KR20210096588A - ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식 촉진에서 푸코산 설페이트의 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물 제제 기술분야에 속하는 ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식 촉진에서 푸코산 설페이트의 응용을 공개하되, 푸코산 설페이트는 거품세포 내 과량의 ox-LDL을 분해하도록 세포의 자가포식을 촉진시켜, 거품세포가 정상적인 대식세포로 회복하는데 새로운 방향을 제공하고, 푸코산 설페이트의 응용에 새로운 구상을 제공한다.

Description

ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식 촉진에서 푸코산 설페이트의 응용
본 발명은 약물 제제 기술분야에 속하는 것으로, 구체적으로 ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식 촉진에서 푸코산 설페이트의 응용에 관한 것이다.
해당 배경기술 부분의 정보에 대한 공개는 단지 본 발명의 전체적인 배경에 대한 이해를 높이기 위한 것일 뿐, 해당 정보가 본 기술분야의 통상의 기술자가 공지하고 있는 선행기술을 이미 구성한 것으로 인정하거나 또는 임의의 형태로 암시하는 것으로 간주해서는 안 된다.
사회적 고령화 및 도시화 발전이 가속화되고, 주민들의 불건전한 생활방식이 유행하면서, 심혈관계 질환(Cardiovascular disease, CVD) 발병률이 지속적으로 증가해 전 세계적인 문제가 되었다. 죽상동맥경화증(Atherosclerosis, AS)은 심근경색 및 뇌경색 등 심뇌혈관 발병의 공통 요인이고, AS의 메커니즘은 복잡하며, 병의 경과가 길다.
AS의 병리학적 메커니즘에서, 비정상적인 지질 대사는 중요한 구성 부분이다. 과량의 산화 저밀도 지방단백질(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)은 대식세포를 거품세포로 전환시키는 관건이다. 구체적인 과정은, 단핵세포가 내피 간극을 투과하여 내피로 들어가고, 염증 인자 등 작용 하에 대식세포로 분화되며, 대식세포의 스캐빈저 수용체(scavenger receptor)에 의해 식별되고 ox-LDL을 대량으로 포식하여 거품세포를 형성하고, 거품세포의 대량 축적이 지질 스트라이프 내지 죽상판(atheromatous plaque)을 형성하는 것이다. 또한, 기존 연구에서, 마우스 및 인간 동맥 경화 죽상판에서 거품세포의 자가포식-리소좀 시스템이 파괴되어 과량으로 흡수된 ox-LDL이 분해될 수 없음으로써 AS의 진행을 가속화시키는 것이 밝혀졌다.
푸코산 설페이트(fucosan sulfate)는 고비율의 L-푸코스와 유기 황산염을 함유하는 황산 다당류로서, 주로 갈조로부터 유래된다. 현재 연구에서, 푸코산 설페이트는 항염, 항종양, 항산화, 혈액 지질 감소 및 암세포 자가포식성 사멸 유도 작용을 구비함이 밝혀졌다. 하지만, 거품세포에 대한 푸코산 설페이트의 작용 및 이의 작용 메커니즘에 대해 보도된 바는 없다.
선행기술에 존재하는 문제를 해결하기 위해, 발명자는 장기간의 기술 연구 및 실천 탐구를 거쳐, 푸코산 설페이트가 거품세포 중의 ox-LDL의 제거를 촉진할 수 있음을 발견하였다. 이러한 새로운 발견은 죽상동맥경화증의 예방 및 치료에 새로운 해결책을 제공하고, 심혈관계 질환의 치료에 새로운 약물을 제공할 수 있다.
본 발명의 목적은 ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식 촉진에서 푸코산 설페이트의 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식을 촉진하는 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식을 촉진하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기와 같은 기술적 해결책을 제공한다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식 촉진에서 푸코산 설페이트의 응용을 제공한다.
시험을 통해 검증한 결과, 푸코산 설페이트는 거품세포 중 ox-LDL의 제거에 대해 우수한 촉진 작용을 구비하고, 제거 메커니즘이 세포 자가포식을 촉진하는 것으로 확정됨으로써, 죽상동맥경화를 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식을 촉진하는 약물을 제공하되, 상기 약물 중의 활성 성분은 푸코산 설페이트이다.
일부 실시예에서, 상기 약물의 투여 유효량은 50 μg/mL 및 그 이상이고, 더 바람직하게는 800 μg/mL이다.
또한, 상기 약물은 하나 또는 하나 이상의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 아쥬반트를 더 포함한다. 사용되는 아쥬반트는 고체 상태 또는 액체 상태일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분제, 정제, 분산 과립, 캡슐, 환약 및 좌제를 포함한다. 분제 및 정제는 약 0.1 % 내지 약 99.9 %의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적절한 고체 아쥬반트는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 당류 또는 유당일 수 있다. 정제, 분제, 환약 및 캡슐은 경구 투여용 고체 상태 제형에 적용된다. 액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유액, 또는 감미제 및 조영제를 첨가한 경구 투여 용액을 포함한다. 이 밖에, 주사용 앰플, 주사용 동결 건조 분말, 대용량 수액 또는 저용량 수액으로 제조될 수도 있다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 약학 조성물을 제공하되, 상기 약학 조성물은 상기 약물 및 다른 적어도 하나의 ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식을 촉진하는 약물을 포함한다.
바람직하게, 상기 약학 조성물은 고체 경구 투여 제제, 액체 경구 투여 제제 또는 주사제이다.
더 바람직하게, 상기 약학 조성물은 정제, 분산 정제, 장용정, 츄어블 정제(chewable tablet), 속붕해정(orally disintegrating tablet), 캡슐, 당의제, 과립제, 건조 분말제, 경구 투여 용액제, 주사용 앰플, 주사용 동결 건조 분말, 대용량 수액 또는 저용량 수액이다.
본 발명의 유익한 효과는 하기와 같다.
푸코산 설페이트는 거품세포 내 과량의 ox-LDL을 분해하도록 세포의 자가포식을 촉진시켜, 거품세포가 정상적인 대식세포로 회복하는데 새로운 방향을 제공함으로써, 동맥경화증을 예방 및 치료하는 효과를 일으킬 수 있다. 본 발명은 푸코산 설페이트의 응용에 새로운 구상을 제공한다.
본 발명의 일부분을 구성하는 명세서 도면은 본 발명을 더 잘 이해하도록 제공되는 것으로, 본 발명의 예시적 실시예 및 이에 대한 설명은 본 발명을 해석하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하지 않는다.
도 1은 실시예 중 대식세포에 대한 ox-LDL의 영향도이고, A는 대식세포 RAW264.7 생존율에 대한 0 ~ 120 μg/mL의 ox-LDL의 영향이며; B는 0 ~ 120 μg/mL 의 ox-LDL 처리 후 대식세포 중 콜레스테릴 에스테르/전체 콜레스테롤의 함량이다. *, p＜0.05 vs Group 0 μg/mL이고; **, p＜0.01 vs Group 0 μg/mL이다.
도 2는 실시예 중 ox-LDL 처리 후 오일레드 O 염색도이다.
도 3은 실시예 중 거품세포에 대한 푸코산 설페이트의 약리 활성 시험도이고, A-G는 푸코산 설페이트 처리 후 오일레드 O 염색이며; H는 대식세포 생존율에 대한 푸코산 설페이트의 영향이고; I는 거품세포 내 콜레스테릴 에스테르 함량에 대한 푸코산 설페이트의 영향이며, *, p＜0.05 vs Model이고; **, p＜0.01 vs Model이며; ***, p＜0.001 vs Model이다.
도 4는 실시예 중 거품세포 자가포식 마커 단백질 mRNA 수준에 대한 푸코산 설페이트의 영향도이고; A는 LC3B mRNA 발현량이며; B는 p62 mRNA 발현량이고; C는 TFEB mRNA 발현량이며; D는 Lamp1 mRNA 발현량이다. *, p＜0.05 vs Model이고; **, p＜0.01 vs Model이며; ***, p＜0.001 vs Model이다.
도 5는 실시예 중 거품세포 자가포식 마커 단백질 발현량에 대한 푸코산 설페이트의 영향도이고; (A)는 자가포식 마커 단백질 Western blot 결과이며; (B)는 ImageJ 데이터 처리 결과이다. *, p＜0.05 vs Model이고; **, p＜0.01 vs Model이며; ***, p＜0.001 vs Model이고; #, p＜0.05 vs Control이며; **, p＜0.01 vs Control이고; ***, p＜0.001 vs Control이다.
도 6은 실시예 중 3-MA 처리 후 거품세포 지질 대사에 대한 푸코산의 영향도이다.
도 7은 실시예 중 바필로마이신 A1(Bafilomycin A1) 처리 후 지질 대사에 대한 푸코산 설페이트의 영향도이다.
도 8은 실시예 중 자가포식 억제제 처리 후 콜레스테릴 에스테르 함량이고, A는 5 mM의 3-MA로 1.5 h 동안 처리한 후 콜레스테릴 에스테르 함량이며; B는 100 nM의 바필로마이신 A1로 2 h 동안 처리한 후 콜레스테릴 에스테르 함량 변화이다. *, p＜0.05이고; **, p＜0.01이며; ***, p＜0.001이다.
이하의 상세한 설명은 모두 예시적인 것으로, 본 발명에 대해 추가적으로 설명하기 위한 것임을 이해해야 한다. 달리 명시되지 않은 한, 본문에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다.
여기서 사용되는 용어는 단지 구체적인 실시형태를 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명에 따른 예시적 실시형태를 한정하려는 것이 아님을 유의해야 한다. 여기서 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 명확하게 명시되지 않은 한, 단수 형태는 복수 형태를 포함하고, 이 밖에, 본 명세서에서 용어 "포함" 및/또는 "포괄"을 사용할 경우, 이는 특징, 단계, 동작, 소자, 어셈블리 및/또는 이들의 조합의 존재를 의미함을 이해해야 한다.
실시예
대식세포 RAW264.7을 사용하여 거품세포 모델을 구축:
밀도가 5×104개/mL인 RAW264.7을 96 웰 플레이트/24 웰 플레이트에 접종하고, 24 h 동안 부착시킨 후 0 μg/mL, 20 μg/mL, 40 μg/mL, 80 μg/mL, 100 μg/mL, 120 μg/mL의 ox-LDL을 투여하며, 24 h 동안 공동 배양한 후, 오일레드 O 및 콜레스테롤 키트를 사용하여 지방 방울 염색 및 콜레스테릴 에스테르의 함량 측정을 각각 진행하되, 도 1 및 도 2로부터 거품세포에 적합한 모델링 농도가 80 μg/mL임을 확정한다.
거품세포에 대한 푸코산 설페이트(시판, sigma 회사)의 약리 활성 시험:
밀도가 5×104개/mL인 RAW264.7을 24 웰 플레이트에 접종하고, 실험을 블랭크 대조군 및 실험군으로 나누며, 24 h 동안 부착시킨 후, 블랭크 대조군에 배지를 투여하고, 실험군과 80 μg/mL의 ox-LDL을 24 h 동안 공동 배양한 다음, 100 μg/mL, 200 μg/mL, 400 μg/mL, 800 μg/mL의 푸코산 설페이트 및 342.3 μg/mL의 트레할로오스를 각각 투여하고, 24 h 동안 처리한 후, MTT 실험으로 세포 생존율을 검출하며, 오일레드 O 및 콜레스테롤 키트를 사용하여 지방 방울 염색 및 콜레스테릴 에스테르의 함량 측정을 각각 진행하되, 도 3으로부터 푸코산 설페이트가 거품세포 내의 ox-LDL을 제거할 수 있음을 알 수 있다.
푸코산 설페이트는 거품세포의 자가포식을 촉진할 수 있다.
밀도가 5×104개/mL인 RAW264.7을 6 웰 플레이트에 접종하고, 실험을 블랭크 대조군 및 실험군으로 나누며, 하룻밤 지난 후 블랭크 대조군에 배지를 투여하고, 실험군에 80 μg/mL의 ox-LDL을 투여하며, 24 h 동안 처리한 후, 실험군에 200 μg/mL, 400 μg/mL, 800 μg/mL의 푸코산 설페이트 및 342.3 μg/mL의 트레할로오스를 각각 투여하고, 24 h 동안 처리한 후, 세포 분해액 및 RNA 추출 키트를 각각 사용하여 세포로부터 단백질 및 mRNA를 추출한다.
RevertAidTM First Strand cDNA Synthesis Kit를 사용하여, 분리된 mRNA를 상보적 cDNA로 역전사시킨 다음, qRT-PCR을 사용하여 자가포식 마커 p62, LC3B, Lamp1 및 TFEB의 발현 수준 측정을 진행하고, 유전자 수준을 이용하여 거품세포의 자가포식에 대한 푸코산 설페이트의 영향을 확정한다. Western-Blot을 사용하여, 추출된 단백질에 대해 자가포식 마커 LC3B, p62, TFEB, Atg4B, Atg5, Atg16 등 단백질 발현량의 측정을 진행하고, 단백질 수준을 이용하여 거품세포의 자가포식에 대한 푸코산 설페이트의 영향을 확정한다. 도 4 및 도 5로부터 푸코산 설페이트가 거품세포의 자가포식을 촉진할 수 있음을 알 수 있다.
밀도가 5×104개/mL인 RAW264.7을 96 웰 플레이트/24 웰 플레이트에 접종하고, 24 h 동안 부착시킨 후 블랭크 대조군에 배지를 투여하고, 실험군에 80 μg/mL의 ox-LDL을 투여하며, 24 h 동안 처리한 후, 자가포식 억제제인 5 mM의 3-메틸아데닌(3-Methyladenine, 3-MA), 100 nM의 바필로마이신 A1(Bafilomycin A1)을 각각 사용하여 1.5 h 및 2 h 동안 전처리하고, 블랭크 대조군 및 모델 대조군에 배지를 투여하며, 약물 처리군에 200 μg/mL, 400 μg/mL, 800 μg/mL의 푸코산 설페이트 및 342.3 μg/mL의 트레할로오스를 각각 투여하여 24 h 동안 처리하고, 오일레드 O 및 콜레스테롤 키트를 사용하여 지방 방울 염색 및 콜레스테릴 에스테르의 함량 측정을 각각 진행한다. 도 6, 도 7 및 도 8에 도시된 바와 같이, 자가포식 억제제는 거품세포 ox-LDL에 대한 푸코산 설페이트의 제거 효과를 역전시킨다.
결론 및 의미: 시험은 ox-LDL을 이용하여 거품세포 모델을 성공적으로 구축하였고, 오일레드 O 염색 및 콜레스테릴 에스테르의 함량 측정을 통해 푸코산 설페이트가 거품세포 내 과량의 ox-LDL을 분해할 수 있음을 증명하였다. 이 밖에, 푸코산 설페이트 처리 후 거품세포 내 자가포식 마커에 대한 mRNA 및 단백질 발현 수준을 통해, 푸코산 설페이트의 ox-LDL 제거 작용이 세포의 자가포식을 통해 구현됨을 확정하였고, 나아가 자가포식 억제제를 통해 검증하였다. 이상의 결과는 거품세포가 정상적인 대식세포로 회복하는데 새로운 방향을 제공하였고, 푸코산 설페이트의 응용에 새로운 구상을 제공하였다.
상술한 바는 단지 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐, 본 발명을 한정하지 않으며, 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 대해 다양한 변경 및 변형을 진행할 수 있다. 본 발명의 정신 및 원칙 내에서 진행된 모든 수정, 등가적 대체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호 범위 내에 속해야 한다.

Claims (10)

  1. ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식 촉진에서 푸코산 설페이트의 응용.
  2. ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식을 촉진하는 약물에 있어서,
    상기 약물 중의 활성 성분은 푸코산 설페이트인 것을 특징으로 하는 ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식을 촉진하는 약물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 약물의 투여 유효량은 50 μg/mL 및 그 이상이고, 바람직하게는 800 μg/mL인 것을 특징으로 하는 약물.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 약물은 하나 또는 하나 이상의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 아쥬반트를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물.
  5. 제4항에 있어서,
    사용되는 아쥬반트는 고체 상태 또는 액체 상태일 수 있는 것을 특징으로 하는 약물.
  6. 제5항에 있어서,
    고체 형태의 제제는 분제, 정제, 분산 과립, 캡슐, 환약 및 좌제를 포함하고;
    분제 및 정제는 약 0.1 % 내지 약 99.9 %의 활성 성분을 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 약물.
  7. 제6항에 있어서,
    고체 아쥬반트는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 당류 또는 유당이고;
    액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유액을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물.
  8. 약학 조성물에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 약물 및 다른 적어도 하나의 ox-LDL의 분해를 위한 거품세포의 자가포식을 촉진하는 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 고체 경구 투여 제제, 액체 경구 투여 제제 또는 주사제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 정제, 분산 정제, 장용정, 츄어블 정제(chewable tablet), 속붕해정(orally disintegrating tablet), 캡슐, 당의제, 과립제, 건조 분말제, 경구 투여 용액제, 주사용 앰플, 주사용 동결 건조 분말, 대용량 수액 또는 저용량 수액인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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