KR20210082689A - 피롤리지딘 화합물 제조 방법 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법 - Google Patents

피롤리지딘 화합물 제조 방법 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피롤리지딘 화합물 제조 방법 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 염화 포스포릴(Phosphoryl chloride, POCl3) 및 피리딘, 나아가 아닐린 중간체를 사용한 반응을 포함하여, 피롤리지딘 화합물 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물의 제조 비용을 낮추면서, 제조 환경 문제를 해결하는 동시에 제조 수율을 높일 수 있는 효과를 제공한다.

Description

피롤리지딘 화합물 제조 방법 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법{Method of Manufacturing Pyrrolizidine Compound And Method of Manufacturing Pyrrolizidine Hydrochloride Hemihydrate}
본 발명은 피롤리지딘 화합물 제조 방법 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 염화 포스포릴(POCl3) 및 피리딘, 나아가 아닐린 중간체에 의한 반응을 수행하는 단계를 포함하는 피롤리지딘 화합물 제조 방법 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법에 관한 것이다.
심방 수축이 소실되어 심실이 불규칙한 수축을 나타내는 질환인 심방세동(Atrial fibrillation)은 일반 인구의 0.4 ~ 2.0% 정도에서 볼 수 있으며 60세 이상의 노령에서는 약 10% 정도의 빈도를 보이는 가장 흔한 부정맥으로서, 심방세동은 뇌졸중의 중요한 위험 인자이다.
심방세동을 치료하기 위하여 맥박을 정상 동율동으로 전환시키는 항부정맥 약물이 사용 및 개발되고 있다. 항부정맥 약물로서 피롤리지딘 화합물의 일종인 필시카이니드(Pilsicainide, N-(2,6-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinyl Acetamide, N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드)는 빠르고 강력한 약물 흡수를 통하여 신속한 동율동 전환 및 일정한 동율동 유지가 가능한 약물이며, 최근 연구에서도 좌심실 기능 저하가 없는 환자들에서 심방세동의 동율동 전환에 효과적이라는 보고가 있었다.
이러한 필시카이니드의 제조 방법에 대하여, 특허문헌 1(제EP 0089061 B1호)에서는 염화 티오닐(Thionyl chloride, SOCl2)을 사용하고 있으나, 그 수율이 52%에 불과하다는 문제점이 있다(95%의 신뢰 구간).
또한, 이러한 필시카이니드의 제조 방법에 대하여, 비특허문헌 1(Seiji Miyano et al, 1985, "New antiarrhythmic agents. N-Aryl-8-pyrrolizidinealkanamides", J. Med. Chem., 28, pp. 714-717.)에서는 하기 [반응식 1]에서와 같이, 화합물(3)으로부터 화합물(6)에 이르는 필시카이니드 제조 방법 및 화합물(3)으로부터 화합물(9)에 이르는 필시카이니드 제조 방법의 다양한 경로의 반응을 기술하고 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
그러나, 후자의 경로에서는 수율이 74%에 불과하고, 전자의 경로에서는 염화 옥살릴(Oxalyl chloride, (COCl)2)을 사용할 경우 그 수율이 80%이고, 수소화나트륨(Sodium hydride, NaH)을 사용할 경우 그 수율이 83%에 불과하여, 여전히 제조 수율이 높은 필시카이니드의 제조 방법의 개발이 절실히 필요한 실정이다.
유럽 등록특허공보 제EP 0089061 B1호(공고일자 1987.12.16)
Seiji Miyano et al, 1985, "New antiarrhythmic agents. N-Aryl-8-pyrrolizidinealkanamides", J. Med. Chem., 28, pp. 714-717.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 출원된 것으로서, 본 발명의 목적은 제조 비용을 낮추면서, 제조 환경 문제를 해결하는 동시에 제조 수율이 높은 피롤리지딘 화합물 제조 방법 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법을 제공하는 것이다.
전술한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양상은 하기 단계를 포함하는, 하기 [화학식 4]의 피롤리지딘 화합물 제조 방법을 제공한다.
a) 하기 [화학식 1]의 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 대하여 염화 포스포릴(POCl3) 및 피리딘(Pyridine)에 의한 반응을 수행하여, 하기 [화학식 2]의 중간체를 생성하는 단계; 및
a') 상기 단계 a)에 의하여 생성된 하기 [화학식 2]의 중간체와 아닐린 중간체를 사용하여, 하기 [화학식 3]의 피롤리지딘 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 생성하는 단계.
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
단, 상기 식에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 아미노기이다. 상기 R1 내지 R3이 모두 수소 원자일 수 있고; 항부정맥 약물로서의 이용 측면에서 어느 하나는 할로겐 원자, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 아미노기이면서 다른 둘은 수소 원자인 것이 바람직하고; 어느 하나는 수소 원자이면서 다른 둘은 할로겐 원자, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 아미노기인 것이 더 바람직하다.
먼저, 상기 단계 a)에 관하여 설명한다. 상기 단계 a)에서 수행되는 반응은 [화학식 1]의 염산염(테트라하이드로-1H-피롤리지딘-7a(5H)-아세트산 염산염, Tetrahydro-1H-pyrrolizine-7a(5H)-acetic acid hydrochloride, CMOH) 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 대하여 염화 포스포릴(Phosphoryl chloride, POCl3) 및 피리딘에 의하여 수행된다. 상술한 바와 같이, 특허문헌 1과 같이 염화 티오닐(SOCl2)을 사용할 경우 수율이 현저하게 낮다는 문제가 있고, 비특허문헌 1과 같이 염화 옥살릴((COCl)2)을 사용할 경우 여전히 수율이 개선되지 아니한 문제가 있고, 염화 포스포릴(POCl3)에 비하여 비용이 높아서 대량 생산에 적합하지 않다는 문제가 있다.
이에 본 발명자들은 신규한 경로에 따른 높은 수율의 피롤리지딘 화합물 제조 방법을 완성하였으며, 구체적으로, 본 발명은 염화 포스포릴(POCl3) 및 피리딘에 의한 반응을 수행하여, 상기 [화학식 2]의 중간체를 생성하는 단계를 포함하는 신규한 피롤리지딘 화합물 제조 방법을 제공한다. 염화 포스포릴(POCl3) 및 피리딘을 사용함으로써 상기 [화학식 2]의 신규한 중간체가 생성되며, 이로 인한 신규한 기전에 따라서 반응이 진행됨으로써, 궁극적으로 제조 수율이 개선된 피롤리지딘 화합물이 제조된다.
상기 단계 a)는 염소화 탄화수소 유기 용매 중에서 수행된다. 구체적으로, 디클로로메탄(Dichloromethane, DCM), 클로로포름(Chloroform, CF), 클로로벤젠 (Chlorobenzene, CB), 디클로로벤젠(Dichlorobenzene, DCB), 디클로로에탄(Dichloroethane), 트리클로로에탄(Trichloroethane), 트리클로로에틸렌(Trichloroethylene, TCE), 테트라클로로에탄(Tetrachloroethane), 및 테트라클로로에틸렌(Tetrachloroethylene)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 용매 중에서 수행된다. 제조 수율 측면에서 클로로포름(CF) 또는 디클로로메탄(DCM) 중에서 수행되는 것이 바람직하며, 또는 디클로로메탄(DCM) 중에서 수행되는 것이 더 바람직하다.
상기 [화학식 1]의 염산염 및 상기 피리딘의 몰비는 다양한 값을 가져도 되나, 제조 수율 측면에서 1 : 1 내지 5인 것이 바람직하다. 또한, 클로로포름(Chloroform, CF)을 유기 용매로 사용할 경우 1 : 1 내지 4인 것이 바람직하고, 1 : 1 내지 2인 것이 더 바람직하다. 디클로로메탄(Dichloromethane, DCM)을 유기 용매로 사용할 경우 1 : 1 내지 4인 것이 바람직하고, 1 : 1 내지 2.4인 것이 더 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 a')에 관하여 설명한다. 상기 단계 a')는 상기 단계 a)에 의하여 생성된 상기 [화학식 2]의 중간체와 아닐린 중간체를 사용하여, 상기 [화학식 3]의 피롤리지딘 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 생성하는 단계이다.
이 때, 상기 단계 a')는 상기 단계 a)를 모두 완결한 후 진행할 수도 있으며, 상기 단계 a)가 진행되는 동안 동시에 진행할 수도 있다. 동시에 진행할 경우, 상기 [화학식 1]의 염산염 화합물에 대하여 염화 포스포릴(POCl3), 피리딘 및 아닐린 중간체를 동시에 첨가하여 반응을 진행한다. 본 발명은 이와 같이 단계 a) 및 단계 a')를 동시에 진행시킬 수 있어, 비용뿐만 아니라 반응 시간 또한 단축시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 아닐린 중간체로는 아릴아민류를 들 수 있고, 상기 아릴아민류 중간체는 아릴기를 구성하는 R1 내지 R3이 앞서 정의된 바와 같은 중간체를 들 수 있다. 구체적으로, 2,6-디메틸아닐린(2,6-Dimethylaniline, 2,6-DMA), 2,3-디메틸아닐린(2,3-Dimethylaniline), 2-메틸아닐린(2-Methylaniline), 4-메틸아닐린(4-Methylaniline), 2,4-디클로로아닐린(2,4-Dichloroaniline), 3,4-디클로로아닐린(3,4-Dichloroaniline), 2,5-디클로로아닐린(2,5-Dichloroaniline), 2-클로로아닐린(2-Chloroaniline), 3-클로로아닐린(3-Chloroaniline), 2,6-디플루오로아닐린(2,6-Difluoroaniline), 2,5-디플루오로아닐린(2,5-Difluoroaniline), 3,4-디플루오로아닐린(3,4-Difluoroaniline), 2-플루오로아닐린(2-Fluoroaniline), 4-플루오로아닐린(4-Fluoroaniline), 3-플루오로아닐린(3-Fluoroaniline), 2-플루오로-6-클로로아닐린(2-Fluoro-6-chloroaniline), 4-플루오로-3-클로로아닐린(4-Fluoro-3-chloroaniline), 4-아세톡시아닐린(4-Acetoxyaniline)을 들 수 있다. 그 중에서도 2,6-디메틸아닐린(2,6-DMA)을 사용하는 것이 본 발명의 목적을 달성하는 데에 가장 바람직하다.
상기 단계 a')의 반응은 -10℃ 내지 20℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃, 더 바람직하게는 0℃ 내지 10℃에서 수행된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 a) 또는 단계 a')에 의하여 생성된 상기 [화학식 3]의 피롤리지딘 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 대하여 결정화 용매를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 단계 b)에 관하여 설명한다. 상기 단계 b)를 진행하기에 앞서, 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)과 같은 수산화 화합물을 통하여 pH를 조절하고, 분리하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 단계 b)는 상기 단계 a) 또는 단계 a')에 의하여 생성된 상기 [화학식 3]의 피롤리지딘 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 대하여 결정화 용매를 첨가하여, 상기 [화학식 4]의 피롤리지딘 화합물을 생성하는 결정화(Crystallization) 단계이다.
상기 단계 b)는 0℃ 내지 10℃의 온도에서 수행된다. 위와 같이 온도를 조절하는 이유는 다음과 같다: 수산화 화합물을 통하여 pH를 조절한 후, 정제수를 투입하는 과정에서 반응 용액이 산성 상태가 되는데, 이러한 산성 상태에서는 상기 [화학식 3]의 피롤리지딘 염산염 화합물이 분해되는 문제가 발생한다. 또한, 특허문헌 1 및 비특허문헌 1은 수소화나트륨(Sodium hydride, NaH)을 사용하여 반응을 수행하는 과정에서 온도를 100℃의 고온으로 유지하고 있어, 부반응 발생 및 수율 저하의 문제가 발생하는 문제가 있다.
이러한 문제를 해결하기 위하여 본 발명은 상기 단계 b)의 온도를 0℃ 내지 10℃로 유지하는 것이다. 상기 온도를 유지하기 위하여, 냉매 시스템을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 b)에서 첨가되는 결정화 용매는 에틸아세테이트(Ethyl acetate, EA), 아세토니트릴(Acetonitrile, ACN), 아세톤(Acetone), 이소프로필아세테이트(Isopropyl acetate), n-펜탄(n-Pentane) 및 n-헵탄(n-Heptane)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이며, 상기 [화학식 4]의 피롤리지딘 화합물의 제조 수율 측면에서 아세톤 또는 n-헵탄을 사용하는 것이 바람직하며, 특히 친환경 측면에서 아세톤을 사용하는 것이 더 바람직하다.
한편, 상기 단계 b)는 결정화 용매와의 반응이 진행하는 과정에서 생성된 결정화 모액(Mother liquir)으로부터 여과를 수행하여, 결정화 용매를 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명은 이와 같이 결정화(Crystallization) 방식을 취함으로써, 단일(1-step) 공정만으로도 후술할 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물까지 제조할 수 있다는 장점을 제공할 수 있다. 이는 분리를 위하여 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 방식에서는 달성할 수 없는 사항에 해당한다.
본 발명의 일 양상인 피롤리지딘 화합물 제조 방법은 특히, 상기 [화학식 4]의 피롤리지딘 화합물의 페닐기 2, 6 위치에 각각 메틸기가 위치한 화합물인, 하기 [화학식 5]의 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드(N-(2,6-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinyl Acetamide)의 제조 방법이다.
[화학식 5]
Figure pat00006
.
상기 [화학식 5]의 화합물은 위 배경기술에서 서술한 항부정맥 약물의 일종인 필시카이니드(Pilsicainide)에 해당하며, 본 발명의 일 양상의 목적은 특히, 제조 비용을 낮추면서, 제조 환경 문제를 해결하는 동시에 제조 수율이 높은 상기 필시카이니드의 제조 방법을 제공하는 것이다
전술한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 다른 양상은 하기 단계를 포함하는 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법을 제공한다.
전술한 본 발명의 일 양상에 더하여, 본 발명의 다른 양상은 하기 [화학식 6]의 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물(Hemihydrate)의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 단계 b)에 의하여 생성된 상기 [화학식 4]의 피롤리지딘 화합물을 1/2 수화물의 염으로 결정화시키는 결정화 단계를 더 포함하여, 주사제 또는 캡슐제의 적용에 적합한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 6]
Figure pat00007
단, 상기 식에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 아미노기이다.
이 때, 상기 [화학식 6]의 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물을 생성하는 과정에서의 단계 a')는, 상기 [화학식 4]의 피롤리지딘 화합물을 제조하는 방법에서 서술한 내용과 마찬가지로, 상기 단계 a)를 모두 완결한 후 진행할 수도 있으며, 상기 단계 a)가 진행되는 동안 동시에 진행할 수도 있다. 동시에 진행할 경우, 상기 [화학식 1]의 염산염 화합물에 대하여 염화 포스포릴(POCl3), 피리딘 및 아닐린 중간체를 동시에 첨가하여 반응을 진행한다. 본 발명은 이와 같이 단계 a) 및 단계 a')를 동시에 진행시킬 수 있어, 비용뿐만 아니라 반응 시간 또한 단축시킬 수 있다.
또한 상기 [화학식 4]의 피롤리지딘 화합물을 제조하는 방법에서 서술한 상기 단계 a) 내지 b)에 관한 내용은, 상기 [화학식 6]의 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물을 제조하는 방법에도 동일하게 적용된다.
상기 1/2 수화물의 염으로 결정화시키는 결정화 단계는, c) 제1 용매 중에서 산 촉매 하에서 수행되는 제1 반응 단계, 및 d) 상기 제1 용매를 제거한 후, 제2 용매를 첨가하여 수행되는 제2 반응 단계를 포함한다. 단, 상기 제1 용매 및 제2 용매는 각각 독립적으로 메탄올(Methanol, MeOH), 에탄올(Ethanol), 이소프로판올(Isopropanol, IPA), 에틸아세테이트(Ethyl acetate, EA), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 아세토니트릴(Acetonitrile, ACN), n-헵탄(n-Heptane), 아세톤(Acetone) 및 다이옥세인(Dioxane)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매이다.
특히, 본 발명의 전술한 목적을 달성하기 위하여, 제1 용매로서 메탄올(MeOH) 또는 이소프로판올(IPA)을 사용하고, 제2 용매로서, 이소프로판올(IPA), n-헵탄, 에틸아세테이트(EA), 아세톤, 아세토니트릴(ACN), 테트라하이드로퓨란(THF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용하는 것이 반응을 끝맺는 일련의 과정인 워크업(Work-up) 측면에서 유리하다. 또한, 공업 생산을 위한 스케일업(Scale-Up) 측면에서 최종 생성물의 여과의 용이성 등의 이유로 제1 용매 및 제2 용매 모두 이소프로판올(IPA)을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 d)에서 사용할 수 있는 산 촉매로는 황산, 질산, 염산, p-톨루엔 설폰산 및 인산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있으며, 바람직하게는 염산(HCl)이 용해된 메탄올(MeOH) 용액 또는 진한 염산(c-HCl)을 사용하며, 더 바람직하게는 진한 염산(c-HCl)을 상기 [화학식 4]의 피롤리지딘 화합물에 대하여 0.1 내지 1 당량의 범위 안에서 사용한다.
본 발명의 다른 양상인 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법은 특히, 상기 [화학식 6]의 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물의 페닐기 2, 6 위치에 각각 메틸기가 위치한 화합물인, 하기 [화학식 7]의 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 염산염 1/2 수화물(2,6-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinyl Acetamide Hydrochloride Hemihydrate)의 제조 방법이다.
상기 [화학식 7]의 화합물은 판매명 Sunrythm®으로 시판되고 있는 필시카나이드 염산염으로서, 주사제 및 캡슐제로 시판되고 있는 항부정맥 약물의 일종이다.
[화학식 7]
Figure pat00008
.
본 발명에 따르면, 염화 포스포릴(Phosphoryl chloride, POCl3) 및 피리딘, 나아가 아닐린 중간체를 사용한 반응을 포함하여, 피롤리지딘 화합물 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물의 제조 비용을 낮추면서, 동시에 제조 수율을 높일 수 있는 효과를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 전반적인 이해를 돕기 위한 예시일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 피롤리지딘 화합물의 제조(제조예 1 내지 4, 비교제조예 1 내지 3)
1. 제조예 1
50 mL 플라스크에 클로로포름(CHCl3) 5 mL를 주입하고, 테트라하이드로-1H-피롤리지딘-7a(5H)-아세트산 염산염(CMOH) 247mg(1.2mmole), 피리딘 380mg(4.8mmole, 4eq) 및 2,6-디메틸아닐린(2,6-DMA) 181mg(1.5mmole, 1.25eq)을 주입하였다. 온도를 0~10℃로 유지하면서 염화 포스포릴(POCl3) 202mg(1.32mmole, 1.1eq)을 클로로포름(CHCl3) 1 mL에 용해시켜 적가한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 진행 상황을 박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)로 확인하였다.
반응이 완결된 후, 정제수 10 mL를 주입하고, 1N의 수산화나트륨(NaOH) 수용액 7.2 mL(6mmole, 5eq)를 적가하여 혼합물의 pH를 12~13으로 조절하여 분리하였다. 정제수 30 mL로 2번 세척한 후 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 후 n-헵탄(n-Heptane) 5 mL를 주입하여 15시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 이를 여과한 후 40℃오븐을 사용하여 건조하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드를 제조하였다(수득량: 227 mg, 수율: 69.4%).
2. 제조예 2
피리딘을 190mg(2.4mmole, 2eq)의 용량으로 주입한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법을 수행하였다 (수득량: 244 mg, 수율: 74.6%).
3. 제조예 3
50 mL 플라스크에 클로로포름(CHCl3) 대신 디클로로메탄(DCM) 10 mL를 주입하고, 테트라하이드로-1H-피롤리지딘-7a(5H)-아세트산 염산염(CMOH) 615mg(3mmole), 피리딘 570mg(7.2mmole, 2.4eq) 및 2,6-디메틸아닐린(2,6-DMA) 460mg(3.75mmole, 1.25eq)을 주입한 후, 온도를 0~10℃로 유지하면서 염화 포스포릴(POCl3) 506mg(3.3mmole, 1.1eq)을 디클로로메탄(DCM) 1 mL에 용해시켜 적가한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 진행 상황을 박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)로 확인하였다.
반응이 완결된 후, 20~25℃의 정제수 10 mL를 주입하고, 플라스크 외부에서 냉매를 사용하여 온도를 10~20℃로 유지하면서 1N의 수산화나트륨(NaOH) 수용액 7.2 mL(6mmole, 5eq)를 서서히 적가하여 혼합물의 pH를 12~13으로 조절하여 분리하였다. 정제수 30 mL로 2번 세척한 후 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 후 n-헵탄(n-Heptane) 10 mL를 주입하여 15시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 이를 여과한 후 40℃ 오븐을 사용하여 건조하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드를 제조하였다(수득량: 690 mg, 수율: 84.5%).
4. 제조예 4
50 mL 플라스크에 클로로포름(CHCl3) 대신 디클로로메탄(DCM) 10 mL를 주입하고, 테트라하이드로-1H-피롤리지딘-7a(5H)-아세트산 염산염(CMOH) 20.6g(0.1mole), 피리딘 19g(0.24mole, 2.4eq), 2,6-디메틸아닐린(2,6-DMA) 15.2g(0.125mole, 1.25eq)을 주입한 후, 온도를 0~10℃로 유지하면서 염화 포스포릴(POCl3) 16.9g(0.11mole, 1.1eq)을 디클로로메탄(DCM) 10 mL에 용해시켜 적가한 후, 1시간 동안 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 교반하였다. 반응 진행 상황을 박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)로 확인하였다.
반응이 완결된 후, 20~25℃의 정제수 100 mL를 주입하고, 플라스크 외부에서 냉매를 사용하여 온도를 10~20℃로 유지하면서 5N의 수산화나트륨(NaOH) 수용액 120 mL(0.6mmole, 5eq)를 서서히 적가하여 혼합물의 pH를 12~13으로 조절하여 분리하였다. 정제수 30 mL로 2번 세척한 후 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 후 n-헵탄(n-Heptane) 대신 정제수 200 mL와 아세톤(Acetone) 30 mL를 주입하고, 15시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 이를 여과한 후 40℃ 오븐을 사용하여 건조하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드를 제조하였다(수득량: 237g, 수율: 87.0%).
5. 비교제조예 1
100 mL 플라스크에 테트라하이드로-1H-피롤리지딘-7a(5H)-아세트산 염산염(CMOH) 205mg(1mmole)을 투입하고, 클로로포름(CHCl3) 10 mL와 트리에틸아민(Triethylamin) 205mg(2mmole)를 주입하였다. 온도를 25~30℃로 유지하면서 염화 티오닐(SOCl2) 178mg(1.5mmole)를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후 2,6-디메틸아닐린(2,6-DMA) 121.7mg(1mmole)을 적가하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응 진행 상황을 박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)로 확인하였다.
반응이 완결된 후, 정제수 10 mL를 주입하고, 1N의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 적가하여 혼합물의 pH를 12~13으로 조절하여 분리하였다. 정제수 20 mL로 2번 세척한 후 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드를 제조하였다(수득량: 150 mg, 수율: 55.1%).
6. 비교제조예 2
100 mL 플라스크에 테트라하이드로-1H-피롤리지딘-7a(5H)-아세트산 염산염(CMOH) 615mg(3mmole)을 투입하고, 클로로포름(CHCl3) 30 mL를 주입하였다. 온도를 25~30℃로 유지하면서 염화 옥살릴((COCl)2) 1,900mg(15mmole)를 적가하였다. 2시간 동안 환류시킨 후 감압 농축하여 잔류 염화 옥살릴((COCl)2)을 제거하고 클로로포름(CHCl3) 30 mL를 주입한 후 2,6-디메틸아닐린(2,6-DMA) 548mg(4.5mmole)을 적가하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응 진행 상황을 박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)로 확인하였다.
반응이 완결된 후, 정제수 30 mL를 주입하고, 1N의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 적가하여 pH를 12~13으로 조절하여 분리하였다. 정제수 30 mL로 2번 세척한 후 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드를 제조하였다(수득량: 628 mg, 수율: 76.9%).
7. 비교제조예 3
100 mL 플라스크에 테트라하이드로-1H-피롤리지딘-7a(5H)-아세트산 염산염(CMOH) 615mg(3mmole)을 투입하고, 클로로포름(CHCl3) 30 mL와 트리에틸아민(Triethylamin) 610mg (6mmole)를 주입하였다. 온도를 25~30℃로 유지하면서 염화 포스포릴(POCl3) 690mg(4.5mmole)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후 2,6-디메틸아닐린(2,6-DMA) 548mg(4.5mmole)을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 진행 상황을 박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)로 확인하였다.
반응이 완결된 후, 정제수 30 mL를 주입하고, 1N의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 적가하여 pH를 12~13으로 조절하여 분리하였다. 정제수 30 mL로 2번 세척한 후 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드를 제조하였다(수득량: 460 mg, 수율: 56.3%).
<실시예 2> 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물의 제조(제조예 5 내지 10)
1. 제조예 5
50 mL 플라스크에 메탄올(MeOH) 10 mL를 주입하고, N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 272mg(1.0mmole), 0.5N의 염산(HCl)이 용해된 메탄올(MeOH) 용액 3 mL(1.5mmole)를 주입한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다.
반응이 완결된 후, 감압 농축하여 메탄올(MeOH)을 제거하고 이소프로판올(IPA) 3 mL와 n-헵탄(n-Heptane) 3 mL를 주입하고, 15시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 이를 여과한 후 40℃ 오븐을 사용하여 건조하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 염산염 1/2 수화물을 제조하였다(수득량: 298 mg, 수율: 93.7%).
2. 제조예 6
50 mL 플라스크에 메탄올(MeOH) 1.5 mL를 주입하고, N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 500mg(1.84mmole), 진한 염산(c-HCl) 0.168 mL(1.92mmole)를 주입한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다
반응이 완결된 후, 감압 농축하여 메탄올(MeOH)을 제거하고 에틸아세테이트(EA) 3 mL를 주입하고, 15시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 이를 여과한 후 40℃ 오븐을 사용하여 건조하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 염산염 1/2 수화물을 제조하였다(수득량: 537mg, 수율: 91.8%).
3. 제조예 7
50 mL 플라스크에 메탄올(MeOH) 100 mL를 주입하고, N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 500mg(1.84mmole), 진한 염산(c-HCl) 0.168 mL(1.92mmole)를 주입한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다.
반응이 완결된 후, 감압 농축하여 메탄올(MeOH)을 제거하고 아세톤(Acetone) 3 mL를 주입하고, 15시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 이를 여과한 후 40℃ 오븐을 사용하여 건조하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 염산염 1/2 수화물을 제조하였다(수득량: 541mg, 수율: 92.6%).
4. 제조예 8
50 mL 플라스크에 메탄올(MeOH) 1.5 mL를 주입하고, N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 500mg(1.84mmole), 진한 염산(c-HCl) 0.168 mL(1.92mmole)를 주입한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다.
반응이 완결된 후, 감압 농축하여 메탄올(MeOH)을 제거하고 아세토니트릴(ACN) 3 mL를 주입하고, 15시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 이를 여과한 후 40℃ 오븐을 사용하여 건조하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 염산염 1/2 수화물을 제조하였다(수득량: 542mg, 수율: 92.6%).
5. 제조예 9
50 mL 플라스크에 메탄올(MeOH) 1.5 mL를 주입하고, N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 500mg(1.84mmole), 진한 염산(c-HCl) 0.168 mL(1.92mmole)를 주입한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다.
반응이 완결된 후, 감압 농축하여 메탄올(MeOH)을 제거하고 테트라하이드로퓨란(THF) 3 mL를 주입하고, 15시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 이를 여과한 후 40℃ 오븐을 사용하여 건조하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 염산염 1/2 수화물을 제조하였다(수득량: 552mg, 수율: 94.4%).
6. 제조예 10
50 mL 플라스크에 메탄올(MeOH) 1.5 mL를 주입하고, N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 500mg(1.84mmole), 진한 염산(c-HCl) 0.168 mL(1.92mmole)를 주입한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다.
반응이 완결된 후, 감압 농축하여 메탄올(MeOH)을 제거하고 이소프로판올(IPA) 3 mL를 주입하고, 15시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 이를 여과한 후 40℃ 오븐을 사용하여 건조하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 염산염 1/2 수화물을 제조하였다(수득량: 550mg, 수율: 94.0%).
<실시예 3> 단일(1-step) 공정을 통한 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물의 제조(제조예 11)
1. 제조예 11
500 mL 플라스크에 디클로로메탄(DCM) 100 mL를 주입하고, 테트라하이드로-1H-피롤리지딘-7a(5H)-아세트산 염산염(CMOH) 20.6g(0.1mole), 피리딘 19g(0.24mole, 2.4eq) 및 2,6-디메틸아닐린(2,6-DMA) 460mg(3.75mmole, 1.25eq)을 주입한 후, 온도를 0~10℃로 유지하면서 염화 포스포릴(POCl3) 16.9g(0.11mole, 1.1eq)을 디클로로메탄(DCM) 10 mL에 용해시켜 적가한 후, 1시간 동안 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 교반하였다. 반응 진행 상황을 박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)로 확인하였다.
반응이 완결된 후, 20~25℃의 정제수 100 mL를 주입하고, 플라스크 외부에서 냉매를 사용하여 온도를 10~20℃로 유지하면서 5N의 수산화나트륨(NaOH) 수용액 120 mL(0.6mmole, 5eq)를 서서히 적가하여 혼합물의 pH를 12~13으로 조절하여 분리하였다. 정제수 30 mL로 2번 세척한 후 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다.
이후 아세톤(Acetone) 100 mL를 진한 염산(c-HCl) 10.5 mL(0.12mmole, 1.2eq)를 주입한 후, 결정을 생성시키고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 여과한 후 40℃ 오븐을 사용하여 건조하여 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 염산염 1/2 수화물을 제조하였다(수득량: 27.7g, 수율: 87.1%).
본 발명이 상기 언급된 바람직한 실시예와 관련하여 설명되었지만, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 따라서 첨부된 청구범위에는 본 발명의 요지에 속하는 한 이러한 수정이나 변형을 포함할 것이다.

Claims (19)

  1. a) 하기 [화학식 1]의 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 대하여 염화 포스포릴(POCl3) 및 피리딘에 의한 반응을 수행하여, 하기 [화학식 2]의 중간체를 생성하는 단계; 및
    a') 상기 단계 a)에 의하여 생성된 하기 [화학식 2]의 중간체와 아닐린 중간체를 사용하여, 하기 [화학식 3]의 피롤리지딘 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 하기 [화학식 4]의 피롤리지딘 화합물 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00009

    [화학식 2]
    Figure pat00010

    [화학식 3]
    Figure pat00011

    [화학식 4]
    Figure pat00012

    단, 상기 식에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 아미노기이다.
  2. a) 하기 [화학식 1]의 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 대하여 염화 포스포릴(POCl3), 피리딘 및 아닐린 중간체에 의한 반응을 수행하여, 하기 [화학식 3]의 피롤리지딘 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 하기 [화학식 4]의 피롤리지딘 화합물 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00013

    [화학식 3]
    Figure pat00014

    [화학식 4]
    Figure pat00015

    단, 상기 식에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 아미노기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    b) 상기 단계 a) 또는 단계 a')에 의하여 생성된 상기 [화학식 3]의 피롤리지딘 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 대하여 결정화 용매를 첨가하는 단계
    를 더 포함하는, 피롤리지딘 화합물 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 단계 a)는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 및 테트라클로로에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 용매 중에서 수행되는, 피롤리지딘 화합물 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 단계 a)는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 및 테트라클로로에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 용매 중에서 수행되는, 피롤리지딘 화합물 제조 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 단계 b)는 0℃ 내지 10℃의 온도에서 수행되는, 피롤리지딘 화합물 제조 방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 첨가되는 결정화 용매는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 이소프로필아세테이트, n-펜탄 및 n-헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 피롤리지딘 화합물 제조 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    생성되는 상기 [화학식 4]의 피롤리지딘 화합물이 하기 [화학식 5]의 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드인, 피롤리지딘 화합물 제조 방법:
    [화학식 5]
    Figure pat00016
    .
  9. a) 하기 [화학식 1]의 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 대하여 염화 포스포릴(POCl3) 및 피리딘에 의한 반응을 수행하여, 하기 [화학식 2]의 중간체를 생성하는 단계; 및
    a') 상기 단계 a)에 의하여 생성된 하기 [화학식 2]의 중간체와 아닐린 중간체를 사용하여, 하기 [화학식 3]의 피롤리지딘 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 하기 [화학식 6]의 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00017

    [화학식 2]
    Figure pat00018

    [화학식 3]
    Figure pat00019

    [화학식 6]
    Figure pat00020

    단, 상기 식에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 아미노기이다.
  10. a) 하기 [화학식 1]의 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 대하여 염화 포스포릴(POCl3), 피리딘 및 아닐린 중간체에 의한 반응을 수행하여, 하기 [화학식 3]의 피롤리지딘 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 하기 [화학식 6]의 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00021

    [화학식 3]
    Figure pat00022

    [화학식 6]
    Figure pat00023

    단, 상기 식에서, R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C6인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 아미노기이다.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    b) 상기 단계 a) 또는 단계 a')에 의하여 생성된 상기 [화학식 3]의 피롤리지딘 염산염 화합물, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 대하여 결정화 용매를 첨가하는 단계
    를 더 포함하는, 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 단계 a)는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 및 테트라클로로에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 용매 중에서 수행되는, 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 단계 a)는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 및 테트라클로로에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 용매 중에서 수행되는, 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 단계 b)는 0℃ 내지 10℃의 온도에서 수행되는, 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 첨가되는 결정화 용매는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 이소프로필아세테이트, n-펜탄 및 n-헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법.
  16. 제11항에 있어서,
    c) 제1 용매 중에서 산 촉매 하에서 수행되는 제1 반응 단계; 및
    d) 상기 제1 용매를 제거한 후, 제2 용매를 첨가하여 수행되는 제2 반응 단계
    를 더 포함하는, 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법:
    단, 상기 제1 용매 및 제2 용매는 각각 독립적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, n-헵탄, 아세톤 및 다이옥세인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매이다.
  17. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    생성되는 상기 [화학식 6]의 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물이 하기 [화학식 7]의 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 염산염 1/2 수화물인, 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법:
    [화학식 7]
    Figure pat00024
    .
  18. 제11항에 있어서,
    생성되는 상기 [화학식 6]의 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물이 하기 [화학식 7]의 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 염산염 1/2 수화물인, 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법:
    [화학식 7]
    Figure pat00025
    .
  19. 제16항에 있어서,
    생성되는 상기 [화학식 6]의 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물이 하기 [화학식 7]의 N-(2,6-디메틸페닐)-8-피롤리지디닐아세트아미드 염산염 1/2 수화물인, 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법:
    [화학식 7]
    Figure pat00026
    .
KR1020190174881A 2019-12-26 2019-12-26 피롤리지딘 화합물 제조 방법 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법 KR102351052B1 (ko)

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