) В качестве биологически активных веществ использованы препараты узкого спектра назначения - только антибиотики или противовоспалительные вещества, нет антикоагулянтов, антиоксидантов, антиагрегантов, антиадгезионных веществ.
5) Способность ПГБ и его сополимеров растворяться только в органических растворителях приводит к использованию нескольких химических реагентов на разных технологических стадиях (дихлорметан или хлороформ, гексан или изопропанол), что усложняет стадии очистки.
6) Полимерные композиции на основе ПГБ имеют плохую адгезию к подложкам, например, к полимерам, что значительно усложняет использование этих композиций.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание биорезорбируемых гидрогелевых полимерных композиций с биологически активными веществами, с регулируемыми сроками биорезорбции, пролонгированными сроками выделения биологически активных веществ, с биосовместимыми и тромборезистентными свойствами, повышенной антимикробностью, улучшенными механическими характеристиками - повышенной мягкостью и эластичностью.
Технический результат достигается тем, что:
- в биорезорбируемых гидрогелевых полимерных композициях, включающих природные полимеры, биологически активные вещества, растворитель и пластификатор, в качестве полимеров используют сшитые биорезорбируемые полимеры или их смеси, в качестве которых используют белки - желатин, полисахариды - хитозан и его производные, полиэфиры - полигидроксибутират, а в качестве биологически активных веществ или их смесей используют антиоксиданты, и/или антикоагулянты, и/или антиагреганты, и/или нестероидные противовоспалительные вещества, и/или антимикробные препараты, причем в качестве антиоксидантов используют пептиды - L-карнозин, в качестве антикоагулянтов - гепарин, в качестве антиагрегантов - дипиридамол, ацетилсалициловую кислоту, в качестве нестероидных противовоспалительных веществ - ацетилсалициловую кислоту, в качестве антимикробных препаратов - ципрофлоксацин, метронидазол;
- количество биологически активных веществ в предложенных композициях выбраны следующие: для композиции на основе желатина: 1-2 мас.%, для композиции на основе хитозана: 4-8 мас.%, для композиции на основе хитозана и желатина: 4-8 мас.%, для композиции на основе хитозана и полигидроксибутирата: 4-8 мас.%;
- суммарное количество полимеров или их смесей с биологически активными веществами должно быть таковым, чтобы механическая прочность пленки была не менее 1,2 МПа, относительное удлинение - не более 160%, модуль упругости - 0,4-5 МПа;
- при совместном использовании хитозана и желатина желатина в композиции должно быть не менее 20%;
- при совместном использовании хитозана и полигидроксибутирата полигидроксибутирата в композиции должно быть не более 30%;
- в качестве сшивающего агента может быть использован природный сшивающий агент из класса гликозидов - генипин;
- для получения композиций, при совместном использовании хитозана и желатина, в качестве растворителя используют воду. Получение полимерных композиций заключается в следующем.
1. Готовят растворы полимеров
Раствор желатина: 5-10 мас.% раствор желатина с молекулярной массой 60-80 кДа в дистиллированной воде.
Раствор хитозана: 3-6 мас.% раствор хитозана с молекулярной массой 200-300 кДа в 1-3 мас.% уксусной кислоте.
Смесь растворов хитозана и желатина: в 3-6 мас.% раствор хитозана с молекулярной массой 200-300 кДа в 1-3 мас.% уксусной кислоте добавляют желатин не менее 20% от массы хитозана.
Смесь растворов хитозана и полигидроксибутирата: в 3-6 мас.% раствор хитозана с молекулярной массой 200-300 кДа в 1-3 мас.% уксусной кислоте добавляют 0,5-1,5 мас.% р-р ПГБ в хлороформе.
Композиции с сочетанием полимеров желатина и полигидроксибутирата не рассматривали, т.к. приготовление смеси их растворов связано с технологическими трудностями. При приготовлении смеси растворов желатина и полигидроксибутирата происходит сильное пенообразование, если желатина в смеси присутствует более 60-70 мас.%, в результате полимерная композиция в виде пленки получается непрочная. Если желатина в смеси менее 50-60%, пенообразование - минимальное, но пленочная композиция получается жесткая, сроки гидролитической деструкции будут очень длительные.
2. Полимерные композиции получают методом полива из растворов на различную подложку (полиэтилен, полипропилен, стекло).
3. Высушивают полимерные композиции при температуре не выше 30°С в течение 3-5 дней.
4. Для перевода в водонерастворимое состояние полимерные композиции обрабатывают растворами сшивающих агентов (глутарового альдегида или генипина) или подвергают термообработке.
5. Биологически активные вещества в композиции вводят или на стадии приготовления раствора полимера или после перевода полимерной композиции в водонерастворимое состояние - путем хемосорбции.
6. В полимерные композиции вводят пластификатор - глицерин.
Полимерные композиции на основе желатина обладают эластичностью, мягкостью при достаточной для гидрогелевых структур прочности, регулируемой скоростью гидролитической деструкции, которая определяется толщиной пленки, составом и количеством введенных биологически активных веществ, степенью сшивки. Природный сшивающий агент - генипин менее токсичен, чем синтетический - глутаровый альдегид. Желатин обладает способностью образовывать термолабильные студни, что позволяет применять композиции на его основе в качестве покрытий для текстильной основы протезов кровеносных сосудов, кардиохирургических заплат.
Полимерные композиции на основе хитозана более прочные, чем композиции на основе желатина, но менее эластичные. Сшивка проводится термообработкой, без использования химических реагентов. Биологически активные вещества вводят как в раствор полимера, так и хемосорбцией в готовые пленки. Хитозан обладает бактериостатическими свойствами - не является питательной средой для патогенных микроорганизмов. Хитозановые композиции меньше подвержены гидролитической деструкции, набухание в 3 раза меньше, выделение биологически активных веществ происходит медленнее, чем у пленок из желатина.
Хитозан и желатин относятся к разным классам полимеров и имеют различную структуру, хитозан - полисахарид, а желатин - белок. Сочетание этих полимеров позволило усилить положительные свойства каждого: увеличить депонирование биологически активных веществ и срок биорезорбции за счет добавления в композицию хитозана, увеличить гидрофильность и совместимость с различными биологически активными веществами, улучшить механические свойства (мягкость, эластичность) за счет добавления в композицию желатина.
В случае применения композиций в качестве покрытия текстильной основы - протезов кровеносных сосудов, кардиохирургических заплат, желатина в композиции должно быть не менее 20 мас.%, так как при меньшем содержании желатина студнеобразующие свойства композиции нарушаются.
Сочетание хитозана с желатином позволило переводить композиции в водонерастворимое состояние термообработкой, т.е. без использования химических сшивающих реагентов.
Полимерные композиции на основе поли-3-гироксибутирата (ПГБ) в виде пленок получают из растворов в хлороформе. Они жесткие из-за высокой степени кристалличности, вводить биологически активные вещества можно только в исходный раствор полимера. ПГБ является гидрофобным, слабо набухающим полимером и имеет уменьшенную скорость выделения лекарственных веществ, что обеспечивает их выделение в отдаленные сроки. Выделение биологически активных веществ из композиции на основе полигидроксибутирата очень медленное, не обеспечиваются терапевтически значимые концентрации биологически активных веществ. Скорость биорезорбции очень низкая, поэтому полимер, как инородный материал, находится в организме долго.
Сочетание полиэфира - поли-3-гидроксибутирата (ПГБ) с полисахаридом - хитозаном - позволило при необходимости обеспечить увеличенное депонирование биологически активных веществ (по сравнению с хитозановыми композициями). Набухающий гидрогелевый слой хитозана обеспечивает выделение необходимых первоначальных терапевтических количеств биологически активных веществ с большей скоростью на начальных сроках, а введение полигидроксибутирата в композицию позволило увеличить сроки выделения биологически активных веществ в 1,5 раза. Содержание полигидроксибутирата в композиции не должно превышать 30 мас.%, что обусловлено совместимостью полимеров в композиции. Так как полигидроксибутират является гидрофобным полимером, а хитозан - гидрофильным, то значительное фазовое разделение композиции наблюдается уже при содержании полигидроксибутирата более 30 мас.% и это отрицательно влияет на механические свойства композиции. Сущность изобретения поясняется иллюстрациями.
Фиг.1. Изменение активности нейтрофильной эластазы (НЭ) после контакта с пленочными композициями
(V крови = 2 мл, S образца = 1 см2, h (толщина пленки) = 60-90 мкм; время контакта с кровью = 60 мин, контроль-медицинское полотно)
| * Используемые сокращения: | |
| Полимеры: | Биологически активные вещества: |
| Ж - желатин; | АЦ - ацетилсалициловая к-та; |
| ХТ - хитозан; | ГП - гепарин; |
| ПГБ - полигилроксибутират; | Д - дипиридамол; |
| K - L-карнозин; | |
| Ц - ципрофлоксацин. |
Фиг.2. Показатели крови после контакта с разработанными композициями (V крови = 2 мл, S образца = 1 см2, h (толщина пленки) = 60-90 мкм;
Время контакта с кровью=60 мин)
Фиг.3. Композиции в виде пленок на основе хитозана без биологически активных веществ через 1 неделю после имплантации (А), через 2 недели (Б). Окраска гематоксилином и эозином, увеличение 200.
Фиг.4. Композиции в виде пленок на основе хитозана с биологически активными веществами (К, Д, Ц, ГП) через 1 неделю после имплантации (А), увеличение 200, через 2 недели (Б), увеличение 400. Окраска гематоксилином и эозином.
Фиг.5. Лавсановое медицинское полотно с покрытием из желатиновой композиции с биологически активными веществами (АЦ, К, Д, Ц, ГП) 1 неделя после имплантации. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение 200.
Фиг.6. Лавсановое медицинское полотно с покрытием из желатиновой композиции с биологически активными веществами (АЦ, К, Д, Ц, ГП) 2 недели после имплантации. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение 200.
Фиг.7. Лавсановое медицинское полотно с покрытием из хитозан-желатиновой композиции с биологически активными веществами (К, Д, Ц, ГП), 1 неделя после имплантации. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение 200.
Фиг.8. Лавсановое медицинское полотно с покрытием из хитозан-желатиновой композиции с биологически активными веществами (К, Д, Ц, ГП) 2 недели после имплантации. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение 200.
Фиг.9. Композиции в виде пленок на основе полигидроксибутирата (АЦ, К, Д, Ц, ГП), 3 месяца после имплантации. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение 400.
Фиг.10. Лавсановое медицинское полотно с покрытием из хитозан-полигидроксибутиратной композиции с биологически активными веществами (К, Д, Ц, ГП) 2 недели после имплантации. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение 400.
Фиг.11. Антимикробные свойства полимерных композиций в виде пленок
А - Штамм Escherichia coli,
Б - Staphylococcus aureas.
4 - Желатин+АЦ+ГП+К+Д+Ц;
10 - XT+К+Д+Ц+ГП;
К - XT без биологически активных веществ;
Фиг.12. Антимикробные свойства модифицированного полимерными композициями медицинского полотна
А - штамм Escherichia coli,
Б - штамм Staphylococcus aureas.
1 - Желатин+АЦ+ГП+К+Д+Ц;
2 - ХТ+К+Д+Ц+ГП;
3 - Хитозан+Желатин+ГП+К+Д+Ц;
4 - Хитозан+ПГБ+К+Д+Ц+ГП;
К - исходное полотно.
1. Биосовместимость, тромборезистентность, подтвержденные in vitro (фиг.1, 2).
Определяли основные показатели крови при контакте с разработанными композициями - степень гемолиза, влияние на белки и форменные элементы крови (изменение количества тромбоцитов и степени АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов), белки острой фазы - альбумин, С - реактивный белок - СРБ, протеин С), параметры свертывающей системы (активированное частичное тромбопластиновое время - АЧТВ, протромбиновое время - Pt), фибринолитической системы (изменение содержания фибриногена, плазминогена, активности антитромбина III) и системы комплемента (иммуноглобулины G, М).
Определяли влияние разработанных композиций на нейтрофильную эластазу (НЭ), которая является индикатором активации нейтрофилов. НЭ является одним из основных показателей биосовместимости и тромборезистентности инородного материала при контакте с кровью.
Образцы полимерных композиций площадью 1 см2 инкубировали в крови, плазме или сыворотке объемом = 2 мл в статических условиях при 37°С, исследуемые показатели оценивали через 30, 60 минут контакта.
Показатели крови определяли по стандартным методикам с использованием следующего оборудования: автоматического гематологического анализатора «Nihon Konden»; анализатора агрегации тромбоцитов «Solar» АР 2110; биохимического анализатора «Synchron 7»; иммунохимического анализатора «Array»; автоматического коагулометра ACL - 2000; гематологического анализатора «Культер». Изменение показателей крови выражали в % от исходных значений показателей в интактных образцах крови, плазмы, сыворотки, принимая значения исходных показателей за 100%. Гемолиз - все разработанные композиции не вызывали гемолиза. Активация нейтрофильной эластазы (фиг 1.) - разработанные композиции не увеличивают активность НЭ по сравнению с интактной кровью, что свидетельствует о биосовместимости и тромборезистентности. Показатели крови при контакте с разработанными композициями (фиг.2) - разработанные композиции не влияют на содержание и соотношение белковых фракций, СРБ. Незначительно увеличивается активность плазминогена и снижается степень АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с интактной кровью, что свидетельствует о гемосовместимости образцов.
2. Биосовместимость и сроки биодеградации in vivo (фиг.3-10).
В эксперименте на мелких лабораторных животных (крысах) проводили подкожную имплантацию полимерных композиции в виде пленок на основе хитозана, полигидроксибутирата, желатина и полиэфирного медицинского полотна с покрытием на основе композиций из хитозана, хитозан+желатин, хитозан+ПГБ. Сроки наблюдения от 1 недели до 3-х месяцев. После выведения животных из эксперимента образец имплантата с окружающей тканью фиксировался в формалине. Срезы толщиной 4-5 мкм окрашивались гематоксилином и эозином. Оценивали реакцию окружающих тканей, толщину и состав фиброзной капсулы, степень резорбции композиций.
Фиг.3А. Композиция в виде пленки на основе хитозана без биологически активных веществ через 1 неделю имплантации частично фрагментировалась, наблюдалась инфильтрация в капсулу макрофагов, фибробластов, лимфоцитов.
Фиг.3Б. Хитозановая композиция без биологически активных веществ через 2 недели имплантации - происходит значительная резорбция макрофагами. Целостность пленочной композиции полностью нарушена, присутствуют отдельные гигантские многоядерные клетки инородного тела (ГМКИТ).
Фиг.4А. Композиция в виде пленки на основе хитозана с биологически активными веществами (ацетилсалициловая кислота (АЦ), L-карнозин (К), дипиридамол (Д), ципрофлоксацин (Ц), гепарин (ГП)) через 1 неделю имплантации - гомогенная, не фрагментированная. Вокруг нее сформировалась соединительно-тканая капсула без инфильтрата.
Фиг.4Б. Пленочная хитозановая композиция, содержащая биологически активные вещества (L-карнозин (К), дипиридамол (Д), ципрофлоксацин (Ц), гепарин (ГП)), через 2 недели имплантации сохранила целостность и окружена тонкой соединительно-тканой капсулой.
Все имплантированные пленочные композиции на основе хитозана на сроках 1-2 недели не вызывали значительной воспалительной реакции. Введение комплекса биологически активных веществ способствовало минимизации воспалительной реакции, формированию более тонкой соединительно-тканой капсулы.
Фиг.5. Композиция на основе желатина с биологически активными веществами в виде покрытия текстильного полотна (срок имплантации 1 неделя). В имплантированном медицинском полотне содержатся единичные небольшие фрагменты покрытия. Поры полотна частично проращены соединительной тканью, много ГМКИТ. Капсула состоит из незрелой соединительной ткани.
Фиг.6. Композиция на основе желатина с биологически активными веществами в виде покрытия текстильного полотна (срок имплантации 2 недели). Полотно проращено соединительно-ткаными перегородками, видны единичные ГМКИТ. Желатиновая композиция полностью резорбировалась.
Фиг.7. Композиция на основе хитозана в сочетании с желатином и с биологически активными веществами в виде покрытия тканого полотна (срок имплантации 1 неделя). Медицинское полотно содержит значительные фрагменты покрытия - хитозан-желатиновой композиции. Видны многочисленные ГМКИТ. Соединительно-тканая капсула тонкая.
Фиг.8. Композиция на основе хитозана в сочетании с желатином и с биологически активными веществами в виде покрытия тканого полотна (срок имплантации 2 недели). Медицинское полотно с покрытием в значительной мере проросло соединительной тканью, хитозан - желатиновая композиция наблюдается в очень малых количествах. Капсула очень тонкая.
Композиции на основе сочетания двух полимеров - хитозана и желатина - биорезорбировались быстрее, чем композиции на основе хитозана. Воспалительная реакция на покрытия на сроках 1-2 недели - минимальная. Капсулы тонкие.
Фиг.9. Пленочные композиции на основе полигидроксибутирата (срок имплантации 3 месяца). Даже на сроке 3 месяца признаков биорезорбции пленочной композиции (толщина 70 мкм) на основе полигидроксибутирата не наблюдается. Соединительно-тканая капсула плотная, относительно толстая, зрелая, содержит фибробласты и макрофаги.
Фиг.10. Композиция на основе хитозана в сочетании с полигидроксибутиратом и биологически активными веществами в виде покрытия на медицинском полотне (срок имплантации 2 недели). Полимерная композиция значительно резорбировалась, с обеих сторон медицинского полотна образовалась тонкая соединительно-тканая капсула.
Сочетание в полимерной композиции хитозана с полигидроксибутиратом значительно сокращает сроки биорезорбции по сравнению с композицией на основе только полигидроксибутирата. Введение биологически активных веществ в композицию, содержащую полигидроксибутират, позволяет снизить толщину капсулы более чем в два раза.
Таким образом, все исследуемые композиции биосовместимы, проявляют минимальную воспалительную реакцию, характерную для инородного материала. Резорбция быстрее происходит у композиций на основе желатина, несколько медленнее - у композиций на основе хитозана, самая медленная - у композиций на основе полигидроксибутирата. Композиция на основе хитозана в сочетании с желатином удлиняет сроки биорезорбции по сравнению с композицией на основе желатина. Композиция на основе хитозана в сочетании с полигидроксибутиратом подвергается биорезорбции быстрее по сравнению с композицией на основе полигидроксибутирата.
3. Гидрогелевые свойства (набухание композиций) приведены в табл.1.
Гидрогелевые свойства - влагопоглощение - оценивали по степени равновесного набухания композиций гравиметрически после инкубации образца композиции в физиологическом растворе при 37°.
Степень равновесного набухания желатина самая высокая - 500-600%, по сравнению с композициями на основе хитозана - 140-170% и хитозана в сочетании с желатином - 320-350%, хитозана в сочетании с полигидроксибутиратом - 100-120%.
4. Количество депонированных в полимерные композиции биологически активных веществ и пролонгированность их выделения приведены в табл.1.
Количество депонированных в композицию биологически активных веществ и их десорбцию определяли гравиметрически и спектрофотометрически на спектрофотометре «Shimadzu UV1240» в физиологическом растворе при 37°С.
Количество биологически активных веществ (БАВ) в предложенных композициях выбраны следующие:
| для композиции на основе желатина: | 1-2 мас.% |
| для композиции на основе хитозана: | 4-8 мас.% |
| для композиции на основе хитозана и желатина: | 4-8 мас.% |
| для композиции на основе хитозана и полигидроксибутирата: | 4-8 мас.% |
Суммарное количество выбранных БАВ и полимеров (или их смесей) позволяют получать полимерные композиции с заданными физико-механическими характеристиками: механической прочностью - не менее 1,2 МПа, относительным удлинением - не более 160%, модулем упругости - 0,4-5 МПа. Меньшее количество БАВ в композициях не обеспечит заданные свойства композиции - биосовместимость, тромборезистентность, антимикробность, заданные сроки биорезорбции, пролонгированное и регулируемое выделение БАВ. Большее количество - не обеспечит заданные механические свойства (эластичность, прочность, мягкость), сроки гидролитической деструкции (биорезорбции).
Особенности композиций на основе предложенных полимеров или их смесей позволяют регулировать сроки выделения биологически активных веществ.
5. Сроки гидролитической деструкции (in vitro) приведены в табл.1. Деструкцию полимерных композиций исследовали в модельных средах (стерильный подкисленный физиологический раствор) при температуре 37°.
Сроки гидролитической деструкции для композиций в виде пленок толщиной 80=±10 мкм: для желатина - 35-50 сут, для хитозана - 65-75 сут, хитозан+желатин - 50-55 сут, хитозан+полигидроксибутират - 75-85 сут.
6. Антимикробная активность полимерных композиций приведена в табл.2, фиг.11-12.
Антимикробную активность образцов композиций на основе желатина, хитозана и полигидроксибутирата с биологически активными веществами определяли диско-диффузионным методом («Методы определения чувствительности к антибактериальным препаратам», методические указания МУК 4.2.1890-04.). Использовали референтные штаммы 4-х видов патогенных бактерий: Streptococcus aureas, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterococcus. На агаризованную среду с культурами помещали образцы изделий площадью 1×1 см. Зону задержки роста микроорганизмов (зону лизиса) оценивали на 1, 2, 3, 5 сутки. Антибиотическую активность выражали в миллиметрах диаметра зоны лизиса. Зона лизиса должна быть не менее 15 мм. Композиции на основе желатина, хитозана и полигидроксибутирата с биологически активными веществами имели зону лизиса в пределах 20-31 мм.
7. Физико-механические свойства композиций приведены в табл.1.
Деформационно-прочностные свойства полимерных композиций определяли на универсальной испытательной машине "ZWICK/ROELL" Z 2,5/TN1S с программным обеспечением Text Expert в условиях одноосного растяжения, датчик силы 500кН, скорость испытаний 10 мм/мин, испытания поводились при комнатной температуре - 25°С. По деформационным кривым рассчитывали величины максимальной прочности при разрыве, относительное удлинение (характеристика эластичности), модуль Юнга (характеристика мягкости). Для получения статистически достоверных результатов проводили испытания не менее 10 образцов.
Выбранные составы предложенных композиций - сочетание природных полимеров, сшивающих агентов, биологически активных веществ, их количеств позволяют получать полимерные композиции с заданными физико-механическими характеристиками: механическая прочность - не менее 1,2 МПа, относительное удлинение - не более 160%, модуль упругости - 0,4-5 МПа.
Получение заявляемых композиций иллюстрируется следующими вариантами примеров.
Пример 1
Получение полимерных композиций желатина, желатина с биологически активными веществами (БАВ):
Готовят 5-10 мас.% раствор желатина с молекулярной массой 60-80 кДа в дистиллированной воде. Раствор нагревают до температуры 40°С до полного растворения желатина.
Затем раствор выливают на подложку из полипропилена, полиэтилена. Высушивание композиции осуществляют при температуре не выше 30°С в течение 3-5 дней. Для перевода в водонерастворимое состояние полимерные композиции обрабатывают 0,05-0,1 мас.% растворами сшивающих агентов - глутарового альдегида или генипина при комнатной температуре. Полимерную композицию промывают дистиллированной водой для удаления не прореагировавших остатков сшивающего агента. Контроль содержания остатков сшивающего агента в промывных водах оценивали спектрофотометрически - для глутарового альдегида при длине волны 263 нм и 321 нм; для генипина - 240 нм и 640 нм. Для пластифицирования полимерных композиций их погружают в растворы пластификатора с концентрацией 7-10 мас.%. Композиции получают в виде пленок.
Для получения композиции желатина с биологически активными веществами готовят 5-10 мас.% раствор желатина с молекулярной массой 60-80 кДа в дистиллированной воде. Раствор нагревают до температуры 40°С до полного растворения желатина, затем выливают на подложку из полипропилена, полиэтилена. Высушивание композиции осуществляют при температуре не выше 30°С в течение 3-5 дней. Для перевода в водонерастворимое состояние полимерные композиции обрабатывают 0,05-0,1 мас.% растворами сшивающих агентов - глутарового альдегида или генипина при комнатной температуре. Полимерную композицию промывают дистиллированной водой для удаления непрореагировавших остатков сшивающего агента (контроль промывных вод - спектрофотометрический). Введение в полимерную композицию БАВ - ацетилсалициловой кислоты, гепарина, дипиридамола, L-карнозина, ципрофлоксацина, метронидазола осуществляли путем хемосорбции. Полимерные композиции погружали в раствор БАВ с концентрацией 0,05-1,0 мас.%. Для пластифицирования полимерных композиций их погружают в растворы пластификатора с концентрацией - 7-10 мас.%. Композиции получают в виде пленок. Состав композиций, физико-химические и физико-механические свойства композиций представлены в табл.1 (примеры 1-6), медико-биологические свойства композиций представлены в табл.2 и проиллюстрированы фиг.1, 2, 5,6,11,12.
Пример 2
Получение полимерных композиций хитозана и хитозана с биологически активными веществами:
Для получения композиций на основе хитозана готовят 2-5 мас.% раствор хитозана с молекулярной массой 200-300 кДа в 1-3 мас.% уксусной кислоте. Раствор оставляют на сутки при комнатной температуре для полного растворения хитозана, затем раствор выливают на подложку (полипропилен, стекло) и сушат при температуре не выше 30°С в течение 3-5 дней. Перевод хитозановых композиций в водонерастворимое состояние осуществляют путем термообработки при 95-100°С - 2-1,5 ч. Затем композиции промывают 0,25 мас.% раствором соды для нейтрализации остатков уксусной кислоты, затем дистиллированной водой. Для пластифицирования полимерных композиций их погружают в растворы пластификатора с концентрацией - 10-20 мас.%.
Для получения композиций на основе хитозана с биологически активными веществами готовят 2-5 мас.% раствор хитозана с молекулярной массой 200-300 кДа в 1-3 мас.% уксусной кислоте. Раствор оставляют на сутки при комнатной температуре для полного растворения хитозана. В готовый раствор хитозана вводят биологически активные вещества - дипиридамол, ципроф-локсацин, L-карнозин, метронидазол. Концентрация биологически активных веществ в растворе хитозана - 4-8 мас.% от полимера. Раствор полимера с биологически активными веществами тщательно перемешивают до полного растворения биологически активных веществ, затем выливают на подложку (полипропилен, стекло) и сушат при температуре не выше 30°С в течение 3-5 дней. Перевод хитозановых композиций в водонерастворимое состояние осуществляют путем термообработки при 95-100°С - 2-1,5 ч. Затем композиции промывают 0,25 мас.% раствором соды для нейтрализации остатков уксусной кислоты, затем дистиллированной водой. Путем хемосорбции дополнительно в композицию вводят гепарин и пластификатор, для чего полимерную композицию погружают в раствор гепарина с концентрацией 50-100 МЕ/мл и пластификатора - глицерина с концентрацией 10-20 мас.%. Композиции получают в виде пленок.
Состав композиций, физико-химические и физико-механические свойства композиций представлены в табл.1 (примеры 7-9), медико-биологические свойства композиций представлены в табл.2 и проиллюстрированы фиг.1-4, 11, 12.
Пример 3
Получение полимерных композиций хитозана с желатином и биологически активными веществами:
Готовят раствор: в 2-5 мас.% раствор хитозана с молекулярной массой 200-300 кДа в 1-3 мас.% уксусной кислоте (как в варианте 2), в него добавляют желатин с молекулярной массой 60-80 кДа, не менее 20 мас.% от массы хитозана. Раствор нагревают до температуры 40°С в течение 1-2-х часов и затем отставляют на сутки при комнатной температуре до полного растворения полимеров, затем тщательно перемешивают магнитной мешалкой. В готовый раствор хитозана и желатина вводят биологически активные вещества - дипиридамол, ципрофлоксацин, L-карнозин, метронидазол. Концентрация биологически активных веществ - 4-8 мас.% от полимера. Раствор полимера с биологически активными веществами тщательно перемешивают до полного растворения биологически активных веществ, затем выливают на подложку (полипропилен, полиэтилен) и сушат при температуре не выше 30°С в течение 3-5 дней. Перевод композиций в водонерастворимое состояние осуществляют путем термообработки при 95-100°С - 2-1,5 ч. Затем композиции промывают 0,25 мас.% раствором соды для нейтрализации остатков уксусной кислоты, затем дистиллированной водой. Путем хемосорбции дополнительно в композицию вводят гепарин и пластификатор, для чего полимерную композицию погружают в раствор гепарина с концентрацией 50-100 МЕ/мл и пластификатора - глицерина с концентрацией 10-20 мас.%. Композиции получают в виде пленок. Состав композиций, физико-химические и физико-механические свойства композиций представлены в табл.1 (примеры 10, 11), медико-биологические свойства композиций представлены в табл.2 и проиллюстрированы фиг.1, 2, 7, 8, 11, 12.
Пример 4
Получение полимерных композиций хитозана с поли-3-гидроксибутиратом и биологически активными веществами:
Готовят 2-5 мас.% раствор хитозана с биологически активными веществами (как в варианте 2). Готовят 0,5-1,5 мас.% раствор поли-3-гидроксибутирата с молекулярной массой 300-600 кДа в хлороформе, тщательно перемешивают магнитной мешалкой до полной гомогенизации, в него вводят биологически активные вещества дипиридамол, ципрофлоксацин, L-карнозин в количестве - 4-8 мас.% от полимеров, тщательно перемешивают магнитной мешалкой. Растворы хитозана и поли-3-гидроксибутирата смешивают и затем тщательно перемешивают магнитной мешалкой до получения устойчивой эмульсии. Затем выливают на подложку (полипропилен, стекло) и сушат при температуре не выше 30°С в течение 3-5 дней. Перевод композиций в водонерастворимое состояние осуществляют путем термообработки при 95-100° - 2-1,5 ч. Затем композиции промывают 0,25 мас.% раствором соды и воды для нейтрализации остатков уксусной кислоты. Путем хемосорбции дополнительно в композицию вводят гепарин и пластификатор, для чего полимерную композицию погружают в раствор гепарина с концентрацией 50-100 МЕ/мл и пластификатора - глицерина с концентрацией - 10-20 мас.%.
Композиции получают в виде пленок
Состав композиций, физико-химические и физико-механические свойства композиций представлены в табл.1 (примеры 12, 13), медико-биологические свойства композиций представлены в табл.2 и проиллюстрированы фиг.1, 2, 10-12.
Вариант 5
Получение полимерных композиций на основе хитозана и желатина с биологически активными веществами в качестве покрытий медицинского текстильного полотна.
Готовят раствор: в 2-5 мас.% раствор хитозана с молекулярной массой 200-300 кДа в 1-3 мас.% уксусной кислоте, в него добавляют желатин с молекулярной массой 60-80 кДа, не менее 20 мас.% от массы хитозана (как в варианте 3). Раствор нагревают до температуры 40°С в течение 1-2-х часов и затем отставляют на сутки при комнатной температуре до полного растворения полимеров, затем тщательно перемешивают магнитной мешалкой. В готовый раствор хитозана и желатина вводят биологически активные вещества - дипиридамол, ципрофлоксацин, L-карнозин, метронидазол. Концентрация биологически активных веществ - 4-8 мас.% от полимера. Раствор полимера с биологически активными веществами тщательно перемешивают до полного растворения биологически активных веществ, затем наносят на полиэфирное медицинское полотно и сушат при температуре не выше 30°С в течение суток. Перевод композиции в виде покрытия в водонерастворимое состояние осуществляют путем термообработки при 95-100°С - 1 ч. Затем промывают 0,25 мас.% раствором соды для нейтрализации остатков уксусной кислоты, затем дистиллированной водой. Путем хемосорбции дополнительно в покрытие вводят гепарин и пластификатор, для чего полотно с покрытием погружают в раствор гепарина с концентрацией 50-100 МЕ/мл и пластификатора - глицерина с концентрацией 10-20 мас.%.
Композиции получают в виде покрытия на медицинском текстильном полотне.
Состав композиции в виде покрытия:
суммарное количество полимеров - 2-5 мас.%,
суммарное количество биологически активных веществ (БАВ) - 4-8 мас.% от полимеров,
толщина покрытия - 50±10 мкм,
продолжительность выделения БАВ - 40 суток,
срок гидролитической деструкции композиции в виде покрытия - 45 суток.
Медико-биологические свойства композиций проиллюстрированы фиг.7, 8, 12.
Таким образом, сочетание выбранных природных полимеров и сочетание выбранных биологически активных веществ для получения биорезорбируемых полимерных композиций позволило получить композиции с заданными медико-биологическими, физико-химическими и физико-механическими свойствами.
Предлагаемые композиции являются:
- биосовместимыми,
- тромборезистентными,
- с гидрогелевыми свойствами,
- с заданными сроками биорезорбции,
- с пролонгированным и регулируемым выделением БАВ,
- с расширенным комплексом БАВ: антиоксиданты, антикоагулянты, антиагреганты, антимикробные, антиадгезионные и противовоспалительные препараты,
- с оптимальными механическими свойствами (эластичность, прочность, мягкость).
Заявляемые биорезорбируемые гидрогелевые полимерные композиции с биологически активными веществами предназначены:
- для покрытий имплантируемых изделий и устройств, предназначенных для контакта с кровью (манжеты для искусственных клапанов сердца, кардиохирургические заплаты, протезы кровеносных сосудов и др.);
- для использования в качестве биофизического барьера для профилактики спаечных процессов после хирургических вмешательств;
- для создания систем с контролируемым высвобождением биологически активных и лекарственных веществ.
| Таблица 1 | ||||||||||||||||
| СОСТАВ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И ФИЗИКО-МЕХАНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КОМПОЗИЦИЙ | ||||||||||||||||
| № п/п | СОСТАВ КОМПОЗИЦИИ | ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА | ФИЗИКО-МЕХАНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА | |||||||||||||
| Состав полимерной основы | БАВ | Суммарное количество полимеров, мас. % | Суммарное количество БАВ, мас. % (относительно полимера) | Толщина, мкм | Степень равновесного набухания, % | Продолжительность выделения БАД, сутки | Сроки деструкции, сутки | Прочность, МПа | Относительное удлинение, % | Модуль упругости, МПа | ||||||
| Гепарин | L-карнозин | Дипиридамол | Ацетилсалициловая к-та | Ципрофлоксацин | Митронидазол | |||||||||||
| 1 | Желатин | - | - | - | - | - | - | 5-10 | - | 80±10 | 500 | - | 50 | 1,4 | 100 | 0,6 |
| 2 | Желатин | + | + | - | + | - | + | 1,0 | 80±10 | 550 | 25 | 45 | 1,4 | 100 | 0,6 | |
| 3 | Желатин | + | + | + | - | - | + | 1,5 | 80±10 | 550 | 30 | 40 | 1,5 | 105 | 0,5 | |
| 4 | Желатин | + | + | - | + | + | - | 1,1 | 80±10 | 550 | 25 | 35 | 1,3 | 85 | 0,7 | |
| 5 | Желатин | + | + | + | - | + | - | 1,2 | 80±10 | 550 | 30 | 35 | 1.3 | 90 | 0,6 | |
| 6 | Желатин | + | + | + | + | + | - | 2,0 | 80±10 | 600 | 30 | 35 | 1,7 | 120 | 0,5 | |
| 7 | Хитозан | - | - | - | - | - | - | 2-5 | - | 80±10 | 170 | - | 75 | 4,0 | 60 | 4,0 |
| 8 | Хитозан | + | + | + | - | + | - | 8,0 | 80±10 | 140 | 50 | 65 | 2,8 | 75 | 3,0 | |
| 9 | Хитозан | + | + | + | - | - | + | 6,0 | 80±10 | 170 | 50 | 65 | 2,5 | 75 | 3,0 | |
| 10 | Хитозан + Желатин (80:20) | - | - | - | - | - | - | 2-5 | - | 80±10 | 350 | - | 55 | 3,5 | 100 | 2,0 |
| 11 | Хитозан + Желатин (80:20) | + | + | + | - | + | - | 8,0 | 80±10 | 320 | 40 | 50 | 2,4 | 110 | 1,5 | |
| 12 | Хитозан + ПГБ (70:30) | - | - | - | - | - | - | 2-5 | - | 80±10 | 100 | - | 85 | 6,0 | 50 | 5,0 |
| 13 | Хитозан + ПГБ (70:30) | + | + | + | - | + | - | 8,0 | 80±10 | 120 | 70 | 75 | 5,0 | 60 | 3,8 | |
| Таблица 2 | |||||||||||||||||
| АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛИМЕРНЫХ КОМПОЗИЦИЙ С БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ (БАВ) | |||||||||||||||||
| Вид микроорганизма | Зоны задержки роста микроорганизмов, мм | ||||||||||||||||
| Желатин + БАВ | Хитозан + БАВ | Хитозан + Желатин + БАВ | Хитозан + ПГБ + БАВ | Контроль - желатиновая композиция без БАВ | |||||||||||||
| 1-и сутки | 2-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки | 1-и сутки | 2-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки | 1-и сутки | 2-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки | 1-и сутки | 2-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки | 1-5 сутки | |
| Enterococcus | 23 | 22 | 22 | 20 | 27 | 25 | 24 | 22 | 25 | 23 | 22 | 20 | 25 | 23 | 22 | 20 | 0 |
| Staphylococcus aureas | 22 | 22 | 21 | 21 | 26 | 26 | 25 | 25 | 24 | 24 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 0 |
| Klebsiella pneumoniae | 25 | 25 | 24 | 24 | 31 | 31 | 30 | 30 | 24 | 24 | 23 | 23 | 26 | 26 | 25 | 24 | 0 |
| Escherichia coli | 26 | 26 | 25 | 24 | 27 | 27 | 25 | 24 | 25 | 25 | 24 | 24 | 23 | 23 | 22 | 22 | 0 |
Claims (7)
1. Биорезорбируемая гидрогелевая полимерная композиция для сердечно-сосудистой хирургии в виде пленки, полученная взаимодействием природных полимеров, биологически активных веществ, растворителя и пластификатора, отличающаяся тем, что в качестве полимеров используют сшитые биорезорбируемые полимеры - желатин, хитозан, или смеси - хитозан и желатин, хитозан и полигидроксибутират, в качестве биологически активных веществ или их смесей используют антиоксидант - L-карнозин, антикоагулянт - гепарин, антиагрегант - дипиридамол, ацетилсалициловую кислоту, нестероидное противовоспалительное вещество - ацетилсалициловую кислоту, антимикробные препараты - ципрофлоксацин, метронидазол, при этом механическая прочность пленки не менее 1,2 МПа, относительное удлинение - не более 160%, модуль упругости - 0,4-5 МПа.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что при совместном использовании хитозана и желатина желатина в композиции должно быть не менее 20%, биологически активных веществ 4-8 мас.%.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что при совместном использовании хитозана и полигидроксибутирата полигидроксибутирата в композиции должно быть не более 30%, биологически активных веществ 4-8 мас.%.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество биологически активных веществ в композиции на основе желатина составляет 1-2 мас.%.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество биологически активных веществ в композиции на основе хитозана составляет 4-8 мас.%.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что для сшивки полимера - желатина используют природный сшивающий агент из класса гликозидов - генипин.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что для сшивки полимера - хитозана, хитозана с желатином, хитозана с полигидроксибутиратом используют термообработку.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012134520/15A RU2519103C2 (ru) | 2012-08-13 | 2012-08-13 | Биорезорбируемая гидрогелевая полимерная композиция с биологически активными веществами (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012134520/15A RU2519103C2 (ru) | 2012-08-13 | 2012-08-13 | Биорезорбируемая гидрогелевая полимерная композиция с биологически активными веществами (варианты) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012134520A RU2012134520A (ru) | 2014-02-20 |
| RU2519103C2 true RU2519103C2 (ru) | 2014-06-10 |
Family
ID=50113885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012134520/15A RU2519103C2 (ru) | 2012-08-13 | 2012-08-13 | Биорезорбируемая гидрогелевая полимерная композиция с биологически активными веществами (варианты) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2519103C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2624280C1 (ru) * | 2016-03-09 | 2017-07-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-клинический центр спортивной медицины и реабилитации Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУ ФНКЦСМ ФМБА России) | Мобильный спортивно-медицинский комплекс |
| RU2796007C1 (ru) * | 2022-04-05 | 2023-05-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Композиция для изолирования кишечного анастамоза и предотвращения послеоперационного спаечного процесса |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2447902C2 (ru) * | 2010-07-21 | 2012-04-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" | Биологически активная полимерная медицинская композиция (варианты) |
| RU2452517C2 (ru) * | 2007-01-30 | 2012-06-10 | Хемотек Аг | Биоразрушаемое средство для поддержания просвета сосудов |
-
2012
- 2012-08-13 RU RU2012134520/15A patent/RU2519103C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2452517C2 (ru) * | 2007-01-30 | 2012-06-10 | Хемотек Аг | Биоразрушаемое средство для поддержания просвета сосудов |
| RU2447902C2 (ru) * | 2010-07-21 | 2012-04-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" | Биологически активная полимерная медицинская композиция (варианты) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2624280C1 (ru) * | 2016-03-09 | 2017-07-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-клинический центр спортивной медицины и реабилитации Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУ ФНКЦСМ ФМБА России) | Мобильный спортивно-медицинский комплекс |
| RU2796007C1 (ru) * | 2022-04-05 | 2023-05-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Композиция для изолирования кишечного анастамоза и предотвращения послеоперационного спаечного процесса |
| RU2836397C2 (ru) * | 2023-06-06 | 2025-03-14 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Иркутский научный центр хирургии и травматологии" | Композиция для профилактики рубцово-спаечных осложнений в кардиохирургии и способ её применения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012134520A (ru) | 2014-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pan et al. | Non-stick hemostasis hydrogels as dressings with bacterial barrier activity for cutaneous wound healing | |
| Augustine et al. | CTGF loaded electrospun dual porous core-shell membrane for diabetic wound healing | |
| Ho et al. | Fabrication of chitosan oligomer-coated electrospun polycaprolactone membrane for wound dressing application | |
| Kenawy et al. | Fabrication of biodegradable gelatin/chitosan/cinnamaldehyde crosslinked membranes for antibacterial wound dressing applications | |
| Mehrabani et al. | Chitin/silk fibroin/TiO2 bio-nanocomposite as a biocompatible wound dressing bandage with strong antimicrobial activity | |
| Kimna et al. | Novel zein‐based multilayer wound dressing membranes with controlled release of gentamicin | |
| RU2468129C2 (ru) | Биополимерное волокно, состав формовочного раствора для его получения, способ приготовления формовочного раствора, полотно биомедицинского назначения, способ его модификации, биологическая повязка и способ лечения ран | |
| Ma et al. | Chitosan membrane dressings toughened by glycerol to load antibacterial drugs for wound healing | |
| Wang et al. | A chitosan modified asymmetric small-diameter vascular graft with anti-thrombotic and anti-bacterial functions for vascular tissue engineering | |
| Cruz‐Maya et al. | Highly polydisperse keratin rich nanofibers: Scaffold design and in vitro characterization | |
| Antunes et al. | Chitosan/arginine–chitosan polymer blends for assembly of nanofibrous membranes for wound regeneration | |
| Unnithan et al. | Electrospun antibacterial polyurethane–cellulose acetate–zein composite mats for wound dressing | |
| Chen et al. | Thermo-responsive wound dressings by grafting chitosan and poly (N-isopropylacrylamide) to plasma-induced graft polymerization modified non-woven fabrics | |
| Napavichayanun et al. | Interaction and effectiveness of antimicrobials along with healing-promoting agents in a novel biocellulose wound dressing | |
| Sadeghi-Aghbash et al. | Fabrication and development of PVA/Alginate nanofibrous mats containing Arnebia Euchroma extract as a burn wound dressing | |
| Wang et al. | Interpenetrating network hydrogels with high strength and transparency for potential use as external dressings | |
| KR101578535B1 (ko) | 친수성 천연고분자를 함유하는 나노섬유상 다층구조의 유착방지막 및 그 제조방법 | |
| Huang et al. | Preparation of novel stable microbicidal hydrogel films as potential wound dressing | |
| Federico et al. | An asymmetric electrospun membrane for the controlled release of ciprofloxacin and FGF-2: Evaluation of antimicrobial and chemoattractant properties | |
| Kazemi et al. | In vitro investigation of wound healing performance of PVA/chitosan/silk electrospun mat loaded with deferoxamine and ciprofloxacin | |
| Guadalupe et al. | Bioactive polymeric nanofiber matrices for skin regeneration | |
| Zhou et al. | An antibacterial chitosan-based hydrogel as a potential degradable bio-scaffold for alveolar ridge preservation | |
| Archana et al. | Chitosan: a potential therapeutic dressing material for wound healing | |
| Amal et al. | Preparation and characterisation of Punica granatum pericarp aqueous extract loaded chitosan-collagen-starch membrane: role in wound healing process | |
| Li et al. | Sandwich structure Aloin-PVP/Aloin-PVP-PLA/PLA as a wound dressing to accelerate wound healing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180814 |