KR20210098957A

KR20210098957A - 골수증식성 장애를 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20210098957A
Application number: KR1020217012183A
Authority: KR
Inventors: 토르스텐 귄터 게리케; 알렉산드라 리조
Original assignee: 임팩트 바이오메디신스, 인코포레이티드
Priority date: 2018-09-25
Filing date: 2019-09-24
Publication date: 2021-08-11
Also published as: BR112021005571A2; EP3856189A1; IL281589A; US20220031713A1; US20220133751A1; MA53745A; CL2021000743A1; EP3856189A4; JP2022502491A; SG11202102982QA; WO2020068754A1; CN113286593A; AU2019349652A1; EA202190751A1; MX2021003182A

Abstract

본 개시내용은 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 이전에 룩솔리티닙으로 치료받은 환자에게 페드라티닙으로도 알려진 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 골수증식성 장애를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 이의 중증도 또는 진행을 감소시키는 방법을 제공한다.

Description

골수증식성 장애를 치료하는 방법

관련 출원에 대한 상호 참조문헌

본 출원은 2018년 9월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/736,349호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

발명의 분야

본 발명은 골수증식성 장애를 치료하거나, 안정화시키거나, 이의 중증도 또는 진행을 감소시키는 방법을 제공한다.

최근 몇 년 동안 신규한 치료제에 대한 탐색은 질환과 관련된 효소 및 다른 생체분자의 구조의 더 양호한 이해에 의해 큰 도움이 되었다. 광범위한 연구의 주제가 된 하나의 중요한 효소 부류는 단백질 키나제이다.

단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 큰 패밀리(family)를 구성한다. 단백질 키나제는 이의 구조 및 촉매 기능의 보존으로 인해 공통의 선구 유전자로부터 진화한 것으로 생각된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 포스포릴화시키는 기질(예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질, 등)에 의해 패밀리로 분류될 수 있다.

일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오사이드 트라이포스페이트로부터 신호전달 경로에 관여된 단백질 수용체로 포스포릴 전달을 달성함으로써 세포내 신호전달을 매개한다. 이러한 포스포릴화 이벤트(event)는 타깃 단백질 생물학적 기능을 조정 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 이러한 포스포릴화 이벤트는 궁극적으로 다양한 세포외 및 다른 자극에 대한 반응으로 촉발된다. 이러한 자극의 예는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예를 들어, 삼투 충격, 열 충격, 자외선, 박테리아 내독소 및 H₂O₂), 사이토카인(예를 들어, 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)), 및 성장 인자(예를 들어, 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자(GM-CSF), 및 섬유아세포 성장 인자(FGF))를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 포도당 대사, 단백질 합성의 조절, 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 미칠 수 있다.

여러 질환은 상기에 기술된 바와 같은 단백질 키나제-매개 이벤트에 의해 촉발된 비정상적인 세포 반응과 관련이 있다. 이러한 질환들은 자가면역 질환, 염증성 질환, 골질환, 대사 질환, 신경성 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 및 호르몬-관련 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이에 따라, 치료제로서 유용한 단백질 키나제 저해제를 발견할 필요성이 존재한다.

본 개시내용은 하나 이상의 골수증식성 장애를 치료하거나, 안정화시키거나, 이의 중증도 또는 진행을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 이전에 룩솔리티닙(ruxolitinib)(JAKAFI^®; (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로판나이트릴)로 치료받은 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 골수증식성 장애를 치료하거나, 안정화시키거나, 이의 중증도 또는 진행을 감소시키는 방법으로서, 이전에 룩솔리티닙으로 치료받은 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:

화학식 I의 화합물은 또한, 본 명세서에서 "화합물 I"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I은 다이하이드로클로라이드 염 형태이다. 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 수화물 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 I은 다이하이드로클로라이드 일수화물 형태이다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 하기 화합물 II를 투여하는 것을 포함한다:

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 골수증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 이전에 룩솔리티닙으로 치료받은 환자에게 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물(예를 들어, 화합물 II)을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 환자는 이전에 적어도 3개월 동안 룩솔리티닙으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 MRI에 의해 10% 미만 또는 초기 반응 후 이러한 파라미터에 대한 촉진(palpation) 또는 재성장(regrowth)에 의해 비장 크기의 기준선으로부터 30% 미만의 감소로서 규정된 부적절한 효능 반응과 함께 이전에 적어도 3개월 동안 룩솔리티닙으로 치료받은 적이 있다. 부적절한 효능을 경험한 환자는 난치성이라고 한다. 그러한 파라미터에 대해 재성장을 경험한 환자는 재발되었다고 한다.

일부 실시형태에서, 환자는 이전에, 하기를 복합적으로 나타내면서 적어도 28일 동안 룩솔리티닙으로 치료받은 적이 있다:

i. 적혈구 수혈 필요의 발달; 또는

ii. 룩솔리티닙으로의 치료 시에 혈소판 감소증, 빈혈, 혈종, 및/또는 출혈의 3 이상의 등급의 부작용(들).

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 골수증식성 장애를 앓거나 이로 진단받은 환자에서 비장 용적을 적어도 25% 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 환자의 비장 용적은 적어도 35% 감소된다. 일부 실시형태에서, 비장 용적은 자기 공명 영상(MRI) 또는 컴퓨터 단층 촬영(CT)에 의해 측정된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 골수증식성 장애를 앓거나 이로 진단받은 환자에서 전체 생존 기간을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 전체 생존 기간은 최선의 이용 가능한 치료법에 비해 개선된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 룩솔리티닙에 대해 내성이거나 난치성인 골수증식성 장애를 앓거나 이로 진단받은 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 환자는 룩솔리티닙으로의 치료 동안 반응 부족, 질환 진행, 또는 반응 상실/치료 효과 중 하나 이상을 나타낸 적이 있거나 경험한 적이 있다. 일부 실시형태에서, 질환 진행은 룩솔리티닙 치료 동안 비장 크기의 증가에 의해 입증된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 룩솔리티닙에 대해 불내성인 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 룩솔리티닙에 대한 불내성은 혈액학적 독성(예를 들어, 빈혈, 혈소판 감소증, 등) 또는 비-혈액학적 독성에 의해 입증된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 이전에 룩솔리티닙으로 치료받은 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 환자는 재발한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 골수증식성 장애를 앓거나 이로 진단받은 환자에서 증상 반응률을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, 증상 반응률은 하기에서 규정된 바와 같이, 총 증상 점수(total symptom score: TSS)의 적어도 50% 감소에 의해 입증된다. 일부 실시형태에서, 증상 반응률은 최상의 이용 가능한 치료법에 비해 개선된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 룩솔리티닙에 대해 난치성이거나 재발한 환자에서 중간 생존 시간을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 중간 생존 시간은 최상의 이용 가능한 치료법에 비해 증가된다.

JAK2의 유사키나제 도메인에서 돌연변이의 활성화는 필라델피아 염색체-음성 골수증식성 장애에서 높은 빈도로 일어난다. JAK2 V617F 대립유전자 부하의 증가는 질환 중증도(골수 기능장애, 기관 비대 및 전신 증상)와 관계가 있는 것으로 나타내었으며, 이는 골수증식성 장애에서 중요한 역할을 하는 과장된 JAK2 신호전달과 일치한다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 골수증식성 장애와 관련되거나 이를 나타내는 체세포 돌연변이 또는 클론 마커를 갖는 환자에서 대립유전자 부하를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 체세포 돌연변이는 JAK2 돌연변이, 칼레티쿨린(calreticulin: CALR) 돌연변이 또는 골수증식성 백혈병 바이러스(MPL) 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, JAK2 돌연변이는 V617F이다. 일부 실시형태에서, CALR 돌연변이는 엑손 9에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, MPL 돌연변이는 W515K 및 W515L로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 대립유전자 부하는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물로의 치료 전 환자의 대립유전자 부하에 비해 감소된다.

일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 중간 위험 MPN-관련 골수섬유증 및 고위험 MPN-관련 골수섬유증으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 중간 위험 MPN-관련 골수섬유증은 원발성 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 후(post-PV) 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후(post-ET) 골수섬유증으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 고위험 MPN-관련 골수섬유증은 원발성 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 후(post-PV) 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후(post-ET) 골수섬유증으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 제공된 방법은 하기에 규정되는 바와 같은 완전 반응(CR)을 유도한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 하기에 규정되는 바와 같은 부분 반응을 유도한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 하기에 규정되는 바와 같은 임상적 개선을 유도한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 하기에서 규정되는 바와 같은 비장 반응을 유도한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 이전에 룩솔리티닙으로 치료받은 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 환자에게는 약 400㎎의 화합물 I이 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 용량은 약 400㎎에서 약 300㎎으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 용량은 약 300㎎에서 약 200㎎으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I은 하나 이상의 28-일 사이클 동안 하루에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I은 적어도 6개의 28-일 사이클 동안 하루에 1회 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I로의 치료와 관련되거나 이로부터 형성된 하나 이상의 부작용을 최소화하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 환자는 베리니케 뇌병증으로 발달할 위험이 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 환자는 베리니케 뇌병증에 대해 모니터링된다.

정의

파라미터, 양, 시간 기간, 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 특정된 값의 및 특정된 값으로부터 +/-10% 또는 그 미만, 바람직하게는 +/-5% 또는 그 미만, 더욱 바람직하게는 +/-1% 또는 그 미만, 및 보다 더 바람직하게는 +/-0.1% 또는 그 미만의 차이를 포함하는 것을 의미하며, 이러한 차이는 본 개시된 발명에서 수행하기에 적절한 것이다. 일례로서, 용어 "약"이 특정 일수와 함께 사용될 때, 이는 상기 특정 일수 ± 1일을 포함하며, 예를 들어, "약 6일"은 5 내지 7일 사이의 임의의 일수를 포함한다. 또한, 수식어 "약"이 언급된 값 자체가 또한 상세하게 및 바람직하게 개시되는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 장애 또는 질환, 또는 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발병을 부분적으로 또는 완전히 완화, 저해, 지연시키고/시키거나, 장애 또는 질환, 또는 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 예방, 개선 및/또는 완화시키는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기술된 바와 같은, 장애 또는 질환, 또는 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발병을 부분적으로 또는 완전히 완화, 저해, 지연시키고/시키거나, 장애 또는 질환, 또는 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 예방, 개선 및/또는 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발병된 후에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 진행을 예방하거나 중지시키는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상의 부재 하에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전에 감수성 개체에게 투여될 수 있다(예를 들어, 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려함). 치료는 증상이 해결된 후에도, 예를 들어, 이의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 지속될 수 있다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 재발 또는 반복을 예방하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 표현 "단위 투약 형태"는 치료되는 대상체에 적절한 본 발명의 제형의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 일일 총 사용량이 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성제의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식사; 사용되는 특정 활성제의 투여 시간, 및 배출률; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물(들)과 함께 또는 동시에 사용되는 약물 및/또는 추가 치료법, 및 의학 분야에 널리 공지된 다른 인자들을 포함하는 다양한 인자에 따를 것이다.

골수섬유증

골수증식성 신생물(MPN)-관련 골수섬유증(MF)은 신생 또는 원발성 골수섬유증(PMF)로서 나타나거나 이전 진성 적혈구 증가증 또는 본태성 혈소판증가증으로부터 발달할 수 있는 심각하고 치명적인 질환이다[Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jafie ES, Pileri SA, Stein H, et al. World Health Organization classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press 2008]. 이러한 질환은 클론성 골수증식, 비효과적인 적혈구 생성, 골수 기질 변화, 간비장 골수외 조혈, 및 비정상적인 사이토카인 발현을 특징으로 한다[Tefferi A, Pardanani A. JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms: rationale, current data and perspective. Blood Rev. 2011 Sep;25(5):229-37]. 환자는 통상적으로 비장 비대증, 전신 증상, 중등 내지 중증의 빈혈, 혈소판 감소증, 및 백혈구증가증을 나타낸다.

원발성 골수섬유증은 진성 적혈구 증가증(PV) 및 본태성 혈소판증가증(ET)을 또한 포함하는 필라델피아 염색체(Ph1)-음성 MPN 그룹의 일원이다[Tefferi A. The recent advances in classic BCR-ABL-negative myeloproliferative disorders. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2007a;5:113-5]. PV를 갖는 거의 모든 환자 및 ET 및 PMF를 갖는 환자의 대략 절반은 JAK2 돌연변이, 통상적으로 JAK2V617F를 갖는다. PMF를 갖는 환자에서 다른 돌연변이는 CALR 및 MPL을 포함한다. PMF를 갖는 환자의 약 20%는 JAK2, CALR, 또는 MPL에서 검출 가능한 돌연변이를 가지지 않고, 삼중 음성이라고 한다[Levine RL, Wadleigh M, Cools J, Ebert BL, Wernig G, Huntly BJ, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7:387-97; Werning G, Mercher T, Okabe R, Levine L, Lee BH, Gilliland GL. Expression of JAK2V617F causes a polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model. Blood. 2006;107:4274-81]. JAK2, CALR 및 MPL에서 돌연변이는 세포 증식을 초래하고 세포 사멸을 저해하는 JAK/STAT 신호전달 경로의 활성화를 야기시킨다. 이러한 결과는 클론 확장이다[Ilhe JN, Gilliland DG. JAK2: normal function and role in hematopoietic disorders. Curr. Opin. Genet. Dev. 2007;17:8-14]. 이에 따라, JAK/STAT 경로를 하향 조절할 수 있는 JAK2 저해제는 세포 증식을 감소시키는 데 도움을 줄 것으로 예상된다.

진성 적혈구 증가증(PV) 및 본태성 혈소판증가증(ET)은 증가된 적혈구(RBC) 및 혈소판의 수준을 특징으로 한다. 그러나, 병든 환자 중 약 10%에서는 PMF와 형태학적으로 구별할 수 없는 골수 섬유증이 발병한다. 이러한 질환은 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증(post-PV-MF) 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(post-ET-MF)로 명명되고[Campbell PJ, Green AR. Management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2005;201-8], 임상적으로 MPN-관련 골수섬유증으로 명명된다. MPN-관련 골수섬유증을 갖는 환자는 PMF와 유사한 생존 예후 및 약 10%의 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 변형 누적 위험성을 갖는다.

PMF를 갖는 환자의 생존을 예측하는 여러 예후 점수산정 시스템이 존재한다. 국제 예후 점수산정 시스템(International Prognostic Scoring System: IPSS)은 진단시 생존율을 예측하기 위해 사용되고 질환 과정의 임의의 시점에 동적 국제 예후 점수산정 시스템(DIPSS)을 사용한다[Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009; Mar 26;113(13):2895-901; Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, Morra E, Rumi E, Pereira A, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010 Mar 4;115(9):1703-8]. IPSS에 포함된 변수는 65세 초과의 연령, 전신 증상, 10 g/dL 미만의 헤모글로빈 수준, 및 백혈구(WBC) 수이다. 추가의 최신 예후 점수산정 시스템은 돌연변이 분석으로부터의 데이터를 도입한 동적 국제 예후 점수산정 시스템 플러스(DIPSS Plus) 및 점수산정 시스템을 포함한다. MF 환자에 대한 전체 생존과 각각 15.4, 6.5, 2.9, 및 1.3년의 중간 생존 기간과 함께 낮은, 중간 위험 1, 중간 위험 2, 또는 고위험의 환자에 대한 DIPSS 위험 범주 간에 강한 연관성이 존재한다[Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. 2016 Dec;91(12):1262-1271].

MF를 갖는 개체의 대략 70%는 중급-2 또는 고위험 범주에 속하고[Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna K, Schwager S, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J. Clin. Oncol. 2011 Feb 1;29(4):392-7], 이는 충족되지 않은 가장 큰 의학적 필요를 나타낸다. 비장 및 간의 증상 비대, RBC 수혈에 대한 필요성, 악액질, 및 다른 MF-관련 증상은 이러한 환자에서 삶의 질을 크게 저하시킨다[Mesa RA, Camoriano JK, Geyer SM, Wu W, Kaufmann SH, Rivera CE, et al. A phase II trial of tipifarnib in myelofibrosis: primary, post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia. Leukemia. 2007 Sep;21(9):1964-70].

동종 줄기세포 이식(Allogeneic stem-cell transplantation: SCT)은 현재, MF를 갖는 환자에서 장기적인 완화를 유도할 수 있는 유일한 치료법이다. MF의 진단 시에 평균 연령은 65세이다. 이에 따라, 대부분의 환자는 SCT를 받을 자격이 없다. 이에 따라, 치료 옵션은 빈혈, 비장 비대증, 전신 증상 및 덜 일반적으로 증가된 혈소판 수준의 임상적 증상(clinical presentation)을 완화시키는 데 도움을 주기 위해 주로 증상-지향적이다. 지금까지, 이러한 증상-지향적 치료 중 어느 것도 항-클론 효과를 나타내지 않았지만, 비장 크기 및 비장 불편감, 증상, 및 빈혈의 완화가 나타났다[Vannucchi AM, Harrison CN. Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017 Feb 9;129(6):693-703].

다행히도, MPN 및 질환의 분자 메커니즘에 대한 이해가 확대되고 있다. 2005년에, JAK2V617F 돌연변이는 PMF 또는 ET를 갖는 환자의 대략 50% 내지 60% 및 PV를 갖는 환자의 90% 내지 95%에서 발견되고 관찰되었다. MPN을 갖는 환자에서 다른 돌연변이의 관찰과 함께, 전사의 JAK/신호 변환인자 및 활성인자(STAT) 경로(JAK2 엑손 12, 골수증식성 백혈병, 및 어댑터 단백질 LNK)를 활성화시키는 것으로 확인된 발견[Oh ST, Simonds EF, Jones C, Hale MB, Goltsev Y, Gibbs KD, Jr., et al. Novel mutations in the inhibitory adaptor protein LNK drive JAK-STAT signaling in patients with myeloproliferative neoplasms. Blood. 2010 Aug 12;116(6):988-92; Pikman Y, Lee BH, Mercher T, McDowell E, Ebert BL, Gozo M, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006 Jul;3(7):e270; Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N. Engl. J. Med. 2007 Feb 1;356(5):459-68]은 MPN의 발병기전의 주요원인으로서 JAK 신호전달 경로의 조절장애를 확립하였다. 이는 또한, 소분자 JAK 저해제의 발달로 이어진다.

JAK1/2 저해제 룩솔리티닙은 현재, MF에 대한 유일한 승인된 치료법이다. 룩솔리티닙은 원발성 MF, 진성 적혈구 증가증 후 MF 및 본태성 혈소판증가증 후 MF를 포함하는, 중간 또는 고위험 MPN-관련 골수섬유증(MF)을 갖는 환자의 치료용으로 나타낸다. 룩솔리티닙의 등록은 플라시보 및 최상의 이용 가능한 치료법(BAT) 각각과 룩솔리티닙을 비교한 2개의 무작위 배정된, 제어된 연구(COMFORT-I 및 COMFORT-II)를 기초로 한 것이다[Harrison C, Vannucchi AD. Ruxolitinib: a potent and selective Janus kinase 1 and 2 inhibitor in patients with myelofibrosis. An update for clinicians. Ther. Adv. Hematol. 2012 Dec;3(6):341-54; Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N. Engl. J. Med. 2012 Mar 1;366(9):799-807]. 이러한 연구는 COMFORT-I에서 24주에(41.9% 룩솔리티닙 대 0.7% 플라시보) 및 COMFORT-II에서 48주에(28.5% 룩솔리티닙 대 0% BAT) 자기 공명 영상(MRI)에 의해 측정한 경우 룩솔리티닙 아암(arm)에서 더 높은 비율의 대상체가 비장 용적의 35% 이상의 감소를 나타내는 이점을 입증하였다. COMFORT-I에서, 플라시보에 대한 대상체의 5.3%에 비해 룩솔리티닙에 대한 대상체의 45.9%에서 24주에 골수섬유증 증상 평가 형태(MFSAF) 총 증상 점수(TSS)가 50% 초과 개선되었다. BAT에 비해 룩솔리티닙 아암에서 생존의 개선은 또한, COMFORT-II 연구로부터의 최근 3년 추적 데이터를 기초로 하여 입증되었다. 카플란-마이어에 의해 추정된 144주의 생존 확률은 룩솔리티닙 아암에서 81%, BAT 아암에서 61%였다[Cervantes F, Kiladjian JJ, Niederwieser D, Sirulnik A, Stalbovskaya V, McQuity M, et al. Long-Term Safety, Efficacy, and Survival Findings From Comfort-II, a Phase 3 Study Comparing Ruxolitinib with Best Available Therapy (BAT) for the Treatment of Myelofibrosis (MF). Blood. 2012;120(21):801]. 골수 섬유증의 개선은 BAT를 받은 대상체의 5%에 비해 24개월에 룩솔리티닙을 받은 대상체의 15%에서 관찰되었다. 그러나, 이러한 개선은 후속 조치가 가능한 소수의 대상체에서 48개월까지 감소되었다. 이러한 연구에 포함된 임의의 대상체가 이의 비장 및 증상의 임상적 해결을 달성했는지의 여부는 불분명하다[Kvasnicka HD. WHO classification of myeloproliferative neoplasms (MPN): A critical update. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2013 Dec;8(4):333-41].

룩솔리티닙은 MPN-관련 골수섬유증의 치료를 위해 미국(US) 및 유럽 연합(EU)에서 승인된 것이다.

미국에서, 룩솔리티닙(Jakafi^®)은 원발성 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증을 포함하는, 중간 또는 고위험 골수섬유증을 갖는 환자의 치료를 위해 2011년 11월에 식품의약국(FDA)에 의해 승인받았다. 룩솔리티닙은 또한, 하이드록시우레아에 대한 부적절한 반응을 가지고 이에 대해 불내성인 환자에서 진성 적혈구 증가증을 치료하는 것으로 승인받았다.

EU에서, 룩솔리티닙(Jakavi^®)은 원발성 골수섬유증(만성 특발성 골수섬유증으로도 알려짐), 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증 또는 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증을 갖는 성인 환자에서 질환-관련 비장 비대 또는 증상의 치료를 위해 2012년 8월에 유럽의약국(EMA)에 의해 승인받았다.

특히, 중간 또는 고위험 질환인 MPN-관련 골수섬유증은 심각하고 치명적인 질환이다. 비장 반응 및 전신 증상의 개선의 측면에서 룩솔리티닙 치료법의 이점이 유의미한 반면, 룩솔리티닙은 또한, 치료-관련 빈혈(40.4% 대 BAT의 경우 12.3) 및 혈소판 감소증(44.5% 대 BAT의 경우 9.65)의 위험과 관련이 있다[Harrison C, Vannucchi AD. Ruxolitinib: a potent and selective Janus kinase 1 and 2 inhibitor in patients with myelofibrosis. An update for clinicians. Ther. Adv. Hematol. 2012 Dec;3(6):341-54]. 1-, 2-, 및 3-년 중단률은 각각 49, 71 및 86%이다. 중단의 주요 원인은 치료 효과의 상실, 반응 부족 및 약물-유발 세포 감소증이다[Tefferi A, Pardanani A. JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms: rationale, current data and perspective. Blood Rev. 2011 Sep;25(5):229-37]. 추가적으로, 룩솔리티닙에 대한 반응은 치료 개시 후 첫 3 내지 6개월 내에 관찰되며[Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N. Engl. J. Med. 2012 Mar 1;366(9):799-807; Harrison C, Vannucchi AM. Ruxolitinib: a potent and selective Janus kinase 1 and 2 inhibitor in patients with myelofibrosis. An update for clinicians. Ther. Adv. Hematol. 2012 Dec;3(6):341-54], 그러한 기간 후 비장 크기의 감소 또는 증상의 개선이 이루어지지 않은 환자에 대해, 대안적인 치료법이 고려되어야 한다고 제안되었다[Keohane C, Radia DH, Harrison CN. Treatment and management of myelofibrosis in the era of JAK inhibitors. Biologics. 2013;7:189-98; Harrison CN, Mesa RA, Jamieson C, Hood J, Bykowski J, Zuccoli G, et al. Case Series of Potential Wernicke's Encephalopathy in Patients Treated with Fedratinib. Blood. 2017b;130(Suppl 1), 4197. Accessed March 23, 2018. Retrieved from http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/4197]. 전체 생존 기간(OS)에 대한 룩솔리티닙의 효과는 계속 논의되고 있으며, 골수 섬유증 및 드라이버 돌연변이 대립유전자 부하에 대한 불분명한 제한적 효과는, 약물의 질환-변경 활성이 미미할 가능성이 있음을 시사한다. 이에 따라, 최전선 골수섬유증 환자에 대한 미충족 의학적 필요성은 룩솔리티닙의 가용성에도 불구하고, 특히, 낮은 기준 혈소판 수를 가지고 골수억제/혈소판 감소증에 민감한 환자에 경우, 여전히 높다.

이전에 JAK 저해제로 치료된 환자에 대하여, 승인된 치료법이 없으며, 예후는 나쁘다[Newberry KJ, Patel K, Masarova L, Luthra R, Manshouri T, Jabbour E, et al. Clonal evolution and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinib discontinuation. Blood. 2017 Aug 31;130(9):1125-31]. 룩솔리티닙에 대한 내성의 메커니즘은 명확하지 않다. 전임상적으로, 골수섬유증이 진성 적혈구 증가증 또는 본태성 혈소판증가증에 비해 JAK2 저해에 대해 본질적으로 더욱 내성적인 것으로 나타나며, 룩솔리티닙 치료 실패 후 효과적인 JAK2 저해제에 대한 주요 미충족 요구가 계속되고 있다. 또한, 룩솔리티닙이 중단된 재발 및 난치성 환자의 중간 생존 기간은 6개월인 것으로 보고되었다[Jabbour E, Hagop M, Kantarjian HM, Garcia-Manero G, Quintas-Cardama A, Cardena-Turanzas M, et al. Outcome of Patients (pts) With Myelofibrosis (MF) After Ruxolutinib (Rux) Therapy. Blood. 2013;122(21):1584. Accessed March 25, 2018. Retrieved from http://www.bloodjournal.org/content/122/21/1584]. 특히, 룩솔리티닙 중단 후 10개월의 중간 추척 후에 단지 27명(34%)의 환자가 살아 남았다[Kantarjian HM, Silver RT, Komrokji RS, Mesa RA, Tacke R, Harrison CN. Ruxolitinib for myelofibrosis--an update of its clinical effects. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Dec;13(6):638-45]. 환자의 27% 만이 COMFORT-I 시험에서 5년 후에 치료를 계속 받았다. 이러한 상황에서 룩솔리티닙을 중단한 환자의 결과는 좋지 않으며, 이러한 환자는 나쁜 결과를 갖는다.

2가지의 무작위 연구는 룩솔리티닙으로 연속 또는 재치료를 포함한 BAT와 비교하여 이전 룩솔리티닙 치료받은 대상체에 대한 JAK 저해제의 사용을 평가하였다.

PERSIST-2 연구에서, 100×10⁹/ℓ 또는 그 미만의 혈소판 수를 갖는 대상체는 1일 1회 400㎎, 1일 2회 200㎎의 파크리티닙 또는 룩솔리티닙을 포함하는 BAT를 수용하도록 무작위 배정되었다. 이전에 룩솔리티닙이 투여된 대상체의 하위그룹(n=95)에서, 24주에 35% 또는 그 초과의 비장 용적 반응은 24주에, 각각 2명의 대상체(6%) 및 4명의 대상체(13%)에서 및 BAT에 대해 1명의 대상체(3%)를 달성하였다[Mascarenhas J, Hoffman R, Talpaz M, Gerds AT, Stein B, Gupta V, et al. Pacritinib vs Best Available Therapy, Including Ruxolitinib, in Patients With Myelofibrosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 May 1;4(5):652-9].

SIMPLFY-2 연구에서, 적어도 28일 동안 이전 룩솔리티닙 치료받은 대상체로서, 룩솔리티닙 치료 시에 원하는 적혈구 수혈 또는 등급 3 또는 그보다 나쁜 등급에서 등급 3 혈소판 감소증, 빈혈, 또는 출혈 중 적어도 하나와 함께 1일 2회 20㎎ 미만까지의 룩솔리티닙 용량 감소를 나타내는 대상체(n=156)는 룩솔리티닙을 포함하는 BAT 또는 모멜로티닙을 받도록 2:1로 무작위 배정되었다.

24주에 35% 또는 그 초과의 비장 용적 반응은 24주에 7명의 대상체(7%) 및 BAT에 대해 3명의 대상체(6%)에서 달성되었다[Harrison CN, Vannucchi AM, Platzbecker U, Cervantes F, Gupta V, Lavie D, et al. Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (SIMPLIFY 2): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2018 Feb;5(2):e73-e81].

현재, 이전에 룩솔리티닙으로 치료된 MF를 갖는 환자를 치료하기 위한 최상의 이용 가능한 치료법(BAT)은 제한되고 있다. BAT는 룩솔리티닙으로의 재치료, 화학 요법(예를 들어, 하이드록시우레아), 아나그렐라이드, 코르티코스테로이드, 조혈 성장 인자, 면역조절제, 안드로겐, 인터페론을 포함할 수 있고, 또한, "무 치료(no treatment)" 및 증상-지향적 치료를 포함할 수 있다.

이에 따라, 낮은 기대 수명, 특히 룩솔리티닙의 높은 중단률 및 골수억제로 인해 이전에 JAK 저해제로 치료된 환자에 대한 충족되지 않은 요구가 존재한다.

화합물 I

화합물 I의 합성은 2009년 5월 5일에 발행된 미국 특허 제7,528,143호의 실시예 90에 개시되어 있으며, 이는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 페드라티닙으로도 알려진 화합물 I은 세포 검정에서 JAK2 신호전달, 돌연변이체 JAK2 또는 돌연변이체 MPL에 의해 유도된 세포 증식을 저해하고 구성적 활성 JAK2를 발현시키는 세포에서 아폽토시스를 유도하는 JAK2 키나제 활성의 강력하고 선택적인 저해제이다. 화합물 I은 또한, 골수증식성 신생물(MPN) 환자로부터 단리된 조혈 전구체의 적혈구 콜로니 형성을 저해한다.

페드라티닙으로 18개의 임상 연구가 수행되었다. 페드라티닙은 MPN-관련 골수섬유증을 갖는 환자의 치료에서 광범위하게 연구되었다.

페드라티닙은 이전에 치료받지 않은 중급-2 또는 고위험 MF를 갖는 환자에서의 무작위, 플라시보-제어, 3상 연구(JAKARTA [EFC12153])에서 임상 효능을 나타내었다. 1차 종결점은 기존선에서 사이클 6의 종료까지 비장 용적의 35% 이상 감소된 대상체의 비율로서 규정된 반응률로서, 이는 MRI에 의해 4주 후에 확인되었다. 비장 반응에 대한 분석은 또한, IWG-MRT 기준에 의해 권고된 바와 같이, 사이클 6의 종료(예를 들어, 확인 여부에 관계없이) 시에 수행되었다. 6가지 중요한 MF-관련 증상(야간 발한, 가려움증, 복부 불편감, 조기 포만감, 좌측 늑골 아래 통증, 및 뼈 또는 근육통)을 평가한 변형된 골수섬유증 증상 평가 형태(MFSAF)인, 환자-보고 결과(PRO) 툴을 기초로 한 증상 반응률(SRR)은 중요한 2차 종점이다. SRR은 기준선에서 사이클 6의 종료까지 변형된 MFSAF 다이어리의 총 증상 점수(TSS)의 50% 이상 감소를 갖는 대상체의 비율로서 규정된다. 두 종점 모두는 제안된 집단에서 임상적 이점을 입증하기 위한 척도이다. 1차 종점 당 반응률은 플라시보 아암에 대해 1%에 대해, 400㎎(이러한 연구에서 제안된 용량) 및 500㎎ 일일 용량에서 각각 36.5% 및 40.2%였다. IWG-MRT에 의해 권고된 바와 같은 사이클 6에서의 반응률은 400㎎ 및 500㎎ 일일 용량으로 치료된 환자에서 각각 46.9% 및 49.5%였다. 400㎎ 및 500㎎ 용량의 용량에서 각각 대상체의 총 36.3% 및 34.1%는 플라시보를 수용한 대상체의 7.1%와 비교하여 TSS의 50% 이상의 감소를 달성하였다. 반응의 중간 기간(비장 용적의 35% 이상의 감소)은 두 활성 그룹(400-mg 및 500-mg 그룹)으로부터 반응자에서 10.4개월이었다. 페드라티닙 400㎎ 일일 용량 그룹에서 보고된 모든 등급의 가장 일반적인 치료-출혈 부작용(TEAE)은 설사 65.6%, 욕지기 63.5%, 빈혈(G3 및 G4) 42.7%, 구토 41.7%, 피로 15.6%, 및 감각 장애 15.6%였다. 400㎎ 용량은 500㎎ 용량보다 더욱 잘 용인되는 것으로 확인되었으며, 특히, 적은 대상체는 등급 3 또는 4 TEAE(각각 70.8% 및 78.4%), 치료-발생 심각한 부작용(SAE)(각각 38.5% 및 44.3%) 및 영구적인 치료 중단이 이어지는 TEAE(각각 27.1% 및 36.1%)를 보고하였다[Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, Lebedinsky C, Gao G, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 2015 Aug 7;5:e335].

단일-아암 2상 JAKARTA2 연구(ARD12181)는 이전에 룩솔리티닙으로 치료받은 증상을 갖는 중급-1, 중급-2 또는 고위험 MPN-관련 골수섬유증을 갖는 환자를 등록하였다. 1차 종점은 반응률로서, 이는 프로토콜에 따른 규정된 집단에서 비장 용적의 기준선에서 사이클 6의 종점까지 35% 이상의 감소를 갖는 대상체의 비율로서 규정된 것이다.

3상 JAKARTA 연구에서와 같이, 중요한 2차 종점 중 하나는 기준선에서 사이클 6의 종점까지 변형된 MFSAF 다이어리를 이용하여 TSS의 50% 이상의 감소를 갖는 대상체의 비율로서 규정된, 증상 반응률(SRR)이었다.

룩솔리티닙에 대한 내성은 하기 중 임의의 하나로서 규정되었다: a) 반응 부족(반응의 부재); b) 질환 진행(룩솔리티닙 치료 동안 비장 크기 증가); 또는 c) 룩솔리티닙 치료 동안 임의의 시간에 반응 상실. 룩솔리티닙에 대한 불내성은 하기 중 임의의 하나로서 규정되었다: a) 혈액학적 독성(빈혈, 혈소판 감소증, 등); b) 비-혈액학적 독성.

전체 비장 반응률(비장 용적의 기준선에서 사이클 6의 종점까지 35% 이상의 감소를 갖는 환자의 비율)은 55.4%였다. 대상체의 총 25.6%는 TSS이 50% 이상의 감소를 달성하였다.

모두 97명의 환자는 적어도 1 TEAE(모든 등급)을 가졌으며, 등급 3 또는 4 TEAE는 62.9% 환자에 의해 보고되었다. 가장 일반적인 비혈액학적 TEAE(환자의 10% 이상에 의해 보고됨)(모든 등급)는 설사(61.9%), 욕지기(55.7%), 및 구토(41.2%)를 포함하는 위장 장애였다. 가장 일반적인 혈액학적 TEAE(10명이 넘는 환자에 의해 보고됨)(모든 등급)는 빈혈(48.5%) 및 혈소판 감소증(26.8%)이었다. 38과 1/10 퍼센트는 등급 3 또는 4 빈혈을 경험하였으며, 21.6%는 등급 3 또는 4 혈소판 감소증을 경험하였다. 등급 5 혈액학적 TEAE는 보고되지 않았다. 전신 사용을 위한 항감염제는 본 연구에서 55.7% 환자에게 제공되었다[Harrison CN, McLornan DP. Current treatment algorithm for the management of patients with myelofibrosis, JAK inhibitors, and beyond. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2017 Dec 8;2017(1):489-97].

골수섬유증은 비정상적인 증식 및 골수 분화를 증진시키는 조혈 줄기 세포의 돌연 변이로 인한 클론성 질환이다[Mead AJ, Mullally A. Myeloproliferative neoplasm stem cells. Blood. 2017 Mar 23;129(12):1607-16]. JAK2V617F 이외에, JAK2 및 다른 유전자에서, 여러 다른 돌연변이는 MF 환자에서 발견되고, 예후, AML 진행, 및 JAK 저해제 룩솔리티닙에 대한 반응과 관련이 있다[Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017 Feb 9;129(6):667-679, Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, Mannelli F, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia. 2018 Mar 23; Spiegel JY, McNamara C, Kennedy JA, Panzarella T, et al. Impact of genomic alterations on outcomes in myelofibrosis patients undergoing JAK1/2 inhibitor therapy. Blood. 2017 Sep 8;1(20):1729-1738; Newberry KJ, Patel K, Masarova L, Luthra R, et al. Clonal evolution and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinib discontinuation. Blood. 2017 Aug 31;130(9):1125-1131; Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, Jabbour E, et al. Correlation of mutation profile and response in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib. Blood. 2015 Aug 6;126(6):790-7; Levine RL, Wadleigh M, Cools J, Ebert BL, Wernig G, Huntly BJ, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7:387-97; Werning G, Mercher T, Okabe R, Levine L, Lee BH, Gilliland GL. Expression of JAK2V617F causes a polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model. Blood. 2006;107:4274-81; Mercher T, Wernig G, Moore SA, Levine RL, Gu TL,

S, Cullen D, Polakiewicz RD, Bernard OA, Boggon TJ, Lee BH, Gilliland DG. JAK2T875N is a novel activating mutation that results in myeloproliferative disease with features of megakaryoblastic leukemia in a murine bone marrow transplantation model. Blood. 2006 Oct 15;108(8):2770-9; Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N. Engl. J. Med. 2007 Feb 1;356(5):459-68; Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 2015 Aug 7;5:e335]. 페드라티닙은 MF의 비-임상 모델[Wernig G, Kharas㎎, Okabe R, Moore SA, Leeman DS, Cullen DE, et al. Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell. 2008 Apr;13(4):311-20]에서 그리고 MF 환자[Pardanani A, Gotlib JR, Jamieson C, Cortes JE, Talpaz M, Stone RM, et al. Safety and efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. J. Clin. Oncol. 2011 Mar 1;29(7):789-96]에서 JAK2V617F 빈도를 감소시키는 것으로 보고되었다.

비정상적인 사이토카인 발현 및 골수 섬유증은 MF의 특징이다[Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017 Feb 9;129(6):667-679; Mondet J, Hussein K, Mossuz P. Circulating Cytokine Levels as Markers of Inflammation in Philadelphia Negative Myeloproliferative Neoplasms: Diagnostic and Prognostic Interest. Mediators Inflamm. 2015:670580]. 높은 수준의 전-염증성 및 섬유형성 사이토카인은 골수(BM) 기질 변화, 비효과적인 적혈구 생성/골수외 조혈 및 MF의 전신 증상에 기여하는 것으로 보고되었다[Mondet J, Hussein K, Mossuz P. Circulating Cytokine Levels as Markers of Inflammation in Philadelphia Negative Myeloproliferative Neoplasms: Diagnostic and Prognostic Interest. Mediators Inflamm. 2015:670580; Tefferi A, Pardanani A. JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms: rationale, current data and perspective. Blood Rev. 2011 Sep;25(5):229-37]. 페드라티닙은 이전에 JAK 저해제로 치료받지 않은 MF 환자에서 순환하는 사이토카인을 조절하는 것으로 발견되었다[Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 2015 Aug 7;5:e335]. 사이토카인 조절은 이러한 환자들에서 지속적인 바이러스 반응 및 전신 증상의 개선과 상관 관계가 있다[Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 2015 Aug 7;5:e335]. 그러나, 이전에 룩솔리티닙에 노출된 환자에서 순환하는 사이토카인에 대한 페드라티닙의 효과는 밝혀지지 않았다.

최근 연구는 JAK2V617F뿐만 아니라 룩솔티닙 및 페드라티닙과 같은 JAK 저해제에 대한 면역 조절 역할을 밝히기 위해 시작하였다. 예를 들어, JAK2V617F는 프로그램사-리간드 1(PD-L1)의 상향조절에 의해 MPN 골수 세포의 면역 회피에 기여하는 것으로 보고되었다[Prestipino A, Emhardt AJ, Aumann K, O'Sullivan D, et. al. Oncogenic JAK2V617F causes PD-L1 expression, mediating immune escape in myeloproliferative neoplasms. Sci. Transl. Med. 2018 Feb 21;10(429)]. 룩솔리티닙은 이러한 세포에서 PD-L1 발현을 조절하는 것으로 보고되었다[Prestipino A, Emhardt AJ, Aumann K, O'Sullivan D, et. al. Oncogenic JAK2V617F causes PD-L1 expression, mediating immune escape in myeloproliferative neoplasms. Sci. Transl. Med. 2018 Feb 21;10(429)]. 페드라티닙은 림프종 종양 세포에서 PD-L1 발현을 조절하는 것으로 보고되었다[Hao Y, Chapuy B, Monti S, Sun HH, Rodig SJ, Shipp MA. Selective JAK2 inhibition specifically decreases Hodgkin lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma growth in vitro and in vivo. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2674-83]. 전임상 및 임상 데이터는 룩솔리티닙이 강력한 면역억제 약물로 작용하여 이식편 대 숙주병(GVHD)을 억제하고 빈도를 감소시키고 MF 환자의 T- 및 NK-세포의 활성화를 손상시킬 수 있다는 것을 나타낸다[Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, et al. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. Epub 2018;

K, Rudolph J, Vonnahme M, Parampalli et al. JAK Inhibition Impairs NK Cell Function in Myeloproliferative Neoplasms. Cancer Res. 2015 Jun 1;75(11):2187-99; Parampalli Yajnanarayana S,

T, Cornez I, Alchalby H, et al. JAK1/2 inhibition impairs T cell function in vitro and in patients with myeloproliferative neoplasms. Br. J. Haematol. 2015 Jun;169(6):824-33]. 전임상 데이터에서는, 페드라티닙이 림프종 종양 세포에서 PD-L1 발현을 조절할 수 있다는 것을 시사한다[Hao Y, Chapuy B, Monti S, Sun HH, Rodig SJ, Shipp MA. Selective JAK2 inhibition specifically decreases Hodgkin lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma growth in vitro and in vivo. Clin. Cancer Res. 2014 May 15;20(10):2674-83]. 그러나, 비-임상 데이터는 페드라티닙이 GVHD에 대한 약한 효과[Betts BC, Veerapathran A, Pidala J, Yang H, et al. Targeting Aurora kinase A and JAK2 prevents GVHD while maintaining Treg and antitumor CTL function. Sci. Transl. Med. 2017 Jan 11;9(372)] 및 T 세포 발달[Wernig G, Kharas㎎, Okabe R, Moore SA, Leeman DS, Cullen DE, et al. Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell. 2008 Apr;13(4):311-20]을 발휘함을 나타낸다.

골수증식성 장애를 치료하는 방법

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 골수증식성 장애를 치료, 안정화시키거나 이의 중증도 또는 진행을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 이전에 룩솔리티닙(JAKAFI^®; (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로판나이트릴)으로 치료받은 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이전에 룩솔리티닙으로 치료받은 환자에게 하기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함한다:

일부 실시형태에서, 화합물 I은 다이하이드로클로라이드 염 형태이다. 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한, 수화물 형태로 존재할 수 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 I은 다이하이드로클로라이드 일수화물 형태이다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 하기 화합물 II를 투여하는 것을 포함한다:

일부 실시형태에서, 환자는 이전에 적어도 3개월 동안 룩솔리티닙으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 MRI에 의해 10% 미만의 비장 용적 감소로서 규정된 바와 같은 부적절한 효능 반응으로 이전에 적어도 3개월 동안 룩솔리티닙으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 촉진에 의해 비장 크기의 기준선으로부터 30% 미만의 감소로서 규정된 부적절한 효능 반응으로 이전에 적어도 3개월 동안 룩솔리티닙으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 초기 반응 후 MRI에 의해 10% 미만의 비장 용적 감소로의 재성장을 경험하였다. 일부 실시형태에서, 환자는 초기 반응 이후 촉진에 의한 비장 크기의 기준선으로부터 30% 미만의 감소로의 재성장을 경험하였다. 부적절한 효능을 경험한 환자는 난치성이라고 한다. 그러한 파라미터에 대한 재성장을 경험하는 환자는 재발되었다고 한다.

일부 실시형태에서, 환자는 이전에, 하기를 복합적으로 나타내면서 적어도 28일 동안 룩솔리티닙으로 치료되었다:

i. 적혈구 수혈 필요의 발달; 또는

ii. 록소리티닙으로 치료 시에 혈소판 감소증, 빈혈, 혈종, 및/또는 출혈의 등급 3 이상의 부작용(들)을 합병증.

일부 실시형태에서, 환자는 룩솔리티닙에 대해 비반응성인 골수증식성 장애를 앓고 있거나 이로 진단받은 적이 있다.

일부 실시형태에서, 환자는 룩솔리티닙에 대해 난치성이거나 내성인 골수증식성 장애를 앓고 있거나 이로 진단받은 적이 있다.

일부 실시형태에서, 환자는 룩솔리티닙 치료법 동안 또는 후에 재발되었다.

일부 실시형태에서, 환자는 룩솔리티닙에 대해 불내성이다. 일부 실시형태에서, 룩솔리티닙에 대한 불내성인 환자는 혈액학적 독성(예를 들어, 빈혈, 혈소판 감소증, 등) 또는 비-혈액학적 독성에 의해 입증된다.

일부 실시형태에서, 환자는 하이드록시우레아에 대한 부적절한 반응을 가지거나, 하이드록시우레아에 대해 불내성이다.

일부 실시형태에서, 환자는 룩솔리티닙으로의 치료 동안, 룩솔리티닙 치료 동안 임의의 시간에 반응 부족, 질환 진행, 또는 반응 상실 중 하나 이상을 나타내고 있거나 경험 중이거나, 이를 나타내었거나 경험하였다. 일부 실시형태에서, 질환 진행은 룩솔리티닙 치료 동안 비장 크기의 증가에 의해 입증된다.

일부 실시형태에서, 이전에 룩솔리티닙으로 치료받은 환자는 골수증식성 장애와 관련되거나 이를 나타내는 체세포 돌연변이 또는 클론 마커를 갖는다. 일부 실시형태에서, 체세포 돌연변이는 JAK2 돌연변이, CALR 돌연변이 또는 MPL 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, JAK2 돌연변이는 V617F이다. 일부 실시형태에서, CALR 돌연변이는 엑손 9에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, MPL 돌연변이는 W515K 및 W515L로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 재발된 또는 난치성 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 골수증식성 장애는 룩솔리티닙에 대해 난치성이거나 재발된다.

일부 실시형태에서, 중간 위험 MPN-관련 골수섬유증은 원발성 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 후(post-PV) 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후(post-ET) 골수섬유증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, MPN-관련 골수섬유증은 중간 위험 1(중급-1 위험으로도 지칭됨)이다. 일부 실시형태에서, MPN-관련 골수섬유증은 중간 위험 2(중급-2 위험으로도 지칭됨)이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 골수증식성 장애를 앓거나 이로 진단받은 환자에서 비장 용적으로 적어도 25% 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 환자의 비장 용적은 적어도 35% 감소된다. 일부 실시형태에서, 비장 용적은 자기 공명 영상(MRI), 컴퓨터 단층 촬영(CT) 및/또는 촉진에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 비장 용적의 적어도 35% 감소는 사이클 6이 종료할 때까지 일어난다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 골수증식성 장애를 앓거나 이로 진단받은 환자에서 전체 생존 기간을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 전체 생존은 최상의 이용 가능한 치료법에 비해 개선된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 골수증식성 장애를 앓거나 이로 진단받은 환자에서 증상 반응률을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, 증상 반응률은 총 증상 점수(TSS)의 적어도 50% 감소에 의해 입증된다. 일부 실시형태에서, 증상 반응률은 48주에 총 증상 점수(TSS)의 적어도 50% 감소에 의해 입증된다. 일부 실시형태에서, 증상 반응률은 24주에 총 증상 점수(TSS)의 적어도 50% 감소에 의해 입증된다. 일부 실시형태에서, 증상 반응률은 최상의 이용 가능한 치료법에 비해 개선된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 룩솔리티닙에 대해 난치성이거나 재발된 환자 집단에서 중간 생존 시간을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 룩솔리티닙에 대해 난치성이고 재발된 환자에서 중간 생존 기간은 6개월 초과이다. 일부 실시형태에서, 룩솔리티닙에 대해 난치성이고 재발된 환자에서 중간 생존 기간은 1년 초과이다. 일부 실시형태에서, 룩솔리티닙에 대해 난치성이고 재발된 환자에서 중간 생존 기간은 1.5년 초과이다. 일부 실시형태에서, 룩솔리티닙에 대해 난치성이고 재발된 환자에서 중간 생존 기간은 3년 초과이다. 일부 실시형태에서, 룩솔리티닙에 대해 난치성이고 재발된 환자에서 중간 생존 기간은 5년 초과이다. 일부 실시형태에서, 중간 생존 기간은 최상의 이용 가능한 치료법에 비해 증가된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 골수증식성 장애와 관련되거나 이를 나타내는 체세포 돌연변이 또는 클론 마커를 갖는 환자에서 대립유전자 부하를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대립유전자 부하는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물로의 치료 전의 환자의 대립유전자 부하에 비해 감소된다. 일부 실시형태에서, 체세포 돌연변이는 JAK2 돌연변이, CALR 돌연변이 또는 MPL 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, JAK2 돌연변이는 V617F이다. 일부 실시형태에서, CALR 돌연변이는 엑손 9에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, MPL 돌연변이는 W515K 및 W515L로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 제공된 방법은 완전 반응(CR)을 유도한다. 일부 실시형태에서, 완전 반응은 하기 중 하나 이상을 포함한다:

골수:* 연령-조절 정상 세포질; < 5% 모세포; ≤ 등급 1 골수섬유증 및

말초 혈액: 헤모글로빈 ≥ 100 g/ℓ 및 < 정상 상한치(UNL); 호중구 수 ≥ 1×10⁹/ℓ 및 < UNL;

혈소판 수 ≥ 100×10⁹/ℓ 및 < UNL; < 2% 미성숙 골수 세포 및

임상: 질환 증상의 해결; 촉지성이 아닌 비장 및 간; 골수외 조혈(EMH)의 증거 없음.

일부 실시형태에서, 제공된 방법은 부분 반응(PR)을 유도한다. 일부 실시형태에서, 부분 반응은 하기 중 하나 이상을 포함한다:

말초 혈액: 헤모글로빈 ≥ 100 g/ℓ 및 < UNL; 호중구 수 ≥ 1×10⁹/ℓ 및 < UNL; 혈소판 수 ≥ 100×10⁹/ℓ 및 < UNL; < 2% 미성숙 골수 세포 및

임상: 질환 증상의 해결; 촉지성이 아닌 비장 및 간; EMH의 증거 없음, 또는

골수:* 연령-조절 정상 세포질; < 5% 모세포; ≤ 등급 1 골수섬유증, 및 말초 혈액: 헤모글로빈 ≥ 85 그러나 < 100 g/ℓ 및 < UNL; 호중구 수 ≥ 1×10⁹/ℓ 및 < UNL; 혈소판 수 ≥ 50, 그러나 < 100×10⁹/ℓ 및 < UNL; < 2% 미성숙 골수 세포 및

임상: 질환 증상의 해결; 촉지성이 아닌 비장 및 간; EMH의 증거 없음.

일부 실시형태에서, 제공된 방법은 임상적 개선(CI)을 유도한다. 일부 실시형태에서, 임상적 개선은 진행성 질환 또는 빈혈, 혈소판 감소증, 또는 호중구 감소증의 중증도의 증가 없이 빈혈, 비장 또는 증상 반응의 달성을 포함한다.

일부 실시형태에서, 제공된 방법은 비장 반응을 유도한다. 일부 실시형태에서, 비장 반응은 하기 중 하나 이상을 포함한다:

좌측 늑골연(LCM) 아래 5 내지 10㎝에서 촉지성인 기준선 비장 비대가 촉지성이지 않게 됨, 또는

LCM 아래 > 10㎝에서 촉지성인 기준선 비장 비대는 ≥ 50% 감소됨,

LCM 아래 < 5㎝에서 촉지성인 기준선 비장 비대는 비장 반응에 적합하지 않음,

비장 반응은 35% 이상 비장 용적 감소를 나타내는 MRI 또는 컴퓨터 단층 촬영에 의한 확인을 필요로 함.

일부 실시형태에서, 제공된 방법은 최상의 이용 가능한 치료법에 비해 비장 및 질환 무진행 생존(SDPFS)을 유도한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 및/또는 화합물 II로의 치료와 관련되거나 이로부터 형성된 하나 이상의 부작용을 최소화하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 환자는 베르니케 뇌병증이 발달할 위험이 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 환자는 베르니케 뇌병증에 대해 모니터링된다.

일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증이다. 일부 실시형태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증이다. 일부 실시형태에서, 골수섬유증은 속발성 골수섬유증이다. 일부 실시형태에서, 골수섬유증은 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증이다. 일부 실시형태에서, 골수섬유증은 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증이다.

일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera)이다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 본태성 혈소판증가증이다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 급성 골수성 백혈병이다.

일부 실시형태에서, 화합물 I은 하이드로클로라이드 염의 형태로 투여된다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 I은 다이하이드로클로라이드 염의 형태로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I은 다이하이드로클로라이드 일수화물(예를 들어, 화합물 II)의 형태로 투여된다. 본 명세서에서 화합물 I에 대한 언급이 하이드로클로라이드 염, 다이하이드로클로라이드 염 및 다이하이드로클로라이드 일수화물 형태를 포함하는, 모든 염 및 형태를 포함하도록 의도되는 것으로 이해될 것이다.

일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물(예를 들어, 화합물 II)은 단위 투약 형태로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II의 단위 투약 형태는 유리 염기 중량의 몰 당량의 화합물이다. 예를 들어, 100㎎ 용량의 유리 염기 형태의 화합물 I은 약 117.30㎎의 이의 다이하이드로클로라이드 일수화물 형태(즉, 화합물 II)의 화합물과 일치한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II의 단위 투약 형태는 약 50㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 또는 약 200㎎이며, 여기서, 화합물 I 또는 화합물 II의 양은 화합물의 유리 염기 중량의 몰 당량이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II의 단위 투약 형태는 100㎎이며, 여기서, 화합물 II의 양은 화합물의 유리 염기 중량의 몰 당량이다.

일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물(예를 들어, 화합물 II)은 경구 투약 형태로 투여된다. 일부 이러한 실시형태에서, 경구 투약 형태는 캡슐이다. 일부 실시형태에서, 경구 투약 형태는 정제이다.

일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물(예를 들어, 화합물 II)은 1일 1회(QD) 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물(예를 들어, 화합물 II)은 약 200㎎, 약 300㎎ 또는 약 400㎎의 일일 총 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II는 환자에게 약 400㎎의 일일 총 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II는 환자에게 약 300㎎의 일일 총 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II는 환자에게 약 200㎎의 일일 총 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II의 일일 총 용량은 부작용으로 인해 변경된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II의 일일 총 용량이 감소된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II의 일일 총 용량은 약 400㎎에서 약 300㎎으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II의 일일 총 용량은 약 200㎎까지 감소된다. 화합물 I 또는 화합물 II의 양(예를 들어, 일일 총 용량)이 예를 들어, 유리 염기 중량의 약 400㎎, 약 300㎎ 또는 약 200㎎에 대한 몰 농도인 것으로 인식될 것이다.

일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물(예를 들어, 화합물 II)은 28일 사이클 동안 일일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물(예를 들어, 화합물 II)은 2개의 28일 사이클 동안 일일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물(예를 들어, 화합물 II)은 3, 4, 5개 또는 그 초과의 28일 사이클 동안 일일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물(예를 들어, 화합물 II)은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개 또는 그 초과의 28일 사이클 동안 일일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물(예를 들어, 화합물 II)은 적어도 6개의 28일 사이클 동안 하루에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물(예를 들어, 화합물 II)은 질환의 증상이 더 이상 측정 가능하지 않을 때까지 일일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II는 환자의 수명의 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II는 하나 이상의 28일 사이클 동안 일일 1회 투여되고, 휴약기로 진행된다. 본 명세서에서 사용되는 "휴약기(dose holiday)"는 화합물 I 또는 화합물 II가 환자에게 투여되지 않은 시기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 휴약기는 1일, 1주 또는 1회 28일 사이클이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II는 하나 이상의 28일 사이클 동안 일일 1회 투여되고, 휴약기로 진행되며, 이후에, 휴약기 전과 동일한 용량 수준으로 화합물 I 또는 화합물 II를 일일 1회 재개된다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II는 하나 이상의 28일 사이클 동안 일일 1회 투여되고, 휴약기로 진행되고, 이후에, 휴약기 전 화합물 I 또는 화합물 II의 용량보다 100㎎ 더 적은 용량 수준으로 일일 1회 화합물 I 또는 화합물 II의 투여를 재개한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 II의 일일 총 용량은 이전 용량 감소 후 100㎎까지 상향 적정된다. 화합물 I 또는 화합물 II의 양(예를 들어, 1일 총 용량)이 예를 들어, 약 400㎎, 약 300㎎ 또는 약 200㎎의 유리 염기 중량에 대한 몰 당량임을 인식할 것이다.

일부 실시형태에서, 환자는 골수증식성 장애 또는 질환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애 또는 질환은 원발성 골수섬유증, 속발성 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증, 및 본태성 혈소판증가증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 속발성 골수섬유증은 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 일부 실시형태에서, 원발성 골수섬유증은 동적 국제 예후 점수산정 시스템(DIPSS) 중위험 또는 고위험 원발성 골수섬유증이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 II를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 이전 치료법은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물로의 치료이다. 일부 실시형태에서, 이전 치료법은 상승된 수준의 아밀라아제, 리파아제, 아스파테이트 아미노전달효소("AST"), 알라닌 아미노전달효소("ALT"), 및/또는 크레아티닌이 나타날 때 중단되었다. 일부 실시형태에서, 이전 치료법은 빈혈, 혈소판 감소증, 및 호중구 감소증으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액학적 질환이 나타날 때 중단되었다.

본 명세서에 나열된 참고문헌 각각은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

실시예

실시예 1.

프로토콜 개요. 연구는 이전에 룩솔리티닙으로 치료받고 DIPSS(동적 국제 예후 점수산정 시스템) 중급 또는 고위험 원발성 골수섬유증(PMF), 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증(post-PV MF), 또는 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(post-ET MF)을 갖는 대상체에서 다기관, 개방형, 무작위, 다국적 연구에서 2개의 아암 중 하나에 2:1로 무작위 배정된 대략 192명의 대상체를 등록할 것이다.

목적. 본 연구의 1차 목적은 페드라티닙 및 최상의 이용 가능한 치료법(BAT) 아암에서 적어도 35% 비장 용적 감소를 갖는 대상체의 백분율을 평가하는 것이다. 2차 목적은 하기와 같다:

골수섬유증 증상 평가 형태(MFSAF)에 의해 측정한 경우 골수섬유증(MF)-관련 증상을 평가하기 위함

적어도 25% 비장 용적 감소(SVR)를 갖는 대상체의 백분율을 평가하기 위함

페드라티닙의 안전성을 평가하기 위함

촉진에 의한 비장 크기의 감소를 평가하기 위함

MRI/CT 및 촉진에 의한 비장 반응의 내구성을 평가하기 위함

증상 반응의 내구성을 평가하기 위함

비장 및 질환 무진행 생존을 평가하기 위함

위장 이벤트 및 베르니케 뇌병증(WE)에 대한 위험 완화 전략의 효과를 평가하기 위함

암 삶의 질 C30의 연구 및 치료를 위한 유럽기구(EORTC QLQ-C30)에 의해 측정한 경우 건강-관련 삶의 질(HRQoL)을 평가하기 위함

EQ-5D-5L 설문지에 의해 측정한 경우 환자 보고 결과(PRO)를 평가하기 위함

전체 생존 기간(OS)을 평가하기 위함.

탐색 목적은 하기와 같다:

촉진에 의한 비장 반응에 대한 시간을 평가하기 위함

첫번째 6개의 사이클 동안 최상의 반응으로 MRI-CT에 의한 비장 반응을 평가하기 위함

효능 파라미터와 관련된 페드라티닙 활성의 약력학적 효과(예를 들어, 순환 사이토카인, 조혈 세포 프로파일링)를 탐색하기 위함

효능 파라미터와 관련된 예후 마커(예를 들어, 유전자 돌연변이)를 탐색하기 위함

페드라티닙 치료를 받는 대상체에 대한 페드라티닙의 집단 약동학 및 노출-반응 관계를 평가하기 위함

부작용에 대한 공통 용어 기준의 환자 보고된 결과 버전(PRO-CTCAE)에 의해 평가한 경우, 대상체 관점으로부터의 선택된 치료-관련 증상(설사, 욕지기, 구토, 현기증, 두통)에 대한 연구 치료의 효과를 평가하기 위함.

연구 집단 . 약 192명의 대상체는 페드라티닙 아암 및 최상의 이용 가능한 치료법(BAT) 아암에서 2:1로 무작위 배정될 것이다.

하기에 따른 무작위 배정에서의 계층화:

위험 범주(DIPSS) Int-1 및 Int-2 대 고위험

촉진에 의한 비장 크기: LCM 보다 15㎝ 미만 낮음 대 LCM보다 15㎝ 이상 낮음

100,000/㎕ 이상의 혈소판 대 100,000/㎕ 미만의 혈소판.

포함 기준. 대상체는 본 연구에서 등록되는 하기 기준을 충족해야 한다:

1. 대상체는 사전 동의 양식(ICF)의 서명 시에 적어도 18세이다.

2. 대상체는 0, 1 또는 2의 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 성능 점수(PS)를 갖는다.

3. 대상체는 2016 세계 보건 기구(WHO) 기준에 따라 원발성 골수섬유증(PMF)으로 진단되거나 가장 최근의 국소 병리 보고서에 의해 확인된, IWG-MRT 2007 기준에 따라 ET후 또는 PV후 골수섬유증으로 진단되었다.

4. 대상체는 중간 또는 높은 DIPSS 위험 점수를 갖는다.

5. 대상체는 MRI 또는 CT-스캔 평가에 의해 450 ㎤ 이상의 비장 용적 또는 좌측 늑골연 아래 5㎝ 이상에서 측정된 촉지성 비장에 의해 입증된 바와 같이 스크리닝 시기 동안 측정 가능한 비장 비대를 갖는다

6. 대상체는 이전에 록솔리티닙에 노출되었고, 하기 기준(a 또는 b) 중 적어도 하나를 충족해야 한다

a. 초기 반응 후 이러한 파라미터에 비해 촉진 또는 재성장에 의한 비장 크기의 기준선에서 < 30% 감소 또는 MRI에 의한 < 10% 비장 용적 감소로서 규정된 부적절한 효능 반응과 함께 3개월 이상 동안 룩솔리티닙으로의 치료

b. 하기 중 어느 하나를 합병증으로 나타내면서 28일 이상 동안 룩솔리티닙으로의 치료:

- 적혈구 수혈 요구의 발달(2개월 동안 적어도 2 단위/개월) 또는

- 룩솔리티닙으로 치료 시에 혈소판 감소증, 빈혈, 혈종, 및/또는 출혈의 3 이상 등급의 AE

7. 대상체는 무작위 배정 전 마지막 치료의 개시 전에 등급 1 또는 치료전 기준선으로 해결된 이전 치료법으로부터 치료-관련 독성을 가져야 한다

8. 대상체는 임의의 연구-관련 평가/절차가 수행되기 전에 ICF를 이해하고 자발적으로 서명해야 한다

9. 대상체는 연구 방문 스케쥴 및 다른 프로토콜 요건을 기꺼이 준수할 수 있다

10. 가임기 여성(FCBP)은,

a. 연구 치료를 시작하기 전 스크리닝 동안 연구자에 의해 확인된 2가지 임신 테스트 음성을 받았다. 그녀는 연구 과정 동안 및 연구 치료의 종료 후에 진행 중인 임신 검사에 동의해야 한다. 이러한 것은 대상체가 이성애 접촉에서 진정한 금욕*을 실천하는 경우에도 적용된다.

b. 이성애 접촉으로부터 진정한 금욕*을 약속하거나(매월 검토하고 출처를 문서화해야 함) 사용에 동의해야 하고, 중단 없이, 시험 제품을 시작하기 -14일 전, 연구 치료법(용량 중단을 포함함) 동안, 및 연구 치료법의 중단 후 28일 동안 허용 가능한 효과적인 피임**을 준수할 수 있어야 한다.

참조: 가임기 여성(FCBP)은 하기와 같은 여성이다: 1) 어느 시점에 초경을 경험하거나, 2) 자궁적출술 또는 양측 난소 절제술을 받지 않거나, 3) 연속 적어도 24개월 동안 자연적으로 폐경(암 치료 후 무월경은 가임 가능성을 배제하지 않음)을 경험하지 않음(즉, 지난 연속 24개월에 임의의 시간에 월경이 있었음).

11. 남성 대상체는,

진정한 금욕*(매월 검토되어야 함)을 실행하거나, 성공적인 정관 수술을 받는 경우라도, 각 화합물에 대해 및/또는 지역 규정에 의해 요구되는 경우, 연구에 참여하는 동안, 투여 중단 동안 및 연구 제품 중단 후 적어도 30일 동안 또는 더 긴 시간 동안 임신 여성 또는 가임 여성과 성적 접촉 동안 콘돔을 사용에 동의해야 한다.

* 이러한 것이 대상체의 선호하고 평소 생활 방식과 일치할 때 진정한 금욕이 허용된다. [주기적인 금욕(예를 들어, 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란후법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아님].

** 연구 과정 전반에 걸쳐 일관되고 정확하게 사용될 때 단독으로 조합하여 연간 1% 미만의 Pearl 지수의 실패율을 초래하는 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의함. 이러한 방법은 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임: 경구; 질내; 경피; 배란 저해와 관련된 프로게스토겐-단독 호르몬 피임: 경구; 주사용 호르몬 피임; 이식 가능한 호르몬 피임; 자궁내 장치(IUD)의 배치; 자궁내 호르몬-방출 시스템(IUS)의 배치; 양측 난관 폐색; 정관 절제된 파트너를 포함한다.

배제 기준. 하기 중 임의의 하나의 존재는 등록에서 대상체를 제외할 것이다:

1. 하기 실험실 이상 중 어느 하나:

a. 50,000/㎕ 미만의 혈소판

b. 1.0×10⁹/ℓ 미만의 절대 호중구 수(ANC)

c. 말초 혈액 중 5% 이상의 골수아세포

d. 30 ㎖/분 미만의 혈청 크레아티닌 청소율(신장 질환의 식단 변형[MDRD] 포뮬러에 따름)

e. 1.5×ULN 초과의 혈청 아밀라아제 및 리파아제

f. 3×정상 상한치(ULN) 초과의 아스파테이트 아미노전달효소(AST) 또는 알라닌 아미노전달효소(ALT)

g. 1.5×ULN 초과의 총 빌리루빈, 1.5 내지 3.0×ULN의 대상체의 총 빌리루빈은 직접 빌리루빈 분율이 총 빌리루빈의 25% 미만인 경우에 적격이다.

2. 대상체는 임신 또는 수유 중인 여성이다.

3. 이전 비장 절제술을 받은 대상체

4. 이전 또는 계획된 조혈 세포 이식을 받은 대상체

5. 베르니케 뇌병증(WE)의 과거력을 갖는 대상체

6. 티아민 수준 및 뇌 MRI에 의한 WE의 배제가 문서화되지 않은 WE의 징후 또는 증상(예를 들어, 중증 운동 실조, 안구 마비 또는 소뇌 징후)을 갖는 대상체

7. 기관 표준에 따라 정상 범위 미만의 전혈에서의 티아민 수준으로서 정의되고 무작위 배정 전에 교정되지 않은 것으로 입증된 티아민 결핍을 갖는 대상체

8. 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4), 좁은 치료 범위를 갖는 민감한 CYP3A4 기질, 좁은 치료 범위를 갖는 민감한 사이토크롬 P450 2C19(CYP2C19) 기질, 또는 좁은 치료 범위를 갖는 민감한 사이토크롬 P450 2D6(CYP2D6) 기질의 강한 유도제로 알려진 약제, 한약제 또는 식품과 병용 치료하거나 이를 이용하는 대상체

9. 임의의 화학요법, 면역조절 약물 치료법(예를 들어, 탈리도마이드, 인터페론-알파), 아나그렐리드, 면역억제 치료법, 전신 코르티코스테로이드 > 10㎎/일 프레드니손 또는 균등물을 갖는 대상체. 과거에 하이드록시우레아(예를 들어, Hydrea)에 대한 이전 노출을 갖는 대상체는 무작위 배정 전 14일 이내에 투여되지 않는 한 연구에 등록될 수 있다.

10. 대상체는 무작위 배정 전 14일 이내에 룩솔리티닙을 수용하였다

11. 룩솔리티닙 치료 이외의 야누스 키나제(JAK) 저해제(들)가 사전에 노출된 대상체

12. 매일 150㎎ 초과의 용량의 아스피린으로 치료 중인 대상체

13. 무작위 배정 전 28일 이내에 대수술을 받은 대상체

14. 만성 간 질환(예를 들어, 만성 알코올성 간 질환, 자가면역 간염, 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경변, 혈색소 침착증, 비-알코올성 지방간염)으로 진단받은 대상체

15. 대상체가 무작위 배정 전 적어도 3년 동안 악성 종양에 대한 치료를 필요로 하지 않는 경우 연구 중에 질환 이외의 이전 악성 종양을 갖는 대상체. 그러나, 성공적으로 치료받은 하기 병력/동시 발생 조건을 갖는 대상체: 비-침습성 피부암, 인시튜 자궁경부암, 유방의 인시튜 암종, 전립선 암의 우발적 조직학적 발견(종양, 결절, 전이[TNM] 임상 병기결정 시스템을 이용한 T1a 또는 T1b, 또는 질환이 존재하지 않거나 단지 호르몬 치료만을 받음.

16. 제어되지 않는 울혈성 심부전을 갖는 대상체(뉴욕 심장 협회 분류 3 또는 4)

17. 공지된 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 공지된 활성 감염성 B형 간염(HepB) 및/또는 공지된 활성 감염성 C형 간염(HepC)을 갖는 대상체

18. 심각한 활성 감염증을 갖는 대상체

19. 경구 약물의 흡수를 저해하는 임의의 중대한 위 또는 다른 장애가 존재하는 대상체

20. 캡슐을 삼키지 못하는 대상체

21. 대상체는, 대상체가 연구에 참여하는 것을 방해하는 임의의 중대한 의학적 상태, 실험실 이상, 또는 정신 질환을 갖는다

22. 대상체는, 대상체가 연구에 참여한 경우 대상체를 허용되지 않는 위험에 처하게 하는 실험실 이상의 존재를 포함하는 임의의 상태 또는 연구로부터 데이터를 해석하는 능력을 혼란스럽게 하는 임의의 상태를 갖는다

23. 대상체는 연구로부터의 데이터를 해석하는 능력을 혼란스럽게 하는 임의의 상태를 갖는다

24. 무작위 배정 전 30일 이내에 연구용 제제(약물, 생물학 제제, 장치)의 임의의 연구에 참여한 대상체.

연구 설계 . 연구는 하기를 포함한다:

28일 스크리닝 시기

페드라티닙 또는 최상의 이용 가능한 치료법(BAT)에 대해 2:1 무작위 배정

하기에 따른 무작위 배정 시 계층화:

- 위험 범주(DIPSS) Int-1 및 Int-2 대 고위험

- 촉진에 의한 비장 크기: 좌측 늑골연(LCM) 아래 15㎝ 미만 대 LCM 아래 15㎝ 이상

- 100,000/㎕ 이상의 혈소판 대 100,000/㎕ 미만의 혈소판

연구 치료 시기(연구 약물에 대한 시간 플러스 마지막 투여 후 30일)

MRI/CT 스캔으로 비장 비대의 확인된 진행의 이벤트에서 사이클 6 반응 평가 후 또는 사이클 6 반응 평가 전 BAT에서 페드라티닙 아암으로 교차될 수 있다

진행 및 생존을 위한 생존 추적 기간.

예상되는 연구 기간은 대략 5년으로서, 이는 완전히 등록하는 데 대략 24개월, 및 치료 및 후속 조치를 위한 30개월을 포함한다. 실제 시험 기간은 대상체에 대한 중간 치료 기간에 따라 달라질 것이다.

시험의 종료는 나중 날짜가 어떤 것이든 간에 프로토콜에서 미리 지정된 바와 같이, 생존 후속 조치를 완료하기 위한 최종 대상체의 마지막 방문 일자, 또는 1차, 2차 및/또는 탐구 분석을 위해 필요한 마지막 대상체로부터 최종 데이터 포인트를 받는 날짜로서 규정된다. 시험 종료는 마지막 대상체가 무작위 배정되고 대략 2년 후로 예상된다. 시험은 연구의 모든 주요 종점 및 목적이 분석되었을 때 완료된다. 활성 치료를 유지하고 계속 혜택을 유도하는 대상체는 롤-오버 프로토콜 또는 연구 종료 후 연구 약물을 제공하기 위한 대체 수단 중 어느 하나를 이용할 수 있다.

스크리닝 시기. 모든 등록된 대상체는 연구 치료를 시작하기 전 28일 이내에 완료되어야 하는 스크리닝 시기 동안 스크리닝 절차를 거치게 할 것이다. 이는 프로토콜에서 규정된 모든 포함 기준 및 배제 기준을 기초로 하여 연구 적격성을 결정하는 데 도움을 줄 것이다. 스크리닝 시기 동안 룩솔리티닙을 수용하고 스크리닝 동안 검출된 잠재적으로 가역적인 실험실 이상(또는 등록에서 환자를 제외하는 다른 기준)을 갖는 대상체에 대하여, 스크리닝 시기는 35일(추가 7일)까지 연장될 수 있다. 필요한 경우에, 무작위 배정 이전에 처방 정보에 따라 이전 치료를 위한 테이퍼-오프(taper-off) 시기 및 포함 기준 및 배제 기준에 따라 이전 치료를 위한 워시아웃(washout) 시기가 선행될 것이며, 이는 연구를 위한 스크리닝 MRI/CT 스캔하기 적어도 14일 전에 시작될 것이다.

무작위 배정. 적격성의 확인 시에, 대상체는 하기 아암 중 하나에 2:1로 무작위 배정될 것이다:

아암 1(페드라티닙)은 페드라티닙 400㎎을 수용한 최대 128명의 대상체를 포함할 것이다.

아암 2(BAT)는 최상의 이용 가능한 치료법을 수용한 최대 64명의 대상체를 포함할 것이다.

치료 시기. 사이클은 관리 목적을 위해 할당된 치료 아암과는 무관하게 4주(28일) 시기로서 규정된다. 대상체는 허용되지 않는 독성, 치료 효과의 부족, 질환의 진행까지 또는 동의가 철회될 때까지 연구 치료제로 치료를 계속할 수 있다.

페드라티닙 용량은 외래 환자 기준으로 매일 1회, 바람직하게는 매일 같은 시간에 저녁 식사와 함께 지속적으로 경구로 자가 투여되는 400㎎/일 PO(4×100㎎ 캡슐)이다. 투여가 누락된 경우에, 다음 투여는 투여가 누락되기 전에 미리 복용된 바와 동일한 시간의 다음 날에 수행되어야 한다. 페드라티닙은 다이하이드로클로라이드 일수화물 형태(즉, 화합물 II)로서 투여된다.

페드라티닙과 관련된 가장 일반적인 부작용은 혈액학적 부작용 및 위장 부작용이다. JAK 저해제와 관련된 혈액학적 부작용은 용량 의존적이고, 메커니즘-기반이고, 용량 감소, 용량 중단 및 수혈을 통해 관리된다.

대상체가 출발 용량으로부터 2 용량 수준 감소 후 페드라티닙 치료법을 용납하지 못하는 경우에, 대상체는 연구 치료에서 철회되어야 한다. 독성이 용량 변형 스케쥴 표(표 1)에서 특정된 바와 같은 시기에 해결되지 않는 경우에, 대상체는 연구 치료에서 철회되어야 한다. 용량의 재증가는 특정 경우에 용량 변경 스케쥴 표(표 1)에서 규정된 바와 같이 가능하다. 페드라티닙의 일일 용량은 400㎎/일을 초과하지 못한다.

최상의 이용 가능한 치료 요법(BAT) 아암으로 치료된 대상체는 지역 처방 정보에 따라 치료될 것이다. BAT는 임의의 조사가 선택 치료를 포함할 수 있고, 승인된 JAK 저해제(처방 정보에 따라 사용됨), 화학요법(예를 들어, 하이드록시우레아), 아나그렐리드, 코르티코스테로이드, 조혈 성장 인자, 면역조절제, 안드로겐, 인터페론으로 제한되지 않고, 또한, "치료 없음" 및 증상 지향 치료를 포함할 수 있다. BAT는 조사 제제, 페드라티닙(연구 과정 동안 승인되는 경우) 및 조혈 줄기 세포 이식을 포함하지 않을 수 있다.

대상체는 (MRI/CT 스캔에 의해) 비장 비대의 진행이 확인된 경우 사이클 6 반응 평가 전 또는 사이클 6 반응 평가 후 임의의 시간에 BAT 아암에서 페드라티닙 아암으로 교차할 수 있다. 비장 비대의 확인된 진행은 중앙 영상 실험실에 의해 평가한 경우 대상체의 기준선에 비해 25% 이상의 MRI/CT 스캔(교차 전 28일 이내)에 의해 비장 용적의 확대로서 규정된다. 비장 비대의 확인된 진행 없이 사이클 6 반응 평가 전에 치료를 중단하는 BAT 아암에 대한 대상체는 연구 중에 있고 결국 사이클 6 반응 평가에서 교차될 수 있다.

하기 중 임의의 하나의 존재는 페드라티닙 치료에 대한 교차로부터 대상체를 배제할 것이다:

1. 하기 실험실 이상 중 어느 하나는 교차 전 28일 내에 평가되었다:

25,000/㎕ 미만의 혈소판 또는 대출혈과 관련되는 경우 50,000/㎕ 미만의 혈소판

0.5×10⁹/ℓ 미만의 절대 호중구 수(ANC)

말초 혈액에서 5% 이상의 골수아세포

30 ㎖/분 미만의 혈청 크레아티닌 청소율(신장 질환의 식단 변형[MDRD] 포뮬러에 따라)

2.0×ULN 초과의 혈청 아밀라아제 또는 리파아제

3×ULN 초과의 아스파테이트 아미노전달효소(AST) 또는 알라닌 아미노전달효소(ALT)

1.5×ULN 초과의 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈 분율이 총 빌리루빈의 25% 미만인 경우에 1.5 내지 3.0×ULN의 대상체의 총 빌리루빈이 적격이다.

2. 골수섬유증의 모세포 단계(blast phase)로의 변형/진행을 지시하는 징후를 갖는 대상체

3. 대상체는 교체 전 14일 이내에 룩솔리티닙, 임의의 다른 JAK 저해제 또는 하이드록시우레아를 수용함

4. 기관 표준에 따라 정상 범위 미만의 전혈에서의 티아민 수준으로서 정의되고 무작위 배정 전에 교정되지 않은 것으로 입증된 티아민 결핍을 갖는 대상체

5. 티아민 수준 및 뇌 MRI에 의한 WE의 배제가 문서화되지 않은 WE의 징후 또는 증상(예를 들어, 중증 운동 실조, 안구 마비 또는 소뇌 징후)을 갖는 대상체

6. 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4), 좁은 치료 범위를 갖는 민감한 CYP3A4 기질, 좁은 치료 범위를 갖는 민감한 사이토크롬 P450 2C19(CYP2C19) 기질, 또는 좁은 치료 범위를 갖는 민감한 사이토크롬 P450 2D6(CYP2D6) 기질의 강한 유도제로 알려진 약제, 한약제 또는 식품과 병용 치료하거나 이를 이용하는 대상체

7. 중증 활성 감염증을 갖는 대상체

모든 대상체는 연구 동안 부작용에 대해 모니터링될 것이다. 임의의 이유로 프로토콜-처방된 치료법으로부터 중단된 모든 대상체는 안전성 데이터를 수집하기 위해 연구 약물의 마지막 용량 후 30일의 기간 동안 추적될 것이다.

페드라티닙 아암에서 각 대상체에 대한 평균 치료 기간은 대략 12개월인 것으로 예상된다. BAT를 수용한 대상체는 (MRI/CT 스캔에 의해) 비장 비대의 확인된 진행의 경우에 사이클 6 반응 평가 전 또는 사이클 6 반응 평가 후 임의의 시간에 페드라티닙 치료로 교차될 수 있다. 개개 대상체에 대한 실제 연구 기간은 실제 치료 기간 및 생존 후속 조치 기간에 따라 다를 것이고, 5년을 초과하지 않을 것으로 예상된다.

유연한 용량 변형 요법은 개개 대상체에 대한 약물 독성을 최소화하기 위해 이용될 수 있으며, 가능한 일일 용량은 200㎎, 300㎎, 또는 400㎎이다. 신장 기능의 중증 손상을 가지고 강한 또는 중간 정도의 CYP3A4 저해제가 병용 투여된 대상체에 대해, 페드라티닙 용량은 하기에 논의되는 바와 같이, 조정된다.

페드라티닙에 대한 용량 변형 스케쥴

페드라티닙과 관련된 가장 일반적인 부작용은 혈액학적 및 위장 이벤트이다. JAK 저해제와 관련된 혈액학적 부작용은 용량 의존적이고, 메커니즘-기반이고, 용량 감소, 용량 중단 및 수혈을 통해 관리된다.

대상체가 하기 표 1에서 명시된 바와 같은 약물 독성을 경험하는 경우에, 투약이 중단되어야 하며, 일부 경우에(즉, 간 기능 검사(LFT) 이상이 아닐 때), 용량은 조사자의 판단에 따라 연구 동안에 100㎎/일 감소에 의해 적정될 수 있고, 200㎎/일의 최소 용량까지 낮아진다.

대상체가 출발 용량으로부터 2 용량 수준 감소 후 페드라티닙 치료를 견뎌내지 않은 경우에, 대상체는 연구 치료로부터 철회되어야 한다. 독성이 하기 표 1에 명시된 기간에 해결되지 않는 경우에, 대상체는 연구 치료로부터 철회되지 않아야 한다. 특정 경우에 용량의 재증가가 가능하다. 페드라티닙의 일일 용량은 (유리 염기 중량을 기준으로) 400㎎/일을 초과하지 않을 수 있다.

강한 및 중등 CYP3A4 저해제와 병용-투여를 위한 용량 조정

페드라티닙과 강한 또는 중등 CYP3A4 저해제의 병용 투여는 페드라티닙 노출을 증가시킬 수 있다. 증가된 페드라티닙 노출은 노출-관련 AE의 위험을 증가시킬 수 있고 조심스럽게 고려해야 한다.

강한 CYP3A4 저해제가 동시-투여된 대상체에 대해, 페드라티닙의 출발 용량의 용량 감소, 즉, 400㎎에서 200㎎으로의 용량 감소가 권고된다. 강한 CYP3A4 저해제가 치료 동안 도입되는 것을 필요로 하는 경우에, 2 감소 용량 수준(예를 들어, 300㎎에서 100㎎으로)의 용량 감소를 고려한다. 강한 CYP3A4 저해제는 보세프레비르, 코비시스타트, 코니밥탄, 다노프레비르 및 리토나비르, 엘비테그라비르 및 리토나비르, 포도 쥬스, 인나비르 및 리토나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르 및 리토나비르, 파리타프레비르 및 리토나비르 및 (옴비타스비르 및/또는 다사부비르), 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르 및 리토나비르, 텔라프레비르, 티프라나비르 및 리토나비르, 트롤레안도마이신, 및 보리코나졸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

중급 CYP3A4 저해제가 동시 투여된 대상체에 대해, 페드라티닙의 출발 용량의 용량 감소, 즉, 400㎎에서 300㎎으로의 용량 감소. 중급 CYP3A4 저해제가 치료 동안 도입되는 것을 필요로 하는 경우에, 1 감소 용량 수준(예를 들어, 300㎎에서 200㎎으로) 용량 감소를 고려한다. 중급 CYP3A4 저해제는 아프레피탄트, 시메티딘, 시프로플록사신, 클로트리마졸, 크리조티닙, 사이클로스포린, 드로네다론, 에리스로마이신, 플루코나졸, 플루복사민, 이마티닙, 토피소파, 및 베라파밀을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

페드라티닙 용량이 잠재적으로 증가된 혈장 농도의 페드라티닙으로 인해 임의의 페드라티닙-관련 AE를 기초로 하여 매일 100㎎ 미만으로 감소되어야 하는 경우에, 50㎎의 평균 일일 용량과 동일한 격일마다 예를 들어 100㎎ 페드라티닙을 투여함으로써 낮은 평균 일일 용량을 고려한다. 페드라티닙 용량을 감소시킨 후 AE가 여전히 해결되지 않는 경우에, 환자에 대한 전체 이익/위험을 기초로 하여 페드라티닙 또는 강한 CYP3A4 저해제의 투약의 중단을 고려한다. 이에 따라, CYP3A4 저해제와 동시-투여가 중단된 경우에, 페드라티닙 용량은 다시 상승되어야 한다.

신장 장애에 대한 용량 조정. 경증 내지 중등도의 신장 장애가 있는 대상체에서 용량 조정이 권장되지 않는다. 연구 동안 중증 신장 손상이 발병된 대상체에서, 페드라티닙 용량은 1 용량 감소 수준(예를 들어, 하루에 1회[QD] 400㎎에서 300㎎으로) 정도로 조정되어야 한다. 200㎎ QD의 계획된 용량에 대한 대상체는 100㎎까지 감소될 수 있다.

말초 혈액 및 혈청은 기준선에서 돌연변이, 사이토카인 및 순환 혈액 세포 프로파일의 탐색적 평가를 위해서 뿐만 아니라 페드라티닙의 약력학적 효과를 평가하기 위해 치료 동안에 수집될 것이다. 약력학적 측정은 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자-a[TNF-a], 인터루킨-12[IL-12]), 면역조절 사이토카인(예를 들어, IL-2, IL-6, IL-8 및 IL-15)[Tefferi A, Pardanani A. JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms: rationale, current data and perspective. Blood Rev. 2011 Sep;25(5):229-37], 신호전달 경로, 유전자 발현 및/또는 다른 분자 마커를 포함할 수 있다. 연구 시작 시에 혈액에서 돌연변이 프로파일은 환자의 예후 위험을 분류하기 위해 평가될 것이다. 치료 동안 돌연변이 프로파일은 페드라티닙 치료법에 대한 반응 및 재발과 관련된 분자 변화를 평가하기 위해 평가될 것이다. 약력학적 효과는 또한 페드라티닙 치료법에 대한 반응 및 재발과 관련하여 평가될 것이다.

주요 효능 평가의 개요.

비장 크기의 평가 . 비장 용적은 스크리닝 동안 및 사이클 3, 6, 12, 18, 24의 종류 시 및 치료 방문의 종료 시에 연구 현장에서(MRI 또는 MRI가 금기인 경우 CT 스캔) 평가될 것이다. MRI/CT 스캔은 중앙에서 검토될 것이다. 중앙 검토는 아암 할당 및 치료를 위해 맹검화될 것이다.

비장 크기는 또한 스크리닝에 그리고 각 치료 사이클의 1일에, 치료 방문의 종료 시에 및 페드라티닙의 마지막 용량 후 30일 추적 방문 시에 평가될 것이다.

MF-관련 증상의 평가. MF-관련 증상 평가는 7일 리콜 기간을 이용하여 MFSAF 버전 4.0을 이용하여 수행될 것이다[Gwaltney C, Paty J, Kwitkowski VE, Mesa RA, Dueck AC, Papadopoulos EJ, et al. Development of a harmonized patient-reported outcome questionnaire to assess myelofibrosis symptoms in clinical trials. Leuk Res. 2017 Aug;59:26-31].

주요 안전성 평가의 개요. 페드라티닙의 안전성은 치료-유발 부작용(TEAE)의 발생률 및 임상 실험실 파라미터의 변화, 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 성능 점수(PS), 심전도(ECG), 및 생체 신호를 기초로 하여 평가된다.

안전성 평가는 하기를 포함할 것이다:

각 연구 방문 시 부작용(AE) 및 중증 부작용(SAE)의 기록

비정상적인 안구 운동, 소뇌 이상, 체중의 평가를 포함하는 신체 검사

생체 신호

인지 평가: 미니-정신 상태 검사(MMSE)

실험실 평가: 혈액학, 혈청 화학, 티아민 수준, 응고, 소변 검사, 혈청/소변 임신 검사

심전도(ECG)

다른 환자 보고된 결과의 개요. HRQoL/PRO 평가는 하기 툴을 이용하여 수행될 것이다:

HRQoL 및 이의 다양한 도메인은 암 삶의 질 C30의 연구 및 치료를 위한 유럽 기구(EORTC QLQ-C30) 설문지 버전 3(Aaronson et al, 1993)을 이용하여 평가될 것이다.

건강 효용은 5 수준에 대해 EQ-5D-5L 분류기를 이용하여 평가될 것이다. 기기는 이동성, 자기-관리, 일상 활동, 통증/불편함, 및 불안/우울증을 평가하는 5개 항목, 및 전체 건강에 대한 시각 아날로그 척도(VAS)를 함유한다.

대상체 관점으로부터 5개의 선택된 치료-관련 증상(설사, 욕지기, 구토, 현기증, 두통)은 PRO-CTCAE에 의해 평가될 것이다.

모든 HRQoL/PRO 평가는 각 치료 사이클의 1일, 치료 종료(EOT) 및 연구 치료의 최종 용량 후 30일 추적 방문 시에 현장에서 수행될 것이다. 모든 이러한 QoL-관련 평가는, 방문 동안 조사자 또는 지정인에 의해 임의의 다른 평가를 수행하기 전에 수행되어야 한다.

효능 분석.

ITT 집단: 이러한 집단은 무작위 배정된 모든 대상체로 이루어질 것이다. 이는 효능 변수에 대한 1차 분석 집단이다. 이러한 집단을 이용한 모든 분석은 대화형 응답 기술(IRT)에 의해 할당된 치료를 기초로 할 것이다.

MRI/CT에 의한 비장 용적 반응률(35%). MRI/CT에 의한 비장 용적 반응률에 대한 1차 분석은 ITT 집단을 기초로 할 것이다. 마지막 무작위 배정된 대상체가 6 사이클의 페드라티닙 또는 BAT를 완료하였을 때 RR에 대한 데이터 컷-오프가 일어날 것이다. 사이클 6의 종료 전에 비장 비대의 진행 기준을 충족하는 것을 포함하는 사이클 6의 종료 시에 누락된 MRI/CT 비장 용적을 갖는 대상체는 비-응답자로 간주될 것이다. 교차 대상체에 대하여, 교차 전의 데이터만이 포함될 것이다. 코크란-만텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel; CMH) 검사는 일측 2.5% 알파 수준에서 BAT와 페드라티닙을 비교하기 위해 수행될 것이다. RR 및 95% 신뢰 구간(CI)은 각 아암뿐만 아니라 RR의 차이 및 BAT와 페드라티닙에 대한 차이의 95% 신뢰 구간에 대해 제공될 것이다. 또한, 비장 용적 측정 및 기준선으로부터의 백분율 변화의 설명적 요약이 제공될 것이다.

MRI/CT에 의한 비장 용적 반응률(25%). 사이클 6의 종료 시에 비장 용적의 25% 이상 감소를 갖는 대상체의 비율(RR25)은 주요 2차 종점이고, RR과 동일한 방법을 이용하여 요약될 것이다. 사이클 6의 종료 전에 비장 비대의 진행 기준을 충족하는 것을 포함하는 사이클 6의 종료 시에 누락된 MRI/CT 비장 용적을 갖는 대상체는 비-응답자로 간주될 것이다. 교차 대상체에 대해, 교차 전 데이터만이 포함될 것이다. 분석은 ITT 및 효능 평가 가능한 집단을 이용하여 수행될 것이다(기준선에서 MRI/CT 스캔을 기초로 한 평가 가능한 비장 용적 측정 및 MRI/CT 스캔에 의한 적어도 하나의 기준선후 반응 평가를 가지고 치료된 ITT 집단 대상체의 하위집단. 이러한 집단을 이용한 모든 분석은 수용된 실제 치료를 기초로 할 것이다. 이러한 집단은 1차 및 선택된 2차 효능 변수에 대해 2차 분석 집단으로서 사용될 것이다).

촉진에 의한 비장 반응률(RRP). 촉진에 의한 비장 반응률은 기준선과 비교하여 사이클 6의 종료 시에 IWG-MRT 2013에 따른 비장 반응을 갖는 대상체의 비율이다. 이는 기준선에서 확대된 비장(LCM 아래 5㎝ 이상)을 갖는 대상체에 대해 계산될 것이다. 사이클 6의 종료 전에 비장 비대의 진행 기준을 충족하는 것을 포함하는 사이클 6의 종료 시에 비장 크기 평가가 누락된 대상체는 응답자가 아닌 것으로 여겨질 것이다. 촉진의 의한 RR 및 95% CI는 각 아암뿐만 아니라 BAT에 대한 페드라티닙의 차이 및 차이의 95% CI에 대해 제공될 것이다. 분석은 ITT 집단을 기초로 하여 수행될 것이다.

증상 반응률(SRR). SRR은 MFSAF 버전 4.0에 의해 측정된 총 증상 점수(TSS)에서 기준에서 사이클 6의 종료까지 50% 이상의 감소를 갖는 대상체의 비율로서 규정된다. 기준선 TSS > 0이 아닌 대상체는 SRR 분석에 대해 평가할 수 없는 것으로 간주될 것이다(증상 감소의 여지가 없기 때문). 사이클 6의 종료 시에 TSS가 누락되고 사이클 6의 종료 전에 질환 진행을 갖는 대상체는 비-응답자로 간주될 것이다. 사이클 6 평가의 종료 전에 교차하는 교차 대상체에 대해, 페드라티닙 아암과의 비교를 위해 교차 데이터 전 데이터만이 포함될 것이다. CMH 검사는 1-측 2.5% 알파 수준에서 BAT와 페드라티닙을 비교하기 위해 수행될 것이다. 비율 및 95% CI는 각 아암뿐만 아니라 페드라티닙과 BAT에 대한 비율의 차이 및 차이의 95% CI에 대해 제공될 것이다. 교차 대상체에 대해, 페드라티닙 기간 동안 SRR은 위에서 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 별도로 요약될 것이다. BAT와 비교하기 위해 공식적인 통계 시험이 수행되지 않을 것이다. 분석은 교차 시에 평가 가능한 TSS를 갖는 교차 효능 집단을 기초로 할 것이다.

촉진에 의한 비장 반응의 기간. 촉진에 의한 비장 반응의 기간(DRP)은 IWG-MRT 2013에 따른 제1의 문서화된 촉지성 반응에서 IWG-MRT 2013에 따른 제1의 문서화된 반응 상실의 시간까지의 시간으로서 규정된다. IWG-MRT 2013 기준에 따른 촉진에 의한 비장 반응의 지속 시간은 기준선에서 확대된 비장을 가지고(LCM 아래 5㎝ 이상) 촉진에 의한 비장 반응을 갖는 대상체에 대해 계산될 것이다. 이벤트의 부재 시에(즉, 촉진에 의한 비장 반응의 손실 없음) 분석이 수행되기 전에, DRP는 분석 수행 날짜 이전에 수행된 마지막 유효 평가 날짜에 검열될 것이다. 이벤트 없는 교차 대상체에 대해, DR은 날짜 이전에 마지막 유효 평가 날짜에 검열될 것이다. 촉진에 의하 비장 반응의 지속 시간은 카플란-마이어 방법을 이용하여 분석될 것이다. 25번째, 50번째 및 75번째 백분위 수에 대한 K-M 추정치와 중앙값의 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다. K-M 곡선이 플롯팅될 것이다. 분석은 ITT 집단을 기초로 하여 수행될 것이다.

MRI/CT에 의한 비장 용적 반응의 지속성. MRI/CT에 의한 비장 용적 반응의 지속 시간(DR)은 제1 문서화된 비장 반응(즉, 비장 용적의 35% 이상의 감소)에서 35% 미만의 제1 문서화된 비장 용적 감소까지의 시간으로서 규정된다. 분석이 수행되기 전 이벤트의 부재 시에(즉, 35% 미만의 후속 비장 용적 감소), DR은 분석 수행 날짜 이전에 수행된 마지막 유효한 평가의 날짜에 검열될 것이다. 이벤트가 없는 교차 대상체에 대해, DR은 교차 날짜 이전의 마지막 유효한 평가 날짜에 검열될 것이다. MRI/CT 스캔에 의한 비장 용적 반응의 지속 시간은 카플란-마이어 방법을 이용하여 분석될 것이다. 페드라티닙 및 BAT 아암 둘 모두에 대해 25번째, 50번째 및 75번째 백분위 수에 대한 K-M 추정치와 중앙값의 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다. K-M 곡선이 플롯팅될 것이다.

증상 반응의 지속성(DSR). DSR은 MFSAF 버전 4.0에 의해 측정된 TSS의 제1 문서화된 반응(즉, 50% 이상의 TSS의 감소)에서 50% 미만의 제1 문서화된 TSS 감소까지의 시간으로서 규정된다. 분석이 수행되기 전 50% 미만의 TSS 감소의 부재 시에, DSR은 분석 수행 날짜 이전에 수행된 마지막 유효한 평가 날짜에 검열될 것이다. DRS는 카플란-마이어(K-M) 방법을 이용하여 분석될 것이다. 25번째, 50번째 및 75번째 백분위 수에 대한 K-M 추정치와 중앙값의 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다. K-M 곡선이 플롯팅될 것이다.

총 증상 점수(TSS). TSS는 7가지 증상 점수 각각의 합으로서 규정된다[Gwaltney C, Paty J, Kwitkowski VE, Mesa RA, Dueck AC, Papadopoulos EJ, et al. Development of a harmonized patient-reported outcome questionnaire to assess myelofibrosis symptoms in clinical trials. Leuk. Res. 2017 Aug;59:26-31]. 이전 MF 연구와 간접적으로 비교하기 위해, 변형된 TSS[Mesa RA, Gotlib J, Gupta V, Catalano JV, Deininger MW, Shields AL, et al. Effect of ruxolitinib therapy on myelofibrosis-related symptoms and other patient-reported outcomes in COMFORT-I: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 2013 Apr 1;31(10):1285-92]는 또한, 고려되는 6가지 증상(식은땀, 가려움증, 복부 불편감, 조기 포만감, 좌측 갈비뼈 통증, 뼈 또는 근육통)으로부터 유도될 것이며, SRR의 분석이 또한 수행될 것이다. 피로는 EORTC QLQ-C30의 일부로서 평가될 것이다. 각 시점에, TSS(7가지 증상을 기초로 함) 및 변형된 TSS가 계산될 것이다. 설명적 요약 통계치(크기, 중앙값, 표준 편차, 중간값, 범위)는 기준선 점수, 기준선후 점수 및 TSS, 변형된 TSS에 대한 기준선과 증상 점수로부터의 변화에 대해 제공될 것이다.

비장 및 질환 무진행 생존(SDPFS). 비장 및 질환 무진행 생존은 무작위 배정에서 임의의 이유 또는 질환 진행으로 인한 사망까지의 시간으로서 규정된다(MRI/CT에 의한 비장 용적의 25% 이상의 증가를 포함하는 변형된 IWG-MRT 2013). 분석이 수행되기 전에 이벤트가 존재하지 않는 경우에, SDPFS는 마지막 유효한 평가 날짜에 검열될 것이다. 이벤트 없는 교차 대상체에 대해, SDPFS는 교차 날짜 이전에 마지막 유효한 평가 날짜에 검열될 것이다. SDPFS는 카플란-마이어 방법을 이용하여 분석될 것이다. 페드라티닙 및 BAT 아암 둘 모두에 대해 25번째, 50번째, 및 75번째 백분위 수의 K-M 추정치 및 중앙값의 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다. K-M 곡선이 플롯팅될 것이다. 분석은 ITT 집단을 기초로 하여 수행될 것이다.

전체 생존 기간. 전체 생존 기간(OS)은 무작위 배정 날짜에서 임의의 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간 간격으로서 규정된다. 분석이 수행되기 전 사망의 확인이 없는 경우, OS는 대상체가 살아 있는 것을 알려진 마지막 날짜 또는 연구 마감 날짜(적용 가능한 경우) 중 더 빠른 날짜에 검열될 것이다. OS는 카플란-마이어(K-M) 방법을 이용하여 ITT 집단을 기초로 하여 분석될 것이다. 페드라티닙 및 BAT 아암 둘 모두에 대한 25번째, 50번째, 및 75번째 백분위 수의 K-M 추정치 및 중앙값의 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다. K-M 곡선이 플롯팅될 것이다.

교차 효능 분석. 교차 대상체에 대해, 방문 사이클은 페드라티닙 노출 기간 동안 사이클 1로부터 재카운팅될 것이다. 페드라티닙 기간 동안 분석은 위에서 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 별도로 요약될 것이다. BAT와 비교하기 위해 공식적인 통계 시험이 수행될 것이다. 분석은 교차하는 BAT에서 페드라티닙 아임까지의 모든 대상체로서 규정된 교차 효능 집단을 기초로 할 것이다.

탐색적 분석.

촉진에 의한 비장 반응까지의 시간: 촉진에 의한 비장 반응까지의 시간(TTR)은 무작위 배정에서 제1의 문서화된 촉지성 반응(기준선에서 촉지성 비장을 가지면서, 촉진에 의한 비장 크기의 50% 이상 감소)까지의 시간으로서 규정된다. IWG-MRT 2013 기준에 따른 촉진에 의한 비장 반응까지의 시간은 기준선에서 확대된 비장을 갖는 대상체에 대해 계산될 것이다. 분석이 수행되기 전에 촉지성 반응이 부재 시에, TTR은 분석 수행 날짜 이전에 수행된 마지막 유효한 평가의 날짜에 검열될 것이다. TTR은 카플란-마이어 방법을 이용하여 분석될 것이다. 두 아암에 대해 25번째, 50번째, 및 75번째 백분위 수의 K-M 추정치 및 중앙값의 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다. K-M 곡선이 플롯팅될 것이다.

MRI/CT에 의한 최상의 비장 반응률: 첫번째 6 사이클 동안 최상의 비장 반응률(BRR)은 첫번째 6 사이클 동안의 임의의 시간에 기준선으로부터 35% 이상의 비장 용적 감소를 갖는 대상체의 비율로서 규정된다. 각 아암뿐만 아니라 BRR의 차이 및 BAT에 대한 페드라티닙에 대한 차이의 95% 신뢰 구간에 대해 BRR 및 95% CI가 제공될 것이다.

생존 추적 기간. 임의의 이유로 프로토콜-처방 치료가 중단된 모든 대상체는 생존, 후속 치료법, 새로운 악성 종양 및 골수 섬유증이 사망할 때까지 3개월마다 급성 골수성 백혈병(AML)로의 진행, 추적 관찰의 상실, 추가 데이터 수집을 위한 동의 철회, 또는 연구 종료 중 어느 하나로 따를 것이다.

치료후 추적 기간은 최대 12개월까지 지속될 것이며, 생존 추적 기간을 포함하는 예상되는 총 연구 기간은 대략 4년일 것이다.

위장 부작용의 관리.

잠재적인 베르니케 뇌병증(WE)의 관리

WE의 잠재적인 사례는 의학적 응급 상황이다. 페드라티닙으로의 치료 동안 WE에 대한 스크리닝 및 WE의 잠재적인 사례의 잠재적인 사례는 하기 단계에 따라 수행될 것이다:

임상 및 인지 평가. 기간중 병력(Interval history): 혼란, 기억 문제, 시력 문제(예를 들어, 복시)뿐만 아니라 영양 부족, 흡수 장애의 징후 및 증상, 및 알코올 사용에 대한 환자의 병력의 검토를 포함한

신체 검사: 스크리닝 및 모든 치료 사이클의 1일 동안, 치료의 종료(EOT) 시 및 30일 추적 조사 방문 동안 비정상적인 안구 운동, 소뇌 이상 및 체중(이전 검사 또는 환자 병력에 비해 체중 손실)에 대한 평가를 포함함

미니-정신 상태 검사(MMSE): 스크리닝 동안, 사이클 2 및 3을 1일, 그 후 3번째 사이클마다, 치료 방문의 종료 시에, 그리고 더욱 자주 임상적으로 지시된 바와 같이 뇌병증의 징후/증상을 객관적으로 평가하기 위함

WE를 나타낼 수 있는 징후 또는 증상의 경우에,

WE가 배제될 때까지 페드라티닙을 보유하고,

티아민 수준에 대한 샘플을 수득하고,

경험적으로 티아민 보충을 시작하고,

스폰서에게 AESI로서 이벤트를 보고하고,

신경학 상담을 받고,

뇌 MRI를 수행하고,

WE가 확인되는 경우에 페드라티닙을 영구적으로 중단한다.

티아민 모니터링 및 보정. (전혈에 대한) 티아민 수준은 모니터링될 것이며, 티아민 보충제는 정상 범위 미만의 티아민 수준으로 모든 대상체에 투여될 것이다.

티아민 수준은 스크리닝 시 평가되고, 페드라티닙 치료를 시작하기 전에 보정되고 재검사되어야 한다.

페드라티닙으로 치료하는 동안, 티아민 수준은 사이클 1, 2, 3의 시작과 그 후 3번째 사이클마다, 치료 방문의 종료 시에 및 임상적으로 지시된 바와 같이 평가된다:

- 대상체가 티아민 보충제를 복용 중인 경우, 티아민 수준은 티아민 보충제와 채혈 후 제공된 티아민을 위해 공복 상태에서 평가되어야 한다.

- 티아민 수준 결과가 정상치 미만인 경우에, 부위는 가능한한 티아민 보충이 개시된 직후에 대상체와 접촉할 것이다.

- 정상 범위 미만이지만 WE의 징후 또는 증상 없는 30 nM/ℓ 이상의 티아민 수준에 대해서:

o 100㎎ 경구 티아민으로의 보충이 개시되어야 함

o 현지 실험실에서 결과를 얻은 경우에, 스폰서에게 특별히 관심을 갖는 부작용(ASEI)으로서 이벤트를 보고함

- WE의 징후 또는 증상과 함께 또는 이의 없이 30 nM/ℓ 미만의 티아민 수준에 대해서:

o 치료 용량으로 티아민(바람직하게는 IV)으로 즉석 치료(예를 들어, 2 내지 3일 동안 매일 3회 30분에 걸쳐 500㎎ IV 주입되거나 대안적으로 현지 치료 표준에 따라 동등한 용량으로 IM);

o 이후에 3 내지 5일 동안 하루에 1회 주입된 250㎎ 내지 500㎎ IV 티아민을 투여하거나 대안적으로, 현지 치료 표준에 따라 동등한 용량으로 IM을 투여한다;

o 적어도 90일 동안 티아민 100㎎의 경구 일일 용량을 계속 투여한다.

o 스폰서에게 특별히 고려되는 부작용(AESI)으로서 이벤트를 보고한다.

o 페드라티닙은 티아민 수준이 정상 범위로 복원될 때까지 유지되어야 한다

- 티아민 보충제는 티아민 전용 제형으로서 투여되어야 한다.

- 티아민 수준이 낮은 경우에, 마그네슘 수준이 정상이거나 낮은 경우 교정되는 지를 확인한다.

특별히 고려되는 부작용(AESI)은 조사 제품의 이해에 대해 특이적인 과학적 및 의학적 관심사 중 하나이고, 조사자가 스폰서에 대한 면밀한 모니터링 및 신속한 의사소통을 필요로 할 수 있다. AESI는 EDC 시스템이 이용할 수 없는 경우에, EDC 또는 지시에 따라 다른 적절한 방법을 통해 이벤트의 조사자의 지식으로 24시간 내에 보고되어야 하고, 다른 심각한 기준이 적용되지 않더라도, "중요 의학적 이벤트"로 간주되어야 한다; 이러한 이벤트는 또한, EDC에서 SAE eCRF의 적절한 페이지(들)에도 문서화되어야 한다. AESI의 신속한 보고는 이러한 조사 제품의 사용과 관련하여 특징분석하고 이해하기 위해 이러한 이벤트의 지속적인 감시를 허용한다. 특별히 고려되는 이벤트는 필요에 따라 검토를 위해 외부 전문가에게 언급될 수 있다.

하기는 특별히 고려되는 부작용(AESI)인 것으로 간주된다:

베르니케 뇌병증(WE) 또는 정상 범위 미만의 티아민 수준과 관련된 WE의 의심 사례

WE의 징후 또는 증상을 갖거나 가지지 않은 정상 범위 미만의 티아민 수준

연구 치료의 시작 후 새로운 악성 종양

골수섬유증에서 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 진행

CTCAE 기준, v 5.0에 따른 등급 3 및 4 고지혈증

CTCAE 기준, v 5.0에 따른 등급 3 및 4 고아밀라아제혈증, 또는 췌장염의 이벤트

등급 3 또는 4 알라닌 트랜스아미나아제(ALT), 아스파테이트 트랜스아미나아제(AST), 또는 총 빌리루빈 상승 또는 간독성의 이벤트

욕지기 및 구토의 관리 . 페드라티닙으로 치료 동안 욕지기 및 구토의 관리는 하기 단계에 따라 수행될 것이다:

대상체에게는 치료 시작 전에 관리 지침(연구 장소에 연락할 때를 포함함)이 제공될 것이다.

욕지기 및 구토 이벤트를 완화시키기 위해, 이는 저녁 식사 동안 식품과 함께 페드라티닙을 복용하는 것이 권고된다. 페드라티닙 투여를 위한 특별한 지침이 PK 샘플링 일(C1D1, C2D1 및 C2D1 전날) 동안 제공될 것이다.

이는 첫번째 8주의 치료(예를 들어, 온단세트론) 동안 지역 관행에 따라 예방적으로 욕지기/구토 방지 치료를 사용하기 위해 매우 권고된다. 다이멘하이드리네이트 또는 다른 무스카린 수용체 길항제가 욕지기 및 구토를 위해 사용되고, 졸음 및 다른 잠재적인 신경학적 AE를 최소화하기 위해 저녁에 이러한 제제를 투여한다.

표 1에 따라 페드라티닙의 용량을 유지/감소시킨다.

등급 3 또는 그 이상의 욕지기 또는 구토 또는 이벤트가 지속하는 경우 입원이 지시될 수 있다.

욕지기 및 구토의 예방적 사용을 위해 투여되는 약제에 대해, 첫번째 8주의 페드라티닙 치료 동안 임상적으로 유의미한 욕지기 및 구토가 발생하지 않는 경우에, 대상체가 이러한 약제를 중단하는 것을 고려한다.

설사의 관리 . 페드라티닙으로의 치료 동안 설사의 관리는 하기 단계에 따라 수행될 것이다:

대상체는 집에서 로페라미드를 사용할 수 있어야 하고, 치료의 시작 전에 설사 관리 지침(연구 현장과 연락할 때를 포함함)을 제공해야 한다.

로페라미드는 대상체가 설사를 경험하지 않은 경우에 예방으로 제공되지 않아야 한다.

설사가 시작될 때 현지 관행에 따라 로페라미드로 치료한다. 로페라미드를 4㎎ 로딩 용량으로 시작하고 각 설사 장 운동 후 16㎎/24시간을 초과하지 않게 2㎎을 고려한다.

적절한 수분 공급, 락토스 함유 식품 및 알코올을 피함, 쌀, 바나나, 빵, 등의 작은 식사를 포함하는 식이 조절

표 1에 따라 페드라티닙의 용량을 유지/감소시킨다.

설사를 지속하는 등급 3 또는 그 이상의 경우 입원이 지시될 수 있다.

욕지기, 구토 및 설사의 관리는 대상체의 방문 동안 다음 28일 사이클마다 1일에, 첫번째 3회 사이클의 15일에, 및 첫번째 사이클의 8일에 필수 전화 연락에 의해 평가될 것이다.

Claims

골수증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 이전에 룩솔리티닙(ruxolitinib)으로 치료받은 환자에게 하기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 방법:
제1항에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 룩솔리티닙에 대해 내성적이거나 난치성인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자는 룩솔리티닙에 대해 불내성(intolerant)인, 방법.
제3항에 있어서, 상기 룩솔리티닙에 대한 불내성이 혈액학적 독성 또는 비-혈액학적 독성에 의해 입증되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자는 재발한 적이 있는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자는, 룩솔리티닙으로의 치료 동안, 반응 부족, 질환 진행, 또는 반응 상실 중 하나 이상을 나타낸 적이 있거나 경험한 적이 있는, 방법.
제6항에 있어서, 질환 진행이 비장 크기의 증가에 의해 입증되는, 방법.
골수증식성 장애를 앓거나 이로 진단받은 환자에서 비장 용적을 적어도 25% 감소시키는 방법으로서, 이전에 룩솔리티닙으로 치료받은 환자에게 하기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 방법:

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제8항에 있어서, 상기 환자의 비장 용적이 적어도 35% 감소되는, 방법.
골수증식성 장애를 앓거나 이로 진단받은 환자에서 전체 생존 기간(overall survival)을 개선시키는 방법으로서, 이전에 룩솔리티닙으로 치료된 환자에게 하기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 방법:

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골수증식성 장애를 앓거나 이로 진단받은 환자에서 증상 반응률을 개선시키는 방법으로서, 이전에 룩솔리티닙으로 치료된 환자에게 하기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 방법:

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제11항에 있어서, 증상 반응률이 총 증상 점수(total symptom score: TSS)의 적어도 50% 감소에 의해 입증되는, 방법.
룩솔리티닙에 대해 재발되고/되거나 난치성인 골수증식성 장애를 앓거나 이로 진단받은 환자 집단에서 중간 생존 시간(median survival)을 증가시키는 방법으로서, 이전에 룩솔리티닙으로 치료된 환자에게 하기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 방법:

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골수증식성 장애와 관련되거나 이를 나타내는 체세포 돌연변이 또는 클론 마커를 갖는 환자에서 대립유전자 부하(allele burden)를 감소시키는 방법으로서, 이전에 룩솔리티닙으로 치료된 환자에게 하기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 방법:

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제14항에 있어서, 상기 체세포 돌연변이는 JAK2 돌연변이, CALR 돌연변이 또는 MPL 돌연변이로부터 선택되는, 방법.
재15항에 있어서, 상기 JAK2 돌연변이는 V617F인, 방법.
제15항에 있어서, 상기 CALR 돌연변이는 엑손 9에서의 돌연변이인, 방법.
제15항에 있어서, 상기 MPL 돌연변이는 W515K 및 W515L로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 중간 위험 MPN-관련 골수섬유증 및 고위험 MPN-관련 골수섬유증으로부터 선택되는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 중간 위험 MPN-관련 골수섬유증은 원발성 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 후(post-PV) 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후(post-ET) 골수섬유증으로부터 선택되는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 고위험 MPN-관련 골수섬유증은 원발성 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 후(post-PV) 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후(post-ET) 골수섬유증으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I은 다이하이드로클로라이드 일수화물 형태인, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 적어도 3개월 동안 룩솔리티닙으로 치료받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는,
i. 적혈구 수혈 필요의 발달; 또는
ii. 룩솔리티닙의 치료 중에 혈소판 감소증, 빈혈, 혈종, 및/또는 출혈의 등급 ≥ 3 부작용(들)
을 복합적으로 나타내면서 적어도 28일 동안 룩솔리티닙으로 치료된, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량이 화합물 I의 유리 염기 중량을 기준으로 약 400㎎인, 방법.