KR20210078331A - 가교용 조성물 및 이를 이용한 중합체의 제조 방법 - Google Patents

가교용 조성물 및 이를 이용한 중합체의 제조 방법 Download PDF

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KR20210078331A
KR20210078331A KR1020190170215A KR20190170215A KR20210078331A KR 20210078331 A KR20210078331 A KR 20210078331A KR 1020190170215 A KR1020190170215 A KR 1020190170215A KR 20190170215 A KR20190170215 A KR 20190170215A KR 20210078331 A KR20210078331 A KR 20210078331A
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Abstract

하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 가교용 조성물 및 이를 이용하여 가교된 중합체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00016

상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬, 히드록시, 및 카복시로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이며, n은 1 내지 10의 정수이다.

Description

가교용 조성물 및 이를 이용한 중합체의 제조 방법{Composition for cross-linking and implant for in vivo insertion using the same}
가교용 조성물 및 이를 이용한 중합체의 제조 방법에 관한 것이다.
체내 삽입용 보형물은 생체 재료로서 실제 생체 조직 또는 장기와 유사한 물리적 특성(강도, 점도 등)을 가져야 한다. 그러나 생체적합성(biocompatibility) 재료는 여전히 부족하다. 예를 들어, 유방 재건술에 사용되는 보형물의 경우, 체내에서 보형물 주변의 과도한 피막 형성으로 인해 구형구축 현상이 발생하여 재수술의 가장 큰 원인이 된다. 이러한 현상의 원인으로는 보형물에 의한 이물 반응 및 절개 시 감염 등이 있다.
EGDMA(ethyleneglycol dimathacrylate)는 보형물의 제조를 위해 현재 많이 사용되고 있는 가교제이다. EGDMA는 고분자 사슬 사이에서 가교 역할을 하는 물질로서 수지의 굳기나 탄력성 등 기계적 강도와 화학적 안정성을 높이기 위해 주로 사용된다. 그러나, EGDMA는 체내에서 에스테라제(esterase)에 의해 분해되어 에틸렌 글리콜을 형성할 수 있다. 에틸렌 글리콜은 자동차 부동액으로 널리 사용되는 화합물로서, 순수한 상태에서 냄새와 색이 없고 단맛이 나는 독성 물질로 알려져 있다. 따라서, EGDMA를 사용한 보형물 제조 시 제조자는 이러한 독성에 노출될 수 있으며, 보형물을 인체에 삽입한 후 체내에서도 에틸렌 글리콜에 의한 독성이 발생할 위험성이 있다.
이러한 기술적 배경 하에서, 상술한 안전성 문제를 해결하기 위한 연구가 지속적으로 있어왔으나(한국 등록특허 제10-1182217호), 아직 이를 해결하기에는 미비한 실정이다.
가교용 조성물을 제공한다.
가교용 조성물을 이용한 중합체의 제조 방법을 제공한다.
일 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 가교용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
.
상기 화학식 1의 화합물은 탄소 간의 이중결합을 2 개 포함하여 이를 통해 가교 결합(cross-linked bond)을 형성할 수 있다. 따라서, 상기 화학식 1의 화합물은 가교제일 수 있다. 상기 용어 "가교제"는 고분자를 상호 간에 화학적으로 결합시켜 3차원의 망상 구조의 고분자로 만드는 물질을 의미할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의의 치환기를 가질 수 있다. 상기 "치환"은 화합물의 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 다른 치환기로 바뀌는 것을 의미하며, 치환되는 위치는 수소 원자가 치환되는 위치 즉, 치환기가 치환 가능한 위치라면 한정되지 않는다. 상기 치환이 2 이상인 경우, 각 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐(클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로), 메틸, 에틸, 프로필, 부틸과 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 니트로, 티올, 티오에테르, 이민, 이미드, 아미딘, 구아니딘, 에나민, 아미노카보닐, 아실아미노, 포스포네이토, 포스핀, 티오카보닐, 설포닐, 설폰, 설폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 우레아, 우레탄, 옥심, 하이드록실 아민, 알콕시아민, 아랄콕시아민, N-옥시드, 히드라진, 히드라지드, 히드라존, 아지드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 시아네이트, 및 티오시아네이트 중 선택된 어느 하나일 수 있다. 상기 치환기는 C1 내지 C5 또는 C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C5 또는 C1 내지 C10의 알케닐, C1 내지 C5 또는 C1 내지 C10의 알키닐, 하이드록시, C1 내지 C5 또는 C1 내지 C10의 알콕시, C1 내지 C5 또는 C1 내지 C10의 알킬아미노, C1 내지 C5 또는 C1 내지 C10의 카복시알킬 또는 티올일 수 있다. 예를 들어, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬, 히드록시, 및 카복시(-COOH)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다. 예를 들어, 상기 R1 및 R2는 둘 모두 수소이다.
상기 치환기는 임의의 치환기에 다른 치환기가 추가적으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 "치환 또는 비치환된"은 중수소; 할로겐기; 히드록시기; 알킬기; 시클로알킬기; 알콕시기; 아릴옥시기; 알케닐기; 아릴기; 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되었거나, 상기 예시된 치환기 중 2 이상의 치환기가 연결된 치환기로 치환되거나, 또는 어떠한 치환기도 갖지 않는 것을 의미한다.
상기 화학식 1의 화합물에서, 상기 n은 임의의 정수일 수 있다. 예를 들어, 상기 n은 1, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10의 정수이다.
상기 화학식 1의 화합물에 의해 가교된 생성물은 중합체일 수 있다. 상기 용어 "중합체"는 1 종 이상의 단량체를 중합함으로써 제조된 화합물을 의미한다. 예를 들어, 상기 중합체는 단일중합체(homocopolymer) 또는 공중합체(copolymer)이다. 상기 공중합체는 교호 공중합체(alternating copolymer), 블록 공중합체(block copolymer), 랜덤 공중합체(random copolymer), 그라프트 공중합체(graft copolymer), 또는 가교 공중합체(crosslinked copolymer)일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 가교 시 첨가되는 양에 따라 생성물의 기계적 강도, 화학적 안정성 등에 영향을 줄 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물은 기존에 자주 사용되던 가교제인 EGDMA보다 우수한 안전성을 갖는다. EGDMA는 체내에서 에스테라제에 의해 분해 시 부동액의 성분인 에틸렌 글리콜(ethylene glycol)을 형성하여 체내 독성을 유발할 수 있다. 에틸렌 글리콜은 체내로 유입 시 초기에는 중독, 구토 또는 복통을 일으키며, 감소된 의식 수준, 두통 또는 발작을 일으킬 수 있다. 상기 에틸렌 글리콜이 만성으로 체내에 유입되는 경우 신부전 또는 뇌손상을 유발할 수 있다.
반면, 상기 화학식 1의 화합물은 체내에서 에스테라제에 의해 분해 시 체내에 존재하는 물질 또는 식용으로 사용되는 유기산을 생성할 수 있다. 따라서, 일 실시예에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 인체에 대한 독성이 적기 때문에 상기 화합물을 안전하게 사용하는 것이 가능하다.
상기 화학식 1의 화합물은 조성물에 임의의 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물은 조성물 전체에 대해 0.001 내지 10 몰%(mole percentage), 0.005 내지 10 몰%, 0.01 내지 10 몰%, 0.05 내지 10 몰%, 0.1 내지 10 몰%, 0.5 내지 10 몰%, 1 내지 10 몰%, 5 내지 10 몰%, 0.001 내지 5 몰%, 0.005 내지 5 몰%, 0.01 내지 5 몰%, 0.05 내지 5 몰%, 0.1 내지 5 몰%, 0.5 내지 5 몰%, 1 내지 5 몰%, 5 내지 10 몰%, 0.001 내지 1 몰%, 0.005 내지 1 몰%, 0.01 내지 1 몰%, 0.05 내지 1 몰%, 0.1 내지 1 몰%, 또는 0.5 내지 1 몰%로 포함될 수 있다. 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 다른 가교제에 비해 소량으로도 충분한 가교결합을 형성할 수 있으므로 다른 가교제보다 더욱 안전하고 경제적이다.
상기 조성물은 하나 이상의 단량체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 단량체는 중합이 가능한 임의의 단량체일 수 있다. 상기 단량체는 비닐기를 갖는 화합물일 수 있다. 상기 비닐기를 갖는 화합물은 아크릴레이트, 2-히드록시에틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 아크릴아미드, 스티렌, 비닐 아세테이트, 에틸렌, 프로필렌, 이소부틸렌, 부타디엔 및 비닐클로리드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 단량체는 단독으로 또는 두 종류 이상을 조합하여 사용될 수 있다.
상기 조성물은 체내 삽입용 보형물을 제조하기 위한 것일 수 있다. 상기 용어 "체내 삽입용 보형물"은 손상 또는 결손된 생체 조직의 재건이나 대체, 미용을 위한 성형의 용도, 또는 치료를 위해 신체 내에 삽입하는 구조물일 수 있다. 예를 들어, 상기 체내 삽입용 보형물은 고체 형태의 구조물 또는 유동성을 가진 밀폐된 주머니 형태의 구조물과 같은 형태이다. 상기 체내 삽입용 보형물은 간략히 보형물이라고도 한다.
상기 체내 삽입용 보형물은 필러일 수 있다. 상기 필러는 개체(subject)의 피부에 형성된 주름, 함몰, 흉터 등의 개선 또는 치료를 위해 사용되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 필러는 이마, 미간, 팔자주름과 같은 주름의 개선, 코 높임, 피부 국소부 부피의 증가, 흉터 부위 개선 등의 목적을 위해 피부에 주입하기 위한 생체적합성 물질을 의미할 수 있다.
상기 체내 삽입용 보형물은 인체의 임의의 위치에 충진되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 보형물은 연부 조직(soft tissue)에 충진될 수 있다. 상기 연부 조직은 인체의 결합조직 중에서 연골, 뼈, 혈액, 조혈조직을 제외한 나머지를 의미한다. 예를 들어, 연부 조직은 근육, 인대, 지방, 혈관, 신경, 힘줄, 섬유조직, 또는 활막조직일 수 있다. 상기 연부 조직은 유방, 엉덩이, 다리, 또는 안면의 연부조직일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물은 하이드로겔을 형성하는 것일 수 있다. 상기 용어 "하이드로겔(hydrogel)"은 물을 분산매로 하는 겔을 의미한다. 예를 들어, 상기 하이드로겔은 하이드로졸이 냉각으로 인하여 유동성을 상실하거나, 3차원 망목 구조와 미결정 구조를 갖는 친수성 고분자가 물을 함유하여 형성될 수 있다. 일 실시예에 따르면, 상기 하이드로겔은 상기 화학식 1의 화합물이 2-히드록시에틸메타크릴레이트, 아크릴아미드에 의해 형성된 고분자를 가교결합하여 형성될 수 있다.
다른 양상은 하기 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 단량체를 중합시키는 단계를 포함하는, 가교된 중합체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
.
상기 조성물에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 상술한 바와 같다.
상기 가교된 중합체는 체내 삽입용 보형물일 수 있다.
상기 중합시키는 단계는 라디칼(radical) 반응에 의한 것일 수 있다. 상기 라디칼 반응은 개시(initiation), 전개(propagation), 및 종결(termination) 단계를 거칠 수 있다.
상기 라디칼 반응은 라디칼을 생성하는 임의의 방식으로 일어날 수 있다. 상기 라디칼 반응은 라디칼 개시제에 의해 개시될 수 있다. 예를 들어, 상기 라디칼 개시제는 과산화물, 산화-환원제, 아조 화합물, 유기금속시약이 있다. 또한, 상기 라디칼 반응은 열, 빛, 자외선 혹은 고에너지 조사에 의해 개시될 수 있다. 상기 과산화물은 암모늄 퍼설페이트(ammonium persulfate: APS), 소듐 퍼설페이트, 포타슘 퍼설페이트, 칼슘 퍼설페이트, 마그네슘 퍼설페이트, 소듐 하이드로설파이트(sodium hydrosulfite), 소듐 바이설페이트(sodium bisulfate), 과산화수소, 벤조일퍼옥사이드, 디쿠밀퍼옥사이드, t-부틸하이드로퍼옥사이드, t-부틸퍼옥시벤조에이트(BPB), 디(4-t-부틸시클로헥실)퍼옥시디카르보네이트(PERKADOX16)일 수 있다. 상기 아조 화합물은 아조비스(이소부티로니트릴)(AIBN), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴)(V65), 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)(V70), 디메틸2,2'-아조비스(2-메틸프로피오네이트)(V601), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴)(V59), 1,1'-아조비스(시클로헥산-1-카르보니트릴)(V40), 2,2'-아조비스[N-(2-프로펜일)-2-메틸프로피온아미드](VF096), 2,2'-아조비스(N-부틸-2-메틸프로피온아미드)(VAm110)일 수 있다. 상기 라디칼 개시제는 단독으로 또는 병용하여 사용될 수 있다. 상기 라디칼 개시제는 열, 빛, 자외선 혹은 고에너지 조사에 의해 라디칼을 형성하는 것일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 가교제로서 체내에서 분해되더라도 독성을 유발하지 않으므로 기존에 사용되던 가교제보다 안전성이 우수하다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물은 소량으로도 충분한 가교 결합을 일으키므로 안전성이 더욱 우수하며 경제적이다. 따라서, 상기 화학식 1의 화합물은 범용 가교제로서 사용될 수 있으며, 특히 생체적합성이 뛰어나므로 체내 삽입용 보형물 제조 시 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 2-옥소-2-(비닐옥시) 에틸 아크릴레이트의 생성 여부를 확인하기 위한 NMR 결과이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. OVEA(2-oxo-2-(vinyloxy) ethyl acrylate)의 합성
Figure pat00003
반응 용기에 아크릴산 (Sigma-Aldrich) 9.52 ml와 용매인 아세토니트릴 250 ml를 혼합하였다. 혼합된 용액에 트리에틸아민 (TCI) 48 ml를 천천히 적가하였다. 그 다음 비닐 클로로아세테이트 (Sigma-Aldrich)를 천천히 적가하였다. 상기 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응을 종결한 후, 메틸렌 클로리드 (삼전)를 이용하여 추출하였다. 이어서 용매를 제거한 후 분별증류로 정제하여 OVEA (2-oxo-2-(vinyloxy) ethyl acrylate)를 수득하였다. 상기 합성된 OVEA의 NMR 데이터를 도 1에 나타내었다.
비교예 1. EGDMA(Ethylene glycol dimethylacrylate)의 준비
OVEA와 비교하기 위해 현재 가교제로 주로 사용되는 EGDMA를 Aldrich 사에서 구매하였다.
실시예 2. OVEA를 이용한 가교 결합 확인
2-1. OVEA를 이용한 폴리스티렌의 가교 결합
Figure pat00004
반응 용기에 스티렌 (Sigma-Aldrich) 4.58 ml와 OVEA 55.9 μl(1 몰%)을 혼합하였다. 이 때 스테인레스 니들 (stainless needle)을 이용하여 N2 가스를 플러싱 (flushing)하였다. 반응 개시제인 AIBN (12 wt% in act/ Sigma-Aldrich) 2.75 ml 을 첨가하고 75 ℃에서 교반하였다. 생성물의 생성 여부를 IR (infrared spectroscopy) 및 SEM (scanning electron microscopy) 자료로 확인하였다 (미도시).
2-2. OVEA를 이용한 폴리아크릴산의 가교 결합
Figure pat00005
반응 용기에 아크릴산 (Sigma-Aldrich) 2.75 ml와 OVEA 55.9 μl(1 몰%)을 혼합하였다. 이 때 스테인레스 니들을 이용하여 N2 가스를 플러싱하였다. 반응 개시제인 AIBN (12 wt% in act/Sigma-Aldrich) 2.75 ml을 첨가하고 75℃에서 교반하여 생성물을 수득하였다. 생성물의 생성 여부를 IR 및 SEM 자료로 확인하였다 (미도시).
2-3. OVEA를 이용한 폴리메틸메타크릴레이트의 가교 결합
Figure pat00006
반응 용기에 메틸메타크릴레이트 (Sigma-Aldrich) 4.27 ml와 OVEA 55.9 μl(1 몰%)을 혼합하였다. 이 때 스테인레스 니들을 이용하여 N2 가스를 플러싱하였다. 반응 개시제인 AIBN (12 wt% in act/Sigma-Aldrich) 2.75 ml을 첨가하고 75℃에서 교반하여 생성물을 수득하였다. 생성물의 생성 여부를 IR 및 SEM 자료로 확인하였다 (미도시).
비교예 2. EGDMA를 이용한 가교 결합 확인
2-1. EGDMA를 이용한 폴리스티렌의 가교 결합
Figure pat00007
반응 용기에 스티렌 (Sigma-Aldrich) 4.58 ml와 EGDMA 75.51 μl(1 몰%)을 혼합하였다. 이 때 스테인레스 니들을 이용하여 N2 가스를 플러싱하였다. 반응 개시제인 AIBN (12 wt% in act/Sigma-Aldrich) 2.75 ml을 첨가하고 75℃에서 교반하여 생성물을 수득하였다. 생성물의 생성 여부를 IR 및 SEM 자료로 확인하였다 (미도시).
2-2. EGDMA를 이용한 폴리아크릴산의 가교 결합
Figure pat00008
반응 용기에 아크릴산 (Sigma-Aldrich) 2.75 ml와 EGDMA 75.51 μl(1 몰%)을 혼합하였다. 이 때 스테인레스 니들을 이용하여 N2 가스를 플러싱하였다. 반응 개시제인 AIBN (12 wt% in act/Sigma-Aldrich) 2.75 ml을 첨가하고 75℃에서 교반하여 생성물을 수득하였다. 생성물의 생성 여부를 IR 및 SEM 자료로 확인하였다 (미도시).
2-3. EGDMA를 이용한 폴리메틸메타크릴레이트의 가교 결합
Figure pat00009
반응 용기에 메틸메타크릴레이트 (Sigma-Aldrich) 4.27 ml와 EGDMA 75.51 μl(1 몰%)을 혼합하였다. 이 때 스테인레스 니들을 이용하여 N2 가스를 플러싱하였다. 반응 개시제인 AIBN (12 wt% in act/Sigma-Aldrich) 2.75 ml을 첨가하고 75℃에서 교반하여 생성물을 수득하였다. 생성물의 생성 여부를 IR 및 SEM 자료로 확인하였다 (미도시).
실시예 3. OVEA의 가교 결합에 의한 하이드로겔의 형성 확인
3-1. OVEA의 가교 결합에 의한 2-히드록시에틸메타크릴레이트의 하이드로겔의 형성 확인
Figure pat00010
반응 용기에 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (2-hydroxyethyl methacrylate: HEMA)와 증류수 (D.W)를 넣어 용해시켰다. 반응 용기 내부를 N2 가스로 플러싱하였다. OVEA를 설정한 농도만큼 첨가하였다. 바이알 (vial)에 암모늄 퍼설페이트 (ammonium persulfate)를 먼저 증류수에 용해시킨 후, 테트라메틸에틸렌디아민 (tetramethylethylenediamine: TEMED)을 혼합하였다. 혼합한 용액을 상기 반응 용기에 첨가하였다. OVEA의 농도에 따라 반응시간을 조절하면서 생성물을 수득하였다. 생성물의 생성 여부를 IR 및 SEM 자료로 확인하였다 (미도시).
3-2. OVEA의 가교 결합에 의한 아크릴아미드의 하이드로겔의 형성 확인
Figure pat00011
반응 용기에 아크릴아미드와 증류수를 넣어 용해시켰다. 반응 용기 내부를 N2 가스로 플러싱하였다. OVEA를 설정한 농도만큼 첨가하였다. 바이알에 암모늄 퍼설페이트를 먼저 증류수에 용해시킨 후, 테트라메틸에틸렌디아민을 혼합하였다. 혼합한 용액을 상기 반응 용기에 첨가하였다. OVEA의 농도에 따라 반응시간을 조절하면서 생성물을 수득하였다. 생성물의 생성 여부를 IR 및 SEM 자료로 확인하였다 (미도시).
비교예 3. EGDMA의 가교 결합에 의한 하이드로젤의 형성 확인
3-1. EGDMA의 가교 결합에 의한 2-히드록시에틸메타크릴레이트의 하이드로겔의 형성 확인
Figure pat00012
반응 용기에 2-히드록시에틸 메타크릴레이트와 증류수를 넣어 용해시켰다. 반응 용기 내부를 N2 가스로 플러싱하였다. EGDMA를 설정한 농도만큼 첨가하였다. 바이알에 암모늄 퍼설페이트를 먼저 증류수에 용해시킨 후, 테트라메틸에틸렌디아민을 혼합하였다. 혼합한 용액을 상기 반응 용기에 첨가하였다. OVEA의 농도에 따라 반응시간을 조절하면서 생성물을 수득하였다. 생성물의 생성 여부를 IR 및 SEM 자료로 확인하였다 (미도시).
3-2. EGDMA의 가교 결합에 의한 아크릴아미드의 하이드로겔의 형성 확인
Figure pat00013
반응 용기에 아크릴아미드와 증류수를 넣어 용해시켰다. 반응 용기 내부를 N2 가스로 플러싱하였다. EGDMA를 설정한 농도만큼 첨가하였다. 바이알에 암모늄 퍼설페이트를 먼저 증류수에 용해시킨 후, 테트라메틸에틸렌디아민을 혼합하였다. 혼합한 용액을 상기 반응 용기에 첨가하였다. OVEA의 농도에 따라 반응시간을 조절하면서 생성물을 수득하였다. 생성물의 생성 여부를 IR 및 SEM 자료로 확인하였다 (미도시).
실험예 1. OVEA의 안전성 확인
가교제로 OVEA 및 EGDMA를 사용한 중합체의 독성 여부를 확인하기 위해 섬유아세포의 세포 생존율을 평가하였다.
구체적으로, 사람의 복부 지방의 피부에서 분리한 섬유아세포를 4x104 세포/웰의 농도로 96웰 플레이트에 분주하고, 24 시간 후에 상기 각 실시예 및 비교예의 화합물을 세포용 배지에 넣었다. 24 시간 후 겔과 분리한 배지 추출물 생성물을 각각 처리하였다. 24 시간 후에 100 ㎕의 새로운 세포 배양액으로 교환하고, Cell Counting Kit(Ez-cytox) 용액 10 ㎕를 첨가하여 4 시간 동안 반응시킨 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 무처리 대조군 세포의 생존율을 100%로 하여, 섬유아세포의 생존율을 계산하였다.
그 결과, 하기 표 1(미도시) 및 도 1(미도시)에 나타낸 바와 같이, 가교제로서 OVEA를 사용한 중합체인 실시예 2-1, 실시예 2-2, 실시예 2-3, 실시예 3-1, 및 실시예 3-2의 화합물을 처리한 경우 섬유아세포의 생존율에 유의한 변화가 없었다. 그러나, 가교제로서 EGDMA를 사용한 비교예 2-1, 비교예 2-2, 비교예 2-3, 비교예 3-1 및 비교예 3-2의 화합물을 처리한 경우 섬유아세포의 생존율이 유의하게 감소하였다. 이러한 결과는 기존에 사용되던 가교제인 EGDMA보다 OVEA가 더 안전한 가교제임을 나타낸다.
실험예 2. OVEA 및 EGDMA의 농도에 따른 가교 여부 확인
EGDMA는 알레르기 또는 호흡기 자극과 같은 독성이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 소량의 가교제를 사용할수록 가교제가 인체에 미치는 독성은 적어진다. OVEA 및 EGDMA가 가교된 중합체를 형성할 수 있는 농도를 확인하기 위해 가교제의 농도별로 가교 결합 여부를 평가하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 3의 실험과정과 동일하되, OVEA 및 EGDMA의 농도를 0.0001 내지 10 몰%로 다양하게 첨가하는 경우 가교된 중합체의 형성 여부를 확인하였다.
OVEA는 EGDMA에 비해 소량을 사용하여도 원하는 가교 결합을 수득해낼 수 있으므로(미도시), 인체에 대한 안전성이 EGDMA보다 상대적으로 우수하며 경제적이라는 것을 알 수 있었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 가교용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00014

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬, 히드록시, 및 카복시로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이며,
    n은 1 내지 10의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 R1 및 R2는 모두 수소인 것인 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 n은 1 내지 3의 정수인 것인 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 하나 이상의 단량체 화합물을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 단량체 화합물은 아크릴레이트, 2-히드록시에틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 아크릴아미드, 스티렌, 비닐 아세테이트, 에틸렌, 프로필렌, 이소부틸렌, 부타디엔 및 비닐클로리드로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 조성물 전체에 대해 0.005 내지 5 몰% (mole percentage)로 포함된 것인 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 체내 삽입용 보형물을 제조하기 위한 것인 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 보형물은 연부 조직에 충진되는 것인 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 연부 조직은 유방, 엉덩이, 다리 또는 안면의 연부 조직인 것인 조성물.
  10. 하기 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 단량체 화합물을 중합시키는 단계를 포함하는, 가교된 중합체의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00015

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬, 히드록시, 및 카복시로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이며,
    n은 1 내지 10의 정수이다.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 가교된 중합체는 체내 삽입용 보형물인 것인 방법.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 단량체 화합물은 아크릴레이트, 2-히드록시에틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 아크릴아미드, 스티렌, 비닐 아세테이트, 에틸렌, 프로필렌, 이소부틸렌, 부타디엔 및 비닐클로리드로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인 조성물.
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