KR20210087771A - 어성초 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
어성초 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 어성초 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 어성초 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물로서 이들 조성물은 항산화 효과 및 아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase) 저해 활성이 우수하므로 치매를 예방, 개선 및 치료할 수 있는 의약품 및 기능성식품의 소재로 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 어성초 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 하는 치매(dementia) 예방 및 치료용 약학적 조성물 또는 건강식품용 조성물에 관한 것이다.
최근 노령 인구의 급격한 증가로 인해 노화와 관련된 퇴행성 뇌질환의 발생으로 인한 사회문제가 크게 대두되고 있다. 대표적인 퇴행성 뇌질환인 치매는 전반적인 인지기능의 장애를 나타내는 뇌질환으로 보통 만성, 또는 진행성 뇌질환에 의해서 발생되고 기억, 사고, 이해, 계산, 학습, 언어 판단 등 다수의 고위 대뇌기능에 장애가 나타난다. 치매는 성인에 있어서 발병 빈도가 점차 증가하고 있어 의학적, 사회적 문제를 유발하는 중요한 질환이며, 모든 연령에서 발생할 수가 있다. 성인에서의 치매는 언어, 기억, 시각-공간기능, 정서 또는 개인의 성격 그리고 인식과 같은 중요한 정신활동이 후천적으로 손상되는 질환으로 정의할 수 있다.
치매는 기본적으로 지각, 사고, 의식 있는 행동 등을 통합함으로 인간으로 하여금 환경에 적응하게 되고 살아남게 하는 대뇌의 연합구역의 기능 부전으로 말미암은 것이다. 대뇌를 침범하는 부위에 따라서 대뇌피질을 침범하는 군, 대뇌피질하를 침범하는 군과 두 곳을 동시에 침범하는 군의 세가지 유형으로 나누기도 한다. 이 중, 대뇌피질을 침범하는 질환으로는 알쯔하이머병과 픽병 (pick's disease)이 대표적이며, 대뇌피질하를 침범하는 대표적인 질환으로는 파킨스병(parkinson's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's disease), 진행성 핵상 마비, 수두증, 다발성 경화증, 혈관성 치매 등이 있고, 양측을 모두 침범하는 병변으로는 프라이온 감염을 포함하는 감염성 치매, 매독 감염 이후에 생기는 전신마비, 독성 또는 대사성 뇌병증, 내분비병증, 약물 및 중금속 중독, 외상 후 무산소증 치매 등이 있다.
주요 증상은 뇌세포파괴로 인한 인지기능, 기억력 감퇴로 서서히 진행되는 경우 사망에 이르게 된다. 40-65세 사이에 발병하는 경우 early-onset 또는 가족형AD(familial AD), 65세 이상에서 발병되는 경우 late-onset 또는 산발성(sporadic AD)로 분류 된다. 가족형은 유전적 요인이 많이 작용한다. 일부 노화로 인한 신경퇴행성으로 발병하여 진행과정이 느린 경우를 노인성 치매(senile dementia)라고 하며 AD는 진행성으로 노인성 치매보다 증상의 진행속도가 빠르다.
이와 같은 병인과 관련하여 지금까지 개발된 치매의 치료 또는 개선을 위한 약제로는 반응성 산소종에 의한 뇌 세포의 파괴를 억제하는 비타민 E와 셀레질린(Selegiline)과 같은 항산화제나 타크린(Tacrine), 아리셉트(Aricept) 및 엑셀론(Exelon)과 같은 아세틸콜린 분해효소 억제제가 개발되어 있다.
그러나, 이러한 약제들은 부작용이 유발될 수 있으며, 그 효능이 우수하지 못한 단점이 있다. 또한, 현재 치매와 관련된 연구가 국내·외적으로 많이 시행되고 있지만 아직까지 뚜렷한 효능을 나타내는 새로운 치료제를 개발한 사례는 없으며, 이러한 질병예방에는 섭취식품의 영향이 가장 큰 비중을 차지함에도 불구하고 식품학적 접근을 한 연구는 미흡한 실정이다.
한편, 어성초(Houttuynia cordata thunb)는 삼백초과(Saururaceae)에 속하는 다년생 초본 식물로서 약모밀이라고도 불리어진다. 우리나라를 비롯하여 중국, 일본, 베트남 등에서 자생하며 잎과 줄기에서 특유의 생선 비린내가 난다고하여 이름이 붙여졌다. 어성초는 항산화 활성이 강한 것으로 보고되고 있으며 항균, 항염증, 항종양, 면역력 증진 및 신경세포 보호작용, 지질과산화 억제작용 등의 약리 작용이 보고되어 있다.
이러한 배경하에 본 발명자들은 천연물을 대상으로 하여 치매 치료에 효과를 나타내는 성분을 찾아내기 위하여 예의 노력한 결과, 어성초(Houttuynia cordata thunb) 추출물과 이로부터 분리한 화합물이 치매의 예방 또는 치료효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 어성초(Houttuynia cordata thunb) 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 어성초(Houttuynia cordata thunb) 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 어성초(Houttuynia cordata thunb) 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 어성초(Houttuynia cordata thunb) 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 어성초 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 항산화 효과 및 아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase) 저해 활성이 우수하므로 치매를 예방, 개선 및 치료할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 어성초 추출물로부터 분리한 각 화합물들의 아세틸콜린에스터라제 저해능을 확인한 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 발명에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는 달리 정의되지 않는 이상 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
본 발명은 어성초(Houttuynia cordata thunb) 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서의 용어, "치매"란 성장기에는 정상적인 지적 수준을 유지하다가 후천적으로 인지기능의 손상 및 인격의 변화가 발생하는 질환을 말한다. 치매는 다양한 원인에 의해 뇌신경이 파괴됨으로써 기억력장애, 언어능력 장애, 변뇨실금, 편집증적 사고, 실어증과 같은 정신기능의 전반적인 장애가 나타나며, 진행되는 과정에서 우울증이나 인격장애, 공격성 등의 정신의학적 증세가 동반되기도 한다. 의학계에서는 노화와 유전에 의한 원인성에 주목하고 있지만, 아직 정확한 발병원인과 치료법은 규명되지 않은 상태이다. 치매로 분류되는 질환은 이에 한정되지 아니하나 알츠하이머형 치매증, 뇌혈관성 치매증, 노인성 치매 및 두부손상에 의한 치매가 포함될 수 있고, 본 발명에서 제공하는 조성물이 치료, 예방 및 개선할 수 있는 질환으로 이러한 질환을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란, 본 발명에 따른 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개체에 투여하여 치매의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명의 상기 조성물을 치매의 발병 의심 개체에 투여하여 치매의 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에 따른 추출물은 당업계에 공지된 추출 및 분리방법을 사용하여 천연으로부터 추출 및 분리하여 수득한 것을 사용할 수 있으며, 본 발명에서 정의된 "추출물"은 적절한 용매를 이용하여 어성초로부터 추출한 것이며, 예를 들어, 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 모두 포함한다. 상기 어성초로부터 추출물을 추출하기 위한 적절한 용매로는 약학적으로 허용되는 유기용매라면 어느 것을 사용해도 무방하며, 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 정제수, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol) 등을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane) 및 시클로헥산(cyclohexane) 등의 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
추출 방법으로는 열수추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법 중 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 목적하는 추출물은 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있으며, 통상의 정제 방법을 이용하여 정제될 수도 있다.
본 발명의 추출물의 제조방법에는 제한이 없으며, 공지되어 있는 어떠한 방법도 이용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물에 포함되는 추출물은 상기한 열수 추출 또는 용매 추출법으로 추출된 1차 추출물을, 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말상태로 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 어성초 추출물에서 분리한 하기 화학식 1의 아피제닌(Apigenin, 4′,5,7-Trihydroxyflavone), 화학식 2의 아프젤린(Afzelin, Kaempferol 3-O-rhamnoside), 화학식 3의 퀘르시트린(Quercitrin, Quercetin 3-O-rhamnoside), 화학식 4의 하이페로사이드(Hyperoside, Quercetin 3-O-galactoside) 및 화학식 5의 크립토클로로겐산(Cryptochlorogenic acid, 4-O-Caffeoylquinic acid) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화합물은 상기 용매에 의한 추출한 추출물을 추가적으로 더욱 정제하여 분리한 것으로서, 상기 추가적 분리는 바람직하게는 컬럼 크로마토그래피를 행하여 수행하며, 보다 바람직하게는 액체 컬럼 크로마토그래피를 이용한 크기배제(size-exclusion) 크로마토그래피, 이온교환(ion-exchange) 크로마토그래피, 분배 크로마토그래피, 친화(affinity) 크로마토그래피 또는 이들 크로마토그래피의 조합을 이용하여 분리 정제할 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 화합물은 어성초 추출물 또는 이의 분획물로부터 단일 화합물을 분리 및 정제하는 통상적인 방법에 의해 얻을 수 있다. 예컨대, 실리카겔 또는 셀라이트(celite)겔 컬럼을 이용한 여과(filtration), 액체 컬럼 크로마토그래피를 이용한 크기배제(size-exclusion)크로마토그래피, 이온교환(ion-exchange) 크로마토그래피, 분배 크로마토그래피, 친화(affinity) 크로마토그래피 또는 이들 크로마토그래피의 조합을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물은 화학적으로 합성된 것도 천연물로부터 정제된 것과 동일한 활성을 갖는다는 것은 당업자에게 자명하다.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 약학 조성물에는 유효성분 이외에 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 면역성을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제이며, 주사용 제제의 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리식염수 또는 현탁액을 들 수 있다. 상기 주사용 제제의 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있으며 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 주사용 제제는 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 어성초 추출물에서 분리한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다. 이때 상기 기능성 식품 조성물은 치매 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분인 화합물을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨,소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 화합물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 '%'는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (w/w) %, 고체/액체는 (w/v) %, 그리고 액체/액체는 (v/v) %이다.
이하 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 또한 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
<실시예 1>
어성초의 열수 추출물 제조
어성초 추출물을 제작하기 위하여 사용한 어성초(Houttuynia cordata)는 경상북도 대구 달성산을 원산지로 하는 어성초를 사용하였으며, 건조된 어성초를 ㈜토종마을에서 구입하여 사용하였다.
상기 건조된 어성초를 분쇄한 후, 분쇄한 어성초 50 g을 증류수 500 mL를 가하여 30분간 초음파 추출한 뒤 90℃ 수욕상에서 3시간 중탕하였으며, 이를 3회 반복 추출하였다. 추출한 후 여과지(Whatman No.2)로 여과하여 여과액을 회전진공농축기(Eyela, N-1100, Japan)를 이용하여 감압농축한 후 건조하여 사용하였다.
<실시예 2>
어성초 열수 추출물로부터 화합물의 분리
HPLC (Waters Alliance e2695 HPLC system, USA)를 이용하여 어성초의 활성물질을 분석하였다. 각각의 시료 2 g에 methanol을 가하고 30분간 초음파 추출하여 정확하게 100 mL로 정용하였다. 이를 0.45 μm의 membrane filter로 여과한 것을 시험용액으로 사용하였다. A 용매로는 2% acetic acid를 함유한 water를, B 용매로는 0.5% acetic acid를 함유한 50% acetonitrile를 이동상으로 사용하였고, 1.0 mL/min의 속도로 wave length를 340 nm로 분석하였다(표 1). 표준물질을 각각 ethanol에 녹여 표준원액의 농도가 2,000 μg/mL이 되도록 만들었으며 methanol로 희석하여 표준 검량선을 작성하였다.
그 결과 상기 표 1에 나타난 바와 같이, 페놀 화합물인 크립토클로로겐산과 플로보노이드류인 아피제닌, 아프젤린, 퀘르시트린, 하이페로사이드가 검출되었다.
상기 화합물 중 퀘르시트린의 함량이 1.326 mg/g으로 가장 풍부한 것으로 나타났으며, 하이페로사이드는 0.678 mg/g, 아프젤린과 크립토클로로겐산은 각각 0.157 mg/g과 0.140 mg/g으로 검출되었다.
상기 동정된 화합물의 구조는 도 1에 나타내었으며 각각의 검출량은 표 2에 타나낸 바와 같다.
<실험예 1>
어성초 열수 추출물로부터 분리한 화합물의 항산화 활성 측정
<1-1> DPPH 라디칼 소거 활성
DPPH 라디칼 소거 활성은 항산화 활성을 측정하는데 보편적으로 사용되는 것으로 DPPH 라디칼 소거 활성은 페놀산과 플라보노이드 및 기타 페놀 화합물에 대한 항산화 활성의 지표이며, 이들 물질의 환원력이 클수록 라디칼 소거 활성은 높아진다.
본 발명의 어성초 추출물에서 분리한 화합물의 항산화능을 측정하기 위하여 본 실험에 사용된 시료의 DPPH (1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl) 라디칼 소거 활성은 Blois(Blois MS (1958) Antioxidant determination by the use of a stable free radical. Nature 181: 1199-1200)의 방법을 변형하여 사용하였다.
먼저 각 농도별 시료(1.024∼128 μg/mL)를 메탄올에 녹인 뒤 160 μL씩 취하여 1.5 × 10-4 M 농도로 메탄올에 용해시킨 DPPH 용액 40 μL와 잘 혼합하였다. 반응 혼합액을 차광상태로 30분 동안 실온에서 반응시킨 후, 마이크로플레이트 리더 (SpectraMax 190, Molecular Devices, USA) 520 nm에서 흡광도를 측정하였다. 양성 대조군으로 L-ascorbic acid를 농도별로 조제하여 사용하였으며, 각 농도별 시료는 color control을 제외한 시료별 측정값과 시료를 첨가하지 않은 대조군 값을 비교하여 라디칼 소거활성을 백분율로 나타내고 50% 소거 농도(IC50)를 계산하였다.
그 결과 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 어성초 추출물에서 분리 동정한 플라보노이드 화합물 중 퀘르시트린의 항산화능이 6.4 μg/mL 농도에서 94.57%로 가장 활성이 좋았으며, 하이페로사이드는 91.58%로 아주 높은 라디컬 소거 활성을 나타냈다. 또한 페놀 화합물인 크립토클로로겐산도 6.4 μg/mL 농도에서 88.18%로 강력한 소거 활성이 있음을 확인하였다.
<1-2> 과산화 질산염(Peroxynitrite) 소거 활성
과산화 질산염(Peroxynitrite, ONOO―)은 다른 라디칼보다 비교적 안정한 분자로 단백질과 지질의 과산화를 유발하고 DNA의 산화와 세포독성을 일으키거나 암, 동맥경화, 당뇨병 등과 같은 만성 질환에 관여한다고 보고되어져 있다. 이에 어성초에서 분리 동정된 화합물들의 ONOO― 소거 활성을 측정하였다.
실험에 사용된 각 시료의 과산화 질산염 소거 활성은 Kooy 등(Kooy NW, Royall JA, Ischiropoulos H, Beckman JS (1994) Peroxynitrite mediated oxidation of dihydrorhodamin 123. Free Radic. Biol. Med. 16: 149-156)의 방법을 약간 변형하여 DHR 123의 산화를 측정하였다.
먼저 에탄올로 녹인 DHR 123 (5 mM)을 －20℃에서 저장용 용액으로 저장하여 사용하였다. 90 mM 염화 나트륨(sodium chloride), 50 mM 인산 나트륨(sodium phosphate), 5 mM 염화 칼륨(potassium chloride)으로 조제한 buffer (pH 7.4)를 DTPA solution 100 μM과 섞어, DHR 123의 최종 농도가 5 μM이 되도록 하였다. 상기 working solution에 시료와 authentic peroxynitrite를 첨가하고 5분 후, 비형광성의 DHR 123이 형광성의 rhodamine 123으로 전환된 것을 형광 마이크로 플레이트 리더 (ParadigmTM, Beckman, Germany)를 이용하여 excitation과 emission wavelength를 각각 485 nm와 535 nm에서 측정하였다.
그 결과 하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 상기 실험예 1-1의 DPPH 라디칼 소거 활성에서 가장 활성이 좋았던 퀘르시트린은 10 μg/mL 처리농도에서 93.23%의 소거 활성을 나타내어 과산화 질산염 소거능 또한 우수한 것으로 나타났으며, 하이페로사이드와 아프젤린 또한 각각 92.59%와 73.29%로 높은 소거 활성은 보여주었다. 또한 페놀 화합물인 크립토클로로겐산도 10 μg/mL 농도에서 96.02%로 강력한 소거 활성을 보여주었다. 동정된 화합물들의 50% 소거 농도(IC50)를 하기 표 4에 나타내었으며, 양성 대조군인 페니실라민(penicillamine)과 비교한 결과 본 발명의 화합물 모두 강력한 소거 활성을 나타냄을 알 수 있었다.
<실험예 2>
어성초 열수 추출물로부터 분리한 화합물의 항치매 효과 확인
뇌조직의 모든 신경세포에서 존재하는 아세틸콜린(acetylcholine)은 신경전달물질로서 체내 전반적인 신경전달에 관계하는 중요한 물질이다. 알츠하이머병 환자의 1차적 증상인 인지 기능저하는 신경 자극을 전달하는 콜린성 신경세포 감소 및 acetylcholine 생성 저하와 관련이 있다. 또한 노화가 진행됨에 따라 아세틸콜린 생성은 감소하고 신경세포의 퇴화로 아세틸콜린을 분해하는 아세틸콜린에스터라제(AChE)가 증가하면서 치매 증상을 악화시킨다. 이에 본 발명의 어성초 열수 추출물로부터 분리한 화합물의 아세틸콜린에스터라제 저해 활성을 하기와 같이 확인하였다.
아세틸콜린에스터라제 저해 활성은 Ellman 등(Ellman GL, Courtney D, Andres KDV, Featherstone RM (1961) A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem. Pharmacol. 7: 88-95)의 방법을 약간 변형하여 측정하였으며 acetylthiocholine iodide를 기질로 이용하는 아세틸콜린에스터라제의 저해 활성을 측정하였다.
먼저 0.1 M sodium phosphate buffer (pH 8.0) 140 μL, 시료 20 μL와 아세틸콜린에스터라제 (0.36 U) 20 μL를 각각 96 웰 마이크로플레이트에 넣고 실온에서 15분간 배양한다. 그 후 DTNB [5,5'-dithiobis-(2-nitrobenzoic acid)] 10 μL와 기질인 acetylthiocholine iodide 10 μL를 넣어 최종적으로 반응액이 200 μL가 되도록 96 웰 플레이트에 넣은 후, 마이크로플레이트 리더를 이용하여 412 nm에서 15분간 측정하였다.
그 결과 도 1에 나타낸 바와 같이 아피제닌과 아프젤린은 100 μg/mL 농도에서 각각 98.49%와 79.77%의 아주 높은 아세틸콜린에스터라제 저해 활성을 보여주었으며, 크립토클로로겐산은 61.97%, 퀘르시트린은 64.13%, 그리고 하이페로사이드는 27.4%를 나타낸 것을 확인한바 본 발명의 어성초 추출물로부터 분리된 플라보노이드 화합물들이 뛰어난 아세틸콜린에스터라제 저해활성을 있음을 확인하였다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1의 아피제닌(Apigenin, 4′,5,7-Trihydroxyflavone), 화학식 2의 아프젤린(Afzelin, Kaempferol 3-O-rhamnoside), 화학식 3의 퀘르시트린(Quercitrin, Quercetin 3-O-rhamnoside), 화학식 4의 하이페로사이드(Hyperoside, Quercetin 3-O-galactoside) 및 화학식 5의 크립토클로로겐산(Cryptochlorogenic acid, 4-O-Caffeoylquinic acid)로 이루어진 군에서 어느 하나 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 및 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
- 제1항에 있어서,
상기 화합물들은 어성초(Houttuynia cordata THUNB.) 추출물에서 분리된 것인, 치매 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 추출물은 물, C1 내지 C2 저급 알코올, 또는 이들의 혼합물로 추출된 것인, 치매 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 치매는 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 혈관성 치매(vascular dementia) 또는 경도인지장애(MCI; Mild cognitive impairment)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 치매 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 80~120 μg/mL의 농도로 포함되는 치매 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase) 저해 활성을 나타내는 치매 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 하기 화학식 1의 아피제닌(Apigenin, 4′,5,7-Trihydroxyflavone), 화학식 2의 아프젤린(Afzelin, Kaempferol 3-O-rhamnoside), 화학식 3의 퀘르시트린(Quercitrin, Quercetin 3-O-rhamnoside), 화학식 4의 하이페로사이드(Hyperoside, Quercetin 3-O-galactoside) 및 화학식 5의 크립토클로로겐산(Cryptochlorogenic acid, 4-O-Caffeoylquinic acid)로 이루어진 군에서 하나 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
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2020
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