KR20210093079A

KR20210093079A - 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR20210093079A
Application number: KR1020200006807A
Authority: KR
Inventors: 김택현; 강성민
Original assignee: 전남대학교산학협력단
Priority date: 2020-01-17
Filing date: 2020-01-17
Publication date: 2021-07-27
Also published as: KR102292794B1

Abstract

본 발명은 2-치환된 퀴놀린 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 이소티오우로늄 염 및 한치에스터를 포함하는 촉매 조성물을 이용하여 2-치환된 퀴놀린 화합물을 수소화 전환 반응시켜 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 보다 향상된 반응 효율 및 반응속도로 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물을 높은 수율로 제조할 수 있다.

Description

2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법{PREPARATION METHOD OF 2-SUBSTITUTED 1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINE COMPOUND}

본 발명은 생물학적 활성을 지닌 천연 산물 및 의약품에 광범위하게 존재하는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 이소티오우로늄 염(Isothiouronium salt)과 한치에스터(Hantzschester)를 이용하여 2-치환된 퀴놀린(2-Substituted quinoline) 화합물을 수소화 전환 반응시켜 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(2-Substituted 1,2,3,4-Tetrahydroquinoline) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(1,2,3,4-Tetrahydroquinoline) 기반의 골격은 생물학적으로 활성인 천연 산물 및 의약품에 광범위하게 존재한다. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 모이어티는 하기 예시된 바와 같이 다양한 의약품의 모핵으로 사용되는 매우 중요한 구조이고, 이를 제조하기 위한 새로운 방법이 지속적으로 요구되고 있다.

이러한 테트라하이드로퀴놀린 합성을 위한 퀴놀린 유도체들(Quinoline derivatives)의 환원은 가장 널리 퍼진 접근 방법 중 하나이며, 환원제로서의 수소와 함께 변환을 위한 촉매가 개발되었다. 이러한 전이 금속 촉매는 공정의 대부분은 높은 반응성과 선택성을 나타내지만, 전이 금속의 오염 및 독성 및 위험성과 같은 문제를 가지고 있다. 최근에는 고압 수소 가스 취급 시 위험 및 화학 공정에 대한 환경적 영향에 대한 의식이 높아짐에 따라 지속 가능한 합성 방법론의 개발이 많은 관심을 끌고 있다.

금속이 없는 유기 분자에 의해 촉진된 화학적 변형의 유기 촉매는 금속 및 바이오 촉매를 대체 하는 방법으로 적용 된다. 이와 관련하여 이민(Imines), 올레핀(Olefins)과 같은 불포화 화합물의 수소화 반응과 유기 촉매를 이용한 유기 화합물의 환원에 있어 새로운 패러다임을 만들어 냈다. 가장 널리 사용되는 유기 수소화물 공급원 중 하나인 한치에스터(Hantzschester)는 출현 이후, 산화 환원 반응에서 NAD(P)H(Nicotinamide Adenine Dinucleotide)를 모방한 생체 환원제로 사용되어왔다.

2006년 Rueping그룹 연구자들은은 환원제로서 한치에스터를 이용한 퀴놀린의 브론스 산 촉매 환원 수소화를 개발했다. 브론스 산(Bronsted acid) 촉매와 유사하게, 티오우레아(Tiourea) 유도체도 다양한 화학적 변형에서 효율적인 촉매로 널리 사용되어 왔다.

본 발명자들은 이소티오우로늄 염(Isothiouronium salt) 촉매가 음이온 인식을 위한 초분자 화학 분야에서 티오우레아(thiourea) 보다 더 강한 수소결합 능력을 가지고 있는 것을 발견하였고, 천연물이나 의약품의 기본골격으로 중요한 구조인 테트라하이드로퀴놀린을 온화한 반응 조건 하에서 효율적으로 제조하기 위하여 구조적으로 제어된 간단한 구조의 이소티오우로늄 염 촉매를 퀴놀린의 수소화 전환 반응에 적용한 결과 빠른 반응시간과 높은 수율로 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 얻어짐을 확인하고 본 발명을 완성하고자 하였다.

Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3683-3686

본 발명은 높은 수율 및 향상된 반응 속도를 제공하기 위하여 구조적으로 제어되 유기 촉매인 이소티오우로늄 염과 한치에스터가 포함된 촉매 조성물을 이용하여 2-퀴놀린 화합물로부터 천연물이나 의약품의 중요 골격인 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 이소티오우로늄 염 및 하기 화학식 4로 표시되는 한치에스터의 존재 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 2-치환된 퀴놀린 화합물을 수소화 전환 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

(상기 화학식 1 내지 3에서,

R은 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 니트로, C1-C10알킬, C1-C10알킬카보닐, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬, 하이드록시, C6-C20아릴 및 C3-C20헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;

R¹은 수소, C1-C10알킬, C6-C20아릴C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;

R² 및 R³는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로 또는 할로C1-C10알킬이고;

a 및 b는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;

X^-는 할로겐 음이온, BPh₄ ^-, BF₄ ^-, PF₆ ^-, R⁴CO₂ ^-, R⁵SO₃ ^- 또는 (R⁵)₂PO₂ ^-이고;

R⁴는 수소, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;

R⁵는 수소, C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;

상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)

본 발명에 따른 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린 화합물의 제조방법은 반응속도를 현저히 향상시키도록 구조적으로 제어된 N,N'-다페닐이소티오우로늄 염과 수소 공급원인 한치에스터를 이용함으로써 온화한 반응온도 하에서 2-치환된 퀴놀린 화합물을 수소화 전환 반응시켜 2번 위치에 다양한 치환체가 도입된 1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린 화합물을 짧은 반응시간 내에 높은 수율과 선택성으로 효율적으로 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린 화합물의 제조방법은 생물학적 활성을 지닌 천연 산물 및 의약품에 광범위하게 존재하는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물을 효율적으로 제조하므로, 콜레스테롤 저하제, 항생제 및 부정맥제 등의 의약 제품의 생산에 산업적 이용가치가 매우 높다고 할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.

본 명세서를 통해, 문맥에서 달리 필요하지 않으면, "포함하다" 및 "포함하는"이란 말은 제시된 단계 또는 구성요소, 또는 단계 또는 구성요소들의 군을 포함하나, 임의의 다른 단계 또는 구성요소, 또는 단계 또는 구성요소들의 군이 배제되지는 않음을 내포하는 것으로 이해하여야 한다.

본 명세서의 용어 "치환체(substituent)", "라디칼(radical)", "기(group)", "모이어티(moiety)", 및 "절편(fragment)"은 서로 바꾸어 사용할 수 있다.

본 명세서의 용어 "C_A-C_B"는 "탄소수가 A 이상이고 B 이하"인 것을 의미한다.

본 명세서의 용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자, 1 내지 7개의 탄소원자, 1 내지 5개의 탄소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에틸헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 용어 "사이클로알킬"은 하나 이상의 고리로 구성된 1가의 포화 또는 불포화 카보사이클릭 라디칼로, 방향족이 아니다. 상기 사이클로알킬은 모노사이클릭이거나 융합, 스피로, 또는 가교 바이사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 상기 사이클로알킬은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개, 더욱 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 구체적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는 고리 중에 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬 고리는 고리 중에 6 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 7 내지 9개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 바이사이클릭 사이클로알킬 고리는 5-, 또는 6-원 고리에 4-, 5- 또는 6-원 고리가 융합된 것을 포함한다. 사이클로알킬의 구체적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 용어 "아릴"은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 방향족 고리 1가의 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐, 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서 내 용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 구체적인 예로 퓨릴, 싸이오펜일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리딜 등의 단환 헤테로아릴, 벤조퓨란일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페일, 벤조티오펜일, 이소벤조퓨란일, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카바졸릴 등의 다환식 헤테로아릴 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서 내 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

본 명세서의 용어 "니트로"는 -NO₂를 의미하고, "하이드록시"는 -OH를 의미한다.

본 명세서의 용어 "알킬카보닐"은 -C(=O)알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알킬카보닐 라디칼의 예는 메틸카보닐, 에틸카보닐, 이소프로필카보닐, 프로필카보닐, 부틸카보닐, 이소부틸카보닐, t-부틸카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서 내 용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서 내 용어 "아릴알킬"은 적어도 하나의 아릴로 치환된 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서 내 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 알킬 라디 칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 퍼플루오로에틸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

본 발명은 높은 수율 및 향상된 반응 속도을 제공할 수 있는 유기촉매인 이소티오우로늄염과 한치에스터가 포함된 촉매 조성물을 이용한 다양한 1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 하기 화학식 3으로 표시되는 이소티오우로늄 염 및 하기 화학식 4로 표시되는 한치에스터의 존재 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 2-치환된 퀴놀린 화합물을 수소화 전환 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

(상기 화학식 1 내지 3에서,

a 및 b는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;

R⁵는 수소, C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;

본 발명에 따른 제조방법에 있어, 촉매로 사용되는 상기 화학식 3의 이소티오우로늄 염은 음이온 인식을 위한 초분자 화학 분야에서 종래 공지된 티오우레아 촉매에 비해 더 강한 수소결합 능력을 가지고 있고, 또한 수소 결합의 현저한 증가를 위하여 각각의 질소 원자에 페닐기를 도입시켜 구조적으로 제어된 구조를 가지기 때문에, 퀴놀린의 수소화 전환 반응시 현저하게 단축된 반응시간 내에 높은 수율로 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물이 효율적으로 제조될 수 있다.

즉, 화학식 3의 이소티오우로늄 염은 질소 원자에 치환된 페닐기로 인하여 N-H 수소의 산성도가 증가되어 더욱 강한 수소 결합 상호 작용을 할 수 있다. 하기 반응식 1에서 도시한 바와 같이, 화학식 3의 이소티오우로늄 염이 화학식 2의 2-치환된 퀴놀린 화합물에 강하게 수소 결합하여 활성화 시켜 화학식 4의 한치에스터가 쉽게 수소를 공급할 수 있게 하여 짧은 반응시간 안에 화학식 1의 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물을 높은 수율로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 3의 이소티오우로늄 염은 하기 화학식 3-1 내지 3-4에서 선택되는 하나 이상일 수 있다:

[화학식 3-1]

[화학식 3-2]

[화학식 3-3]

[화학식 3-4]

(상기 화학식 3-1 내지 3-4에서,

R¹은 C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;

X^-는 Cl^-, Br^-, I^-, BPh₄ ^-, BF₄ ^-, PF₆ ^-, R⁴CO₂ ^-, R⁵SO₃ ^- 또는 (R⁵)₂PO₂ ^-이고;

R⁴는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;

R⁵는 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;

R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 할로C1-C7알킬이고;

Y는 할로겐이다.)

일 실시예에 있어, 상기 X^-는 Cl^-, Br^- 또는 I^- 일 수 있다.

일 실시예에 있어, 상기 이소티오우로늄 염은 상기 화학식 3-1일 수 있으며, 이때 R¹은 C1-C4알킬이고, X^-는 Cl^-, Br^- 또는 I^- 일 수 있다. 보다 우수한 반응성을 가지기 위한 측면에서 X^-는 I^-일 수 있다.

일 구체예에 따른 상기 이소티오우로늄 염은 하기 구조로 표시될 수 있다.

일 실시예에 있어, 상기 이소티오우로늄 염은 상기 화학식 3-2, 화학식 3-3 또는 화학식 3-4일 수 있으며, 이때 X^-는 Cl^-, Br^- 또는 I^- 일 수 있고, R' 및 R''는 각각 독립적으로 할로C1-C4알킬이고, Y는 할로겐일 수 있다. 보다 우수한 반응성 및 수율 측면에서 바람직하게 상기 이소티오우로늄 염은 상기 화학식 3-3일 수 있고, 이때 X^-는 I^-일 수 있다.

일 실시예에 있어, 상기 화학식 3의 이소티오우로늄 염은 상기 화학식 2의 2-치환된 퀴놀린 화합물 1몰에 대해 0.01 내지 0.1몰 범위, 바람직하게는 0.05 내지 0.1몰 범위로 사용할 수 있으며, 상기 범위 내에서 보다 반응성 및 수율 측면에서 보다 바람직하다.

일 실시예에 있어, 상기 화학식 4의 한치에스터는 상기 화학식 2의 2-치환된 퀴놀린 화합물 1몰에 대해 2 내지 3몰 범위, 바람직하게는 2.5 내지 3몰 범위로 사용할 수 있으며, 상기 범위 내에서 반응성 및 수율 측면에서 보다 바람직하다.

일 실시예에 있어, 상기 반응은 통상의 유기 용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 화학식 2의 2-퀴놀린 화합물, 화학식 3의 이소티오우로늄 염 및 화학식 4의 한치에스터를 용해할 수 있는 것이라면 유기 용매에 제한을 둘 필요는 없다. 구체적으로 상기 유기용매는 구체적으로 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴 및 디메틸포름아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상을 사용할 수 있으며, 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려하여 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 메탄올 또는 아세토나이트릴을 사용할 수 있다.

일 실시예에 있어, 상기 반응은 20 내지 70 ℃, 바람직하게는 25 내지 60℃의 온화한 반응온도에서 수행될 수 있으며, 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질인 상기 화학식 2의 2-퀴놀린 화합물이 소모되고 동시에 생성물의 생성을 확인한 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.

일 실시예에 있어, 상기 화학식 1 및 화학식 2에서 상기 R은 C1-C7알킬 또는

이고;

R¹¹ 내지 R¹⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, 하이드록시 또는 C6-C12아릴일 수 있다.

일 실시예에 있어, 상기 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물은 보다 구체적으로 하기의 화합물들로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 화학식 1의 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물은 생리활성을 가지는 천연물 및 제약 분야에서 핵심 구조로, 의약화학 분야에서 중요 원료물질 또는 중간체로서 광범위하게 유용하게 이용될 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.

[제조예 1] S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드 (S-Benzyl-N,N'-diphenylisothiouronium iodide)의 제조

단계1: 1,3-디페닐티오우레아 (1,3-Diphenylthiourea)의 제조

페닐 이소티오시아네이트 (phenyl isothiocyanate, 1.0 mL, 1.1 mmol)과 아닐린 (aniline, 1.6 mL, 1.3 mmol)을 상온에서 건조 DCM (dry dichloromethane, 10 mL)에 녹인 다음 24시간 반응을 진행하였다. 반응 종료 후 용매를 제거하고 클로로포름과 n-헥산이 2 : 8의 부피비로 혼합된 용액 (100 mL)으로 필터 처리하여 하얀색 고체 상태의 1,3-디페닐티오우레아를 수득하였다(2.1 g, 수율 84 %).

¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 8.111(br, 2H), 7.242-7.432(m, 10H).

단계2: S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드 (S-Benzyl-N,N'-diphenylisothiouronium iodide)의 제조

1,3-디페닐티오우레아 (1.0 g, 4.4 mmol)과 벤질 아이오다이드 (2.80 mL, 13.2 mmol)을 상온에서 건조 DCM (10 mL)에 녹인 다음 24시간 반응을 진행하였다. 반응 종료 후 침전된 고체를 DCM 으로 씻어낸 다음, 메탄올로 재결정하여 노란색 투명 고체 상태의 S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드를 수득하였다(1.1 g, 수율 58 %).

¹H NMR (300MHz, DMSO): δ 7.207-7.387(m, 15H), 4.445(s, 2H).

[제조예 2] S-메틸-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드 (S-Methyl-N,N'-diphenylisothiouronium iodide)의 제조

1,3-디페닐티오우레아 (1.4 g, 6.1 mmol)과 메틸 아이오다이드 (18.3 mmol)을 상온에서 건조 DCM (10 mL)에 녹인 다음 24시간 반응을 진행하였다. 반응 종료 후 침전된 고체를 DCM 으로 씻어낸 다음, 메탄올로 재결정하여 노란색 고체 상태의 S-메틸-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드를 수득하였다(1.8 g, 수율 80 %).

¹H NMR (300MHz, DMSO): δ 7.4392-7.2799(m, 10H), 2.6146(s, 3H).

실시예 I : 이소티오우로늄염과 한치에스터를 이용한 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물 (1)의 제조

2-치환된 퀴놀린 화합물 (2) (0.30 mmol, 1 equiv.), S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드 (5 mol%), 및 한치에스터 (Hantzsch ester, 2.5 equiv.)를 건조 클로로포름 (5 mL)에 녹인 다음, 상온(25℃) 또는 60 ℃에서 10분 내지 180분간 반응시켰다. 반응 종료 후 용매을 감압 하에 제거하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(eluent : n-Hexane/EtOAc = 20/1 (v/v))로 정제하여 목적 화합물인 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물 (1)을 수득하였다.

상기 기재된 방법을 이용하여 하기 표 1에 기재된 바와 같이 다양한 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물 (1)을 수득하였다.

실시예	R	반응 온도 (℃)	반응 시간 (분)	수율 (%)	¹H NMR
1		25	60	98	δ 7.33-7.13 (m, 5H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.56 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 9,3-3.3 Hz, 1H), 3.94 (brs, 1H), 2.44 (ddd, J= 16.2, 10.6, 5.5 Hz, 1H), 2.65 (dt, J= 16.3, 4.8 Hz, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H)
2		25	60	97	δ 7.19 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 6.56 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J= 9.4, 3.2 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J= 16.3, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 2.66 (dt, J= 16.3, 4.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H)
3		60	60	70	δ 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 4H), 6.57 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.83 (brs, 1H), 2.84 (dd, J= 10.8, 5.5, 5.4 Hz, 1H), 2.69 (dt, J= 16.3, 4.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H)
4		25	180	92	δ 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.19-7.06 (m, 2H), 6.92 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 6.56 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J= 9.5, 3.2 Hz, 1H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.67 (dt, J= 16.3, 4.6 Hz, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6.9 Hz, 6H)
5		60	20	98	δ 7.22 (d, J= 68.5 Hz, 2H), 6.91 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.55 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 9.5, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (brs, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (ddd, J= 16.4, 10.9, 5.5 Hz, 1H), 2.65 (dt, J= 16.4, 4.6 Hz, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 1H)
6		25	60	90	δ 7.56-7.46 (m, 4H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.59 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J= 9.3, 3.3 Hz, 1 H), 3.99 (br s, 1 H), 2.87 (ddd, J = 16.1, 10.6, 5.4 Hz, 1 H), 2.69 (dt, J= 16.4, 4.8 Hz, 1 H), 2.16-2.04 (m, 1 H), 2.03-1.86 (m, 1 H)
7		60	30	85	δ 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 7.09-6.85 (m, 4H), 6.58 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J= 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.90 (brs, 1H), 2.92-2.71 (m, 1H), 2.61 (dt, J= 16.3, 5.5 Hz, 1H), 2.17-2.01 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H)
8		60	20	87	δ 7.28-7.20 (m, 4H), 7.01-6.86 (m, 2H), 6.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 9.1, 3.3 Hz, 1H), 3.93 (brs, 1H), 2.83 (ddd, J= 16.1, 10.4, 5.4 Hz, 1H), 2.63 (dt, J= 16.4, 4.9 Hz, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 1H)
9		60	30	91	δ 7.44-7.32 (m, 2H), 7.26-7.11 (m, 2H), 7.01-6.85 (m, 2H), 6.58 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 9.1, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (brs, 1H), 2.82 (ddd, J= 16.0, 10.4, 5.4 Hz, 1H), 2.62 (dt, J= 16.4, 4.9 Hz, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 1H)
10		60	45	95	δ 6.98-6.79 (m, 2H), 6.52 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.69 (brs, 1H), 3.25-3.05 (m, 1H), 2.84-2.50 (m, 2H), 1.89 (dddd, J= 12.7, 5.6, 4.0, 3.0 Hz, 1H), 1.56-1.41 (m, 3H), 1.36-1.23 (m, 4H), 0.86 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
11		60	30	90	δ 6.88 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 6.52 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.68 (brs, 1H), 3.32-3.17 (m, 1H), 2.82-2.59 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 1H), 0.88 (d, J= 6.6 Hz, 6H)

[실시예 12 내지 22 및 비교예 1 내지 3]

반응조건에 따른 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조 여부를 알아보기 위하여 하기와 같이 실험하였다.

2-페닐퀴놀린 (0.30 mmol, 1 equiv.), 촉매(S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드(제조예 1) 또는 S-메틸-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드(제조예 2)) 및 한치에스터(Hantzsch ester)를 용매 (5 mL)에 녹인 다음, 상온(25℃), 40℃ 또는 60℃에서 반응시켰다. 반응 종료 후 용매을 감압 하에 제거하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(eluent : n-Hexane/EtOAc = 20/1 (v/v))로 정제하여 목적 화합물인 1,2,3,4-테트라하이드로-2-페닐퀴놀린을 수득하였다.

촉매 및 한치에스터의 사용량, 용매의 종류 및 반응온도와 시간에 따른 반응결과를 하기 표 2에 기재하였다.

	촉매		한치에스터 (equiv.)	용매	반응온도 (℃)	반응 시간	수율 (%)
	종류	사용량 (mol%)	한치에스터 (equiv.)	용매	반응온도 (℃)	반응 시간	수율 (%)
실시예 12	S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드	10	3.0	CHCl₃	60	10분	98
실시예13	S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드	10	3.0	CH₂Cl₂	40	30분	97
실시예14	S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드	10	3.0	CH₃CN	60	40분	92
실시예15	S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드	10	3.0	THF	60	40분	90
실시예16	S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드	10	3.0	MeOH	60	2시간	75
실시예17	S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드	10	3.0	CHCl₃	25	1시간	98
실시예18	S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드	10	2.5	CHCl₃	25	1시간	98
실시예19	S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드	10	2.2	CHCl₃	25	1시간	75
실시예 20	S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드	5	2.5	CHCl₃	25	1시간	98
실시예 21	S-벤질-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드	5	2.5	CH₂Cl₂	25	1시간	71
실시예22	S-메틸-N,N'-디페닐이소티오우로늄 아이오다이드	5	2.5	CHCl₃	25	2시간	98
비교예 1	-	0	2.5	CHCl₃	25	1시간	0
비교예 2	-	0	2.5	CHCl₃	60	24시간	6
비교예 3	S-벤질 이소티오우로늄 아이오다이드	5	2.5	CHCl₃	25	1시간	0

본 발명에 따른 특정 구조의 촉매 및 한치에스터의 존재 하 온화한 반응 조건에서 2-치환된 퀴놀린을 효과적으로 환원시켜 의약화학 분야에서 중요 원료물질 또는 중간체로서 광범위하게 유용하게 이용될 수 있는 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

하기 화학식 3으로 표시되는 이소티오우로늄 염 및 하기 화학식 4로 표시되는 한치에스터의 존재 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 2-치환된 퀴놀린 화합물을 수소화 전환 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

(상기 화학식 1 내지 3에서,
R은 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 니트로, C1-C10알킬, C1-C10알킬카보닐, C1-C10알콕시, C3-C10사이클로알킬, 하이드록시, C6-C20아릴 및 C3-C20헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R¹은 수소, C1-C10알킬, C6-C20아릴C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
R² 및 R³는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로 또는 할로C1-C10알킬이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
X^-는 할로겐 음이온, BPh₄ ^-, BF₄ ^-, PF₆ ^-, R⁴CO₂ ^-, R⁵SO₃ ^- 또는 (R⁵)₂PO₂ ^-이고;
R⁴는 수소, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
R⁵는 수소, C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)
제 1항에 있어서,
상기 이소티오우로늄 염은 하기 화학식 3-1 내지 3-4에서 선택되는 것인, 제조방법:
[화학식 3-1]

[화학식 3-2]

[화학식 3-3]

[화학식 3-4]

(상기 화학식 3-1 내지 3-4에서,
R¹은 C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
X^-는 Cl^-, Br^-, I^-, BPh₄ ^-, BF₄ ^-, PF₆ ^-, R⁴CO₂ ^-, R⁵SO₃ ^- 또는 (R⁵)₂PO₂ ^-이고;
R⁴는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
R⁵는 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 할로C1-C7알킬이고;
Y는 할로겐이다.)
제 2항에 있어서,
상기 X^-는 Cl^-, Br^- 또는 I^- 인, 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 화학식 3의 이소티오우로늄 염은 상기 화학식 2의 2-치환된 퀴놀린 화합물 1몰에 대해 0.01 내지 0.1몰 범위로 사용하는 것인, 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 화학식 4의 한치에스터는 상기 화학식 2의 2-치환된 퀴놀린 화합물 1몰에 대해 2 내지 3몰 범위로 사용하는 것인, 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 반응은 20 내지 70 ℃에서 수행되는 것인, 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 반응은 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴 및 디메틸포름아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 유기 용매 하에서 수행되는 것인, 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 R은 C1-C7알킬 또는
이고;
R¹¹ 내지 R¹⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, 하이드록시 또는 C6-C12아릴인, 제조방법:
제 1항에 있어서,
상기 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물은 하기 구조에서 선택되는 것인, 제조방법: