KR20210097833A - 신규한 포유동물 발현 인간 면역결핍 바이러스 외피 단백질 항원 - Google Patents
신규한 포유동물 발현 인간 면역결핍 바이러스 외피 단백질 항원 Download PDFInfo
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Abstract
본원 발명은 신규한 포유동물 발현 인간 면역결핍 바이러스 외피 단백질 항원에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명의 다양한 구체예들은 HIV 외피 단백질의 1 내지 10 개 에피토프 및 융합 단백질을 포함하는 폴리펩티드로서, HIV gp41 단백질의 막관통 도메인이 없는 폴리펩티드에 관한 것이다. 이러한 폴리펩티드는 예를 들어, 신규한 항-HIV 항체를 개발하는데 유용하게 되는 폴리펩티드를 발현하기 위해 인간 세포와 같은 포유동물 세포에서 발현된다. 본원에 기재된 폴리펩티드 및 이로부터 개발된 신규 항체는 의료용 진단에 일반적으로 유용하고, 또한 이들은 HIV의 예방적 치료 및 치료학적 치료에도 유용할 수 있다.
Description
설명
본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 텍스트 파일인 전자 서열 목록과 함께 출원된다. 상기 전자 서열 목록은 2018년 11월 15일에 생성되어 최종 저장된 SEQLIST1800393.txt라는 명칭으로서 크기가 501,813 바이트인 파일로서 제공된다. 상기 전자 서열 목록내의 정보는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시는 재조합 단백질(recombinant proteins)의 분야에 관한 것이다. 본 개시의 몇몇 구체예들은 HIV gp120 또는 gp41 단백질의 적어도 하나의 에피토프(epitope) 및 융합 단백질(fusion protein)을 포함하는 HIV 외피(envelope) 재조합 폴리펩티드(recombinant polypeptides)에 관한 것이다. 또한, 본 개시는 HIV 항체를 함유하는 시료를 분석하기 위한 방법 및 기기에 관한 것이다.
배경
HIV는 에이즈(AIDS)-관련 질병으로 인해 약 3천 5백만 명으로 추정되는 사망으로 이어지는 전세계적인 전염병을 유발했다. 약 180만 건으로 추정되는 새로운 HIV 감염 사례가 2016년에 발생했으며 전세계적으로 약 3천 6백 70만 명이 감염되어 있다. HIV는 렌티바이러스 서브그룹의 레트로바이러스(retrovirus) 류에 속하고 HIV-1과 HIV-2의 두 가지 타입이 있다. HIV-1은 HIV-2보다 감염성 및 독성이 강하고 전세계적으로 대부분의 HIV 감염을 일으킨다.
각각의 HIV 비리온(virion)은 9 개의 유전자와 19 개의 단백질을 암호화하는 2 개의 RNA 카피를 포함한다. 온전한(intact) 비리온의 표면에 있는 단독(sole) 단백질들은 env 유전자에 의해 암호화되는 외피 당단백질들이다. 상기 env 유전자의 생성물은 gp160이라 불리는 약 850 개의 아미노산으로 이루어진 전구체 단백질이다. 이러한 단백질은 소포체 내의 세포 프로테아제 퓨린에 의해 2 개의 절단 산물인 gp120 및 gp41로 절단된다. gp120 과 gp41은 모두 세포 표면에서 삼량체로 존재하여 이종이량체 '스파이크(spike)'를 형성한다. Gp41은 이것이 비공유결합되는 세포외 gp120의 앵커(anchor)로서 작용하는 막관통 당단백질(transmembrane glycoprotein)이다. Gp120은 림프구 상의 세포 수용체에 대한 결합 부위를 함유하고 있으며 세포내로의 바이러스 유입을 위해 중요하다.
비리온 표면 상의 단독 단백질인 gp120 및 gp41은 숙주 면역계에 의해 표적화된 다수의 면역우성 에피토프를 노출시킨다. 이러한 단백질들의 버전(version)은 HIV 감염의 확인으로 그들에 대하여 발생된 항체를 포획하고 검출하기 위하여 면역분석에서 역사적으로 이용되어 왔다.
Gp120 및 gp41은 백신접종 및 진단 분석에서 유용하고 진단 분석법의 개발에 유용하다. 재조합 gp120 및 gp41은 일반적으로 효모에서 생성되지만, 효모에서 gp120 및 gp41의 생성은 그 단백질들이 잘못 접히고(misfold), 응집하고/하거나 비정상적인 번역후 변형을 일으킬 수 있기 때문에 한계가 있다. 또한, 효모로부터 gp120 및 gp41의 정제는 몹시 힘든 다단계 과정을 필요로 한다. 따라서, gp120 및 gp41 항원을 생성하기위한 개선된 조성물 및 방법이 바람직하다.
요약
본 발명의 다양한 구체예들은 HIV 외피 단백질의 적어도 하나의 에피토프 및 융합 단백질을 포함하는 재조합 폴리펩티드로서, 상기 재조합 폴리펩티드는 막관통 도메인(transmembrane domain)이 없고(lack), 상기 융합 단백질은 HIV에 의해 암호화되지 않는 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 폴리펩티드에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 구체예들은 선도(leader) 펩티드, 융합 단백질, HIV gp120 단백질의 적어도 하나의 에피토프, 및/또는 HIV gp41 단백질의 적어도 하나의 에피토프를 포함하는 재조합 폴리펩티드로서, 상기 융합 단백질은 HIV에 의해 암호화되지 않는 영역을 포함하고, 상기 영역은 항체의 Fc 도메인, p53 도메인, GCN4 도메인 또는 클라트린(clathrin) 도메인으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 재조합 폴리펩티드는 막관통 도메인이 없는, 재조합 폴리펩티드에 관한 것이다.
본 발명에 따른 재조합 폴리펩티드는 막관통 도메인이 없고, 상기 막관통 도메인은 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호71 또는 서열 번호 72로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명에 따른 재조합 폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 복수의 에피토프들을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 제조합 폴리펩티드는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 각각의 에피토프는 그의 아미노산 서열이 HIV에 의해 암호화되지 않는 링커에 의해 또 다른 에피토피에 연결되어 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 각각의 에피토프를 또 다른 에피토프에 연결하는 링커는 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 109, 서열 번호 110 또는 서열 번호 111에서 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 복수의 에피토프들을 포함할 수 있고, 상기 복수의 에피토프들의 각각의 에피토프는 HIV에 의해 암호화되지 않는 아미노산 서열을 통해 상기 복수의 에피토프들의 또 다른 에피토프에 연결되어 있다. 예를 들어, 상기 복수의 에피토프들의 각각의 에피토프는 링커에 의해 상기 복수의 에피토프들의 또 다른 에피토프에 연결되어 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 복수의 에피토프들의 각각의 에피토프는 링커에 의해 상기 복수의 에피토프들의 또 다른 에피토프에 연결되어 있고, 예를 들어, 이때 각각의 링커는 알파 나선(alpha helix) 또는 베타 가닥(beta strand)을 포함한다. 복수의 에피토프들은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프들을 포함할 수 있다. 복수의 에피토프들을 포함하는 폴리펩티드는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 20, 서열 번호 21 또는 서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 20, 서열 번호 21 또는 서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
폴리펩티드는 HIV gp120 단백질의 하나 이상의 에피토프, HIV gp41 단백질의 하나 이상의 에피토프, 또는 HIV gp120 단백질 및 HIV gp41 단백질 모두의 하나 이상의 에피토프를 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 상기 재조합 폴리펩티드는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 91, 서열 번호 92, 서열 번호 93, 서열 번호 94, 서열 번호 95, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 103, 서열 번호 104, 서열 번호 105 또는 서열 번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 91, 서열 번호 92, 서열 번호 93, 서열 번호 94, 서열 번호 95, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 103, 서열 번호 104, 서열 번호 105 또는 서열 번호 106에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 구체예에서, 상기 재조합 폴리펩티드의 융합 단백질은 항체 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 몇몇 구체에에서, 상기 융합 단백질은 그의 아미노산 서열이 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 80 또는 서열 번호 107로 이루어진 군에서 선택되는 항체 Fc 도메인을 포함한다.
몇몇 구체예에서, 상기 융합 단백질의 항체 Fc 도메인은 올리고머화 도메인(oligomerization domain)이 없고, 상기 재조합 폴리펩티드는 단량체이다. 이러한 단량체성(monomeric) 폴리펩티드는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 91, 서열 번호 92, 서열 번호 93, 서열 번호 94, 서열 번호 95, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 103, 서열 번호 104, 서열 번호 105 또는 서열 번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 91, 서열 번호 92, 서열 번호 93, 서열 번호 94, 서열 번호 95, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 103, 서열 번호 104, 서열 번호 105 또는 서열 번호 106에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 상기 재조합 폴리펩티드의 융합 단백질의 항체 Fc 도메인은 이량체화 도메인(dimerization domain)을 포함한다. 이러한 재조합 폴리펩티드는 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 87 또는 서열 번호 89에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 87 또는 서열 번호 89에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 상기 재조합 폴리펩티드의 융합 단백질은 올리고머화 도메인을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 재조합 폴리펩티드의 융합 단백질은 p53, GCN4, 클라트린, 또는 항체의 Fc 도메인 (예를 들어, 항체 힌지 영역을 포함하는)으로 이루어진 군에서 선택된 올리고머화 도메인을 포함한다. 이러한 폴리펩티드는 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 87 또는 서열 번호 89에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 87 또는 서열번호 89에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
폴리펩티드는 HIV gp120 및/또는 HIV gp41의 에피토프를 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 HIV gp120의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프 및/또는 HIV gp41의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프를 포함할 수 있다.
폴리펩티드는 선도 펩티드를 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 재조합 폴리펩티드의 N-말단은 선도 펩티드로 이루어질 수 있고, 상기 선도 폴리펩티드는 포유동물 세포에서 상기 폴리펩티드의 번역 후에 포유동물 세포 (예, 인간 세포)의 세포 표면 막 외부로 상기 재조합 폴리펩티드를 전위시킬 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 선도 펩티드는 서열 번호 84 에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 구체예에서, 상기 재조합 폴리펩티드의 융합 단백질은 선도 펩티드이지만, 상기 융합 단백질은 선도 펩티드가 아닌 것이 일반적이다. 상기 융합 펩티드가 선도 펩티드인 구체예들에서, 상기 재조합 폴리펩티드는 HIV gp120의 에피토프 및 HIV gp41의 에피토프를 포함하고, 상기 재조합 폴리펩티드는 gp120/gp41 절단 부위가 없다. 이러한 폴리펩티드는 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37 또는 서열 번호 38에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37 또는 서열 번호 38에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 상기 재조합 폴리펩티드는 폴리히스티딘 친화성 태그(affinity tag)를 추가로 포함한다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 본원에 기재된 적어도 2 개의 폴리펩티드 (예를 들어, 본원에 기재된 2, 3 또는 4 개의 폴리펩티드)를 포함하는 올리고머성(oligomeric) 폴리펩티드에 관한 것이다. 올리고머성 폴리펩티드의 각각의 폴리펩티드 아단위(subunit)는 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 올리고머성 폴리펩티드는 상이한 아미노산 서열들을 갖는 폴리펩티드 아단위들을 포함할 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드를 포함하는 세포로서, 인간 세포와 같은 포유동물 세포인 세포에 관한 것이다. 상기 세포는 예를 들어, CHO, BHK, NS0, Sp2/0, COS, C127, HEK293, HT-1080, PER.C6, HeLa 또는 Jurkat 세포일 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 상기 구체예들 중 어느 하나의 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 및 상기 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 핵산에 관한 것이다. 상기 뉴클레오티드 서열은 포유동물 세포 (인간 세포와 같은)에서의 발현을 위해 코돈 최적화될 수 있다. 상기 프로모터는 포유동물 세포 (인간 세포와 같은)에서의 발현을 유도할 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예들은 본원에서 기재된 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 세포에 관한 것이다. 상기 세포는 클로닝 세포 (예를들어, 대장균) 또는 발현 세포 (예를 들어, CHO, BHK, NS0, Sp2/0, COS, C127, HEK293, HT-1080, PER.C6, HeLa 또는 Jurkat 세포)일 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 항-HIV 항체를 함유하는 조성물을 분석하기 위한 기기로서, 고체 지지체 및 본원에서 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드를 포함하고, 상기 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드가 상기 고체 지지체에 공유결합 또는 비공유결합되어 있는, 기기에 관한 것이다. 상기 조성물은 예를 들어 인간 환자로부터 얻은 혈액, 혈장, 혈청 또는 타액과 같은 체액을 포함할 수 있다. 상기 고체 지지체는 비드, 막(membrane), 마이크로티터 플레이트(microtiter plate), 폴리펩티드 칩, 또는 크로마토그래피 칼럼의 고체 상일 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드를 포함하는 면역분석 시약으로서, 고체 지지체에 결합되어 있는 면역분석 시약에 관한 것이다. 몇몇 구체예에서, 상기 고체 지지체는 비드, 막, 마이크로티터 플레이트, 폴리펩티드 칩, 또는 크로마토그래피 칼럼의 고체 상일 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 항체를 생성하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드를 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 동물의 항체 생성 세포를 분리하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 상기 동물의 핵산을 분리하는 것을 추가로 포함할 수 있고, 상기 핵산은 항체를 암호화한다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 항체를 함유하는 시료를 분석하는 방법으로서, 상기 시료를 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드와 접촉시키고 상기 항체와 상기 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드 사이의 결합 친화도(binding affinity)를 측정하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 구체예에서, 상기 결합 친화도는 상대적인 결합 친화도일 수 있고, 상기 결합 친화도는 하나 이상의 상이한 항체들의 결합 친화도에 비례하기 때문에 상대적인 결합 친화도이다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 복수의 항체들로부터 항-HIV 항체를 선택하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드를 상기 복수의 항체들을 함유하는 조성물과 접촉시키고 상기 조성물 내의 다른 항체와 비교하여 상기 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드에 대하여 높은 결합 친화도를 갖는 항체를 확인함으로써 항-HIV 항체를 선택하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 인간 환자에서 HIV 감염을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 재조합 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 인간 생체 시료(human biological sample)들의 공급물로부터 생체 시료를 선택하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 재조합 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드와 항원-항체 복합체를 형성하는 항체를 포함하지 않는 시료를 상기 공급물로부터 선택하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 예시 부분(exemplification section)에 기재되어 있고 서열 번호 1 내지 38, 서열 번호 92 내지 94 및 서열 번호 95 내지 106에 각각 기재된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드인 env_1 내지 env_38, env_39 내지 env_42 및 env_43 내지 env_54의 개략도를 포함한다.
도 2는 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 3는 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 4는 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 p53 사량체화(tetramerization) 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 5는 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조는 GCN4 삼량체화 도메인 및 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 6은 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 클라트린 삼량체화 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 7은 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 8은 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 9는 서열 번호 10에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함한다.
도 10은 서열 번호 13에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드 이량체의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질들을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함한다.
도 11은 서열 번호 14에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120 에피토프들 (좌측) 및 HIV gp41 에피토프들 (우측)을 포함한다.
도 12는 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드 이량체의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질들을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120 에피토프들 (좌측) 및 HIV gp41 에피토프들 (우측)을 포함한다.
도 13은 서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함한다.
도 14는 서열 번호 19에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드 이량체의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질들을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함한다.
도 15는 서열 번호 21에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41의 복수의 에피토프들 및 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 16은 서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120 에피토프들 및 HIV gp41의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 17은 서열 번호 23에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 18은 서열 번호 24에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 19는 서열 번호 28에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 20은 서열 번호 29에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 21은 서열 번호 30에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 22는 서열 번호 31에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 23은 서열 번호 32에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 gp41 에피토프들을 포함한다.
도 24는 서열 번호 33에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함한다.
도 25는 서열 번호 34에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조는 HIV gp41 에피토프들 및 HIV gp120 에피토프들을 포함한다.
도 26은 서열 번호 92에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 27은 서열 번호 93에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV g120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 28은 서열 번호 94에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 29는 서열 번호 95에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 30은 서열 번호 96에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 31은 서열 번호 97에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 32는 서열 번호 98에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 33은 서열 번호 99에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 34는 서열 번호 100에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 35는 서열 번호 101에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 36은 서열 번호 102에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 37은 서열 번호 103에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 38은 서열 번호 104에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 39는 서열 번호 105에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 40은 서열 번호 106에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 41은 환원 조건 (상부 이미지) 및 비환원 조건 (하부 이미지) 하에서 진행된 4-20 % 트리스-글리신 TGXTM 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드(SDS-PAGE) 겔들의 이미지이다. 상기 겔들은 InstantBlueTM 단백질 염료(stain)로 염색되었다. 각각의 겔의 레인들은 왼쪽에서 오른쪽으로 1 에서 9 까지 번호가 매겨져있다. 첫 번째 레인은 분자량 마커를 포함하고, 레인 2 내지 9 는 클로닝된 다음 진핵 세포에서 발현된 폴리펩티드인 env_1, 2, 3, 4, 5, 8, 9 및 10 을 포함한다. 폴리펩티드인 env_1, 2, 3, 5, 8, 9 및 10 은 검출가능한 수준으로 발현되었다.
도 42는 환원 조건 (상부 이미지) 및 비환원 조건 (하부 이미지) 하에서 진행된 4-20 % 트리스-글리신 TGXTM 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드(SDS-PAGE) 겔들의 이미지이다. 상기 겔들은 InstantBlueTM 단백질 염료(stain)로 염색되었다. 각각의 겔의 레인들은 왼쪽에서 오른쪽으로 1에서 9 까지 번호가 매겨져있다. 첫 번째 레인은 분자량 마커를 포함하고, 레인 2 내지 9 는 클로닝된 다음 진핵 세포에서 발현된 폴리펩티드인 env_11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18 을 포함한다. 각각의 폴리펩티드는 검출가능한 수준으로 발현될 수 있었다.
도 43은 https://www.hiv.lanl.gov/content/immunology/maps/ab/gp160.html에서 이용할 수 있는 LANL gp160 AB Epitope Map의 2017년 10월 18일자 버젼의 일부분의 이미지이다.
도 44는 서열 번호 91에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하며, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 2는 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 3는 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 4는 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 p53 사량체화(tetramerization) 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 5는 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조는 GCN4 삼량체화 도메인 및 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 6은 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 클라트린 삼량체화 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 7은 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 8은 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 9는 서열 번호 10에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함한다.
도 10은 서열 번호 13에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드 이량체의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질들을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함한다.
도 11은 서열 번호 14에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120 에피토프들 (좌측) 및 HIV gp41 에피토프들 (우측)을 포함한다.
도 12는 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드 이량체의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질들을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120 에피토프들 (좌측) 및 HIV gp41 에피토프들 (우측)을 포함한다.
도 13은 서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함한다.
도 14는 서열 번호 19에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드 이량체의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질들을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함한다.
도 15는 서열 번호 21에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41의 복수의 에피토프들 및 HIV gp120의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 16은 서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp120 에피토프들 및 HIV gp41의 복수의 에피토프들을 포함한다.
도 17은 서열 번호 23에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 18은 서열 번호 24에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 19는 서열 번호 28에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 20은 서열 번호 29에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 21은 서열 번호 30에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 22는 서열 번호 31에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV 외피 단백질 에피토프들을 포함한다.
도 23은 서열 번호 32에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 gp41 에피토프들을 포함한다.
도 24는 서열 번호 33에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조의 어두운 부분은 항체 Fc 도메인으로서 융합 단백질을 포함하고, 밝은 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함한다.
도 25는 서열 번호 34에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 상기 구조는 HIV gp41 에피토프들 및 HIV gp120 에피토프들을 포함한다.
도 26은 서열 번호 92에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 27은 서열 번호 93에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV g120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 28은 서열 번호 94에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 29는 서열 번호 95에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 30은 서열 번호 96에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 31은 서열 번호 97에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 32는 서열 번호 98에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 33은 서열 번호 99에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 34는 서열 번호 100에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 35는 서열 번호 101에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 36은 서열 번호 102에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 37은 서열 번호 103에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 38은 서열 번호 104에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 39는 서열 번호 105에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV p24 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 40은 서열 번호 106에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 중간 회색 부분은 항체 Fc 도메인을 포함하며, 어두운 회색 부분은 HIV gp120 에피토프들을 포함하고, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
도 41은 환원 조건 (상부 이미지) 및 비환원 조건 (하부 이미지) 하에서 진행된 4-20 % 트리스-글리신 TGXTM 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드(SDS-PAGE) 겔들의 이미지이다. 상기 겔들은 InstantBlueTM 단백질 염료(stain)로 염색되었다. 각각의 겔의 레인들은 왼쪽에서 오른쪽으로 1 에서 9 까지 번호가 매겨져있다. 첫 번째 레인은 분자량 마커를 포함하고, 레인 2 내지 9 는 클로닝된 다음 진핵 세포에서 발현된 폴리펩티드인 env_1, 2, 3, 4, 5, 8, 9 및 10 을 포함한다. 폴리펩티드인 env_1, 2, 3, 5, 8, 9 및 10 은 검출가능한 수준으로 발현되었다.
도 42는 환원 조건 (상부 이미지) 및 비환원 조건 (하부 이미지) 하에서 진행된 4-20 % 트리스-글리신 TGXTM 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드(SDS-PAGE) 겔들의 이미지이다. 상기 겔들은 InstantBlueTM 단백질 염료(stain)로 염색되었다. 각각의 겔의 레인들은 왼쪽에서 오른쪽으로 1에서 9 까지 번호가 매겨져있다. 첫 번째 레인은 분자량 마커를 포함하고, 레인 2 내지 9 는 클로닝된 다음 진핵 세포에서 발현된 폴리펩티드인 env_11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18 을 포함한다. 각각의 폴리펩티드는 검출가능한 수준으로 발현될 수 있었다.
도 43은 https://www.hiv.lanl.gov/content/immunology/maps/ab/gp160.html에서 이용할 수 있는 LANL gp160 AB Epitope Map의 2017년 10월 18일자 버젼의 일부분의 이미지이다.
도 44는 서열 번호 91에 기재된 아미노산 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드의 예측된 구조의 이미지이고, 밝은 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하고, 어두운 회색 부분은 HIV gp41 에피토프들을 포함하며, 흑색 부분은 링커들을 포함한다.
상세한 설명
HIV-1은 gp41이 막내에 삽입되어 있고 gp120 이 각각의 gp41 단백질의 상부에 놓여있는 삼량체 구조인 외피 단백질 (gp120 및 gp41)을 발현한다. 본 발명의 다양한 구체예들은 종래의 단백질에 비해 진단 용도에 대한 몇몇의 뚜렷한 장점을 포함한다. 그 구체예들의 몇몇 측면은 단량체성 단백질을 사용하여 생성될 수 없는 에피토프의 실제 2차, 3차 및 4차 형태(conformation)를 재현하는 올리고머화 도메인에 관한 것이다. 그 구체예들의 다른 측면들은 에피토프, 특히 gp120 에피토프에 있어서 중대하지만, 효모 (예를 들어, 사카로마이세스(Saccharomyces) 또는 피키아(Pichia)) 또는 대장균에서는 재현될 수 없는 정확한 번역 후 변형을 가능하게 하는 포유동물 세포의 사용을 통해 생성된 개선에 관한 것이다. 상기 기재된 구체예들의 다양한 측면들은 포유동물 세포에서 생성되고 막관통 도메인이 없는 재조합 HIV 외피 폴리펩티드가 전장(full length) 재조합 HIV 외피 단백질에 비해 개선된 특성을 나타낸다는 발견에 관한 것이다.
이러한 폴리펩티드는 천연 HIV 외피 구조를 보다 잘 모방하고, 현재까지 제조되고 많은 진단 회사들에 의해 사용된 효모 버전들이 가용화(solubilized)를 위해 가혹한 세제 (예를 들어, 소듐 도데실 설페이트)를 필요로 하고 발현을 돕기 위해 크고 무관한 융합 단백질 (예를 들어, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제)을 포함한다는 사실에 근거하여 재조합 HIV 외피 폴리펩타이드의 용해도와 수율을 개선하도록 설계되었다. 포유동물 세포에서 생성된 HIV 폴리펩티드는 천연 형태(native conformation)를 취한다. 또한, 본원에 기재된 바와 같은 다양한 융합 도메인들의 사용은 HIV 외피 용해도 및 안정성을 개선하고 정제를 돕는다.
천연 HIV gp120/gp41 단백질의 구조는 지질 이중층 내로의 3 개의 gp41 아단위(subunits)들의 3 개의 막관통 도메인의 삽입(embedding)에 부분적으로 의존하고, 막관통 도메인이 없는 재조합 HIV gp120 또는 gp41 폴리펩티드가 천연의 것과 유사한 상태로 접혀질 수 있는 지의 여부는 알려지지 않았고 예측될 수 없었다. 본원에 기재된 대다수의 폴리펩티드들은 세제 없이 용해될 수 있고, 따라서 천연의 3 차원 입체 형태로 접혀질 수 있다.
상기 천연 HIV gp120/gp41 단백질은 이종 올리고머성 4 차 구조(hetero-oligomeric quaternary structure)를 형성한다. 다양한 구체예들은 천연 HIV gp120/gp41의 올리고머성 4 차 구조를 복제하는 아단위를 포함하는 올리고머성 폴리펩티드를 포함한다. 상기 천연 HIV gp120/gp41 단백질의 4 차 구조는 gp41 아단위의 막관통 나선들에 의해 고정되는 막에서의 그의 방향에 의해 부분적으로 정의된다. 막관통 나선이 없는 재조합 HIV gp120/gp41 폴리펩티드는 단량체들을 배향시키는 성분이 없다. 개시된 폴리펩티드들 중 몇몇은 막관통 도메인의 부재하에서 천연 형태(native-like)의 4 차 구조를 촉진하기 위해 폴리펩티드 아단위들을 배향시키는 올리고머화 도메인들을 함유한다.
I. 폴리펩티드(Polypeptides)
본 발명의 다양한 구체예들은 HIV 외피 단백질의 적어도 하나의 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 본원에 개시된 폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 적어도 2 개의 도메인들을 포함할 수 있다. 상기 HIV 외피 단백질은 HIV-2보다 감염성 및 독성이 강한 HIV-1 외피 단백질인 것이 바람직하고, 이는 전세계적으로 대부분의 HIV 감염을 유발한다. 몇몇 구체예에서, 상기 HIV 외피 단배질은 HIV-2 외피 단백질이다.
본원에 기재된 구체예들에서 특이적인 폴리펩티드들은 모두 재조합 폴리펩티드이다. 즉, 이들은 자연 발생적인(naturally occurring) 폴리펩티드들에서 공존하지 않는 2 개 이상의 아미노산 서열들을 포함한다. 따라서, 용어 "폴리펩티드"및 "재조합 폴리펩티드"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
온전한 HIV 바이러스의 표면의 단독 단백질은 env 유전자에 의해 암호화되는 외피 당단백질이다. 상기 env 유전자 생성물은 gp160 이라고 불리는 약 850 개의 아미노산으로 구성된 전구체 단백질이며, 이러한 전구체 단백질은 본원에서는 HIV 외피 단백질이라고도 한다. HIV 외피 단백질의 예시적인 아미노산 서열들은 서열 번호 39 내지 62 에 기재되어 있고, 다른 것들은 예를 들어, https://www.hiv.lanl.gov/components/sequence/HIV/search/search.html 또는 https://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/NEWALIGN/align.html (예를 들어, "Alignment type"으로서 "Web (모든 완전한 서열)"을 선택하고 "Year"로서 "2016"을 선택함으로써)에서 확인될 수 있다. 또한, HIV 외피 단백질의 아미노산 서열은 예를 들어, "gp160" 또는 "HIV 외피 단백질"에 대하여 NCBI의 단백질 데이터베이스를 검색함으로써 확인될 수 있다 (예를 들어, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein).
용어 "폴리펩티드"는 임의의 길이의 아미노산 서열을 갖는 분자를 의미하지만, 본원에서 기재된 청구범위 및 구체예들에서 사용되는 용어 "폴리펩티드"는 HIV 외피 단백질 에피토프를 포함하기에 충분히 긴 아미노산 서열 (즉, 적어도 8 개의 아미노산) 및 융합 단백질을 포함한다. 마찬가지로, 본원에서 사용된 용어 "도메인"은 독립적으로 접히기에 충분히 긴 아미노산 서열을 의미한다. 도메인은 에피토프 (즉, 적어도 8 개의 아미노산)를 포함할 수 있지만, 도메인이 에피토프를 포함할 필요는 없다. 막관통 도메인은 8 개 이상의 아미노산을 포함할 수 있지만, 예를 들어, 막관통 도메인이 항원성이 아닌 경우, 그 막관통 도메인은 에피토프를 포함하지 않을 수 있다.
본원의 구체예들에 따른 폴리펩티드는 일반적으로 200 내지 1000 개 아미노산, 예를 들어, 약 200 내지 약 400 개, 약 300 내지 약 500 개, 약 400 내지 약 600 개, 약 500 내지 약 700 개, 약 600 내지 약 800 개, 약 700 내지 약 900 개, 또는 약 800 내지 약 1000 개 아미노산을 포함한다. 폴리펩티드의 아미노산들은 일반적으로 예를 들어 펩티드 결합을 통해 연결되는데, 이러한 폴리펩티드는 일반적으로 리보좀에서 RNA의 번역을 통해 생성되기 때문이다.
상기 구체예들의 폴리펩티드는 일반적으로 약 20,000 내지 약 100,000 달톤, 예를 들어, 약 20,000 내지 약 40,000, 약 30,000 내지 약 50,000, 약 40,000 내지 약 60,000, 약 50,000 내지 약 70,000, 약 60,000 내지 약 80,000, 약 70,000 내지 약 90,000, 또는 약 80,000 내지 약 100,000 달톤의 분자량을 갖는다.
상기 구체예들의 폴리펩티드는 일반적으로 약 5 내지 약 10, 예를 들어, 약 5.5 내지 약 8.5, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 7.0 내지 약 9.0, 약 5.0 내지 약 6.0, 약 5.5 내지 약 6.5, 약 6.0 내지 약 7.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 8.0, 약 7.5 내지 약 8.5, 약 8.0 내지 약 9.0, 약 8.5 내지 약 9.5, 또는 약 9.0 내지 약 10.0의 등전점 (Isoelectric point; pI)을 갖는다.
상기 구체예들의 폴리펩티드는 gp41 막관통 도메인이 없다. 즉, 모든 폴리펩티드는 서열 번호 63 내지 72 중 어느 하나에 의해 암호화되는 아미노산 서열이 없다. 구체예의 폴리펩티드는 서열 번호 63 내지 72 중 어느 하나에 의해 암호화되는 아미노산 서열과 적어도 60 %, 67 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % 또는 95 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열이 없을 수 있다. 구체예의 폴리펩티드는 생체막(즉, 지질 이중층)에 삽입되는 아미노산 서열이 없을 수 있다. 아미노산 서열이 생체막에 삽입될 수 있는 확률은 당업계에 알려진 임의의 수의 다양한 방법들을 이용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법들은 예를 들어, Ez 깊이-의존성 퍼텐셜 (Senes 등, J. Molecular Biology 366(2):436 (2007))에 기반한 계산을 포함한다.
본 발명의 폴리펩티드는 전장 HIV 외피 단백질의 gp120/gp41 절단 부위가 없을 수 있다.
A. HIV 외피 단백질의 에피토프(Epitopes of the HIV envelope protein)
구체예들은 HIV 외피 단백질의 적어도 하나의 에피토프를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프를 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 복수의 에피토프를 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 복수의 에피토프를 포함할 수 있고, 상기 복수의 에피토프는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프를 포함한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어인 "에피토프"는 항체의 항원 결합 부위에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 8 개의 연속적인 아미노 산들의 서열을 의미한다. 에피토프는 예를 들어, 적어도 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 연속적인 아미노산들을 포함할 수 있다.
에피토프는 HIV 외피 단백질의 서열인 서열 번호 39 내지 62 중 어느 하나에서 확인되는 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 연속적인 아미노산들의 아미노산 서열로 구성될 수 있고, 이때 상기 서열은 서열 번호 63 내지 72로서 확인되는 막관통 도메인의 N- 또는 C-말단을 포함하지 않는것에 한한다. 구체예의 폴리펩티드는 복수의 에피토프들을 포함할 수 있고, 상기 복수의 에피토프들은 각각 서열 번호 39 내지 62에서 확인되는 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 연속적인 아미노산들의 아미노산 서열로 구성되고, 이때 상기 서열은 서열 번호 63 내지 72로서 확인되는 막관통 도메인의 N- 또는 C-말단을 포함하지 않는 것에 한한다. 복수의 에피토프들 중 각각의 에피토프는 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 각각의 에피토프는 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 구체예의 폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프들을 포함할 수 있고, 각각의 에피토프는 서열 번호 39 내지 62에서 확인되는 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 연속적인 아미노산들의 아미노산 서열로 구성되고, 이때 상기 서열은 서열 번호 63 내지 72로서 확인되는 막관통 도메인의 N- 또는 C-말단을 포함하지 않는 것에 한한다.
HIV 외피 단백질의 많은 변이체들이 알려져 있다. 따라서, 에피토프는 HIV 외피 단백질의 서열인 서열 번호 39 내지 62에서 확인되는 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 연속적인 아미노산들과 적어도 약 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성될 수 있고, 이때 상기 서열은 서열 번호 63 내지 72로서 확인되는 막관통 도메인의 N- 또는 C-말단을 포함하지 않는 것에 한한다. 구체예의 에피토프는 복수의 에피토프들을 포함할 수 있고, 상기 복수의 에피토프들은 각각 서열 번호 39 내지 62에서 확인되는 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 연속적인 아미노산들과 적어도 약 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성될 수 있고, 이때 상기 서열은 서열 번호 63 내지 72로서 확인되는 막관통 도메인의 N- 또는 C-말단을 포함하지 않는 것에 한한다. 복수의 에피토프들 중 각각의 에피토프는 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 각각의 에피토프는 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 구체예의 폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프를 포함할 수 있고, 각각의 에피토프는 서열 번호 39 내지 62에서 확인되는 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 연속적인 아미노산들과 적어도 약 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성될 수 있고, 이때 상기 서열은 서열 번호 63 내지 72로서 확인되는 막관통 도메인의 N- 또는 C-말단을 포함하지 않는 것에 한한다.
폴리펩티드가 HIV 외피 단백질의 하나 초과의 에피토프를 포함하는 구체예에서, HIV 외피 단백질의 에피토프는 동일한 에피토프 또는 상이한 에피토프일 수 있다.
폴리펩티드 (또는 복수의 에피토프)는 상이한 HIV 외피 단백질들 (예를 들어, 서열 번호 39 내지 62로부터 선택된 상이한 아미노산 서열들)에서 확인되는 에피토프를 포함할 수 있거나, 상기 폴리펩티드 (또는 복수의 에피토프)는 동일한 HIV 외피 단백질에서 확인되는 에피토프들을 포함할 수 있다.
HIV 외피 단백질의 에피토프들은 잘 알려져 있다. HIV 외피 단백질의 에피토프들은 예를 들어, https://www.hiv.lanl.gov/content/immunology/maps/ab/gp160.html에서 이용할 수 있는 LANL gp160 AB 에피토프 맵(Epitope Map)으로부터 선택될 수 있다. 상기 LANL gp160 AB Epitope Map의 2017년 10월 19일자 버젼의 일부분이 도 43에서 재현되어 있고, 본 발명의 다양한 구체예들은 LANL gp160 AB 에피토프 맵에 기재된 에피토프들을 특징으로한다.
본 발명의 다양한 측면은 HIV 외피 단백질의 신규한 에피토프를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 몇몇 구체예에서, 상기 폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 적어도 하나의 에피토프를 포함하고, 상기 적어도 하나의 에피토프는 LANL gp160 AB 에피토프 맵에서 확인되지 않는 에피토프를 포함한다. 폴리펩티드는 예를 들어, 각각의 에피토프가 서열 번호 39 내지 62 중 어느 하나에서 확인되는 적어도 8개의 연속적인 아미노산들의 무작위로 선택되는 아미노산인 에피토프들 또는 복수의 에피토프들을 포함할 수 있다.
에피토프는 HIV gp120 단백질 또는 HIV gp41 단백질의 에피토프일 수 있다. 폴리펩티드는 HIV gp120 단백질 또는 HIV gp41 단백질의 에피토프를 포함할 수 있다. 복수의 에피토프는 HIV gp120 단백질 및/또는 HIV gp41 단백질의 에피토프들을 포함할 수 있다.
폴리펩티드의 에피토프는 천연 HIV 외피 단백질의 아미노산 서열이 측면에 위치할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 적어도 2 개의 에피토프를 포함할 수 있고, 상기 적어도 2 개의 에피토프들 중 2 개의 에피토프는 HIV 외피 단백질의 천연 아미노산 서열을 통해 연결된다.
폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 적어도 2 개의 에피토프를 포함할 수 있고, 상기 적어도 2 개의 에피토프들 중 2 개의 에피토프는 자연발생적인 HIV 외피 단백질에서 확인되지 않는 아미노산 서열에 의해 연결된다. 예를 들어, 폴리펩티드는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프를 포함할 수 있고, 상기 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프들 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개는 자연발생적인 HIV 외피 단백질에서 확인되지 않는 아미노산 서열에 의해 연결된다. 폴리펩티드는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프를 포함할 수 있고, 상기 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프들 중 2 개의 에피토프는 자연발생적인 HIV 외피 단백질에서 확인되는 아미노산 서열에 의해 연결된다.
몇몇 구체예에서, 폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 복수의 에피토프들을 포함하고, 상기 복수의 에피토프들 중 각각의 에피토프는 HIV에 의해 암호화되지 않는 아미노산 서열에 의해 상기 복수의 에피토프들 중 또 다른 에피토프에 연결된다. 용어 "링커(linker)" 또는 "스페이서(spacer)"는 본원에 기재된 재조합 폴리펩티드의 적어도 2 개의 에피토프들을 연결하는 상기 아미노산 서열을 의미하는 것으로 본원에서 사용될 수 있다.
B. 링커(Linkers)
복수의 에피토프들 중 각각의 에피토프는 링커 또는 스페이서를 통해 상기 복수의 에피토프들 중 또 다른 에피토프에 연결될 수 있다. 복수의 에피토프들 중 각각의 에피토프는 링커 또는 스페이서를 통해 상기 복수의 에피토프들 중 하나 또는 두 개의 다른 에피토프에 연결될 수 있다. 링커 또는 스페이서는, 펩티드 결합에 일반적으로 연결되고 정의된 2 차 구조를 갖거나 본질적으로 무질서한 설계된 아미노산 서열을 의미한다. 용어 "링커" 및 "스페이서"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 링커는 알파 나선 및 베타 가닥을 형성하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다 (예를 들어, 베타 가닥은 다른 베타 가닥과 결합되어 베타 시트를 형성한다). 링커는 알파 나선 또는 베타 시트를 포함할 수 있다.
링커는, i 및 i+3/4 위치에서 N-말단 나선 캐핑 모티프 (예를 들어, 세린-프롤린-글루타메이트) 및/또는 교대로 대전된 아미노산 (예를 들어, i에서 글루타메이트 및 i+3 또는 i+4에서 리신)을 선택적으로 포함할 수 있는, 알파 나선을 형성하는 성향이 높은 연속적인 아미노산들 (예를 들어, 알라닌)의 서열로 이루어질 수있다. 알파 나선을 형성하는 성향이 높은 예시적인 링커는 서열 번호 73 (AEAAAKEAAAKA)에서 기재되어 있다.
링커는 "베타-분지형" 아미노산 (예를 들어, 발린, 이소루신, 트레오닌)과 같은 베타 가닥을 형성하는 성향이 높은 연속적인 아미노산들의 서열로 구성될 수 있지만, 베타 가닥을 형성하는 성향이 높은 연속적인 아미노산들의 다른 서열들이 당 업계에 알려져 있고, 예를 들어, 베타 시트를 설계하기 위해 선택될 수 있다. 알파 나선을 형성하는 성향이 높은 예시적인 링커는 서열 번호 74 (TWIQNPGTKWYQNPGTKIYT)에서 기재되어 있다. 몇몇 구체예에서, 폴리펩티드는 베타 시트를 포함하고, 상기 베타 시트의 적어도 두 개의 베타 가닥들은 HIV 외피 단백질의 에피토프를 포함하는 아미노산 서열에 의해 연결된다. 예를 들어, 폴리펩티드는 적어도 3 개의 베타 가닥들을 포함하는 베타 시트를 포함할 수 있고, 이때 제 1 베타 가닥은 HIV 외피 단백질의 제 1 에피토프를 포함하는 아미노산 서열에 의해 제 2 베타 가닥에 연결되고 제 3 베타 가닥은 HIV 외피 단백질의 제 2 에피토프에 의해 제 1 베타 가닥에 연결된다 (즉, 상기 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 베타 가닥들은 3 개 또는 4 개의 베타 가닥들을 구성하고 (예를 들어, 제 3 및 제 1 또는 제 2 베타 가닥은 동일한 베타 가닥이거나, 상기 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 베타 가닥들은 각각 상이한 베타 가닥들이다), 상기 제 1 에피토프 및 제 2 에피토프는 선택적으로 동일 또는 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있다).
본질적으로 무질서한 링커는 고도의 구조적 무질서를 갖는 연속적인 아미노산들의 서열로 구성될 수 있다. 본질적으로 무질서한 링커들은 일반적으로, R-기가 없어서 모든 다른 자연발생적인 아미노산들보다 더욱 많은 접근가능한 형태들을 갖는 적어도 하나의 글리신, 및/또는 그의 백본 N과 함께 고리를 형성하는 R-기를 가져서 모든 다른 자연발생적인 아미노산들보다 더욱 적은 접근가능한 형태들을 갖는 적어도 하나의 프롤린을 포함한다. 글리신은 폴리펩티드의 2 차 구조내로 엔트로피를 도입함으로써 구조적 무질서를 증가시키고, 프롤린은 폴리펩티드의 2 차 구조내로 엔트로피를 도입함으로써 구조적 무질서를 증기시킨다. 또한, 본질적으로 무질서한 링커는 다른 작은 아미노산 (예를 들어, 세린, 알라닌) 및 친수성 아미노산을 포함할 수 있다. 본질적으로 무질서한 링커의 아미노산은 예를 들어 글리신, 프롤린, 알라닌, 세린, 아스파라긴, 아스파르테이트, 글루타민, 글루타메이트, 라이신 및 아르기닌으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 본질적으로 무질서한 링커는 서열 번호 75 (SGSGASGS), 서열 번호 76 (PSGP), 서열 번호 109 (GGGGSGGGGSGGGGS) 또는 서열 번호110 (GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS)에 기재된 아미노산 서열을 포함하지만, 본질적으로 무질서한 링커의 정확한 아미노산 서열은 특별히 제한되지는 않는다.
유연한 링커(flexible linker)는 적어도 하나의 글리신, 적어도 하나의 프롤린 및 적어도 하나의 세린을 일반적으로 포함하는 연속적인 아미노산들의 서열로 구성될 수 있다. 예시적인 유연한 링커는 서열 번호 111 (GGGPS)에 기재된 아미노산 서열을 포함하지만, 유연한 링커의 정확한 아미노산 서열이 특별히 제한되지는 않는다.
복수의 에피토프들 (또는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프들) 중 2 개의 에피토프는 링커에 의해 연결될 수 있고, 상기 링커는 알파 나선, 베타 가닥, 본질적으로 무질서하거나 유연한 아미노산 서열을 포함한다. 복수의 에피토프들 (또는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프들) 중 각각의 에피토프는 상기 복수의 에피토프들 (또는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 에피토프들) 중 또 다른 에피토프에 링커를 통해 연결될 수 있고, 상기 링커는 알파 나선, 베타 가닥, 본질적으로 무질서하거나 유연한 아미노산 서열을 포함한다.
링커는 자연발생적인 HIV 외피 단백질에서는 일반적으로 확인되지 않고, 링커는 일반적으로 자연계에서는 확인되지 않지만, 몇몇의 자연발생적인 아미노산 서열은 적당한 링커로서 이용될 수 있거나 적당한 링커를 설계하기 위해 사용될 수 있다.
링커는 약 1 내지 30 개의 아미노산, 예를 들어, 약 2 내지 25, 약 3 내지 20, 약 4 내지 16, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 아미노산들을 포함할 수 있다.
C. 융합 단백질(Fusion proteins)
상기 구체예의 폴리펩티드는 일반적으로, 자연발생적인 HIV 외피 단백질에서 확인되지 않는 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 융합 단백질은 HIV에 의해 암호화되지 않는 영역을 포함하고, 상기 영역은 항체의 Fc 도메인, p53 도메인, GCN4 도메인 또는 클라트린 도메인으로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 융합 단백질은 적어도 약 20 개의 아미노산, 예를 들어, 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 개의 아미노산들(또는 약 20 내지 500, 약 50 내지 약 400, 또는 약 75 내지 250 개의 아미노산들)의 서열인 것이 바람직하지만, 상기 융합 단백질의 정확한 길이는 특별히 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어인 "융합 단백질(fusion protein)"은 폴리펩티드와 별개인 개별 단백질을 의미하지 않는다. 대신에 용어 "융합 단백질"은 단백질 발현, 정제, 올리고머화 및/또는 안정성을 위해 일반적으로 유용하게 되는 구조적 및/또는 기능적 특성들을 포함하는 아미노산 서열을 의미한다. 폴리펩티드를 암호화하는 유전자는 상기 폴리펩티드의 융합 단백질과 다른 부분들 사이에서 종결 코돈이 없이 상기 폴리펩티드의 나머지와 인 프레임(in frame)으로 융합 단백질을 일반적으로 암호화하고, 융합 단백질은 일반적으로 폴리펩티드의 일부로서 mRNA로 부터 번역되고; 융합 단백질은 일반적으로 하나 이상의 천연 펩티드 결합(들)에 의해서 폴리펩티드의 다른 부분에 연결된다.
융합 단백질은 일반적으로 기능적 특성을 갖는다. 예를 들어, 융합 단백질은 폴리펩티드를 또 다른 폴리펩티드와 올리고머화하는 기능을 할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 융합 단백질은 단순히 폴리펩티드의 안정성을 증가시키며, 예를 들어, 폴리펩티드는 폴리펩티드의 안정성을 증가시킬 수 있는 항체 Fc 도메인을 포함할 수있다. 안정성은 폴리펩티드의 분해, 폴리펩티드의 접힘 및/또는 폴리펩티드의 응집을 의미할 수 있고, 예를 들어 융합 단백질은 분해에 대한 폴리펩티드의 반감기를 증가시킬 수 있고, 폴리펩티드 (또는 올리고머성 폴리펩티드)의 천연 접힘의 안정성을 증가시키고/시키거나 폴리펩티드가 응집체를 형성하는 경향을 감소시킬 수 있다.
융합 단백질은 일반적으로, 정의된 2 차 구조 및 정의된 3 차 구조 및/또는 4 차 구조를 갖는다. 융합 단백질은 예를 들어, 정의된 2 차 구조 및 3 차 구조를 갖지만 4 차 구조가 없는(예를 들어, Fc 도메인은 항체가 이량체 또는 그 이상의 올리고머를 형성할 수 있도록 하는 힌지 영역 및 다른 구성요소가 없기 때문에) GCN4의 일부를 포함할 수 있다. 융합 단백질은 예를 들어, 정의된 2 차 구조, 3 차 구조 및 4 차 구조를 갖는 항체 Fc 도메인의 일부를 포함 할 수 있다.
융합 단백질은 단량체로서 존재할 수 있다. 즉, 융합 단백질은 그의 천연 형태로 접힐 때 자체 결합(self-association)을 위해 높은 해리 상수(dissociation constant)를 가질 수 있다. 높은 해리 상수 (KD)는 예를 들어 pH 7의 인산염 완충 식염수에서 측정할 때 예를 들어 >10 mM, >1 mM 또는 >100 μM 일 수 있다.
융합 단백질은 올리고머로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 그의 천연 형태로 접힐 때 자체 결합을 위해 낮은 해리 상수를 가질 수 있다. 낮은 해리 상수 (KD)는 예를 들어 pH 7의 인산염 완충 식염수에서 측정할 때 예를 들어 < 100 μM. < 10 μM 또는 < 1 μM 일 수 있다.
융합 단백질은 올리고머로서 존재할 수 있는데, 그 이유는 융합 단백질이 하나 이상의 다른 융합 단백질에, 예를 들어 2 개의 시스테인들 사이의 디설파이드 결합에 의한 것과 같이 직접적으로 또는 화학적 가교제에 의한 것과 같이 간접적으로 공유 결합될 수 있기 때문이다. 융합 단백질은 예를 들어 비오틴-스트렙타비딘 상호작용을 통해 하나 이상의 다른 융합 단백질에 비공유 결합되기 때문에 올리고머로서 존재할 수 있다.
융합 단백질은 올리고머화 도메인을 포함 할 수 있다. 천연 gp120/gp41 은 이종이량체들의 삼량체로 존재하기 때문에, 이량체성 폴리펩티드와 같은 올리고머성 폴리펩티드는 천연 gp120/gp41 복합체에 대한 항체를 개발하는데 탁월할 수 있다. 또한, 올리고머화 도메인은 폴리펩티드를 배향시켜 천연형(native-like) 4차 구조를 복제하는 데에도 유용하다.
예시적인 올리고머화 도메인은 항체 Fc 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 항체 Fc 도메인은 발현 세포에서 폴리펩티드의 발현 및/또는 분비를 증가시킬 수 있다. 또한, 항체 Fc 도메인에 의해 형성된 이량체성 폴리펩티드는 일반적으로 생체내에서 폴리펩티드의 반감기(half-life)를 증가시킨다. 또한, Fc 도메인은 올리고머성 폴리펩티드의 아단위를 배향시켜 하나 이상의 gp41 막관통 나선의 결핍을 기능적으로 보상할 수 있다. 힌지 영역의 사용 또는 생략은 각각 이량체 또는 단량체성 Fc 융합체를 형성할 수 있다.
항체 Fc 도메인의 종(species)은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드의 원하는 용도에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 항체 Fc 도메인의 종은 특정 시약이 분석에서 항체 Fc 도메인을 표적하거나 무시하도록 선택될 수 있다. 마우스 Fc 도메인은 예를 들어 항-마우스 이차 항체가 분석에서 다른 마우스 항체를 검출하는데 사용되는 경우에 유용할 수 있다. 마찬가지로, 마우스 Fc 도메인은 항-마우스 "2 차" 항체를 이용하여 폴리펩티드를 검출하는데 유용할 수 있다. 생체내 사용을 위하여, Fc 도메인의 종은 예를 들어 숙주가 Fc 도메인에 대한 면역 반응을 일으킬 가능성을 줄이기 위해 숙주와 일치하도록 선택될 수 있다. 마우스 Fc 도메인은 예를 들어, 마우스에서 마우스 항-HIV 외피 단백질 항체를 발생하는데 유용 할 수 있다. Fc 도메인의 종은 인간, 마우스, 토끼, 쥐, 햄스터, 기니아 피그, 염소, 양, 말, 닭 또는 상기 종의 키메라일 수 있지만, Fc 도메인의 종은 특별히 제한되지 않는다. 항체 Fc 도메인의 종은 마우스 IgG Fc 도메인 일 수 있다. 예시적인 항체 Fc 도메인은 마우스 IgG1 Fc 도메인 또는 마우스 IgG2 Fc 도메인이다.
예시적인 융합 단백질은 마우스 IgG1 Fc 도메인 또는 마우스 IgG2 Fc 도메인이고, 이러한 도메인은 힌지 영역이 없으므로 올리고머화되지 않는다.
단량체성 마우스 IgG2 Fc 도메인은 서열 번호 77 (APNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)에 기재된 아미노산 서열을 갖거나, 서열번호 77에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
또 다른 예시적인 융합 단백질은, 융합 단백질을 포함하는 폴리펩티드가 이량체화될 수 있도록 하는 힌지 영역을 포함하는 마우스 IgG2 Fc 도메인이다. 이량체성 마우스 IgG2 Fc 도메인은 서열번호 78 (PRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK; 이는 서열번호 77에서 기재된 Fc 도메인 아미노산 서열이 바로 뒤에 따르는 N-말단 힌지 영역 PRGPTIKPCPPCKCP (서열 번호 79)로 구성된다)에 기재된 아미노산 서열을 갖거나, 서열번호 78에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
단량체성 마우스 IgG1 Fc 도메인은 서열 번호 80 (VPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG)에 기재된 아미노산 서열을 갖거나, 서열번호 80에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
또 다른 예시적인 융합 단백질은, 융합 단백질을 포함하는 폴리펩티드가 이량체화될 수 있도록 하는 힌지 영역을 포함하는 마우스 IgG2 Fc 도메인이다. 이량체성 마우스 IgG1 Fc 도메인은 서열 번호107 (VPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG; 이는 서열번호 80에서 기재된 Fc 도메인 아미노산 서열이 바로 뒤에 따르는 N-말단 힌지 영역 VPRDCGCKPCICT (서열 번호 108)로 구성된다)에 기재된 아미노산 서열을 갖거나, 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
예시적인 융합 단백질은 서열 번호 77 또는 서열 번호 80에 기재된 아미노산 서열을 갖는 올리고머화 도메인이 없는 Fc 도메인을 포함 할 수 있고, 따라서 재조합 폴리펩티드는 단량체이다. 예시적인 융합 단백질은 서열 번호 78 또는 서열 번호 107에 기재된 아미노산 서열을 갖는 이량체화 도메인을 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있고, 따라서 재조합 폴리펩티드는 이량체이다.
또한, Fc 도메인은 Fc 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 정제하는 방법이 잘 열려져 있기 때문에 폴리펩티드의 정제를 도울 수 있다.
또 다른 예시적인 융합 단백질은 p53 사량체화 도메인이다. p53 사량체화 도메인은 서열 번호 81 (KPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEPG)에 기재된 아미노산 서열을 갖거나, 서열번호 81에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
또 다른 예시적인 융합 단백질은 GCN4 삼량체화 도메인이다. GCN4 삼량체화 도메인은 서열 번호 82 (GYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFL)에 기재된 아미노산 서열을 갖거나, 서열번호 82에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다. GCN4-유사 서열을 포함하는 융합 단백질은 예를 들어 천연 gp120/gp41 삼량체의 토폴로지(topology)에 해당하는 평행 삼량체가 되도록 설계될 수 있다. 대안적인 GCN4-유사 서열은 당업계에 알려진 방법에 따라 평행 또는 역평행 구조를 갖는 이량체성, 삼량체성 및 사량체성 올리고머를 제조하도록 당업계에 알려진 바와 같이 설계될 수 있다(예를 들어, Harbury, Zhang, Kim, and Alber, "A switch between two-, three-, and four-stranded coiled coils in GCN4 leucine zipper mutants", Science (1993) 262:1401 참조). 평행 삼량체 이외의 올리고머는 새로운 HIV 외피 단백질 항원을 표적하는 항체를 개발하는데 유용할 수 있다.
또 다른 예시적인 융합 단백질은 클라트린 삼량체화 도메인이다. 클라트린 삼량체화 도메인은 서열 번호 83 (GSHMWKQSVELAKKDSLYKDAMQYASESKDTELAEELLQWFLQEEKRECFGACLFTCYDLLRPDVVLELAWRHNIMDFAMPYFIQVMKEYLTKV)에 기재된 아미노산 서열을 갖거나, 서열번호 83에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
다른 올리고머화 도메인은 당업계에 잘 알려져 있고, 올리고머화 도메인의 특정 선택은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 스트렙타비딘은 사량체를 형성하고, 또한 정제를 도울 수 있고 다양한 분석법에서도 유용 할 수 있는 비오틴을 결합하기 때문에 특히 유용한 올리고머화 도메인일 수 있다.
상기 구체예들의 융합 단백질은 재조합 HIV 외피 단백질의 제조에 통상적으로 사용되는 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제를 포함하지 않는다. 즉, 본 발명의 폴리펩티드는 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제에 해당하는 아미노산 서열이 없다.
D. 선도 펩티드 서열(Leader Peptide Sequence)
본원에 개시된 폴리펩티드는 포유동물 세포, 특히 인간 세포와 같은 발현 벡터의 세포막을 가로지르는 폴리펩티드의 전위(translocation)를 촉진하기 위해 선도 펩티드 서열을 일반적으로 포함한다. 그럼에도 불구하고, 폴리펩티드는, 예를 들어 선도 펩티드 서열이 효소적 또는 화학적 절단에 의해 폴리펩티드로부터 절단되는 경우, 선도 펩티드 서열이 없을 수 있다. 마찬가지로, 합성적으로 생성된 폴리펩티드는 선도 펩티드 서열이 없을 수 있다.
선도 펩티드 서열은 일반적으로 폴리펩티드의 N- 말단에 포함된다. 선도 펩티드 서열은 바람직하게는 진핵 세포에서 폴리펩티드의 번역 후에 진핵 세포(예를 들어, 인간 세포와 같은 포유동물 세포)의 세포 표면 막 외부로 폴리펩티드를 전위시키기에 충분하지만, 폴리펩티드의 다른 서열 모티프도 전위를 촉진할 수 있다.
예시적인 선도 펩티드 서열은 인간 인터루킨-2 선도 펩티드 서열인 서열 번호 84 (MYRMQLLSCIALSLALVTNS)에 기재된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 이러한 잘 특성규명된 서열은 인간 세포 및 다른 포유동물 세포의 외부로 폴리펩티드를 전위시킬 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 폴리펩티드의 선도 펩티드는 폴리펩티드의 융합 단백질이다. 몇몇 구체예에서, 폴리펩티드는 HIV gp120의 에피토프 및 HIV gp41의 에피토프를 포함하고, 폴리펩티드는 gp120/gp41 절단 부위가 없다. 선도 펩티드 서열은 일반적으로 HIV 외피 단백질로부터 유래되지 않지만, 몇몇 구체예에서, 선도 펩티드 서열은 HIV 외피 단백질의 신호 서열이다.
E. 친화성 태그(Affinity Tags)
폴리펩티드는 친화성 태그를 선택적으로 포함할 수 있다. 친화성 태그는 정제에 유용하며, 폴리펩티드를 이용하는 분석법에서도 유용할 수 있다. 예시적인 친화성 태그로는 폴리히스티딘, 키틴 결합 단백질, 말토오스 결합 단백질, Strep-태그, 글루타티온-S-트랜스퍼라제, FLAG-태그, V5-태그, Myc-태그, HA-태그, NE-태그, AviTag, Calmodulin-태그, 폴리글루타메이트, S-태그, SBP-태그, Softag 1, Softag 3, TC 태그, VSV-태그, Xpress 태그, Isopeptag, SpyTag, SnoopTag, 비오틴 카르복실 운반 단백질, 녹색 형광 단백질-태그, HaloTag, Nus-태그, 및 티오레독신-태그가 있지만, 친화성 태그의 선택은 특별히 제한되지 않는다. 그럼에도 불구하고, 폴리펩티드는, 예를 들어 친화성 태그가 사용후에 제거되는 경우 또는 폴리펩티드가 친화성 태그를 필요로 하지 않는 전략을 사용하여 정제되는 경우, 친화성 태그가 없을 수 있다. 예시적인 친화성 태그는, 6 개의 연속적인 히스티딘을 포함하는 아미노산 서열(서열 번호 85)을 일반적으로 포함하는 폴리히스티딘이다. 또 다른 예시적인 친화성 태그는 4 내지 8 개의 연속적인 히스티딘을 포함하는 폴리히스티딘이다.
F. 예시적인 폴리펩티드 서열(Examplary Polypeptide Sequences)
본원에 기재된 구체예들에서 특징이 있는 재조합 폴리펩티드는 선도 펩티드, 융합 단백질, HIV gp120 단백질의 적어도 하나의 에피토프 및/또는 HIV gp41 단백질의 적어도 하나의 에피토프를 포함할 수 있고, 상기 재조합 폴리펩티드는 막관통 도메인이 없고 상기 융합 단백질은 HIV에 의해 암호화되지 않는 영역을 포함한다.
본원에 개시된 종류의 폴리펩티드는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 92, 서열 번호 93, 서열 번호 94, 서열 번호 95, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 103, 서열 번호 104, 서열 번호 105 또는 서열 번호 106에 기재된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 폴리펩티드는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 91, 서열 번호 92, 서열 번호 93, 서열 번호 94, 서열 번호 95, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 103, 서열 번호 104, 서열 번호 105 또는 서열 번호 106에 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 99.5 %의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다. 즉, 상기 폴리펩티드의 완전한 아미노산 서열은 자연발생적인 아미노산 서열이 아니다.
II. HIV-1 및 HIV-2 감염의 면역생물학(Immunobiology of infection with HIV-1 and HIV-2)
HIV 감염은 면역계가 숙주의 건강과 유전체 구성에 따라 여러 가지 방법들 중 하나로 반응하도록 유도한다. 일반적으로, 일단 HIV가 CD4+ T 세포의 감염을 통해 숙주에 유입되면, 이는 파쇄된 세포로부터 혈류내로 방출되는 새로운 바이러스 입자를 복제 및 생성하기 시작한다. 이러한 외피 바이러스의 표면에는 드문드문 산재된 삼량체 스파이크 내의 "외피 관련 단백질"인 gp120 및 gp41 가 있다. 그러나, gp41 단백질의 상부에 있는 gp120 단백질은 바이러스에서 유래하는 경향이 있고(균주에 의존적인 경향), 이러한 유래(shedding)는 이 분야에서 몇몇에 의해 유인(decoy) 단백질로 작용하는 것으로 여겨진다. 따라서 gp41은 숙주 항체 반응을 위한 최초의 초기 표면 표적으로서 노출된다. 실제로 대부분의 HIV+ 환자는 gp41 모이에티에 강한 항체 반응을 보이기 때문에, 효모에서 발현되는 Env13, Env31 및 Env70과 같은 많은 진단 회사에 의해 사용된 과거의 외피 단백질들은 gp120의 작은 단편만을 갖는 gp41 서열로 본질적으로 구성된다. HIV에 감염되고 항체 반응을 일으킨 대부분의 환자의 경우, 이러한 단백질은 항체 반응성을 약 90 내지 98 %의 시간 동안 나타낸다. 작은 비율의 비-반응성 환자는 gp120 및/또는 p24 항원에 대한 측정가능한 항체 반응을 나타낸다.
몇몇 측면에서, 구체예들은 본원에 기재된 바와 같은 p24 또는 p26 (HIV-2) 폴리펩티드 (아단위)에 융합된 관련 gp120 단백질로 구성되는 올리고머성 폴리펩티드를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 상기 올리고머성 폴리펩티드는 이량체성 폴리펩티드, 즉 2 개의 아단위를 포함하는 올리고머성 폴리펩티드이고, 이때 각각의 아단위는 본원에 기재된 폴리펩티드이다. "올리고머", "이량체"또는 다중-아단위 형태에 대한 다른 명시적인 언급 없이 사용된 "폴리펩티드"라는 용어는 이량체, 삼량체, 또는 사량체와 같은 올리고머에 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있는 단량체성 폴리펩티드를 의미한다. 이러한 단백질은 혈장, 혈청 또는 전혈에서 항체의 프론트라인 스크리닝(frontline screening)을 위해 또는 진단 목적 또는 확인 분석을 위해 사용될 수 있다.
몇몇 측면에서, 구체예들은 본원에 기재된 바와 같은 p24 또는 p26 (HIV-2) 폴리펩티드 (아단위)에 융합된 관련 gp120 단백질 (또는 임의의 클레이드)의 100 %, 또는 90 %, 또는 80 %, 또는 70 %, 또는 60 % 또는 50 % 또는 최소의 알려진 에피토프를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 몇몇 구체예에서, gp120 단백질은 본원에 기재된 바와 같은 융합 단백질(예를 들어, Fc, 클라트린, p53 등)에 의해 분리된 p24 단백질 (또는 p26) 또는 다른 단백질에 직접 융합될 수 있다. 이러한 단백질은 혈장, 혈청 또는 전혈에서 항체의 프론트라인 스크리닝을 위해 또는 진단 목적 또는 확인 분석을 위해 사용될 수 있다.
몇몇 측면에서, 구체예들은 HIV-1 또는 HIV-2의 gp120 폴리펩티드에 융합된 관련 p24 단백질 (또는 p26)의 100 %, 또는 90 %, 또는 80 % 또는 70 %, 또는 60 % 또는 50 % 또는 최소의 알려진 에피토프에 융합된 gp120 폴리펩티드 (또는 임의의 관련 클레이드)를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 몇몇 구체예에서, gp120 단백질은 본원에 기재된 바와 같은 스케폴드(scaffold)(예를 들어, Fc, 클라트린, p53 등)에 의해 분리된 p24 단백질 또는 다른 단백질에 직접 융합될 수 있다. 이러한 단백질은 혈장, 혈청 또는 전혈에서 항체의 프론트라인 스크리닝을 위해 또는 진단 목적 또는 확인 분석을 위해 사용될 수 있다.
gp120 도메인 (에피토프)은 p24 도메인 (또는 p26) (에피토프)에 융합된 올리고머화 도메인 (예를 들어, 하기에 후술되는 바와 같이 Fc 또는 당업자에게 익숙한 다른 것들)에 그의 C-말단을 통해 융합된 본원에 나열된 많은 것들 중 하나 일 수 있다. 또는, p24 도메인은 N-말단에 있을 수 있고 올리고머화 도메인은 각각의 gp120 단백질 도메인 (에피토프) (서열 번호 86; 서열 번호 87, 서열 번호 88 또는 서열 번호 89)의 N-말단에 융합될 수 있다. 이들은 단량체, 이량체, 삼량체 또는 사량체 또는 오량체일 수 있다.
몇몇 측면에서, 구체예들은 p26/26과 Fc 또는 다른 올리고머화 도메인의 C 말단 사이에 설계된 유연한 힌지 영역이 있거나 없이 관련 p24 단백질 (또는 p26)에 융합된 gp120 폴리펩티드 (또는 임의의 관련 클레이드)를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 단백질은 혈장, 혈청 또는 전혈에서 항체의 프론트라인 스크리닝을 위해 또는 진단 목적 또는 확인 분석을 위해 사용될 수 있다.
III. 올리고머성 폴리펩티드(Oligomeric polypeptides)
몇몇 측면에서, 구체예들은 본원에 기재된 바와 같은 2, 3, 4 개 또는 그 이상의 폴리펩티드들 (아단위들)을 포함하는 올리고머성 폴리펩티드를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 상기 올리고머성 폴리펩티드는 이량체성 폴리펩티드, 즉, 두 개의 아단위들을 포함하는 올리고머성 폴리펩티드이고, 이때 각각의 아단위는 본원에 기재된 폴리펩티드이다. 수식어인 "올리고머성", "이량체성" 또는 다중-아단위 형태에 대한 다른 명시적인 언급없이 사용된 "폴리펩티드"라는 용어는 이량체, 삼량 체, 또는 사량체와 같은 올리고머에 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있는 단량체성 폴리펩티드를 의미한다.
올리고머성 폴리펩티드의 상이한 아단위들은 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있지만, 올리고머성 폴리펩티드의 각각의 아단위는 일반적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 이종이량체성 폴리펩티드는 예를 들어, 이탈기 (예를 들어, 2-2'- 디티오-비스-(5-니트로피리딘)을 이용하여 제 1 아단위의 시스테인 티올을 활성화시키고, 제 2 아단위의 티올 (예를 들어, α-머캅토에탄올 또는 트리스(2-카르복시에틸)포스핀)을 환원시킨 다음, 상기 제 1 아단위를 제 2 아단위와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 또는, 상기 아단위들은 무작위로 가교된 다음 정제될 수 있다. 유사한 전략을 이용하여 동종이량체성 폴리펩티드가 제조될 수 있다. 단량체성 아단위 및 다른 바람직하지 않은 종들로부터 원하는 올리고머성 폴리펩티드를 분리하기 위하여 올리고머화 후에 올리고머성 폴리펩티드는 정제될 수 있다.
올리고머성 폴리펩티드는 대칭적일 수 있거나 올리고머성 폴리펩티드는 대칭성이 없을 수 있다. 예를 들어, 올리고머성 폴리펩티드는 "분자간" 디설파이드 결합 패턴을 형성하여 대칭성이 없는 4 차 구조를 생성할 수 있다.
올리고머성 폴리펩티드는 비공유 또는 공유 상호작용에 의해 가교결합될 수있다. 비공유 상호작용의 예는 GCN4 또는 클라트린 올리고머화 도메인의 삼량체화 또는 p53 올리고머화 도메인의 사량체화이다. 공유 상호작용의 예는 항체 Fc 도메인 힌지 영역의 디설파이드-결합 매개 이량체화이다. 항체 Fc 도메인을 포함하는 아단위를 갖는 이량체성 폴리펩티드는 하나 이상의 디설파이드 결합, 일반적으로는 2 개의 디설파이드 결합 (예를 들어, IgG1 및 IgG4 유래 Fc 도메인의 경우) 또는 4 개의 디설파이드 결합 (예를 들어, IgG2 유래 Fc 도메인의 경우)에 의해 공유 가교결합될 수 있지만, 디설파이드 결합의 수는 특별히 제한되지 않는다. IgG3은 예를 들어 11 개의 디설파이드 결합으로 가교결합될 수 있다.
이량체성 폴리펩티드는 2 개의 아단위를 포함할 수 있고, 이때 각각의 아단위는 항체 Fc 도메인을 포함하고, 항체 Fc 도메인은 이량체성 폴리펩티드의 2 개의 아단위들을 가교결합시킨다.
삼량체성 폴리펩티드는 3 개의 아단위를 포함할 수 있고, 이때 각각의 아단위는 GCN4 삼량체화 도메인을 포함하고, GCN4 삼량체화 도메인은 삼량체성 폴리펩티드의 3 개의 아단위들을 비공유 가교결합시킨다. 삼량체성 폴리펩티드는 3 개의 아단위들을 포함할 수 있고, 이때 각각의 아단위는 클라트린 삼량체 도메인을 포함하고, 클라트린 삼량체화 도메인은 삼량체성 폴리펩티드의 3 개의 아단위들을 비공유 가교결합시킨다.
사량체성 폴리펩티드는 4 개의 아단위를 포함할 수 있고, 이때 각각의 아단위는 p53 사량체화 도메인을 포함하고, p53 사량체화 도메인은 사량체성 폴리펩티드의 4 개의 아단위들을 비공유 가교결합시킨다.
또한, 구체예들은 이량체성 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 이량체성 폴리펩티드가 아닌 올리고머성 폴리펩티드가 본질적으로 없다. 조성물은 이량체성 폴리펩티드가 아닌 올리고머성 폴리펩티드가 없을 수 있다.
또한, 다양한 구체예들은 삼량체성 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 삼량체성 폴리펩티드가 아닌 올리고머성 폴리펩티드가 본질적으로 없다. 조성물은 삼량체성 폴리펩티드가 아닌 올리고머성 폴리펩티드가 없을 수 있다.
또한, 다양한 구체예들은 사량체성 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 사량체성 폴리펩티드가 아닌 올리고머성 폴리펩티드가 본질적으로 없다. 조성물은 사량체성 폴리펩티드가 아닌 올리고머성 폴리펩티드가 없을 수 있다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 단량체성 폴리펩티드를 포함하고, 상기 조성물은 올리고머성 폴리펩티드가 본질적으로 없다. 조상물은 올리고머성 폴리펩티드가 없을 수 있다.
IV. 핵산, 클로닝 세포 및 발현 세포(Nucleic acids, Cloning cells, and Expression cells)
또한, 본원에 기재된 구체예들은 본원에 기재된 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 포함한다. 상기 핵산은 DNA 또는 RNA일 수 있다. 본원에 기재된 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA는 일반적으로 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함한다. 상기 프로모터는 관심있는 발현 세포에서 뉴클레오티드 서열의 항시적 또는 유도성 발현을 유도할 수 있는 것이 바람직하다. 뉴클레오티드 서열이 본원에 기재된 폴리펩티드를 암호화하는 한, 상기 핵산의 정확한 뉴클레오티드 서열은 특별히 제한되지 않는다. 코돈은 예를 들어, 관심있는 발현 세포 (예를 들어, 인간 세포와 같은 포유동물 세포)의 코돈 바이어스(codon bias)를 매치시키도록 하고/하거나 클로닝 동안의 편의를 위해 선택될 수 있다. DNA는 예를 들어, 복제 원점 (예를 들어, 원핵 세포에서 플라스미드의 복제를 위한)을 포함할 수 있는 플라스미드일 수 있다.
또한, 본 개시의 다양한 측면들은 본원에 기재된 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 세포에 관한 것이다. 상기 세포는 발현 세포 또는 클로닝 세포일 수 있다. 핵산은 일반적으로 대장균에서 클로닝되지만, 다른 클로닝 세포가 사용될 수 있다. 상기 세포가 발현 세포인 경우, 핵산은 선택적으로 염색체의 핵산이다. 즉, 뉴클레오티드 서열이 염색체에 통합되어 있지만, 핵산이 발현 세포에서, 예를 들어 염색체외 DNA로서 존재할 수 있다.
또한, 본 개시의 다양한 측면들은 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드 (예를 들어, 이량체성, 삼량체성 또는 사량체성 폴리 펩티드)를 암화화하는 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 세포를 포함한다. 상기 세포는 일반적으로 발현 세포이다. 상기 발현 세포의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 포유동물 발현 세포는 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드의 바람직한 접힘, 번역후 변형 및/또는 분비를 허용할 수 있지만, 다른 진핵 세포 또는 원핵 세포가 발현 세포로 사용될 수 있다. 예시적인 발현 세포로는 CHO, BHK, NS0, Sp2/0, COS, C127, HEK, HT-1080, PER.C6, HeLa, 및 Jurkat 세포가 있다.
본 발명의 발현 세포는 일반적으로, 재조합 HIV 외피 단백질을 발현하기 위한 발현 세포로서 보통 사용되는 효모가 아니다. 효모에서의 HIV 외피 단백질의 발현은 포유동물 발현 세포 (특히 인간 발현 세포)에서 본원에 기재된 폴리펩티드를 발현함으로써 완화되는 비정상적인 번역후 변형의 발생, 잘못된 접힘 및/또는 응집을 초래할 수 있다.
V. 분석 및 시약(Assays and Reagents)
구체예들은 항-HIV 항체를 함유하는 조성물을 분석하기 위한 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드 (예를 들어, 이량체성 폴리펩티드)를 포함하는 면역분석 시약을 포함한다. 상기 면역분석 시약은 고체 지지체에 결합될 수있다. 상기 고체 지지체는 예를 들어 비드, 멤브레인, 마이크로티터 플레이트, 폴리 펩티드 칩 또는 크로마토그래피 칼럼의 고체 상일 수 있다.
또한, 다양한 구체예들은 항-HIV 항체를 함유하는 조성물을 분석하기 위한 기기를 포함한다. 상기 기기는 시료가 항-HIV 항체를 함유하고 있는지의 여부를 결정하기 위한 정하기 위한 기기일 수 있다 (예를 들어, 상기 시료가 수혈 또는 인간 환자로의 이식에 사용될 수 있는지의 여부를 결정하기 위한) 기기일 수 있다. 분석은 잘 알려져 있고, 일반적으로 고체 지지체에 직접 또는 간접적으로 결합하지 않는 성분으로부터 고체 지지체에 직접 또는 간접적으로 결합하는 성분의 분리를 돕는 고체 지지체를 특징으로 한다. 고체 지지체는 예를 들어 비드, 멤브레인, 마이크로 티터플레이트, 폴리펩티드 칩, 또는 크로마토그래피 칼럼의 고체 상일 수 있다. 기기는 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드 (예를 들어, 이량체성 폴리펩티드)를 포함할 수있다. 상기 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드는 일반적으로 고체 지지체에 공유 결합 또는 비공유 결합된다.
본원에서 사용되는 용어 "직접(direct)" 결합은 고체 지지체에의 분자의 직접 접합, 예를 들어, 폴리펩티드의 시스테인 티올을 금 표면에 결합시키는 금-티올 상호작용을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "간접(indirect)" 결합은 표면에 직접 결합되는 또 다른 분자에 대한 폴리펩티드의 특이적 결합을 포함하며, 예를 들어, 폴리펩티드는 폴리펩티드를 고체 지지체에 간접 결합시킴으로써 고체 지지체에 직접 결합되는 항체에 결합할 수 있다. "간접" 결합이라는 용어는, 분자의 데이지(daisy) 사슬 사이의 각각의 상호작용이 특이적 또는 공유 상호작용이고 데이지 사슬의 말단 분자가 고체 지지체에 직접 결합되는 한 폴리펩티드와 고체 지지체 사이의 분자들의 수와 무관하다.
본원에 사용되는 용어 "비공유 결합된(non-covalently bond)"은 예를 들어 항체와 그의 항원, 리간드와 그의 수용체, 또는 효소와 그의 기질 사이의 특이적 결합, 예를 들어, 비오틴-스트렙타비딘 상호작용을 의미한다. 특이적 결합은 일반적으로 약 100 μM 미만, 예를 들어, 약 10 μM, 약 1 μM, 약 100 nM 또는 약 10 nM 미만의 해리 상수 (KD)를 갖는 상호작용을 의미한다. 또한, 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드가 경쟁 분석에서와 같이 고체 지지체에 결코 결합하되지 않는 분석도 설계될 수 있다.
예시적인 분석에서, 고체 지지체에 결합된 폴리펩티드 (또는 올리고머성 폴리펩티드)는 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 뺨 면봉 시료와 같은, 항-HIV 항체를 함유하는 것으로 의심되는 시료와 접촉된다. 다음에, 고체 지지체는 폴리펩티드 (또는 올리고머성 폴리펩티드)와 임의의 항-HIV 항체 사이의 결합을 현저하게 파괴하지 않는 엄격한 조건 (예를 들어, 인산염 완충 식염수 또는 유사한 세척액)에서 세척된다. 다음에, 고체 지지체는 HIV 항체 (예를 들어, 항-인간 IgG 항체)를 인식하는 "이차(secondary)" 항체와 접촉되는데, 상기 이차 항체는 검출 표지를 포함한다. 상기 검출 표지는 염료 (예를 들어, 시각적 검출을 위한), 형광 물질 (예를 들어, 형광 검출을 위한), 효소 (예를 들어, 서양고추냉이 퍼옥시다아제, 증폭된 신호의 시각 또는 형광 검출을 위한), 방사성 표지, 또는 분자 생물학 또는 의학 진단에서 일반적으로 사용되는 임의의 다른 검출 표지일 수 있다. 당업자는 이러한 분석법의 다양한 변형을 쉽게 알 수 있다. 예를 들어, 시료의 항체가 고체 지지체 상에 고정화되고, 폴리펩티드 (또는 올리고머성 폴리펩티드)가 항체와 접촉된 다음, 폴리펩티드 (또는 올리고머성 폴리펩티드)는 폴리펩티드 (또는 올리고머성 폴리펩티드)의 융합 단백질 또는 친화성 태그를 인식하는 항체 또는 리간드를 이용하여 검출될 수 있다.
또한, 구체예들은 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드를 시료와 접촉시키는 것을 포함하는, 시료를 분석하는 방법을 포함한다. 추가의 구체예들은 시료가 항 -HIV 항체를 포함하는지 여부를 결정하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드를 시료와 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 또한, 구체예들은 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드를 시료와 접촉시키고 항체와 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드 사이의 결합 친화도를 측정하는 것을 포함하는, 시료를 분삭하는 방법을 포함한다. 상기 시료는 인간으로부터 얻은 체액과 같은 인간 시료일 수 있다. 상기 시료는 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청, 타액 또는 뺨 면봉일 수 있다. 상기 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 타액 또는 뺨 세포를 포함할 수있다. 상기 시료는 정자 시료일 수 있다.
VI. 약학적 조성물(Pharmaceutical compositions)
본 발명의 다양한 구체예들은 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 본원에 기재된 올리고머성 폴리펩티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어 백신일 수 있다.
본 발명의 다양한 구체예들은 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 본원에 기재된 바와 같은 올리고머성 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 "예방하는(preventing)"이란 용어는 조성물을 투여받지 않는 다른 유사한 환자에 비해 환자가 HIV에 감염 될 가능성을 감소시키기 위해 환자에게 조성물을 투여하는 것을 포함하는 예방을 의미한다. 또한, 예방이라는 용어는 조성물을 투여받지 않는 다른 유사한 환자군과 비교하여 HIV에 감염된 군에서 환자들의 수를 감소시키기 위해 환자군에게 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다양한 구체예들은 본원에 기재된 구체예들에 따라 백신을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
환자가 HIV에 감염될 수 있거나, 환자가 HIV에 노출되었을 수 있거나, 환자가 HIV에 노출되고/되거나 HIV에 감염될 증가된 위험을 나타낼 수 있다.
VII. 항체를 선택하는 방법(Methods of selecting antibodies)
구체예들은 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드 (예를 들어, 이량체성 폴리펩티드)를 동물에게 투여하는 것을 포함하는 항체 생성 방법을 추가로 포함한다. 상기 동물은 예를 들어, 마우스, 토끼, 쥐, 햄스터, 기니아 피그, 염소, 양, 말, 또는 닭일 수 있다.
추가의 구체예들은 항체를 함유하는 시료를 분석하는 방법으로서, 시료를 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드 (예를 들어, 이량체성, 삼량체 또는 사량체성 폴리펩티드)와 접촉시키고 항체와 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드 사이의 결합 친화도를 측정하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 상기 결합 친화도는 상대적인 결합 친화도일 수 있으며, 예를 들어, 결합 친화도는 시료에 존재하는 하나 이상의 상이한 항체들의 결합 친화도에 비례할 수 있거나 또는 그렇지 않으면 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 분석될 수 있다. 마찬가지로, 결합 친화도는 정량적 결합 친화도일 수 있으며, 예를 들어, 상기 방법은 ± 1 차, ±50 %, ±10 % 등과 같은 바람직한 범위의 확실성 내에서 해리 상수 (KD)를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 항체 친화도 성숙(antibody affinity maturation) 방법일 수 있다.
또한, 구체예들은 복수의 항체로부터 항-HIV 항체를 선택하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드 (예를 들어, 이량체성 폴리펩티드)를 복수의 항체를 함유하는 조성물과 접촉시키고, 조성물 내의 다른 항체와 비교하여 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드에 대한 높은 결합 친화도를 갖는 항체를 확인함으로써 항-HIV 항체를 선택하는 것을 포함한다. 상기 방법은 본원에 기재된 gp120 아미노산 서열 또는 gp41 아미노산 서열의 항원 결정기에 특이적으로 결합하는 항-HIV 항체를 선택하는 방법일 수있다.
VIII. 생체 시료를 선택하는 방법(Methods of selecting biological samples)
또한, 추가의 구체예들은 인간 생체 시료들의 공급물로부터 생체 시료를 선택하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 또는 올리고머성 폴리펩티드 (예를 들어, 이량체성 폴리펩티드)와 항원-항체 복합체를 형성하는 항체를 포함하는 시료를 상기 공급물로부터 선택하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 이는 공급물로부터 제거하기 위한 HIV 양성 시료를 확인하는데 유용하다. 특히 공급물이 혈액 공급물인 경우에 적합하다. 선택되지 않은 시료는 혈액 관련 제품의 제조에 사용될 수 있다. HIV 양성 시료를 확인함으로써, 상기 방법은 양성 시료의 농축(enrichment)에 유용할 수도 있다.
또한, 구체예들은 본 발명에 따른 면역분석 시약과 항원-항체 복합체를 형성하는 항체를 포함하지 않는 시료를 공급물부터 선택하는 것을 포함하는, 인간 생체 시료들의 공급물로부터 생체 시료를 선택하는 방법을 포함한다. 이는 혈액 관련 제품의 제조에 유용한 생체 시료를 확인하는데 유용하다.
예시
실시예 1. HIV 외피 단백질의 에피토프를 포함하는 폴리펩티드의 디자인
HIV 외피 단백질의 에피토프를 함유하는 다양한 폴리펩티드를 디자인하였다. 폴리펩티드인 Env_1 내지 env_4 는 알파 나선 또는 베타 시트 링커 서열을 이용하여 함께 스티칭(stitch)한 LANL HIV-1 gp160 외피 에피토프 맵 (https://www.hiv.lanl.gov/content/immunology/maps/ab/gp160.html)에서 유래된 gp120 인간 B 세포 에피토프를 사용하여 디자인하였다. 또한, 이러한 서열은 뮤린 IgG CH2/CH3 영역에 융합하였다. 몇몇 버전에서, IgG 힌지 영역이 포함되어 이량체의 형성을 가능하게 하였다. 폴리펩티드 env_5 는 p53의 사량체화 모티프에 융합 된 동일한 SYN-gp120 서열을 사용하여 디자인하였다. 폴리펩티드 env_6 은 GCN4의 삼량체화 모티프에 융합된 SYN-gp120 서열을 사용하여 디자인하였다. 폴리펩티드 env_7은 클라트린의 삼량체화 모티프에 융합된 SYN-gp120 서열을 사용하여 디자인하였다. 폴리펩티드 env_8 및 env_9는, "SYN-gp41"에 의해 지정된 알파 나선 링커와 함께 스티칭되고 힌지 영역을 갖거나 갖지 않는 IgG CH2/CH3 도메인에 융합된 gp41에 해당하는 LANL HIV gp160 에피토프 맵으로부터의 인간 B 세포 에피토프를 사용하여 디자인하였다. 폴리펩티드 env_10 내지 env_17은 힌지 영역을 갖거나 갖지 않는 IgG CH2/CH3 도메인 또는 gp120의 V3 루프에 융합된 RCSB 단백질 데이터 뱅크 (PDB) 엔트리 5TE4 및 5T33로부터의 아미노산 서열로부터 유래된 HIV-1 gp120 서열을 사용하여 디자인하였다. 폴리펩티드 env_14 내지 env_17은 알파-나선 링커에 이어 IgG CH2/CH3 도메인의 C-말단에 융합된 RCSB 단백질 데이터 뱅크 (PDB) 엔트리 5V8L로부터의 아미노산 서열로부터 유래된 HIV-1 gp41 서열의 일부를 추가로 포함한다. 폴리펩티드 env_18 및 env_19는 힌지 영역을 갖거나 갖지 않는 IgG CH2/CH3 도메인에 각각 융합된 PDB 엔트리 5V8L로부터 유래된 gp41 서열을 사용하여 디자인하였다. 폴리펩티드 env_20은 하나의 에피토프 영역이 연장된 폴리펩티드 env_8의 변형체이다. 폴리펩티드 env_21은 SYN-gp120 도메인이 C- 말단에서 융합된 폴리펩티드 env_20과 동일하였다. 폴리펩티드 env_22는, NCBI 참조 서열 NP_579895로부터 유래되고 gp41과 gp120 서열 사이에 IgG CH2/CH3 도메인을 갖는 SYN-gp120 서열에 융합된 끝이 잘린(truncated) gp41 서열이었다. 폴리펩티드 env_23 및 env_24는 HIV-1 외피 단백질 에피토프로부터 유래되고 그의 C- 또는 N-말단에서 IgG CH2/CH3 도메인에 각각 융합되었다. 폴리펩티드 env_25 내지 env_27은 클레이드(Clade) A, 클레이드 C, 및 HIV 외피 단백질 에피토프에 해당하는 컨센서스 서열이었다. 폴리펩티드 env_28 및 env_29는 이의 N- 또는 C-말단에서 IgG CH2/CH3 도메인에 각각 융합된 HIV-2 외피 단백질 에피토프에 해당한다. 폴리펩티드 env_30 및 env_31은 이의 N- 또는 C- 말단에서 IgG CH2/CH3 도메인에 각각 융합된 HIV-1 외피 단백질 에피토프에 해당한다. 폴리펩티드 env_32 및 env_33은 각각 이의 N- 또는 C-말단에서 융합된 IgG CH2/CH3 도메인을 갖는 폴리펩티드 env_22에서 사용된 것과 동일한 gp41 서열에 해당한다. 폴리펩티드 env_34는 폴리펩티드 env_35 내지 env_38에 대한 대조군으로 사용된 미국 특허 제 6,284,248 호의 서열 번호 10으로부터 유래된 gp160 서열에 해당한다. 이러한 서열은 막관통 서열을 포함하지 않고, 돌연변이된 gp120/gp41 절단 부위를 갖는다. 폴리펩티드 env_35 내지 env38은 클레이드 A, C, AE, 및 폴리펩티드 env_34의 서열과 정렬된 컨센서스 서열로부터 유래된 외피 서열에 해당한다. 폴리펩티드 env_39는 gp120과 gp41 서열 사이에 IgG CH2/CH3 도메인을 갖는 NCBI 참조 서열 NP_579895로부터 유래된 끝이 잘린 gp41 서열에 융합된 HIV-1 gp120 클레이드 B 외피 단백질 에피토프로부터 유도되었다. 폴리펩티드 env_40은 더욱 긴 링커를 이용하여 IgG CH2/CH3 도메인과 함께 융합된 끝이 잘린 gp41인 HIV-1 gp120 외피의 동일한 서열에 해당한다. 폴리펩티드 env_41은 gp41과 gp120 서열 사이에 IgG CH2/CH3 도메인을 갖는 HIV-1 gp120 외피 단백질 에피토프에 그의 C-말단에서 융합된 NCBI 참조 서열 NP_579895로부터 유래된 끝이 잘린 gp41 서열에 해당한다. 폴리펩티드 env_42 내지 env_44는 env_40 폴리펩티드와 유사하지만, 각각 클레이드 A, AE 및 AG 균주로부터의 gp120 서열을 사용한다. 폴리펩티드 env_45는 폴리펩티드 env_40과 유사하지만, 컨센서스 gp120 서열을 사용한다. 폴리펩티드 env_46은 gp120과 p24 서열 사이에 IgG CH2/CH3 도메인을 갖는 HIV-1 캡시드 단백질 p24 서열에 융합된 HIV-1 gp120 클레이드 B 외피 단백질 에피토프로부터 유래되었다. 폴리펩티드 env_47은 p24와 gp120 서열 사이에 IgG CH2/CH3 도메인을 갖는 HIV-1 gp120 클레이드 B 외피 단백질 에피토프에 융합된 HIV-1 캡시드 단백질 p24 서열로부터 유래되었다. 폴리펩티드 env_48은 p24 단백질의 선택된 에피토프가 제거된 폴리펩티드 env_46과 유사하다. 폴리펩티드 env_49는 p24 단백질의 선택된 에피토프가 제거된 폴리펩티드 env_47과 유사하다. 폴리펩티드 env_50은 선택된 p24 돌연변이를 갖는 폴리펩티드 env_46과 유사하다. 폴리펩티드 env_51은 선택된 p24 돌연변이를 갖는 폴리펩티드 env_47과 유사하다. 폴리펩티드 env_52는 p24 서열에서 선택된 알라닌 치환을 갖는 폴리펩티드 env_46과 유사하다. 폴리펩티드 env_53은 p24 서열에서 선택된 알라닌 치환을 갖는 폴리펩티드 env_47과 유사하다. 폴리펩티드 env_54는 그의 C-말단에서 HIV-1 gp120 단백질 및 IgG CH2/CH3 도메인에 융합된 HIV-1 gp41 서열에 해당한다.
env_1에서 env_38까지 각각 번호가 매겨진 "폴리펩티드"는 서열 번호 1 내지 서열 번호 38에 해당한다. env_39에서 env_54까지 각각 번호가 주어진 "폴리펩티드"는 서열 번호 91 내지 서열 번호 106에 해당한다.
실시예 2. env 재조합 폴리펩티드의 모델
실시예 1에서 기재되어 있고 서열 번호 1 내지 38 및 서열 번호 91 내지 106에 각각 기재된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 env_1 내지 env_38 및 env_39 내지 env_54의 구조들은 Cyrus Biotech 단백질 모델링 도구 내에서 Rosetta 소프트웨어를 사용하여 예측하거나, PyMol를 이용하여 PDB로부터의 알려진 구조들을 서로 수동으로 스티칭(stitching)함으로써 예측하였다. 도 2 내지 도 40 및 도 44는 PyMol에서 부여되었다. 융합 단백질은 어두운 회색으로 도시되고, HIV 외피 단백질 (하나 이상의 에피토프를 포함하는)의 아미노산 서열은 밝은 회색으로 도시되어 있다.
도 2는 서열 번호 1 및 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위들을 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 3은 서열 번호 2 및 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위들을 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 4는 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 5는 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 6은 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 7은 서열 번호 8 및 서열 번호 20에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위들을 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 8은 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 9는 서열 번호 10, 서열번호 11 및 서열 번호 12에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위들을 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 10은 서열 번호 13 또는 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 두 개의 단량체성 폴리펩티드들로부터 형성된 이량체성 폴리펩티드를 나타내는 이량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 11은 서열 번호 14 및 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위들을 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 12는 서열 번호 15 또는 서열 번호 17에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 두 개의 단량체성 폴리펩티드들로부터 형성된 이량체성 폴리펩티드를 나타내는 이량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 13은 서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 14는 서열 번호 19에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 두 개의 단량체성 폴리펩티드들로부터 형성된 이량체성 폴리펩티드를 나타내는 이량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 15는 서열 번호 21에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 16은 서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 17은 서열 번호 23에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 18은 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26 및 서열 번호 27에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위들을 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 19는 서열 번호 28에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 20은 서열 번호 29에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 21은 서열 번호 30에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 22는 서열 번호 31에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 23은 서열 번호 32에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 24는 서열 번호 33에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 25는 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37 및 서열 번호 38에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위들을 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 26은 서열 번호 92에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 27은 서열 번호 93에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 28은 서열 번호 94에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 29는 서열 번호 95에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 30은 서열 번호 96에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 31은 서열 번호 97에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 32는 서열 번호 98에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 33은 서열 번호 99에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 34는 서열 번호 100에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 35는 서열 번호 101에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 36은 서열 번호 102에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 37은 서열 번호 103에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 38은 서열 번호 104에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 39는 서열 번호 105에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 40은 서열 번호 106에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
도 44는 서열 번호 91에 기재된 아미노산 서열에 의해 암호화되는 단량체성 아단위를 나타내는 단량체성 폴리펩티드의 모델이다.
실시예 3. 재조합 폴리펩티드의 클로닝 및 발현
폴리펩티드 env_1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 env_18을 클로닝하고, 포유동물 세포에서 발현시키고, 그 세포 상등액을 분리했다. 그 세포 상등액으로부터의 단백질을 환원성 및 비환원성 조건하에서 진행된 4-20 % 트리스-글리신 TGXTM 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 (SDS-PAGE) 겔 상에서 분석했다. 상기 겔을 InstantBlueTM 단백질 염료로 염색했다. 폴리펩티드 env_1, 2, 3, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18은 검출가능한 수준으로 발현되었다 (도 41 및 도 42).
실시예 4. 포유동물 발현 재조합 폴리펩티드는 ELISA에 의해 기증 시료에서 HIV 항체를 검출할 수 있다
효소 면역 흡착 분석법 (ELISA)을 이용하여, 포유동물 발현 HIV env 재조합 폴리펩티드가 효모 발현 HIV 항원 Env13 (대조군)이 놓친 기증자로부터의 혈장 시료에서 HIV 항체를 검출할 수 있는지를 결정하였다.
간략히 말해서, 다중-웰 플레이트의 웰을 대조 항원 Env13 (효모)를 포함하는 동일한 몰 농도에서 50 μl의 각각의 항원으로 실온에서 밤새 코팅하였다. 배양 후, 상기 플레이트를 340 μl의 세척 완충액으로 2 회 세척한 다음, 실온에서 90 분간 블로킹 완충액으로 블로킹했다. 플레이트를 블로킹한 후, 블로킹 완충액을 웰로부터 흡인 제거하고 5 μl의 각각의 기증 시료를 50 μl의 표본 희석제와 함께 웰에 첨가하였다. 다음에, 플레이트를 커버하고 37 ℃에서 45 분간 배양했다. 그 후, 플레이트를 340 μl의 1x 세척 완충액으로 4 회 세척하고, 50μl의 항-IgG-HRP 접합체를 각각의 웰에 첨가했다. 플레이트를 커버하고, 37 ℃에서 45 분간 다시 배양하고 340μl의 1x 세척 완충액으로 다시 세척했다. 12 ml의 기질 완충액 당 OPD (20 mg)의 정제를 용해시켜서 기질 용액을 제조했다. 다음에, 50 μl의 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 암소에서 실온으로 30 분간 추가로 배양했다. 끝으로, 15 μl의 4N H2SO4를 각각의 웰에 첨가하여 반응을 정지시켰다. 490 nm에서 흡수 분광분석을 통해 서양고추냉이 퍼옥시다제의 생성물로의 전환을 모니터링함으로써 결합된 항원을 정량했다. 최대 337 개의 시료가 검사되었다.
대조군 항원 Env13 (효모)는 검사된 337 개의 시료들 중 307 개의 시료에서만 양성 히트(hit)를 검출하였다. 포유동물 유래의 env 항원들은 대부분 Env13 이 놓친 양성 히트를 검출할 수 있었다. Env13 (효모)가 놓친 모든 시료는 낮은 역가 시료인 것으로 보였다. 그러나, 포유동물 유래 env 폴리펩티드는 Env13 (효모 발현)이 놓친 시료를 4 개까지 커버할 수 있었다.
다음 표 1의 결과는 신규한 포유동물 유래 env 재조합 폴리펩티드가 종래의 항원 Env13 (효모)이 놓친 기증 시료에서 HIV 항체의 검출을 가능하게 한다는 것을 입증한다.
Env 항원 | 검사된 시료의 총 수 | 전체 양성 히트 | 독특한 히트(Env13 (효모)가 놓친)의 수 |
대조군 Env13 (효모) | 337 | 307 | |
env_5 | 337 | 224 | 4 |
env_11 | 337 | 288 | 3 |
env_20 | 337 | 280 | 4 |
env_22 | 154 | 42 | 4 |
env_23 | 146 | 109 | 3 |
env_32 | 32 | 23 | 4 |
env_40 | 31 | 25 | 4 |
env_41 | 30 | 28 | 3 |
env_43 | 154 | 112 | 4 |
env_44 | 32 | 31 | 4 |
env_46 | 136 | 101 | 4 |
env_48 | 154 | 112 | 4 |
<110> GRIFOLS DIAGNOSTIC SOLUTIONS INC.
<120> NOVEL MAMMALIAN EXPRESSED HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS ENVELOPE
PROTEIN ANTIGENS
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<160> 111
<170> PatentIn version 3.5
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Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Asn Met Trp Lys Asn Asp Met Val Glu Gln Met His
20 25 30
Glu Asp Ile Ile Ser Leu Trp Cys Thr Asp Leu Lys Asn Asp Thr Asn
35 40 45
Thr Asn Ser Ser Ser Gly Arg Met Ile Met Glu Lys Ala Glu Ala Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Lys Glu Tyr Ala Phe Phe Tyr Lys Leu Asp Ile Ile Pro Ile Asp Asn
85 90 95
Asp Thr Thr Ser Tyr Lys Leu Thr Ser Cys Ala Glu Ala Ala Ala Lys
100 105 110
Glu Ala Ala Ala Lys Ala Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala
115 120 125
Gly Phe Ala Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly
130 135 140
Pro Cys Thr Asn Val Ser Thr Val Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr
145 150 155 160
Arg Lys Arg Ile Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr
165 170 175
Ile Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Phe Gly Asn
180 185 190
Asn Lys Thr Ile Ile Phe Lys Gln Ser Ser Gly Gly Asp Ala Glu Ala
195 200 205
Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu
210 215 220
Ala Ala Ala Lys Ala Pro Cys Arg Ile Lys Gln Ile Ile Asn Met Trp
225 230 235 240
Gln Lys Val Gly Lys Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser Gly Gln Ile
245 250 255
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Leu Thr Arg Asp
260 265 270
Gly Gly Asn Ser Asn Asn Glu Ser Glu Ile Phe Arg Pro Gly Gly Gly
275 280 285
Asp Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ile Glu Pro
290 295 300
Leu Gly Val Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu
305 310 315 320
Lys Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
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Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
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Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
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Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
370 375 380
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
385 390 395 400
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
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Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
420 425 430
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
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Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
450 455 460
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
465 470 475 480
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
485 490 495
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
500 505 510
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
515 520 525
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
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65 70 75 80
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Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu Lys Arg Gly Gly Gly Pro Ser
355 360 365
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370 375 380
Ser Leu Trp Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
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Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
420 425 430
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
435 440 445
His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
450 455 460
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
465 470 475 480
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
485 490 495
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Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
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Glu Asp Ile Ile Ser Leu Trp Cys Thr Asp Leu Lys Asn Asp Thr Asn
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Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Thr Ser Ile Arg Gly Lys Val Gln
65 70 75 80
Lys Glu Tyr Ala Phe Phe Tyr Lys Leu Asp Ile Ile Pro Ile Asp Asn
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Asp Thr Thr Ser Tyr Lys Leu Thr Ser Cys Ala Glu Ala Ala Ala Lys
100 105 110
Glu Ala Ala Ala Lys Ala Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala
115 120 125
Gly Phe Ala Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly
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Arg Lys Arg Ile Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr
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Gly Gly Asn Ser Asn Asn Glu Ser Glu Ile Phe Arg Pro Gly Gly Gly
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Asp Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ile Glu Pro
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Leu Gly Val Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu
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Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp
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Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe
370 375 380
Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp
385 390 395 400
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe
405 410 415
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys
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Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp
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Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys
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Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Leu Thr Arg Asp
260 265 270
Gly Gly Asn Ser Asn Asn Glu Ser Glu Ile Phe Arg Pro Gly Gly Gly
275 280 285
Asp Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ile Glu Pro
290 295 300
Leu Gly Val Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu
305 310 315 320
Lys Gly Gly Gly Pro Ser Gly Gly Gly Pro Ser Lys Pro Leu Asp Gly
325 330 335
Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu Arg Phe Glu Met Phe
340 345 350
Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys
355 360 365
Glu Pro Gly His His His His His His His
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<212> PRT
<213> Synthetic
<400> 6
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
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Val Thr Asn Ser Cys Thr Asp Leu Lys Asn Asp Thr Asn Thr Asn Ser
20 25 30
Ser Ser Gly Arg Met Ile Met Glu Lys Thr Trp Ile Gln Asn Pro Gly
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Thr Lys Trp Tyr Gln Asn Pro Gly Thr Lys Ile Tyr Thr Thr Ser Ile
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Arg Gly Lys Val Gln Lys Glu Tyr Ala Phe Phe Tyr Lys Leu Asp Ile
65 70 75 80
Ile Pro Ile Asp Asn Asp Thr Thr Ser Tyr Lys Leu Thr Ser Cys Thr
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Ile Tyr Thr Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala
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Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Thr
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245 250 255
Ile Ile Asn Met Trp Gln Lys Val Gly Lys Ala Met Tyr Ala Pro Pro
260 265 270
Ile Ser Gly Gln Ile Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
275 280 285
Ala Leu Thr Arg Asp Gly Gly Asn Ser Asn Asn Glu Ser Glu Ile Phe
290 295 300
Arg Pro Gly Gly Gly Asp Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala
305 310 315 320
Lys Ala Ile Glu Pro Leu Gly Val Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg
325 330 335
Val Val Gln Arg Glu Lys Arg Gly Gly Gly Pro Ser Asn Met Trp Lys
340 345 350
Asn Asp Met Val Glu Gln Met His Glu Asp Ile Ile Ser Leu Trp Gly
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Gly Gly Pro Ser Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln Ala
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Tyr Val Arg Lys Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu His
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His His His His His
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<213> Synthetic
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Tyr Gln Asn Pro Gly Thr Lys Ile Tyr Thr Pro Cys Arg Ile Lys Gln
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Ile Ile Asn Met Trp Gln Lys Val Gly Lys Ala Met Tyr Ala Pro Pro
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Ile Ser Gly Gln Ile Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
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Lys Ala Ile Glu Pro Leu Gly Val Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg
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Gly Gly Pro Ser Gly Gly Gly Pro Ser Gly Ser His Met Trp Lys Gln
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Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp
450 455 460
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Phe Asn Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
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Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Leu
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Pro Glu Val Ser
180 185 190
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr
195 200 205
Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp
210 215 220
Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr
225 230 235 240
Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser
245 250 255
Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
260 265 270
Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
275 280 285
Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr
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Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr
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Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln
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Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met
340 345 350
Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys
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Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu
370 375 380
Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly
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Lys
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<213> Synthetic
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Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
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Trp Gly Trp Lys Trp Gly Thr Met Leu Leu Gly Ile Leu Met Ile Cys
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Ser Ala Thr Glu Lys Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val
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Trp Lys Glu Ala Thr Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala
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Tyr Asp Thr Glu Val His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro
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Asn Ser Ser Asn Thr Asn Ser Ser Ser Gly Glu Met Met Met Glu Lys
165 170 175
Gly Glu Ile Lys Asn Cys Ser Phe Asn Ile Ser Thr Ser Ile Arg Gly
180 185 190
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210 215 220
Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile
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245 250 255
Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Thr Asn Val Ser Thr Val Gln Cys
260 265 270
Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Ser Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly
275 280 285
Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val Val Ile Arg Ser Ala Asn Phe Thr Asp
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Asn Ala Lys Thr Ile Ile Val Gln Leu Asn Gln Ser Val Glu Ile Asn
305 310 315 320
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325 330 335
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355 360 365
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370 375 380
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Leu Trp Asn Leu Leu Leu Tyr Trp Gly Arg Glu Leu Lys Ile Ser Ala
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Ile Asn Leu Leu Asp Thr Ile Ala Ile Ala Val Ala Gly Trp Thr Asp
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Arg Val Ile Glu Ile Gly Gln Arg Ile Cys Arg Ala Ile Leu Asn Ile
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Pro Arg Arg Ile Arg Gln Gly Leu Glu Arg Ala Leu Leu
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<213> Human immunodeficiency virus
<400> 43
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<213> Human immunodeficiency virus
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Val Pro Ile Asp Asp Asn Asn Ser Tyr Gln Tyr Arg Leu Ile Asn Cys
180 185 190
Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val Ser Phe Glu Pro
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Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala Ile Leu Lys Cys
210 215 220
Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Thr Asn Val Ser Thr
225 230 235 240
Val Gln Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Ser Thr Gln Leu Leu
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Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Gln Val Ile Ile Arg Ser Lys Asn
260 265 270
Ile Ser Asp Asn Thr Lys Asn Ile Ile Val Gln Leu Asn Lys Pro Val
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Glu Ile Thr Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg Lys Ser Ile His
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Leu Gly Pro Gly Gln Ala Phe Tyr Ala Thr Gly Asp Ile Ile Gly Asp
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Ile Arg Gln Ala His Cys Asn Ile Ser Gly Lys Lys Trp Asn Lys Thr
325 330 335
Leu His Gln Val Val Thr Gln Leu Gly Lys Tyr Phe Asp Asn Arg Thr
340 345 350
Ile Ile Phe Lys Pro His Ser Gly Gly Asp Met Glu Val Thr Thr His
355 360 365
Ser Phe Asn Cys Arg Gly Glu Phe Phe Tyr Cys Asn Thr Ser Gly Leu
370 375 380
Phe Asn Ser Ser Trp Thr Asn Ser Thr Asn Asp Thr Lys Asn Ile Ile
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Ser Asn Ile Thr Gly Leu Ile Leu Thr Phe Asp Glu Gly Asn Asn Thr
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450 455 460
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465 470 475 480
Pro Thr Glu Ala Arg Arg Arg Val Val Glu Arg Glu Lys Arg Ala Val
485 490 495
Gly Met Gly Ala Phe Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr
500 505 510
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Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Ser Asn Leu Leu Arg Ala Ile Gln Ala
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Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Asn Val Pro
580 585 590
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595 600 605
Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Lys Gln Ile Asn Asn Tyr Thr Glu Glu
610 615 620
Ile Tyr Arg Leu Leu Glu Val Ser Gln Thr Gln Gln Glu Lys Asn Glu
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645 650 655
Ser Ile Thr Asn Trp Leu Trp Tyr Ile Lys Ile Phe Ile Met Ile Val
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Gly Gly Leu Ile Gly Leu Arg Ile Ile Phe Ala Val Leu Ser Ile Val
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<210> 53
<211> 854
<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus
<400> 53
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<210> 54
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<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus type 1
<400> 54
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<210> 55
<211> 840
<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus
<400> 55
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340 345 350
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355 360 365
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<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus
<400> 56
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Gly Thr Leu Ile Leu Gly Leu Val Ile Ile Cys Ser Ala Ser Lys Asn
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
Asp Met Arg Asp Asn Trp Arg Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Val
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485 490 495
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Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Val Leu Ala Leu Glu Ser
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Ile Lys Ile Phe Ile Met Ile Val Gly Gly Leu Ile Gly Leu Arg Ile
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Ile Lys Gln Ile Val Asn Met Trp Gln Glu Val Gly Arg Ala Met Tyr
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Ala Ala Pro Ile Ala Gly Asn Ile Thr Cys Thr Ser Asn Ile Thr Gly
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Leu Leu Leu Thr Arg Asp Gly Gly His Asn Glu Thr Asn Lys Thr Glu
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Thr Phe Arg Pro Gly Gly Gly Asn Met Lys Asp Asn Trp Arg Ser Glu
450 455 460
Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Val Glu Ile Glu Pro Leu Gly Val Ala Pro
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Thr Arg Ala Lys Arg Gln Val Val Lys Arg Glu Lys Arg Ala Val Gly
485 490 495
Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met
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Gly Ala Ala Ser Ile Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser
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Gly Ile Val Gln Gln Gln Ser Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln
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Arg Val Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly
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Asn Ser Ser Trp Ser Asn Lys Ser Gln Glu Glu Ile Trp Glu Asn Met
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Ile Ser Asn Trp Leu Trp Tyr Ile Arg Ile Phe Ile Met Ile Val Gly
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Gly Leu Ile Gly Leu Arg Ile Val Phe Ala Val Leu Ser Ile Val Asn
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Arg Val Arg Lys Gly Tyr Ser Pro Leu Ser Leu Gln Thr His Ile Pro
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Ser Pro Arg Glu Pro Asp Arg Pro Glu Gly Ile Glu Glu Gly Gly Gly
705 710 715 720
Glu Gln Gly Lys Asp Arg Ser Val Arg Leu Val Asn Gly Phe Leu Ala
725 730 735
Leu Ile Trp Asp Asp Leu Arg Ser Leu Cys Leu Phe Ser Tyr His Arg
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Arg Arg Gly Trp Glu Val Leu Lys Tyr Trp Trp Asn Leu Leu Gln Tyr
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<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus
<400> 62
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115 120 125
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260 265 270
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
His Ser Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr Cys Asn Thr Thr Gln
370 375 380
Leu Phe Asn Ser Thr Trp Arg Ser Asn Ser Thr Trp Asn Asp Thr Thr
385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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450 455 460
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20
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<213> Human immunodeficiency virus
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Ile Phe Ile Met Ile Val Gly Gly Leu Ile Gly Leu Arg Ile Val Ile
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<213> Synthetic
<400> 82
Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln Ala Tyr Val Arg Lys
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<213> Synthetic
<400> 83
Gly Ser His Met Trp Lys Gln Ser Val Glu Leu Ala Lys Lys Asp Ser
1 5 10 15
Leu Tyr Lys Asp Ala Met Gln Tyr Ala Ser Glu Ser Lys Asp Thr Glu
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20
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<213> Synthetic
<400> 86
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
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Tyr Arg Leu Ile Asn Cys Asn Thr Ser Ala Ile Thr Gln Ala Cys Pro
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Lys Val Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly
180 185 190
Phe Ala Ile Leu Lys Cys Lys Asp Thr Glu Phe Asn Gly Thr Gly Pro
195 200 205
Cys Lys Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val
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Ile Ser Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Gly Ile
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Thr Arg Lys Gly Val Arg Ile Gly Pro Gly Gln Ala Phe Tyr Ala Thr
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595 600 605
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660 665 670
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675 680 685
Ile Ser Pro Arg Thr Leu Asn Ala Trp Val Lys Val Val Glu Glu Lys
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740 745 750
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755 760 765
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Ile Thr Thr Glu Leu Lys Asp Lys Lys Gln Gln Val Tyr Ser Leu Phe
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Tyr Lys Leu Asp Val Val Gln Ile Asn Glu Lys Asn Glu Thr Asp Lys
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Tyr Arg Leu Ile Asn Cys Asn Thr Ser Ala Ile Thr Gln Ala Cys Pro
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Lys Val Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly
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Phe Ala Ile Leu Lys Cys Lys Asp Thr Glu Phe Asn Gly Thr Gly Pro
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Ile Ser Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Gly Ile
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Gln Leu Asp Lys Ala Val Lys Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn
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Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn
355 360 365
Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
370 375 380
Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu
385 390 395 400
Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe
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Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala
420 425 430
Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr
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Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly
450 455 460
Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His
465 470 475 480
Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser
485 490 495
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Gly Ser Met Val Phe Arg Pro Gly Gly Gly Asp Met Arg Asp
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Asn Trp Arg Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Ile Lys Ile Glu Pro
530 535 540
Leu Gly Ile Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu
545 550 555 560
Lys Arg Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn
565 570 575
Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr
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Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Val Leu Ala Val Glu Arg
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645 650 655
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<400> 106
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met Gly Ala Ala Ser Met Thr Leu Thr Val
35 40 45
Gln Ala Arg Asn Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Ser Asn Leu
50 55 60
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Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Val Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu
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115 120 125
Ser Glu Ile Trp Asp Asn Met Thr Trp Leu Gln Trp Asp Lys Glu Ile
130 135 140
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145 150 155 160
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Asp Leu Leu Ala Leu Asp Lys Trp Ala
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Ser Leu Trp Asn Trp Phe Asp Ile Thr Asn Trp Leu Trp Tyr Ile Gln
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Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
225 230 235 240
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
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260 265 270
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Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn
340 345 350
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355 360 365
Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
370 375 380
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
385 390 395 400
Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu
405 410 415
Ala Ala Ala Lys Ala Ala Trp Glu Asp Ala Asp Thr Thr Leu Phe Cys
420 425 430
Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Ser Thr Glu Lys His Asn Val Trp Ala
435 440 445
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<400> 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<210> 111
<211> 5
<212> PRT
<213> Synthetic
<400> 111
Gly Gly Gly Pro Ser
1 5
Claims (32)
- 선도 펩티드(leader peptide),
융합 단백질(fusion protein),
HIV gp41 단백질의 적어도 하나의 에피토프(epitope), 또는 HIV gp120 단백질의 적어도 하나의 에피토프, 또는
HIV gp41 단백질의 적어도 하나의 에피토프 및 HIV gp120 단백질의 적어도 하나의 에피토프, 및 링커
를 포함하는 재조합 폴리펩티드로서;
상기 융합 단백질은 HIV에 의해 암호화되지 않는 영역을 포함하고, 상기 영역은 항체의 Fc 도메인, p53 도메인, GCN4 도메인 또는 클라트린 도메인으로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 융합 단백질은 그의 아미노산 서열이 서열번호 77, 서열번호 78, 서열번호 80 또는 서열번호 107로 이루어진 군에서 선택되는 항체 Fc 도메인을 포함하고,
상기 재조합 폴리펩티드는 막관통 도메인이 없으며,
상기 재조합 폴리펩티드는 HIV 외피 단백질의 적어도 2개의 에피토프를 포함하고,
각 에피토프는 HIV에 의해 암호화 되지않는 아미노산 서열을 갖는 링커(linker), 또는 HIV에 의해 암호화 되지않는 아미노산 서열을 갖는 링커와 융합단백질에 의해 또 다른 에피토프에 연결되어 있는,
재조합 폴리펩티드. - 제 1 항에 있어서, 상기 각각의 에피토프를 또 다른 에피토프에 연결하는 링커는 서열번호 73, 서열번호 74, 서열번호 75, 서열번호 76, 서열번호 109, 서열번호 110 또는 서열번호 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 폴리펩티드.
- 제 1 항에 있어서,
상기 항체 Fc 도메인은 올리고머화 도메인이 없고;
항체 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 77, 또는 서열번호 80으로 이루어진 군에서 선택되며; 그리고
상기 재조합 폴리펩티드가 단량체인, 재조합 폴리펩티드. - 제 1 항에 있어서, 상기 항체 Fc 도메인은 서열번호 78 또는 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열을 갖는 이량체화 도메인을 포함하고, 상기 재조합 폴리펩티드는 이량체인, 재조합 폴리펩티드.
- 제 1 항에 있어서, 상기 융합 단백질은 서열번호 81, 서열번호 82, 또는 서열번호 83에 기재된 아미노산 서열을 갖는, p53, GCN4, 또는 클라트린으로 이루어진 군에서 선택된 올리고머화 도메인을 포함하고, 상기 재조합 폴리펩티드는 삼량체 또는 사량체 폴리펩티드인, 재조합 폴리펩티드.
- 제 1 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 91, 서열번호 92, 서열번호 93, 서열번호 94, 서열번호 95, 서열번호 96, 서열번호 97 또는 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 폴리펩티드.
- 제 1 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드는 폴리히스티딘 친화성 태그를 추가로 포함하는, 재조합 폴리펩티드.
- 제 1 항 또는 제 6항에 따른 재조합 폴리펩티드들 중 적어도 두 개를 포함하는 올리고머성 폴리펩티드.
- 제 1 항 또는 제 6항의 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열; 및
상기 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터,
를 포함하는 핵산. - 제 1 항 또는 제 6항의 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 단리된 세포(isolated cell)로서, 상기 단리된 세포가 포유동물 세포인, 단리된 세포.
- 제 10 항에 있어서, 상기 단리된 세포(isolated cell)가 CHO, BHK, NS0, Sp2/0, COS, C127, HEK293, HT-1080, PER.C6, HeLa 또는 Jurkat 세포인, 단리된 세포.
- 제 1 항 또는 제 6항에 따른 폴리펩티드를 포함하는 면역분석 시약으로서, 상기 면역분석 시약이 고체 지지체에 결합되어 있는, 면역분석 시약.
- 제 12 항에 있어서, 상기 고체 지지체가 비드, 막, 마이크로티터 플레이트, 폴리펩티드 칩, 또는 크로마토그래피 칼럼의 고체 상인, 면역분석 시약.
- HIV 항체를 함유하는 조성물을 분석하기 위한 기기로서, 고체 지지체 및 제 1 항 또는 제 6항의 폴리펩티드를 포함하는, 기기.
- 제 14 항에 있어서, 상기 고체 지지체가 비드, 막, 마이크로티터 플레이트, 폴리펩티드 칩, 또는 크로마토그래피 칼럼의 고체 상인, 기기.
- 항체를 함유하는 시료를 분석하는 방법으로서,
상기 시료를 제 1 항 또는 제 6항의 폴리펩티드와 접촉시키고; 그리고
상기 항체와 상기 폴리펩티드 사이의 결합 친화도를 측정하는 것을 포함하는 방법. - 제 16 항에 있어서,
상기 결합 친화도는 상대적인 결합 친화도이고,
상기 결합 친화도는 하나 이상의 상이한 항체들의 결합 친화도에 비례하기 때문에 상대적인 결합 친화도인, 방법. - 복수의 항체들로부터 항-HIV 항체를 선택하는 방법으로서,
(a) 제 1항 또는 제 6항의 폴리펩티드와
(b) 복수의 항체를 함유하는 조성물을 접촉시키고; 그리고
상기 조성물 내의 다른 항체와 비교하여 상기 폴리펩티드에 대하여 높은 결합 친화도를 갖는 항체를 확인함으로써, 항-HIV 항체를 선택하는 것을 포함하는 방법. - 약효유효성분으로 제 1항 또는 제 6항의 폴리펩티드를 포함하는, 인간 환자에서의 HIV 감염의 예방 또는 치료용 약제.
- 인간 생체 시료들의 공급물로부터 생체 시료를 선택하는 방법으로서, 제 1 항 또는 제 6항의 폴리펩티드와 항원-항체 복합체를 형성하는 항체를 포함하지 않는 시료들을 상기 공급물로부터 선택하는 것을 포함하는 방법.
- 제 8 항의 올리고머성 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열; 및
상기 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터,
를 포함하는 핵산. - 제 8 항의 올리고머성 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 단리된 세포(isolated cell)로서, 상기 단리된 세포가 포유동물 세포인, 단리된 세포.
- 제 22 항에 있어서, 상기 단리된 세포(isolated cell)가 CHO, BHK, NS0, Sp2/0, COS, C127, HEK293, HT-1080, PER.C6, HeLa 또는 Jurkat 세포인, 단리된 세포.
- 제 8 항의 올리고머성 폴리펩티드를 포함하는 면역분석 시약으로서, 상기 면역분석 시약이 고체 지지체에 결합되어 있는, 면역분석 시약.
- 제 24 항에 있어서, 상기 고체 지지체가 비드, 막, 마이크로티터 플레이트, 폴리펩티드 칩, 또는 크로마토그래피 칼럼의 고체 상인, 면역분석 시약.
- HIV 항체를 함유하는 조성물을 분석하기 위한 기기로서, 고체 지지체 및 제 8 항의 올리고머성 폴리펩티드를 포함하고, 상기 올리고머성 폴리펩티드는 상기 고체 지지체에 공유 또는 비공유 결합되어 있는, 기기.
- 제 26 항에 있어서, 상기 고체 지지체가 비드, 막, 마이크로티터 플레이트, 폴리펩티드 칩, 또는 크로마토그래피 칼럼의 고체 상인, 기기.
- 항체를 함유하는 시료를 분석하는 방법으로서,
상기 시료를 제 8 항의 올리고머성 폴리펩티드와 접촉시키고; 그리고
상기 항체와 상기 올리고머성 폴리펩티드 사이의 결합 친화도를 측정하는 것을 포함하는 방법. - 제 28 항에 있어서,
상기 결합 친화도는 상대적인 결합 친화도이고,
상기 결합 친화도는 하나 이상의 상이한 항체들의 결합 친화도에 비례하기 때문에 상대적인 결합 친화도인, 방법. - 복수의 항체들로부터 항-HIV 항체를 선택하는 방법으로서,
(a) 제 8 항의 올리고머성 폴리펩티드와
(b) 복수의 항체를 함유하는 조성물을 접촉시키고; 그리고
상기 조성물 내의 다른 항체와 비교하여 상기 올리고머성 폴리펩티드에 대하여 높은 결합 친화도를 갖는 항체를 확인함으로써, 항-HIV 항체를 선택하는 것을 포함하는 방법. - 약효유효성분으로 제 8 항의 올리고머성 폴리펩티드를 포함하는, 인간 환자에서의 HIV 감염의 예방 또는 치료용 약제.
- 인간 생체 시료들의 공급물로부터 생체 시료를 선택하는 방법으로서, 제 8 항의 올리고머성 폴리펩티드와 항원-항체 복합체를 형성하는 항체를 포함하지 않는 시료들을 상기 공급물로부터 선택하는 것을 포함하는 방법.
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