KR20210082404A - 산돌배 추출물을 이용한 알코올성 위 염증 개선 및 감마-아미노뷰티르산 함유 조성물 제조방법 - Google Patents
산돌배 추출물을 이용한 알코올성 위 염증 개선 및 감마-아미노뷰티르산 함유 조성물 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 산돌배 추출물에 관합니다.
특히 산돌배 추출물을 유효성분으로 포함하는 알코올 유도성 위염 개선, 예방 또는 치료용 약제학조성물 혹은 기능성 식품 조성물의 가능성을 개시합니다.
또한 본 발명은 산돌배 추출물을 유효성분으로 포함하는 기능성 식품 조성물을 제조함에 있어서 감마-아미노뷰티르산 함량을 증진하는 복합 발효 방법을 개시합니다.
특히 산돌배 추출물을 유효성분으로 포함하는 알코올 유도성 위염 개선, 예방 또는 치료용 약제학조성물 혹은 기능성 식품 조성물의 가능성을 개시합니다.
또한 본 발명은 산돌배 추출물을 유효성분으로 포함하는 기능성 식품 조성물을 제조함에 있어서 감마-아미노뷰티르산 함량을 증진하는 복합 발효 방법을 개시합니다.
Description
본 발명은 산돌배 추출물에 관한다.
산돌배나무류는 장미과에 속하는 낙엽활엽수로서 과실, 뿌리, 수피, 줄기, 엽, 과피 등은 식용 뿐만 아니라 해열, 건위, 지갈, 이뇨, 항당뇨 등의 효능이 있어 예로부터 민간약으로 사용되어 왔다. 이와 관련하여 몇 가지 연구와 특허활동이 알려졌다. 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0049355호는 배나무속 식물 추출물을 유효성분으로 하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개시한다. 대한민국 공개특허공보 제10-2010-0087068호는 천연물의 혼합 추출물을 통해 항산화 활성을 갖는 조성물을 제안했는데, 거기서 산돌배나무 줄기 껍질을 이용할 수 있음을 개시했다.
그러나 산돌배나무가 갖는 위 소화개선 및 위 염증 개선에 대한 연구는 알려져 있지 않았다. 특히 알코올에 유도되는 위염증에 관해 산돌배나무의 활용 가능성에 대한 연구는 관심을 얻지 못했다. 위 염증은 국내에서 고질병이라고 불릴 정도로 흔하게 나타난다. 그러나 그만큼 방치되는 경우가 많아 더욱 큰 질환으로 발전될 가능성이 크다. 국민건강보험공단 자료에 따르면 2010년 기준 위염환자는 541만명으로 연평균 4.9%씩 증가 추세였다. 성별로는 여성이 남성에 비해 1.6배 많았으며, 특히 20대에서 여성이 남성보다 2배 이상 높게 나타난다.
알코올은 주로 위장과 소장에서 흡수되어 간으로 옮겨져 대사된다. 흡수된 알코올의 사람에 따라 최대 1/3 정도는 위장에서 알코올 가수분해 효소(alcohol dehydrogenase: ADH)에 의해 분해됨으로써 혈액을 통한 알코올 흡수가 최소화된다.
알코올성 위염은 알코올로 인한 만성적인 자극에 의해 위 점막이 손상된 상태를 일컫는다. 알코올성 위염에 걸리면 소화가 잘 되지 않고 쓰린 느낌을 호소하는 경우도 있지만 대부분 특별한 증상이 없다가 내시경 검사와 초음파 검사를 통해 심각한 증상이 발견된다. 만성적으로 술을 마시는 경우 위염뿐만 아니라 췌장이나 간 등도 손상시켜 관련질환을 유발하며, 또한 식도암, 위암, 대장암의 위험도 높아진다. 특히, 알코올로 인한 위염 및 위궤양은 가장 주의를 요하는데, 알코올은 위벽의 세포를 자극해 산 분비를 증가 시키며, 과도한 알코올 섭취는 위점막의 부종을 발생시켜 출혈을 일으키고 염증세포들의 생성을 유도한다. 또한, 산화적 스트레스로 인한 괴사 혹은 세포사멸을 유도하여 위점막을 손상시키고, 위출혈이 나타나게 된다.
종래의 위염 및 위궤양의 치료제로는 과다 분비된 위산을 중화시키는 제산제(antacid), 산 분비 억제 목적의 히스타민 길항제(histamine antagonist), 프로톤 펌프 저해제(proton pump inhibitor), 콜린 억제제, 위내막의 내성을 증가시키고 회복을 돕는 위점막보호제 등이 있다. 다만, 이와 같은 치료제들은 합성 의약품으로 식욕감퇴, 무력감, 알레르기 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있었다.
이러한 문제점을 회피하기 위해 다양한 천연 추출물에 대한 관심이 높아지고 있다. 그런 연구에 관련한 선행특허문헌으로는 대한민국 공개특허공보 제10-2009-0046425호(천마 추출물을 함유하는 위염 또는 위궤양의 예방 또는 치료용 조성물), 대한민국 특허공보 제10-1091025호(복분자 추출물을 함유하는 비스테로이드성 항염증제에 의해 유발된 위염 및 위궤양 예방 및 치료용 조성물), 대한민국 공개특허공보 제10-2012-0051904호(옻나무 추출물을 포함하는 위 염 및 위궤양 치료제 조성물), 대한민국 특허공보 제10-1204981호(고로쇠 수액을 함유하는 위염 및 위궤양의 예 방 및 치료용 조성물), 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0085079호(엉겅퀴 및 흰민들레의 꽃과 뿌리를 제거한 전초 추출물을 함유하는 알코올성 위염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물) 등이 있다.
본 발명의 발명자들은 산돌배나무를 건강 기능성 식품 또는 약제학적 조성물로 활용할 수 있는 가능성을 확인하기 위해 과학적인 방법론에 따라 오랫동안 실험한 끝에 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
현대의 라이프 스타일을 감안하면 우리 현대 직장인들에게 위염에 걸리기 좋은 습관들이 만연되어 있다. 위염의 원인과 생활 속 치료법에 대해 명확하게 알고 개선하려는 노력이 매우 필요하다. 본 발명의 발명자들은, 현대 사회에서 빈번한 만성질환 중 하나인 위염에 사용 가능한 항위염 예방/치료/개선 용도로 활용 가능한 제품의 개발을 위하여 국내 임산자원 활용 가능성을 연구해 왔다. 그것이 성공한다면 국내 임산자원의 부가가치 창출을 위한 새로운 전기를 마련할 수 있을 것이다. 본 발명의 목적은 이러한 큰 기획 속에서 산돌배나무 추출물이 위 염증의 예방/치료/개선 관련한 제품화에 적합하다는 사실과 가장 바람직한 방법론을 동물실험결과에 의해 뒷받침되는 데이터에 기초하여 제안함에 있다.
한편, 본 발명의 명시되지 않은 또 다른 목적들은 하기의 상세한 설명 및 그 효과로부터 용이하게 추론할 수 있는 범위 내에서 추가적으로 고려될 것이다.
위와 같은 과제를 달성하기 위해 본 발명의 제1국면은 산돌배 추출물을 유효성분으로 포함하는 알코올 유도성 위염 개선, 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 어느 실시예에 따른 알코올 유도성 위염 개선, 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 산돌배 추출물은 젖산균, 효모, 고초균 중 두 개 이상의 균주를 이용하여 발효한 것이 좋다.
본 발명의 제2국면은 복합 발효 과정을 거쳐 감마-아미노뷰티르산 함량을 증진한 산돌배 추출물을 유효성분으로 포함하는 기능성 식품 조성물을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 어느 실시예에 따른 산돌배 추출물을 유효성분으로 포함하는 기능성 식품 조성물에 있어서, 상기 복합 발효 과정은 젖산균, 효모, 고초균 중 두 개 이상의 균주를 각각 이용하여 단계별로 발효하는 것이 좋다.
본 발명에 따르면 산돌배 추출물의 위염증 개선 효능의 구체적인 실시예 데이터에 의해 확인되었다. 그러므로 위염증의 예방 및 치료를 위한 약제학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물을 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 따르면 기능성 식품을 제조할 때 혼합 발효를 실시함으로써. 감마-아미노뷰티르산의 생성량과 효율을 향상시킬 수 있다.
한편, 여기에서 명시적으로 언급되지 않은 효과라 하더라도, 본 발명의 기술적 특징에 의해 기대되는 이하의 명세서에서 기재된 효과 및 그 잠정적인 효과는 본 발명의 명세서에 기재된 것과 같이 취급됨을 첨언한다.
도 1은 본 발명의 비교예에서 위궤양 정량화를 통해 각 시험군을 궤양 수치를 비교하여 나타낸 도면이다.
도 2는 각 시험군의 위 점막의 형태를 나타내는 전자현미경사진이다. A는 CMC군, B와 C는 NC군, D는 PC군, E는 T1군, F는 T2군의 위 점막의 형태를 보여준다.
도 3은 각 시험군의 위 조직의 염색 조직학적 변화를 나타내는 사진이다.
도 4는 각 시험군의 PGE2, Histamine, cAMP 수준의 검출 결과를 비교하여 나타낸다.
※ 첨부된 도면은 본 발명의 기술사상에 대한 이해를 위하여 참조로서 예시된 것임을 밝히며, 그것에 의해 본 발명의 권리범위가 제한되지는 아니한다.
도 2는 각 시험군의 위 점막의 형태를 나타내는 전자현미경사진이다. A는 CMC군, B와 C는 NC군, D는 PC군, E는 T1군, F는 T2군의 위 점막의 형태를 보여준다.
도 3은 각 시험군의 위 조직의 염색 조직학적 변화를 나타내는 사진이다.
도 4는 각 시험군의 PGE2, Histamine, cAMP 수준의 검출 결과를 비교하여 나타낸다.
※ 첨부된 도면은 본 발명의 기술사상에 대한 이해를 위하여 참조로서 예시된 것임을 밝히며, 그것에 의해 본 발명의 권리범위가 제한되지는 아니한다.
이하, 실험데이터와 테이블 및 도면을 참조하여 본 발명의 다양한 실시예가 안내하는 본 발명의 내용을 살펴본다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지기능에 대하여 이 분야의 기술자에게 자명한 사항으로서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략한다.
<산돌배 추출물(Pyrus Ussuriensis extract)>
바람직하게는 열수 추출법에 의해 산돌배 추출물을 제조하였다. 우리가 진행했던 방법을 예시적으로 설명하자면, 건조 산돌배(Pyrus ussuriensis Maxim)의 9배에 해당하는 양의 증류수 끓인 후, 건조 산돌배를 넣어 30분간 용출시켰다. 그다음 침지시킨 산돌배를 핸드블랜더를 이용하여 분쇄한 후, 거름망을 이용하여 씨와 껍질 등의 불용성 물질들을 제거함으로써 산돌배 추출물을 얻을 수 있었다.
그밖에 주정추출, 약탁추출 등의 대용 방법을 사용할 수도 있음을 첨언한다.
그런 다음 위와 같은 산돌배 추출물로부터 열수 추출액을 얻었다. 바람직하게는 50% 에탄올 추출물이 최적이었다. 50% 에탄올 추출물의 추출온도와 추출시간을 설정하고자 실험한 결과는 아래의 표 1과 같다.
| Ethanol(%) | Extraction volume ratio (g/ml) | Time(hrs) | Brix % | ||
| 100℃ | 90℃ | 80℃ | |||
| 50% | 1:20 | 0 | 15.5 | 15.5 | 15.5 |
| 4 | 17.5 | 17.2 | 18.8 | ||
| 6 | 17.5 | 17.3 | 19.1 | ||
| 8 | 17.6 | 18.9 | 19.2 | ||
| 10 | 16.9 | 19 | 19.2 | ||
| 12 | 17.2 | 18.8 | 19.2 | ||
결과적으로 추출물의 추출온도는 80℃, 추출시간은 6시간으로 50% 알코올 산돌배 추출 시료를 얻고 추출시료를 분석하였다.
상기 산돌배 열수 추출액의 시료를 이화학적으로 분석한 결과 pH 4.49, 산도 0.32%를 보였으며, 총 당 5.6%, 환원성 당 2.7%로 나타났다. 또한 단백질 36.3μg/mL, 총 플라보노이드 함량이 29.5μg/mL로 측정되었으며, 추출액(w/w)의 폴리페놀 함량은 400.4μg/mL으로 상당히 높은 것이 확인되었다.
또한 상기 산돌배 열수 추출액 시료에 대하여 총 7종의 무기질 분석을 수행하였다. 칼륨이 127.6mg/100g으로 가장 높은 함량을 나타내었으며, 인 8.52mg/100g, 소듐 5.11mg/100g, 마그네슘 4.78mg/100g, 칼슘 3.51mg/100g, 철 0.23mg/100g, 망간 0.05mg/100g 순으로 함유하고 있는 것을 확인하였다. 칼륨이 많은 식품으로는 아보카도, 감자, 시금치 등이 있으며 나트륨 흡수 저해와 비만에 영향을 준다는 연구가 많이 보고되고 있다. 따라서 산돌배를 이용하여 위장보호 뿐 아니라 성인병의 원인이 되는 비만과 나트륨 흡수를 저해하여 긍정적인 영향을 주는 제품을 개발 가능할 것으로 판단하였다.
[예비 동물실험]
SD(Sprague Dowley) 랫드(rat)의 평균 체중 70-80g의 흰쥐를 예비실험에 사용하였다. 실험동물은 한국의 오리엔트 바이오(경기도, 한국)에서 무균으로 사육한 실험동물을 구입하였다. 사료와 음수는 자유롭게 급식을 실시하였다. 체중과 사료섭취량은 매일 측정을 하였다.
산돌배 에탄올 추출물의 위염 예방 확인시험을 위하여 10마리의 Sprague-Dawley 랫드를 무작위로 4군으로 구분하였다. 시험군은 다음과 같다.
Group A n=2, (only 0.5% CMC administration),
Group B: Normal Control (n=2, receiving 1 ml of 40% ethanol),
Group C (n=3, 250 mg/Kg low dose of extract)
Group D (n=3, 500 mg/Kg high dose of extract)
이를 정리하면 아래의 표 2와 같다.
| Group | 40% EtOH | ||
| A | CMC | 0 | 1ml of Carboxymethyl cellulose |
| B | Negative Control (NC) | 1ml/day | - |
| C | T1(low dose of PUE*) | 1ml/day | 250mg/1ml/kg/day of PUE |
| D | T2(high dose of PUE) | 1ml/day | 500mg/1ml/kg/day of PUE |
Pyrus Ussuriensis extract
적응 기간은 1주일이었고 그 이후에 각 그룹의 투여를 실시하였다. 체중, 사료는 1일 간격으로 측정하였다.
랫드 실험은 14일간 투여하였다. 40% 알코올 및 시료 투여 14 일째에 모든 동물은 희생하기 전에 1 시간 동안 대조군을 제외하고 70% 에탄올(150mM HCl) 1 ml를 경구투여하였다. 모든 동물은 CO2로 마취시킨 후에 심장에서 혈액을 채취하고 경추탈골로 희생시켰다. 모든 동물은 육안적 소견으로 관찰을 하였으며 이상이 있을 경우 조직학적 소견을 진행하였다. 채취한 위장은 육안적 소견으로 위충혈과 위염의 정도를 확인하였다. 일부는 절단하여 포르말린에 고정하였고 일부는 유전자 분석을 위하여 -70℃에 보관하였다.
14일 동안 대조구를 포함한 모든 동물에서 체중의 변화에는 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 예비 시험기간 동안 실험 전반에 걸쳐 체중 증가가 정상적으로 유지되고 수분 섭취도 정상이었다. 14일 후에 해부를 한 후에 랫드의 위장의 검사를 실시하였다.
14 일 동안 40%의 에탄올만을 섭취 한 랫드(그룹 B: NC Group)는 혈관 상피 괴사와 심한 위염이 발견되었다.
저용량 250 mg/kg 추출물 투여군(그룹 C: group T1)은 작은 괴사 부위가 발견되었다.
반면, 고용량 투여군의 랫드(그룹 D: group T2)는 약간의 위염만 보였으며 정상과 큰 차이를 보이지 않았다.
[동물실험]
시중에서 구입한 건조된 Pyrus ussuriensis 로부터 동일한 추출물을 얻기 위하여 Tang, X., et al 및 Reza, M.A., et al. [11, 12]에 기술된 방법을 따랐다. 요약하면 말린 Pyrus ussuriensis 과실을 분말 형태로 분쇄하고 전 실험에서 확인된 추출 비율인 건조된 산돌배분 1과 50% 에탄올 20을 무게중량비로 혼합하여 90℃에서 10시간 동안 환류 열수 추출을 실시하였다. 추출된 추출액은 여과지 (70 mm, Advantec, Toyo Roshi Kaisha Ltd, Japan)를 이용하여 추출 필터액을 얻었다. 여과된 여과액은 95℃에서 회전진공증발기(Buchi R-114, BUCHI Labortechnik AG, Flawil, Switzerland)로 농축을 농축시키고, 최종적으로는 동결건조(BioTron, Gangneung, Korea)를 실시하여 20℃에서 저장하였다.
Sprague Dowley (SD) rat 4 주령(체중 80-90g)의 수컷 50마리를 Orient BioInc.(경기도, 한국)에서 구입하여 7일 동안 적응기간을 거쳤다. 실험실의 사육조건은 24±3℃의 온도와 12 시간의 양/암 주기로 상대 습도에서 50±10%로 유지하였다. 사료와 음수는 자유롭게 섭취시켰다. 실험동물 시험은 경북대학교 동물윤리위원회의 승인(승인 번호 : KNU 2018-107)을 득한 후 실시하였다. 실험동물의 분류는 표 3과 같다. 본 동물실험은 총 50마리의 SD 랫드를 체중을 기초로 한 무작위로 각 군에 10마리씩 5그룹으로 구성하였다. 시험 약제는 투여 직전에 바로 제조하여 경구투여를 실시하였다.
| Group | Oral dose(ml) of Ethanol(40%) | Oral dose of tested materials | Numbers of Animals |
| CMC | 0.5% CMC | 10 ml/kg of 0.5% CMC | 10 |
| Negative Control (NC) | 1ml/day | 10 ml/kg of 0.5% CMC | 10 |
| Positive Control (PC) | 1ml/day | 30mg/kg/day of lansoparazole | 10 |
| T1(low dose of PUE) | 1ml/day | 250mg/kg/day of PUE | 10 |
| T2(high dose of PUE) | 1ml/day | 500mg/kg/day of PUE | 10 |
CMC: Carboxymethyl cellulose, PUE: 50% ethanol Extract from Pyrus ussuriensis
시험물질 투여 후 살처분 마지막인 15일째에 실험에 사용된 모든 동물은 CO2 로 마취를 시킨 후 1 시간 동안 70% 에탄올(150 mM HCl 중) 1 ml를 투여하였고 그 후 쥐의 복부 대동맥으로부터 혈액 3 ml를 채혈하였다. 채혈된 혈액의 일부는 CBC 분석을 실시하였고 일부는 4℃에서 10 분 동안 1600 x g에서 원심분리 후에 혈청을 얻었다. 분리된 혈장은 생화학 분석 전까지 -20℃의 냉장고에 보관 하였다.
위와 같이 혈액채취를 실행한 후에, 마취된 상태에서 랫드를 경추 탈구로 희생시키고 복부를 열고 부검을 실시하고 위의 상부와 하부를 봉합사로 결찰을 실시한 후에 제거하였다. 그 후에 중요 부검의 장기인 간, 비장, 신장을 제거한 후에 기관의 무게를 측정하였다. 격리된 위는 개방하여 위 내용물을 채취하고 pH를 측정한다. 생리적 Phosphate buffer(PBS)로 세척 한 후 육안적 소견으로 모든 시험군의 위의 상태를 검사하였다. 위장의 일부 조직은 조직 병리학적 연구를 위해 autolysis 일어나기 전에 빠르게 적출하여 즉시 10% 포르말린으로 고정하였다. 고정을 하는 이유는 사후변화를 정지시키고 특정 조직성분을 응고(coagulation) 또는 침전(precipitation)시켜 불용성 상태(insoluble state)로 전환하여 조직세포학적 검사에 적합한 상태로 만드는 것이다. 즉, 생체를 구성하는 각종 조직 또는 세포가 생체상태와 같이 구조가 잘 보존되도록 하는 것이다. 다른 조직의 일부분은 즉시 -70℃의 냉장고에 분석 전까지 보관하였다.
모든 시험군의 궤양 정도는 혈관 혼잡의 중증도, 위 안색의 병변 및 병변을 기준으로 0~5의 등급으로 결정되었다. 궤양 점수에 대해서는 닦은 위를 코르크 판에 펴고 접안 렌즈 해부 현미경을 사용하여 표 4에 따라 점수화를 하였다.
| Score | Remark |
| 0 | Almost normal mucosa |
| 1 | Vascular congestions |
| 2 | One or two lesions |
| 3 | Severe lesions |
| 4 | Very severe lesions |
| 5 | Mucosa full of lesions |
포르말린에 고정된 위와 간 조직은 한국병리(주)에 전달되어 위와 간에 대해 HE 염색을 실시하였다. H&E staining은 검푸른 색을 내는 헤마톡실린(hematoxylin)과 붉은 색을 내는 에오진(eosin)의 두 염료를 이용하는 방법은 생물 시료의 검사에 가장 유용한 염색법이다. 세포핵은 검푸르게 염색되며 대부분의 세포질 성분은 분홍색 또는 붉은색으로 염색된다. 이 염색법을 이용하여 세포의 핵과 세포질을 관찰할 수 있다.
혈청에서 PGE, cAMP 및 gastric mucosal histamine 정량을 분석하였다. 먼저 ELISA에 의한 프로스타글란딘 E2(PGE2) 수준의 결정은 PGE2 ELISA 키트(Abnova, 미국 카탈로그 번호: KA0326)를 사용하여 제조자 지시를 따랐다. cAMP 및 위 점막 히스타민 수준의 결정은 각각 Cell Biolabs, USA의 cAMP ELISA 키트(Colorimetric, Cat. No: STA-500) 및 히스타민 분석 키트(Cat. No: AKR-360)를 사용하여 제조업체 지침에 따라 분석하였다.
다음으로 Real time PCR은 다음과 같이 진행하였다. 시험군의 랫드에서 분리된 위 조직을 TRIzol (Life Technologies, USA)로 균질화하여 제조자의 지시에 따라 Total RNA를 분리하였다. 즉, 다음과 같이 처리하였다. Qiagen RNeasy mini kit을 사용하였다. -70℃에 얼려 있는 조직은 액체질소를 부으면서 막자사발로 갈아서 가루로 만든다. Mercaptanol을 넣은 RLT buffer 600 ul에 넣어서 vortexing하여 lysis하고 Qiagen shredder colum에 넣어서 3분 동안 원심분리하였다. 상보적인 DNA(cDNA)는 AccuPower® RT-premix 시스템 (BioNEER, 한국)을 사용하여 5ug의 정제된 RNA로부터 합성하였다. 히스타민(H2) 수용체, H+/K+ ATPasepump, Cholecystokinin(CCK) 수용체 및 Muscarinic(M3) 수용체에 사용된 프라이머는 표 5의 정보와 함께 실시하였다.
| Receptor | Primer Sequences 5'-3' | Source | Fragment Size(bp) | Annealing Temp.(℃) |
|
| Histamine-2 | Sense | ATGGCATTGAAAGTCACC | 21 | 378 | 60 |
| Anti-sense | GACCAAAGAGATGGCAAC | ||||
| Cholecystokinin | Sense | GTGAAAATGACAGCGAGAC | 19 | 454 | 54 |
| Anti-sense | GGAGGGGGTAGGAGGAT | ||||
| Muscarinic receptor-3 | Sense | AAGGCACCAAACGCTCATCT | 20 | 511 | 68 |
| Anti-sense | GCAAACCTCTTAGCCAGCGT | ||||
| H+/K+ ATPase | Sense | GCTACTGCCCAGGGATG | 19 | 425 | 60 |
| Anti-sense | GTAACAGAGCCCCACACAA | ||||
| β-actin | Sense | ATGGATGACGATATCGCTG | 21 | 568 | 59 |
| Anti-sense | ATGAGGTAGTCTGTCAGGT | ||||
| GAPDH | Sense | CACTCACGGCAAATTCAACGGCAC | 60 | ||
| Anti-sense | GACTCCACGACATACTCAGCAC | ||||
[실험결과]
모든 시험군에서 체중의 변화의 차이점은 유의미적으로 관찰되지 않았다. 즉, 알코올 섭취를 하지 않은 정상군이 알코올 투여군에서 유의성 있는 사료 섭취량의 차이는 보이지 않았다.
[위궤양 확인]
육안적으로 위염의 상태를 검사한 결과, 음성 대조군의 거의 모든 쥐가 위염을 소견을 보였다. 그러나 대조적으로 양성 대조군(PC), 저용량(T1) 및 고농도 (T2)군에서 위 내벽의 육안적 소견은 NC군과 비교시 유의성 있는 작은 궤양 수치를 보였다. 이를 도 1로 나타내었다.
[HE 염색 조직학적 변화]
도 2에서 A는 CMC군, B와 C는 NC군, D는 PC군, E는 T1군, F는 T2군의 위 점막의 형태를 보여준다.
CMC군(A)에서 위 점막의 형태는 뚜렷한 세포 구조와 명확한 위 구역을 가진 정상상태였다. 정수리 세포는 정상적인 형태의 색을 띄며 세포 침투가 없다. 음성 위염대조군(NC)에서는 에탄올로 인한 위 점막에서 염증세포 침윤과 함께 고도의 퇴행성 세포가 관찰되었다. 또한 이 그룹의 일부 구조에서 세포질 점액, 점막 위축 및 염증세포의 감소가 관찰되었다. Pyrus ussuriensis 에탄올 추출물을 처리 한 그룹의 양성대조군(PC), 저용량(T1) 및 고농도(T2)는 경증 내지 중등도의 세포 변성 및 염증을 보였다.
도 3은 위 조직의 염색 조직학적 변화를 보여준다. LCA(CD45) 염색은 염증세포에 cytoplasm에서 갈색으로 발생된다. A는 CMC군, B는 NC군, C는 PC군, D는 T1군, E는 T2군에 해당한다. Submucosa 층에 염증세포를 가늠하여 처리군과 대조군을 비교한 결과 NC군(B)에서 갈색으로 염색된 세포가 많이 관찰되었다. 그러나 이에 비하여 PC군, T1, T2군에서는 갈색 세포가 작게 관찰되었다. CMC 군에서도 약간의 염증세포가 관찰되었다.
[혈청 프로스타글란딘 E2(PGE2), cAMP 및 위 점막 히스타민 수준의 검출]
도 4는 PGE2, Histamine, cAMP 수준의 검출결과를 나타낸다.
정상 대조군(CMC과 비교하여 혈장 PGE2 수준이 음성 대조군(NC)에서 적게 나타났다. 그러나 T1과 T2 두 치료군의 경우 음성 대조군보다 높았다.
한편, 음성 대조군(NC)의 cAMP 수준의 경우, 정상 대조군(CMC) 및 치료군(T1, T2)과 비교시, 음성 대조군(NC)에서 적게 나타났다.
위산 분비를 억제하는 PGE2의 경우, CMC군과 NC군은 유사하게 나타났다. 그러나 위산 분비를 촉진하는 cAMP와 Histamine의 양은 NC에서 증가를 하여 에탄올은 cAMP와 Histamine의 분비를 촉진하여 위염을 유발하는 것으로 추론되었다. 그러나 이러한 증가는 PC, T1 그리고 T2에서는 감소를 보여주었다.
결과적으로 산돌배 50% 에탄올 추출물은 250~500mg/kg에서 위염증 개선 효과가 있음을 위와 같은 동물실험에 의해 뒷받침된다는 결론에 이르게 되었다.
한편, 전혈구계산치(complete blood count, CBC)는 혈액검사 중 하나로 실험동물의 건강 상태를 나타내 준다. 주로 백혈구, 적혈구, 혈소판 등을 평가한다. 그 실험결과, 백혈구, 림프구, 적혈구, 혈소판 등의 혈액학적 수치는 각 군 간의 차이는 있었지만 모든 군에서 정상 범위에 속하였고 이상을 보이는 수치는 발견되지 않았다. 경구 투여에 의한 독성검사를 실시했으나 특이한 임상증상도 발견되지 않았다.
그렇다면 산돌배추출물을 유효성분으로 포함하는 알코올 유도성 위염 개선, 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로 제조될 수 있을 것이다.
그와 같은 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 상술한 본 발명의 산돌배 추출물의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 약제학적 유효량이란 산돌배 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여, 점막 투여 및 점안 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현 탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
한편, 본 발명의 바람직한 다른 실시예에서는 기능성 식품으로 제조될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 산돌배 추출물은 발효식품으로 제조될 수 있다. 이하에서는 발효식품으로 제조되는 실시예를 설명한다.
먼저 젖산균 스타터와 효모 스타터는 다음과 같이 사용하였다.
Lactobacillus plantarum 스타터
Lactobacillus plantarum (L. plantarum) 은 계명대학교 식품가공학과 식품소재개발연구실에서 미강(Rice mill, Uljin, Korea)으로부터 분리한 균주를 한국미생물보존센터에 기탁한 후 분양받아 사용하였다(KCCM 11545P). 이 균주를 MRS agar plate에 30℃, 24시간 배양한 다음 멸균한 MRS broth 액체배지에 순수 배양된 L. plantarum를 한 백금이를 접종하여 30℃에서 24시간 동안 정치배양하여 스타터로 사용하였다.
Lactobacillus plantarum 스타터
Leuconostoc citreum (Leuc. citreum) 균주를 sucrose를 포함함 A agar plate (sucrose 2%, yeast extract 0.5%, tryptone 0.25%, K2HPO4 0.25%)에 25℃, 24시간 배양한 다음 멸균한 MRS broth 액체배지에 순수 배양된 Leuc. citreum을 한 백금이를 접종하여 30℃에서 24시간 동안 정치배양하여 스타터로 사용하였다.
Saccharomyces cerevisiae 스타터
전통 막걸리로부터 분리된 Saccharomyces cerevisiae (Sacch. cerevisiae) 균주를 MRS agar plate에 30℃, 24시간 배양한 다음 멸균한 MRS broth 액체배지에 순수 배양된 Sacch. cerevisiae를 한 백금이를 접종하여 30℃에서 24시간 동안 정치배양하여 스타터로 사용하였다.
열수 추출한 10%(w/v) 산돌배 추출물을 121℃에서 15분간 멸균처리한 후 젖산발효를 수행하였다. GABA의 전구물질인 MSG 3%(w/v)를 첨가하였다. 또한 질소원 공급을 위해 yeast extract 1%(w/v)를 추가적으로 첨가하였다. 그런 다음 Saccharomyces cerevisiae 1%를 접종하여 1차 발효를 시행한다. 30℃에서 2일간 효모발효를 진행하였다.
다음으로 MSG 3%를 첨가하고 L. plantarum을 1%(v/v)를 접종 후 2차 발효를 진행한다. 30℃에서 7일간 효모발효를 진행하였다.
이렇게 2차 혼합 발효 시에 MSG는 모두 GABA(감마-아미노뷰티르산)로 전환되었다.
감마-아미노뷰티르산은 자연계에 분포하는 비단백질성 아미노산의 일종으로 뇌나 척수와 같은 중추신경계의 주된 억제성 신경전달물질(inhibitory neurotransmitter)로 알려져 있다. 뇌의 혈류를 활발하게 하고 뇌에 산소 공급량을 증가시켜 뇌세포의 대사기능을 촉진시키며, 혈액 내의 중성지방을 줄이고 간기능을 개선시키는 등의 여러 약리 활성으로 인해, 뇌동맥 휴유증에 의한 두통, 귀 울림, 의욕저하 등의 치료제에 응용되어 왔다. 또한, 고혈압과 같은 성인병 등의 예방 및 개선에 효과적인 것으로 밝혀져, 기능성 식품소재로서의 관심이 고조되고 있고 최근에는 감마-아미노뷰티르산을 다량 함유하는 음료가 출시되기도 했다.
위와 같이 산돌배 추출물에 2종의 균주로 혼합발효를 시행함으로써 감마-아미노뷰티르산을 더 효과적으로 증진하는 기능성식품을 제조할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 바람직한 다른 실시예에 따르면 고초균(Bacillus subtilis) 발효를 접목할 수 있다.
건산돌배와 끓인 물의 비율 1:9로 혼합하여 30분 동안 추출한다. 씨앗과 껍질을 제거한다.
다음으로 산돌배 추출액, 증류수와 MSG 0%, 2.5%, 5%를 농도별로 첨가한 후 85℃에서 20분 동안 멸균한다.
멸균된 glucose 40%용액을 사용하여 2%수준으로 첨가한 다음, B. subtilis 5% 접종한다. 고초균 발효는 42℃, 160 rpm에서 2일 동안 진탕배양한다.
이와 같이 1차 발효인 고초균 발효 후 2차 젖산균 발효를 실시한다. 이때 균의 생육과 GABA 생산 증대를 위하여 glucose 2%, skim milk 5%를 추가로 고초균 배양액에 첨가한다.
다음으로 L. plantarum 1% 접종 후, 30℃의 온도로 5일 동안 정치 배양한다.
산돌배 열수추출물 10%(w/v), MSG 5%(w/v)일 때 1차 고초균 발효에서 소진되고 남은 MSG는 2차 젖산균 발효 3일만에 모두 GABA로 전환됨을 확인하였다.
위와 같은 실시예들을 통해서 본 발명은 산돌배 추출물을 유효성분으로 포함하는 기능성 식품 조성물을 제공한다. 위 염증의 예방, 개선, 치료뿐만 아니라, 감마-아미노뷰티르산 함유를 증진하는 기능성 효과를 거둔다.
본 발명의 산돌배 추출물을 유효성분으로 포함하는 위 염증의 예방, 개선, 치료 및 감마-아미노뷰티르산 함유를 증진하는 기능성 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로서 산돌배 추출물 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카 라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르 히진 등)] 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링 크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 산돌배 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과 즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 보호범위가 이상에서 명시적으로 설명한 실시예의 기재와 표현에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명이 속하는 기술분야에서 자명한 변경이나 치환으로 말미암아 본 발명이 보호범위가 제한될 수도 없음을 다시 한 번 첨언한다.
Claims (1)
- 50% 에탄올을 혼합하여 열수 추출한 산돌배 추출물을 유효성분으로 포함하는 알코올 유도성 위염 개선, 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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