KR20210072742A - 부처손 추출물, 바위솔 추출물 및 라파콜을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
부처손 추출물, 바위솔 추출물 및 라파콜을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 부처손 추출물, 바위솔 추출물 및 라파콜을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 부처손 추출물, 바위솔 추출물 및 라파콜을 포함하는 조성물은 세포독성이 낮고 부작용이 없으며, MMP-2 및 MMP-9의 활성화 및 발현을 억제하며, MMP억제제인 TIMP-1의 발현을 증가시키고, 암세포의 세포 침윤을 억제시켜, 암의 예방 또는 치료용 조성물 및 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물로 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 부처손 추출물, 바위솔 추출물 및 라파콜을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암은 세계적으로 높은 사망률을 보이고 있으며, 서구 사회에서는 심혈관 질환 다음으로 가장 일반적인 사망원인이다. 특히, 인구의 고령화와 더불어 흡연 인구의 증가, 및 대기 오염으로 인해 폐암이 증가하고 있으며, 식생활이 서구화되어 고지방식의 섭취가 일반화되고, 환경오염물질의 급격한 증가, 음주량의 증가 등으로 대장암, 유방암, 전립선암 등이 지속적으로 증가 추세에 있다. 이러한 실정에서 암의 조기예방 및 치료를 가능하게 하여 인간 건강의 증진, 건강한 삶의 질 향상 및 인류보건 증진에 기여할 수 있는 항암 물질의 창출이 절실히 요구되고 있다. 악성 종양은 대부분의 경우 하나의 장기 (폐, 간, 신장, 위, 대장, 직장 등)에서 발생한 후 처음 발생한 원발 부위인 장기로부터 다른 조직으로 퍼져 나가는데, 이렇게 원발 부위로부터 다른 조직으로 퍼져 나가는 것을 전이 (metastasis)라 한다. 전이는 악성 종양의 진행에 수반되는 현상으로, 악성 종양 세포가 증식하고 암이 진행함에 따라 전이에 필요한 새로운 유전 형질을 획득한 후 혈관과 림프선으로 침윤하고 혈액과 림프를 따라 순환하다가 다른 조직에 정착한 후 증식하게 된다. 최근 연구 결과에서 전이와 관련된 유전 형질들이 밝혀지고 있으며, 원발 조직의 유전자 검사를 통해 차후 타장기로의 전이를 통한 재발 고위험군을 유추할 수 있게 된다. 이러한 전이 초기 단계에서 단백질분해효소인 매트릭스 메탈로프로티나아제 (MMP, matrix metalloproteinase)는 암세포가 세포외기질과 기저막을 분해하여 암세포의 침윤을 유도하고 전이하는데 중요한 역할을 하며 지금까지 20종 이상이 분리, 확인되었다. MMP는 아연을 보조효소로 사용하는 엔도프로티나아제(endoproteinase)로, 콜라겐분해효소 (collagenase), 젤라틴분해효소 (gelatinase), 스트로멜라이신(stromelysins), Membrane-type MMP로 나뉘어진다. 특히, 이들 MMP 중에서도 MMP-2 (72 kDa type IV collagenase; gelatinase A)와 MMP-9 (92 kDa type IV collagenase; gelatinase B)는 기저막의 중요 성분인 ype IV collagen을 분해하는 효소로, 암의 이동과 전이에 가장 직접적인 관련이 있으며 재발 및 사망률 증가와 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다 (Nabeshima, K et al, Pathol Int, 52, 255-264, 2002). 또한, MMP-9의 프로모터 영역에는 전사인자인 AP-1과 NF-κB 결합 영역을 가지고 있으므로 TNF-α와 같은 싸이토카인이나 PMA (phorbol 12-mysistate 13-acetate)와 같은 암 유발 자극원이 이들 AP-1과 NF-κB 등의 전사인자의 활성을 유도하여 MMP-9의 발현 및 활성을 증가시키는 것으로 알려져 있다(Sato H, et al, Oncogene, 19, pp2904-2912, 2000; Lee S O, et al, Biochem Biophys Res Commun, 354, pp165-171, 2007).
이에, 본 발명자들은 인체에 부작용을 일으키지 않으면서 암전이를 예방하거나 억제할 수 있는 천연 추출물을 찾고자 노력한 결과, 부처손 추출물, 바위솔 추출물 및 라파콜을 각각 단독 또는 2종을 사용하는 경우보다, 부처손 추출물, 바위솔 추출물 및 라파콜을 모두 혼합하여 사용할 경우, MMP-2 및 MMP-9의 활성화 및 발현을 억제하며, MMP억제제인 TIMP-1의 발현을 증가시키고, 암세포의 세포 침윤을 억제하는 효과가 현저한 것을 확인함에 따라 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol); 을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol);을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
나아가 본 발명은 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol);을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 부처손 추출물, 바위솔 추출물 및 라파콜을 포함하는 조성물은 세포독성이 낮고 부작용이 없으며, MMP-2 및 MMP-9의 활성화 및 발현을 억제하며, MMP억제제인 TIMP-1의 발현을 증가시키고, 암세포의 세포 침윤을 억제시켜, 암의 예방 또는 치료용 조성물 및 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물로 유용할 수 있다.
도 1은 HT1080 세포에서 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 세포독성 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 PMA로 자극된 HT1080 세포에서 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 MMP-2 및 MMP-9 활성에 대한 효과를 나타낸 것이다.
도 3a는 세포 전이와 관련된 MMP-2 및 MMP-9 단백질 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 3b는 세포 전이와 관련된 TIMP-1의 단백질 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 4a는 HT1080 세포의 핵에서 NF-κB 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 4b는 HT1080 세포의 핵에서 AP-1의 일부인 c-fos의 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6을 처리한 HT1080 세포에서의 TIMP-1 발현을 면역형광 분석한 결과이다.
도 6a는 HT1080 세포에서 MMP-2 유전자 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 6b는 HT1080 세포에서 MMP-9 유전자 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 VEGF로 자극된 HT1080 세포에서 세포침윤에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 PMA로 자극된 HT1080 세포에서 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 MMP-2 및 MMP-9 활성에 대한 효과를 나타낸 것이다.
도 3a는 세포 전이와 관련된 MMP-2 및 MMP-9 단백질 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 3b는 세포 전이와 관련된 TIMP-1의 단백질 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 4a는 HT1080 세포의 핵에서 NF-κB 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 4b는 HT1080 세포의 핵에서 AP-1의 일부인 c-fos의 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6을 처리한 HT1080 세포에서의 TIMP-1 발현을 면역형광 분석한 결과이다.
도 6a는 HT1080 세포에서 MMP-2 유전자 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 6b는 HT1080 세포에서 MMP-9 유전자 발현에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 VEGF로 자극된 HT1080 세포에서 세포침윤에 대한 본 발명의 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 효과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol); 을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 부처손 추출물 50 중량부를 기준으로 바위솔 추출물 15 내지 55 중량부 및 라파콜 5 내지 45 중량부 포함하여 사용할 수 있으며, 바람직하게 상기 조성물은 부처손 추출물 50 중량부를 기준으로 바위솔 추출물 20 내지 45 중량부 및 라파콜 5 내지 25 중량부 포함하여 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 조성물은 부처손 추출물 50 중량부를 기준으로 바위솔 추출물 35 내지 45 중량부 및 라파콜 5 내지 15 중량부 포함하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 MMP-2 및 MMP-9의 활성화 및 발현을 억제하며, MMP억제제인 TIMP-1의 발현을 증가시키고, 암세포의 세포 침윤을 억제시켜 암전이를 억제할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성 외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
암의 예방 또는 개선용 건강식품 또는 건강기능식품 조성물
본 발명은 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol);을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강식품 또는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 부처손 추출물 50 중량부를 기준으로 바위솔 추출물 15 내지 55 중량부 및 라파콜 5 내지 45 중량부 포함하여 사용할 수 있으며, 바람직하게 상기 조성물은 부처손 추출물 50 중량부를 기준으로 바위솔 추출물 20 내지 45 중량부 및 라파콜 5 내지 25 중량부 포함하여 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 조성물은 부처손 추출물 50 중량부를 기준으로 바위솔 추출물 35 내지 45 중량부 및 라파콜 5 내지 15 중량부 포함하여 사용할 수 있다.
본 발명의 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol)을 건강기능식품 및 건강식품 조성물로 사용하는 경우, 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol)을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품 및 건강식품 조성물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol)을 함유하는 건강기능식품 및 건강식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol)의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 및 건강식품 조성물 중의 상기 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol)은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 및 건강식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol)을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능식품 및 건강식품 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 부처손(Selaginella involvens) 추출물; 바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및 라파콜(lapachol)을 함유하는 건강기능식품 및 건강식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능식품 및 건강식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<재료준비>
DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium), 트립신(trypsin)-EDTA, 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신(각각 10000 U/ml, 10000 g/ml, 및 2500 g/ml) 및 FBS(fetal bovine serum)은 Gibco BRL, Life Technologies (NY, USA)로부터 구입하였다. HT1080세포는 ATCC에서 구입하였고, MTT 시약, 라파콜 및 기타 물질은 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다.
<준비예 1>
본 실험에 사용된 부처손 및 바위솔 주정추출물은 다음과 같은 방법으로 추출하였다. 먼저, 시료를 흐르는 물에 깨끗이 세척한 다음 완전히 자연 건조시켰다. 세척·건조된 시료를 믹서기로 분쇄하여 분말로 제조 후 주정에 3일간 추출하고 여과하였다. 각 여과된 여액을 감압 농축하여 분말 형태의 시료 주정추출물을 획득하였다.
<실시예 및 비교예> 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜 복합물의 제조
상기 제조된 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜을 하기 표 1의 중량비로 혼합하고, 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6의 복합물을 제조하였다.
| 중량비 | 바위솔 | 부처손 | 라파콜 |
| 실시예 1 | 50 | 20 | 10 |
| 실시예 2 | 50 | 30 | 10 |
| 실시예 3 | 50 | 40 | 10 |
| 실시예 4 | 50 | 50 | 10 |
| 실시예 5 | 50 | 40 | 20 |
| 실시예 6 | 50 | 40 | 30 |
| 실시예 7 | 50 | 40 | 40 |
| 실시예 8 | 50 | 50 | 10 |
| 실시예 9 | 50 | 50 | 20 |
| 비교예 1 | 50 | 50 | - |
| 비교예 2 | 50 | - | 50 |
| 비교예 3 | - | - | 50 |
| 비교예 4 | 100 | - | - |
| 비교예 5 | - | 100 | - |
| 비교예 6 | - | - | 100 |
<실험예 1> 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜 복합물의 HT1080 세포에 대한 세포독성
HT1080 세포의 세포독성 수준은 Hansen et al., 1989에 기술된 3-(4,5-dimethyl-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 방법을 사용하여 측정하였다. 구체적으로 HT1080 세포에서 96 well plate에 5Х104 cells/well이 되게 0.18 mL 분주하고, 상기 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6을 0.02 mL 첨가한 후 37℃, 5% CO2incubator에서 24시간 배양하였다. 여기에 5 mg/mL 농도로 제조한 MTT 용액 0.02 mL 첨가하여 4시간 배양한 후 배양액을 제거하고 각 well당 DMSO 0.15 mL를 가하여 실온에서 30분간 반응시킨 뒤 ELISA reader로 540nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 독성 측정은 시료용액의 첨가군와 무첨가군의 흡광도 감소율로 나타내었으며, 분석 값들은 3회 반복 실험한 값의 mean±S.D.로 나타내었고, p값이 0.01 미만인 경우 유의한 차이가 있는 것으로 평가하였다(p<0.01).
세포독성을 측정한 결과 도 1에 나타낸 바와 같이, 모두 70% 이상의 생존율을 보였다.
<실험예 2> 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜 복합물의 젤라틴 자이모그래피(Gelatin zymography) 분석
본 발명의 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜을 포함하는 복합물의 MMP-2와 MMP-9의 활성화에 대한 효과를 확인하기 위해 젤라틴 자이모그래피 분석을 수행하였다. 동일한 양의 총 단백질을 함유하는 조건화된 배지를 1.5mg/ml 젤라틴을 함유하는 폴리아크릴아미드 겔의 각 웰에 로딩하고, 비환원조건에서 전기영동하였다. 각각의 실험에 대해 상이한 단백질 양을 젤라틴 자이모그래피 분석에 사용하였다. 젤라틴융해성 밴드는 청색 배경에서 투명한 부분으로 관찰이 되었고, 밴드 강도는 ImageMaster Software (Amersham Pharmacia Bioscience, NJ, USA)를 사용하여 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 비활성 형태의 proMMP-2 형태는 PMA 처리 군에서 활성형태인 MMP-2로 전환되는 것이 관찰되었으며, 또한, 비교예 1 내지 6(바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜 각각 단독 혹은 2종의 혼합 사용) 대비 본 발명의 실시예 1 내지 9를 세포에 처리할 경우 MMP-9 및 MMP-2의 활성이 현저히 저해되는 것을 확인하였다. 상기 결과는 본 발명의 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜을 포함하는 복합물이 암전이와 관련된 MMP-2 및 MMP-9의 활성화를 억제할 수 있음을 나타낸다.
<실험예 3> 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)
표준절차에 따라 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6으로 처리된 세포를 RIPA lysis buffer (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA)으로 용해시켰다. 세포 용해물을 4-20% Novex®gel (Invitrogen, USA)에서 분리하고, 니트로셀룰로오스 멤브레인(nitrocellulose membrane)위에 electro transferred하고 10% 탈지우유로 차단하였다.
anti-MMP-2, anti-MMP-9, anti-TIMP-1, anti-NF-κp50, anti-c-FOS, anti-β및 이차 항체 (Santa Cruz BiotechnologufInc, CA, USA)를 사용하여 화학발광 ECL 분석 키트 (Amersham Pharmacia Biosciences, NJ, USA)를 사용하여 각각의 단백질을 제조자의 지시에 따라 검출하였다. AlphaEase®image analysis software (Alpha Innotech, CA, USA)를 사용하여 단백질 밴드를 시각화하였다.
그 결과, 도 3a에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6을 처리한 모든 세포에서 MMP-9 및 MMP-2의 발현이 억제되었으며, 도 3b에 나타낸 바와 같이, TIMP-1의 발현이 증가되었으며, 특히, 비교예 1 내지 6(바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜 각각 단독 혹은 2종의 혼합 사용) 대비 본 발명의 실시예 1 내지 9를 세포에 처리할 경우 MMP-9 및 MMP-2의 단백질 발현이 현저히 억제되고, TIMP-1의 발현이 현저히 증가되는 것을 확인하였다.
또한, MMP-9 유전자 발현의 하향 조절이 c-fos 및 c-jun으로 구성된 AP-1 전사 인자의 차단과 p50 및 p65으로 구성된 NF-κ전사 인자의 차단에 의한 것인지 여부를 핵에서 웨스턴 블럿 분석을 사용하여 조사하였다.
간단히 말하면, 세포를 얼음 냉각된 PBS 1 ml로 수확하고 4 ℃에서 5000 rpm으로 1 분간 원심분리 하였다. 세포 펠렛을 10 mM HEPES, pH7.9, 10mM KCl, 0.1mM EDTA, 0.1mM EGTA, 1mM DTT(dithiothreitol), 및 1 mM PMSF(phenylmethylsulfonyl fluoride)를 함유하는 0.4 ㎖의 완충액 A로 15분 동안 얼음에서 용해시켰다. 그런 다음 10 % Nonidet P-40 용액 25ml를 가하고 샘플을 15초간 볼텍싱한 후 4℃에서, 15,000 rpm으로 5분간 원심분리 하였다. 그런 다음 펠렛을 0.5 ml의 완충액 A로 1회 세척하고, 20mM HEPES, pH7.9, 0.4M NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1mM DTT 및 1 mM PMSF로 구성된 50 ml의 완충액 B에 재현 탁시켰다. 용해된 핵을 30분 동안 얼음 위에 놓은 후 4℃에서 15,000 rpm으로 5 분간 원심분리 하였다. 핵 단백질 농도는 DC Protein Assay (BioRad, Hercules, CA, USA)에 의해 결정되었다. 실험전까지 -80 ℃에서 보관하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, PMA 처리군에 비해 p50 및 p65의 단백질 발현이 감소됨을 발견하였다. 그러나, 본 발명의 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜을 포함하는 복합물은 AP-1의 일부인 c-fos의 발현에 대한 억제 효과를 나타내지 않았다. 이러한 결과는 MMP-9 발현이 NF-κ전사 인자에 의해 조절될 수 있음을 나타낸다.
<실험예 4> 면역현광 분석법(Immunofluorescence assay)을 이용한 단백질 발현 분석
본 발명의 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜을 포함하는 복합물이 TIMP-1의 발현에 영향을 줄 수 있는지 확인하기 위해, HT1080 세포를 슬라이드 챔버에 접종하고 37 ℃에서 밤새 배양하였다. 이어서, 세포를 실시예 3, 7 및 9로 처리하고 PMA로 자극하였다. 배양 24 시간 후, 세포를 실온에서 15 분 동안 10 % 포르말린으로 고정시킨 다음, 0.5 % tween 20 (0.5 % PBS T-20)을 함유하는 PBS로 투과성을 만들고 0.1 % PBS T-20으로 3 회 세척하였다. 세포는 상온에서 24 시간 동안 항 -TIMP-1 일차 항체로 5 % Donkey normal serum 및 면역형광 염색으로 전처리 과정을 거친다. 그 후, 세포를 0.1 % PBS T-20으로 5 분간 3 회 세척하고, 2차 항체 (donkey anti- rabbit conjugated FITC) (FITC 1 : 200)를 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 이어서, 세포를 0.1 % PBS T-20으로 3 회 세척하고 PB를 5 분 동안 각각 1 회 세척하였다. 마지막으로, 슬라이드는 DAPI 솔루션에 의해 확산되었고 Axio Scope A1 현미경 (Carl Zeiss, Goettingen, Germany)을 사용하여 분석하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 아무것도 처리하지 않은(Blank) 군보다 높은 PMA 처리 군에서 CY3 형광(적색)을 갖는 TIMP-1 단백질 발현이 관찰되었으며, 본 발명의 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜을 포함하는 복합물은 PMA 처리 그룹과 비교하여 TIMP-1 발현 수준을 증가시켰다. 이러한 결과는 MMP-9 발현의 감소가 증가된 TIMP-1 발현에 기인함을 나타낸다.
<실험예 5> RT-PCR을 이용한 유전자 발현 분석
RT-PCR을 위해, 세포로부터 준비된 총 RNA 1 μg을 역전사시켜 AMV 역전사 효소 (USB coporation, OH, USA)를 사용하여 제1가닥 cDNA를 생성시켰다. MMP-2, MMP-9 및 G3PDH mRNA를 증폭하기 위해 Whatman thermocycler (Biometra, Kent, UK)에서 중합 효소 연쇄 반응을 수행하였다. 목적 cDNA를 증폭 시키는데 사용된 프라이머 서열은 MMP-2 (정방향 프라이머 : 5'-TGCTGAAGGA CACACTAAAGAAGA-3 ', 역방향 프라이머 : 5'-TTGCCATCCTTCTCAA AGTTGTAGG-3'), MMP-9 (정방향 프라이머 : 5 5-CTTGTCGCT GTCAAAGTTCG-3) 및 glycer aldehyde -3-phosphate dehydro genase (G3PDH) (순방향 프라이머 : 5-TGAAGGTCGGTG TG AACGGATT TGGC-3, 역전사 프라이머 : TTCATCTTCC AAGG CC AATC- : 5-CATGTAGGCCA TGAGGTCCACCAC-3) 2 % agarose gel에서 전기영동한 PCR 산물을 ethidium bromide 염색으로 시각화하고 AlphaEase®겔 이미지 분석 소프트웨어 (Alpha Innotech, CA, USA)를 사용하여 정량화하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, PMP 처리군에 비해 MMP-9 유전자 발현 수준이 유의하게 감소하였다. 특히, 비교예 1 내지 6(바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜 각각 단독 혹은 2종의 혼합 사용) 대비 본 발명의 실시예 1 내지 9를 세포에 처리할 경우 MMP-9 유전자 발현 수준이 현저히 감소하는 것을 확인하였다. 또한, MMP-2 유전자 발현의 수준은 PMA 처치군에 비하여 감소하였으며, 특히, 비교예 1 내지 6(바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜 각각 단독 혹은 2종의 혼합 사용) 대비 본 발명의 실시예 1 내지 9를 세포에 처리할 경우 MMP-2 유전자 발현 수준이 현저히 감소하는 것을 확인하였다. 상기의 결과는 본 발명의 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜을 포함하는 복합물이 MMP-2 및 MMP-9의 유전자 발현을 감소시킬 수 있음을 나타낸다.
<실험예 6> 시험관 내 세포 침윤 분석
세포 침윤 분석은 Chemicon®의 프로토콜에 따라 수행되었다. Cell Invasion Assay Kit (ECM550)은 24-well tissue culture plate와 12 개의 cell culture inserts로 구성된 Invasion Chamber를 이용하였다. 인서트는 8ml의 공극 크기의 폴리카보네이트 멤브레인을 포함하며, 그 위에 ECMatrix 용액의 얇은층이 적용된다(ECM 층은 멤브레인 기공을 막아 비 침습성 세포가 이동하지 못하도록 차단하고, 반면에 침습성 세포는 ECM 층을 통해 이동함). 300μl의 무혈청 배지에 HT1080 세포를 각 삽입물에 첨가하고 10 % 소태아혈청(chemoattractant)을 함유하는 배지 500μl를 하부 챔버에 첨가하였다. 세포가 접착하도록 고착되면, 세포를 본 발명의 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜을 포함하는 복합물로 처리하고 VEGF로 자극하였다. 챔버를 5% CO와 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. ECM 겔층뿐만 아니라 침입이없는 세포는 면봉을 사용하여 제거하였다. 반대로, 막의 하부 표면상의 침입 세포는 20분동안 염색용액에 인서트를 침지함으로써 염색되었다. 그런 다음 염색된 세포를 10% 아세트산에 녹여 정량하고 염료/용질 혼합물의 일정량을 96- 웰 플레이트에 옮겨 560 nm에서 OD를 비색 측정하였다.
암 전이에 대한 본 발명의 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜을 포함하는 복합물의 세포 침윤에 대한 효과를 확인한 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, VEGF 처리군에서의 침입 세포의 염색은 아무것도 처리하지 않은(Blank) 군에 비해 약 157 % 증가하였다. 이를 토대로 VEGF를 양성대조군으로 사용하였으며, 본 발명의 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜을 포함하는 복합물이 처리된 실시예 1 내지 9의 경우 VEGF 처리된 그룹과 비교하여 세포 침윤에 대한 억제 효과를 보였으며, 비교예 1 내지 6 대비 세포 침윤에 대한 억제 효과가 현저한 것을 확인하였다. 상기 결과로 인해 본 발명의 바위솔 추출물, 부처손 추출물 및 라파콜을 포함하는 복합물이 세포 침윤을 억제함으로써 암 전이를 억제할 수 있음을 나타낸다.
<통계분석>
자료는 Student 's t test (대조군과 비교)와 MEGFL을 이용하여 분석하였다. 데이터는 세번의 독립적인 실험으로부터 평균값 ± 표준편차를 구하였다 (* P < 0.05, ** < 0.01, *** P < 0.001).
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (6)
- 부처손(Selaginella involvens) 추출물;
바위솔(Orostachys japonica) 추출물; 및
라파콜(lapachol); 을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 부처손 추출물 50 중량부를 기준으로 바위솔 추출물 15 내지 55 중량부 및 라파콜 5 내지 45 중량부 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 조성물은 부처손 추출물 50 중량부를 기준으로 바위솔 추출물 20 내지 45 중량부 및 라파콜 5 내지 25 중량부 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 조성물은 부처손 추출물 50 중량부를 기준으로 바위솔 추출물 35 내지 45 중량부 및 라파콜 5 내지 15 중량부 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 암세포의 전이를 억제하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성 외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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