KR20210096095A - 필터를 구비하는 생물반응기 - Google Patents

Abstract

세포백 생물반응기는 필터 공동을 형성하기 위해 복수의 다공성 멤브레인을 제공하는 적층형 필터를 구비한다. 또한, 세포백 생물반응기 내의 필터는 생물반응기 작동 중에 필터의 각각의 멤브레인을 젖은 상태로 유지하는데 도움이 되도록 테더링될 수 있다.

Description

필터를 구비하는 생물반응기

본 발명은 바이오프로세싱 기술 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 그 안에 하나 이상의 필터가 배치된 생물반응기에 관한 것이다.

재생 의약을 생산하기 위한 세포의 배양은 이후 환자에게 주입될 수 있는 세포의 채취를 목표로 이루어진다. 세포의 건강과 생존율이 가장 중요하다. 세포는 통제된 조건 하에서 생식되어야 하고 성장을 위해 영양소가 공급되어야 한다. 상업적으로 성공한 하나의 일회용 생물반응기 시스템은 요동 가능한 플랫폼 상에 배치되는 가요성 세포백(cellbag) 생물반응기를 사용한다. 생물반응기는 부분적으로 액체 세포 배양 배지로 채워지며, 관심있는 세포가 생물반응기에 도입된다. 배양 배지와 세포는 요동 플랫폼 상에 배치되는 사전멸균된 일회용 챔버에만 접촉한다. 플랫폼의 요동은 배양액에 파동을 유도하여 지속적인 혼합 및 산소 전달을 제공하며, 그 결과 세포 성장을 위한 견고한 환경이 초래된다. 생물반응기는 세척이나 멸균을 요구하지 않으며, 작동의 용이함과 교차 오염의 방지를 제공한다.

관류 생물반응기는 생물반응기 내에서 세포 배양 배지의 체적을 일정하게 유지하면서 소모된 세포 배양 배지를 모두 교체하기 위해 생물반응기에 신선한 세포 배양 배지를 지속적으로 공급함으로써 세포를 성장시킨다. 세포는 안정된 생식 상태에 도달하며, 필요한 세포 밀도에 도달할 때까지 몇 주 동안 그 상태로 유지될 수 있다. 관류 생물반응기는 통상적으로, 생물반응기 내의 건강하고 생존 가능한 세포를 유지하는 한편으로, 생물반응기로부터 소모된 세포 배양 배지와 세포 성장을 억제하는 독성 세포 대사산물을 둘 다 여과하기 위해 생물반응기 내에 필터를 채용한다.

관류 생물반응기의 한 형태가 US9017997B2호에 개시되어 있으며, 여기에서 필터는 생물반응기의 저부벽의 내표면에 부착되어 있고 따라서 배양 배지의 표면 상에서 부유하지 않는다. 필터가 이렇게 배치되면 필터가 비틀림에 의해 또는 생물반응기의 벽에 부착됨으로 인해 손상되는 것이 방지된다. 그러나, 필터는 쉽게 막히고 오염될 수 있다. 마찬가지로, WO2012/158108A1호는 필터가 생물반응기 벽의 내표면에 고정되어 있는 마이크로캐리어 상에서 세포를 배양하기 위한 관류 생물반응기를 개시하고 있다. 또한, WO2015/034416A1호는 세포의 투석 배양에 적합한 내부 투석 모듈을 갖는 생물반응기를 개시하고 있다. 투석 구획은 중공 섬유 멤브레인의 자유롭게 이동 가능한 다발, 백의 내벽에 부착되는 파우치, 자유롭게 기동하는 파우치, 또는 백의 내벽에 고정되는 멤브레인의 시트로서 형성된다.

다른 관류 생물반응기가 WO2017/055059A1호에 개시되어 있으며, 여기에서 필터는 필터 유지(holding) 장치에 의해 유지된다. 필터 유지 장치는 필터와 생물반응기의 내벽 사이에 제한된 공간이 존재하고 생물반응기에 제공된 액체 배지가 필터의 양쪽에서 유동할 수 있도록 생물반응기의 내벽에 부착된다. 필터 유지 장치의 이러한 배치는 교차 유동 여과 효과를 초래하지만, 필터와 생물반응기 내벽 사이의 제한된 공간으로 인해 필터의 막힘 및 오염을 줄이는데 있어서 상당히 제한적이다.

US6544788호에 개시된 관류 생물반응기에서, 관류 필터는 생물반응기의 요동 중에 액체 세포 배양 배지 위에서 자유롭게 이동하도록 구성된다. 도 1은 이러한 종래 기술에서 사용되는 전형적인 필터(10)를 도시하고 있다. 필터(10)는 다공성 평면 멤브레인(12)이 스택의 저부면을 형성하고, 비교적 강성의 평면 메시(14)가 중간층을 형성하며, 유체-불투과성 평면 필름(16)이 상층을 형성하는 적층 재료 설계를 채용하고 있다. 메시(14)는 멤브레인(12)과 필름(16)의 대향면 사이에 형성되는 필터 공동(15) 내에서 연장된다. 필름(16)은 다공성 멤브레인(12)을 뒷받침하기 위해 사용되고 배출 포트(18)를 구비하며, 배출 포트는 멤브레인(12)을 통해서 필터 공동(15) 내로 여과된 폐기물이 포트(18)로부터 생물반응기의 상면에 형성된 포트로 연장되는 세장형 중공 도관(20)을 거쳐서 필터(10) 밖으로 인도되게 하기 위한 통로이다. 필터(10)는 배출 도관(20)에 의해 생물반응기의 상면에 테더링된다. 생물반응기의 요동은 세포 배양 배지에 대한 필터의 접선방향 운동에 의해 발생되는 난류에 의한 파편의 침식으로 인해 필터가 막히는 것을 방지해준다. 그러나, 필터가 자유롭게 이동하도록 구성되어 있어서, 필터의 비틀림 및 회전을 초래할 수 있고 따라서 필터를 손상시킬 수 있다. 이 설계는 또한 필터가 생물반응기의 내벽에 달라붙게 하여 세포 배양 배지의 기체상 교환 및 여과를 손상시킬 수 있다. 또한, 필터가 세포 배양 배지의 표면에 떠있을 때, 전체 멤브레인 표면이 젖어있지 않으면 관류 과정이 실패할 수 있다. 예를 들어, 전체 멤브레인이 세포 배양 배지에 완전히 노출되지 않도록 필터 멤브레인이 휘어지는 경우. 그러면 배출 펌프는 또한 단지 세포 배양 배지 대신에 공기를 끌어들일 것이며 이는 소모된 세포 배양 배지 대신 공기에 의한 폐기물 수집 백의 점진적 팽창뿐 아니라 가변 관류 속도를 초래할 수 있다. 필터를 통해서 공기를 끌어당기는 이 현상은 '버블링'으로 지칭된다. 버블링의 완화는 생물반응기 백이 부분적으로 유체로 채워져 있을 때 필터를 완전히 침지시키기 위해 생물반응기 백을 통해서 필터를 수동으로 누를 것을 요구하거나, 생물반응기 공정을 시작하기 전에 유체 인출 전에 필터를 침지시켜 완전히 적시기 위해 생물반응기 백을 유체로 완전히 채우도록 공정을 변경할 것을 요구할 수 있다.

본 발명은 한쪽 면 만이 아니라 필터 스택의 양쪽 주 표면에 다공성 멤브레인을 포함하는 적층형 필터 설계를 제공한다. 이 설계는 폐기물이 상부 및 저부 멤브레인 표면 모두로부터 이들 표면을 통해서 펌핑될 수 있으므로, 즉 폐기물이 필터의 위 아래 모두로부터 인출될 수 있으므로 필터의 전체 설치면적을 감소시킬 수 있다. 또한, 양 멤브레인을 젖은 상태로 유지함으로써, 필터 설계는 공기가 이를 통해서 펌핑될 가능성을 완화시키는데, 이것은 임의의 젖은 영역이 유체를 필터 스택 내로 끌어오고 이후 세포백 생물반응기 밖으로 끌어낼 것이기 때문이다.

세포가 관류되는 세포 증식 작업 중에, 본 발명의 필터는 더 많은 유체가 멤브레인 표면에 노출되게 할 수 있으며 따라서 증가된 체적의 폐기물이 생물반응기로부터 펌핑된 필터에 유입되게 할 수 있다. 추가로, 필터 크기의 최적화 역시 생물반응기 내에서의 필터의 전체 설치면적을 감소시킬 수 있다. 더욱이, 필터 스택의 상부가 아닌 저부에 포트를 배치함으로써, 필터 설계는 공기가 이를 통해서 펌핑될 가능성을 감소시키는데, 이것은 임의의 젖은 영역이 유체를 필터 스택 내로 끌어들이고 저부측 포트로 끌어당길 것이기 때문이다.

본 발명은 추가로 세포백 생물반응기의 저부면으로부터 테더링되는 관류 필터를 제공하며, 따라서 유체 체적 내에 있는 필터에 대한 고정 지점을 제공한다. 테더(tether)의 길이를 조절하면 필터가 배양 과정 내내 젖은 상태로 유지될 수 있으며, 이것은 필터가 표면에 떠다니고 필터의 일부가 유체에 노출되지 않거나 그렇지 않으면 젖지 않을 위험을 완화시킨다.

대안적으로, 본 발명은 폐기물 도관을 생물반응기 백의 저부면에 선택적으로 테더링함으로써 필터를 생물반응기 백의 저부에 테더링할 수 있으며, 필터의 멤브레인이 젖은 상태로 유지되도록 필터를 생물반응기 챔버의 미리 정해진 제한된 체적 내에서 유지하기 위해 필터에 근접한 도관 부분이 저부면으로부터 상승하게 할 수 있다.

바람직하게, 본 발명의 필터 및 테더는 필터가 배양 체적의 상면에서 떠다니고 공기를 흡입할 위험을 최소화하기 위해 세포 치료 및 바이오프로세싱 용도에 사용될 것이다. 본 발명은 공정 내내 생물반응기의 수동 조작에 대한 위험 및 필요성을 감소시킨다. 더욱이, 본 발명은 젖음을 보장하기 위해 백을 수동으로 조작하거나, 생물반응기가 팽창 전에 액체로 충전될 것을 요구하는 유닛 작동을 변경할 필요성을 배제하기 때문에, 사용자 공정이 합리화될 수 있다.

도 1은 종래 기술의 생물반응기 필터의 단면도이다.
도 2는 본 발명의 필터의 저부 경사도이다.
도 3은 라인 X-X를 통해서 취한 도 2의 생물반응기 필터의 단면도이다.
도 4는 도 2의 필터의 저부 분해도이다.
도 5는 본 발명의 필터를 구비한 세포백 생물반응기의 경사 평면도이다.
도 6은 생물반응기 시스템의 일부로서 요동 플랫폼 상의 본 발명의 세포백 생물반응기의 도시도이다.
도 7은 본 발명의 필터에 대한 테더를 사용하는 본 발명의 세포백 생물반응기의 측면도이다.
도 8은 생물반응기 필터 아래에 유체 도관을 테더링하는 본 발명의 세포백 생물반응기의 도시도이다.
도 9는 본 발명의 대체 테더를 채용하는 세포백 생물반응기의 도시도이다.
도 10은 도 9의 테더의 확대도이다.
도 11은 생물반응기의 상면을 빠져나가기 전에 폐기 유체를 필터 아래로 끌어당기기 위해 필터를 테더링하는 본 발명의 다른 세포백 생물반응기의 도시도이다.
도 12는 본 발명의 대체 필터의 저부 경사도이다.
도 13은 도 12의 필터의 부분 경사 분해도이다.
도 14는 라인 Y-Y를 통해서 취한 도 12의 필터의 단면도이다.
도 15는 도 12의 필터를 포함하는 생물반응기의 도시도이다.

도 2 내지 도 4는 본 발명의 예시적인 적층형 필터(110)를 도시한다. 필터(110)는 멤브레인(112, 116)의 결합되지 않는 부분 사이에 형성되는 필터 공동(115)을 가로질러 연장되는 실질적으로 평면인 개방 메시(114) 주위의 에지(113)를 따라서 주변 결합되는 제1 및 제2 평면 다공성 멤브레인(112, 116)을 구비한다. 필터(110)는 저부 멤브레인(112) 상의 포트(118)를 추가로 포함한다. 바람직하게, 포트(118)는 멤브레인(112)에 형성되는 확대 개구(119)(도 4에서 점선으로 도시됨) 주위에서 멤브레인(112)에 부착되는 개방 체결구이다. 포트(118)는 생물반응기의 표면 상에 배치된 제2 포트로 연장되는 세장형 중공 유체 도관(120)에 연결된다. 따라서, 도관(120)은 멤브레인(112, 116)을 통해서 공동(115) 내로 이동한 폐기물을 포트(118)를 통해서 외부로 그리고 그로인해 그 각각의 생물반응기 밖으로 인도할 수 있다. 포트(118)는 통상적으로 관련 기술분야에 공지되어 있듯이 그 일 단부로부터 돌출하는 환형 림을 갖는 짧은 중공 원통형 섹션을 구비한다. 환형 림은 포트(118)가 멤브레인(112) 상에 결합되거나 도관(120)에 대한 액밀한 연결을 수행하기 위해 개구(119)에서 멤브레인(112)을 통해 연장된다고 말할 수 있도록 멤브레인(112)의 어느 한쪽 주 표면에 결합될 수 있다.

멤브레인(112, 116), 메시(114), 포트(118) 및 도관(120)의 각각은 관련 기술분야에 알려져 있듯이 바이오프로세싱 작업에 적합한 생물학적으로-친화적인 친수성 재료로 형성된다. 멤브레인(112, 116)의 주변 결합뿐만 아니라 포트(118) 및 도관(120)의 결합은 관련 기술분야에 알려져 있듯이 바이오프로세싱 작업에 적합하고 제약 작업에 친화적인 수단에 의해 이루어진다. 예시적으로 및 비제한적으로, 멤브레인(112, 116)은 초고분자량 폴리에틸렌(Ultra-high-molecular-weight polyethylene: UHMWPE), 나일론 또는 폴리에테르설폰(PE)으로 형성될 수 있고, 메시(114)는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PETE)로 형성될 수 있는 반면에, 포트(118) 및 도관(120)은 임의의 적합한 플라스틱 또는 고무 재료로 형성될 수 있다. 필터(110)는 폐기물 재료보다는 공기가 관류 과정 중에 펌핑되어 폐기될 위험을 감소시키기 위해 세포 치료 및 바이오프로세싱 작업에 사용될 수 있다. 상부 멤브레인과 저부 멤브레인을 둘 다 구비하는 본 발명의 관류 필터 설계는 세포가 폐기를 위해 통과 이동하기 위한 더 많은 표면적을 제공하며, 다른 특징부와 함께 사용될 때 폐기물 백 내로 펌핑되는 공기를 분해할 수 있다. 메시(114)에 형성된 개구(114a)는 각각 멤브레인(112, 116)의 세공(112a, 116a)보다 크다. 메시(114)는 멤브레인(112, 116) 사이에 분리를 제공하고 또한 어느 하나의 멤브레인(112 또는 116)을 통과한 투과물이 필터 공동(115)을 가로질러 개구(119)를 통해서 도관(120) 밖으로 인도될 수 있게 하는 섞어짜인(interwoven) 격자 구조 또는 임의의 다른 구조에 근접할 수 있을 것으로 고려된다.

도 2 및 도 4는 필터(110)를 저부로부터 사시도로 도시하는 반면에 도 3은 필터(110)를 상대적으로 반전된 배향으로 도시한다. 이하에서 도시하듯이, 본 발명은 필터(110)가 어느 하나의 배향으로, 즉 포트(118) 및 도관(120)이 필터(110)의 위 또는 아래에서 돌출 및 연장되는 상태로 사용될 수 있음을 고려하고 있다(여기에서 용어 '위에', '상부', '위' 및 '아래에', '하부', '저부'는 전반적으로 페이지의 위로부터 - 즉, '위에', '상부', '위'에 대응함 - 페이지의 아래 쪽으로 - 즉, '아래에', '하부', '저부'에 대응함 - 대략 연장되는 대응 중력 벡터에 대해 부여된다). 이 설명의 목적을 위해서, 작동 중인 필터(110)의 배향에 관계없이, 멤브레인(112)은 항상 포트(118)를 지지할 것이며 멤브레인(116)은 항상 필터 공동(115)의 상기 포트(118)로부터 반대쪽에 배치될 것이다.

도 5는 본 발명의 제1 실시예에 따른 세포백 생물반응기(생물반응기로 지칭되기도 함)(150)를 도시한다. 생물반응기(150)는 바람직하게 일회용 생물반응기 시스템의 하나의 구성 요소이며, 이러한 시스템은 GE Healthcare Life Sciences에서 판매하는 WAVE BIOREACTOR®와 함께 사용된다. 추가로 도 6을 참조하면, 생물반응기 시스템은 베이스(142)에 피벗식으로 연결되는 로커 플랫폼(140), 세포백 생물반응기(150), 및 폭기/팽창 펌프와 다양한 영양 및 센서 연결체(도시되지 않음)를 구비한다. 생물반응기(150)는 가요성 재료로 제조되고, 실질적으로 평면인 상층(152), 실질적으로 평면인 하층(154) 및 필터(110)를 포함한다. 층(152, 154)은 팽창 가능한 생물반응기 챔버(158)를 형성하기 위해 주변 에지(155)를 따라서 주변이 결합된다. 안정성을 위해, 층(152, 154)은 또한 생물반응기(150)의 대향하는 종방향 단부(150a, 150b) 각각에서 한 쌍의 실질적으로 강성인 세장형 지지 봉(156)을 포위할 수 있다.

필터(110)는 폐기물 재료가 도관(120)을 통해서 생물반응기(150) 밖으로 인도될 수 있도록 챔버(158) 내에 배치된다. 플랫폼(140)은 생물반응기(150) 내의 세포 배지(151)에 화살표 C, D의 각각의 방향으로 역류 웨이브를 부여하기 위해 화살표 A, B 방향으로 앞뒤로 요동하도록 강요된다. 세포 성장 및 생산성을 위해 필요한 산소 및 영양소가 제공된다. 생물반응기(150)의 상층(152) 및 하층(154)은 예시적으로 그러나 비제한적으로 EVA의 다층 적층 투명 필름과 같은, 바이오프로세싱에 적합한 재료로 형성된다. 상층(152) 및 하층(154)은 또한 통상적으로, 조작자가 생물반응기 챔버(158)를 전체적으로 관찰할 수 있게 하는 투명하거나 반투명한 다층 적층 필름으로 형성된다. 상층(152)은, 적절하게 연결되었을 때 필요한 영양소, 산소 또는 센서를 위해 생물반응기 챔버(158)에 대한 접근을 제공하는 복수의 접근 포트(160)를 지지한다. 예를 들어 하나의 포트(160)는 생물반응기(150)의 외부 공간으로부터 생물반응기 챔버(158)로 신선한 액체 배지를 전달하기 위해 사용될 수 있는 반면에, 다른 포트(160)는 산소 레벨 센서에 연결될 수 있다. 생물반응기(150)는 또한 도관(120)이 이를 통해서 챔버(158)로부터 빠져나오는 관류 포트(162)를 지지한다. 본 발명은 배지(164)로부터 폐기물을 필터(110)를 통해서 도관(120) 내로 끌어들이기 전에 필터(110)의 멤브레인(112, 116) 모두가 적절하게 적셔지는 것을 고려한다. 도 8 및 도 9를 추가로 참조하면, 생물반응기 포트(162)가 하층(154)에 배치될 수도 있지만, 팽창 시에 백의 곡률이 주어지면, 이 포트는 플랫폼(140)이 작동 중에 도관(120)을 통한 유동과 간섭하지 않도록 생물반응기(150)의 측방 중심선 A-A에 가깝고 측방 에지 세그먼트(155a)에 가까운 위치에 배치되는 것이 바람직하다.

도 7을 참조하면, 본 발명은 또한 각각 대향하는 제1 및 제2 단부(170, 172)와 그 사이에서 연장되는 세장형 테더 보디(174)를 갖는 하나 이상의 세장형 테더(168)를 구비하는 생물반응기(250)를 고려한다. 생물반응기(250)는 생물반응기(150)와 유사한 것으로 고려되며, 유사한 참조 부호는 유사한 구성요소를 나타내고, 변형은 기재된 바와 같다. 테더(168)의 제1 단부(170)는 바람직하게 하층(154)에 결합되는 반면에 제2 단부(172)는 필터(110)의 주변 에지(113)에 결합된다. 테더(168)의 길이는 필터(110)를 하층(154)으로부터 설정된 거리 내에 유지하도록 선택된다. 바람직하게, 테더(168)는 버블링을 방지하기 위해 생물반응기(110)로부터 폐기물이 배출되는 동안 필터(110)의 멤브레인(112, 116) 모두를 젖어있는 상태로 유지할 수 있다. 테더(168)는 또한 갇힌 배지가 테더를 지나서 유동하는 것을 방지하는 움직이지 않는 소용돌이의 영역을 생성하지 않도록 생물반응기(150)의 요동 중에 배지가 그 주위로 흐르는 가느다란 프로파일을 제공해야 한다. 바람직하게 본 발명의 테더(168)의 각각은 예시적으로 및 비제한적으로 EVA를 포함하는, 바이오프로세싱에 사용하기에 적합한 폴리머의 가요성 스트립으로 형성된다. 바람직하게, 테더(168)는, 두 멤브레인(112, 116)의 젖어있음을 유지하기 위해 바이오프로세싱 작업에서 알려져 있듯이 생물반응기(150)가 액체 배지로 적어도 부분적으로 채워질 때 챔버(158)의 미리 정해진 제한된 체적(159)(점선으로 표시됨) 내에서 필터(110)의 제한된 이동을 제공한다.

테더(168)는 필터(110)의 이동을 제한하지만, 필터의 이동이 각 테더의 느슨함, 유연성 또는 탄성의 양에 의해 미리 정해질 수 있는 전체 챔버(158)의 제한된 체적(159) 내에 있도록 필터(110)가 수직으로 즉 하층(154)을 향해서 및 하층에서 멀리, 횡방향으로 에지 부분(155a)을 향해서 및 에지 부분에서 멀리, 및 종방향으로 종방향 단부(150a, 150b)를 향해서 및 종방향 단부에서 멀리 어느 정도 이동할 수 있게 한다. 이상적으로 제한된 체적(159)은 사용 시에 필터가 세포 백에 마찰되는 것을 회피하기 위해 사용 시에 세포 백의 내표면으로부터 이격된다. 제한된 체적(159)은 따라서 챔버(158) 내의 액체의 양 및 체적이 변화함에 따라 그리고 테더(168) 및 도관(120)의 길이, 위치설정 및 유연성에 따라 사용 중에 변화할 것이다. 따라서, 세포 백이 비교적 비어있는 세포 배양 과정의 초기 단계에서, 제한된 체적은 세포 백의 내표면과 밀접하게 일치할 수 있다. 그러나, 액체 체적이 증가함에 따라, 세포 백은 팽창하며, 그 액체의 결과적인 파동 운동은 세포 백의 요동 중에 더 많은 에너지를 획득하고, 따라서 이후 필터의 제한된 체적은 세포 배양의 더 높은 에너지 단계에서 필터가 세포 백에 의해 마찰되는 것을 회피하기 위해 세포 백의 내표면을 회피한다. 바람직하게, 테더는 필터와 백의 내표면 사이에 항상 어느 정도의 간격, 예를 들어 적어도 10mm의 간격이 존재하도록 길이를 갖는다. 실제로 이것은 조합하여 작동하는 복수의 테더에 의해 달성될 수 있으며, 다른 테더가 필터의 허용된 이동 범위의 끝에서 느슨해져 있는 동안 적어도 하나의 테더는 팽팽해질 것이다. 또한, 도관(120)이 필터와 하층(154) 사이에서 연장되는 본 발명의 생물반응기의 실시예에서, 도관(120)은 또한 하층(154)과 최소한으로 접촉하는 한편으로 또한 층(154)으로부터 간격을 두고 필터를 지지하는 데 도움을 줄 것으로 고려된다.

따라서 미리 정해진 제한된 체적(159)은 일반적으로, 필터(110)가 그 안에 머무르도록 강요되고, 배지 유체(151)가 바람직하게 생물반응기(150)의 작동 내내 하지만 적어도 폐기물 내용물이 필터 공동(115)으로부터 도관(120) 밖으로 배출되는 동안 멤브레인(112, 114)을 젖은 상태로 유지할 수 있는, 챔버(158) 내의 영역을 나타내도록 도시되어 있다. 미리 정해진 제한된 체적(159)은 바람직하게, 요동 배지(151)의 표면 아래에 머무르는 동안 층(152, 154)으로부터 분리되도록 규정된다. 테더(168)는 필터 막힘이 발생할 수 있기 때문에 이들 테더가 필터(110)를 예를 들어 층(154)에 대해 완전히 구속하지 않는다는 점에서 바람직하게 필터(110)를 배지(151)의 표면 아래에 느슨하게 유지한다. 따라서, 본 발명은 고객이 새로운 폐기물 백의 추가를 위해 공정을 중단할 것을 요구하는 기포 형성 및 폐기물 백의 공기 충전을 회피하기 위해 필터의 멤브레인을 배지에 의해 완전히 젖은 상태로 유지한다.

도 8은 본 발명의 다른 생물반응기(350)를 도시한다. 생물반응기(350)는 생물반응기(150, 250)와 유사한 것으로 고려되며, 유사한 참조 부호는 유사한 구성요소를 나타내고, 변형은 기재된 바와 같다. 생물반응기(350)는 본 발명의 테더(168)에 대한 대체 구성을 채용한다. 도 8은 도관(120)의 길이를 따라서 복수의 테더(168)가 적용되는 것을 도시하며, 제1 및 제2 단부(170, 172)는 도관(120)이 통과하는 개방 통로(176)를 형성하기 위해 둘 다 하층(154)에 결합된다. 이 실시예에서, 테더(168)는 도관(120)이 그것이 놓이는 요동 플랫폼으로부터 벗어날 수 있도록 도관(120)이 에지(155a) 아래에 배치된 생물반응기 포트(162)로 빠져나갈 수 있도록 생물반응기(350)의 횡방향 중심축과 대체로 정렬된다. 이런 식으로 필터(110)에 근접한 도관(120)의 부분(120a)은 챔버(158) 내로 자유롭게 연장되지만, 여전히 본 발명에 따라서 필터(110)를 챔버(158)의 미리 정해진 제한된 체적 내에 유지한다.

본 발명은 도관(120)의 부분(120a)이 챔버(158)의 미리 정해진 제한된 체적을 향해서 회전하도록 자연스럽게 구부러지는 것으로 도시되어 있지만 도관(120)은 부분(120a) 주위에 부여되는 굴곡을 갖고 형성될 수 있거나 또는 도관 보디를 도시 및 기재된 바와 같이 회전시키도록 구성된 하나 이상의 엘보 세그먼트를 구비할 수 있음을 고려한다. 이러한 엘보 세그먼트는 바이오프로세싱 작업과 친화적이도록 종래 기술의 적절한 수단에 의해 함께 결합될 수 있다. 또한, 포트(118) 및 도관(120)이 평면 필터(110)에 실질적으로 수직하게 연장되는 것으로 도시되어 있지만, 본 발명은 또한 포트(118)가 도관(120)과 멤브레인(112) 사이에 형성되는 각도를 최소화하기 위해 필터(110)에 대한 도관(120)의 예각 연결을 제공할 수 있다는 것을 고려한다. 도관(120)에 대한 이러한 각진 연결은 필터(110)와 생물반응기(150)의 하층(154) 사이의 최소 간격을 더 감소시킬 수 있다.

도 9는 본 발명의 또 다른 생물반응기(450)를 도시하고 있다. 생물반응기(350)는 생물반응기(150, 250, 350)와 유사한 것으로 고려되며, 유사한 참조 부호는 유사한 구성요소를 나타내고, 변형은 기재된 바와 같다. 테더(168)에 대한 생물반응기(450) 배치에서 각 테더(168)의 제2 단부(172)는 도관(120)의 외표면에 적절하게 결합될 수 있다. 도 9에서의 테더(168)는 도관(120)에 대한 포위된 통로를 형성하지 않지만, 각각은 여전히 바람직하게 도관(120)을 에지(155a) 아래에 위치한 생물반응기 포트(162) 쪽으로 인도하여 생물반응기(450)를 지지하는 로커 플랫폼이 도관(120)을 통한 유동에 미칠 수 있는 일체의 영향을 완화시키기 위해 생물반응기(450)의 횡축을 따라서 대체로 정렬된다. 도관(120)의 부분(120a)은 또한 바람직하게, 필터(110)의 실질적으로 평면인 보디가 생물반응기(450)가 놓이는 로커에 대체로 평행하게 연장될 수 있게 하기 위해 구부러질 것이다. 본 발명은 또한 멤브레인(112)이 하층(154)과 대면하고 있을 때 도관(120)의 부분(120a)의 형상이 층(154)으로부터 필터(110)의 분리를 추가로 보장할 수 있다는 것을 고려한다. 부분(120a)의 이러한 형상화는 바람직하게, 필터(120)가 심지어 배지(151)의 더 얕은 깊이에서 폐기물을 필터로부터 도관(120)을 통해서 배출하기 전에 완전히 젖는 것을 보장한다. 추가로 도 10을 참조하면, 본 발명은 테더(168)의 제1 단부(170)는 하층(154)에 결합되지만 제2 단부(172)는 도관(120)이 통과하는 통로(178)를 형성하기 위해 테더 보디(174)에 결합되도록 루핑될 수 있다는 것을 고려한다. 바람직하게 생물반응기(450)에 배치되는 통로(178)의 각각은 또한 도관(120)을 에지(155a) 아래에 배치된 생물반응기 포트(162) 쪽으로 인도하여 생물반응기(450)를 지지하는 로커 플랫폼이 도관(120)을 통한 유동에 미칠 수 있는 일체의 영향을 완화시키기 위해 생물반응기(450)의 횡축을 따라서 대체로 정렬된다. 도 9 및 도 10의 실시예에서, 각각의 테더(168)는 필터(110)에 근접하거나 필터에 연결되는 도관(120)의 부분(120a)이 필터를 본 발명에 따라 생물반응기 챔버의 미리 정해진 제한된 체적(159)으로 제한하기 위해 자유롭게 연장되도록 도관(120)의 일부를 구속하기 위해 크기형성 및 위치설정된다.

바람직하게, 테더 및/또는 도관은 생물반응기가 그 배지 충전 작업을 포함할 때 필터를 침지된 상태로 유지하도록 위치설정 및 크기형성되며, 따라서 필터 멤브레인을 배지의 표면 아래에 유지하고 버블링 위험을 완화하며, 또한 생물반응기 백이 요동할 때 배지가 도관을 지나서 유동할 수 있게 하기 위해 테더링되는 도관 부분의 위와 아래에 공간을 제공한다. 본 발명은 또한, 폐기물이 필터 공동(115)으로부터 도관(120)을 통해서 배출되는 동안 버블링을 회피하기 위해 테더 및 도관의 위치 및 크기로 인해 필터가 멤브레인을 젖은 상태로 유지할 수 있음을 고려한다.

더욱이, 본 발명은 또한 도 11에 도시된 바와 같은 생물반응기(550)를 고려한다. 바람직하게 적절하게 테더링된 생물반응기(550)는 도관(120)이 멤브레인(112)[즉 저부면(154)과 대면하는 멤브레인]으로부터 생물반응기(150)의 상면(152)에 배치된 생물반응기 포트(180)를 통해서 연장될 수 있음을 제공한다. 테더(168)의 단부(172)는 도 10에 도시된 바와 같이 그 각각의 테더 보디(174) 상에 루핑된다. 생물반응기(150)에 바람직하게 배치되는 통로(178)의 각각은 또한 도관(120)을 에지(155a) 위에 배치된 생물반응기 포트(180) 쪽으로 인도하기 위해 위에서 볼 때 생물반응기(150)의 횡축을 따라서 대체로 정렬된다. 여기에서 다시, 필터(110)는 챔버(158)의 미리 정해진 제한된 체적(159) 내에서 이동하도록 느슨하게 속박된다.

도 12 내지 도 14는 본 발명의 다른 실질적으로 평면인 적층형 필터(210)를 도시한다. 필터(210)는 필터(110)와 마찬가지로, 내부 메시(214) 주위의 밀봉된 주변 에지(213)에서 주변 결합되는 대향 평면 멤브레인(212, 216)을 구비한다. 그러나, 필터(210)는 필터(110)의 포트(118)에 대해 도시된 바와 같이 필터에 실질적으로 수직하게가 아니라 필터(210)로부터 실질적으로 동일 평면으로 연장되도록 에지(213)에서 멤브레인(212, 216)의 주변 에지 사이에 장착되는 포트(218)를 제공한다.

따라서 포트(218)의 체결구 보디(219)는 멤브레인(212)과 멤브레인(216) 둘 다에 결합될 것이다. '보트 체결구'로 알려져 있는 체결구 보디(219)는 대향 측방 에지(221a, 221b) 사이에서 연장되는 대칭적인 또는 대향하는 카운터-테이퍼링 표면(219a, 219b)을 구비한다. 표면(219a, 219b)은 에지(221a, 221b)에 인접하여 멤브레인(212, 216) 사이에 임의의 갭이 형성될 위험을 최소화하도록 형상화된다. 체결구 보디(219)는 대향하는 체결구 표면(292a, 292b) 상에서 개방되도록 유체 연통 상태로 관통 연장되는 세장형 개방 체결구 통로(290)를 갖는다. 통로(290)는 또한 표면(292b)으로부터 돌출하는 실린더(294)의 자유 단부에서 개방된다. 도시된 바와 같이 함께 결합될 때, 멤브레인(212, 216) 및 포트(218)는 따라서 평면형 개방 메시(214)가 그 안에 위치설정되는 필터 공동(215)을 규정한다. 메시(214)는 멤브레인(212, 216)의 세공(212a, 216a)으로부터 필터 공동(215)을 통해서 포트(218) 내외로 유체가 유동할 수 있도록 형상화된다.

실린더(294)는 관통하는 세장형 어댑터 통로(302)를 갖는 어댑터 보디(300)에 결합된다. 따라서 통로(302, 290)는 상호 유체 연통하여 배치되고 따라서 멤브레인(212, 216)의 세공(212a, 216a)과 유체 연통하여 배치된다. 어댑터 보디(300)의 외표면(304)은 도관(210)의 하나의 개방 단부가 유체를 필터 공동(215)으로부터 그것이 위치설정되는 생물반응기 밖으로 인도하기 위해 그 위에 연결되는 테이퍼진 환형 림(306)을 제공하도록 윤곽을 갖는다. 어댑터 보디(300)는 또한 적어도 부분적으로 멤브레인(216)과 이격하여 정합 위치설정되는 원위 단부(325a)를 갖는 반경방향으로 변위되는 세장형 돌출부(325)를 지지한다. 바람직하게, 어댑터 보디(300)는 멤브레인(212, 216)이 결합된 후 체결구 보디(219)에 결합되어, 메시(214)를 필터 공동(215) 내에 결합하고, 따라서 돌출부(325)는 멤브레인을 체결구 보디에 적절하게 결합시키는 것을 방해하지 않는다.

추가로 도 15를 참조하면, 필터(210)는 본 발명의 생물반응기(650)에 채용될 수 있다. 생물반응기(650)는 생물반응기(150, 250, 350, 450, 550)와 유사한 것으로 고려되며, 유사한 참조 부호는 유사한 구성요소를 나타내고, 변형은 기재된 바와 같다. 필터(110)에 대해, 특히 배지 유체(151)의 얕은 깊이에 대해 전술한 바와 같이 도관(120)의 부분(120a)에 의해 야기되는 간격 문제를 제거하기 위해 필터(210)는 바람직하게 포트(218)에서 도관(120)에 결합되며 경우에 따라서 하나 이상의 테더(168)에 의해 생물반응기 층(154)에 지지된다. 도관(120)이 멤브레인(212, 216)으로부터 실질적으로 동일 평면으로 연장되므로, 생물반응기(650)의 필터(210)와 하층(154) 사이의 간극이 감소될 수 있다. 돌출부(325)는 생물반응기(650)의 필터(210)와 하층(154) 사이의 최소 간극을 보장하도록 크기형성 및 형상화된다.

도 15에 도시된 바와 같이, 도관(120)은 생물반응기(650)를 그 하나의 종방향 단부(예를 들어 650b)에 인접한 위치에서 빠져나가기 위해 실질적으로 생물반응기(650)의 종축(B-B)을 따라서 연장될 수 있다. 도관(120)은 에지(155b) 아래에 배치되거나 그렇지 않으면 에지에 인접하여 배치되는 생물반응기 포트(180)를 통해서 하층(154)을 통해 연장된다. 포트(180)를 통한 도관(120)의 돌출은, 작동 중에 생물반응기에 가해지는 경사각에 관계없이 도관(120)을 통한 유동을 허용하는 각도로 이루어져야 한다. 더욱이, 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 원용되는 공동 양도된 미국 가특허출원 제62/608,117호에 개시된 것과 같은 다른 공지된 필터 설계가 본 발명의 테더와 함께 사용될 수 있다. 필터와 도관 사이에 연결되는 엘보 커넥터에 대한 필요성을 제거하는 이러한 필터는 생물반응기에 대한 접촉 손상의 위험을 더 감소시킨다.

따라서 필터(210)는 본 발명에 대해 설명된 바와 같이 생물반응기 챔버(158)의 미리 정해진 제한된 체적(159) 내에 유지되도록 설정될 수도 있다. 필터(210)의 메시(214)는 필터(110)의 메시(114)에 적합한 설계 및 구성과 유사한 것으로 고려되며, 바람직하게는 멤브레인(212, 216)이 생물반응기(650)의 요동 중에 침지된 상태로 유지되기 위해 편향될 수 있도록 어느 정도의 유연성을 갖도록 형성되기도 한다. 또한, 돌출부(325)는 필터(210)의 멤브레인이 생물반응기(150)의 하층(154)에 완전히 안착하는 것을 방지하기 위해 하층(154) 쪽으로 충분한 거리를 돌출한다. 돌출부(325)는 바람직하게 필터(210)의 멤브레인과 하층(154) 사이에 최소 분리가 유지되도록 보장한다. 본 발명은 또한 요동 중에 필터(210)가 하층(154)에 터치되는 경우 수송 및 보관 중에 뿐만 아니라 생물반응기(150)의 작동 중에 생물반응기(150)가 스크래칭되거나 천공될 위험을 최소화하기 위해 돌출부(325)가 둥글거나, 뭉툭하거나 날카롭지 않은 형상을 제공하는 것을 고려한다.

본 발명의 테더는 각각 본 발명의 적층형 필터(110)를 적절하게 위치시키는 데 사용되는 것으로 설명되고 있지만, 본 발명의 테더가 종래 기술의 단일-멤브레인 필터(10)와 함께 도시 및 설명된 바와 같이 채용될 수 있다는 것도 고려된다.

또한, 본 발명은 폐기물이 필터 공동(115, 215)으로부터 배출되는 동안 멤브레인 둘 다 젖어있도록 필터를 본 발명의 미리 정해진 제한된 체적 내에 유지하기 위해 도관(120)의 강성과 본 발명의 생물반응기 외부의 도관(120)에 대한 지지 장치의 조합을 추가로 고려한다.

테더를 사용하는 본 발명의 각 실시예에서, 하층(154)에 결합되는 테더에 대한 언급은 구체적으로 생물반응기 챔버(158)와 대면하는 층(154)의 표면에 결합되는 테더를 지칭한다. 또한, 모든 실시예에서, 각각의 생물반응기 포트(180)는 누출을 방지하고 따라서 생물반응기의 유체 무결성을 유지하기 위해 생물반응기 및 이를 통해서 연장되는 도관에 결합된다.

본 발명은 본 명세서에 기재된 실시예에 의해 제한되는 것으로 간주되지 않으며, 통상의 기술자에게 쉽게 명백하듯이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 변경될 수 있다. 예를 들어, 대체 실시예에서, 필터는 두 개, 세 개, 네 개 또는 그 이상 개수의 테더에 의해 생물반응기의 내표면에 부착될 수 있다. 필터는 정사각형, 삼각형 또는 원형을 포함하지만 이것에 한정되지 않는 임의의 적절한 형상의 것일 수 있다. 필터는 둘 이상의 포트를 구비할 수도 있다. 필터는 생물반응기 챔버 내에서 다양한 공간 배향으로 느슨하게 테더링될 수 있는데, 그 목적은 필터가 생물반응기 내에서 이동할 수 있지만 필터가 생물반응기의 내표면을 터치할 정도로는 이동할 수 없게 하기 위함이다. 또한, 본 발명은 도관(120)을 필터(110)로부터 생물반응기의 상층(152) 또는 하층(154) 쪽으로 연장되는 것으로 설명했지만, 본 발명은 어느 경우나 도관(120)이 생물반응기의 상층(152) 또는 하층(154)으로부터 빠져나올 수 있음을 고려한다. 마찬가지로, 필터(210)로부터 연장되는 도관(120)은 생물반응기(150, 250, 350, 450, 550 또는 650)에 대해 기재된 위치를 포함하지만 이것에 한정되지 않는, 생물반응기가 실행되도록 설정되는 공정에 적합한 위치에서 상층(152) 또는 하층(154)을 통해 생물반응기를 빠져나가는 것으로 고려된다.

더욱이, 버블링 발생을 완화하기 위한 종래의 완화 기술이 본 발명에 채용될 수 있지만, 본 발명은 또한 이러한 종래 기술과는 별개로 필터, 도관 및 임의의 테더의 특정한 설계 및 배열이 버블링을 완화하기 위해 본 발명에 따라 선택될 수 있다는 것을 고려한다.

본 발명의 특정 실시예가 도시되고 설명되었지만, 본 발명의 교시를 벗어나지 않는 한도 내에서 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 상기 설명 및 첨부 도면에 제시된 사항은 단지 예로서 제공되는 것이며 제한으로서 제공되는 것은 아니다. 본 발명의 실제 범위는 종래 기술에 기초한 그 적절한 관점에서 볼 때 하기 청구범위에서 한정되도록 의도된다.

Claims (26)

1. 생물반응기이며,
   생물반응기 챔버를 형성하는 가요성 생물반응기 벽으로서, 상기 벽은 생물반응기 포트가 관통하여 형성되는, 가요성 생물반응기 벽;
   상기 생물반응기 포트에서 상기 생물반응기 벽에 고정되는 개방 생물반응기 포트 체결구;
   생물반응기 챔버 내에 배치되는 필터로서, 상기 필터는:
   그 사이에 필터 공동이 형성되도록 주변에서 상호 결합되는 제1 및 제2의 겹쳐지는 평면 다공성 멤브레인으로서, 상기 제1 및 제2의 다공성 멤브레인 중 하나에는 개방 개구가 관통하여 형성되는, 다공성 멤브레인,
   상기 필터 공동에 배치되는 실질적으로 평면인 개방 메시, 및
   상기 개방 개구에서 상기 필터에 고정되는 개방 출구 포트 체결구를 포함하는, 필터;
   상기 필터의 상기 출구 포트 체결구에 부착되는 제1 부분(1) 및 상기 필터 공동이 상기 생물반응기 포트와 유체 연통하도록 상기 생물반응기 포트에 부착되는 제2 부분을 갖는 세장형 중공 도관을 포함하는, 생물반응기.
2. 제1항에 있어서, 상기 제1 다공성 멤브레인에는 상기 개방 개구가 형성되는, 생물반응기.
3. 제1항에 있어서, 상기 생물반응기 포트 체결구는 상기 생물반응기 포트를 통해서 연장되도록 상기 제1 멤브레인에 고정되는, 생물반응기.
4. 제1항에 있어서, 상기 도관은 상기 출구 벽 상의 상기 포트 체결구를 통해서 밀봉적으로 연장되는, 생물반응기.
5. 제1항에 있어서, 상기 생물반응기 포트는 상기 생물반응기의 하측에 배치되는, 생물반응기.
6. 제5항에 있어서, 상기 생물반응기 포트는 상기 생물반응기 챔버의 횡방향 중심선 주위에 배치되는, 생물반응기.
7. 제6항에 있어서, 상기 생물반응기 포트는 상기 생물반응기 벽에 의해 형성되는 이음매 아래에 배치되는, 생물반응기.
8. 제1항에 있어서, 상기 도관은 상기 생물반응기 챔버의 미리 정해진 제한된 체적으로의 상기 필터의 제한적인 이동을 보조하는, 생물반응기.
9. 제1항에 있어서, 상기 생물반응기 포트는 상기 필터 아래에 위치설정되며, 따라서 상기 도관의 길이는 상기 생물반응기 챔버에 주어진 양의 유체가 추가로 제공되는 동안 상기 필터를 침지된 상태로 유지할 것인, 생물반응기.
10. 제1항에 있어서, 상기 도관의 일부는 상기 필터 아래에서 상기 생물반응기 벽의 일부에 부착되며, 따라서 상기 생물반응기 벽으로부터 상기 필터로 연장되는 도관의 자유 부분은 상기 생물반응기 챔버에 주어진 양의 유체가 추가로 제공되는 동안 상기 필터를 침지된 상태로 유지하기 위해 상기 필터에 대한 테더로서 추가로 작동하는, 생물반응기.
11. 제1항에 있어서, 상기 필터와 상기 필터 아래의 상기 생물반응기 벽에 부착되는 대향 단부를 가지며 따라서 필터가 생물반응기 챔버의 미리 정해진 제한된 체적 내에서 이동할 수 있도록 필터를 생물반응기 챔버에 가요적으로 테더링하는 적어도 하나의 가요성 테더를 추가로 포함하는, 생물반응기.
12. 제1항에 있어서, 제1 단부 및 대향 제2 단부를 갖는 적어도 하나의 세장형 가요성 테더를 추가로 포함하며, 상기 제1 단부는 상기 생물반응기 벽에 부착되고, 상기 제2 대향 단부는 상기 대향 단부들 사이에서 연장되는 테더의 보디에 부착되며, 따라서 상기 테더에는 상기 도관이 통과하는 개방 통로가 형성되는, 생물반응기.
13. 제1항에 있어서, 상기 생물반응기 벽에 부착되는 대향하는 제1 및 제2 단부를 갖는 적어도 하나의 세장형 가요성 테더를 추가로 포함하며, 따라서 상기 테더와 생물반응기 벽에는 상기 도관이 통과하는 개방 통로가 형성되는, 생물반응기.
14. 제8항에 있어서, 상기 제한된 체적은 생물반응기의 작동 중에 필터가 생물반응기 챔버의 내표면을 터치하지 않도록 생물반응기 챔버의 내표면으로부터 이격되는, 생물반응기.
15. 제1항에 있어서, 상기 메시는 상기 필터 공동으로부터 폐기물을 인도하기 위해 각각의 다공성 멤브레인과 상기 도관 사이에 복수의 유동 경로를 제공하는, 생물반응기.
16. 제1항에 있어서, 폐기물 생성물을 상기 생물반응기 챔버로부터 상기 필터 공동을 통해서 상기 도관으로 끌어들이기 위해 상기 도관과 선택적으로 결합하는 펌프를 추가로 포함하는, 생물반응기.
17. 생물반응기를 작동시키는 방법이며,
    제1항의 생물반응기를 제공하는 단계;
    생물반응기 챔버를 적어도 부분적으로 액체 배지로 채우는 단계; 및
    필터가 생물반응기 챔버 내에서 미리 정해진 제한된 체적 내에서 이동하게 하도록 생물반응기를 요동시켜 필터가 생물반응기 챔버에 대해 이동하게 유도하는 단계를 포함하는, 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 제한된 체적은, 필터를 부유 상태로 또는 액체 배지에 적어도 부분적으로 침지된 상태로 유지하는 동안, 필터가 사용 시에 생물반응기 챔버의 내표면을 터치할 수 없도록 생물반응기 챔버의 내표면으로부터 이격되는, 방법.
19. 제17항에 있어서, 폐기물 생성물을 상기 생물반응기 챔버로부터 상기 필터를 통해서 상기 필터 공동 내로 그리고 상기 도관을 통해서 상기 생물반응기 밖으로 펌핑하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
20. 생물반응기이며,
    생물반응기 챔버를 형성하는 가요성 생물반응기 벽으로서, 상기 벽은 생물반응기 포트가 관통하여 형성되는, 가요성 생물반응기 벽;
    상기 생물반응기 포트에서 상기 생물반응기 벽에 고정되는 개방 생물반응기 포트 체결구;
    생물반응기 챔버 내에 배치되는 필터로서, 상기 필터는:
    필터 공동을 적어도 부분적으로 경계짓는 적어도 하나의 다공성 멤브레인, 및
    상기 필터에 고정되는 개방 출구 포트 체결구를 포함하는, 필터;
    상기 필터의 상기 출구 포트 체결구에 부착되는 제1 부분(1) 및 상기 필터 공동이 상기 생물반응기 포트와 유체 연통하도록 상기 생물반응기 포트에 부착되는 제2 부분을 갖는 세장형 중공 도관;
    상기 필터와 상기 생물반응기 벽에 부착되는 제1 단부를 갖는 적어도 하나의 세장형 가요성 테더를 포함하고, 상기 테더는 필터가 생물반응기 챔버의 미리 정해진 제한된 체적 내에서 이동할 수 있도록 도관을 생물반응기 벽을 따라서 가요적으로 테더링하는, 생물반응기.
21. 제20항에 있어서, 상기 적어도 하나의 세장형 가요성 테더는 상기 필터에 부착되는 제1 단부 및 상기 필터 아래에서 상기 생물반응기 벽에 부착되는 대향 제2 단부를 구비하는, 생물반응기.
22. 제20항에 있어서, 상기 적어도 하나의 세장형 가요성 테더는 제1 단부 및 대향 제2 단부를 구비하며, 상기 제1 단부는 상기 생물반응기 벽에 부착되고, 상기 대향 제2 단부는 상기 대향 단부들 사이에서 연장되는 테더의 보디에 부착되며, 따라서 상기 테더에는 상기 도관이 통과하는 개방 통로가 형성되는, 생물반응기.
23. 제20항에 있어서, 상기 적어도 하나의 세장형 가요성 테더는 상기 생물반응기 벽에 부착되는 대향하는 제1 및 제2 단부를 구비하며, 따라서 상기 테더와 생물반응기 벽에는 상기 도관이 통과하는 개방 통로가 형성되는, 생물반응기.
24. 생물반응기 챔버 내에 사용하기 위한 필터이며, 상기 필터는:
    그 사이에 필터 공동이 형성되도록 주변에서 상호 결합되는 제1 및 제2의 겹쳐지는 평면 다공성 멤브레인으로서, 상기 제1 및 제2의 다공성 멤브레인 중 하나에는 개방 개구가 관통하여 형성되는, 다공성 멤브레인,
    상기 필터 공동에 배치되는 실질적으로 평면인 개방 메시, 및
    상기 개방 개구에서 상기 필터에 고정되는 개방 출구 포트 체결구를 포함하는, 필터.
25. 생물반응기 챔버 내에 사용하기 위한 필터이며, 상기 필터는:
    주변에서 상호 결합되는 제1 부분을 각각 구비하는 제1 및 제2의 겹쳐지는 평면 다공성 멤브레인으로서, 상기 제1 및 제2 다공성 멤브레인의 각각은 그 사이에 위치설정된 체결구 보디에 부착되는 제2 부분을 구비하며, 상기 제1 및 제2 멤브레인과 상기 체결구 보디는 그 사이에 필터 공동을 형성하고 이를 통해서 개방 개구가 형성되는, 다공성 멤브레인,
    상기 필터 공동에 배치되는 실질적으로 평면인 개방 메시, 및
    상기 체결구 보디에 의해 형성되는 개방 출구 포트로서, 상기 출구 포트는 상기 필터 공동과 유체 연통하여 연장되는, 개방 출구 포트를 포함하는, 필터.
26. 제25항에 있어서, 상기 체결구 보디는 생물반응기 챔버를 형성하는 벽으로부터 상기 필터의 고정된 고립을 보장하기 위해 체결구 보디에 달려있는 뭉툭한 돌출부를 추가로 구비하는, 필터.

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