KR20210097157A - 고위험 및 초고위험 골수이형성 증후군(mds)을 위한 병용 요법 - Google Patents

고위험 및 초고위험 골수이형성 증후군(mds)을 위한 병용 요법 Download PDF

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KR20210097157A
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리차드 갈리
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메이 파마, 아이엔씨.
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Abstract

프라시노스타트 및 DNA 저메틸화제를 투여하는 단계를 포함하는 고위험 및 초고위험 MDS를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

고위험 및 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 위한 병용 요법
상호 참조
본 출원은 2018년 11월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/773,490의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
국소 염색질 구조는 일반적으로 유전자 발현 조절에 중요한 요소로 인식되고 있다. 단백질-DNA 복합체인 염색질의 구조는 단백질 구성요소인 히스톤의 번역 후 변형에 의해 크게 영향을 받는다. 히스톤의 가역적 아세틸화는 DNA에 대한 전사인자의 접근성을 변경함으로써 유전자 발현 조절의 핵심 구성요소이다. 일반적으로 히스톤 아세틸화 수준의 증가는 전사 활성 증가와 관련이 있는 반면, 아세틸화 수준의 감소는 유전자 발현 억제와 관련이 있다. 정상 세포에서는 히스톤 디아세틸레이즈(HDAC)와 히스톤 아세틸트랜스퍼레이즈가 함께 균형을 유지하기 위해 히스톤의 아세틸화 수준을 제어한다. HDAC의 억제는 아세틸화된 히스톤의 축적을 초래하여 아폽토시스, 괴사, 분화, 세포 생존, 증식 억제 및 세포정체와 같은 다양한 세포 유형 의존적 세포 반응을 초래한다.
HDAC 억제제는 암세포에 대한 그들의 치료 효과에 대하여 연구되었다. 예를 들어, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA)은 뮤린 적백혈병, 방광 및 골수종 세포주에서 분화 및/또는 아폽토시스의 강력한 유도제이다. SAHA는 시험관 내 및 생체 내에서 전립선 암세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 항암 활성에 대해 광범위하게 연구된 다른 HDAC 억제제로는 트리코스타틴 A(TSA) 및 트라폭신 B가 있다. 트리코스타틴 A는 포유류 HDAC의 가역적 억제제이다. 트라폭신 B는 포유류 HDAC의 비가역적 억제제인 고리형 테트라펩티드이다. 그러나, 이들 화합물의 생체 내 불안정성으로 인해 그들은 항암제로서 덜 바람직하다. 최근 공개된 억제제의 생체 내 활성은 생물학적 샘플에서 아세틸화된 히스톤의 양을 증가시키는 그들의 능력에 의해 직접 모니터링될 수 있다. HDAC 억제제는 신경 퇴행성 과정을 방해하는 것으로 보고되었는데, 예를 들어, HDAC 억제제는 폴리글루타민 의존성 신경퇴행을 저지한다. 또한, HDAC 억제제는 염증성 질환 및/또는 면역계 장애와 관련된 것으로 알려진 TNF, IFN, IL-1과 같은 사이토카인의 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다.
그럼에도 불구하고, 암, 신경퇴행성 질환, 혈관신생과 관련된 장애 및 염증 및/또는 면역 장애와 같은 질병의 치료에 유용하고 개선된 약학적 특성을 가질 것으로 기대되는 추가적인 HDAC 억제제 조합을 제공할 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 요약
본원에는 고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법이 개시되어 있는데, 상기 방법은 상기 환자에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(ⅰ) DNA 저메틸화제; 및
(ⅱ) 약 45 mg의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그:
Figure pct00001
화학식 (Ⅰ)
식 중,
R1은 -(CR20R21) m ―(CR22R23) n ―(CR24R25) o ―NR26R27이고;
R2는 알킬, 플루오로알킬, 시아노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 임의적으로 =O로 치환된 헤테로알킬이고;
R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시알킬, 또는 알킬이고; 및
m, n 및 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00002
화학식 (Ⅰa).
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, R26 및 R27은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, R26 및 R27은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, R1은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, R2는 에틸, 1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 2-메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 3,3,3-트리플루오로-프로필, 부틸, 3,3-디메틸-부틸, 펜틸, 2,4,4-트리메틸-펜틸, 헥실 또는 옥틸이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, R2는 부틸이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00004
.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 5-아자시티딘(아자시티딘), 5-아자데옥시시티딘(데시타빈), SGI-110, 제불라린, 또는 프로카인이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 5-아자시티딘(아자시티딘)이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 5-아자데옥시시티딘(데시타빈)이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하기 위한 것이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하기 위한 것이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 이의 치료가 필요한 환자는 이전에 DNA 저메틸화제로 치료받은 적이 없다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 이의 치료가 필요한 환자는 이전에 수혈, 조혈성장인자, 또는 먼역억제 요법으로 치료받은 적이 있다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, MDS는 화학요법 및/또는 반일치 줄기세포 이식에 대해 불응성, 비반응성, 또는 내성이 있다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 약 5 mg/m2 내지 약 125 mg/m2의 양으로 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 약 75 mg/m2의 양으로 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 경구 투여되고 저메틸화제는 정맥 내 또는 피하 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그 및 DNA 저메틸화제는 28일 주기로 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그 및 DNA 저메틸화제는 적어도 3주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그 및 DNA 저메틸화제는 적어도 4주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그 및 DNA 저메틸화제는 적어도 5주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그 및 DNA 저메틸화제는 적어도 6주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그 및 DNA 저메틸화제는 적어도 7주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그 및 DNA 저메틸화제는 적어도 8주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그 및 DNA 저메틸화제는 적어도 9주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그 및 DNA 저메틸화제는 적어도 10주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그 및 DNA 저메틸화제는 완전 관해(CR)가 관찰될 때까지 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 매 28일 주기로 3주 연속 매주 3일 동안 투여된 후, 1주 휴식이 이어진다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 매 28일 주기로 2주 연속 매주 3일 동안 투여된 후, 이어서 2주 휴식하는 단계를 더 포함한다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 매 28일 주기로 7일 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 5-2-2 스케줄로 투여된다: 28일 주기로 5일 연속 DNA 저메틸화제의 투여, 이어서 2일 휴식, 이어서 2일 연속 DNA 저메틸화제의 투여.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 이상 반응으로 인한 중단률은 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 5% 미만이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 이상 반응으로 인한 중단률은 약 4%이다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 이상 반응은 변비, 메스꺼움, 피로, 식욕 감소, 설사, 말초 부종, 저알부민혈증, 호흡 곤란, 저칼륨혈증, 구토, 현기증, 열성 호중구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 및 혈소판 감소증으로부터 선택된다.
또한, 본원에는 고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법이 개시되어 있는데, 상기 방법은 상기 환자에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(ⅰ) DNA 저메틸화제; 및
(ⅱ) 약 45 mg의 프라시노스타트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 여기서 프라시노스타트는 28일 주기로 3주 연속 매주 3일 동안 환자에게 경구 투여된 후, 1주 휴식이 이어진다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 3주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 4주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 5주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 6주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 3주기 동안 투여되고, 이어서 프라시노스타트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그를 적어도 1주기 동안 28일 주기마다 2주 연속 매주 3일 동안 추가로 투여한 후, 2주 휴식이 이어진다.
또한, 본원에는 고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법이 개시되어 있는데, 상기 방법은 상기 환자에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(ⅰ) 약 75 mg/m2의 5-아자시티딘(아자시티딘), 여기서 5-아자시티딘(아자시티딘)은 28일 주기로 7일 동안 정맥 내 또는 피하 투여되고; 및
(ⅱ) 약 45 mg의 프라시노스타트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 여기서 프라시노스타트는 28일 주기로 3주 연속 매주 3일 동안 경구 투여된 후, 1주 휴식이 이어진다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 3주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 4주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 5주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 6주기 동안 투여된다.
고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 3주기 동안 투여되고, 이어서 프라시노스타트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그를 적어도 1주기 동안 매 28일 주기로 2주 연속 매주 3일 동안 추가로 투여한 후, 2주 휴식이 이어진다.
참고 인용
본 명세서에서 언급되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참고로 인용된다고 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 인용된다.
도 1은 프라시노스타트 및 아자시티딘 치료 후 누적 생존율을 나타낸다.
도 2는 아자시티딘(AZA) 단일 요법과 레날리도마이드(LEN) 또는 보리노스타트(VOR)와 조합한 AZA 사이의 전체 생존율 비교를 나타낸다.
도 3은 아자시티딘 또는 종래의 치료: 최적의 지지요법, 저용량 시타라빈, 또는 고강도 항암화학요법으로 치료한 후 전체 생존율을 나타낸다.
도 4는 MDS 및 AML에서 파노비노스타트 및 아자시티딘으로 치료한 후 전체 생존율을 나타낸다.
도 5는 골수이형성 증후군 및 만성 골수 단핵구성 백혈병 환자에서 엔티노스타트를 병용하거나 병용하지 않는 아자시티딘으로 치료한 후 전체 생존율을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 설명되었지만, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명에서 벗어나지 않으면서 많은 변형, 변경 및 대체가 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고, 이러한 청구범위 내의 방법 및 구조 및 그 균등물이 이에 의해 커버되는 것이 의도된다.
히스톤 디아세틸레이즈의 조절장애와 관련된 질병 및 장애(예를 들어, 암)의 치료를 위한 효과적인 치료법을 개발하고 제공할 지속적인 필요성이 존재한다.
정의
본원 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "약제"에 대한 언급은 다수의 이러한 물질을 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 다수의 세포) 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 이의 균등물, 기타 등등에 대한 언급을 포함한다. 분자량과 같은 물리적 특성, 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대한 범위가 본원에서 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 특정 실시양태가 포함되도록 의도된다. 수치 또는 수치 범위를 언급할 때의 용어 "약"은 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험적 변동성 이내(또는 통계적 실험 오차 이내)의 근사치이며, 따라서 일부 경우에 수치 또는 수치 범위가 명시된 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 달라질 수 있다. 용어 "포함하는"(및 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함하는"과 같은 관련 용어)은 다른 특정 실시양태, 예를 들어, 임의의 조성의 물질, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 실시양태에서 기재된 특성으로 "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는"을 배제하려는 의도는 아니다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음 용어는 아래 표시된 의미를 갖는다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 일반적인 의미를 부여받아야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 비치환은 치환기가 없거나 유일한 치환기가 수소임을 의미한다.
명세서 전체에 사용된 용어 "임의적으로 치환된"은 기가 하나 이상의 치환기로 더 치환 또는 융합(축합된 폴리사이클릭 시스템을 형성하기 위해)될 수 있거나 없을 수 있음을 나타낸다. 치환기는 바람직하게는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시사이클로알킬, 알콕시헤테로사이클로알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아미노설피닐아미노알킬, -COOH, -COR5, -C(O)OR5, CONHR5, NHCOR5, NHCOOR5, NHCONHR5, C(=NOH)R5, -SH, -SR5, -OR5, 및 아실로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
기 또는 기의 일부로서의 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소 기, 바람직하게는 C1-C14 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C10 알킬, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C3을 의미한다. 적합한 직쇄 및 분지형 C1-C6 알킬 치환기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 헥실 등을 포함한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"알킬아미노"는 명시되지 않는 한 모노알킬아미노 및 디알킬아미노 둘 다를 포함한다. "모노알킬아미노"는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -NH-알킬기를 의미한다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2기를 의미하며, 여기서 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬에 대해 본원에 정의된 바와 같다. 알킬기는 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"아릴아미노"는 명시되지 않는 한 모노아릴아미노 및 디아릴아미노 둘 다를 포함한다. 모노아릴아미노는 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 아릴 NH-기를 의미한다. 디아릴아미노는 화학식 (아릴2)N-기를 의미하며, 여기서 각각의 아릴은 동일하거나 상이할 수 있고 각각 아릴에 대해 본원에 정의된 바와 같다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"아실"은 알킬기가 본원에 기재된 바와 같은 알킬-CO-기를 의미한다. 아실의 예는 아세틸 및 벤조일을 포함한다. 알킬기는 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다. 기 또는 기의 일부로서의 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 정상 사슬에 바람직하게는 2-14개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 2-12개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 2-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 기는 정상 사슬에 복수의 이중 결합을 포함할 수 있으며 각각에 대한 배향은 독립적으로 E 또는 Z이다. 예시적인 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 및 노네닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"알콕시"는 알킬이 본원에 정의된 -O-알킬기를 의미한다. 바람직하게는 알콕시는 C1-C6 알콕시이다. 예는 메톡시 및 에톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"알케닐옥시"는 알케닐이 본원에 정의된 바와 같은 -O-알케닐기를 의미한다. 바람직한 알케닐옥시기는 C1-C6 알케닐옥시기이다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"알키닐옥시"는 알키닐이 본원에 정의된 바와 같은 -O-알키닐기를 의미한다. 바람직한 알키닐옥시기는 C1-C6 알키닐옥시기이다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"알콕시카르보닐"은 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 -C(O)-O-알킬기를 의미한다. 알킬기는 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다. 예는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"알킬설피닐"은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -S(O)-알킬기를 의미한다. 알킬기는 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다. 예시적인 알킬설피닐기는 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"알킬설포닐"은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -S(O)2-알킬기를 의미한다. 알킬기는 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다. 예는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
기 또는 기의 일부로서의 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 정상 사슬에 바람직하게는 2-14개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2-12개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예시적인 구조는 에티닐 및 프로피닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"알킬아미노카르보닐"은 알킬아미노가 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노-카르보닐기를 의미한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"사이클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같이 바람직하게는 고리당 3 내지 9개의 탄소를 함유하는 포화 또는 부분 포화, 모노사이클릭 또는 융합 또는 스피로폴리사이클릭, 카보사이클을 의미한다. 이는 사이클로프로필 및 사이클로헥실과 같은 모노사이클릭 시스템, 데칼린과 같은 바이사이클릭 시스템, 아다만탄과 같은 폴리사이클릭 시스템을 포함한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 바람직하게는 고리당 5-10개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐 고리는 사이클로헵테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 포함한다. 사이클로알케닐기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
알킬 및 사이클로알킬 치환기에 대한 상기 논의는 또한 알콕시, 알킬 아민, 알킬 케톤, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬설포닐 및 알킬 에스테르 치환기 등과 같은 다른 치환기의 알킬 부분에도 적용된다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 및 알킬 모이어티가 전술한 바와 같은 사이클로알킬-알킬-기를 의미한다. 예시적인 모노사이클로알킬알킬기는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헵틸메틸을 포함한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 고리에 질소, 황, 산소에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 각 고리는 바람직하게는 3원 내지 10원, 더욱 바람직하게는 4원 내지 7원이다. 적합한 헤테로사이클로알킬 치환기의 예는 피롤리딜, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라하이드로피라닐, 모르필리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사제판, 및 1,4-옥사티아판을 포함한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"헤테로사이클로알케닐"은 전술한 바와 같이 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 헤테로사이클로알킬을 의미한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬 및 알킬 모이어티가 전술한 바와 같은 헤테로사이클로알킬-알킬기를 의미한다. 예시적인 헤테로사이클로알킬알킬기는 (2-테트라하이드로푸릴)메틸, (2-테트라하이드로티오푸라닐)메틸을 포함한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"헤테로알킬"은 바람직하게는 사슬 내에 2 내지 14개의 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 원자를 갖고, 이들 중 하나 이상은 황, 산소, 및 질소로부터 선택되는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 예시적인 헤테로알킬은 알킬 에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 알킬 설파이드 등을 포함한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
기 또는 기의 일부로서의 "아릴"은 (i) 바람직하게는 고리당 5 내지 12개의 원자를 갖는 임의적으로 치환된 모노사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭, 방향족 카보사이클(모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 나타낸다. 아릴기의 예에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다; 기 또는 기의 일부로서의 "아릴"은 (ii) 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐과 같은 페닐 및 C5-7 사이클로알킬 또는 C5-7 사이클로알케닐 기가 함께 융합되어 고리 구조를 형성하는 임의로 치환된 부분 포화 바이사이클릭 방향족 카르보사이클릭 모이어티를 나타낸다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"아릴알케닐"은 아릴 및 알케닐이 전술한 바와 같은 아릴-알케닐-기를 의미한다. 예시적인 아릴알케닐기는 페닐알릴을 포함한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"아릴알킬"은 아릴 및 알킬 모이어티가 전술한 바와 같은 아릴-알킬-기를 의미한다. 바람직한 아릴알킬기는 C1-5 알킬 모이어티를 포함한다. 예시적인 아릴알킬기는 벤질, 페네틸 및 나프탈렌메틸을 포함한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"아릴아실"은 아릴 및 아실 모이어티가 전술한 바와 같은 아릴-아실-기를 의미한다. 일반적으로 아릴 모이어티는 아실 모이어티의 알킬 부분, 보통 아실 모이어티의 알킬 부분의 말단 탄소에 부착된다. 바람직한 아릴아실기는 아실 모이어티에 C1-C5 알킬 모이어티를 포함한다. 예시적인 아릴아실기는 2-페닐-아세틸을 포함한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
기 또는 기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 방향족 고리에서 고리 원자로서 하나 이상의 헤테로원자를 갖고 나머지 고리원자는 탄소 원자인 방향족 고리(바람직하게는 5원 또는 6원 방향족 고리)를 함유하는 기를 의미한다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 헤테로아릴의 예로는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 이소인돌리진, 잔톨렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 신놀린, 카르바졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 또는 5-이소퀴놀리닐, 1-, 2-, 또는 3-인돌릴, 및 2-, 또는 3-티에닐을 포함한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 및 알킬 모이어티가 전술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬기를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알킬기는 저급 알킬 모이어티를 함유한다. 예시적인 헤테로아릴알킬기는 피리딜메틸을 포함한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
달리 언급되지 않으면 기로서의 “저급 알킬”은 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸)을 의미한다. 기는 말단 기 또는 브리징 기일 수 있다.
화학식 (Ⅰ)뿐만 아니라 화학식 (Ⅰ) 내의 화합물의 하위 세트를 정의하는 화학식 (Ⅰa)-(Ⅰf)에서, 벤즈이미다졸 고리 시스템이 나타난다. 이 고리 시스템 내에는 4-, 5-, 6-, 및 7-고리 위치에서 치환 가능한 위치가 있다. 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), 및 (Ⅰb) 각각에서, 고리 위치 중 하나에 산성 모이어티의 부착에 대한 필요조건이 있다. 이 산성 모이어티는 가수분해될 때 산성 모이어티를 제공할 하이드록삼산 또는 그러한 산의 염 유도체를 함유하는 기에 의해 제공될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서 산성 모이어티는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-와 같은 알킬렌기, 또는 -CH=CH-와 같은 알케닐렌기를 통해 고리 위치에 부착될 수 있다. 산성 모이어티의 부착을 위한 바람직한 위치는 5- 및 6-고리 위치이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 패밀리에 포함되는 것은 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체, 및 "E" 또는 "Z" 배열 구조 이성질체 또는 E 및 Z 이성질체의 혼합물에서의 기하 이성질체를 포함하는 이성질체 형태인 것으로 이해된다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 기하 이성질체와 같은 일부 이성질체 형태는 물리적 및/또는 화학적 방법 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 분리될 수 있음이 또한 이해된다.
개시된 실시양태의 일부 화합물은 단일 입체 이성질체, 라세미체, 및/또는 거울상 이성질체의 혼합물 및 부분입체 이성질체에 대해 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물은 기재되고 청구된 주제의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
또한, 화학식 (Ⅰ)은 적용가능한 경우 용매화 및 비용매화 형태의 화합물을 커버하는 것으로 의도된다. 따라서, 각 화학식은 수화 및 비수화 형태를 포함하여 표시된 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에 추가하여, 다양한 실시양태의 HDAC 억제 제제는 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 및 이러한 화합물의 활성 대사산물, 및 이러한 대사산물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기 확인된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하는 염을 의미하고, 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 황산, 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 헤테로사이클릭 카르복실산 및 설폰 클래스의 유기산으로부터 선택될 수 있고, 그 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 알킬설폰산, 아릴설폰산이다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 및 아연으로 제조된 금속염 및 콜린, 디에탄올아민, 모르폴린과 같은 유기염기로 제조된 유기염을 포함한다. 유기염의 다른 예는 암모늄 염, 테트라메틸암모늄 염과 같은 4차 염; 글리신 및 아르기닌과의 염과 같은 아미노산 부가염이다. 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 추가 정보는 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995에서 찾을 수 있다. 고체인 제제의 경우, 관련 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물, 제제 및 염이 상이한 결정질 또는 다형성 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명 및 지정된 화학식의 범위 내에 있는 것으로 의도됨을 이해한다.
"프로드러그"는 대사 수단에 의해 생체 내에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어 하이드록실기를 함유하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 에스테르 프로드러그는 생체 내 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. 하이드록시기를 함유하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 게스티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오닐타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실수이파메이트 및 퀴네이트이다. 다른 예로서, 카복시기를 함유하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 에스테르 프로드러그는 생체 내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. (에스테르 프로드러그의 예는 F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987에 의해 설명된 것들이다).
용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 유익하거나 원하는 결과를 달성하기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 유효량은 일반적으로 질병 상태의 진행을 완화, 개선, 안정화, 반전, 늦추거나 지연시키기에 충분하다. 치료적 유효량은 기존의 기술을 사용하고 유사한 상황에서 얻은 결과를 관찰함으로써 주치의가 쉽게 결정할 수 있다. 치료적 유효량을 결정함에 있어서 동물의 종, 크기, 연령 및 일반적인 건강상태, 관련된 특정 병태, 병태의 중증도, 치료에 대한 환자의 반응, 투여된 특정 화합물, 투여 방식, 투여된 제제의 생체이용률, 선택한 용량 요법, 다른 약물의 사용 및 기타 관련 상황을 포함하되 이에 제한되지 않는 여러 요인이 고려되어야 한다.
"중단률"은 연구 완료 이전에 연구 약물을 중단한 환자 또는 피험자의 수를 치료된 환자 또는 피험자의 수로 나눈 것으로 정의된다.
"완전 관해" 또는 "CR"은 다음 기준이 충족될 때 달성된다(반응은 최소 28일 동안 지속되어야 한다):
● 골수: 모든 세포주의 정상적인 성숙을 가진 ≤ 5%의 골수아세포
● 지속적인 이형성증이 기록됨
● 말초 혈액(헤모글로빈 ≥ 11 g/dL, 혈소판 ≥ 100 × 109/L, 호중구 ≥ 1.0 × 109/L 및 아세포 0%)
"부분 관해" 또는 "PR"은 다음 기준이 충족될 때 달성된다(반응은 최소 28일 동안 지속되어야 한다): 골수아세포를 제외하고 치료 전 비정상일 경우 치료 전보다 ≥ 50% 감소했지만 여전히> 5%인 모든 CR 기준.
"안정 병변"은 적어도 PR을 달성하지 못했지만 > 8주 동안 진행의 증거가 없는 경우에 달성된다.
"골수 완전 관해" 또는 "골수 CR"은 다음 기준이 충족될 때 달성된다(반응은 최소 28일 동안 지속되어야 한다):
● 골수: ≤ 5% 골수아세포 및 치료 전에 비해 ≥ 50% 감소
● 말초 혈액: HI(혈액학적 개선) 반응인 경우,
"진행 병변"은 다음과 같이 평가된다:
● 5% 미만의 아세포를 보유하는 환자의 경우: ≥ 50%의 아세포 증가로 > 5%의 아세포
● 5% - 10%의 아세포를 보유하는 환자의 경우: ≥ 50%의 증가로 > 10%의 아세포
● 10% - 20%의 아세포를 보유하는 환자의 경우: ≥ 50%의 증가로 > 20%의 아세포
● 20% - 30%의 아세포를 보유하는 환자의 경우: ≥ 50%의 증가로 > 30%의 아세포
● 과립구 또는 혈소판에서 최대 관해/반응으로부터 적어도 50% 감소
● ≥ 2 g/dL의 헤모글로빈 감소
● 수혈 의존.
"혈액학적 개선"은 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00005
RBC: 적혈구
HDAC 억제 제제
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00006
화학식 (Ⅰ)
식 중,
R1은
화학식 -(CR20R21) m ―(CR22R23) n ―(CR24R25) o ―NR26R27의 기이고;
R2는 알킬, 플루오로알킬, 시아노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 임의적으로 =O로 치환된 헤테로알킬이고;
R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시알킬, 또는 알킬이고; 및
m, n 및 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화학식 (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 구조를 갖거나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그이다:
Figure pct00007
화학식 (Ⅰa) 화학식 (Ⅰb)
식 중,
R2는 알킬, 플루오로알킬, 시아노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 임의적으로 =O로 치환된 헤테로알킬이고;
R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 및
R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시알킬, 또는 알킬이다.
본 발명의 상기 실시양태 각각에서, R20 및 R21은 다수의 상이한 변수를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, R20 및 R21은 수소, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R20 및 R21은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서 R20 및 R21은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸 및 옥틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R20 및 R21은 모두 수소이다.
본 발명의 상기 실시양태 각각에서, R22 및 R23은 다수의 상이한 변수를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, R22 및 R23은 수소, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R22 및 R23은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R22 및 R23은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸 및 옥틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가 실시양태에서, R22 및 R23은 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 특정한 실시양태에서 R22 및 R23은 모두 메틸이다.
본 발명의 상기 실시양태 각각에서, R24 및 R25는 다수의 상이한 변수를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, R24 및 R25는 바람직하게는 수소, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R24 및 R25는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R24 및 R25는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸 및 옥틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R24 및 R25는 모두 수소이다.
상기 실시양태 각각에서, R26 및 R27에 대한 많은 값이 있다. 한 실시양태에서, R26 및 R27은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서 R26 및 R27은 수소, 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가 실시양태에서, R26 및 R27은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸, 펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸, 옥틸, 아세틸 및 2-메톡시-에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
한 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00008
또 다른 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00009
또 다른 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00010
또 다른 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00011
또 다른 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00012
또 다른 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00013
또 다른 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00014
또 다른 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00015
또 다른 특정 실시양태에서 R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00016
이 실시양태의 한 형태에서, R2는 알킬이다. 한 실시양태에서, 알킬은 C1-C10 알킬이다. 이 실시양태의 또 다른 형태에서, 알킬은 C1-C6 알킬기이다. 이 실시양태의 또 다른 형태에서, R2는 메틸; 에틸; 프로필; 2-메틸-프로필, 2-2-디메틸-프로필; 이소프로필; 3,3,3-트리플루오로-프로필; 부틸; 이소부틸; 3,3-디메틸-부틸; 펜틸; 2,4,4-트리메틸-펜틸; 헥실; 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 2-메톡시 노닐로 이루어진 군에서 선택된다.
이 실시양태의 한 형태에서, R2는 알케닐이다. 이 실시양태의 한 형태에서, 알케닐은 C1-C10 알케닐이다. 이 실시양태의 또 다른 형태에서, 알케닐은 C1-C6 알케닐기이다. 이 실시양태의 또 다른 형태에서, R2는 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-3-에닐, 펜트-4-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 및 헥스-5-에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 임의적인 치환기는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 페녹시, 알콕시알킬, 벤질옥시, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, -C(O)OR5, COOH, SH, 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 프라시노스타트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00017
.
프라시노스타트는, 본 명세서에서 그 내용 전체를 참고로 인용하는 WO 2017/192451로 공개되고, 발명의 명칭이 "3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아마이드의 다형성 형태 및 이의 용도"인 국제출원 번호 PCT/US20l7/030414에 기재된 형태 3 또는 임의의 것과 같은 결정질 다형성 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그이다:
Figure pct00018
.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에 추가하여, 개시된 실시양태는 또한 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 및 동위원소 변형체에 관한 것이다. 이러한 화합물, 염, 프로드러그 및 동위원소 변형체는 때때로 본원에서 "HDAC 억제 제제" 또는 "HDAC 억제제"로 통칭된다.
본원에 기재된 화학식 (Ⅰ)의 화합물은, 본 명세서에서 그 내용 전체를 참고로 인용하는 발명의 명칭이 "헤테로사이클릭 화합물"이고 2006년 8월 1일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/SG2006/000217의 개시 내용을 포함한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 본원에 개시된 실시양태는 히스톤 디아세틸레이즈를 억제한다. 특정 실시양태에서, 히스톤 디아세틸레이즈 억제제는 동일한 클래스의 히스톤 디아세틸레이즈 또는 상이한 클래스의 히스톤 디아세틸레이즈로부터 유래될 수 있는 세포에서의 하나 이상의 공지된 히스톤 디아세틸레이즈의 활성과 상호작용하고/하거나 활성을 감소시킨다. 일부 다른 실시양태에서, 히스톤 디아세틸레이즈 억제제는 주로 하나의 히스톤 디아세틸레이즈, 예를 들어 클래스 I HDAC 효소에 속하는 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3 또는 HDAC-8의 활성과 상호작용하고 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상당한 항-증식 효과를 가지며, 분화와 G1 또는 G2기에서 세포 주기 정지를 촉진하고, 아폽토시스를 유도한다.
DNA 저메틸화제
임의의 적합한 저메틸화제는 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 DNA 저메틸화제는 5-아자시티딘(아자시티딘), 5-아자데옥시시티딘(데시타빈), SGI-110, 제불라린, 및 프로카인을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 5-아자시티딘(아자시티딘)이다.
방법
본원에 히스톤 디아세틸레이즈의 조절 장애와 관련된 질병 또는 장애를치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 유효량의 (i) DNA 저메틸화제, 또는 (ii) 약 45 mg의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그를 치료가 필요한 환자 또는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 함께 상가적으로 작용한다. 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 함께 상승적으로 작용한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 프라시노스타트이다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 치료적 유효량의 DNA 저메틸화제 및 45 mg의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 이의 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 세포 증식 및/또는 혈관 신생의 파괴에 의해 야기되거나, 이와 관련되거나 또는 수반되는 장애의 치료 방법을 기재한다.
또한 본원에서는 일부 실시양태에서 세포 증식 및/또는 혈관 형성의 파괴에 의해 야기되거나, 이와 관련되거나 또는 수반되는 장애의 치료를 위한 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 DNA 저메틸화제 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 이의 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그이다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 세포 증식 및/또는 혈관 형성의 파괴에 의해 야기되거나, 이에 관련되거나 또는 수반되는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 DNA 저메틸화제 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 장애는 증식성 장애이다. 특정 실시양태에서, 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 조합 요법은 낮은 독성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 조합 요법은 강력한 항증식 활성을 나타낸다.
본원에 기재된 다른 실시양태는 치료적 유효량의 DNA 저메틸화제 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 히스톤 디아세틸레이즈의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애, 질병 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
또한 히스톤 디아세틸레이즈의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애, 질병 또는 병태의 치료를 위한 제제가 본원에 기재된다. 한 실시양태에서 제제는 항암 제제이다. 일부 실시양태에서, 제제는 DNA 저메틸화제 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. 본원에 기재된 일부 실시양태는 유효량의 NA 저메틸화제 및 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 세포 증식 억제를 위한 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서 화학내성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되는데, 상기 방법은 유효량의 DNA 저메틸화제 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 치료가 필요한 환자 또는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 불응성, 비반응성 또는 화학요법에 내성이 있다. 일부 실시양태에서, 암은 불응성, 비반응성 또는 반일치 줄기세포 이식에 내성이 있다. 일부 실시양태에서, 암은 아자시티딘, 데시타빈, SGI-110, 레날리도마이드, TXA-127 또는 이의 조합에 내성이 있다. 일부 실시양태에서, 암은 아자시티딘, 데시타빈, 레날리도마이드, TXA-127 또는 이의 조합에 내성이 있다.
일부 실시양태에서, 암은 IPSS-R에 따른 고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)이다. 일부 특정 실시양태에서, 암은 IPSS-R에 따른 고위험 골수이형성 증후군(MDS)이다. 일부 특정 실시양태에서, 암은 IPSS-R에 따른 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)이다. 일부 실시양태에서, MDS는 불응성, 비반응성 또는 반일치 줄기세포 이식에 내성이 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 유잉(Ewing) 육종, 골육종, 연골육종 등을 포함하는 골암, 청신경종, 신경아세포종, 신경아교종 및 기타 뇌종양, 척수종양을 포함하는 뇌 및 CNS 종양, 유관선종, 전이성 유관 유방종을 포함하는 유방암, 결장암, 진행성 대장선종, 대장암, 부신피질종, 췌장암, 뇌하수체암, 갑상선암, 부갑상선암, 흉선암, 다발성 내분비 신생종을 포함하는 내분비암, 위암, 식도암, 소장암, 간암, 간외 담관암, 위장 유암종, 담낭암을 포함하는 위장암, 고환암, 음경암, 전립선암을 포함하는 비뇨생식기암, 자궁 경부암, 난소암, 질암, 자궁/내막암, 외음부암, 임신영양막종, 난관암, 자궁육종을 포함하는 부인암, 구강암, 입술암, 침샘암, 후두암, 하인두암, 구인두암, 비강암, 부비동암, 비인두암을 포함하는 두경부암, 소아 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털세포 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 형질세포 백혈병, 적백혈병, 골수종을 포함하는 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 재생불량성 빈혈, 판코니(Fanconi) 빈혈, 발덴스트롬(Waldenstroms) 거대글로블린혈증을 포함하는 혈액학적 장애, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 중피종을 포함하는 폐암, 호지킨(Hodgkin) 병, 비호지킨 림프종, 피부 T세포 림프종, 말초 T세포 림프종, AIDS 관련 림프종, B세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종을 포함하는 림프종, 망막 아세포종, 안내흑색종을 포함하는 안암, 흑색종, 비흑색종 피부암, 편평세포종, 머켈세포암, 소아 연조직 육종과 같은 연조직 육종, 카포시 육종을 포함하는 피부암, 신장암, 윌름스(Wilms) 종양, 방광암, 요도암을 포함하는 비뇨기계 암, 및 이행세포암을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 암을 치료하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 히스톤 디아세틸레이즈의 조절 장애와 관련된 질병 또는 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액학적 악성종양이다. 일부 실시양태에서, 혈액학적 악성종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 단핵구성 백혈병, 혈전 용해성 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 장애, 불응성 빈혈, 전백혈병 증후군, 림프성 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 또는 미분화 백혈병이다. 일부 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군(MDS) 또는 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 비호지킨 림프종의 비제한적인 예는 미만성 거대B세포 림프종(DLBCL), 외투세포 림프종(MCL), 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함한다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료될 수 있는 다른 예시적인 암은 적백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 T세포 백혈병과 같은 백혈병 및 B세포 림프종(예를 들어, 버킷 림프종), 피부 T세포 림프종(CTCL), 및 말초 T세포 림프종과 같은 림프종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료될 수 있는 특정 예시적인 암에는 고형 종양 및 혈액 악성 종양이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 바람직한 암은 결장암, 전립선암, 간암 및 난소암이다.
일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자는 이전에 DNA 저메틸화제로 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자는 이전에 5-아자시티딘으로 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자는 이전에 5-아자데옥시시티딘으로 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자는 이전에 수혈, 조혈 성장인자, 또는 면역억제 요법으로 치료를 받은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 방사선 검사 및/또는 신체 검사로부터 종양 평가에 의해 결정된 바와 같이 높은 전체 반응률(ORR)을 제공한다. 일부 경우에, 반응 평가는 2주기 및 6주기의 요법 후, 이어서 6개월마다 또는 임상적으로 지시된 대로 수행된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 완전 관해를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 치료 12개월 이내에 시작하여 ≥ 6월 지속되는 완전 관해를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 치료 12개월 이내에 시작하여 ≥ 6월 지속되는 완전 반응(CR) 및/또는 질병 증거 없음(NED)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 6주기의 치료 이후 평가된 전체 반응률은 ≥ 20%이다. 일부 실시양태에서, 6주기의 치료 이후 평가된 전체 반응률은 ≥ 25%이다. 일부 실시양태에서, 6주기의 치료 이후 평가된 전체 반응률은 ≥ 30%이다. 일부 실시양태에서, 6주기의 치료 이후 평가된 전체 반응률은 ≥ 35%이다. 일부 실시양태에서, 6주기의 치료 이후 평가된 전체 반응률은 ≥ 40%이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 방법 및 투여 스케줄은 본원에 기재된 치료를 받는 환자에서 이상 반응(AE)의 발병 빈도, 중증도 및 시간을 개선한다. 일부 실시양태에서, 이상 반응은 변비, 메스꺼움, 피로, 식욕 감소, 설사, 말초 부종, 저알부민 혈증, 호흡 곤란, 저칼륨 혈증, 구토, 현기증, 열성 호중구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증 및 혈소판 감소증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 방법 및 투여 스케줄은 HDAC 억제제의 사용과 관련된 유해하거나 원치 않는 부작용, 예컨대 변비, 메스꺼움, 피로, 식욕 감소, 설사, 말초 부종, 저알부민 혈증, 호흡 곤란, 저칼륨 혈증, 구토, 현기증, 열성 호중구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증 및 혈소판 감소증을 피하거나 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 방법 및 투여 스케줄은 본원에 기재된 치료를 받는 환자에서 혈구 감소증, 메스꺼움, 구토, 피로 또는 이의 조합을 피하거나 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 혈구 감소증의 발생을 피하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 메스꺼움의 발생을 피하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 구토의 발생을 피하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 피로의 발생을 피하거나, 감소시키거나, 최소화한다.
일부 실시양태에서, 이상 반응으로 인한 중단률은 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 5% 미만이다. 일부 실시양태에서, 이상 반응으로 인한 중단률은 25% 미만이다. 일부 실시양태에서, 이상 반응으로 인한 중단률은 20% 미만이다. 일부 실시양태에서, 이상 반응으로 인한 중단률은 15% 미만이다. 일부 실시양태에서, 이상 반응으로 인한 중단률은 10% 미만이다. 일부 실시양태에서, 이상 반응으로 인한 중단률은 8% 미만이다. 일부 실시양태에서, 이상 반응으로 인한 중단률은 4% 미만이다.
일부 실시양태에서, 이상 반응으로 인한 중단률은 환자에게 약 60 mg의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 DNA 저메틸화제를 투여할 때 관찰되는 중단률 미만이다.
일부 실시양태에서, 이상 반응으로 인한 중단률은 환자에게 DNA 저메틸화제를 단독으로 투여할 때 관찰되는 중단률 미만이다.
용량
이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 양은 치료받는 환자 또는 피험자에 따라 다를 것이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 양은 약 60 mg 미만이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 양은 약 10 mg 내지 약 55 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 양은 약 20 mg 내지 약 55 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 양은 약 30 mg 내지 약 55 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 양은 약 40 mg 내지 약 55 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 양은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 또는 약 55 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 양은 약 45 mg이다. 특정 실시양태에서, 약 45 mg의 프라시노스타트가 투여된다.
DNA 저메틸화제의 양은 치료되는 환자 또는 피험자에 따라 다를 것이다. 환자 또는 피험자가 인간인 일부 경우에서, 용량은 일반적으로 연령, 성별, 식이요법, 체중, 일반적인 건강 또는 개별적인 환자의 반응, 환자 증상의 중증도, 치료중인 정확한 징후 또는 병태, 치료중인 징후 또는 병태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 조성물의 배치, 배설률, 및 처방 의사의 재량에 따라 일반적으로 달라지는 용량으로 처방 의사에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 하루에 대한 총 투여량은 원하는 경우 하루동안 부분적으로 나누어 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법이 유일한 요법이 아닌 조합 적용은 더 적은 양의 DNA 저메틸화제 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 투여를 허용한다.
특정 실시양태에서, DNA 저메틸화제의 유효량은 약 5 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2, 약 5 mg/m2 내지 약 125 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 800 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 700 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 600 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 500 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 400 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 350 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 300 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 175 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 125 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 115 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 80 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 60 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 20 mg/m2, 약 5 mg/m2 내지 약 20 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 500 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 400 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 350 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 300 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 250 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 225 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 175 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 125 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 90 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 80 mg/m2, 약 60 mg/m2 내지 약 80 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 250 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 125 mg/m2, 1000 mg/m2 미만, 900 mg/m2 미만, 800 mg/m2 미만, 700 mg/m2 미만, 600 mg/m2 미만, 500 mg/m2 미만, 400 mg/m2 미만, 350 mg/m2 미만, 300 mg/m2 미만, 275 mg/m2 미만, 250 mg/m2 미만, 225 mg/m2 미만, 200 mg/m2 미만, 175 mg/m2 미만, 150 mg/m2 미만, 125 mg/m2 미만, 115 mg/m2 미만, 100 mg/m2 미만, 90 mg/m2 미만, 80 mg/m2 미만, 70 mg/m2 미만, 60 mg/m2 미만, 50 mg/m2 미만, 40 mg/m2 미만, 30 mg/m2 미만, 20 mg/m2 미만, 10 mg/m2 미만, 약 1000 mg/m2, 약 900 mg/m2, 약 800 mg/m2, 약 700 mg/m2, 약 600 mg/m2, 약 500 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 350 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 250 mg/m2, 약 225 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 175 mg/m2, 약 150 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 130 mg/m2, 약 125 mg/m2, 약 115 mg/m2, 약 100 mg/m2, 약 90 mg/m2, 약 95 mg/m2, 약 90 mg/m2, 약 85 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 70 mg/m2, 약 65 mg/m2, 약 60 mg/m2, 약 50 mg/m2, 약 55 mg/m2, 약 45 mg/m2, 약 40 mg/m2, 약 35 mg/m2, 약 30 mg/m2, 약 25 mg/m2, 약 20 mg/m2, 약 15 mg/m2, 약 11 mg/m2, 약 10 mg/m2, 약 5 mg/m2, 또는 약 2 mg/m2이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 투여되는 DNA 저메틸화제의 유효량은 약 75 mg/m2이다. 특정 실시양태에서, 약 75 mg/m2의 5-아자시티딘이 투여된다.
투여
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 DNA 저메틸화제는 경구 또는 직장 투여와 같은 소화관 내 투여를 위한 임의의 허용 가능한 방식에 의해 또는 피하, 근육 내, 정맥 내 및 피내 투여와 같은 비경구 투여에 의해 환자 또는 피험자(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 주사는 볼러스 또는 일정하거나 간헐적인 주입을 통해 이루어진다. 다양한 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 DNA 저메틸화제의 조합은 빠르게 증식하는 세포, 예를 들어 정상 세포보다 암성의 종양에게 선택적으로 독성이거나 또는 더 독성이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 효과적이지만, 그들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 일반적으로 제형화되고 투여되는데, 그 이유는 이러한 형태가 일반적으로 더 안정하고 쉽게 결정화되며 증가된 용해도를 가지기 때문이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 DNA 저메틸화제는 원하는 투여 방식에 따라 제형화된 약학적 조성물의 형태로 사용된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 DNA 저메틸화제 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, DNA 저메틸화제, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 프라시노스타트이다. 특정 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 5-아자시티딘이다. 특정 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 5-아자데옥시시티딘이다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 약학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라 사용 직전에 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 파우더를 포함하는 비경구 주사용 약학적 조성물을 기재한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 비제한적인 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일), 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지된다.
일부 실시양태에서, 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 보조제를 함유하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등이 미생물의 작용을 방지하기 위해 포함된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 주사 가능한 약학적 형태의 장시간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 발생한다.
일부 실시양태에서, 보다 효과적인 분배를 위해, 활성제는 중합체 매트릭스, 리포좀, 및 마이크로스피어와 같은 서방형 또는 표적 전달 시스템에 혼입된다.
특정 실시양태에서, 주사 가능한 제형은 예를 들어 세균-고정 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산된 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균된다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대, 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨, e) 용액 완염제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 조성물은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 또는 경질 충전 젤라틴 캡슐에 충전제를 포함한다.
일부 예에서, 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 약학적 제형화 분야에 공지된 다른 코팅으로 제조된다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 임의적으로 불투명화제를 함유하고 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 임의적으로 지연된 방식으로 방출한다. 사용될 수 있는 매립용 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 중합체 매트릭스, 리포좀, 및 마이크로스피어와 같은 서방형 또는 표적 전달 시스템에 혼입된다.
일부 실시양태에서, 활성 화합물은 적절한 경우 하나 이상의 상기 언급된 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 상태로 존재한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 엘릭시르가 포함된다. 일부 예에서, 액체 투여 형태는 당 업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에텔렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함한다.
일부 경우에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제와 같은 보조제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 임의의 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 정맥 내, 피하, 또는 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 프라시노스타트는 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 프라시노스타트는 정맥 내로 투여된다.
일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 정맥 내, 피하, 또는 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 정맥 내로 투여된다. 다른 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 피하로 투여된다. 특정 실시양태에서, 5-아자시티딘은 정맥 내로 투여된다. 다른 특정 실시양태에서, 5-아자시티딘은 피하로 투여된다. 특정 실시양태에서, 5-아자데옥시시티딘은 정맥 내로 투여된다. 다른 특정 실시양태에서 5-아자데옥시시티딘은 피하로 투여된다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 DNA 저메틸화제를 포함하는 조합 요법을 기재하며, 여기서 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 DNA 저메틸화제는 서로 조합하여 투여된다. 일부 경우에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 DNA 저메틸화제는 동시에 투여된다. 다른 경우에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 DNA 저메틸화제는 순차적으로 투여된다. 다른 경우에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 DNA 저메틸화제는 동일한 주 내에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 매일, 격일로, 격일로 1주일에 3회, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회, 월 1회, 월 2회, 월 3회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회, 또는 6개월에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 매일, 격일로, 격일로 1주일에 3회, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회, 월 1회, 월 2회, 월 3회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회, 또는 6개월에 1회 투여된다.
일부 예에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 임의적으로 연속적으로 제공되며; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량이 특정 기간(즉, "휴약기")동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단된다. 휴약기의 기간은 임의적으로 2일에서 1년 사이로 다양하며, 예를 들어, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일이다. 휴약기 동안 투여량 감소는 10%-100%를 포함하며, 예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 다중 화학요법 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 28일 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 적어도 3주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 적어도 4주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 적어도 5주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 적어도 6주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 적어도 7주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 적어도 8주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 적어도 9주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 적어도 10주기 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 DNA 저메틸화제는 완전 관해(CR)가 관찰될 때가지 투여된다.
일부 예에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 1일 1회, 3주 동안 매주 3일 경구 투여된 후, 1주 휴식이 이어진다. 독성으로 인하여 지연되지 않는 한 치료 주기는 28일마다 반복된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 2회 연속 투여 사이의 투여 간격은 약 48시간이다.
일부 실시양태에서, 후기 주기(예를 들어, 4주기 이후)에서, 45 mg의 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 매 28일 주기로 2주 동안 매주 3일 환자에게 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량 중단은 피로, GI 독성, 또는 골수억제와 같은 독성을 관리하도록 허용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 매 28일 주기로 7일 동안 75 mg/m2로 DNA 저 메틸화제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 SC 주사가 용인되지 않는 경우, 두 가지 스케줄 중 하나의 SC 주사 또는 IV 주입에 의해 투여가 이루어진다:
스케줄 1 - 1일째부터 7일째까지 매일 요법; 또는
스케줄 2 - 매 28일 주기로 DNA 저메틸화제를 환자에게 5일 연속(1일째부터 5일째) 투여하고 6일째 및 7일째에 휴식을 취하고 다음주 첫 2일(8일째 및 9일째) 동안 DNA 저메틸화제 투여를 재개하는 5-2-2 스케줄.
특정 실시양태에서, 고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법은 환자에게 (i) 약 75 mg/m2의 5-아자시티딘(아자시티딘); 및 (ii) 약 45 mg의 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 5-아자시티딘(아자시티딘)은 매 28일 주기로 7일 동안 정맥 내 또는 피하로 투여되고, 프라시노스타트는 28일 주기로 3주 연속 매주 3일 동안 경구 투여된 후, 1주 휴식이 이어진다. 추가 또는 부가적인 실시양태에서, 조합 요법(5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그)은 적어도 3주기 동안 투여된다. 추가 또는 부가적인 실시양태에서, 조합 요법(5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그)은 적어도 4주기 동안 투여된다. 추가 또는 부가적인 실시양태에서, 조합 요법(5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그)은 적어도 5주기 동안 투여된다. 추가 또는 부가적인 실시양태에서, 조합 요법(5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그)은 적어도 6주기 동안 투여된다. 추가 또는 부가적인 실시양태에서, 조합 요법(5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그)은 적어도 3주기 동안 투여된 후, 이어서 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그를 적어도 28일 주기 동안 2주 연속 매주 3일 동안 추가 투여한 후, 2주 휴식이 이어진다.
특정 실시양태에서, 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법은 환자에게 (i) 약 75 mg/m2의 5-아자시티딘(아자시티딘); 및 (ii) 약 45 mg의 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 5-아자시티딘(아자시티딘)은 매 28일 주기로 7일 동안 정맥 내 또는 피하로 투여되고; 프라시노스타트는 28일 주기로 3주 연속 매주 3일 동안 경구 투여된 후, 1주 휴식이 이어진다. 추가 또는 부가적인 실시양태에서, 조합 요법(5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그)은 적어도 3주기 동안 투여된다. 추가 또는 부가적인 실시양태에서, 조합 요법(5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그)은 적어도 4주기 동안 투여된다. 추가 또는 부가적인 실시양태에서, 조합 요법(5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그)은 적어도 5주기 동안 투여된다. 추가 또는 부가적인 실시양태에서, 조합 요법(5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그)은 적어도 6주기 동안 투여된다. 추가 또는 부가적인 실시양태에서, 조합 요법(5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그)은 적어도 3주기 동안 투여된 후, 이어서 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체 또는 프로드러그를 적어도 28일 주기 동안 2주 연속 매주 3일 동안 추가 투여한 후, 2주 휴식이 이어진다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 화학요법 약물 또는 HDAC 억제제 약물인 하나 이상의 추가 약물(들) 및/또는 언급된 장애/질병의 치료를 위한 절차(예를 들어, 수술, 방사선요법)과 조합하여 사용되거나 투여되는 조합 요법을 기재한다. 일부 실시양태에서, 추가 약물(들)은 동일한 제형 또는 별도의 제형으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 별도의 제형으로 투여되는 경우, 조합 요법은 추가 약물(들)과 함께 순차적으로 또는 동시에(조합된 조제로서) 투여된다.
키트
본원에 제공된 일부 실시양태는 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 충전된 하나 이상의 용기 및 DNA 저메틸화제로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 기재한다. 일부 실시양태에서, 키트는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 DNA 저메틸화제로 충전된 하나의 용기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 제제(들)의 단위 투여량을 갖는 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 DNA 저메틸화제(동결건조된 조성물을 포함)를 포함하는 하나 이상의 조성물을 포함하며, 이는 사용하기 전에 추가로 희석하거나 사용 농도로 제공될 수 있으며, 여기서 바이알은 하나 이상의 투여량을 포함할 수 있다. 편리하게도, 키트에서 단일 투여량은 의사가 바이알을 직접 사용할 수 있도록 멸균 바이알에 제공될 수 있으며, 여기서 바이알은 원하는 양과 농도의 제제(들)를 가질 것이다. 이러한 용기(들)와 관련하여 사용을 위한 지침서, 또는 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식의 공고로서, 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매기관의 승인을 반영하는 공고와 같은 다양한 서면 자료가 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아마이드 및 5-아자시티딘으로 충전된 용기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아마이드 및 5-아자데옥시시티딘으로 충전된 용기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아마이드로 충전된 하나 이상의 용기 및 5-아자시티딘으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아마이드로 충전된 하나 이상의 용기 및 5-아자데옥시시티딘으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함한다.
실시예
실시예 1: 이전에 저메틸화제로 치료받지 않은 IPSS-R 고위험 및 초고위험 골수이형성 증후군 환자에서 프라시노스타트 및 아자시티딘을 사용한 인체 임상 시험
연구 설계
이는 24개 현장에서 수행되는 다기관, 공개, 2단계 설계, 2상 연구이다.
최대 40명의 피험자가 1단계에 등록되었고, 등록된 사람들은 45 mg의 프라시노스타트로 매 28일 주기로 3주 연속 매주 3일 동안 치료받은 후, 7일 동안 75 mg/m2 용량의 AZA와 함께 1주 동안 휴식을 취했다.
연구 약물은 진행 병변, 용인할 수 없는 독성 또는 동종이형 줄기세포 이식(SCT)에 대한 의뢰까지 투여되어, 반응 부족으로 인한 조기 중단(< 6개월)을 피했다.
주요 포함 기준
● WHO 분류에 따라 조직학적으로 또는 세포학적으로 문서화된 MDS를 보유하는 ≥65세의 연령
● IPSS-R에 따라 고위험 또는 초고위험 MDS로 분류됨
● CMML-1 및 CMML-2 하위타입이 허용됨
● 1일째 이전 28일 이내의 골수 생검 및/또는 흡입
● 동부 종양 협력 그룹(ECOG) 수행 점수 0-2
● 이전에 HMA로 치료받지 않음(수혈, 조혈 성장인자 또는 먼역억제 요법을 사용한 사전치료는 허용됨) 및 AZA 치료를 위한 임상 적응증
주요 제외 기준
● 골수 아세포 ≥20 %, 급성 골수성 백혈병(AML) 진단을 나타냄
● 등록 이전 14일 또는 5 반감기 이내에 임의의 임상시험용 제제, 연구 치료 첫째 날 이전 48시간 이내에 하이드록시우레아, 또는 연구 등록 이전 적어도 7일(Aranesp의 경우 14일)에 조혈 성장인자: 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 또는 트롬보포이에틴 수용체 작용제를 투여받음
● 첫 번째 연구 치료 이전 28 이내에 대수술
● 현재 치료가 필요한 불안정 부정맥, 증상이 있는 울혈성 심부전 이력(뉴욕 심장 협회[NYHA] 클래스 Ⅲ 또는 Ⅳ), 등록 6 개월 이내 심근경색 이력, 또는 현재 불안정 협심증
● HDAC 억제제 또는 HDAC 억제제로서 중요한 작용을 하는 임상시험용 제제로 MDS에 대한 사전 치료
결과
확장을 위한 중간 분석은 2018년 5월에 수행되었고; 40명의 환자가 등록되어 ≥1 용량의 연구 약물을 투여받았으며, 이 중 20명의 환자가 평가 가능한 것으로 간주되었으며, ≥3주기의 치료를 받았거나 4주기 시작 이전 이상 반응으로 인해 연구 약물을 중단했다.
2/20(10%)는 처음 처음 3주기 이내에 이상 반응으로 인하여, 한 명은 1주기 후 호중구 감소성 발열로 인하여, 및 다른 한 명은 2주기 후 진균성 식도염과 호중구 감소성 발열로 인하여 중단되었다.
≥2주기 종료 시 반응 평가를 위해 평가할 수 있는 18명의 피험자에서, ORR은 28%(한 명의 완전 반응, 4명의 부분 반응)였다.
이러한 10%의 조기 중단률은 확장을 위한 중간 분석 임계값을 충족하였고 IDMC가 단계 2로의 확장을 승인하였다.
기저 특성
2017년 6월과 2018년 10월 사이에 총 55명의 환자가 17개의 미국 센터에 등록되었고 ≥1 용량의 연구 치료를 받았다. 대부분의 환자는 남성(64%)이었고 중앙 연령은 68세였다. 진단으로부터 중앙 시간은 1개월이었고 환자는 일반적으로 고위험 및 초고위험 MDS로 나뉘어졌다.
환자 배정
2018년 10월 25일부로, 23명의 환자(42%)가 연구 약물을 중단했다(표 1).
5명의 환자(9%)가 이상 반응으로 인하여 중단되었으며, 이중 2명(4%)이 조기 중단(처음 3개월/주기 이내)으로 간주되었다.
32명의 진행중인 환자(58%)의 경우, 치료 기간의 중앙값은 4.7개월(범위, 0.5-13개월)이다. 14명의 환자(25%)는 ＞6주기의 치료를 받았다.
중단의 이유(N = 23)
이유 환자 수(%)
N = 55 		중단 주
동종이형 줄기세포 이식 (SCT) 8 (15%) 12, 16, 19, 25, 30, 32, 34, 39
동의 철회 6 (11%) 0*, 9, 16, 20, 21, 40
이상 반응 5 (9%) 0*, 7, 13, 15, 39
진행 병변 3 (5%) 6, 8, 34
의사 결정/보험 1 (2%) 0*
* 연구 약물 1회 투여 후 1일째 중단;
안전성
가장 빈번한 비혈액학적 이상 반응(AE)은 변비(49%), 메스꺼움(47%), 피로(35%) 및 식욕 감소(35%)이고; 가장 빈번한 혈액학적 이상 반응은 열성 호중구 감소증(40%) 및 빈혈(35%)이었다(표 2).
≥20%의 환자에서의 이상 반응(N = 55)
이상 반응 등급 ≥3
n (%) 		모든 등급
n (%)
비혈액학적
변비 0 (0) 27 (49)
메스꺼움 1 (2) 26 (47)
피로 4 (7) 19 (35)
식욕 감소 1 (2) 19 (35)
설사 1 (2) 15 (27)
말초 부종 0 (0) 14 (26)
저알부민혈증 2 (4) 13 (24)
호흡 곤란 2 (4) 12 (22)
저칼륨혈증 1 (2) 12 (22)
구토 2 (4) 11 (20)
현기증 0 (0) 11 (20)
혈액학적
열성 호중구 감소증 21 (38) 22 (40)
빈혈 18 (33) 19 (35)
호중구 감소증 18 (33) 18 (33)
혈소판 감소증 14 (26) 15 (27)
이전 연구에서 조기 중단을 초래한 주요 이상 반응의 발생률은 대부분의 이상 반응 대하여 현재 연구에서 더 낮았다(표 3).
이전 연구와 비교한 현재 연구의 주요 이상 반응(Garcia-Manero G 등, Cancer 2017)
등급 ≥3
(환자 %) 		모든 등급
(환자 %)
이상 반응 현재 연구
N = 55 		이전 연구
N = 51 		현재 연구
N = 55 		이전 연구
N = 51
비혈액학적
변비 0 2 49 53
메스꺼움 2 4 47 69
피로 7 24 35 55
구토 4 4 20 47
혈액학적
열성 호중구 감소증 38 33 40 33
빈혈 33 20 35 31
호중구 감소증 33 45 33 45
혈소판 감소증 26 47 27 49
사망
9명의 환자(16%)가 사망하였고, 5명은 PD(진행 병변)로, 4명은 AE(이상 반응)로 사망했고; 5명의 환자(9%)는 연구 중 또는 연구 약물 중단 후 28일 이내에 사망했다(PD로 인하여 2명, AE로 인하여 3명).
2명의 환자가 연구 첫 2개월 동안 사망했으며, 60일 동안 모든 원인으로 인한 사망률은 3.6%였다.
효능
2018년 10월 25일부로, 반응을 평가할 수 있는 것으로 간주되는 45명의 환자에서, ORR(전체 반응률)은 29%였다(표 4).
최고 질병 반응

종료점 		중간 분석 하위 집합에서 효능을 평가할 수 있는 환자*
(N = 19) 		2주기 및/또는 주기 이후에서 반응 평가 가능한 모든 환자*
(N = 45) 		6주기에 도달했거나 6주기 이전에 중단한 모든 환자**
(N = 33)
완전 반응 (CR) 7 (37%) 13 (29%) 12 (36%)
부분 반응 (PR) - - - - - - - - -
전체 반응률 (ORR) 7 (37%) 13 (29%) 12 (36%)
골수 CR + 혈액학적 개선 (HI) 2 (10%) 5 (11%) 4 (12%)
골수 CR 2 (10%) 9 (20%) 6 (18%)
안정 병변 + HI 3 (16%) 4 (9%) 4 (12%)
안정 병변 3 (16%) 11 (24%) 4 (12%)
진행 병변 (PD) 2 (10%) 3 (7%) 3 (9%)
* 기저치 이후 적어도 한 번의 질병 평가
** 적어도 하나의 세포 계통의 혈액학적 개선
고위험/초고위험 MDS 환자에서 프라시노스타드 + AZA의 효능 및 안전성을 평가한 이 연구는 이전 연구에서 평가된 60 mg의 용량보다 더 낮은 용량인 45 mg의 프라시노스타트가 더 잘 용인된다는 것을 나타냈다.
이전 연구에서 조기 중단을 초래한 이상 반응의 발생률은 비혈액학적 반응에 대해 더 낮았고 현재 연구에서 혈액학적 반응에 대해 적어도 비슷했다; 이 연구의 환자가 이전 연구보다 더 고위험 MDS였다는 점은 주목할 만하다.
4%의 첫 3개월 동안 이상 반응으로 인한 중단률은 이전 연구에서 보고된 26%의 비율과 AZA 단독으로 연구된 이전의 보고된 비율보다 상당히 낮다.
완전 관해율은 29%였다.
2019년 7월 1일에 중간 분석이 수행되었다. 64명의 환자가 등록되어 ≥1 용량의 연구 약물을 투여받았다.
질병 특성
Figure pct00019
MDS = 골수이형성 증후군
EB = 아세포의 과잉
결실(5q) = 염색체 5q 결실
IPSS-R = 개정-국제 예후 점수 평가법
CMML = 만성 골수 단핵구성 백혈병
환자 배정
2019년 7월 1일부로, 39명의 환자(61%)가 연구 약물을 중단했다(표 5)
중단의 이유(N = 39)
이유 환자 수 (61%)
N = 64
동종이형 줄기세포 이식(SCT) 15
이상 반응 4
진행 병변 5
기타:
● 동의 철회
● 기타 (AE으로 인한 1명 사망)
● 사망 (AE로 인한 2명)
● 피험자에 의한 미준수
● 추적 조사 상실		 15
4
6
2
2
1
AE = 이상 반응
효능
국제 워킹 그룹(IWG) 기준에 의해 분류된 최고 반응률은 표 6에, 세포 계통별 혈액학적 개선은 표 7에 나타낸다.
최고 질병 반응

종료점 		중간 분석에서 효능을 평가할 수 있는 환자
(N = 60*)
완전 반응 (CR) 20 (33%)
부분 반응 (PR) 1 (2%)
골수 CR (mCR) 23 (38%)
안정 병변 13 (22%)
진행 병변 (PD) 3 (5%)
* 4명의 환자는 기저치 추적 후 골수 평가를 받지 않았으며 추적 평가할 수 없음.
세포 계통에 의한 혈액학적 개선
세포 계통 HI 비율*
적혈구 33/56 (59%)
혈소판 35/51 (69%)
호중구 24/35 (69%)
* 혈액학적 개선 환자 수/평가 가능한 환자 수
실시예 2: 다른 AZA 연구와의 비교
프라시노스타드 + 아자시티딘으로 치료한 후 전체 생존(도 1)은 연구 #1(및 도 2), 연구 #2(및 도 3), 연구 #3(및 도 4), 연구 #4(및 도 5)에서 볼 수 있는 다른 치료와 비교되었다.
연구 #1: 고위험 골수이형성 증후군 및 만성 골수단핵구 백혈병에서 아자시티딘 단독 또는 레날리도마이드와 병용 또는 보리노스타트와 병용한 무작위 배정된 2상 연구: 북미 집단 간 연구 SWOG S1117 (Sekeres 등, JCO 2017)
Figure pct00020
IPSS 위험 요소
저위험 = 7 (3%)
중간위험-1 = 76 (27%)
중간위험-2 = 128 (46%)
고위험 = 57 (21%)
연구 #2: Ph 3 연구 AZA vs MDS에서의 종래의 치료(Fenaux 등, Lancet Haematol 2009)
Figure pct00021
연구 #3: AML 및 고위험 MDS에서 파노비노스타트 및 아자시티딘을 사용한 이중 후성유전학적 표적화(Tan 등, Blood Cancer J 2014)
Figure pct00022
연구 #4: 골수이형성 관련 변화가 있는 MDS 및 AML에 대해 엔티노스타트를 포함하거나 포함하지 않는 아자시티딘의 장기간 투여: 미국 백혈병 그룹 간 시험 E1905의 결과(Prebet, JCO 2014)
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 도시되고 기재되었지만, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명에서 벗어나지 않으면서 다양한 변형, 변경 및 대체가 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일어날 것이다. 본원에서 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고, 이러한 청구범위 내의 방법 및 구조 및 그 균등물이 이에 의해 커버되는 것이 의도된다.

Claims (48)

  1. 고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 다음을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    (ⅰ) DNA 저메틸화제; 및
    (ⅱ) 약 45 mg의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그:
    Figure pct00023

    화학식 (Ⅰ)
    식 중,
    R1은 -(CR20R21) m ―(CR22R23) n ―(CR24R25) o ―NR26R27이고;
    R2는 알킬, 플루오로알킬, 시아노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 임의적으로 =O로 치환된 헤테로알킬이고;
    R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시알킬, 또는 알킬이고; 및
    m, n 및 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 다음 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00024
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R26 및 R27은 독립적으로 수소 또는 알킬인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R26 및 R27은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 다음 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00025
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 에틸, 1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 2-메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 3,3,3-트리플루오로-프로필, 부틸, 3,3-디메틸-부틸, 펜틸, 2,4,4-트리메틸-펜틸, 헥실 또는 옥틸인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 부틸인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 프라시노스타트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그인 방법:
    Figure pct00026
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 저메틸화제는 5-아자시티딘(아자시티딘), 5-아자데옥시시티딘(데시타빈), SGI-110, 제불라린, 또는 프로카인인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 저메틸화제는 5-아자시티딘(아자시티딘)인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 저메틸화제는 5-아자데옥시시티딘(데시타빈)인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하기 위한 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하기 위한 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 필요한 환자는 이전에 DNA 저메틸화제로 치료받은 적이 없는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 필요한 환자는 이전에 수혈, 조혈성장인자, 또는 먼역억제 요법으로 치료받은 적이 있는 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, MDS는 화학요법 및/또는 반일치 줄기세포 이식에 대해 불응성, 비반응성, 또는 내성이 있는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 저메틸화제는 약 5 mg/m2 내지 약 125 mg/m2의 양으로 투여되는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 저메틸화제는 약 75 mg/m2의 양으로 투여되는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 경구 투여되고 저메틸화제는 정맥 내 또는 피하 투여되는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 및 DNA 저메틸화제는 28일 주기로 투여되는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 및 DNA 저메틸화제는 적어도 3주기 동안 투여되는 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 및 DNA 저메틸화제는 적어도 4주기 동안 투여되는 방법.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 및 DNA 저메틸화제는 적어도 5주기 동안 투여되는 방법.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 및 DNA 저메틸화제는 적어도 6주기 동안 투여되는 방법.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 및 DNA 저메틸화제는 적어도 7주기 동안 투여되는 방법.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 및 DNA 저메틸화제는 적어도 8주기 동안 투여되는 방법.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 및 DNA 저메틸화제는 적어도 9주기 동안 투여되는 방법.
  28. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 및 DNA 저메틸화제는 적어도 10주기 동안 투여되는 방법.
  29. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그, 및 DNA 저메틸화제는 완전 관해(CR)가 관찰될 때까지 투여되는 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 매 28일 주기로 3주 연속 매주 3일 동안 투여된 후, 1주 휴식이 이어지는 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 매 28일 주기로 2주 연속 매주 3일 동안 투여된 후, 2주 휴식이 이어지는 단계를 더 포함하는 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 저메틸화제는 매 28일 주기로 7일 동안 투여되는 방법.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 저메틸화제는 5-2-2 스케줄로 투여되는 방법: 28일 주기로 5일 연속 DNA 저메틸화제 투여, 2일 휴식, 이어서 2일 연속 DNA 저메틸화제 투여.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 이상 반응으로 인한 중단률은 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 5% 미만인 방법.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 이상 반응으로 인한 중단률은 약 4%인 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 이상 반응은 변비, 메스꺼움, 피로, 식욕 감소, 설사, 말초 부종, 저알부민혈증, 호흡 곤란, 저칼륨혈증, 구토, 현기증, 열성 호중구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 및 혈소판 감소증으로부터 선택되는 방법.
  37. 고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게
    (ⅰ) DNA 저메틸화제; 및
    (ⅱ) 약 45 mg의 프라시노스타트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하고, 프라시노스타트는 28일 주기로 3주 연속 매주 3일 동안 환자에게 경구 투여된 후, 1주 휴식이 이어지는 방법.
  38. 제37항에 있어서, DNA 저메틸화제 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 3주기 동안 투여되는 방법.
  39. 제37항에 있어서, DNA 저메틸화제 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 4주기 동안 투여되는 방법.
  40. 제37항에 있어서, DNA 저메틸화제 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 5주기 동안 투여되는 방법.
  41. 제37항에 있어서, DNA 저메틸화제 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 6주기 동안 투여되는 방법.
  42. 제38항에 있어서, DNA 저메틸화제 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 3주기 동안 투여된 후, 프라시노스타트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그를 적어도 1주기 동안 28일 주기로 2주 연속 매주 3일 동안 추가로 투여한 후, 2주 휴식이 이어지는 방법.
  43. 고위험 또는 초고위험 골수이형성 증후군(MDS)의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게
    (ⅰ) 약 75 mg/m2의 5-아자시티딘(아자시티딘); 및
    (ⅱ) 약 45 mg의 프라시노스타트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하고,
    5-아자시티딘(아자시티딘)은 28일 주기로 7일 동안 정맥 내 또는 피하 투여되고, 프라시노스타트는 28일 주기로 3주 연속 매주 3일 동안 경구 투여된 후, 1주 휴식이 이어지는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 3주기 동안 투여되는 방법.
  45. 제43항에 있어서, 5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 4주기 동안 투여되는 방법.
  46. 제43항에 있어서, 5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 5주기 동안 투여되는 방법.
  47. 제43항에 있어서, 5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 6주기 동안 투여되는 방법.
  48. 제44항에 있어서, 5-아자시티딘(아자시티딘) 및 프라시노스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그는 적어도 3주기 동안 투여되고, 이어서 프라시노스타트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 변형체, 또는 프로드러그를 적어도 1주기 동안 28일 주기로 2주 연속 매주 3일 동안 추가로 투여한 후, 2주 휴식이 이어지는 방법.
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