KR20210093577A - 항결핵제 치료 효과 증진용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항결핵제의 치료 효과 향상을 위한 조성물 및 결핵 예방 또는 치료 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 M2 대식세포 내 약물 배출을 억제하여 세포 내 항결핵제의 보유량을 증가시켬으로써, 항결핵제 치료 효과 증진 및 내성 극복에 기여할 수 있다.
또한, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 항결핵제를 병용함으로써, 효과적으로 결핵을 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

항결핵제 치료 효과 증진용 조성물{COMPOSITION FOR ENHANCING THE EFFECT ANTI-TUBERCULOSIS DRUGS}
본 발명은 항결핵제의 치료 효과 향상을 위한 조성물 및 결핵 예방 또는 치료 조성물에 관한 것이다.
대식세포(macrophage)는 조직 항상성(tissue homeostasis), 감염체 방어(host defense), 염증(inflammation) 등에서 중추적인 역할을 수행한다. 상기 세포는 다양한 표현형을 지니며 기능 또한 이질(heterogeneity)적이지만, 크게 M1 대식세포와 M2 대식세포로 나뉜다.
M1 대식세포는 미분화 대식세포가 감염 및 조직 손상 등에 의한 초기 염증 유도 물질인 인터페론-감마(IFN-gamma)와 LPS의 자극에 의해 분화가 유도가 되며, 이후 염증 반응과 감염체 제거 역할을 담당한다. M2 대식세포는 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13)에 의해 분화가 이루어지며 염증 억제, 조직 리모델링(remodeling), 상처 치유에 관여한다. 대식세포는 생리학적 조건과 병리학적 조건 모두에서 중심적인 역할을 하며, 특히 감염 질환, 만성 염증 질환, 종양에 대한 치료의 핵심 표적임이 많은 연구를 통해 밝혀졌다.
결핵균인 마이코박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis, Mtb) 감염에 의한 유발되는 결핵은 매년 약 150만 명의 사망자를 발생하는 가장 치명적인 감염 질환이다. 최초 호흡기를 통해 전염되면 일반적으로 폐에서 유발된다. 결핵 치료에 있어서 가장 어려운 문제는 항결핵제에 내성이 나타나 약물 치료에 반응을 보이지 않는다는 것이다. 일반적으로 약제 내성균의 출현 및 감염이 주요하지만, 결핵균이 생존하는 폐조직의 환경적 요인도 또한 약제 내성에 중요한 요인이 된다.
결핵균(Mtb)은 폐조직의 대식세포(macrophagee) 내에서 생존하고 증식할 수 있게 진화되어져 왔다. 최근 대식세포의 아형(subtypes)에 따른 특성 및 대사 작용 차이점이 세포 내 결핵균 생존과 증식에 매우 중요하며, 이는 질환 유무를 결정하는 요인이 된다는 사실이 알려졌다. 원숭이와 생쥐 대상 결핵균 감염 실험에서, 폐 조직에서 결핵균의 증식과 활성 결핵으로의 진행에 따라 M1 대식세포 대비 M2 대식세포의 비율이 증가하는 것이 밝혀졌다.
또한, 대식세포-표적 약제들의 내성이 약물 배출 단백질(drug efflux pumps)의 과다 발현으로 세포 내 적정 농도 유도 및 유지 실패와 관련되며, 이는 M2 대식세포에서 더욱 뚜렷하다는 사실이 알려져 있다. 그러므로 이러한 M2 대식세포 내 약물 배출 조절을 통해 항결핵제 효능 상승 및 내성 극복에 기여할 수 있는 물질의 개발이 필요한 실정이다.
한국등록특허 제10-0620404호 (2006.09.13. 공고)
본 발명의 목적은 우수한 항결핵제 치료 효과 증진용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 항결핵제 치료 효과 증진용 조성물을 이용한 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항결핵제 치료 효과 증진용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서, X는 NH, CH2, S 또는 O에서 선택되고, R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있고, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 니트로, 하이드록시 또는 할로겐에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항결핵제를 유효성분으로 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 M2 대식세포 내 약물 배출을 억제하여 세포 내 항결핵제의 보유량을 증가시켬으로써, 항결핵제 치료 효과 증진 및 내성 극복에 기여할 수 있다.
또한, 이러한 효과를 가진 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 항결핵제를 병용함으로써, 보다 효과적으로 결핵을 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 M1 대식세포와 M2 대식세포의 약물 배출 능력 비교한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 T0070907을 처리한 M2 대식세포의 약물 배출 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 T0070907을 처리한 M2 대식세포 내 항결핵제 피라지나마이드(Pyrazinamide) 농도 변화를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명자는 M2 대식세포 내 약물 배출을 효과적으로 억제하여 항결핵제의 세포 내 농도를 상승시키는 물질을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항결핵제 치료 효과 증진용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 식에서, X는 NH, CH2, S 또는 O에서 선택될 수 있고, R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 니트로, 하이드록시 또는 할로겐에서 선택될 수 있다.
바람직하게는 상기 식에서, X는 NH일 수 있고, R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 니트로 또는 할로겐에서 선택될 수 있다.
보다 바람직하게는 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00003
상기 화학식 2의 화합물은 2-클로로-5-니트로-N-4-피리디닐-벤즈아미드(2-chloro-5-nitro-N-4-pyridinyl-benzamide)로, PPAR-감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma)의 선택적 길항제(antagonist)이며, "T0070907"로 명명될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 화합물은 이와 동일한 효과를 갖는 범위 내에서 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 "약학적으로 허용가능한"이란, 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 것을 의미한다. 즉, 상기 염은 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고, 상기 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다.
상기 염은 약학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성염 중 어느 하나의 형태로 사용될 수 있다. 염기성염은 유기 염기염, 무기 염기염 중 어느 하나의 형태로 사용될 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
산성염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 포함할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 이중 인산, 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 말산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산, 스테아르산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다. 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있고, 상기 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 M2 대식세포의 약물 배출 능력을 제어하여 대식세포-표적 약물, ATP-결합 카세트(ATP-Binding Casette, ABC) 수송체 대상 약물의 세포 내 농도를 증가시킬 수 있다.
바람직하게는 항결핵제의 세포 내 농도를 증가시킴으로써 항결핵제 치료 효과를 증진시킬 수 있다.
상기 M2 대식세포는 결핵 육아종 내에 존재하는 세포로, '육아종'이란, 결절상의 육아조직으로, 상기 결핵 육아종은 결핵의 결핵 결절상의 육아조직을 의미한다.
상기 항결핵제는 피라지나마이드(pyrazinamide), 이소니아지드(isoniazid), 스트렙토마이신(streptomycin), 파라아미노살리실산(para-aminosalicylic acid), 네오마이신(neomycin), 바이오마이신(viomycin), 카나마이신(kanamycin) 및 리팜핀(rifampin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는 피라지나마이드(pyrazinamide), 이소니아지드(isoniazid), 스트렙토마이신(streptomycin)일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 결핵은 피라지나마이드 내성 결핵(pyrazinamide-resistant tuberculosis, PZAr-TB), 이소니아지드 내성 결핵(isoniazid-resistant tuberculosis, INHr-TB) 및 스트렙토마이신 내성 결핵(streptomycin-resistant tuberculosis, STRr-TB)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 내성 결핵일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 M2 대식세포의 약물 배출 능력을 제어하여 항결핵제의 세포 내 농도를 증가시킴으로써, 상기 항결핵제에 대한 내성을 극복하여 치료 효과를 상승시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 결핵은 안결핵, 피부 결핵, 신장 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 장결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후 결핵, 유방 결핵 및 척추 결핵으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항결핵제를 유효성분으로 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
상기 식에서, X는 NH, CH2, S 또는 O에서 선택될 수 있고, R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 니트로, 하이드록시 또는 할로겐에서 선택될 수 있다.
바람직하게는 상기 식에서, X는 NH일 수 있고, R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 니트로 또는 할로겐에서 선택될 수 있다.
보다 바람직하게는 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00005
상기 화학식 2의 화합물은 2-클로로-5-니트로-N-4-피리디닐-벤즈아미드(2-chloro-5-nitro-N-4-pyridinyl-benzamide)로, PPAR-감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma)의 선택적 길항제(antagonist)이며, "T0070907"로 명명될 수 있다.
상기 항결핵제는 피라지나마이드(pyrazinamide), 이소니아지드(isoniazid), 스트렙토마이신(streptomycin), 파라아미노살리실산(para-aminosalicylic acid), 네오마이신(neomycin), 바이오마이신(viomycin), 카나마이신(kanamycin) 및 리팜핀(rifampin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는 피라지나마이드(pyrazinamide), 이소니아지드(isoniazid), 스트렙토마이신(streptomycin)일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 결핵은 피라지나마이드 내성 결핵(pyrazinamide-resistant tuberculosis, PZAr-TB), 이소니아지드 내성 결핵(isoniazid-resistant tuberculosis, INHr-TB) 및 스트렙토마이신 내성 결핵(streptomycin-resistant tuberculosis, STRr-TB)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 내성 결핵일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 M2 대식세포의 약물 배출 능력을 제어하여 항결핵제의 세포 내 농도를 증가시킴으로써, 상기 항결핵제에 대한 내성을 극복하여 결핵을 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 결핵은 안결핵, 피부 결핵, 신장 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 장결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후 결핵, 유방 결핵 및 척추 결핵으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 M2 대식세포의 약물 배출 능력을 제어하여 상기 항결핵제의 세포 내 농도를 증가시킴으로써 항결핵제 치료 효과를 증진시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, M2 대식세포에 상기 화학식 2의 화합물 T0070907를 처리한 경우, 피라지나마이드의 세포 내 농도가 증가되는 것으로 확인되었다. 이에, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 항결핵제 약물을 병용함으로써, 항결핵제 치료 효능을 향상시켜 보다 효과적으로 결핵을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 "예방"이란, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 결핵 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상의 발생을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 재발을 예방하거나 방지하기 위해 상기 질병에 차도가 있는 대상의 치료를 포함할 수 있다.
상기 "치료"란, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 결핵 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항결핵제 치료 효과 증진용 약학 조성물 및 항결핵제를 유효성분으로 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공할 수 있다. 이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 항결핵제의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
상기 약학 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 결핵이 발생할 수 있는 임의의 동물에 투여할 수 있고, 상기 동물은 예를 들어, 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 말, 개 등의 가축 등을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracere-broventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 결핵 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용될 수 있고, 수술 또는 다른 약물 치료 등과 병용하여 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> M1 대식세포와 M2 대식세포의 약물 배출 능력 비교 분석
M1 대식세포와 M2 대식세포의 약물 배출 능력을 비교 분석하기 위해 Hoechst 33342 형광염료를 사용하여 평가하였다.
THP-1 세포는 인간 단핵구 세포로, 단핵구 및 대식세포 생물학 및 기능을 연구하기 위한 모델로서 널리 사용되고 있다. THP-1 세포는 100U/ml 페니실린(penicillin), 100μg/ml 스트렙토마이신(streptomycin, HyClone™)과 10% FBS (HyClone™) 그리고 55μM 2-메르캅토에탄올(2-mercaptoethanol, Gibco)을 첨가한 RPMI 1640 배지에 부유시켜 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 세포를 1군 M0 대식세포, 2군 M1 대식세포, 3군 M2 대식세포로 나누고 세포 내 Hoechst 33342 보유량을 확인하였다.
약물 처리방법은 다음과 같다. 배양 중인 세포에 포볼 12-미리스테이트 13-아세트산(phorbol 12-myristate 13-acetate; PMA, Sigma-Aldrich)을 200ng/ml로 처리하여 M0 대식세포로의 분화를 유도하였다. 6시간 후 M1 대식세포로 분화시키기 위해 100ng/ml LPS (Sigma-Aldrich)와 20ng/ml 재조합 인간 IFN-γ(recombinant human IFN-γ, R&D System)를 처리하였으며, M2 대식세포로 분화시키기 위해 재조합 인간 IL-4(recombinant human IL-4)와 재조합 인간 IL-13(recombinant human IL-13, Peprotech)을 각각 20ng/ml로 처리하였다. M1과 M2 대식세포로 분화를 유도하고 96시간 후 인산완충식염수(Phosphate buffered saline; PBS)로 세포를 세척하고 Hoechst 33342 (Sigma-Aldrich)가 5μg/ml이 포함된 배지에서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 1시간 후 PBS로 세포를 세척하고 Hoechst 33342가 포함되지 않은 배지에서 30분 동안 재배양 하였다. 배양 후, 세포 내 Hoechst 33342를 분광 형광 측정기 (SpectraMax M2e; 350 excitation 및 461 emission)를 사용하여 측정하였다. 세포 내 Hoechst 33342의 농도는 M0 대식세포를 100% 기준으로 하여 분석하였다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 M1 대식세포와 M2 대식세포의 약물 배출 능력 비교한 그래프로, 이를 참조하면, M1 대식세포 대비 M2 대식세포 내 Hoechst 33342에 대한 보유량이 낮게 나타나 M2 대식세포의 약물 배출 활성이 M1 대식세포 보다 높은 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 2> T0070907의 M2 대식세포 약물 배출 활성 억제 효과 확인
M2 대식세포에서 T0070907 처리에 따른 약물 배출 활성을 확인하기 위해 ABC 수송체의 기질인 Hoechst 33342 형광염료를 사용하여 평가하였다.
배양 중인 세포를 1군 M0 대식세포, 2군 용매 대조군을 처리한 M2 대식세포, 그리고 3군 T0070907 (Sigma-Aldrich)을 처리한 M2 대식세포로 나누고 세포 내 Hoechst 33342 보유량을 확인하였다.
약물 처리방법은 다음과 같다. 배양 중인 세포에 PMA (Sigma-Aldrich)를 200ng/ml로 처리하여 M0 대식세포로의 분화를 유도하였다. 6시간 후 IL-4와 IL-13 (Peprotech)을 20ng/ml로 처리하여 M2 대식세포로의 분화를 유도하였고, T0070907은 IL-4와 IL-13을 처리하기 1시간 전에 10μM로 처리하였다. 96시간 후 PBS로 세포를 세척하고 Hoechst 33342 (Sigma-Aldrich)가 5μg/ml이 포함된 배지에서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 1시간 후 PBS로 세포를 세척하고 Hoechst 33342가 포함되지 않은 배지에서 30분 동안 재배양 하였다. 배양 후, 세포 내 Hoechst 33342를 분광 형광 측정기 (SpectraMax M2e; 350 excitation 및 461 emission)를 사용하여 측정하였다. 세포 내 Hoechst 33342의 농도는 M0 대식세포를 100% 기준으로 하여 분석하였다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 T0070907을 처리한 M2 대식세포의 약물 배출 활성 억제 효과를 나타낸 그래프로, 도 2를 참조하면, T0070907이 처리된 M2 대식세포는 세포 내 Hoechst 33342에 대한 보유 능력이 회복되어 약물 보유 능력이 향상됨을 확인할 수 있었다.
<실시예 3> T0070907의 M2 대식세포 내 항결핵제 피라지나마이드(Pyrazinamide) 농도 상승 효과 확인
본 발명에 따른 T0070907이 처리된 M2 대식세포 내에서 항-결핵 약물인 피라지나마이드 (Pyrazinamide, PZA)의 약물 농도 유지 여부를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 진행하였다.
배양 중인 THP-1 세포는 실시예 2와 동일한 방법으로 M2 대식세포로 분화시킨 후, 1군 용매 대조군을 처리한 M2 대식세포와 2군 T0070907을 처리한 M2 대식세포로 나누었다. 96시간 후 세포를 PBS로 세척하고 50μM의 피라지나마이드가 포함된 배지에서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 20분 후 cold PBS로 세포를 세척하고 70% 아세토니트릴(acetonitrile) 버퍼에 세포를 회수하여 HPLC-MS/MS 분석을 이용하여 세포 내 약물 농도를 측정하였다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 T0070907을 처리한 M2 대식세포 내 항결핵제 피라지나마이드(Pyrazinamide)의 농도 변화를 나타낸 그래프로, 도 3을 참조하면, T0070907이 처리된 M2 대식세포는 세포 내 약물에 대한 보유 능력이 향상되어 피라지나마이드 약물 농도가 증가함을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항결핵제 치료 효과 증진용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00006

    상기 식에서,
    X는 NH, CH2, S 또는 O에서 선택되고,
    R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있고, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 니트로, 하이드록시 또는 할로겐에서 선택됨.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은,
    M2 대식세포의 약물 배출 능력을 제어하여 항결핵제 치료 효과를 증진시키는 것을 특징으로 하는 항결핵제 치료 효과 증진용 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 M2 대식세포는,
    결핵 육아종에 존재하는 세포인 것을 특징으로 하는 항결핵제 치료 효과 증진용 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 항결핵제는,
    피라지나마이드(pyrazinamide), 이소니아지드(isoniazid), 스트렙토마이신(streptomycin), 파라아미노살리실산(para-aminosalicylic acid), 네오마이신(neomycin), 바이오마이신(viomycin), 카나마이신(kanamycin) 및 리팜핀(rifampin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항결핵제 치료 효과 증진용 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 결핵은,
    피라지나마이드 내성 결핵(pyrazinamide-resistant tuberculosis, PZAr-TB), 이소니아지드 내성 결핵(isoniazid-resistant tuberculosis, INHr-TB) 및 스트렙토마이신 내성 결핵(streptomycin-resistant tuberculosis, STRr-TB)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 내성 결핵인 것을 특징으로 하는 항결핵제 치료 효과 증진용 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 결핵은,
    안결핵, 피부 결핵, 신장 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 장결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후 결핵, 유방 결핵 및 척추 결핵으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항결핵제 치료 효과 증진용 약학 조성물.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항결핵제를 유효성분으로 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    Figure pat00007

    상기 식에서,
    X는 NH, CH2, S 또는 O에서 선택되고,
    R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있고, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 니트로, 하이드록시 또는 할로겐에서 선택됨.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 항결핵제는,
    피라지나마이드(pyrazinamide), 이소니아지드(isoniazid), 스트렙토마이신(streptomycin), 파라아미노살리실산(para-aminosalicylic acid), 네오마이신(neomycin), 바이오마이신(viomycin), 카나마이신(kanamycin) 및 리팜핀(rifampin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은,
    M2 대식세포의 약물 배출 능력을 제어하여 상기 항결핵제의 세포 내 농도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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Asian Journal of Chemistry, 2014, 26(21), 7269-7275* *
Molecular and cellular biochemistry, 2018, 440(1), 127-138* *

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