BR112021010101A2 - Terapias de combinação para mds de risco alto ou muito alto - Google Patents

Abstract

TERAPIAS DE COMBINAÇÃO PARA MDS DE RISCO ALTO OU MUITO ALTO. São fornecidos no presente documento métodos de tratamento de MDS de risco alto ou risco muito alto que compreendem administrar pracinostat e um agente de hipometilação de DNA.

Description

“TERAPIAS DE COMBINAÇÃO PARA MDS DE RISCO ALTO OU MUITO ALTO” REFERÊNCIA CRUZADA

[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido Provisório US no 62/773.490, depositado em 30 de novembro de 2018, que é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A arquitetura da cromatina local é geralmente reconhecida como um fator importante na regulação da expressão de genes. A arquitetura da cromatina, um complexo de proteína-DNA, é fortemente influenciada por modificações pós-traducionais das histonas, que são os componentes de proteína. A acetilação reversível das histonas é um componente chave na regulação da expressão gênica, alterando-se a acessibilidade de fatores de transcrição ao DNA. Em geral, os níveis aumentados de acetilação de histonas estão associados ao aumento da atividade transcricional, enquanto os níveis diminuídos de acetilação estão associados à repressão da expressão gênica. Em células normais, as histonas desacetilases (HDACs) e a histona acetiltransferase juntas controlam o nível de acetilação de histonas para manter o equilíbrio. A inibição de HDACs resulta no acúmulo de histonas acetiladas, o que resulta em uma variedade de respostas celulares dependentes do tipo de célula, como apoptose, necrose, diferenciação, sobrevivência celular, inibição da proliferação e citostase.

[0003] Os inibidores de HDAC foram estudados por seus efeitos terapêuticos nas células cancerosas. Por exemplo, o ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA) é um indutor potente de diferenciação e/ou apoptose em eritroleucemia murina, bexiga e linhagens de células de mieloma. SAHA mostrou suprimir o crescimento de células cancerosas da próstata in vitro e in vivo. Outros inibidores de HDAC que foram amplamente estudados por suas atividades anticâncer são a tricostatina A (TSA) e a trapoxina B. A tricostatina A é um inibidor reversível de HDAC de mamífero. A trapoxina B é um tetrapeptídeo cíclico, que é um inibidor irreversível de HDAC de mamíferos. No entanto, devido à instabilidade in vivo desses compostos, são menos desejáveis como fármacos anticâncer. A atividade in vivo de inibidores recentemente revelados pode ser monitorada diretamente por sua capacidade de aumentar a quantidade de histonas acetiladas na amostra biológica. Foi relatado que os inibidores de HDAC interferem com os processos neurodegenerativos, por exemplo, os inibidores de HDAC interrompem a neurodegeneração dependente de poliglutamina. Além disso, os inibidores de HDAC também são conhecidos por inibir a produção de citocinas, como TNF, IFN, IL-1, que são conhecidas por estarem implicadas em doenças inflamatórias e/ou transtornos do sistema imunológico.

[0004] No entanto, ainda há uma necessidade de fornecer combinações de inibidores de HDAC adicionais que se esperaria que tivessem propriedades farmacêuticas úteis melhoradas no tratamento de doenças, como câncer, doenças neurodegenerativas, transtornos que envolvem angiogênese e transtornos inflamatórios e/ou do sistema imunológico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] É revelado no presente documento um método para tratar síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS) em um paciente em necessidade do mesmo; em que o método compreende administrar ao paciente: (i) um agente de hipometilação de DNA; e (ii) cerca de 45 mg de um composto da fórmula (I):

O N OH

N R2 H

N R1 Fórmula (I) em que R1 é -(CR20R21)m—(CR22R23)n—(CR24R25)o—NR26R27; R2 é alquila, fluoroalquila, ciano, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila ou heteroalquila opcionalmente substituída por =O; cada R20, R21, R22, R23, R24 e R25 é independentemente H ou metila; cada R26 e R27 é independentemente H, hidroxialquila ou alquila; e m, n e o são independentemente números inteiros dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo.

[0006] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I) tem a estrutura:

O N OH

N R2 H

N R 20 R22 R 21 R23

N R26 R 27 Fórmula (Ia).

[0007] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), R26 e R27 são independentemente H ou alquila.

[0008] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), R26 e R27 são independentemente H, metila, etila, isopropila, propila, butila, isobutila, pentila, hexila ou heptila.

[0009] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), R1 tem a estrutura .

[0010] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), R2 é etila, 1-metil-etila, 2,2,2-trifluoroetila, propila, 2-metil-propila, 2,2-dimetil-propila, 3,3,3- trifluoro-propila, butila, 3,3-dimetil-butila, pentila, 2,4,4-trimetil-pentila, hexila ou octila.

[0011] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), R2 é butila.

[0012] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I) é pracinostat: Me O

N OH N H N

N Me Me ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo.

[0013] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA é 5-azacitidina (azacitidina), 5-azadeoxicitidina (decitabina), SGI-110, zebularina ou procaína.

[0014] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA é 5-azacitidina (azacitidina).

[0015] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA é 5- azadeoxicitidina (decitabina).

[0016] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o método é para tratar síndromes mielodisplásicas de alto risco (MDS).

[0017] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o método é para tratar síndromes mielodisplásicas de risco muito alto (MDS).

[0018] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o paciente em necessidade do mesmo não foi anteriormente tratado com um agente de hipometilação de DNA.

[0019] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o paciente em necessidade do mesmo foi anteriormente tratado com transfusões, fatores de crescimento hematopoiético ou terapia imunossupressora.

[0020] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), a MDS é refratária, não responsiva ou resistente à quimioterapia e/ou transplante de células-tronco haploidênticos.

[0021] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA é administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 125 mg/m2.

[0022] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA é administrado em uma quantidade de cerca de 75 mg/m2.

[0023] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, é administrado por via oral e o agente de hipometilação é administrado por via intravenosa ou subcutânea.

[0024] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró- fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados em ciclos de 28 dias.

[0025] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 3 ciclos.

[0026] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 4 ciclos.

[0027] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 5 ciclos.

[0028] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 6 ciclos.

[0029] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 7 ciclos.

[0030] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 8 ciclos.

[0031] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 9 ciclos.

[0032] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 10 ciclos.

[0033] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados até que seja observada remissão completa (CR).

[0034] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, é administrado por 3 dias a cada semana por 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de repouso de cada ciclo de 28 dias.

[0035] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o método compreende adicionalmente administrar o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, por 3 dias a cada semana por 2 semanas consecutivas, seguido de 2 semanas de repouso de cada ciclo de 28 dias.

[0036] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA é administrado por 7 dias de cada ciclo de 28 dias.

[0037] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA é administrado em um cronograma 5-2-2: agente de hipometilação de DNA por 5 dias consecutivos seguido de 2 dias de repouso, seguido de agente de hipometilação de DNA por 2 dias consecutivos de cada ciclo de 28 dias.

[0038] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 25 %, menor que 20 %, menor que 15 %, menor que 10 %, menor que 8 %, menor que 5 %.

[0039] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é cerca de 4 %.

[0040] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o evento adverso é selecionado a partir de constipação, náusea, fadiga, diminuição de apetite, diarreia, edema periférico, hipoalbuminemia, dispneia, hipocalemia, vômito, tontura, neutropenia febril, anemia, neutropenia e trombocitopenia.

[0041] Também é revelado no presente documento um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS) em um paciente em necessidade do mesmo; em que o método compreende administrar ao paciente: (i) um agente de hipometilação de DNA; e (ii) cerca de 45 mg de pracinostat, ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, em que pracinostat é administrado por via oral ao paciente 3 dias a cada semana por 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de repouso, em ciclos de 28 dias.

[0042] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 3 ciclos.

[0043] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 4 ciclos.

[0044] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 5 ciclos.

[0045] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 6 ciclos.

[0046] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), o agente de hipometilação de DNA e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 3 ciclos, seguido de administração adicional de pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, por 3 dias a cada semana por 2 semanas consecutivas, seguido de 2 semanas de repouso de cada ciclo de 28 dias por pelo menos 1 ciclo.

[0047] Também é revelado no presente documento um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS) em um paciente em necessidade do mesmo; em que o método compreende administrar ao paciente: (i) cerca de 75 mg/m2 de 5-azacitidina (azacitidina), em que 5-azacitidina (azacitidina) é administrada por via intravenosa ou subcutânea por 7 dias de cada ciclo de 28 dias; e (ii) cerca de 45 mg de pracinostat, ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, em que pracinostat é administrado por via oral por 3 dias a cada semana por 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de repouso, em ciclos de 28 dias.

[0048] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), 5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 3 ciclos.

[0049] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), 5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 4 ciclos.

[0050] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), 5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 5 ciclos.

[0051] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), 5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 6 ciclos.

[0052] Em algumas modalidades de um método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS), 5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 3 ciclos, seguido de administração adicional de pracinostat, ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró-fármaco do mesmo, por 3 dias a cada semana por 2 semanas consecutivas, seguido de 2 semanas de repouso de cada ciclo de 28 dias por pelo menos 1 ciclo.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0053] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados ao presente documento, a título de referência, do mesmo modo como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente indicado para ser incorporado por referência.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0054] A FIG. 1 mostra probabilidade de sobrevivência cumulativa seguindo o tratamento com pracinostat e azacitidina.

[0055] A FIG. 2 mostra comparações de sobrevivência global entre monoterapia de azacitidina (AZA) e AZA em combinação com lenalidomida (LEN) ou vorinostat (VOR).

[0056] A FIG. 3 mostra a sobrevivência global seguindo o tratamento com azacitidina ou cuidados convencionais: melhores cuidados de suporte, citarabina de baixa dose ou quimioterapia intensiva.

[0057] A FIG. 4 mostra a sobrevivência global seguindo o tratamento com panobinostat e tratamento de azacitidina em MDS e AML.

[0058] A FIG. 5 mostra a sobrevivência global seguindo o tratamento com azacitidina com ou sem entinostat em pacientes com pacientes com síndrome mielodisplásica e leucemia mielomonocítica crônica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0059] Embora as modalidades preferenciais da presente invenção tenham sido mostradas e descritas no presente documento, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas por meio de exemplo. Diversas variações, alterações e substituições ocorrerão agora para aqueles técnicos no assunto sem se distanciar da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da invenção descritas no presente documento podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam abrangidos pelas mesmas.

[0060] Há uma necessidade contínua de desenvolver e fornecer terapias eficazes para o tratamento de doenças e transtornos associados à desregulação de histona desacetilase (por exemplo, câncer). Em algumas modalidades é descrita no presente documento uma terapia de combinação para tratar o câncer. Certas Definições

[0061] Como usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referências plurais salvo se o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a “um agente” inclui uma pluralidade de tais agentes, e a referência a “a célula” inclui referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e os seus equivalentes conhecidos pelos técnicos no assunto e outros. Quando as faixas são usadas no presente documento para as propriedades físicas, como peso molecular ou propriedades químicas, como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas nas mesmas pretendem ser incluídas. O termo “cerca de”, quando se refere a um número ou uma faixa numérica, significa que o número ou faixa numérica referida é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico) e, assim, o número ou faixa numérica, em alguns casos, variará entre 1 % e 15 % do número ou faixa numérica indicada. O termo “compreendendo” (e termos relacionados, como “compreendem” ou “compreende” ou “tendo” ou “incluindo”) não se destina a excluir o que está em outras certas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição da matéria, composição, método ou processo ou similares, descritos no presente documento, “consistem nas” ou “consistem essencialmente nas” características descritas.

[0062] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, salvo se especificado o contrário,

os seguintes termos têm o significado indicado abaixo.

[0063] Salvo se indicado o contrário, a terminologia usada no presente documento deve receber seu significado normal, como entendido por um técnico no assunto.

[0064] Como usado no presente documento, o termo não substituído significa que não há substituinte ou que os únicos substituintes são hidrogênio.

[0065] O termo "opcionalmente substituído", como usado ao longo do relatório descritivo, denota que o grupo pode ou não ser ainda substituído ou fusionado (de modo a formar um sistema policíclico condensado), com um ou mais grupos substituintes. Preferencialmente, os grupos substituintes são um ou mais grupos independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, =O, =S, -CN, - NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarilalquila, arilalquila, cicloalquilalquenila, heterocicloalquilalquenila, arilalquenila, heteroarilalquenila, cicloalquil-heteroalquila, heterocicloalquil-heteroalquila, aril-heteroalquila, heteroaril-heteroalquila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicicloalquila, alcoxi- heterocicloalquila, alcoxiarila, alcoxi-heteroarila, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi,

arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminossulfonila, sulfinila, alquilsulfinila, arilsulfinila, aminossulfinilaminoalquila, -COOH, -COR5, -C(O)OR5, CONHR5, NHCOR5, NHCOOR5, NHCONHR5, C(=NOH)R5, -SH, -SR5, -OR5 e acila.

[0066] “Alquila” como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo de hidrocarboneto alifático ramificado ou linear, preferencialmente, uma C1-C14 alquila, mais preferencialmente, C1-C10 alquila, preferencialmente C1-C6 ou C1-C3 saçvo se notado o contrário. Os exemplos de substituintes de C1-C6 alquila ramificada ou linear incluem metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, t-butila, hexila e similares. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0067] “Alquilamino” inclui tanto monoalquilamino quanto dialquilamino, salvo se especificado. “Monoalquilamino” significa um grupo -NH-alquila, em que alquila é como definido acima. “Dialquilamino” significa um grupo - N(alquil)2, em que cada alquila pode ser a mesma ou diferente e são, cada uma, como definido no presente documento para alquila. O grupo alquila é preferencialmente um grupo C1-C6 alquila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0068] “Arilamino” inclui tanto monoarilamino quanto diarilamino salvo se especificado. Monoarilamino significa um grupo da fórmula NH- de arila, em que arila é como definido no presente documento. Diarilamino significa um grupo da fórmula (aril2) N- em que cada arila pode ser a mesma ou diferente e são, cada um, como definido no presente documento para arila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0069] “Acila” significa um grupo alquil-CO- em que o grupo alquila é como descrito no presente documento. Os exemplos de acila incluem acetila e benzoila. O grupo alquila é preferencialmente um grupo C1-C6 alquila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0070] “Alquenila” como um grupo ou parte de um grupo denota um grupo de hidrocarboneto alifático que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada preferencialmente tendo 2-14 átomos de carbono, mais preferencialmente, 2-12 átomos de carbono, com máxima preferência, 2-6 átomos de carbono, na cadeia normal. O grupo pode conter uma pluralidade de ligações duplas na cadeia normal e a orientação sobre cada uma é independente de E ou Z. Grupos alquenila exemplificativos incluem, porém sem limitação, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila e nonenila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0071] “Alcóxi” se refere a um grupo -O-alquila em que alquila é definida no presente documento. Preferencialmente, o alcóxi é um C1-C6alcóxi. Os exemplos incluem, porém sem limitação, metóxi e etóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0072] “Alquenilóxi” se refere a um grupo -O- alquenila em que alquenila é como definido no presente documento. Os grupos alquenilóxi preferenciais são grupos C1-C6 alquenilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0073] “Alquinilóxi” se refere a um grupo -O-alquinila em que alquinila é como definido no presente documento. Os grupos alquinilóxi preferenciais são grupos C1-C6 alquinilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0074] “Alcoxicarbonila” se refere a um grupo -C(O)-O- alquila em que alquila é como definido no presente documento. O grupo alquila é preferencialmente um grupo C1- C6 alquila. Os exemplos incluem, porém sem limitação, metoxicarbonila e etoxicarbonila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0075] “Aquilsulfinila” significa um grupo -S(O)-alquila em que alquila é como definido acima. O grupo alquila é preferencialmente um grupo C1-C6 alquila. Os grupos alquilsulfinila exemplificativos incluem, porém sem limitação, metilsulfinil e etilsulfinila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0076] “Alquilsulfonila” se refere a um grupo -S(O)2- alquila em que alquila é como definido acima. O grupo alquila é preferencialmente um grupo C1-C6 alquila. Os exemplos incluem, porém sem limitação metilsulfonila e etilsulfonila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0077] “Alquinila como um grupo ou parte de um grupo significa um grupo de hidrocarboneto alifático que contém uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada preferencialmente tendo de 2-14 átomos de carbono, mais preferencialmente, 2-12 átomos de carbono, mais preferencialmente, 2-6 átomos de carbono na cadeia normal. As estruturas exemplificativas incluem, porém sem limitação, etinila e propinila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0078] “Alquilaminocarbonila” se refere a um grupo alquilamino-carbonila em que alquilamino é como definido acima. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0079] “Cicloalquila” se refere a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico ou fusionado ou espiropolicíclico preferencialmente contendo de 3 a 9 carbonos por anel, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares, salvo se especificado o contrário. A mesma inclui sistemas monocíclicos como ciclopropila e ciclo-hexila, sistemas bicíclicos como decalina, e sistemas policíclicos, como adamantano. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0080] “Cicloalquenila” significa um sistema de anel multicíclico ou monocíclico não aromático que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que tem preferencialmente de 5-10 átomos de carbono por anel. Os anéis de cicloalquenila monocíclica exemplificativos incluem ciclo-heptenila, ciclo-hexenila ou ciclo-heptenila. O grupo cicloalquenila pode ser substituído por um ou mais grupos substituintes. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0081] A discussão acima de substituintes de alquila e cicloalquila também se aplica às porções de alquila de outros substituintes, como sem limitação, substituintes de alcóxi, alquil aminas, alquil cetonas, arilalquila,

heteroarilalquila, alquilsulfonil e alquil éster e similares.

[0082] “Cicloalquilalquila” significa um grupo cicloalquil-alquil- em que as frações de cicloalquila e alquila são como anteriormente descrito. Os grupos monocicloalquilalquilas exemplificativos incluem ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila e ciclo-heptilmetila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0083] “Halogênio” representa cloro, flúor, bromo ou iodo.

[0084] “Heterocicloalquila” se refere a um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente saturado que contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, enxofre, oxigênio, preferencialmente, de 1 a 3 heteroátomos em pelo menos um anel. Cada anel é preferencialmente de 3 a 10 membros, mais preferencialmente, 4 a 7 membros. Os exemplos de substituintes de heterocicloalquila adequados incluem pirrolidila, tetra-hidrofurila, tetra-hidrotiofuranila, piperidila, piperazila, tetra-hidropiranila, morfilino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano e 1,4- oxatiapano. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0085] “Heterocicloalquenila” se refere a uma heterocicloalquila como descrito acima, mas que contém pelo menos uma ligação dupla. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0086] “Heterocicloalquilalquila” se refere a um grupo heterocicloalquil-alquila em que as frações de heterocicloalquila e alquila são como anteriormente descrito. Os grupos heterocicloalquilalquilas exemplificativos incluem (2-tetra-hidrofuril)metila, (2- tetra-hidrotiofuranil)metila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0087] “Heteroalquila” se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem preferencialmente de 2 a 14 átomos, mais preferencialmente, 2 a 10 átomos na cadeia, um ou mais dos quais são um heteroátomo selecionado a partir de S, O, e N. As heteroalquilas exemplificativas incluem alquil éteres, alquil aminas secundárias e terciárias, sulfetos de alquila e similares. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0088] “Arila” como um grupo ou parte de um grupo denota (i) um carbociclo aromático monocíclico ou policíclico fusionado opcionalmente substituído (estrutura de anel com átomos de anel que são todos de carbono) tendo preferencialmente de 5 a 12 átomos por anel. Os exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila e similares; (ii) uma fração carbocíclica aromática bicíclica parcialmente saturada opcionalmente substituída em que uma fenila e um grupo C5-7 cicloalquila ou C5-7 cicloalquenila são fusionados em conjunto para formar uma estrutura cíclica, como tetra- hidronaftila, indenila ou indanila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0089] “Arilalquenila” significa um grupo aril-alquenil- em que a arila e alquenila são como anteriormente descrito. Os grupos arilalquenila exemplificativos incluem fenilallila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0090] “Arilalquila” significa um grupo aril-alquil- em que as frações de arila e alquila são como anteriormente descrito. Os grupos arilalquilas preferenciais contêm uma fração de C1-5 alquila. Os grupos arilalquilas exemplificativos incluem benzila, fenetila e naftelenometila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0091] “Arilacila” significa um grupo aril-acil- em que as frações de arila e acila são como anteriormente descrito. Em geral, a fração de arila é ligada à porção de alquila da fração de acila, tipicamente ao carbono terminal da porção de alquila da fração de acila. Os grupos arilacila preferenciais contêm uma fração de C1-C5 alquila na fração de acila. Os grupos arilacila exemplificativos incluem 2-fenil-acetila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0092] “Heteroarila” sozinho ou parte de um grupo se refere a grupos que contém um anel aromático (preferencialmente um anel aromático de 5 ou 6 membros) que tem um ou mais heteroátomos como átomos de anel no anel aromático com o restante dos átomos de anel sendo átomos de carbono. Os heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos de heteroarila incluem tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3- b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinnolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina,

tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isooxazol, furazano, fenoxazina, 2-,3- ou 4-piridila, 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4- ou 5-isoquinolinila, 1-, 2- ou 3-indolila e 2- ou 3-tienila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0093] “Heteroarilalquila” significa um grupo heteroaril-alquila em que as frações de heteroarila e alquila são como anteriormente descrito. Os grupos heteroarilalquilas preferenciais contêm uma fração de alquila inferior. Os grupos heteroarilalquilas exemplificativos incluem piridilmetila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0094] “Alquila inferior” como um grupo significada salvo se especificado o contrário, um grupo de hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono na cadeia, mais preferencialmente, 1 a 4 carbonos, como metila, etila, propila (n-propila ou isopropila) ou butila (n-butila, isobutila ou terciário-butila). O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.

[0095] Na Fórmula (I), bem como nas Fórmulas (1a) - (If) definindo os subconjuntos de compostos dentro da Fórmula (I), mostra-se um sistema de anel de benzimidazol. Dentro desse sistema de anel, há posições substituíveis nas posições de anel 4, 5, 6 e 7. Em cada uma das Fórmulas (I), (Ia) e (Ib), há um requisito para a ligação de uma fração ácida a uma das posições do anel. Essa fração ácida pode ser fornecida por, porém sem limitação, grupos que contêm, um ácido hidroxâmico ou derivados de sal de tal ácido que, quando hidrolisado, forneceria a fração ácida. Em algumas modalidades, a fração ácida pode ser ligada à posição de anel através de um grupo de alquileno, como -CH2- ou -CH2- CH2-, ou um grupo alquenileno, como -CH=CH-. As posições preferenciais para ligação da fração ácida são as posições de anel 5 e 6.

[0096] Entende-se que incluídas na família de compostos da fórmula (I) estão as formas isoméricas incluindo diastereoisômeros, enantiômeros, tautômeros e isômeros geométricos no isômero configuracional "E" ou "Z" ou uma mistura de isômeros E e Z. Entende-se também que algumas formas isoméricas, como diastereômeros, enantiômeros e isômeros geométricos podem ser separadas por métodos físicos e/ou químicos e por aqueles técnicos no assunto.

[0097] Alguns dos compostos das modalidades reveladas podem existir como estereoisômeros únicos, racematos e/ou misturas de enantiômeros e para diastereômeros. Todos tais estereoisômeros únicos, racematos e misturas dos mesmos devem estar dentro do escopo do assunto descrito e reivindicado.

[0098] Adicionalmente, a Fórmula (I) destina-se a cobrir, quando aplicável, as formas solvatadas e não solvatadas dos compostos. Assim, cada fórmula inclui compostos com a estrutura indicada, incluindo as formas hidratadas e não hidratadas.

[0099] Além dos compostos da Fórmula (I), os agentes inibidores de HDAC das várias modalidades incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e metabólitos ativos de tais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais metabólitos.

[0100] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que retêm a atividade biológica desejada dos compostos identificados acima e incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos da Fórmula (I) podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico.

Exemplos de tais ácidos inorgânicos são os ácidos clorídrico, sulfúrico e fosfórico.

Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados a partir de classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, carboxílicas heterocíclicas e sulfônicas de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquil sulfônico, arilsulfônico.

Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos da Fórmula (I) incluem sais metálicos feitos de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio e zinco, e sais orgânicos feitos de bases orgânicas, como colina, dietanolamina, morfolina.

Outros exemplos de sais orgânicos são: sais de amônio, sais quaternários, como sal de tetrametilamônio; sais de adição de aminoácido, como sais com glicina e arginina.

Informações adicionais em sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em Pharmaceutical Sciences de Remington, 19a Edição, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. No caso de agentes que são sólidos, entende-se por aqueles técnicos no assunto que os compostos, agentes e sais inventivos podem existir em diferentes formas cristalinas ou polimórficas, todas as quais se destinam a estar dentro do escopo da presente invenção e fórmulas especificadas.

[0101] "Pró-fármaco" significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise, redução ou oxidação) para um composto da fórmula (I). Por exemplo, um pró-fármaco de éster de um composto da fórmula (I) contendo um grupo hidroxila pode ser convertido por hidrólise in vivo na molécula parental. Ésteres adequados de compostos da fórmula (I) contendo um grupo hidroxila, são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-β- hidroxinaftoatos, gestisatos, isetionatos, di-p- toluenotartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo- hexilsuifamatos e quinatos. Como outro exemplo, um pró- fármaco de éster de um composto da fórmula (I) contendo um grupo carbóxi pode ser convertido por hidrólise in vivo na molécula parental. (Os exemplos de pró-fármacos de éster são aqueles descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987).

[0102] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para efetuar os resultados benéficos ou desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Uma quantidade eficaz é tipicamente suficiente para paliar, melhorar, estabilizar, reverter, retardar ou atrasar a progressão do estado da doença. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser prontamente determinada por um médico assistente pelo uso de técnicas convencionais e pela observação dos resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade terapeuticamente eficaz, uma série de fatores deve ser considerados, incluindo, porém sem limitação, a espécie de animal, seu tamanho, idade e saúde geral, a condição específica envolvida, a gravidade da condição, a resposta do paciente a tratamento, o composto particular administrado, o modo de administração, a biodisponibilidade da preparação administrada, o regime de dosa selecionado, o uso de outros medicamentos e outras circunstâncias relevantes.

[0103] A “taxa de descontinuação” é definida como o número de pacientes ou indivíduos que descontinuam os fármacos de estudo antes da conclusão do estudo dividido pelo número de pacientes ou indivíduos tratados.

[0104] A “remissão completa” ou “CR” é alcançada quando os seguintes critérios são satisfeitos (as respostas devem durar pelo menos 28 dias): • Medula óssea: ≤ 5 % de mieloblastos com maturação normal de todas as linhagens de células • Displasia persistente será observada • Sangue periférico (Hemoglobina ≥ 11 g/dl, Plaquetas ≥ 100 × 109/l, Neutrófilos ≥ 1,0 × 109/l e 0 % de Blastos)

[0105] A “remissão parcial” ou “PR” é alcançada quando os seguintes critérios são satisfeitos (as respostas devem durar pelo menos 28 dias): todos os critérios CR se anormais antes do tratamento, exceto blastos de medula óssea, diminuíram ≥ 50 % em relação ao pré-tratamento, mas ainda > 5 %.

[0106] “Doença estável” é alcançada quando falha em atingir pelo menos PR, mas nenhuma evidência de progressão por > 8 semanas.

[0107] A "remissão completa da medula" ou "CR da medula" é alcançada quando os seguintes critérios são satisfeitos (as respostas devem durar pelo menos 28 dias): • Medula óssea: ≤ 5 % de mieloblastos e diminui por ≥ 50 % em relação ao pré-tratamento • Sangue periférico: se houverem respostas de HI (melhora hemetológica),

[0108] A “progressão da doença” é avaliada da seguinte forma: • Para pacientes com: menor que 5 % de blastos: ≥ 50 % de aumento em blastos para > 5 % de blastos • Para pacientes com: 5 % - 10 % de blastos: ≥ 50 % de aumento para > 10 % de blastos • Para pacientes com: 10 % - 20 % de blastos: ≥ 50 % de aumento para > 20 % de blastos • Para pacientes com: 20 % - 30 % de blastos: ≥ 50 % de aumento para > 30 % de blastos • Pelo menos 50 % de diminuição da remissão/resposta máxima em granulócitos ou plaquetas • Redução em hemoglobina por ≥ 2 g/dl • Dependência de transfusão.

[0109] “Melhorias hematológicas” são definidas da seguinte forma:

Critérios de Resposta IWG Modificados para Melhora Hematológica Melhora Critérios de Resposta (respostas Hematológica* devem durar pelo menos 8 semanas) † Resposta eritroide Aumento da hemoglobina em ≥ 1,5 g/dl (pré-tratamento, Redução relevante de unidades de <11 g/dl) (HI-E) transfusões de RBC por um número absoluto de pelo menos 4 transfusões de RBC/semanas de S em comparação com o número de transfusões de pré- tratamento nas semanas de S anteriores.

Apenas as transfusões de RBC dadas para uma hemoglobina de pré-tratamento ≤ 9,0 g/dl contarão na avaliação de resposta de transfusão de RBC† Resposta de Aumento absoluto de ≥ 30 x 109/l para plaqueta (pré- pacientes iniciando com plaquetas > tratamento, < 100 x 20 x 109/l 109/l) (HI-P) Aumento de < 20 x 109/l a > 20 x 109/l e por pelo menos 100 %† Resposta de Pelo menos 100 % de aumento e um neutrofila (pré- aumento absoluto >0,5 x 109/l† tratamento, < 1,0 x 109/l) (HI-N) Progressão ou Pelo menos 1 dos seguintes: recaída após HI‡ • Pelo menos 50 % de diminuição dos níveis de resposta máxima em

Critérios de Resposta IWG Modificados para Melhora Hematológica granulócitos ou plaquetas • Redução em hemoglobina por ≥ 1,5 g/dl • Dependência de transfusão RBC: Hemácias Agentes de Inibição de HDAC

[0110] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I):

O N OH

N R2 H

N R1 Fórmula (I) em que R1 é um grupo que tem a fórmula: —(CR20R21)m—(CR22R23)n—(CR24R25)o—NR26R27; R2 é alquila, fluoroalquila, ciano, C2-C6alquenila, C2- C6alquinila ou heteroalquila opcionalmente substituída por =O; cada R20, R21, R22, R23, R24 e R25 é independentemente H ou metila; cada R26 e R27 é independentemente H, hidroxialquila ou alquila; e m, n e o são independentemente números inteiros dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.

[0111] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I)

tem a estrutura da fórmula (Ia) ou (Ib):

O

O N OH 2 N

N OH R H

N N R2 H R 20 N R22 R 20 R 21 R22 R 24 R23 R 21 R23 N N R 25 R26 R26 R 27 R 27 Fórmula (Ia) Fórmula (Ib) em que R2 é alquila, fluoroalquila, ciano, C2-C6alquenila, C2- C6alquinila ou heteroalquila opcionalmente substituída por =O; cada R20, R21, R22, R23, R24 e R25 é independentemente H ou metila; e cada R26 e R27 é independentemente H, hidroxialquila ou alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.

[0112] Em cada uma das modalidades acima da invenção, R20 e R21 podem representar diversas variáveis diferentes. Em uma modalidade, R20 e R21 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila e alquinila. Em outra modalidade, R20 e R21 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e alquila. Ainda em outra modalidade, R20 e R21 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, metila, etila, isopropila, propila, 2- etil-propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3- dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, hexila, heptila e octila. Em uma modalidade específica, tanto R20 quanto R21 são H.

[0113] Em cada uma das modalidades acima da invenção, R22 e R23 podem representar diversas variáveis diferentes. Em uma modalidade, R22 e R23 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila e alquinila. Em outra modalidade, R22 e R23 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e alquila. Ainda em outra modalidade, R22 e R23 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, metila, etila, isopropila, propila, 2- etil-propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3- dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, hexila, heptila e octila. Em uma modalidade adicional, R22 e R23 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila. Em uma modalidade mais específica, tanto R22 quanto R23 são metila.

[0114] Em cada uma das modalidades acima da invenção, R24 e R25 podem representar diversas variáveis diferentes. Em uma modalidade, R24 e R25 são preferencialmente independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila e alquinila. Em outra modalidade, R24 e R25 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e alquila. Ainda em outra modalidade, R24 e R25 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, metila, etila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, hexila, heptila e octila. Em uma modalidade específica, tanto R24 quanto R25 são H.

[0115] Em cada uma das modalidades acima, há diversos valores para R26 e R27. Em uma modalidade, R26 e R27 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, alquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila e acila. Em outra modalidade, R26 e R27 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, alquila e acila. Em uma modalidade adicional, R26 e R27 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, metila, etila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, hexila, heptila, octila, acetila e 2-metoxietila.

[0116] Em uma modalidade específica, R1 é um grupo da fórmula:

[0117] Em outra modalidade específica, R1 é um grupo da fórmula:

[0118] Em outra modalidade específica, R1 é um grupo da fórmula:

[0119] Ainda em outra modalidade específica, R1 é um grupo da fórmula:

[0120] Em outra modalidade específica, R1 é um grupo da fórmula:

[0121] Em outra modalidade específica, R1 é um grupo da fórmula:

[0122] Em outra modalidade específica, R1 é um grupo da fórmula:

[0123] Em outra modalidade específica, R1 é um grupo da fórmula:

[0124] Em outra modalidade específica, R1 é um grupo da fórmula:

[0125] Em uma forma dessa modalidade, R2 é alquila. Em uma modalidade, a alquila é uma C1-C10 alquila. Em outra forma dessa modalidade, a alquila é um grupo C1-C6 alquila.

Em outra forma dessa modalidade, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: metila; etila; propila; 2-metil- propila, 2-2-dimetil-propila; isopropila; 3,3,3-triflouro- propila; butila; isobutila; 3,3- dimetil-butila; pentila; 2,4,4-trimetil-pentila; hexila; heptila, octila, nonila e 2-metoxinonila.

[0126] Em uma forma dessa modalidade, R2 é alquenila. Em uma forma dessa modalidade, a alquenila é uma C1-C10 alquenila. Em outra forma dessa modalidade, a alquenila é um grupo C1-C6 alquenila. Em outra forma dessa modalidade, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: etenila, prop-1-enila, prop-2-enila, but-1-enila, but-2- enil but-3-enila, pent-1- enila, pent-2-enila, pent-3- enila, pent-4-enila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enil e hex-5-enila.

[0127] Em uma modalidade adicional, os substituintes opcionais são selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, =O, =S, -CN, -NO2, alquila, alquenila, heteroalquila, haloalquila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alquilamino, aminoalquila, acilamino, fenóxi, alcoxialquila, benzilóxi, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminossulfonila, -C(O)OR5, COOH, SH e acila.

[0128] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) Me O

N OH N H N

N Me é pracinostat: Me ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró- fármaco do mesmo. Pracinostat pode estar em uma forma polimórfica cristalina como Forma 3 ou qualquer uma daquelas descritas no pedido internacional n° PCT/US20l 7/030414, publicado como WO 2017/192451 e intitulado “POLYMORPHIC FORMS OF 3-[2-BUTYL-l-(2-DIETHYLAMINO-EHTYL)- IH-BENZOIMIDAZOL-5-YL]-N-HYDROXY-ACRYLAMIDE AND USES THEREOF”, que é incorporado ao presente documento em sua totalidade a título de referência.

[0129] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é: ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo.

[0130] Além dos compostos da fórmula (I), as modalidades reveladas são também direcionadas aos sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis e variante isotópica de tais compostos. Tais compostos, sais, pró-fármacos e variante isotópica são, às vezes, coletivamente referidos no presente documento como "agentes inibidores de HDAC" ou "inibidores de HDAC".

[0131] Os compostos de fórmula (I) descritos no presente documento incluem a revelação encontrada no pedido internacional nº: PCT/SG2006/000217, intitulado “HETEROCYCLIC COMPOUNDS”, depositados em 1 de agosto de 2006, que é incorporado ao presente documento em sua totalidade a título de referência. Os compostos da fórmula (I) e as modalidades reveladas no presente documento inibem histona deacetilases. Em certas modalidades, o inibidor de histona deacetilase interage com e/ou reduz a atividade de mais de uma histona deacetilase conhecida na célula, que pode ser da mesma classe de histona deacetilase ou diferente classe de histona deacetilase. Em algumas outras modalidades, o inibidor de histona deacetilase interage e reduz a atividade predominantemente de uma histona deacetilase, por exemplo, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3 ou HDAC-8 que pertence às enzimas de HDAC de Classe I. Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I) têm efeitos antiproliferativos significativos e promovem a diferenciação, a interrupção do ciclo celular na fase G1 ou G2 e induzem a apoptose. Agentes de Hipometilação de DNA

[0132] Qualquer agente de hipometilação adequado pode ser usado em combinação com um composto de fórmula (I). Os agentes de hipometilação adequados para uso nos métodos fornecidos no presente documento incluem, porém sem limitação, a 5-azacitidina (azacitidina), 5- azadeoxicitidina (decitabina), SGI-110, zebularina e procaína. Em certas modalidades específicas, o agente de hipometilação de DNA é 5-azacitidina (azacitidina). Métodos

[0133] São fornecidos no presente documento métodos para tratar uma doença ou transtorno associado à desregulação de histona deacetilase, que compreendem administrar a um paciente ou indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de (i) um agente de hipometilação de DNA,

e (ii) cerca de 45 mg de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, o agente de hipometilação de DNA atua aditivamente com um composto da fórmula (I). Em algumas modalidades, o agente de hipometilação de DNA atua sinergicamente com um composto da fórmula (I). Em algumas modalidades, um composto da fórmula (I) é pracinostat.

[0134] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem métodos de tratamento de um transtorno causado por, associado a ou acompanhado por interrupções da proliferação celular e/ou angiogênese incluindo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de hipometilação de DNA e 45 mg de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo.

[0135] Em algumas modalidades, também são fornecidos no presente documento agentes para o tratamento de um transtorno causado por, associado a ou acompanhado por interrupções da proliferação celular e/ou angiogênese. Em algumas modalidades, os agentes são um agente de hipometilação de DNA e um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró- fármaco do mesmo.

[0136] Algumas modalidades descritas no presente documento se referem ao uso de um agente de hipometilação de DNA e um composto da fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento de um transtorno causado por, associado a ou acompanhado por interrupções da proliferação celular e/ou angiogênese. Em uma modalidade, o transtorno é um transtorno proliferativo. Em uma modalidade específica, o transtorno é um câncer. Em algumas modalidades, a terapia de combinação de um agente de hipometilação de DNA e um composto da fórmula (I) mostram baixa toxicidade. Em algumas modalidades, a terapia de combinação de um agente de hipometilação de DNA e um composto da fórmula (I) mostram atividade antiproliferativa potente.

[0137] Outras modalidades descritas no presente documento fornecem um método de tratamento de um transtorno, doença ou condição que pode ser tratado pela inibição de histona deacetilase incluindo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de hipometilação de DNA e um composto da fórmula (I).

[0138] Também são descritos no presente documento agentes para o tratamento de um transtorno, doença ou condição que podem ser tratados pela inibição de histona deacetilase. Em uma modalidade, o agente é um agente anticâncer. Em algumas modalidades, os agentes são um agente de hipometilação de DNA e um composto da fórmula (I). Algumas modalidades descritas no presente documento fornecem um método para a inibição de proliferação celular incluindo administração de uma quantidade eficaz de um agente de hipometilação de DNA e um composto de acordo com a fórmula (I).

[0139] Em certas modalidades, é fornecido no presente documento um método de tratamento de câncer quimiorresistente que compreende administrar a um paciente ou indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um agente de hipometilação de DNA e um composto da fórmula (I). Em algumas modalidades, o câncer é refratário,

não responsivo ou resistente à quimioterapia. Em algumas modalidades, o câncer é refratário, não responsiva ou resistente a transplante de células-tronco haploidênticas. Em algumas modalidades, o câncer é resistente à azacitidina, decitabina, SGI-110, lenalidomida, TXA-127 ou combinações das mesmas. Em algumas modalidades, o câncer é resistente à azacitidina, decitabina, lenalidomida, TXA-127 ou combinações das mesmas.

[0140] Em algumas modalidades, o câncer é síndrome mielodisplásica de risco alto ou muito alto (MDS) de acordo com IPSS-R. Em algumas modalidades específicas, o câncer é síndrome mielodisplásica de risco alto (MDS) de acordo com IPSS-R. Em algumas modalidades específicas, o câncer é síndrome mielodisplásica de risco muito alto (MDS) de acordo com IPSS-R. Em algumas modalidades, MDS é refratário, não responsivo ou resistente à quimioterapia e/ou transplante de células-tronco haploidênticas.

[0141] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento são úteis no tratamento de vários cânceres incluindo, porém sem limitação, cânceres ósseos incluindo sarcoma de Ewing, osteosarcoma, condrosarcoma e similares, tumores cerebrais e do SNC, incluindo neuroma acústico, neuroblastomas, glioma e outros tumores cerebrais, tumores da medula espinhal, cânceres de mama, incluindo adenocarcinoma ductal, carcinoma ductal metastático de mama, câncer colorretal, adenocarcinoma colorretal avançado, câncer de cólon, câncer endócrino, incluindo carcinoma adrenocortical, câncer de pâncreas, câncer de hipófise, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer de timo, neoplasia endócrina múltipla,

cânceres gastrointestinais, incluindo câncer de estômago, câncer de esôfago, câncer de intestino delgado, câncer de fígado, câncer de ducto biliar extra-hepático, tumor carcinoide gastrointestinal, câncer de vesícula biliar, câncer geniturinário, incluindo câncer testicular, câncer de pênis, câncer de próstata, cânceres ginecológicos, incluindo câncer cervical, câncer de ovário, câncer vaginal, câncer de útero/endométrio, câncer de vulva, câncer trofoblástico gestacional, câncer de trompa de Falópio, sarcoma uterino, câncer de cabeça e pescoço, incluindo câncer de cavidade oral, câncer de lábio, câncer de glândula salivar, câncer de laringe, câncer de hipofaringe, câncer de orofaringe, câncer nasal, câncer paranasal, câncer de nasofaringe, leucemias, incluindo leucemia infantil, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia de células cabeludas, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células plasmáticas, eritroleucemia, mielomas, transtornos hematológicos, incluindo síndromes mielodisplásicas, distúrbios mieloproliferativos, anemia aplástica, anemia de Fanconi, macroglobulinemia de Waldenstroms, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, mesotelioma, linfomas, incluindo doença de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma T cutâneo de Hodgkin, linfoma de células T periférico, linfoma relacionado à AIDS, linfoma de células B, linfoma de Burkitt, câncer de olho incluindo retinoblastoma, melanoma intraocular, câncer de pele incluindo melanoma, câncer de pele não melanoma, carcinoma de células escamosas, câncer de células de Merkel, sarcomas de tecidos moles, como sarcoma de tecidos moles da infância, sarcoma de tecidos moles de adulto, sarcoma de Kaposi, cânceres do sistema urinário, incluindo câncer de rim, tumor de Wilms, câncer de bexiga, câncer uretral e câncer de células transicionais.

[0142] Em algumas modalidades, a doença ou transtorno associado à desregulação de histona deacetilase é câncer. Em algumas modalidades, o câncer é uma malignidade hematológica. Em algumas modalidades, em que a malignidade hematológica é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, leucemia trombolítica, síndrome mielodisplásica (SMD), transtorno mieloproliferativo, anemia refratária, síndrome de pré-leucemia, leucemia linfoide, linfoma, linfoma não- Hodgkin ou uma leucemia indiferenciada. Em algumas modalidades específicas, o câncer é síndrome mielodisplásica (MDS) ou leucemia mieloide aguda (AML). Exemplos não limitativos de linfoma não-Hodgkin incluem linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL) e leucemia linfocítica crônica (CLL).

[0143] Outros cânceres exemplificativos que podem ser tratados pelos métodos descritos no presente documento incluem, porém sem limitação, leucemias, como eritroleucemia, leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia aguda de células T e linfoma, como linfoma de células B (por exemplo, Linfoma de Burkitt), linfoma cutâneo de células T (CTCL) e linfoma de células T periférico.

[0144] Certos cânceres exemplificativos que podem ser tratados pelos métodos descritos no presente documento incluem tumores sólidos e malignidades hematológicas. Em outra modalidade, os cânceres preferenciais que podem ser tratados com os compostos da presente invenção são câncer de cólon, câncer de próstata, hepatoma e câncer ovariano.

[0145] Em algumas modalidades, o paciente em necessidade do mesmo não foi anteriormente tratado com um agente de hipometilação de DNA. Em algumas modalidades, o paciente em necessidade do mesmo não foi anteriormente tratado com 5- azacitidina. Em algumas modalidades, o paciente em necessidade do mesmo não foi anteriormente tratado com 5- azadeoxicitidina. Em algumas modalidades, o paciente em necessidade do mesmo foi anteriormente tratado com transfusões, fatores de crescimento hematopoiético ou terapia imunossupressora.

[0146] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento fornecem uma alta taxa de resposta global (ORR) como determinado por avaliação de tumor dos testes radiológicos e/ou exame físico. Em alguns casos, a avaliação de resposta é realizada após 2 e 6 ciclos de terapia e, então, a cada 6 meses ou como clinicamente indicado. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento fornecem remissão completa. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento fornecem remissão completa começando em 12 meses de tratamento e durando ≥6 meses. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento fornecem uma resposta completa (CR) e/ou nenhuma evidência da doença (NED) começando em 12 meses de tratamento e durando ≥6 meses. Em algumas modalidades, a taxa de resposta global avaliada após 6 ciclos de terapia é ≥ 20 %. Em algumas modalidades, a taxa de resposta global avaliada após 6 ciclos de terapia é ≥ 25 %. Em algumas modalidades, a taxa de resposta global avaliada após 6 ciclos de terapia é ≥ 30 %. Em algumas modalidades, a taxa de resposta global avaliada após 6 ciclos de terapia é ≥ 35 %. Em algumas modalidades, a taxa de resposta global avaliada após 6 ciclos de terapia é ≥ 40 %.

[0147] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento e cronogramas de dosagem descritos no presente documento melhoram a frequência, gravidade e tempo do início de eventos adversos (AEs) em pacientes que recebem o tratamento descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o evento adverso é selecionado a partir de constipação, náusea, fadiga, diminuição de apetite, diarreia, edema periférico, hipoalbuminemia, dispneia, hipocalemia, vômito, tontura, neutropenia febril, anemia, neutropenia e trombocitopenia.

[0148] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento e cronogramas de dosagem descritas no presente documento evitam ou reduzem efeitos colaterais adversos ou indesejados associado ao uso dos inibidores de HDAC, como constipação, náusea, fadiga, diminuição de apetite, diarreia, edema periférico, hipoalbuminemia, dispneia, hipocalemia, vômito, tontura, neutropenia febril, anemia, neutropenia e trombocitopenia. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento e cronogramas de dosagem descritos no presente documento evitam ou reduzem citopenia, náusea, vômito, fadiga ou combinações dos mesmos em pacientes que recebem o tratamento descrito no presente documento. Em certas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de citopenia. Em certas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de náusea. Em certas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de vômito. Em certas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de fadiga.

[0149] Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 25 %, menor que 20 %, menor que 15 %, menor que 10 %, menor que 8 %, menor que 5 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 25 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 20 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 15 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 10 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 8 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é cerca de 4 %.

[0150] Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que a taxa de descontinuação observada quando os pacientes são administrados cerca de 60 mg de um composto da fórmula (I) e um agente de hipometilação de DNA.

[0151] Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que a taxa de descontinuação observada quando os pacientes são administrados um agente de hipometilação de DNA sozinho. Doses

[0152] A quantidade do composto da fórmula (I) administrado a um paciente em necessidade do mesmo será dependente do paciente ou indivíduo tratado. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da fórmula (I) administrado é menor que cerca de 60 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da fórmula (I) administrado é entre cerca de 10 mg e cerca de 55 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da fórmula (I) administrado é entre cerca de 20 mg e cerca de 55 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da fórmula (I) administrado é entre cerca de 30 mg e cerca de 55 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da fórmula (I) administrado é entre cerca de 40 mg e cerca de 55 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da fórmula (I) administrado é cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, ou cerca de 55 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da fórmula (I) administrado é cerca de 45 mg. Em certas modalidades, cerca de 45 mg de pracinostat é administrado.

[0153] A quantidade de um agente de hipometilação de DNA será dependente do paciente ou indivíduo tratado. Em alguns casos em que o paciente ou indivíduo é um humano, a dose será normalmente determinada pelo médico prescritor com a dosagem que varia geralmente de acordo com idade, sexo, dieta, peso, saúde geral e resposta do paciente individual,

a gravidade dos sintomas do paciente, a indicação precisa ou condição que é tratada, a gravidade da indicação ou condição que é tratada, tempo de administração, via de administração, a disposição da composição, taxa de excreção e a discrição do médico prescritor. Em algumas modalidades, a dosagem total para o dia é dividida e administrada em porções durante o dia se desejado. Em algumas modalidades, aplicações combinacionais em que a terapia de combinação descrita no presente documento não é a única terapia, permitem a administração de quantidades menores de um agente de hipometilação de DNA e um composto da fórmula (I).

[0154] Em modalidades específicas, uma quantidade eficaz de agente de hipometilação de DNA é de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 125 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 800 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 700 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 600 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 500 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 400 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 350 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 200 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 175 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 125 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 115 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 80 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 60 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 20 mg/m2, de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 20 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 500 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 400 mg/m2, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 350 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 250 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 225 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 200 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 175 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 125 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 90 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 80 mg/m2, de cerca de 60 mg/m2 a cerca de 80 mg/m2, de cerca de 75 mg/m2 a cerca de 250 mg/m2, de cerca de 75 mg/m2 a cerca de 200 mg/m2, de cerca de 75 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, de cerca de 75 mg/m2 a cerca de 125 mg/m2, menor que 1000 mg/m2, menor que 900 mg/m2, menor que 800 mg/m2, menor que 700 mg/m2, menor que 600 mg/m2, menor que 500 mg/m2, menor que 400 mg/m2, menor que 350 mg/m2, menor que 300 mg/m2, menor que 275 mg/m2, menor que 250 mg/m2, menor que 225 mg/m2, menor que 200 mg/m2, menor que 175 mg/m2, menor que 150 mg/m2, menor que 125 mg/m2, menor que 115 mg/m2, menor que 100 mg/m2, menor que 90 mg/m2, menor que 80 mg/m2, menor que 70 mg/m2, menor que 60 mg/m2, menor que 50 mg/m2, menor que 40 mg/m2, menor que 30 mg/m2, menor que 20 mg/m2, menor que 10 mg/m2, cerca de 1000 mg/m2, cerca de 900 mg/m2, cerca de 800 mg/m2, cerca de 700 mg/m2, cerca de 600 mg/m2, cerca de 500 mg/m2, cerca de 400 mg/m2, cerca de 350 mg/m2, cerca de 300 mg/m2, cerca de 250 mg/m2, cerca de 225 mg/m2, cerca de 200 mg/m2, cerca de 175 mg/m2, cerca de 150 mg/m2, cerca de 140 mg/m2, cerca de 130 mg/m2, cerca de 125 mg/m2, cerca de 115 mg/m2, cerca de 100 mg/m2, cerca de 90 mg/m2, cerca de 95 mg/m2, cerca de 90 mg/m2, cerca de 85 mg/m2, cerca de 80 mg/m2, cerca de 75 mg/m2,

cerca de 70 mg/m2, cerca de 65 mg/m2, cerca de 60 mg/m2, cerca de 50 mg/m2, cerca de 55 mg/m2, cerca de 45 mg/m2, cerca de 40 mg/m2, cerca de 35 mg/m2, cerca de 30 mg/m2, cerca de 25 mg/m2, cerca de 20 mg/m2, cerca de 15 mg/m2, cerca de 11 mg/m2, cerca de 10 mg/m2, cerca de 5 mg/m2 ou cerca de 2 mg/m2. Em certa modalidade específica, uma quantidade eficaz de um agente de hipometilação de DNA administrado de acordo com qualquer um dos métodos descritos no presente documento é cerca de 75 mg/m2. Em certas modalidades, cerca de 75 mg/m2 de 5-azacitidina é administrado. Administração

[0155] Em algumas modalidades, um composto da fórmula (I) e um agente de hipometilação de DNA são administrados a um paciente ou indivíduo (por exemplo, um ser humano) por quaisquer modos aceitáveis para administração enteral, como oral ou retal, ou por administração parenteral, como vias subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica. Em algumas modalidades, injeção é bolo ou através de infusão constante ou intermitente. Em várias modalidades, a combinação de um composto da fórmula (I) e um agente de hipometilação de DNA é seletivamente tóxica ou mais tóxica para células de proliferação rápida, por exemplo, tumores cancerosos, que células normais.

[0156] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica em combinação com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os compostos da invenção, embora eficazes, são tipicamente formulados e administrados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, visto que essas formas são tipicamente mais estáveis, cristalizam mais facilmente e têm solubilidade aumentada.

[0157] Em algumas modalidades, um composto da fórmula (I) e um agente de hipometilação de DNA são usados na forma de composições farmacêuticas que são formuladas dependendo do modo de administração desejado. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica inclui um composto de fórmula (I) e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, uma composição farmacêutica inclui um agente de hipometilação de DNA e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica inclui um composto de fórmula (I), um agente de hipometilação de DNA e pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades específicas, o composto da fórmula (I) é pracinostat. Em certas modalidades específicas, o agente de hipometilação de DNA é 5- azacitidina. Em certas modalidades específicas, o agente de hipometilação de DNA é 5-azadeoxicitidina.

[0158] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem composições farmacêuticas para injeção parenteral que compreendem soluções aquosas ou não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso. Exemplos não limitativos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água,

etanol, polióis (como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (como azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila. Em algumas modalidades, a fluidez adequada é mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.

[0159] Em algumas modalidades, são fornecidas no presente documento composições contendo adjuvantes, como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. Em algumas modalidades, vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares são incluídos para prevenir a ação de microrganismos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui agentes isotônicos, como açúcares, cloreto de sódio e similares. Em algumas modalidades, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável é provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, como monoestearato de alumínio e gelatina.

[0160] Em algumas modalidades, para uma distribuição mais eficaz, os agentes ativos são incorporados em sistemas de liberação lenta ou entrega direcionada, como matrizes poliméricas, lipossomas e microesferas.

[0161] Em certas modalidades, a formulação injetável é esterilizada, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que são dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril imediatamente antes de usar.

[0162] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável inerte, como sódio citrato ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes, como glicerol, d) agentes desintegrantes, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, como parafina, f) aceleradores de absorção, como compostos de amônia quaternária, g) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, como caulim e argila de bentonita e i) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, poletilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento.

[0163] Em algumas modalidades, as composições sólidas compreendem cargas em cápsulas de gelatina mole e dura usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.

[0164] Em alguns casos, as formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos são preparadas com revestimentos e conchas, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas contêm opcionalmente agentes opacificantes e liberam o ingrediente (ou ingredientes) ativo apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[0165] Em algumas modalidades, os compostos são incorporados em sistemas de liberação lenta ou entrega direcionada, como matrizes poliméricas, lipossomas e microesferas.

[0166] Em alguns casos, os compostos ativos estão na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.

[0167] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em alguns casos, as formas de dosagem líquidas contêm diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleo de semente de algodão, amendoim, milho, germe, azeite, rícino e óleos de gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico,

polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.

[0168] Em alguns casos, as composições orais também incluem adjuvantes, como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes.

[0169] Em algumas modalidades, qualquer composto da fórmula (I) é administrado por via intravenosa, subcutânea ou oral. Em certas modalidades, um composto da fórmula (I) é administrado por via oral. Em certas modalidades específicas, pracinostat é administrado por via oral. Em certas modalidades específicas, pracinostat é administrado por via intravenosa.

[0170] Em algumas modalidades, um agente de hipometilação de DNA é administrado por via intravenosa, subcutânea ou oral. Em certas modalidades, um agente de hipometilação de DNA é administrado por via intravenosa. Em outras modalidades, um agente de hipometilação de DNA é administrado por via cutânea. Em certas modalidades específicas, 5-azacitidina é administrada por via intravenosa. Em outras modalidades específicas, 5- azacitidina é administrado por via cutânea. Em certas modalidades específicas, 5-azadeoxicitidina é administrada por via intravenosa. Em outras modalidades específicas, 5- azadeoxicitidina é administrada por via cutânea.

[0171] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem uma terapia de combinação que compreende um composto da fórmula (I) e um agente de hipometilação de DNA, em que o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados em combinação entre si. Em alguns casos, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados simultaneamente. Em outros casos, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados sequencialmente. Em outros casos, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados na mesma semana.

[0172] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é administrado diariamente, em dias alternados, em dias alternados 3 vezes por semana, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, a cada 6 dias, por semana, duas vezes por semana, 3 vezes por semana, 4 vezes por semana, 5 vezes por semana, 6 vezes por semana, uma vez por mês, duas vezes ao mês, 3 vezes ao mês, uma vez a cada 2 meses, uma vez a cada 3 meses, uma vez a cada 4 meses, uma vez a cada 5 meses ou uma vez a cada 6 meses. Em algumas modalidades, o agente de hipometilação de DNA é administrado diariamente, em dias alternados, em dias alternados 3 vezes por semana, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, a cada 6 dias, por semana, duas vezes por semana, 3 vezes por semana, 4 vezes por semana, 5 vezes por semana, 6 vezes por semana, uma vez por mês, duas vezes por mês, 3 vezes por mês, uma vez a cada 2 meses, uma vez a cada 3 meses, uma vez a cada 4 meses, uma vez a cada 5 meses ou uma vez a cada 6 meses.

[0173] Em alguns casos, o composto da fórmula (I) ou o agente de hipometilação de DNA é opcionalmente dado continuamente; alternativamente, a dose de fármaco que é administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por uma certa extensão de tempo (isto é, uma “suspensão da medicação”). A extensão da suspensão da medicação opcionalmente varia entre 2 dias e 1 ano, incluindo apenas a título de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias,10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias. A redução da dose durante uma suspensão da medicação inclui de 10 %-100 %, incluindo, por exemplo, apenas 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 %.

[0174] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados em múltiplos ciclos de quimioterapia. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados em 28 dias ciclos. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 3 ciclos. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 4 ciclos. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 5 ciclos. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 6 ciclos. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 7 ciclos. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 8 ciclos. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 9 ciclos. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 10 ciclos.

[0175] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) e o agente de hipometilação de DNA são administrados até que seja observada remissão completa (CR).

[0176] Em alguns casos, o composto da fórmula (I) é administrado por via oral uma vez por dia, 3 dias a cada semana por 3 semanas, seguido de 1 semana de repouso. Os ciclos de tratamento são repetidos a cada 28 dias, salvo se atrasado devido à toxicidade.

[0177] Em algumas modalidades, o intervalo de dosagem entre duas doses consecutivas do composto da fórmula (I) é cerca de 48 horas.

[0178] Em algumas modalidades, em ciclos posteriores (por exemplo, após o ciclo 4), 45 mg do composto da fórmula (I) são administrados por via oral ao paciente 3 dias a cada semana por 2 semanas de cada ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, permite-se que a interrupção de dose controle a toxicidade como fadiga, toxicidade de GI ou mielossupressão.

[0179] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento compreendem administrar ao paciente um agente de hipometilação de DNA em 75 mg/m2 por 7 dias de cada ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a administração ocorre por injeção SC ou infusão IV se as injeções SC não forem toleradas, em um dos dois cronogramas: Cronograma 1 - terapia diariamente nos Dias 1 a 7; ou

Cronograma 2 - cronograma 5-2-2 em que o agente de hipometilação de DNA é administrado ao paciente por 5 dias consecutivos (dias 1 a 5) com repouso de dias 6 e 7, e retoma a dosagem de agente de hipometilação de DNA nos primeiros dois dias da próxima semana (dias 8 e 9) de cada ciclo de 28 dias.

[0180] Em certas modalidades, o método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS) em um paciente em necessidade do mesmo compreende administrar ao paciente (i) cerca de 75 mg/m2 de 5- azacitidina (azacitidina), em que 5-azacitidina (azacitidina) é administrada por via intravenosa ou subcutânea por 7 dias de cada ciclo de 28 dias; e (ii) cerca de 45 mg de pracinostat, ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, em que pracinostat é administrado por via oral por 3 dias a cada semana por 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de repouso, em ciclos de 28 dias. Em modalidades adicionais, a terapia de combinação (5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo) é administrada por pelo menos 3 ciclos. Em modalidades adicionais, a terapia de combinação (5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo) é administrada por pelo menos 4 ciclos. Em modalidades adicionais, a terapia de combinação (5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo) é administrada por pelo menos 5 ciclos. Em modalidades adicionais, a terapia de combinação (5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo) é administrada por pelo menos 6 ciclos. Em modalidades adicionais, a terapia de combinação (5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró-fármaco do mesmo) é administrada por pelo menos 3 ciclos, seguido de administração adicional de pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró- fármaco do mesmo, por 3 dias a cada semana por 2 semanas consecutivas, seguido de 2 semanas de repouso por pelo menos um ciclo de 28 dias.

[0181] Em certas modalidades, o método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco muito alto (MDS) em um paciente em necessidade do mesmo compreende administrar ao paciente (i) cerca de 75 mg/m2 de 5-azacitidina (azacitidina), em que 5-azacitidina (azacitidina) é administrada por via intravenosa ou subcutânea por 7 dias de cada ciclo de 28 dias; e (ii) cerca de 45 mg de pracinostat, ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, em que pracinostat é administrado por via oral por 3 dias a cada semana por 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de repouso, em ciclos de 28 dias. Em modalidades adicionais, a terapia de combinação (5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo) é administrada por pelo menos 3 ciclos. Em modalidades adicionais, a terapia de combinação (5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró- fármaco do mesmo) é administrada por pelo menos 4 ciclos. Em modalidades adicionais, a terapia de combinação (5- azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró- fármaco do mesmo) é administrada por pelo menos 5 ciclos. Em modalidades adicionais, a terapia de combinação (5- azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró- fármaco do mesmo) é administrada por pelo menos 6 ciclos. Em modalidades adicionais, a terapia de combinação (5- azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo) é administrada por pelo menos 3 ciclos, seguido de administração adicional de pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró- fármaco do mesmo, por 3 dias a cada semana por 2 semanas consecutivas, seguido de 2 semanas de repouso por pelo menos um ciclo de 28 dias.

[0182] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem uma terapia de combinação que é usada ou administrada em combinação com um ou mais fármacos (ou fármaco) adicionais que são fármacos quimioterápicos ou fármacos de inibidor de HDAC e/ou procedimentos (por exemplo, cirurgia, radioterapia) para o tratamento do transtorno/doenças mencionadas. Em algumas modalidades, os fármacos (ou fármaco) são administrados na mesma formulação ou em formulações separadas. Em algumas modalidades, se administrado em formulações separadas, a terapia de combinação é administrada sequencial ou simultaneamente

(como uma preparação combinadas) com os fármacos (ou fármaco) adicionais. Kits

[0183] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um kit ou pacote farmacêutico que compreende um ou mais recipientes preenchidos com um composto da fórmula (I) e um ou mais recipientes preenchidos com um agente de hipometilação de DNA. Em algumas modalidades, o kit compreende um recipiente preenchido com um composto da fórmula (I) e um agente de hipometilação de DNA. Em algumas modalidades, o kit compreende um recipiente que tem uma dosagem de unidade do agente (ou agentes). Em certas modalidades, os kits incluem uma ou mais composições que compreendem um composto da fórmula (I) e um agente de hipometilação de DNA (incluindo composições liofilizadas), que podem ser diluídos adicionalmente antes do uso ou podem ser fornecidos na concentração de use, em que os frascos podem incluir uma ou mais dosagens. Convenientemente, nos kits, dosagens únicas podem ser fornecidas em frascos estéreis de modo que o médico possa empregar os frascos diretamente, em que os frascos terão a quantidade e concentração desejadas do agente (ou agentes). Associados a tais recipientes (ou recipiente) podem estar vários materiais escritos, como instruções de uso ou um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regulamenta a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo aviso reflete a aprovação da agência de fabricação, uso ou venda para administração humana.

[0184] Em algumas modalidades, o kit compreende um recipiente preenchido com 3-[2-butil-1-(2-dietilamino- etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida e 5- azacitidina. Em outras modalidades, o kit compreende um recipiente preenchidos com 3-[2-butil-1-(2-dietilamino- etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida e 5- azadeoxicitidina. Em algumas modalidades, o kit compreende um ou mais recipientes preenchidos com 3-[2-butil-1-(2- dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroxi- acrilamida e um ou mais recipientes preenchidos com 5- azacitidina. Em outras modalidades, o kit compreende um ou mais recipientes preenchidos com 3-[2-butil-1-(2- dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroxi- acrilamida e um ou mais recipientes preenchidos com 5- azadeoxicitidina.

EXEMPLOS Exemplo 1: Ensaio Clínico Humano com Pracinostat e Azacitidina em Pacientes com IPSS-R Alto e Síndromes Mielodisplásicas de Risco Muito Alto Anteriormente Não Tratado com Agentes de Hipometilação Projeto de Estudo

[0185] Esse é um estudo multicêntrico, aberto, de dois estágios, de Fase 2 sendo conduzido em 24 sítios.

[0186] Até 40 indivíduos deveriam se inscrever no Estágio 1 e os inscritos foram tratados com pracinostat a 45 mg, 3 dias a cada semana por 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de repouso, juntamente com AZA em uma dose de 75 mg/m2 por 7 dias de cada ciclo de 28 dias.

[0187] Os fármacos de estudo foram administrados até a progressão de doença, toxicidade intolerável ou encaminhamento para transplante alogênico de célula-tronco (SCT), evitando descontinuação precoce (<6 meses) devido à ausência de resposta. Critérios de Inclusão Principais • Idade de ≥65 anos com MDS documentada histológica ou citologicamente de acordo com a classificação de WHO • Classificados como MDS de risco alto ou risco muito alto de acordo com IPSS-R • subtipos de CMML-1 e CMML-2 foram permitidos • Biopsia de medula óssea e/ou aspirato em 28 dias antes do Dia 1 • Pontuação de desempenho de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 • Não tratado anteriormente com HMAs (antes de a terapia com transfusões, fatores de crescimento hematopoiético ou terapia imunossupressora ser permitida) e indicação clínica para tratamento com

AZA Critérios de Exclusão Principais • Blastos de medula óssea ≥20 %, indicando um diagnóstico de leucemia mieloide aguda (AML) • Recebeu qualquer agente de investigação dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes da inclusão, hidroxiureia dentro de 48 horas antes do primeiro dia de tratamento de estudo ou fatores de crescimento hematopoiético: eritropoietina, fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônia de macrófago de granulócito (GM-CSF) ou agonistas do receptor de trombopoietina pelo menos 7 dias (14 dias para

Aranesp) antes da inclusão no estudo • Cirurgia principal dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento de estudo • Arritmia instável atual que requer tratamento, histórico de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV), histórico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses da inscrição ou angina instável atual • Tratamento prévio para MDS com o inibidor de HDAC ou agente de investigação com ação significativa como um inibidor de HDAC Resultados

[0188] A análise de interim para expansão foi realizada em maio de 2018; 40 pacientes foram inscritos e receberam ≥ 1 dose de fármaco de estudo, dos quais 20 pacientes foram considerados avaliáveis, tendo recebido ≥ 3 ciclos de terapia ou tendo descontinuado o fármaco de estudo devido a um evento adverso antes do início do ciclo 4.

[0189] 2/20 (10 %) descontinuou devido a eventos adversos nos primeiros 3 ciclos, 1 após 1 ciclo devido à febre neutropênica e o outro após 2 ciclos devido a uma febre neutropênica ou esofagite fúngica.

[0190] Em 18 indivíduos avaliáveis para avaliação de resposta no final do ciclo ≥ 2, ORR foi 28 % (1 resposta completa, 4 respostas parciais).

[0191] Essa taxa de descontinuação antecipada de 10 % satisfez o limite de análise provisória pré-planejado para expansão e o IDMC autorizou a expansão para o Estágio 2. Características de Linha de Base

[0192] Entre junho de 2017 e outubro de 2018, um total de 55 pacientes foram inscritos em 17 centros dos EUA e receberam ≥ 1 dose de tratamento de estudo. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (64 %), com média de idade de 68 anos. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 1 mês e os pacientes geralmente eram divididos entre SMD de risco alto e muito alto. Disposição de Paciente

[0193] Em 25 de outubro de 2018, 23 pacientes (42 %) descontinuaram os fármacos de estudo (Tabela 1)

[0194] Cinco pacientes (9 %) descontinuaram devido a eventos adversos, dos quais 2 (4 %) foram considerados descontinuações precoces (nos primeiros 3 meses/ciclos).

[0195] Para os 32 pacientes em andamento (58 %), a duração média da terapia é de 4,7 meses (variação, 0,5-13 meses). 14 pacientes (25 %) receberam > 6 ciclos de terapia. Tabela 1. Razões para Descontinuação (N = 23) nº de pacientes Semana de Razão (%) Descontinuação N = 55 Transplante 12, 16, 19, 25, 30, alogênico de célula- 8 (15 %) 32, 34, 39 tronco (SCT) Remoção de 0*, 9, 16, 20, 21, 40 6 (11 %) Consentimento 0*, 7, 13, 15, 39 Evento adverso 5 (9 %) Doença Progressiva 3 (5 %) 6, 8, 34 nº de pacientes Semana de Razão (%) Descontinuação N = 55 Seguro/Decisão do 1 (2 %) 0* Médico * descontinuou no Dia 1 após 1 dose de fármaco de estudo; Segurança

[0196] Os EAs não hematológicos mais frequentes foram constipação (49 %), náusea (47 %), fadiga (35 %) e diminuição de apetite (35 %); os EAs hematológicos mais frequentes foram neutropenia febril (40 %) e anemia (35 %) (Tabela 2). Tabela 2. Eventos Adversos em ≥20 % dos pacientes (N = 55) Grau ≥3 Todos os Graus Evento adverso n (%) n (%) Não Hematológico Constipação 0 (0) 27 (49) Náusea 1 (2) 26 (47) Fadiga 4 (7) 19 (35) Diminuição de 1 (2) 19 (35) apetite Diarreia 1 (2) 15 (27) Edema periférico 0 (0) 14 (26) Hipoalbuminemia 2 (4) 13 (24) Dispneia 2 (4) 12 (22) Hipocalemia 1 (2) 12 (22)

Grau ≥3 Todos os Graus Evento adverso n (%) n (%) Vômito 2 (4) 11 (20) Tontura 0 (0) 11 (20) Hematológico Neutropenia febril 21 (38) 22 (40) Anemia 18 (33) 19 (35) Neutropenia 18 (33) 18 (33) trombocitopenia 14 (26) 15 (27)

[0197] Os incidentes de eventos adversos principais que levaram a descontinuação precoce no estudo anterior forem menores no presente estudo para a maioria dos AEs (Tabela 3). Tabela 3. Eventos Adversos Principais no Presente Estudo em Comparação com o Estudo Anterior (Garcia-Manero G, et al. Cancer 2017) Grau ≥3 Todos os Graus (% de pacientes) (% de pacientes) Presente Estudo Presente Estudo Evento adverso Estudo Anterior Estudo Anterior N = 55 N = 51 N = 55 N = 51 Não Hematológico Constipação 0 2 49 53 Náusea 2 4 47 69 Fadiga 7 24 35 55 Vômito 4 4 20 47

Grau ≥3 Todos os Graus (% de pacientes) (% de pacientes) Presente Estudo Presente Estudo Evento adverso Estudo Anterior Estudo Anterior N = 55 N = 51 N = 55 N = 51 Hematológico Neutropenia 38 33 40 33 febril Anemia 33 20 35 31 Neutropenia 33 45 33 45 trombocitopenia 26 47 27 49 Óbitos

[0198] Nove pacientes (16 %) morreram, 5 devido à PD (doença progressiva) e 4 devido a AEs (eventos adversos); 5 pacientes (9 %) morreram durante o estudo ou em 28 dias de descontinuação de fármaco de estudo (2 devido a PD, 3 devido a AEs).

[0199] Dois pacientes morreram nos primeiros 2 meses de estudo, para uma mortalidade por todas as causas de 60 dias 3,6 %. Eficácia

[0200] Em 25 de outubro de 2018, nos 45 pacientes considerados avaliáveis para resposta, a ORR (taxa de resposta global) foi 29 % (Tabela 4).

Tabela 4. Melhor Resposta de Doença Ponto Final Pacientes Todos os Todos os Avaliáveis Pacientes pacientes Que para Avaliáveis Alcançaram o Eficácia do para Ciclo 6 ou Subconjunto Resposta no Descontinuaram de Análise Ciclo 2 e/ou Antes do Ciclo de Interim* em Ciclos 6** (N = 33) (N = 19) Tardios* (N = 45) Resposta 7 (37 %) 13 (29 %) 12 (36 %) Completa (CR) Resposta Parcial - - - - - - - - - (PR) Taxa de Resposta 7 (37 %) 13 (29 %) 12 (36 %) Geral (ORR) Melhora Hematológica 2 (10 %) 5 (11 %) 4 (12 %) (HI) + Medula CR Medula CR 2 (10 %) 9 (20 %) 6 (18 %) Doença Estável + 3 (16 %) 4 (9 %) 4 (12 %)

HI Doença Estável 3 (16 %) 11 (24 %) 4 (12 %) Doença 2 (10 %) 3 (7 %) 3 (9 %) Progressiva (PD) * Pelo menos uma avaliação de doença após linha de base ** Melhora hematológica em pelo menos 1 linhagem celular

[0201] Esse estudo que avalia a eficácia e segurança de pracinostat + AZA em pacientes com MDS de risco alto/risco muito alto mostrou que a menor dose de 45 mg de pracinostat é mais bem tolerada que a dose de 60 mg avaliada no estudo anterior.

[0202] As incidências de eventos adversos que levaram à descontinuação precoce no estudo anterior foram menores para eventos não hematológicos e pelo menos comparáveis para eventos hematológicos no estudo atual; vale ressaltar que os pacientes nesse estudo tinham SMD de risco mais alto do que no estudo anterior.

[0203] Uma taxa de descontinuação devido a eventos adversos nos primeiros 3 meses de 4 % é substancialmente menor que a taxa de 26 % relatada no estudo anterior (Garcia-Manero G, et al. Cancer 2017) e àquela relatada nos estudos anteriores com AZA sozinho.

[0204] A taxa de remissão completa foi 29 %.

[0205] Uma análise de interim foi realizada em 1 de julho de 2019. 64 pacientes foram inscritos e receberam ≥ 1 dose de fármaco de estudo.

[0206] Características de Doença N = 64 tipo de MDS por classificação de WHO MDS EB-1 16 (25 %) MDS-EB2 29 (45 %) MDS-Displasia Multilinhagem 14 (22 %) Sideroblastos em anéis MDS 1 (2 %) MDS com del isolado (5q) 1 (2 %) MDS não classificável com única displasia de 1 (2 %) linhagem Não disponível 2 (3 %)

N = 64 Pontuação de IPSS-R Risco muito alto 30 (47 %) Risco alto 32 (50 %) Risco intermediário 1 (1,5 %) Não disponível 1 (1,5 %) CMML 4 (6 %) MDS = síndrome mielodisplásica EB = Blastos em excesso Del(5q) = Cromossomo de deleção 5q IPSS-R = Sistema de Pontuação Prognóstica Internacional Revisado CMML = Leucemia mielomonocítica crônica Disposição de Paciente

[0207] Em 1 de julho de 2019, 39 pacientes (61 %) descontinuaram os fármacos de estudo (Tabela 5) Tabela 5. Razões para Descontinuação (N = 39) n° de pacientes Razão (61 %) N = 64 Transplante alogênico de célula-tronco 15 (SCT) Evento adverso 4 Doença Progressiva 5 Outros: 15 • Remoção de consentimento 4 • Outro (1 morte devido a AE) 6 • Morte (ambas devido à EA) 2 n° de pacientes Razão (61 %) N = 64 • Sem conformidade pelo indivíduo 2 • Acompanhamento perdido 1 AE = Evento adverso Eficácia

[0208] As melhores taxas de resposta como classificado pelos critérios de Grupo de Trabalho Internacional (IWG) são mostradas na Tabela 6 e a melhora hematológica por linhagem celular é mostrada na Tabela 7. Tabela 6. Melhor Resposta de Doença Ponto Final Pacientes Avaliáveis para Eficácia da Análise de Interim (N = 60*) Resposta Completa 20 (33 %) (CR) Resposta Parcial 1 (2 %) (PR) Medula CR (mCR) 23 (38 %) Doença Estável 13 (22 %) Doença 3 (5 %) Progressiva (PD) * 4 pacientes não tiveram avaliação de medula óssea de acompanhamento de linha de base posterior e não são avaliáveis.

Tabela 7. Melhora Hematológica por Linhagem celular Linhagem Taxa de HI* celular Eritroide 33/56 (59 %) Plaquetas 35/51 (69 %) Neutrófilos 24/35 (69 %) Número de pacientes com melhora hematológica/Número de pacientes avaliáveis Exemplo 2: Comparação com Outros Estudos de AZA

[0209] A sobrevivência global seguindo o tratamento com pracinostat + azacitidina (FIG. 1) foi comparada a outros tratamentos como pode ser visto no estudo n° 1 (e FIG. 2), estudo nº 2 (e FIG. 3), estudo nº 3 (e FIG. 4) e estudo nº 4 (e FIG. 5).

[0210] Estudo n° 1: Estudo Randomizado de Fase II de Azacitidina Em Separado ou Em Combinação com Lenalidomida ou Com Vorinostat em Síndromes Mielodisplásicas de Alto Risco e Leucemia Mielomonocítica Crônica: Estudo Intergrupo Norte Americano SWOG S1117 (Sekeres et al, JCO 2017) Monoterapia AZA + AZA + 3 PRAC-AZA de AZA (N = lenalidomida Vorinostat juntos Avaliável 92) (N = 93) (N = 92) (N = (N = 60) 277) ORR = CR 38 49 27 38 73 + PR + mCR (%) CR/PR/HI 24/0/14 24/1/25 17/1/9 22/1/16 31/2/36 (%)

Monoterapia AZA + AZA + 3 PRAC-AZA de AZA (N = lenalidomida Vorinostat juntos Avaliável 92) (N = 93) (N = 92) (N = (N = 60) 277) Medula CR 12 9 14 12 38 (%) SCT 16 11 16 14 25 Alogênico (%) Fator de risco de IPSS Baixo = 7 (3 %) Int-1 = 76 (27 %) Int-2 = 128 (46 %) Alto = 57 (21 %)

[0211] Estudo n° 2: AZA de Estudo de Fase 3 vs Cuidados Convencionais em MDS (Fenaux et al, Lancet Haematol 2009) AZA PRAC-AZA Monoterapia Avaliável (N = 179) (N = 60) CR + PR 29 % (17 + 12) 35 % (33 + 2) SD (incluem medula CR) 42 % 60 % HI 49 % 69 %

[0212] Estudo n° 3: Alvejamento epigenético duplo com panobinostat e azacitidina em AML e MDS de alto risco (Tan et al, Blood Cancer J 2014)

Pano-AZA PRAC-AZA (N = 10) (N = 60) CR + PR + mCR 5 (50 %) 73 % SD 1 (10 %) 22 % PD 3 (30 %) 5 % NE 1 (10 %)

[0213] Estudo n° 4: Administração Prolongada de Azacitidina Com ou Sem Entinostato para MDS e AML com Alterações Relacionadas à Mielodisplasia: Resultados do Ensaio Intergrupo de Leucemia dos EUA E1905 (Prebet, JCO 2014)

[0214] Embora as modalidades preferenciais da presente invenção tenham sido mostradas e descritas no presente documento, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas por meio de exemplo. Diversas variações, alterações e substituições ocorrerão agora para aqueles técnicos no assunto sem se distanciar da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da invenção descritas no presente documento podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam abrangidos pelas mesmas.

Claims (48)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS) em um paciente em necessidade do mesmo; sendo o método caracterizado por compreender administrar ao paciente: (i) um agente de hipometilação de DNA; e (ii) cerca de 45 mg de um composto da fórmula (I):

O

N OH

N R2 H

N R1 Fórmula (I) em que R1 é -(CR20R21)m—(CR22R23)n—(CR24R25)o—NR26R27; R2 é alquila, fluoroalquila, ciano, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila ou heteroalquila opcionalmente substituída por =O; cada R20, R21, R22, R23, R24 e R25 é independentemente H ou metila; cada R26 e R27 é independentemente H, hidroxialquila ou alquila; e m, n e o são independentemente números inteiros dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) tem a estrutura:

O

N OH

N R2 H

N R 20 R22 R 21 R23

N R26 R 27 Fórmula (Ia).

3. Método, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R26 e R27 são independentemente H ou alquila.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que R26 e R27 são independentemente H, metila, etila, isopropila, propila, butila, isobutila, pentila, hexila ou heptila.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que R1 tem a estrutura .

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que R2 é etila, 1-metil-etila, 2,2,2-trifluoroetila, propila, 2- metil-propila, 2,2-dimetil-propila, 3,3,3-trifluoro- propila, butila, 3,3-dimetil-butila, pentila, 2,4,4- trimetil-pentila, hexila ou octila.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que R2 é butila.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é pracinostat: Me O

N OH

N

H

N

N Me Me ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA é 5-azacitidina (azacitidina), 5- azadeoxicitidina (decitabina), SGI-110, zebularina ou procaína.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA é 5-azacitidina (azacitidina).

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA é 5-azadeoxicitidina (decitabina).

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, sendo o método caracterizado por ser para tratar síndromes mielodisplásicas de alto risco (MDS).

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, sendo o método caracterizado por ser para tratar síndromes mielodisplásicas de risco muito alto (MDS).

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que o paciente em necessidade do mesmo não foi anteriormente tratado com um agente de hipometilação de DNA.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, caracterizado pelo fato de que o paciente em necessidade do mesmo foi anteriormente tratado com transfusões, fatores de crescimento hematopoiético ou terapia imunossupressora.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que MDS é refratária, não responsiva ou resistente a quimioterapia e/ou transplante de células-tronco haploidênticas.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA é administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 125 mg/m2.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA é administrado em uma quantidade de cerca de 75 mg/m2.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, é administrado por via oral e o agente de hipometilação é administrado por via intravenosa ou subcutânea.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo e o agente de hipometilação de DNA são administrados em ciclos de 28 dias.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 3 ciclos.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 4 ciclos.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 5 ciclos.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 6 ciclos.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 7 ciclos.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 8 ciclos.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 9 ciclos.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados por pelo menos 10 ciclos.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, e o agente de hipometilação de DNA são administrados até que seja observada remissão completa (CR).

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, é administrado por 3 dias a cada semana por 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de repouso de cada ciclo de 28 dias.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, caracterizado por compreender adicionalmente administrar o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró- fármaco do mesmo, por 3 dias a cada semana por 2 semanas consecutivas, seguido de 2 semanas de repouso de cada ciclo de 28 dias.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA é administrado por 7 dias de cada ciclo de 28 dias.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA é administrado em um cronograma 5-2-2: agente de hipometilação de DNA por 5 dias consecutivos seguido de 2 dias de repouso, seguido de agente de hipometilação de DNA por 2 dias consecutivos de cada ciclo de 28 dias.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, caracterizado pelo fato de que a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 25 %, menor que 20 %, menor que 15 %, menor que 10 %, menor que 8 %, menor que 5 %.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, caracterizado pelo fato de que a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é cerca de 4 %.

36. Método, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que o evento adverso é selecionado a partir de constipação, náusea, fadiga,

diminuição de apetite, diarreia, edema periférico, hipoalbuminemia, dispneia, hipocalemia, vômito, tontura, neutropenia febril, anemia, neutropenia e trombocitopenia.

37. Método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS) em um paciente em necessidade do mesmo; sendo o método caracterizado por compreender administrar ao paciente: (i) um agente de hipometilação de DNA; e (ii) cerca de 45 mg de pracinostat, ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, em que pracinostat é administrado por via oral ao paciente 3 dias a cada semana por 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de repouso, em ciclos de 28 dias.

38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 3 ciclos.

39. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 4 ciclos.

40. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 5 ciclos.

41. Método, de acordo com a reivindicação 37,

caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 6 ciclos.

42. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o agente de hipometilação de DNA e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 3 ciclos, seguido de administração adicional de pracinostat, ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró- fármaco do mesmo, por 3 dias a cada semana por 2 semanas consecutivas, seguido de 2 semanas de repouso de cada ciclo de 28 dias por pelo menos 1 ciclo.

43. Método de tratamento de síndromes mielodisplásicas de risco alto ou muito alto (MDS) em um paciente em necessidade do mesmo; sendo o método caracterizado por compreender administrar ao paciente: (i) cerca de 75 mg/m2 de 5-azacitidina (azacitidina), em que 5-azacitidina (azacitidina) é administrada por via intravenosa ou subcutânea por 7 dias de cada ciclo de 28 dias; e (ii) cerca de 45 mg de pracinostat, ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, em que pracinostat é administrado por via oral por 3 dias a cada semana por 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de repouso, em ciclos de 28 dias.

44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que 5-azacitidina (azacitidina)

e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 3 ciclos.

45. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que 5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 4 ciclos.

46. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que 5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 5 ciclos.

47. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que 5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 6 ciclos.

48. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que 5-azacitidina (azacitidina) e pracinostat ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica ou pró-fármaco do mesmo, são administrados por pelo menos 3 ciclos, seguido de administração adicional de pracinostat, ou um sal farmaceuticamente aceitável, variante isotópica, ou pró- fármaco do mesmo, por 3 dias a cada semana por 2 semanas consecutivas, seguido de 2 semanas de repouso de cada ciclo de 28 dias por pelo menos 1 ciclo.