KR20210078499A - 신규 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 만성 신장병에 있어서의 신장 보호용 의약 조성물로서, 정제인, 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

신규 의약 조성물

본 발명은 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 신장 보호용 의약 조성물 및 신장 기능 진단용 의약 조성물에 관한 것이다.

또, 본 발명은 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 신장 내 레닌·안지오텐신계 활성화를 억제함과 함께, 만성 신장병 환자의 아시도시스를 억제하거나, 또는 산성뇨를 개선하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.

본원은 2018년 10월 17일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2018-195568호, 2018년 10월 17일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2018-195810호, 2019년 2월 25일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2019-32126호, 2019년 4월 28일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2019-86945호, 및 2019년 6월 27일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2019-119297호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.

투석이나 이식을 필요로 하는 말기 신부전 (end-stage Kidney disease : ESKD) 환자는 세계적으로 증가하고 있다. 일본에서도 증가 경향에 있어, 2014년말의 투석 환자수는 32 만명으로 되어 있다.

이 ESKD 의 예비군으로서 인식되고 있는 것이 만성 신장병 (CKD) 이다. CKD 는, 원질환을 불문하고, 만성으로 경과하는 신장병을 포괄하는 개념으로서, 사구체 여과량 (GFR) 으로 나타내는 신장 기능의 저하가 있거나, 또는 신장의 장해를 시사하는 소견이 만성적 (3 개월 이상) 으로 지속되는 병태 모두를 포함하는 개념이다. CKD 는 ESKD 로의 진행 리스크일뿐만 아니라, 심혈관 질환 (CVD) 등의 강력한 발증 리스크인 점에서, CKD 를 조기에 발견하여 적절한 치료를 행하는 것은 매우 중요하다. 지금까지 많은 CKD 치료법이 확립되어 있지만, 아직 불충분하고, 더욱 신장 보호제의 개발이 요구되고 있다.

진행된 CKD 환자에서는 혈중의 중탄산 이온 (HCO₃ ^-) 농도가 낮아져, 대사성 아시도시스를 발병하는 점에서, 탄산수소나트륨이나 시트르산 제제 등의 알칼리성화제가 투여된다. 그리고, 알칼리성화제인 탄산수소나트륨의 투여에 의해서 CKD 의 진행이 억제되는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 1). 또, 단백질 과부하에 의해서 야기되는 네프로제 동물 모델에 있어서, 탄산수소나트륨의 경구 투여가, 산성뇨에 의한 요세관 세포 장해를 억제하는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 2). 또, 조기의 CKD 환자에게 알칼리성화제를 투여함으로써, 신장 장해의 진행을 억제하는 것, 및 요독증 물질의 혈중 농도를 저하시키는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1 및 2).

그러나, 시트르산 제제 등의 알칼리화제를 사용하여 신장 기능을 평가할 수 있는 것은 알려져 있지 않다.

한편, 최근, CKD 및 급성 신장 장해 (AKI) 에 있어서의 신장 장해 마커가 많이 보고되어 있다.

신장 내에 있어서의 레닌·안지오텐신계 (renin angiotensin system ; RAS 로 약기하는 경우가 있다) 의 활성화는 고혈압뿐만 아니라 신장 장해의 진전에도 깊이 관여하고 있는 것이 알려져 있다. 신장 내에 있어서의 안지오텐시노겐이 고혈압이나 신장 장해의 발증 진전 기전에 관여하고 있다. 또, 요 중에 배설된 안지오텐시노겐이 신장에서 발현되는 안지오텐시노겐과 정 (正) 의 상관을 나타내는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 3).

8-하이드록시-2'-데옥시구아노신 (8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, 8-OHdG) 은, 현재 가장 널리 사용되고 있는 산화 스트레스 마커의 하나로서, 신장 장해에 의해서 8-OHdG 산생이 증가하는 것이 알려져 있다.

그러나, CKD 또는 AKI 의 환자에게 알칼리성화제를 투여함으로써, 요 중 안지오텐시노겐 농도의 억제 또는 산화 스트레스 억제가 가능한 것은 알려져 있지 않다.

국제 공개 제2018/193648호 국제 공개 제2018/193752호

Brito-Ashurst, I.D.,et al. : Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and Improves nutritional status. J. Am. Soc. Nephrol., 20 : 2075-2084, 2009. SoumaT., et al. : Luminal alkalinization attenuates proteinuria-induced oxidative damage in proximal tubular cells. J. Am. Soc. Nephrol.,22 : 635-648, 2011. J. Am. Soc. Nephrol, 18 : pp.1558-1565, 2007

본 발명의 과제의 하나는, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 신장 보호용 의약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 하나의 과제는, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 하나의 과제는, 신내 RAS 활성화를 억제하고, 만성 신장병 환자의 아시도시스의 치료 혹은 예방, 또는 신내 RAS 활성화를 억제하여, 만성 신장병 환자의 산성뇨의 개선에 유용한 의약을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 하나의 과제는, 신장에 있어서의 산화 스트레스 억제에 유용한 의약을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 하나의 과제는, 신장 보호용 또는 산화 스트레스 억제용의 식품을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 검토를 행한 결과, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 조성물이 신장 보호 및 신장 기능의 평가에 유용한 것을 알아내고, 본 발명을 완성시켰다.

또, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 조성물이, 탄산수소나트륨과 비교한 요 중 안지오텐시노겐 농도의 증가 억제 또는 요 중 8-OHdG 농도의 억제에 유용한 것을 알아내고, 당해 약제가, 신내 RAS 활성화를 억제함과 동시에 만성 신장병 환자의 아시도시스를 억제하기 때문에, 신내 RAS 활성화를 억제함과 동시에 만성 신장병 환자의 산성뇨를 개선하기 때문에, 또는 신장에 있어서의 산화 스트레스를 억제하기 때문에 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 만성 신장병에 있어서의 신장 보호용 의약 조성물을 제공한다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 제공한다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물을 피검자에게 투여하는 것, 투여 후의 피검자의 수시뇨 (隨時尿) 의 pH 를 측정하는 것을 포함하는, 신장 기능의 판정 방법을 제공한다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물을 피검자에게 투여하는 것, 투여 전의 피검자의 조조뇨 (早朝尿) 의 pH 및 투여 후의 피검자의 수시뇨의 pH 를 측정하는 것을 포함하는, 신장 기능의 판정 방법을 제공한다.

본 발명은 일 실시양태에 있어서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 고혈압을 수반하는 만성 신장병 환자의 아시도시스 억제용 또는 산성뇨의 개선용 의약 조성물을 제공한다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 신장에 있어서의 산화 스트레스 억제용 의약 조성물을 제공한다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 만성 신장병의 진전에 수반하는, 요 중 8-OHdG 농도의 증가 억제용, 요 중 β₂-마이크로글로불린 농도의 증가 억제용, 요 중 알부민 농도 증가 억제용 또는 수시뇨 중의 단백 농도 증가 억제용 의약 조성물로서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 만성 신장병에 있어서의 요세관 기능의 유지 또는 개선, 또는 만성 신장병에 있어서의 요세관 기능의 저하 억제에 유용한 의약 조성물로서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 신장 보호용 또는 신장에 있어서의 산화 스트레스 억제에 유용한 식품을 제공한다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물 또는 식품 조성물에 의해서, 만성 신장병에 있어서의 신장이 보호된다. 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서, 신장 기능의 평가가 가능하다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물 또는 식품 조성물 등에 의해서, 만성 신장병 환자에 있어서, 신장 내 레닌·안지오텐신계 활성화를 억제함과 동시에 아시도시스를 억제하는 것, 만성 신장병 환자에 있어서, 신장 내 레닌·안지오텐신계 활성화를 억제함과 동시에 산성뇨를 개선하는 것이 가능하다.

도 1 은, 컨트롤군에 있어서의 수시뇨의 pH 와, eGFR 의 상관을 나타내는 도면이다.
도 2 는, 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군에 있어서의 수시뇨의 pH 와, eGFR 의 상관을 나타내는 도면이다.
도 3 은, 탄산수소나트륨 제제 투여군에 있어서의 수시뇨의 pH 와, eGFR 의 상관을 나타내는 도면이다.
도 4 는, 컨트롤군에 있어서의 수시뇨와 조조뇨의 pH 의 차와, eGFR 과의 상관을 나타내는 도면이다.
도 5 는, 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군에 있어서의 수시뇨와 조조뇨의 pH 의 차와, eGFR 과의 상관을 나타내는 도면이다.
도 6 은, 탄산수소나트륨 제제 투여군에 있어서의 수시뇨와 조조뇨의 pH 의 차와, eGFR 과의 상관을 나타내는 도면이다.

1. 의약 조성물

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 유효 성분으로서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유할 수 있다.

시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는, 시트르산알칼리 금속염을 들 수 있다. 시트르산알칼리 금속염의 예로는, 시트르산칼륨 및 시트르산나트륨을 들 수 있고, 각각 안정적인 시트르산칼륨의 1 수화물 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 및 시트르산나트륨의 2 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 등의 수화물이어도 된다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물에 함유되는, 바람직한 유효 성분의 예로는, 시트르산나트륨, 시트르산칼륨 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물을 들 수 있고, 예를 들어, 시트르산칼륨의 1 수화물 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 및 시트르산나트륨의 2 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 의 혼합물이어도 된다. 시트르산칼륨의 1 수화물 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 및 시트르산나트륨의 2 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 의 혼합비는, 당업자가 적절히 설정할 수 있고, 예를 들어, 시트르산칼륨의 1 수화물과 시트르산나트륨의 2 수화물의 몰비를, 시트르산칼륨의 1 수화물 1 에 대해서 시트르산나트륨의 2 수화물을 0.01 ∼ 100 으로 할 수 있다. 시트르산칼륨 (예를 들어, 시트르산칼륨의 1 수화물) 과 시트르산나트륨 (예를 들어, 시트르산나트륨의 2 수화물) 의 몰비는 당업자가 적절히 설정할 수 있고, 예를 들어, 0.85 : 1.15 ∼ 1.15 : 0.85, 0.90 : 1.10 ∼ 1.10 : 0.90, 0.95 : 1.05 ∼ 1.05 : 0.95, 또는 0.99 : 1.01 ∼ 1.01 : 0.99 로 해도 되고, 1 : 1 이 바람직하다.

또, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 함유되는 유효 성분의 다른 예에는, 시트르산나트륨 또는 그 수화물을 들 수 있고, 예를 들어, 시트르산나트륨의 2 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 이어도 된다.

또, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 함유되는 유효 성분의 다른 예에는, 시트르산칼륨 또는 그 수화물을 들 수 있고, 예를 들어, 시트르산칼륨의 1 수화물 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 이어도 된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 유효 성분은, 시트르산나트륨 또는 그 수화물과, 시트르산칼륨 또는 그 수화물의 혼합물을 함유하고 있어도 된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 유효 성분은, 시트르산칼륨, 시트르산나트륨 및 시트르산 (예를 들어, 무수 시트르산) 의 혼합물이어도 된다. 그 경우, 시트르산 (예를 들어, 무수 시트르산), 시트르산칼륨 및 시트르산나트륨의 혼합비는, 당업자가 적절히 설정할 수 있고, 예를 들어, 1 : 1.7 ∼ 2.3 : 1.7 ∼ 2.3, 1 : 1.9 ∼ 2.1 : 1.9 ∼ 2.1 또는 1 : 1.95 ∼ 2.05 : 1.95 ∼ 2.05 로 해도 되고, 1 : 2 : 2 가 바람직하다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 유효 성분은, 시트르산칼륨의 1 수화물 (C₆H₅K₃O₇·H₂O), 시트르산나트륨의 2 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 및 무수 시트르산의 혼합물이어도 된다. 그 경우, 무수 시트르산, 시트르산칼륨의 1 수화물 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 및 시트르산나트륨의 2 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 의 혼합비는, 당업자가 적절히 설정할 수 있고, 예를 들어, 1 : 1.7 ∼ 2.3 : 1.7 ∼ 2.3, 1 : 1.9 ∼ 2.1 : 1.9 ∼ 2.1 또는 1 : 1.95 ∼ 2.05 : 1.95 ∼ 2.05 로 해도 되고, 1 : 2 : 2 가 바람직하다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 유효 성분은, 시트르산나트륨 또는 그 수화물과, 시트르산칼륨 또는 그 수화물의 혼합물만으로 구성되어 있어도 된다.

본 명세서에 있어서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물 (예를 들어, 시트르산칼륨의 1 수화물 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 및, 시트르산나트륨의 2 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O)) 의 중량에 대해서 언급할 때에는, 그 중량은 건조 중량일 수 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 신장 기능의 진단에 사용할 수 있다. 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물은, 유효 성분으로서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물 (예를 들어, 시트르산나트륨 또는 그 수화물과, 시트르산칼륨 또는 그 수화물의 혼합물 (예를 들어, 시트르산칼륨의 1 수화물 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 및 시트르산나트륨의 2 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 의 혼합물)) 을 함유할 수 있다.

따라서, 일 실시양태에 있어서, 본 발명은, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 제공한다.

또, 일 실시양태에 있어서, 본 발명은, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 피검자에게 투여하는 것, 투여 후의 피검자의 요의 pH 를 측정하는 것을 포함하는, 피검자의 신장 기능의 판정 방법을 제공한다.

본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물에 있어서의 유효 성분의 배합량은, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 신장 기능 진단용 의약 조성물이 정제인 경우, 1 정 중에 시트르산칼륨 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 195.0 ㎎ 을 함유해도 된다.

본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물은, 사구체 여과 기능 진단용일 수 있고, eGFR 의 개선 또는 악화나, eGFR 의 지표가 될 수 있다.

본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물은, 신장 기능의 평가가 필요한 대상에게 투여될 수 있고, 예를 들어, 만성 신장병 환자, 급성 신장병 환자에게 투여할 수 있다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을, 요의 pH 를 측정하기 위한 기기, 시약 (예를 들어, pH 시험지) 등과 함께 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물은, 신장 기능의 평가가 필요한 대상 (예를 들어, 인간) 에게 투여되고, 투여 후 그 대상의 요의 pH 를 측정함으로써, 신장 기능이 평가될 수 있다. 투여는, 아침, 낮, 밤의 언제여도 되고, 투여 횟수에도 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 단회 투여이다. 투여 후, 요의 pH 를 측정하는 타이밍도 적절히 설정될 수 있고, 예를 들어, 투여 1 시간 후, 투여 2 시간 후, 투여 3 시간 후, 투여 4 시간 후, 투여 5 시간 후, 투여 6 시간 후여도 된다. 요의 pH 의 측정은, 당기술 분야에서 공지된 측정법으로 측정할 수 있고, 예를 들어, pH 시험지로 측정해도 된다. 바람직하게는 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여 후, 최초의 요의 pH 를 측정함으로써, 투여 대상의 신장 기능이 판정될 수 있다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물은, 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방이 실시된 환자 (예를 들어, 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 (예를 들어, 요 알칼리화제) 이 투여된 환자) 의 신장 기능의 판정 또는 상기 치료 또는 예방의 효과의 판정에 사용할 수도 있다. 예를 들어, 상기 치료 또는 예방을 실시하기 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여하기) 전에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여하고, 투여 후에 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 를 측정하여 (이 pH 값을 A 값으로 한다), 상기 치료 또는 예방을 실시한 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여한) 후에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여하고, 투여 후에 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 를 측정하여 (이 pH 값을 B 값으로 한다), B 값이 A 값보다 높은 값이면, 상기 치료 또는 예방 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약의 투여) 에 의해서, 신장 기능이 개선되었다고 판정할 수 있다. 반대로, 예를 들어, 상기 치료 또는 예방을 실시하기 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여하기) 전에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여하고, 투여 후에 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 를 측정하여 (이 pH 값을 A 값으로 한다), 상기 치료 또는 예방을 실시한 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여한) 후에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여하고, 투여 후에 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 를 측정하여 (이 pH 값을 B 값으로 한다), B 값이 A 값보다 낮은 값이면, 상기 치료 또는 예방 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약의 투여) 에 의해서, 신장 기능이 악화되었다고 판정할 수 있다. 이 실시양태에 있어서, 상기 치료 또는 예방용 의약 (예를 들어, 요 알칼리화제) 은, 연속 투여되고 있어도 되고 (예를 들어, 6 주간, 12 주간, 24 주간, 48 주간, 72 주간 연속 투여되고 있어도 되고), 연속 투여의 전후에, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여하고, 투여 후에 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 를 측정하여, 신장 기능의 개선, 악화를 판정해도 된다. 또, 이 실시양태에 있어서, 투여된 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방용 의약과 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물이 동일한 약제인 경우, 요의 pH 측정 직전에 투여된 약제가, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물일 수 있다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물의 투여에 관계없이, 신장 기능의 평가가 필요한 대상 (예를 들어, 인간) 의 조조뇨의 pH 를 측정함으로써, 신장 기능이 평가될 수 있다. 이 실시양태에 있어서, 신장 기능이 평가되는 피험자는, 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방이 실시된 환자 (예를 들어, 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 (예를 들어, 요 알칼리화제) 이 투여된 환자) 여도 된다. 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 (예를 들어, 요 알칼리화제) 은, 단회 투여여도 되고 연속 투여여도 되지만, pH 를 측정하는 조조뇨는, 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 (예를 들어, 요 알칼리화제) 의 투여 전날 및/또는 투여 다음날의 조조뇨일 수 있다.

일 실시양태에 있어서, 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방이 실시된 환자 (예를 들어, 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 (예를 들어, 요 알칼리화제) 이 투여된 환자) 의 신장 기능의 판정 또는 상기 치료 또는 예방의 효과의 판정을 위해서, 상기 치료 또는 예방을 실시하기 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여하기) 전의 조조뇨 (예를 들어, 상기 치료 또는 예방을 실시하기 전 최후의 조조뇨) 의 pH 를 측정하여 (이 pH 값을 A 값으로 한다), 상기 치료 또는 예방을 실시한 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여한) 후의 조조뇨 (예를 들어, 상기 치료 또는 예방을 실시한 후 최초의 조조뇨) 의 pH 를 측정하여 (이 pH 값을 B 값으로 한다), B 값이 A 값보다 높은 값이면, 상기 치료 또는 예방 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약의 투여) 에 의해서, 신장 기능이 개선되었다고 판정할 수 있다. 반대로, 예를 들어, 상기 치료 또는 예방을 실시하기 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여하기) 전에 있어서, 조조뇨 (예를 들어, 상기 치료 또는 예방을 실시하기 전 최후의 조조뇨) 의 pH 를 측정하여 (이 pH 값을 A 값으로 한다), 상기 치료 또는 예방을 실시한 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여한) 후에 있어서, 조조뇨 (예를 들어, 상기 치료 또는 예방을 실시한 후 최초의 조조뇨) 의 pH 를 측정하여 (이 pH 값을 B 값으로 한다), B 값이 A 값보다 낮은 값이면, 상기 치료 또는 예방 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약의 투여) 에 의해서, 신장 기능이 악화되었다고 판정할 수 있다. 이 실시양태에 있어서, 상기 치료 또는 예방용 의약 (예를 들어, 요 알칼리화제) 은, 연속 투여되고 있어도 되고 (예를 들어, 6 주간, 12 주간, 24 주간, 48 주간, 72 주간 연속 투여되고 있어도 되고), 연속 투여의 전후에, 조조뇨의 pH 를 측정하여, 신장 기능의 개선, 악화를 판정해도 된다.

또, 일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물은, 신장 기능의 평가가 필요한 대상 (예를 들어, 인간) 에게 투여되고, 투여 전의 그 대상의 조조뇨 (예를 들어, 투여 전 최후의 조조뇨) 의 pH 및 투여 후 그 대상의 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 를 측정함으로써, 신장 기능이 평가될 수 있다. 투여는, 아침, 낮, 밤의 언제여도 되지만, 바람직하게는 아침이고, 투여 횟수에도 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 단회 투여이다. 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물의 투여 후, 요의 pH 를 측정하는 타이밍도 적절히 설정될 수 있고, 예를 들어, 투여 1 시간 후, 투여 2 시간 후, 투여 3 시간 후, 투여 4 시간 후, 투여 5 시간 후, 투여 6 시간 후여도 되고, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여 후 최초의 요 (수시뇨) 의 pH 를 측정해도 된다. 조조뇨는, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물의 투여 전의 최후의 조조뇨일 수 있다. 예를 들어, 조조뇨는, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물의 투여 1 시간 전까지, 2 시간 전까지, 3 시간 전까지, 4 시간 전까지, 5 시간 전까지, 또는 6 시간 전까지 채취한 조조뇨여도 된다. 또, 예를 들어, pH 를 측정하는 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여 후 최초의 요 (수시뇨) 와 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물의 투여 전의 최후의 조조뇨는, 동일한 날의 요일 수 있다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물 투여 후의 피검자의 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 A 값으로 한다) 과 투여 전의 피검자의 조조뇨 (예를 들어, 투여 전 최후의 조조뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 B 값으로 한다) 의 차 (A 값 － B 값) 가 -1 이하일 때, 피검자의 eGFR 값은 50 미만으로 판정할 수 있다.

또, 일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물 투여 후의 피검자의 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 A 값으로 한다) 과 투여 전의 피검자의 조조뇨 (예를 들어, 투여 전 최후의 조조뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 B 값으로 한다) 의 차 (A 값 － B 값) 가 1 이상일 때, 피검자의 eGFR 값은 50 이상으로 판정할 수 있다.

또, 일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물은, 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방이 실시된 환자 (예를 들어, 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 (예를 들어, 요 알칼리화제) 이 투여된 환자) 의 신장 기능의 판정 또는 상기 치료 또는 예방의 효과의 판정에 사용할 수도 있다. 예를 들어, 상기 치료 또는 예방을 실시하기 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여하기) 전에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여하고, 투여 후의 피검자의 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 A 값으로 한다) 과 투여 전의 피검자의 조조뇨 (예를 들어, 투여 전 최후의 조조뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 B 값으로 한다) 의 차 (A 값 － B 값) 를 구하고, 상기 치료 또는 예방을 실시한 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여한) 후에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여하고, 투여 후의 피검자의 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 C 값으로 한다) 과 투여 전의 피검자의 조조뇨 (예를 들어, 투여 전 최후의 조조뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 D 값으로 한다) 의 차 (C 값 － D 값) 를 구하고, (C 값 － D 값) 가 (A 값 － B 값) 보다 높은 값이면, 상기 치료 또는 예방 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약의 투여) 에 의해서, 신장 기능이 개선되었다고 판정할 수 있다. 반대로, 예를 들어, 상기 치료 또는 예방을 실시하기 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여하기) 전에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여하고, 투여 후의 피검자의 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 A 값으로 한다) 과 투여 전의 피검자의 조조뇨 (예를 들어, 투여 전 최후의 조조뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 B 값으로 한다) 의 차 (A 값 － B 값) 를 구하고, 상기 치료 또는 예방을 실시한 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약을 투여한) 후에 있어서, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여하고, 투여 후의 피검자의 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 C 값으로 한다) 과 투여 전의 피검자의 조조뇨 (예를 들어, 투여 전 최후의 조조뇨) 의 pH 값 (이 pH 값을 D 값으로 한다) 의 차 (C 값 － D 값) 를 구하고, (C 값 － D 값) 가 (A 값 － B 값) 보다 낮은 값이면, 상기 치료 또는 예방 (예를 들어, 치료 또는 예방용 의약의 투여) 에 의해서, 신장 기능이 악화되었다고 판정할 수 있다. 이 실시양태에 있어서, 상기 치료 또는 예방용 의약 (예를 들어, 요 알칼리화제) 은, 연속 투여되고 있어도 되고 (예를 들어, 6 주간, 12 주간, 24 주간, 48 주간, 72 주간 연속 투여되고 있어도 되고), 연속 투여의 전후에, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물을 투여하여, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물 투여 전의 조조뇨 (예를 들어, 투여 전 최후의 조조뇨) 의 pH 와 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물 투여 후에 요 (예를 들어, 투여 후 최초의 수시뇨) 의 pH 를 측정하여, 신장 기능의 개선, 악화를 판정해도 된다. 이 실시양태에 있어서, pH 를 측정하는 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물 투여 전의 조조뇨와 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물 투여 후의 수시뇨는, 동일한 날의 요일 수 있다. 또, 이 실시양태에 있어서, 투여된 만성 신장병 또는 급성 신장병의 치료 또는 예방용 의약과 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물이 동일한 약제인 경우, 요의 pH 측정의 직전에 투여된 약제가, 본 발명이 제공하는 신장 기능 진단용 의약 조성물일 수 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 또, 만성 신장병에 있어서의 신장 보호에 사용할 수 있다. 신장 보호에는, 신장 조직의 보호, 및 신장 기능의 보호가 포함된다.

예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 만성 신장병에 있어서의 신장 조직의 보호용 의약 조성물, 만성 신장병의 진전에 수반하는 신장 조직 장해의 억제용 의약 조성물, 만성 신장병에 있어서의 신장 기능의 유지 또는 개선용 의약 조성물, 또는 만성 신장병의 진전에 수반하는 신장 기능의 저하 억제용 의약 조성물일 수 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 보호되는 신장 조직의 예에는, 요세관 (예를 들어, 근위 요세관) 을 들 수 있다.

또, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 유지 또는 개선되는 신장 기능의 예에는, 요세관 기능 (예를 들어, 근위 요세관 기능) 을 들 수 있고, 요세관 기능의 예로는, 요 농축능을 들 수 있다.

따라서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 만성 신장병에 있어서의 요세관 기능의 유지 또는 개선용 의약 조성물, 만성 신장병의 진전에 수반하는 요세관 기능의 저하 억제용 의약 조성물, 만성 신장병에 있어서의 요 농축능의 유지 또는 개선용 의약 조성물, 또는 만성 신장병의 진전에 수반하는 요 농축능의 저하 억제용 의약 조성물일 수 있다.

이와 같은 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 효과는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여한 만성 신장병 환자에 있어서의, 조조뇨 중의 8-OHdG 농도, 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린 농도, 조조뇨 중 알부민 농도, 수시뇨 중의 알부민 농도, 수시뇨 중의 단백질 농도 및/또는 조조뇨 삼투압을, 본 분야에서 공지된 방법으로 측정함으로써 평가할 수 있다.

예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 만성 신장병 환자에게 투여함으로써, 투여 전과 비교하여, 만성 신장병 환자의 조조뇨 중의 8-OHdG 농도가 저하되는 경우, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 신장 조직이 보호되었다고 평가해도 된다.

예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여한 만성 신장병 환자가, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여하지 않은 만성 신장병 환자와 비교하여, 조조뇨 중의 8-OHdG 농도가 낮은 값인 경우, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 만성 신장병의 진전에 수반하는 신장 조직 장해가 억제되었다고 평가해도 된다.

예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 만성 신장병 환자에게 투여함으로써, 투여 전과 비교하여, 만성 신장병 환자의 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린 농도가 저하되는 경우, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 요세관 조직이 보호되었다고 평가해도 된다.

예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여한 만성 신장병 환자가, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여하지 않은 만성 신장병 환자와 비교하여, 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린 농도가 낮은 값인 경우, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 만성 신장병의 진전에 수반하는 요세관 조직 장해가 억제되었다고 평가해도 된다.

예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 만성 신장병 환자에게 투여함으로써, 투여 전과 비교하여, 만성 신장병 환자의 조조뇨 중 알부민 농도, 수시뇨 중의 알부민 농도 및/또는 수시뇨 중의 단백질 농도가 증가하지 않은 경우, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 신장 기능이 유지 또는 개선되었다고 평가해도 된다.

예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여한 만성 신장병 환자가, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여하지 않은 만성 신장병 환자와 비교하여, 조조뇨 중 알부민 농도, 수시뇨 중의 알부민 농도 및/또는 수시뇨 중의 단백질 농도가 낮은 값인 경우, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 만성 신장병의 진전에 수반하는 신장 기능 저하가 억제되었다고 평가해도 된다.

예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 만성 신장병 환자에게 투여함으로써, 투여 전과 비교하여, 만성 신장병 환자의 조조뇨의 삼투압이 저하되지 않은 경우, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 요세관 기능의 유지 또는 개선되었다고 평가해도 되고, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 요 농축능의 유지 또는 개선되었다고 평가해도 된다.

예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여한 만성 신장병 환자가, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여하지 않은 만성 신장병 환자와 비교하여, 조조뇨의 삼투압이 높을 경우, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 만성 신장병의 진전에 수반하는 요세관 기능의 저하가 억제되었다고 평가해도 되고, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 만성 신장병의 진전에 수반하는 요 농축능의 저하가 억제되었다고 평가해도 된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 신장의 산화 스트레스의 지표가 되는 8-OHdG 의 요 중 농도를 저하시키는 점에서, 만성 신장병 환자의 신장에 있어서의 산화 스트레스 억제용 의약 조성물일 수 있다. 8-OHdG 의 요 중 농도의 저하는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 전과 투여 후의 비교, 또는 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여와 비투여의 비교에 있어서 평가될 수 있다.

또, 일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여에 의해서, 신장 내 레닌·안지오텐신계의 활성화가 억제되어, 만성 신장병 환자의 아시도시스가 치료 또는 예방될 수 있고, 산성뇨가 개선될 수 있는 점에서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 고혈압을 수반하는 만성 신장병 환자의 아시도시스의 치료 또는 예방용 의약 조성물 또는 고혈압을 수반하는 만성 신장병 환자의 산성뇨의 개선용 의약 조성물일 수 있다.

「신장 내 레닌·안지오텐신계 활성화의 억제」란, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 전의 요 중 안지오텐시노겐 농도와 비교하여, 투여 후의 요 중 안지오텐시노겐 농도의 증가가 억제됨으로써 평가될 수 있거나, 또는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여에 의해서, 플라세보 투여 혹은 컨트롤과 비교하여, 요 중 안지오텐시노겐 농도의 증가가 억제됨으로써 점에서 평가될 수 있다.

또, 일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여에 의해서, 요 중 (예를 들어, 조조뇨 중) 8-OHdG 농도의 증가, 요 중 (예를 들어, 조조뇨 중) 안지오텐시노겐 농도의 증가, 요 중 (예를 들어, 조조뇨 중) β₂-마이크로글로불린의 증가, 요 중 (예를 들어, 조조뇨 중) 알부민 농도의 증가, 요 중 (예를 들어, 수시뇨 중) 알부민 농도의 증가, 요 중 (예를 들어, 수시뇨 중) 단백질 농도의 증가 또는 요 (예를 들어, 조조뇨) 삼투압의 저하가 억제되기 때문에, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 요 중 (예를 들어, 조조뇨 중) 8-OHdG 농도의 증가 억제용, 요 중 (예를 들어, 조조뇨 중) 안지오텐시노겐 농도의 증가 억제용, 요 중 (예를 들어, 조조뇨 중) β₂-마이크로글로불린의 증가 억제용, 요 중 (예를 들어, 조조뇨 중) 알부민 농도의 증가 억제용, 요 중 (예를 들어, 수시뇨 중) 알부민 농도의 증가 억제용, 요 중 (예를 들어, 수시뇨 중) 단백질 농도의 증가 억제용 또는 요 (예를 들어, 조조뇨) 삼투압의 저하 억제용 의약 조성물일 수 있다. 이들 효과도, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 전후의 비교, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여군과 플라세보 혹은 컨트롤군의 비교에 있어서 평가될 수 있다.

본 명세서에 있어서,「억제」란, 증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행을 정지 또는 감속시키는 것, 및 그것을 위한 것을 포함하고, 또, 상기 증상, 상태 또는 질환을 개선하는 것, 또는 그것을 위한 것을 포함하는 개념이다. 여기서,「개선」이란,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환을「건강한」또는「정상적인」상태에 근접하는 것 또는 그것을 위한 일, 및「건강한」또는「정상적인」상태로 하는 것 또는 그것을 위한 것을 포함하는 개념이다. 따라서, 일 실시양태에 있어서,「개선」이란,「병적인」또는「이상한」증상 또는 상태의 지표가 되는 수치가, 상기「개선」에 따라서, 작아지거나, 또는 커져서, 정상적인 값에 근접하거나, 또는 정상적인 값이 되는 것을 포함한다. 상기「증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행」은,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행, 및「건강한」또는「정상적인」상태에서,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환으로의 악화 또는 진행을 포함한다. 일 실시양태에 있어서,「억제」란, 증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행을 정지 또는 감속시키는 것, 또는 그것을 위한 것이다. 다른 실시양태에 있어서,「억제」란, 증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행을 정지 또는 감속시키는 것을 말한다.

본 명세서에 있어서,「건강」이란, 급성 혹은 만성의 질환 또는 장해가 없는 상태를 나타내고,「정상」이란, 건강한 대상이 통상적으로 발현하는 상태에 있는 것을 나타낸다.

여기서, 상기 증상, 상태 또는 질환은, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 전과 투여 후에서 비교되거나, 또는 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여했을 때와 컨트롤 혹은 플라세보를 투여했을 때가 비교된다.

본 명세서에 있어서,「치료」란,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환을, 소실, 완치, 치유 또는 관해 (寬解) 시키는 것, 및 그것을 위한 것을 포함하고,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환의 악화를「억제」하는 것, 및 그것을 위한 것을 포함하며, 또,「개선」을 포함하는 개념이다. 여기서,「억제」 및「개선」이란 상기한 의미를 갖는다. 일 실시양태에 있어서,「치료」란,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환을, 소실, 완치, 치유 또는 관해시키는 것, 및 그것을 위한 것이다. 다른 실시양태에 있어서,「치료」란,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환을, 소실, 완치, 치유 또는 관해시키는 것이다.

본 명세서에 있어서,「예방」이란,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환의 발증을 미연에 방지하는 것, 및 그것을 위한 것을 포함하는 개념이다.

본 명세서에 있어서,「조조뇨」란, 기상한 후의 최초의 요를 나타내고,「수시뇨」란, 상기「조조뇨」이외의 요를 나타낸다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 인간 또는 그 밖의 포유 동물에 경구 또는 비경구로 투여되고, 비경구 투여의 예에는, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 경점막 투여, 경피 투여, 경비 투여, 직장 투여, 골수강내 투여, 복강내 투여, 국소 투여를 들 수 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을, 그대로, 또는 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 부형제 (예를 들어, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 활택제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탤크), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca)), 희석제 (예를 들어, 주사용수, 생리 식염수), 및 필요한 경우에는 그 밖의 첨가제 (예를 들어, pH 조정제, 계면 활성제, 용해 보조제, 보존제, 유화제, 등장화제, 안정화제) 와 혼합하여 조제되어도 되고, 정제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제제일 수 있다. 예를 들어, 정제로 하려면, 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 부형제 (예를 들어, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca)), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 활택제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탤크) 등과 혼합하여 제제화해도 된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은 정제이다. 본 발명이 제공하는 정제는, 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물 (예를 들어, 시트르산칼륨 또는 그 수화물 ; 시트르산나트륨 또는 그 수화물 ; 시트르산칼륨의 1 수화물 및 시트르산나트륨의 2 수화물의 혼합물 ; 또는 탄산수소나트륨) 외에, 제약 분야에 있어서 관용인, 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유해도 된다. 이와 같은 첨가제의 예로는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 교미제, 활택제, pH 조정제, 계면 활성제, 안정화제 및 향료를 들 수 있다.

본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 함량은, 정제에 대해서 10 ∼ 95 중량％, 바람직하게는 30 ∼ 90 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 60 ∼ 85 중량％ 여도 된다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 제약 분야에 있어서 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다.

일 실시양태에 있어서, 얻어지는 정제의 경도는 10 ∼ 200 N, 바람직하게는 30 ∼ 150 N 일 수 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물 중의 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 양은 적절히 설정될 수 있다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물 중의 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 양은, 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 투여량이 인간에 투여함으로써 통풍 또는 고요산혈증에 있어서의 산성뇨가 개선되는 양, 또는, 그것보다 적은 양이 되도록 설정되어도 되고, 예를 들어, 통풍 또는 고요산혈증에 있어서의 산성뇨의 개선에 대해서 일본에서 인가되어 있는 1 일 용량 (예를 들어, 1 정 중에 시트르산칼륨 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 195.0 ㎎ 을 함유하는 정제를 1 회 2 정, 1 일 3 회 경구 투여, 알칼리성화제가 탄산수소나트륨인 경우 : 1 일 3 ∼ 5 g 경구 투여) 의 1 ∼ 50 ％, 또는 10 ∼ 20 ％ 가 되도록 설정되어도 된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은 정제이고, 1 정제 중에, 시트르산칼륨 1 수화물 또는 시트르산나트륨 2 수화물을 10 ㎎ ∼ 1 g, 바람직하게는 100 ㎎ ∼ 500 ㎎, 보다 바람직하게는 400 ㎎ ∼ 500 ㎎ 을 함유해도 된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은 정제이고, 1 정제 중에, 시트르산칼륨 1 수화물 및 시트르산나트륨 2 수화물을, 각각 10 ㎎ ∼ 300 ㎎ 이고, 합계 20 ㎎ ∼ 600 ㎎ 함유해도 되고, 바람직하게는 각각 150 ㎎ ∼ 250 ㎎ 이고, 합계 400 ㎎ ∼ 500 ㎎, 보다 바람직하게는 각각 190 ㎎ ∼ 240 ㎎ 이고, 합계 400 ㎎ ∼ 450 ㎎ 을 함유해도 된다.

일 실시양태로서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은 정제이고, 시트르산칼륨 1 수화물 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 2 수화물 195.0 ㎎ 을 함유하고, 첨가제로서, 무수 시트르산, 결정 셀룰로오스, 부분 알파화 전분, 하이드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 하이프로멜로오스, 마크로골 6000, 산화티탄 및 카르나우바납을 함유해도 된다.

일 실시양태로서, 시트르산칼륨 1 수화물 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 2 수화물 195.0 ㎎ 을 함유하는 정제를 1 투여 단위로 해도 된다.

본 명세서에 있어서,「투여 단위」란 제제의 단위를 나타내고,「1 투여 단위」란 제제의 최소 단위를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 정제이면, 투여 단위는 각 정제이고, 1 투여 단위는 1 개의 정제를 나타낸다. 주사제이면, 투여 단위는 앰플 또는 바이알 등의 밀봉 용기에 넣어진 주사제이고, 1 투여 단위는 1 개의 앰플 또는 바이알 등의 밀봉 용기에 넣어진 주사제를 나타낸다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물이 인간 또는 그 밖의 포유 동물에 투여되는 경우, 1 회당 1 또는 2 이상의 상기 투여 단위가 투여되어도 되고, 상기 1 투여 단위가 분할되어 투여되어도 된다.

유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 투여량은, 투여 방법, 투여 대상의 연령, 체중, 성별, 증상, 약제에 대한 감수성 등에 따라서 적절히 결정되지만, 증상의 개선 상황에 따라서 투여량을 조절해도 된다.

일 실시양태에 있어서, 시트르산칼륨 1 수화물 및 시트르산나트륨 2 수화물의 혼합물을 인간에게 경구 투여하는 경우에는, 통풍 그리고 고요산혈증에 있어서의 산성뇨의 개선을 위해서 일본에서 인가되어 있는 1 일의 투여량 (예를 들어, 시트르산 제제의 경우 : 1 정 중에 시트르산칼륨 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 195.0 ㎎ 을 함유하는 정제를 1 회 2 정, 1 일 3 회 경구 투여) 의 절반량을 1 일의 투여량으로 해도 된다.

일 실시양태에 있어서, 시트르산칼륨 1 수화물 및 시트르산나트륨 2 수화물의 혼합물을 인간에게 경구 투여하는 경우에는, 통풍 그리고 고요산혈증에 있어서의 산성뇨의 개선을 위해서 일본에서 인가되어 있는 1 일의 투여량 (예를 들어, 시트르산 제제의 경우 : 1 정 중에 시트르산칼륨 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 195.0 ㎎ 을 함유하는 정제를 1 회 2 정, 1 일 3 회 경구 투여) 을 1 일의 투여량으로 해도 된다.

일 실시양태에 있어서, 시트르산칼륨 1 수화물 및 시트르산나트륨 2 수화물의 혼합물을 인간에게 경구 투여하는 경우에는, 통풍 그리고 고요산혈증에 있어서의 산성뇨의 개선을 위해서 일본에서 인가되어 있는 1 일의 투여량 (예를 들어, 시트르산 제제의 경우 : 1 정 중에 시트르산칼륨 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 195.0 ㎎ 을 함유하는 정제를 1 회 2 정, 1 일 3 회 경구 투여) 의 절반량을 1 일의 투여량으로서 투여를 개시하고, 그 후 투여량을 통풍 그리고 고요산혈증에 있어서의 산성뇨의 개선을 위해서 일본에서 인가되어 있는 1 일의 투여량까지 증량해도 된다.

일 실시양태에 있어서, 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 투여량은, 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 경구 투여함으로써 인간의 요 (예를 들어, 조조뇨) 의 pH 가, pH 5.2 ∼ pH 6.8, pH 5.5 ∼ pH 6.8, pH 5.8 ∼ pH 6.8, pH 5.8 ∼ pH 6.5, pH 5.8 ∼ pH 6.2, pH 5.8 이상 pH 6.2 미만, pH 6.0 ∼ pH 6.5, pH 6.0 ∼ pH 6.4, pH 6.0 ∼ pH 6.3, pH 6.0 ∼ pH 6.2, pH 6.0 이상 pH 6.2 미만, pH 6.1 ∼ pH 6.3, pH 6.2 ∼ pH 6.8, pH 6.2 ∼ pH 6.5 또는 pH 6.5 ∼ pH 6.8 이 되는 투여량이어도 된다.

일 실시양태에 있어서, 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 투여량은, 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 경구 투여함으로써 인간의 요 (예를 들어, 조조뇨) 의 pH 가, 투여 6 주, 12 주 또는 24 주 후에, pH 5.2 ∼ pH 6.8, pH 5.5 ∼ pH 6.8, pH 5.8 ∼ pH 6.8, pH 5.8 ∼ pH 6.5, pH 5.8 ∼ pH 6.2, pH 5.8 이상 pH 6.2 미만, pH 6.0 ∼ pH 6.5, pH 6.0 ∼ pH 6.4, pH 6.0 ∼ pH 6.3, pH 6.0 ∼ pH 6.2, pH 6.0 이상 pH 6.2 미만, pH 6.1 ∼ pH 6.3, pH 6.2 ∼ pH 6.8, pH 6.2 ∼ pH 6.5 또는 pH 6.5 ∼ pH 6.8 이 되는 투여량이어도 된다.

일 실시양태에 있어서, 유효 성분으로서, 시트르산칼륨 1 수화물 및 시트르산나트륨 2 수화물의 혼합물을 인간에게 경구 투여하는 경우에는, 시트르산칼륨 1 수화물 및 시트르산나트륨 2 수화물을, 각각 0.1 ∼ 5 g/일이고 합계 0.2 ∼ 10 g/일, 각각 0.1 ∼ 3 g/일이고 합계 0.2 ∼ 6 g/일, 각각 0.5 ∼ 3 g/일이고 합계 1 ∼ 6 g/일, 바람직하게는 각각 0.5 ∼ 1.5 g/일이고 합계 1 ∼ 3 g/일, 각각 1 ∼ 1.5 g/일이고 합계 2 ∼ 3 g/일, 또는 각각 0.5 ∼ 1 g/일이고 합계 1 ∼ 2 g/일을 투여해도 되고, 1 일 1 ∼ 5 회, 바람직하게는 1 일 3 회로 나누어 투여해도 된다.

일 실시양태에 있어서, 유효 성분으로서, 시트르산칼륨 1 수화물 또는 시트르산나트륨 2 수화물을 인간에게 경구 투여하는 경우에는, 1 ∼ 10 g/일, 1 ∼ 6 g/일, 2 ∼ 5.5 g/일, 1 ∼ 3 g/일, 2 ∼ 3 g/일 또는 1 ∼ 1.5 g/일을 투여해도 되고, 1 일 1 ∼ 5 회, 바람직하게는 1 일 3 회로 나누어 투여해도 된다.

일 실시양태에 있어서, 유효 성분인, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물은, 장기로 투여되어도 되고, 예를 들어, 1 주간, 2 주간, 3 주간, 6 주간, 8 주간, 10 주간, 12 주간, 24 주간, 40 주간, 60 주간, 80 주간, 100 주간, 120 주간, 1 주간 이상, 2 주간 이상, 3 주간 이상, 6 주간 이상, 8 주간 이상, 10 주간 이상, 12 주간 이상, 24 주간 이상, 40 주간 이상, 60 주간 이상, 80 주간 이상, 100 주간 이상, 120 주간 이상, 6 주간 이상 24 주간 이하, 12 주간 이상 24 주간 이하, 6 주간 이상 30 주간 이하, 12 주간 이상 30 주간 이하, 6 주간 이상 40 주간 이하, 12 주간 이상 40 주간 이하, 6 주간 이상 60 주간 이하, 12 주간 이상 60 주간 이하, 6 주간 이상 80 주간 이하, 12 주간 이상 80 주간 이하, 6 주간 이상 100 주간 이하, 12 주간 이상 100 주간 이하, 6 주간 이상 120 주간 이하 또는 12 주간 이상 120 주간 이하에서 투여된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 6 주간의 연속 투여, 12 주간의 연속 투여, 및/또는 24 주간의 연속 투여에 의해서, 만성 신장병의 환자에게 유익한 효과 (예를 들어, 신장 보호 효과) 가 검출될 수 있다.

만성 신장병 (CKD) 은, 원질환을 불문하고, 만성으로 경과하는 신장병을 포괄하는 개념이고, 사구체 여과량 (GFR) 으로 나타내는 신장 기능의 저하가 있거나, 또는 신장의 장해를 시사하는 소견이 만성적 (3 개월 이상) 으로 지속되는 병태 모두를 포함하는 개념이다.

CKD 진료 가이드 2012 (일본 신장 학회지 2012) 에 의하면, 만성 신장병의 중증도는, 원인 (Cause : C), 신장 기능 (GFR : G), 단백뇨 (알부민뇨 : A) 에 의한 분류로 평가된다.

GFR 의 구분은, 아래와 같다.

G1 : GFR 이 정상 또는 높은 값 (≥ 90 ㎖/분/1.73 ㎡)

G2 : GFR 이 정상 또는 경도 저하 (60 ∼ 89 ㎖/분/1.73 ㎡)

G3a : GFR 이 경도 ∼ 중정도 저하 (45 ∼ 59 ㎖/분/1.73 ㎡)

G3b : GFR 이 중등도 ∼ 고도 저하 (30 ∼ 44 ㎖/분/1.73 ㎡)

G4 : GFR 이 고도 저하 (15 ∼ 29 ㎖/분/1.73 ㎡)

G5 : 말기 신부전 (ESKD) (＜15 ㎖/분/1.73 ㎡)

단백뇨 (알부민뇨 : A) 에 의한 구분은, 원질환이 당뇨병인 경우, 요알부민/크레아티닌 (Cr) 비를 사용하여 아래와 같이 분류된다.

A1 : 정상 (30 ㎎/gCr 미만)

A2 : 미량 알부민뇨 (30 ∼ 299 ㎎/gCr)

A3 : 현성 (顯性) 알부민뇨 (300 ㎎/gCr 이상)

또, 단백뇨 (알부민뇨 : A) 에 의한 구분은, 원질환이 당뇨병 이외의 고혈압, 신염 (腎炎), 다발성 낭포신, 이식신 (移植腎), 기타인 경우, 요단백/크레아티닌 (Cr) 비를 사용해서 아래와 같이 분류된다.

A1 : 정상 (0.15 g/gCr 미만)

A2 : 경도 단백뇨 (0.15 ∼ 0.49 g/gCr)

A3 : 고도 단백뇨 (0.50 g/gCr 이상)

CKD 진료 가이드 2012 (일본 신장 학회지 2012) 에 의하면, 만성 신장병 (CKD) 의 중증도 분류는, 상기 C, G 및 A 를 사용하여, 예를 들어, 당뇨병 G2A3, 만성 신염 G3bA1 등으로 표기된다.

그러나, 종래, 만성 신장병의 중증도는, GFR 로 구분되는 스테이지만으로 표기되어 있던 것이 고려되어, 만성 신장병의 중증도를 종래와 같이, G1, G2, G3a, G3b, G4 및 G5 라는 스테이지로 표기하는 것도 가능하게 하고 있다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 중증도가 낮은, 조기의 만성 신장병 환자에게 투여된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G3b 이하, 바람직하게는 스테이지 G2 또는 그 이하의 만성 신장병 환자에게 투여된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G2 이상 스테이지 G3b 이하 (예를 들어, 스테이지 G2 및 스테이지 G3a ; 또는 스테이지 G2, 스테이지 G3a 및 스테이지 G3b) 인 만성 신장병 환자에게 투여된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G3b 이하로서, 미량 알부민뇨인 만성 신장병 환자, 바람직하게는 스테이지 G2 로서, 미량 알부민뇨인 만성 신장병 환자에게 투여된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G2 이상 스테이지 G3b 이하 (예를 들어, 스테이지 G2 및 스테이지 G3a ; 또는 스테이지 G2, 스테이지 G3a 및 스테이지 G3b) 로서, 미량 알부민뇨인 만성 신장병 환자에게 투여된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G3b 이하로서, 요중 단백 배설량이 3.5 g/gCr 미만인 만성 신장병 환자, 바람직하게는 스테이지 G2 로서, 요중 단백 배설량이 3.5 g/gCr 미만인 만성 신장병 환자에게 투여된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G2 이상 스테이지 G3b 이하 (예를 들어, 스테이지 G2 및 스테이지 G3a ; 또는 스테이지 G2, 스테이지 G3a 및 스테이지 G3b) 로서, 요중 단백 배설량이 3.5 g/gCr 미만인 만성 신장병 환자에게 투여된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 진행성의 만성 신장병 환자에게 투여된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 고혈압을 수반하는 만성 신장병 환자에게 투여된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, CKD 진료 가이드에 따른 치료를 실시하는 환자에게 투여된다. 예를 들어, CKD 진료 가이드에 따른 혈압 관리 (ARB 나 ACE 저해약 등의 RA 계 억제약, 이뇨약, Ca 길항약의 투여 등), 단백뇨 대책 (RA 계 억제약의 투여 등), 혈당치 관리 (α 글루코시다아제 저해제의 투여 등), 지질 관리 (스타틴, 피브레이트의 투여 등), 빈혈 관리 (에리트로포이에틴의 투여 등) 및/또는 뼈·미네랄 대책 (비스포스포네이트의 투여 등) 을 실시하는 환자에게 투여된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 혈압 강하약 (예를 들어, ARB, ACE 저해약, 이뇨약, Ca 길항약) 과 병용된다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 석유계 탄화수소 유래의 구형 미립 다공질 탄소를 고온에서 산화 및 환원 처리하여 얻은 구형 흡착탄 (쿠레메진 (등록상표) 으로서 일본으로 판매되고 있다) 과 병용된다.

본 발명의 다른 실시형태의 예로는 아래의 것을 들 수 있다.

1-1) 만성 신장병에 걸려 있는 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 에 있어서의 신장 보호 방법으로서, 신장 보호가 필요한 대상에게 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법 ;

1-2) 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 에 있어서의 만성 신장병에 수반하는 아시도시스의 억제 또는 산성뇨의 개선 방법으로서, 만성 신장병에 수반하는 아시도시스의 억제가 필요한 대상에게 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 투여하는 것을 포함하여, 그 대상의 신장 내에서 RAS 활성화가 억제되는, 방법 ;

1-3) 만성 신장병에 걸려 있는 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 의 신장에 있어서의 산화 스트레스의 억제 방법으로서, 산화 스트레스의 억제가 필요한 대상에게 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는 방법 ;

1-4) 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 에 있어서의 사구체 여과 기능을 판정하는 방법으로서, 그 사구체 여과 기능의 판정이 필요한 대상에게 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물을 투여하는 것, 해당 예전 (豫前) 및 그 투여 후의 요의 pH 를 측정하는 것, 그 투여 후의 요의 pH 와 그 투여 전의 요의 pH 의 차를 산출하는 것을 포함하는 방법 (예를 들어, 그 차가 -1 이하일 때, eGFR 은 50 미만으로 판정하고, 1 이상일 때, eGFR 은 50 이상으로 판정한다) ;

2-1) 만성 신장병에 걸려 있는 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 에 있어서의 신장 보호에 사용하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물 ;

2-2) 신내 RAS 활성화를 억제하여, 만성 신장병에 수반하는 아시도시스의 억제 또는 산성뇨의 개선에 사용하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물 ;

2-3) 만성 신장병에 걸려 있는 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 의 신장에 있어서의 산화 스트레스의 억제에 사용하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물 ;

2-4) 사구체 여과 기능의 판정에 사용하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물 ;

3-1) 만성 신장병에 걸려 있는 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 에 있어서의 신장 보호용 의약 조성물을 제조하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 사용 ;

3-2) 신내 RAS 활성화를 억제하여, 만성 신장병에 수반하는 아시도시스의 억제 또는 산성뇨의 개선용 의약 조성물을 제조하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 사용 ;

3-3) 만성 신장병에 걸려 있는 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 의 신장에 있어서의 산화 스트레스의 억제용 의약 조성물을 제조하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 사용 ; 및

3-4) 사구체 여과 기능의 판정용 의약 조성물을 제조하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 사용.

2. 식품 조성물

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 식품 조성물은, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하여, 신장의 보호 또는 건강 유지의 효과를 발휘한다.

일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 식품 조성물은, 신장에 있어서의 산화 스트레스의 억제의 효과를 발휘한다.

유효 성분에 대해서는, 상기「1. 의약 조성물」에서 기재한 유효 성분을 적용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명이 제공하는 식품 조성물은, 시트르산알칼리 금속염 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물, 바람직하게는 시트르산칼륨의 1 수화물 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 및 시트르산나트륨의 2 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 의 혼합물을 함유하는 식품 조성물일 수 있다.

본 발명이 제공하는 식품 조성물 중의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 함량은, 식품의 종류에 따라서 적절히 결정될 수 있다. 식품 조성물의 예에는, 특정 보건용 식품, 기능성 표시 식품, 병원 환자용 식품, 서플리먼트를 들 수 있다. 이들 식품 조성물의 형태로는, 상기 효과를 얻기 위한 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하고, 경구적으로 섭취 가능한 형태이면 특별히 한정되는 것은 아니고, 통상적인 음식품의 형태여도 되고, 상기 의약 조성물에 적용될 수 있는 제제 중, 경구 투여에 적절한 제제, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 현탁제 등의 제제로서 제공되어도 된다. 이들 제제의 구성 및 제조 방법에 대해서는, 본 명세서에 있어서, 상기「1. 의약 조성물」에서 기재한 의약 제제의 구성 및 제조 방법을 그대로 적용할 수 있는 것 이외에, 의약의 제제 기술 분야에서, 그 자체로 공지된 제제 기술을 적용할 수 있다.

예를 들어, 특정 보건용 식품, 기능성 표시 식품, 병원 환자용 식품 또는 서플리먼트의 경우, 1 식분의 식품당, 유효 성분으로서 시트르산칼륨 1 수화물 및 시트르산나트륨 2 수화물을 합계로 1 ∼ 3 g 의 1/3 양을 함유하거나, 또는 유효 성분으로서 탄산수소나트륨을 1 ∼ 6 g 의 1/3 양을 함유하고 있어도 된다. 특정 보건용 식품, 기능성 표시 식품, 병원 환자용 식품 또는 서플리먼트가 정제로서 제공될 경우, 예를 들어, 1 정당, 300 ㎎ ∼ 600 ㎎ 의 정제에, 70 ∼ 80 중량％ 의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하고 있어도 된다.

본 발명이 제공하는 식품 조성물이 제제화되지 않고, 통상적인 음식품의 형태로서 제공될 경우, 당해 식품의 종류에 따라서 당업자가 적절히 제조할 수 있고, 예를 들어, 식품 소재에 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 배합함으로써 제조될 수 있다.

상기 음식품의 형태로는, 음료, 간장, 우유, 요구르트, 된장 등의 액상 또는 유상 (乳狀) 또는 페이스트상 식품 ; 젤리, 구미 등의 반고상 식품 ; 엿, 껌, 두부, 서플리먼트 등의 고상 식품 ; 또는 분말상 식품 등을 들 수 있다.

음료로는, 과즙·과실 음료, 커피 음료, 우롱차 음료, 녹차 음료, 홍차 음료, 보리차 음료, 야채 음료, 소프트 드링크인 탄산 음료, 과실 엑기스들이 음료, 야채 엑기스들이 쥬스, 니어 워터, 스포츠 음료, 다이어트 음료 등을 들 수 있다.

음료에는, 산화 방지제, 향료, 각종 에스테르류, 유기산류, 유기산염류, 무기산류, 무기산염류, 무기염류, 색소류, 유화제, 보존료, 조미료, 감미료, 산미료, 과즙 엑기스류, 야채 엑기스류, 화밀 (花蜜) 엑기스류, pH 조정제, 품질 안정제 등의 첨가제를 단독 또는 조합하여 배합할 수 있다.

상기「1. 의약 조성물」에서 기재한「투여」라는 용어는 본 발명에 관련된「식품 조성물」에도 적용할 수 있고, 또한 본 발명에 관련된「식품 조성물」에 대해서는 용어「투여」를「섭취」로 바꾸어 읽을 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어「투여하다」,「투여되다」등은,「섭취시키다」,「섭취하다」,「섭취되다」등으로 문맥에 따라서 어형 변화시켜 바꾸어 읽을 수 있다.

따라서, 본 발명에 관련된 식품 조성물의 실시형태로는 아래의 것을 들 수 있다.

＜1＞ 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 신장의 건강 유지용의 식품 조성물 ;

＜11＞ 신장의 건강을 유지하는 방법으로서, 신장의 건강 유지가 필요한 대상에게, 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 식품 조성물을 섭취시키는 방법 ;

＜111＞ 신장의 건강 유지용의 식품 조성물을 제조하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 사용.

본 발명에 관련된 식품 조성물은, 그 포장, 용기, 또는 설명서에 신장의 건강 유지 등의 효과가 표시되어 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 실시양태의 다른 예로는 이하 :

(1)

시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 만성 신장병에 있어서의 신장 보호용 의약 조성물 ;

(2)

신장 조직을 보호하는, (1) 에 기재된 의약 조성물 ;

(3)

신장 기능을 유지 또는 개선하는, (1) 또는 (2) 에 기재된 의약 조성물 ;

(4)

요세관 조직을 보호하는, (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(5)

요세관 기능을 유지 또는 개선하는, (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(6)

요 농축능을 유지 또는 개선하는, (1) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(7)

신장에 있어서의 산화 스트레스를 억제하는, (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(8)

시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 고혈압을 수반하는 만성 신장병에 있어서의 아시도시스의 치료 또는 예방용, 또는 산성뇨의 개선용 의약 조성물 ;

(9)

시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이, 시트르산나트륨 또는 그 수화물과, 시트르산칼륨 또는 그 수화물의 혼합물인, (1) ∼ (8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(10)

추가로, 무수 시트르산을 함유하는, (1) ∼ (9) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(11)

시트르산, 시트르산의 의약적으로 허용 가능한 염, 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물이 1 ∼ 3 g/일로 투여되는, (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(12)

시트르산, 시트르산의 의약적으로 허용 가능한 염, 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물이 1 ∼ 1.5 g/일로 투여되는, (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(13)

스테이지 G2 이상 G3b 이하의 만성 신장병 환자에게 투여되는, (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(14)

시트르산, 시트르산의 의약적으로 허용 가능한 염, 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물이 6 주간 이상 투여되는, (1) ∼ (13) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(15)

시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 신장 기능 진단용 의약 조성물 ;

(16)

신장 기능이, 사구체 여과 기능인, (15) 에 기재된 의약 조성물 ;

(17)

만성 신장병 환자에게 투여되고, 만성 신장병 환자의 신장 기능 진단용 의약 조성물인, (15) 또는 (16) 에 기재된 의약 조성물 ;

(18)

시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이, 시트르산나트륨 또는 그 수화물과, 시트르산칼륨 또는 그 수화물의 혼합물인, (15) ∼ (17) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(19)

추가로, 무수 시트르산을 함유하는, (15) ∼ (18) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(20)

시트르산, 시트르산의 의약적으로 허용 가능한 염, 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물이 1 ∼ 3 g/일로 투여되는, (15) ∼ (19) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(21)

시트르산, 시트르산의 의약적으로 허용 가능한 염, 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물이 1 ∼ 1.5 g/일로 투여되는, (15) ∼ (20) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(22)

스테이지 G2 이상 G3b 이하의 만성 신장병 환자에게 투여되는, (15) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

(23)

(15) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 및 인간뇨의 pH 를 측정하기 위한 시험지를 포함하는, 신장 기능 진단용 의약 키트 ;

(24)

(15) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 피검자에게 투여하는 것, 투여 후의 피검자의 요의 pH 를 측정하는 것을 포함하는, 신장 기능의 판정 방법 ;

(25)

투여 후의 피검자의 요가, 투여 후의 최초의 피검자의 요인, (24) 에 기재된 방법 ;

(26)

투여 후의 피검자의 요가, 투여 2 ∼ 5 시간 후의 피검자의 요인, (24) 또는 (25) 에 기재된 방법 ;

(27)

피검자가, 알칼리성화제를 함유하는 의약 조성물이 연속 투여된 만성 신장병 환자인, (24) ∼ (26) 중 어느 하나에 기재된 방법 ;

(28)

피검자가, 알칼리성화제를 함유하는 의약 조성물이 연속 투여된 만성 신장병 환자이고, 알칼리성화제의 연속 투여 전에, (15) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 투여하고, 그 후 채취된 피검자의 요의 pH 값과 비교하여, 알칼리성화제의 연속 투여 후에 (15) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 투여하고, 그 후 채취된 피검자의 요의 pH 값이 높을 경우에 피검자의 신장 기능이 개선되었다고 판정하는, (24) ∼ (27) 중 어느 하나에 기재된 방법 ;

(29)

(15) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 피검자에게 투여하는 것, 투여 전의 피검자의 조조뇨의 pH 및 투여 후의 피검자의 요의 pH 를 측정하는 것을 포함하는, 신장 기능의 판정 방법 ;

(30)

투여 전의 피검자의 조조뇨가, 투여 전의 최후의 피검자의 조조뇨인, (29) 에 기재된 방법 ;

(31)

투여 전의 피검자의 요가, 투여 3 시간 전까지의 피검자의 조조뇨인, (29) 또는 (30) 에 기재된 방법 ;

(32)

투여 후의 피검자의 요가, 투여 후의 최초의 피검자의 요인, (29) ∼ (31) 중 어느 하나에 기재된 방법 ;

(33)

투여 후의 피검자의 요가, 투여 2 ∼ 5 시간 후의 피검자의 요인, (29) ∼ (32) 중 어느 하나에 기재된 방법 ;

(34)

피검자가, 알칼리성화제를 함유하는 의약 조성물이 연속 투여된 만성 신장병 환자인, (29) ∼ (33) 중 어느 하나에 기재된 방법 ;

(35)

피검자가, 알칼리성화제를 함유하는 의약 조성물이 연속 투여된 만성 신장병 환자이고, 연속 투여 후와 연속 투여 전을 비교하여, (15) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물의 투여 후의 피검자의 요의 pH 로부터 (15) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물의 투여 전의 피검자의 조조뇨의 pH 를 뺀 차가 클 경우에 피검자의 신장 기능이 개선되었다고 판정하는, (29) ∼ (34) 중 어느 하나에 기재된 방법 ;

(36)

(15) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물의 투여 후의 피검자의 요의 pH 로부터 (15) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물의 투여 전의 피검자의 조조뇨의 pH 를 뺀 차가 -1 이하인 경우 eGFR 이 50 미만으로 판정하는, (29) ∼ (35) 중 어느 하나에 기재된 방법 ; 및

(37)

(15) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물의 투여 후의 피검자의 요의 pH 로부터 (15) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물의 투여 전의 피검자의 조조뇨의 pH 를 뺀 차가 1 이상인 경우 eGFR 이 50 이상으로 판정하는, (29) ∼ (36) 중 어느 하나에 기재된 방법,

을 들 수 있다.

이하, 실시예에 의해서 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예

경구 알칼리성화제인 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 및 중조 제제의 경구 투여에 의한 효과를 검토하기 위해서, 인간 임상 시험을 실시하였다.

1. 방법

스테이지 G2 ∼ G3b 의 만성 신장병 환자 (eGFR : 30 ∼ 89 ㎖/분/1.73 ㎡) 47 명을 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군 (A 군 : 16 명), 중조 (탄산수소나트륨) 제제 투여군 (B 군 : 16 명) 및 컨트롤군 (C 군 : 15 명) 으로 무작위로 나누었다. 각 군에, 연령, 성별, 당뇨병의 유무, eGFR 이 치우치지 않도록 환자를 할당하였다. 각 군에는,「CKD 진료 가이드-치료의 정리」에 기초하는 치료 (이하, 표준 치료라고 칭한다) 를 행하였다.

컨트롤군에는 알칼리성화제를 투여하지 않았다. A 군에는, 시트르산칼륨 (C₆H₅K₃O₇·H₂O) 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 수화물 (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) 195.0 ㎎를 함유하는 정제를 1 일 3 정, 1 일 3 회 (아침, 낮, 저녁), 24 주간 경구 투여하였다. 또한, 시간 경과적으로 조조뇨의 pH 관리를 행하여, 조조뇨가 pH 6.5 미만인 증례에는, 적절히 의사의 판단으로 1 일 6 정, 1 일 3 회 (아침, 낮, 저녁) 까지 증량할 수 있는 것으로 하였다. B 군에는, 탄산수소나트륨 500 ㎎ 을 함유하는 정제를 1 일 3 정, 1 일 3 회 (아침, 낮, 저녁), 24 주간 경구 투여하였다. 또한, 시간 경과적으로 조조뇨의 pH 관리를 행하여, 조조뇨가 pH 6.5 미만인 증례에는, 적절히 의사의 판단으로 1 일 6 정, 1 일 3 회 (아침, 낮, 저녁) 까지 증량할 수 있는 것으로 하였다.

투여 개시 전, 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주의 조조뇨, 수시뇨 및 혈액을 채취하고, 각 검체는 -80 ℃ 에서 보존하였다.

요 중의 8-OHdG 농도, 안지오텐시노겐 농도는, ELISA 법으로 측정하였다.

혈청의 철 농도는 니트로소 PSAP 법으로, 페리틴 농도는 CLEIA (화학 발광 효소 면역 측정법) 법으로 측정하였다.

요 중의 β₂-마이크로글로불린량을, LZ 테스트 '에이켄' β₂-M 및 LZ-β₂-M 표준 U '에이켄' (에이켄 화학, 토쿄, 일본) 을 사용한 라텍스 응집 면역법으로 측정하였다.

요의 삼투압은 빙점 강하법을 이용하여 측정하였다.

요 중의 알부민 농도, 단백질 농도는, 면역 비탁법, 비색법을 이용하여 측정하였다.

요 중의 크레아티닌 농도는, 효소법에 의해서 측정하였다.

통계 해석은, 군간 비교에는 Mann-Whitney 검정을 사용하고, 시간 경과적 변화의 비교에는 Wilcoxon 검정을 사용하였다. 또, 상관성에 관해서는 Pearson 검정을 사용하였다.

2. 결과

측정 결과로부터, A 군 (시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군), B 군 (탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (컨트롤군) 의 각 환자에 대해서, 아래의 것을 산출하였다 :

(ⅰ) 투여 개시 전의 조조뇨 중의 8-OHdG 및 안지오텐시노겐의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값

(ⅱ) 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주의 조조뇨 중의 8-OHdG 및 안지오텐시노겐의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값

(ⅲ) 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 조조뇨 중의 8-OHdG 의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값과, 투여 개시 전의 조조뇨 중의 8-OHdG 의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값의 비 (투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 조조뇨 중의 8-OHdG 의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값/투여 개시 전의 조조뇨 중의 8-OHdG 의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값)

(ⅳ) 투여 개시 전의 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린 및 알부민의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값

(ⅴ) 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주의 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린 및 알부민의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값

(ⅵ) 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린 및 알부민의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값으로부터, 투여 개시 전의 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린 및 알부민의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값을 뺀 차 (투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린 및 알부민의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값 － 투여 개시 전의 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린 및 알부민의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 뺀 값)

(ⅶ) 투여 개시 전의 수시뇨 중의 알부민 및 단백질의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값

(ⅷ) 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주의 조조뇨 중의 알부민 및 단백질의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값

(ⅸ) 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 조조뇨 중의 알부민 및 단백질의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값으로부터, 투여 개시 전의 조조뇨 중의 알부민 및 단백질의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값을 뺀 차 (투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 조조뇨 중의 알부민 및 단백질의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값 － 투여 개시 전의 조조뇨 중의 알부민 및 단백질의 각 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 뺀 값)

(ⅹ) 투여 개시 전의 조조뇨의 삼투압값

(ⅹⅰ) 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주의 조조뇨의 각 삼투압값

그리고, 상기 (i) ∼ (ⅶ) 에 대해서, 각 군의 평균치와 SD 를 산출하였다.

결과를 아래의 표에 나타내었다. 또한, 표 중 및 도면 중에서는, A 군 : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군을 "Citrate", B 군 : 탄산수소나트륨 제제 투여군을 "Bicarbonate" 로 기재하였다.

표 1 에, 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 조조뇨 중의 8-OHdG 의 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값과, 투여 개시 전의 조조뇨 중의 8-OHdG 의 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값의 비 (％) 를 나타낸다.

A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는, B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 과 비교하여, 투여 6, 12 및 24 주 후의 조조뇨 중의 8-OHdG 의 농도가 낮은 값이었다 (표 1 참조). A 군에서는, B 군, C 군과 비교하여, 투여 6 ∼ 24 주에 있어서의 조조뇨 중 8-OHdG 의 농도는 유의하게 저하되었다 (표 1 참조). 요 중의 8-OHdG 농도는, 조직 장해의 지표인 8-OHdG 의 신장에 있어서의 축적을 반영한다. 상기 결과로부터, 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여가, 만성 신장병 환자의 신장에서의 산화 스트레스의 억제에 유용한 것, 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여에 의해서, 신장 조직 보호 효과가 발휘되는 것이 나타났다.

표 2 에, 투여 개시 전, 투여 후 6, 12, 24 주 및 6 ∼ 24 주에 있어서의, 조조뇨 중의 안지오텐시노겐량을 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값 (㎍/gCr) 을 나타낸다.

B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 에서는, A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 과 비교하여, 투여 6 ∼ 24 주에 있어서의 조조뇨 중 안지오텐시노겐의 농도가 유의하게 높은 값이었다 (표 2 참조). 탄산수소나트륨 투여는, 신장 내 레닌·안지오텐신계를 항진 시키는 방향으로 작용하는 한편, 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여는, 그와 같은 작용이 없는 것이 나타났다.

표 3 에, 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린의 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값으로부터, 투여 개시 전의 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린의 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값을 뺀 차 (㎍/gCr) 를 나타낸다.

A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는, C 군 (Control : 컨트롤군) 과 비교하여, 투여 6 ∼ 24 주의 조조뇨 중의 β₂-마이크로글로불린의 농도가 낮은 값인 경향이 확인되었다 (표 3 참조). 이와 같은 경향은 B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 에서는 확인되지 않았다 (표 3 참조). 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여는, 컨트롤군과 비교하여, 요세관 조직 보호 효과를 발휘하는 것이 시사되었다.

표 4 에, 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 조조뇨 중 알부민의 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값으로부터, 투여 개시 전의 조조뇨 중의 알부민의 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값을 뺀 차 (㎎/gCr) 를 나타낸다.

A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는, 투여 개시 전과 비교하여 투여 후의 조조뇨 중의 알부민 농도가 낮은 값이 되는 경향이 확인되었다. 이와 같은 경향은, B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 에서는 확인되지 않았다 (표 4 참조).

또, A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는, B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 과 비교하여, 투여 6 ∼ 24 주의 조조뇨 중의 알부민의 농도가 유의하게 낮은 값이었다 (표 4 참조). 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여에 의해서 신장 기능이 보호되는 것이 나타났다.

표 5 에, 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 수시뇨 중 알부민의 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값으로부터, 투여 개시 전의 수시뇨 중의 알부민의 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값을 뺀 차 (㎎/gCr) 를 나타낸다.

A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는, 투여 개시 전과 비교하여 투여 후의 수시뇨 중의 알부민 농도가 낮은 값이 되는 경향이 확인되었다. 이와 같은 경향은, B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 에서는 확인되지 않았다 (표 5 참조).

또, A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는, B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 과 비교하여, 투여 6 ∼ 24 주의 조조뇨 중의 알부민의 농도가 낮은 값이었다 (표 5 참조). 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여에 의해서, 신장 기능이 보호되는 것이 나타났다.

시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여에 의해서, 조조뇨에 있어서도 (표 4 참조), 수시뇨에 있어서도 (표 5 참조), C 군 (Control : 컨트롤군) 과 비교하여 요 중 알부민 농도의 저하가 확인된 점에서, 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제는, 하루 종일 신장 기능 보호 효과를 발휘하는 것이 나타났다.

표 6 에, 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 수시뇨 중의 단백질의 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값으로부터, 투여 개시 전의 수시뇨 중의 단백질의 농도를 요 중 크레아티닌 농도로 나눈 값을 뺀 차 (㎎/gCr) 를 나타낸다.

A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는, 투여 개시 전과 비교하여 투여 후의 수시뇨 중의 단백질 농도가 낮은 값이 되는 경향이 확인되었다. 이와 같은 경향은, B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 에서는 확인되지 않았다 (표 6 참조).

또, A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는, B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 과 비교하여, 투여 6 ∼ 24 주의 조조뇨 중의 단백질의 농도가 낮은 값이고, 신장 기능이 보호되는 것이 나타났다.

표 7 에, 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 조조뇨의 삼투압값 (mOsm/㎏ H2O) 을 나타낸다.

A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는, 투여 개시 전과 비교하여 투여 후의 조조뇨의 삼투압이 유지 또는 높아지는 경향이 확인되었다. B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 에 있어서도, 투여 개시 전과 비교하여 투여 후의 조조뇨의 삼투압이 유지되는 경향이 확인되었지만, C 군 (Control : 컨트롤군) 에서는 투여 개시 전과 비교하여 투여 후의 조조뇨의 삼투압이 저하되는 경향이 확인되었다 (표 7 참조).

시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여에 의해서, 요세관 기능으로서의 요 농축능이 유지 또는 개선되는 것이 시사되었다.

또, A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군), B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 의 각각에 대해서, 아침의 약제 복용 2 ∼ 5 시간 후에 채취한 요 (수시뇨 : 도 1 ∼ 3 중의 Spot) 의 pH 를 측정하고, eGFR 의 관계를 플롯하였다 (도 1 ∼ 3). 또, 아침의 약제 복용 2 ∼ 5 시간 후에 채취한 요 (수시뇨) 의 pH 와 조조뇨의 pH 를 측정하고, 그 차 (수시뇨의 pH － 조조뇨의 pH : 도 4 ∼ 6 중의 Spot － Morning) 와 eGFR 의 관계를 플롯하였다 (도 4 ∼ 6). 그 결과, A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서만,「수시뇨의 pH」의 값과 eGFR 의 관계에서 유의한 상관 관계가 확인되고 (도 2),「수시뇨의 pH － 조조뇨의 pH」의 값과 eGFR 의 관계에서 유의한 상관 관계가 확인되었다 (도 5).

산업상 이용가능성

본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서, 신장이 보호되고, 요세관 기능이 유지 또는 개선된다. 또, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 의해서 신장의 기능이 평가된다.

Claims (14)

1. 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 만성 신장병에 있어서의 신장 보호용 의약 조성물로서, 정제인, 의약 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,
   신장 조직을 보호하는, 의약 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   신장 기능을 유지 또는 개선하는, 의약 조성물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   요세관 조직을 보호하는, 의약 조성물.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   요세관 기능을 유지 또는 개선하는, 의약 조성물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   요 농축능을 유지 또는 개선하는, 의약 조성물.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
   신장에 있어서의 산화 스트레스를 억제하는, 의약 조성물.
8. 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 고혈압을 수반하는 만성 신장병에 있어서의 아시도시스의 치료 또는 예방용, 또는 산성뇨의 개선용 의약 조성물.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
   시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이, 시트르산나트륨 또는 그 수화물과, 시트르산칼륨 또는 그 수화물의 혼합물인, 의약 조성물.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 무수 시트르산을 함유하는, 의약 조성물.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    시트르산, 시트르산의 의약적으로 허용 가능한 염, 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물이 1 ∼ 3 g/일로 투여되는, 의약 조성물.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    시트르산, 시트르산의 의약적으로 허용 가능한 염, 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물이 1 ∼ 1.5 g/일로 투여되는, 의약 조성물.
13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스테이지 G2 이상 G3b 이하의 만성 신장병 환자에게 투여되는, 의약 조성물.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    시트르산, 시트르산의 의약적으로 허용 가능한 염, 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물이 6 주간 이상 투여되는, 의약 조성물.

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