KR20210065874A - Il-2 단백질 및 cd80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 nk 세포를 포함하는 항암 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 NK 세포를 유효성분으로 포함하는 항암제를 제공한다. 일 구체예인 CD80 단편, 면역글로불린 Fc 및 IL-2 변이체를 포함하는 융합단백질은 자연살해세포와 같은 면역세포를 활성화시킬 수 있다. 또한, 자연살해세포를 병용 투여할 경우 암을 효과적으로 억제할 수 있어, 상기 약학 조성물은 체내의 면역활성을 증가시켜 암에 효과적으로 활용할 수 있어 산업적 활용 가능성이 높다.
Description
본 발명은 CD80 단백질 및 IL-2 변이체를 포함하는 융합단백질 및 NK 세포를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다.
IL-2(Interleukin 2)는 T 세포 성장 인자(T-cell growth factors, TCGF)로도 불리며, 림프구 생성, 생존 및 항상성에서 중심 역할을 하는 구형의 당단백질이다. IL-2의 단백질 크기는 15.5 kDa 내지 16 kDa이며, 133개 아미노산으로 이루어져 있다. IL-2는 개별적 3개의 서브유닛으로 구성된 IL-2 수용체(IL-2 receptor)에 결합함으로써 각종 면역 작용을 매개한다. 또한, IL-2는 활성화된 T 세포 중 특히, CD4+ 헬퍼 T 세포(helper T cell)에 의해 주로 합성된다. IL-2는 T 세포의 증식 및 분화를 자극하고, 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte, CTL)의 생성 및 말초혈 림프구의 세포독성 세포 및 림포카인-활성화 살해 세포(lymphokine activated killer cell, LAK cell)로의 분화를 유도한다.
한편, CD80은 B7-1로 알려져 있으며, 리간드와 결합하여 공동자극 반응(costimulatory responses) 및 공동억제 반응(coinhibitory responses)을 전달하여 면역 조절에 관여하는 막 단백질(membrane-bound proteins) 중 B7 패밀리의 하나이다. CD80은 T 세포, B 세포, 수지상세포 및 단핵구(monocyte)의 표면에 발현하는 막관통 단백질이다. CD80은 CD28, CTLA4 (CD152) 및 PD-L1에 결합하는 것으로 알려져 있다. CD80, CD86, CTLA4 및 CD28은 공동자극-공동억제 시스템에 관여한다. 예를 들어, T 세포의 활성을 조절하고, 증식, 분화 및 생존에 관여한다.
또한, 자연살해세포(natural killer cell, 이하 NK 세포)는 암세포를 제거하여 항암 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다(Loris Zamai et.al., J. Immunol., 178:4011-4016, 2007). NK 세포의 활성은 다양한 활성화 및 억제 수용체 신호전달 균형에 의하여 조절된다. NK 세포의 항암 활성 또한 그 표면에 존재하는 다양한 면역수용체(immune receptor)를 통해 암세포를 구분하여 이루어지는 것으로 알려져 있다. 정상 세포는 MHC(major histocompatibility complex) Class I이 세포에 존재하므로 NK 세포의 억제 수용체의 의해 인식되어 공격을 받지 않으나, 암세포 또는 감염된 일부 세포는 MHC Class I이 감소하거나 또는 NK 세포 활성화 수용체에 대한 리간드(ligand)를 가지는 이유로 NK 세포에 의하여 제거된다. NK 세포는 암세포 외에도 암 줄기세포(cancer stem cell)를 제거할 수 있어 암의 발생, 증식, 전이를 억제할 뿐 아니라 완치 후 암의 재발을 저감시킬 수 있는 치료제의 개발원으로 각광받고 있다.
Loris Zamai et.al., J. Immunol., 178:4011-4016, 2007
이에 본 발명자들은 안전하고 효과적인 IL-2를 개발하기 위해 연구한 결과, IL-2 단백질과 CD80 단백질을 한 분자 내에 포함하는 신규한 융합단백질 이량체와 자연살해세포의 병용 투여시 항암 효과에 뛰어난 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
상기 목적 달성을 위해, 본 발명의 일 측면은, IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질 이량체 및 자연살해세포를 유효성분으로 포함하는 항암제를 제공한다.
IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질은 면역세포를 활성화시킬 수 있을 뿐 아니라 자연살해세포와 병용 투여할 경우, 시너지 효과가 나타남을 확인하였다. 따라서, 상기 병용 투여 요법은 암 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에서 사용된 융합단백질의 일 제조예를 도식화한 것이다.
도 2는 수득한 융합단백질(GI-101)을 SDS-PAGE로 확인한 것이다.
도 3은 수득한 융합단백질(GI-101)을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 분석한 것이다.
도 4는 수득한 Fc-IL2v2 융합단백질을 SDS-PAGE로 확인한 것이다.
도 5는 수득한 Fc-IL2v2 융합단백질을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 분석한 것이다.
도 6은 수득한 hCD80-Fc 융합단백질을 SDS-PAGE로 확인한 것이다.
도 7은 수득한 hCD80-Fc 융합단백질을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 분석한 것이다.
도 8은 자연살해세포 없이 K562 세포주의 단독 배양시(E/T ratio = 0/1), GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다. 여기에서, E는 effector cell로 자연살해세포(NK cell)를 나타내고, T는 target cell로 K562 암세포주를 나타낸다.
도 9는 자연살해세포 없이 MDA-MB-231 세포주의 단독 배양시(E/T ratio = 0/1), GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다. 여기에서, E는 effector cell로 NK 세포를 나타내고, T는 target cell로 MDA-MB-231 암세포주를 나타낸다.
도 10은 자연살해세포 없이 HCT-116 세포주의 단독 배양시(E/T ratio = 0/1), GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다. 여기에서, E는 effector cell로 NK 세포를 나타내고, T는 target cell로 HCT-116 암세포주를 나타낸다.
도 11은 자연살해세포 없이 A549 세포주의 단독 배양시(E/T ratio = 0/1), GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다. 여기에서, E는 effector cell로 NK 세포를 나타내고, T는 target cell로 A549 암세포주를 나타낸다.
도 12는 K562 세포주(target cell)와 자연살해세포(effector cell)를 E/T ratio = 1/3으로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
여기에서, Y축=0은 최초 파종 시점의 암세포의 생존 신호(Red signal)의 범위를 0점으로 한 것이다. Y축>0인 경우 파종 시점 이후 암세포의 생존 신호가 잡히는 범위가 증가된 경우로, 세포 증가속도가 사멸속도보다 빠름(세포 증가속도>사멸속도)을 나타낸다. 즉, 암세포의 숫자가 증가한 것으로 볼 수 있다. 다만, 증가량의 값이 낮을수록 암세포의 증식을 억제한 것으로 간주한다. 한편, 음수값은 최초 파종 시점에서 확인되는 생존 암세포 대비 측정되는 생존 암세포 면적이 작아질 경우 음수값으로 나타내며, 세포 증가속도가 사멸속도보다 느림(세포 증가속도<사멸속도)을 나타낸다. 즉, 최초 파종시 측정되는 면적보다 작아지는 경우 음수값으로 나타낸다. 따라서, 음수값이 클수록 암세포의 증식 억제뿐만 아니라 사멸까지도 연계될 수 있음을 암시한다.
도 13은 K562 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 1/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 K562 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 3/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 K562 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 10/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 MDA-MB231 세포주(target cell)와 자연살해세포(effector cell)를 E/T ratio = 1/3으로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 MDA-MB231 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 1/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 MDA-MB231 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 3/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 MDA-MB231 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 10/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 20은 HCT-116 세포주(target cell)와 자연살해세포(effector cell)를 E/T ratio = 1/3으로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 21은 HCT-116 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 1/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 22는 HCT-116 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 3/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 23은 HCT-116 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 10/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 24는 A549 세포주(target cell)와 자연살해세포(effector cell)를 E/T ratio = 1/3으로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 25는 A549 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 1/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 26은 A549 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 3/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 27은 A549 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 10/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 28은 CT26 이식 발암종 마우스 모델을 대상으로 mGI-101 및/또는 NK 세포의 병용 투여 일정을 나타낸 모식도이다.
도 29는 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 NK 세포 및 mGI-101 병용 투여에 따른 종양 성장 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 30은 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 NK 세포 및 mGI-101 병용 투여에 따른 종양 성장 억제율을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 31은 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 각 처리군(Vehicle, NK cell, mGI-101, NK cell + mGI-101)의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 측정하여 나타낸 것이다.
도 32는 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 대조군(Vehicle)의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 측정하여 나타낸 것이다.
도 33은 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 자연살해세포(NK cell) 처리군의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 측정하여 나타낸 것이다.
도 34는 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 mGI-101 처리군의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 측정하여 나타낸 것이다.
도 35는 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 자연살해세포와 mGI-101 병용 처리군의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 측정하여 나타낸 것이다.
도 2는 수득한 융합단백질(GI-101)을 SDS-PAGE로 확인한 것이다.
도 3은 수득한 융합단백질(GI-101)을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 분석한 것이다.
도 4는 수득한 Fc-IL2v2 융합단백질을 SDS-PAGE로 확인한 것이다.
도 5는 수득한 Fc-IL2v2 융합단백질을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 분석한 것이다.
도 6은 수득한 hCD80-Fc 융합단백질을 SDS-PAGE로 확인한 것이다.
도 7은 수득한 hCD80-Fc 융합단백질을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 분석한 것이다.
도 8은 자연살해세포 없이 K562 세포주의 단독 배양시(E/T ratio = 0/1), GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다. 여기에서, E는 effector cell로 자연살해세포(NK cell)를 나타내고, T는 target cell로 K562 암세포주를 나타낸다.
도 9는 자연살해세포 없이 MDA-MB-231 세포주의 단독 배양시(E/T ratio = 0/1), GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다. 여기에서, E는 effector cell로 NK 세포를 나타내고, T는 target cell로 MDA-MB-231 암세포주를 나타낸다.
도 10은 자연살해세포 없이 HCT-116 세포주의 단독 배양시(E/T ratio = 0/1), GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다. 여기에서, E는 effector cell로 NK 세포를 나타내고, T는 target cell로 HCT-116 암세포주를 나타낸다.
도 11은 자연살해세포 없이 A549 세포주의 단독 배양시(E/T ratio = 0/1), GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다. 여기에서, E는 effector cell로 NK 세포를 나타내고, T는 target cell로 A549 암세포주를 나타낸다.
도 12는 K562 세포주(target cell)와 자연살해세포(effector cell)를 E/T ratio = 1/3으로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
여기에서, Y축=0은 최초 파종 시점의 암세포의 생존 신호(Red signal)의 범위를 0점으로 한 것이다. Y축>0인 경우 파종 시점 이후 암세포의 생존 신호가 잡히는 범위가 증가된 경우로, 세포 증가속도가 사멸속도보다 빠름(세포 증가속도>사멸속도)을 나타낸다. 즉, 암세포의 숫자가 증가한 것으로 볼 수 있다. 다만, 증가량의 값이 낮을수록 암세포의 증식을 억제한 것으로 간주한다. 한편, 음수값은 최초 파종 시점에서 확인되는 생존 암세포 대비 측정되는 생존 암세포 면적이 작아질 경우 음수값으로 나타내며, 세포 증가속도가 사멸속도보다 느림(세포 증가속도<사멸속도)을 나타낸다. 즉, 최초 파종시 측정되는 면적보다 작아지는 경우 음수값으로 나타낸다. 따라서, 음수값이 클수록 암세포의 증식 억제뿐만 아니라 사멸까지도 연계될 수 있음을 암시한다.
도 13은 K562 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 1/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 K562 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 3/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 K562 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 10/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 MDA-MB231 세포주(target cell)와 자연살해세포(effector cell)를 E/T ratio = 1/3으로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 MDA-MB231 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 1/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 MDA-MB231 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 3/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 MDA-MB231 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 10/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 20은 HCT-116 세포주(target cell)와 자연살해세포(effector cell)를 E/T ratio = 1/3으로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 21은 HCT-116 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 1/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 22는 HCT-116 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 3/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 23은 HCT-116 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 10/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 24는 A549 세포주(target cell)와 자연살해세포(effector cell)를 E/T ratio = 1/3으로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 25는 A549 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 1/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 26은 A549 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 3/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 27은 A549 세포주와 자연살해세포를 E/T ratio = 10/1로 공배양시 병용물질 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 28은 CT26 이식 발암종 마우스 모델을 대상으로 mGI-101 및/또는 NK 세포의 병용 투여 일정을 나타낸 모식도이다.
도 29는 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 NK 세포 및 mGI-101 병용 투여에 따른 종양 성장 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 30은 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 NK 세포 및 mGI-101 병용 투여에 따른 종양 성장 억제율을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 31은 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 각 처리군(Vehicle, NK cell, mGI-101, NK cell + mGI-101)의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 측정하여 나타낸 것이다.
도 32는 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 대조군(Vehicle)의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 측정하여 나타낸 것이다.
도 33은 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 자연살해세포(NK cell) 처리군의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 측정하여 나타낸 것이다.
도 34는 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 mGI-101 처리군의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 측정하여 나타낸 것이다.
도 35는 CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 자연살해세포와 mGI-101 병용 처리군의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 측정하여 나타낸 것이다.
본 발명의 일 측면은, IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 NK 세포를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 NK 세포를 유효성분으로 포함하는 암 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
자연살해세포
본 명세서에서 사용한 용어, "NK 세포"는 자연살해세포(natural killer cell, 이하 NK 세포)를 의미하며, 선천적 면역세포 중 하나로 다양한 대식세포(macrophage), T 세포(T cell)와 직접적으로 상호작용하거나 또는 사이토카인(cytokine)을 생성함으로써 면역반응 조절에 관여하며, 이를 통하여 자가면역 질환 등에 중요한 역할을 하는 세포이다. 본 발명에 있어서, NK 세포는 비장 또는 골수에서 분리될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 NK 세포는 자가 또는 타가에서 수득한 세포일 수 있다.
또한, 상기 NK 세포는 포유동물 또는 인간에서 유래하는 것일 수 있다. 바람직하게는 NK 세포 치료를 받고자 하는 개체에서 수득한 것일 수 있다. 이때, 상기 NK 세포는 개체의 혈액에서 직접 분리하여 사용하거나, 개체에서 수득한 미성숙 NK 세포 또는 줄기세포를 분화시켜 사용할 수 있다.
또한, 상기 자연살해세포는 i) PBMC(peripheral blood mononuclear cell)로부터 CD3를 발현하지 않는 세포를 분리하는 단계; ii) 상기 단계에서 분리된 CD3를 발현하지 않는 세포로부터 CD56을 발현하는 세포를 분리하는 단계; 및 iii) IL-2 또는 이의 변이체 및 CD80 또는 이의 단편을 포함하는 융합단백질 이량체 존재 하에 상기 분리된 세포를 배양하는 단계를 통해 수득된 것일 수 있다.
또한, 상기 자연살해세포는 i) PBMC로부터 CD3를 발현하지 않는 세포를 분리하는 단계; 및 ii) IL-2 또는 이의 변이체 및 CD80 또는 이의 단편을 포함하는 융합단백질 이량체 존재 하에 상기 분리된 세포를 배양하는 단계를 통해 수득된 것일 수 있다.
또한, 상기 자연살해세포는 i) PBMC로부터 CD56을 발현하는 세포를 분리하는 단계; 및 ii) IL-2 또는 이의 변이체 및 CD80 또는 이의 단편을 포함하는 융합단백질 이량체 존재 하에 상기 분리된 세포를 배양하는 단계를 통해 수득된 것일 수 있다.
IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질
본 명세서에서 사용하는 용어, "IL-2" 또는 "인터루킨-2"는 달리 언급되지 않는 한, 포유동물, 예를 들어, 영장류(예, 인간) 및 설치류(예, 마우스 및 래트)를 포함하여 임의의 척추동물 공급원으로부터 수득한 임의의 야생형 IL-2를 의미한다. 상기 IL-2는 동물 세포에서 수득된 것일 수도 있으나, IL-2를 생산할 수 있는 재조합 세포로부터 수득된 것도 포함한다. 또한, 상기 IL-2는 야생형 IL-2 또는 이의 변이체일 수 있다.
본 명세서에서는 IL-2 혹은 이의 변이체를 총칭하여 "IL-2 단백질" 혹은 "IL-2 폴리펩티드"의 용어로 표현하기도 한다. IL-2, IL-2 단백질, IL-2 폴리펩티드, 및 IL-2 변이체는 예를 들어 IL-2 수용체(receptor)에 특이적으로 결합한다. 이 특이적인 결합은 당업자에게 알려진 방법을 통해 확인할 수 있다.
상기 IL-2의 일 구체예는 서열번호 35 또는 서열번호 36의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 또한, 이때, 상기 IL-2는 성숙된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 성숙된 IL-2는 신호서열을 포함하지 않는 것일 수 있으며, 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다. 이때, 상기 IL-2는 야생형 IL-2의 N-말단 또는 C-말단의 일부가 결실된(truncated) 단편을 포함하는 개념으로 이용될 수 있다.
또한, 상기 IL-2의 단편은 서열번호 35 또는 서열번호 36의 아미노산 서열을 가지는 단백질의 N 말단으로부터 연속적으로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개의 아미노산이 결실된 형태일 수 있다. 또한 상기 IL-2의 단편은 서열번호 35 또는 서열번호 36의 아미노산 서열을 가지는 단백질의 C 말단으로부터 연속적으로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개의 아미노산이 결실된 형태일 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어, "IL-2 변이체"는 전장(full-length) IL-2 또는 상술한 IL-2 단편의 아미노산 일부가 치환된 형태를 의미한다. 즉, IL-2 변이체는 야생형 IL-2 또는 이의 단편과 다른 아미노산 서열을 가질 수 있다. 그러나, 상기 IL-2 변이체는 야생형 IL-2와 동등하거나 유사한 활성을 가질 수 있다. 여기에서, "IL-2 활성"은 예를 들어 IL-2 수용체에 특이적으로 결합하는 것을 의미할 수 있으며, 이 특이적 결합은 당업자에게 알려진 방법을 통해 측정할 수 있다.
구체적으로, 상기 IL-2 변이체는 야생형 IL-2의 아미노산 일부가 치환된 것일 수 있다. 아미노산 치환에 의한 IL-2 변이체의 일 구체예로는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 42번째, 45번째, 61번째 및 72번째 아미노산 중 적어도 하나가 치환된 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 42번째, 45번째, 61번째 또는 72번째 아미노산 중 적어도 어느 하나가 다른 아미노산으로 치환된 것일 수 있다. 뿐만 아니라, IL-2가 서열번호 35의 아미노산 서열의 N 말단의 일 부분이 결실된 형태일 경우, 서열번호 10의 아미노산 서열에서 상보적으로 대응되는 위치의 아미노산이 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 예를 들어, IL-2가 서열번호 35의 아미노산을 서열을 가질 경우에, 상기 IL-2의 변이체는 서열번호 35의 아미노산 서열에서 58번째, 62번째, 65번째, 81번째 또는 92번째 아미노산 중 적어도 어느 하나가 다른 아미노산으로 치환된 것일 수 있다. 이들은 각각 서열번호 10의 아미노산 서열의 38번째, 42번째, 45번째, 61번째 및 72번째 아미노산 잔기에 각각 해당한다. 일 구체예에 따르면, IL-2 활성이 유지되는 한, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 혹은 10개의 아미노산이 치환될 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 1개에서 5개까지의 아미노산이 치환될 수 있다.
일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 두 군데의 아미노산이 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째 및 42번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째 및 45번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째 및 61번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 42번째 및 45번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 42번째 및 61번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 42번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 45번째 및 61번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 45번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 61번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다.
나아가, 상기 IL-2 변이체는 세 군데의 아미노산이 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 42번째 및 45번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 42번째 및 61번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 42번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 45번째 및 61번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 45번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 61번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 42번째, 45번째 및 61번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 42번째, 45번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 45번째, 61번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다.
또한, 상기 IL-2 변이체는 네 군데의 아미노산이 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 42번째, 45번째 및 61번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 42번재, 45번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 45번째, 61번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 42번째, 61번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 42번째, 45번째, 61번째 및 72번째 아미노산이 치환된 것일 수 있다.
나아가, 상기 IL-2 변이체는 다섯 군데의 아미노산이 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 42번째, 45번째, 61번째 및 72번째 아미노산이 모두 다른 아미노산으로 치환된 것일 수 있다.
이때, 상기 치환에 의해 도입되는 "다른 아미노산"은 알라닌(alanine), 아르기닌(arginine), 아스파라긴(Asparagine), 아스파르트산(aspartic acid), 시스테인(cysteine), 글루탐산(glutamic acid), 글루타민(glutamine), 히스티딘(histidine), 이소루신(isoleucine), 루신(leucine), 리신(lysine), 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenyl alanine), 프롤린(proline), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 트립토판(tryptophan), 티로신(tyrosine) 및 발린(valine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 단, 상기 IL-2 변이체의 아미노산 치환에 있어서, 상기 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째는 아르기닌으로 치환될 수 없으며, 42번째는 페닐알라닌으로 치환될 수 없고, 45번째는 티로신으로 치환될 수 없으며, 61번째는 글루탐산으로 치환될 수 없고, 72번째는 루신으로 치환될 수 없다.
상기 IL-2 변이체의 아미노산 치환에 있어서, 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째 아미노산인 아르기닌은 아르기닌을 제외한 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 IL-2 변이체의 아미노산 치환에 있어서, 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째 아미노산인 아르기닌은 알라닌으로 치환(R38A)될 수 있다.
상기 IL-2 변이체의 아미노산 치환에 있어서, 서열번호 10의 아미노산 서열에서 42번째 아미노산인 페닐알라닌은 페닐알라닌을 제외한 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 IL-2 변이체의 아미노산 치환에 있어서, 서열번호 10의 아미노산 서열에서 42번째 아미노산인 페닐알라닌은 알라닌으로 치환(F42A)될 수 있다.
상기 IL-2 변이체의 아미노산 치환에 있어서, 서열번호 10의 아미노산 서열에서 45번째 아미노산인 티로신은 티로신을 제외한 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 IL-2 변이체의 아미노산 치환에 있어서, 서열번호 10의 아미노산 서열에서 45번째 아미노산인 티로신은 알라닌으로 치환(Y45A)될 수 있다.
상기 IL-2 변이체의 아미노산 치환에 있어서, 서열번호 10의 아미노산 서열에서 61번째 아미노산인 글루탐산은 글루탐산을 제외한 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 IL-2 변이체의 아미노산 치환에 있어서, 서열번호 10의 아미노산 서열에서 61번째 아미노산인 글루탐산은 아르기닌으로 치환(E61A)될 수 있다.
상기 IL-2 변이체의 아미노산 치환에 있어서, 서열번호 10의 아미노산 서열에서 72번째 아미노산인 루신은 루신을 제외한 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 IL-2 변이체의 아미노산 치환에 있어서, 서열번호 10의 아미노산 서열에서 72번째 아미노산인 루신은 글리신으로 치환(L72G)될 수 있다.
구체적으로, 상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 R38A, F42A, Y45A, E61R 및 L72G로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 치환이 일어난 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 IL-2 변이체는 R38A, F42A, Y45A, E61R 및 L72G로 구성된 군에서 선택되는 위치에서 두 군데, 세 군데, 네 군데 또는 다섯 군데의 위치에서 아미노산 치환이 일어날 수 있다.
또한, 상기 IL-2 변이체는 두 군데의 아미노산이 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-2 변이체는 R38A 및 F42A로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 R38A 및 Y45A로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 R38A 및 E61R로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 R38A 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 F42A 및 Y45A로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 F42A 및 E61R로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 F42A 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 E61R 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다.
나아가, 상기 IL-2 변이체는 세 군데의 아미노산이 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-2 변이체는 R38A, F42A 및 Y45A로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 R38A, F42A 및 E61R로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 R38A, F42A 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 R38A, Y45A, E61R로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 R38A, Y45A 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 F42A, Y45A 및 E61R로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 F42A, Y45A 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 F42A, E61R 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 Y45A, E61R 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다.
또한, 상기 IL-2 변이체는 네 군데의 아미노산이 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-2 변이체는 R38A, F42A, Y45A 및 E61R로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 R38A, F42A, Y45A 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 R38A, F42A, E61R 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 R38A, Y45A, E61R 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다. 또한, 일 구체예로 상기 IL-2 변이체는 F42A, Y45A, E61R 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다.
나아가 상기 IL-2 변이체는 R38A, F42A, Y45A, E61R 및 L72G로 치환이 일어난 것일 수 있다.
바람직하게는, 상기 IL-2 변이체의 일 구체예는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 하기 (a) 내지 (d) 조합 중 선택되는 어느 하나의 조합의 치환이 일어난 것일 수 있다:
(a) R38A/F42A;
(b) R38A/F42A/Y45A;
(c) R38A/F42A/E61R; 또는
(d) R38A/F42A/L72G.
이때, IL-2가 서열번호 35의 아미노산 서열을 가질 경우, 서열번호 10과 상보적으로 대응되는 위치에 아미노산 치환을 가질 수 있다. 또한, IL-2가 서열번호 35의 아미노산 서열의 단편인 경우에도, 서열번호 10과 상보적으로 대응되는 위치의 아미노산이 치환될 수 있다.
구체적으로, 상기 IL-2의 변이체는 서열번호 6, 22, 23 또는 24의 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다.
또한, 상기 IL-2 변이체는 생체 내에서 낮은 독성을 가지는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다. 이때, 상기 생체 내에서 낮은 독성이란, IL-2가 IL-2 수용체의 알파 체인(IL-2Rα)과 결합하여 유발되는 부작용일 수 있다. 상기 IL-2와 IL-2Rα 결합에 의한 부작용을 개선시키기 위해서 다양한 IL-2 변이체가 개발되었으며, 이러한 IL-2 변이체는 미국특허 제5,229,109호 및 대한민국특허 제10-1667096호에 개시된 것들을 사용할 수 있다. 특히, 본 출원에서 기술되는 IL-2의 변이체는 IL-2 수용체의 알파 체인(IL-2Rα)과 결합력이 낮아 생체내 독성이 야생형 IL-2에 비해 낮다.
본 명세서에서 사용하는 용어, "CD80"은 "B7-1"로도 불리며, 수지상세포, 활성화된 B 세포 및 단핵구에 존재하는 막단백질이다. CD80은 T 세포의 활성화와 생존에 필수적인 공자극 신호를 제공한다. CD80은 T 세포 표면에 존재하는 서로 다른 두 단백질인 CD28 및 CTLA-4에 대한 리간드로 알려져 있다. CD80은 288개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 구체적으로 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다. 또한, 본 명세서에서 "CD80 단백질"은 전장 CD80 또는 CD80 단편을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 용어, "CD80 단편"이란, CD80의 절단형을 의미한다. 또한, 상기 CD80 단편은 CD80의 세포외도메인일 수 있다. CD80 단편의 일 구체예로는 CD80의 신호서열인 N-말단으로부터 1번째 내지 34번째의 아미노산이 제외된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 CD80 단편의 일 구체예는 서열번호 11의 35번째 내지 288번째의 아미노산으로 구성된 단백질일 수 있다. 또한, 상기 CD80 단편의 일 구체예는 서열번호 11의 35번째 내지 242번째 아미노산으로 구성된 단백질일 수 있다. 또한, 상기 CD80 단편의 일 구체예는 서열번호 11의 35번째 내지 232번째 아미노산으로 구성된 단백질일 수 있다. 또한, 상기 CD80 단편의 일 구체예는 서열번호 11의 35번째 내지 139번째 아미노산으로 구성된 단백질일 수 있다. 또한, 상기 CD80 단편의 일 구체예는 서열번호 11의 142번째 내지 242번째 아미노산으로 구성된 단백질일 수 있다. 상기 일 실시예로 CD80 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다.
또한, 상기 IL-2 단백질 및 상기 CD80 단백질은 링커 혹은 캐리어(carrier)에 의해 결합된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-2 또는 이의 변이체 및 상기 CD80(B7-1) 또는 이의 단편은 링커 혹은 캐리어에 의해 결합된 것일 수 있다. 본 명세서에서 링커와 캐리어는 호환적으로 사용되기도 한다.
상기 링커는 두 개의 단백질을 연결시켜준다. 링커의 일 구체예로는 1개 내지 50개의 아미노산, 알부민 또는 이의 단편, 또는 면역글로불린의 Fc 도메인 등을 포함할 수 있다. 이때, 상기 면역글로불린의 Fc 도메인은 면역글로불린의 중쇄 불변 영역 2(CH2) 및 중쇄 불변 영역 3(CH3)을 포함하며, 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 및 경쇄 불변 영역 1(CH1)을 포함하지 않는 단백질을 의미한다. 상기 면역글로불린은 IgG, IgA, IgE, IgD 또는 IgM일 수 있으며, 바람직하게는 IgG4일 수 있다. 이때, 야생형 면역글로불린 G4의 Fc 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다.
또한, 상기 면역글로불린의 Fc 도메인은 야생형 Fc 도메인 뿐만 아니라, Fc 도메인 변이체일 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용하는 용어 "Fc 도메인 변이체"는 야생형 Fc 도메인의 당쇄 형태(glycosylation pattern)와 다르거나, 야생형 Fc 도메인에 비해 증가된 당쇄, 야생형 Fc 도메인에 비해 감소한 당쇄, 또는 당쇄가 제거된(deglycosylated) 형태일 수 있다. 또한 무당쇄(aglycosylated) Fc 도메인도 포함된다. Fc 도메인 혹은 변이체는 배양조건 혹은 호스트의 유전자 조작을 통해 함량이 조절된 시알산(sialic acid), 퓨코실화(fucosylation), 당화(glycosylation)를 갖도록 한 것일 수 있다.
또한, 화학적 방법, 효소적 방법 및 미생물을 사용한 유전공학적 엔지니어링 방법 등과 같이 통상적인 방법으로 면역글로불린의 Fc 도메인의 당쇄를 변형시킬 수 있다. 또한, 상기 Fc 도메인 변이체는 면역글로불린 IgG, IgA, IgE, IgD 또는 IgM의 Fc 영역이 혼합된 형태일 수 있다. 또한, 상기 Fc 도메인 변이체는 상기 Fc 도메인의 일부 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 상기 Fc 도메인 변이체의 일 구체예로는 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다.
융합단백질은 Fc 도메인을 링커(혹은 캐리어)로 하여 이의 N-말단과 C-말단에 각각 CD80과 IL-2 단백질이 연결되거나 혹은 IL-2와 CD80이 연결된 구조를 가질 수 있다(도 1). Fc 도메인의 N-말단 혹은 C-말단과 CD80 혹은 IL-2의 연결은 임의적으로 링커 펩타이드에 의해 이루어질 수 있다.
구체적으로, 상기 융합단백질은 하기 구조식 (I) 또는 (II)로 이루어진 것일 수 있다:
N'-X-[링커(1)]n-Fc 도메인-[링커(2)]m-Y-C' (I)
N'-Y-[링커(1)]n-Fc 도메인-[링커(2)]m-X-C' (II)
이때, 상기 구조식 (I) 및 (II)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고,
상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 X는 CD80 단백질이고,
상기 Y는 IL-2 단백질이며,
상기 링커(1) 및 링커(2)는 펩타이드 링커이고,
상기 n 및 m은 각각 독립적으로, O 또는 1이다.
바람직하게는, 상기 융합단백질은 구조식 (I)로 이루어진 것일 수 있다. 상기 IL-2 단백질은 상술한 바와 같다. 또한, 상기 CD80 단백질은 상술한 바와 같다. 일 구체예에 따르면, IL-2 단백질은 야생형 IL-2와 비교하여 하나에서 다섯개까지의 아미노산이 치환된 IL-2 변이체일 수 있다. CD80 단백질은 야생형 CD80의 N-말단 혹은 C-말단으로부터 연속적으로 약 34개까지의 아미노산 잔기가 결실된(truncated) 단편일 수 있다. 혹은 CD80 단백질은 T-세포 표면 수용체(T cell surface receptors) CTLA-4와 CD28에 결합하는 활성을 갖는 세포외 면역글로불린-유사 도메인일 수 있다.
구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 9, 26, 28 또는 30의 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 융합단백질은 서열번호 9, 26, 28 또는 30의 아미노산 서열에 대해 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이때, 동일성은, 예를 들어, 퍼센트 상동성, NCBI(National Center of Biotechnology Information)의 BlastN software과 같은 상동성 비교 소프트웨어를 통해 결정될 수 있다.
상기 CD80 단백질과 Fc 도메인의 사이에는 펩타이드 링커(1)가 포함될 수 있다. 상기 펩타이드 링커(1)은 5개 내지 80개의 연속된 아미노산, 20개 내지 60개의 연속된 아미노산, 또는 25개 내지 50개의 연속된 아미노산, 또는 30개 내지 40개의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 일 구체예로 펩타이드 링커(1)은 30개의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 펩타이드 링커(1)은 적어도 하나의 시스테인을 포함할 수 있다. 구체적으로, 하나, 두 개 또는 세 개의 시스테인을 포함할 수 있다. 또한, 상기 펩타이드 링커(1)는 면역글로불린의 힌지에서 유래된 것일 수 있다. 한 구체예에서는, 상기 펩타이드 링커(1)이 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 링커일 수 있다.
상기 펩타이드 링커(2)는 1개 내지 50개의 연속된 아미노산, 또는 3개 내지 30개의 연속된 아미노산, 또는 5개 내지 15개의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 일 구체예로 상기 펩타이드 링커(2)는 (G4S)n(이때, n은 1 내지 10의 정수) 일 수 있다. 이때, (G4S)n에서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다. 일 실시예로, 상기 펩타이드 링커(2)가 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 링커일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 IL-2 단백질 및 상기 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질 두 개가 결합된 이량체 및 NK 세포를 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 IL-2 또는 이의 변이체 및 CD80 또는 이의 단편을 포함하는 융합단백질은 상술한 바와 같다.
이때, 이량체를 구성하는 융합단백질 간의 결합은 링커 내에 존재하는 시스테인에 의해 이황화 결합에 의해 이루어진 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이량체를 구성하는 융합단백질은 동일한 것일 수도 있으나, 서로 상이한 융합단백질일 수 있다. 바람직하게는, 상기 이량체는 동형이량체(homodimer)인 것일 수 있다. 상기 이량체를 구성하는 융합단백질의 일 실시예는 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 단백질일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 암 치료용 또는 예방용 약학 조성물에서 그 유효성분은 항암 치료 효과를 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량% 내지 20.0 중량% 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 항암 치료 효과를 유도할 수 있는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어, "치료"는 치료학적 처리 및 예방적 처리를 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 이때, 예방은 개체의 병리학적 상태 또는 질환을 완화시키거나 감소시키는 의미로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 용어 "치료"는 인간을 포함한 포유류에서 질환을 치료하기 위한 적용이나 어떠한 형태의 투약을 모두 포함한다. 또한, 상기 용어는 질환 또는 질환의 진행을 억제하거나 늦추는 것을 포함하며; 손상되거나, 결손된 기능을 회복시키거나, 수리하여, 질환을 부분적이거나 완전하게 완화시키거나; 또는 비효율적인 프로세스를 자극하거나; 심각한 질환을 완화하는 의미를 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 용어, "효능(efficacy)"은 1년, 5년, 또는 10년과 같이 일정 기간에 걸쳐 생존 또는 질병이 없는 상태에서 생존(disease-free survival)과 같은 하나 이상의 파라미터에 의해 결정될 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 파라미터는 개체에서 적어도 하나의 종양의 크기가 억제되는 것을 포함할 수 있다.
생체이용률과 같은 약동학적 파라미터(Pharmacokinetic parameters) 및 클리어런스율(clearance rate)과 같은 기본적인 파라미터(underlying parameters)도 효능에 영향을 줄 수 있다. 따라서, "향상된 효능(예를 들어, 효능의 개선)"은 향상된 약동학적 파라미터 및 향상된 효능에 기인할 수 있으며, 시험 동물 또는 인간 대상체에서 클리어런스율 및 종양 성장을 비교하거나, 생존, 재발율 또는 질병이 없는 상태에서 생존과 같은 파라미터를 비교하여 측정될 수 있다.
여기서 "치료학적으로 유효한 양" 또는 "약학적으로 유효한 양"이란 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 화합물 또는 조성물의 양으로서, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다. 상기 상기 유효량의 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 일 구체예에서 치료학적으로 유효한 양은 암을 치료하는데 효과적인 약물의 양을 의미한다.
이때, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 환자에게 전달하기에 적절한 비-독성 물질이면 어떠한 담체라도 가능하다. 증류수, 알코올, 지방, 왁스 및 비활성 고체가 담체로 포함될 수 있다. 약물학적으로 허용되는 애쥬번트(완충제, 분산제) 또한 약학 조성물에 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
상기 약학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주된다.
상기 약학적 조성물 중 이량체의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.01 ug/kg 내지 10 g/kg 범위, 또는 0.01 mg/kg 내지 1 g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 또한, 상기 약학적 조성물 중 NK 세포는 1×102 ~ 1×1013 세포, 1×107 ~ 1.5×1011 세포로 투여될 수 있으나, 약리 효과를 나타내는 범위에서 적절히 조절될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 적용(처방)될 수 있는 대상은 포유동물 및 사람이며, 특히 사람인 경우가 바람직하다. 본원의 약학 조성물은 유효성분 이외에, 항암 활성의 상승, 보강을 위하여 이미 안전성이 검증되고 항암 치료 효과를 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암을 치료하기 위한 IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질 이량체 및 NK 세포의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암의 치료 효과를 향상시키기 위한 IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질 이량체 및 NK 세포의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암 치료용 약제를 제조하기 위한 IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질 이량체 및 NK 세포의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질 또는 상기 융합단백질 2개가 결합된 융합단백질 이량체 및 NK 세포를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법, 및/또는 치료 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.
이때, 상기 융합단백질 이량체와 NK 세포는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이때, 투여 순서는 융합단백질 이량체가 먼저 투여된 후, NK 세포가 투여될 수 있으며, NK 세포가 먼저 투여된 후, 융합단백질 이량체가 투여될 수 있다.
상기 개체는 암을 앓고 있는 개체일 수 있다. 또한 상기 개체는 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다. 상기 IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질 또는 상기 융합단백질 2개가 결합된 융합단백질 이량체는 상술한 바와 같다.
상기 융합단백질 또는 융합단백질 이량체 및 NK 세포의 투여경로, 투여량 및 투여횟수는 환자의 상태 및 부작용의 유무에 따라 다양한 방법 및 양으로 대상에게 투여될 수 있고, 최적의 투여방법, 투여량 및 투여횟수는 통상의 기술자가 적절한 범위로 선택할 수 있다. 또한, 상기 융합단백질 또는 융합단백질 이량체는 치료하고자 하는 질환에 대하여 치료 효과가 공지된 다른 약물 또는 생리학적 활성물질과 병용하여 투여되거나, 다른 약물과의 조합 제제 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 일 구체예의 융합단백질은 IL-2의 활성으로 인해 자연살해세포와 같은 면역세포를 활성화시킬 수 있다. 따라서, 암에 효과적으로 활용할 수 있다. 특히, 야생형과 비교하여 2개 내지 5개 위치의 아미노산이 치환된 IL-2 변이체, 특히 서열번호 10의 아미노산 서열에서 R38A, F42A, Y45A, E61R 및 L72G로 구성된 군에서 선택되는 위치에서 두 군데, 세 군데, 네 군데 또는 다섯 군데의 위치의 아미노산 치환을 포함하는 IL-2 변이체는 IL-2 수용체의 알파 체인과의 결합력을 낮추어 종래 IL-2가 가지고 있는 약리학적 부작용을 개선된 특성을 보이는 것이 확인되었다. 따라서, 이러한 IL-2 변이체는 단독으로 혹은 융합단백질의 형태로 사용할 경우 종래에 알려진 IL-2의 문제점인 혈관(또는 모세관) 누출 증후군(Vascular leak syndrome; VLS)의 발생을 감소시킬 수 있다.
이하, 본원 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본원 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본원 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
I. IL-2 및 CD80을 포함하는 융합단백질 이량체의 준비
제조예 1. hCD80-Fc-IL-2 변이체(2M) 이량체의 제조: GI-101
인간 CD80 단편, Fc 도메인 및 IL-2 변이체를 포함하는 융합단백질을 생산하기 위하여, 시그널 펩타이드(서열번호 1), CD80 단편(서열번호 2), 링커가 결합된 Ig 힌지(서열번호 3), Fc 도메인(서열번호 4), 링커(서열번호 5) 및 두 개의 아미노산이 치환된 IL-2 변이체(2M)(R38A, F42A)(서열번호 6)를 N-말단으로부터 이 순서대로 포함하는 융합단백질을 코딩하는 염기서열(서열번호 8)을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 ThermoFisher Scientific 사의 Invitrogen GeneArt Gene Synthesis 서비스를 통해 폴리뉴클레오티드를 합성하여 pcDNA3_4 벡터에 적재하였다. 또한, 상기 벡터를 CHO 세포(Expi-CHOTM)에 도입하여 서열번호 9의 융합단백질을 발현시켰다. 벡터를 도입한 후 37℃, 125 RPM, CO2 8%의 농도인 환경에서 7일 배양 후 배양액을 수거하여 융합단백질을 정제하였다. 상기 정제한 융합단백질 이량체를 "GI-101"로 명명하였다.
정제는 MabSelect SuRe protein A resin이 포함된 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 25 mM Tris, 25 mM NaCl, pH 7.4의 조건에서 융합단백질을 결합시켰다. 그 후, 100 mM NaCl, pH 3의 100 mM의 아세트산으로 용출하였다. pH 9의 20%의 1 M Tris-HCl를 수거용 튜브에 넣은 후, 융합단백질을 수거하였다. 수거된 융합단백질을 16시간 동안 PBS 버퍼로 투석하여 바꾸어 주었다.
그 후, TSKgel G3000SWXL column(TOSOH Bioscience)을 사용하여 크기 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography)를 이용하여 시간에 따른 280 nm 파장에서의 흡광도를 측정하여 고농도 융합단백질을 확보하였다. 이때, 분리 정제된 융합단백질은 환원(R) 또는 비-환원(NR) 조건하에서 SDS-PAGE를 실행하고, 코마시블루(coomassie blue)로 염색하여 그 순도를 확인하였다(도 2). NanoDrop을 사용하여 검출시 2.78 ㎎/㎖의 농도로 융합단백질이 포함된 것을 확인하였다. 또한, 크기 배제 크로마토그래피를 이용하여 분석한 결과는 도 3에 나타난 바와 같다.
제조예 2. Fc-IL-2 변이체(2M) 이량체의 제조: Fc-IL-2v2
Fc 도메인 및 IL-2 변이체를 포함하는 융합단백질을 생산하기 위하여, 시그널 펩타이드(서열번호 1), Ig 힌지(서열번호 38), Fc 도메인(서열번호 4), 링커(서열번호 5) 및 두 개의 아미노산이 치환된 IL-2 변이체(2M)(R38A, F42A)(서열번호 6)를 N-말단으로부터 이 순서대로 포함하는 융합단백질을 코딩하는 염기서열(서열번호 45)을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 ThermoFisher Scientific 사의 Invitrogen GeneArt Gene Synthesis 서비스를 통해 폴리뉴클레오티드 합성하여 pcDNA3_4 벡터에 적재하였다. 또한, 상기 벡터를 CHO 세포(Expi-CHOTM)에 도입하여 서열번호 44의 융합단백질을 발현시켰다. 벡터를 도입한 후 37℃, 125 RPM, CO2 8%의 농도인 환경에서 7일 배양 후 배양액을 수거하여 융합단백질 이량체를 정제하였다. 상기 정제한 융합단백질 이량체를 "Fc-IL2v2"로 명명하였다.
상기 정제 및 융합단백질 수거는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하였다. 분리 정제된 융합단백질은 환원(R) 또는 비환원(NR) 조건 하에서 SDS-PAGE를 수행하고, 코마시블루로 염색하여 그 순도를 확인하였다(도 4). 그 결과, 상기 융합단백질은 이량체를 형성함을 확인하였다. 또한, 크기 배제 크로마토그래피를 이용하여 분석한 결과는 도 5에 나타낸 바와 같다.
제조예 3. hCD80-Fc 이량체의 제조: hCD80-Fc
인간 CD80 단편 및 Fc 도메인을 포함하는 융합단백질을 생산하기 위하여, 시그널 펩타이드(서열번호 1), CD80 단편(서열번호 2), 링커가 결합된 Ig 힌지(서열번호 3) 및 Fc 도메인(서열번호 4)을 N-말단으로부터 이 순서대로 포함하는 융합단백질을 코딩하는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드(서열번호 39)를 ThermoFisher Scientific 사의 Invitrogen GeneArt Gene Synthesis 서비스를 통해 폴리뉴클레오티드를 합성하여 pcDNA3_4 벡터에 적재하였다. 또한, 상기 벡터를 CHO 세포(Expi-CHOTM)에 도입하여 서열번호 40의 융합단백질을 발현시켰다. 벡터를 도입한 후 37℃, 125 RPM, CO2 8%의 농도인 환경에서 7일 배양 후 배양액을 수거하여 융합단백질 이량체를 정제하였다. 상기 정제한 융합단백질 이량체를 "hCD80-Fc"로 명명하였다.
정제는 MabSelect SuRe protein A resin이 포함된 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 25 mM Tris, 25 mM NaCl, pH 7.4의 조건에서 융합단백질을 결합시켰다. 그 후, 100 mM NaCl, pH 3의 100 mM의 아세트산으로 용출하였다. pH 9의 20%의 1 M Tris-HCl를 수거용 튜브에 넣은 후, 융합단백질을 수거하였다. 수거된 융합단백질을 16시간 동안 PBS 버퍼로 투석하여 바꾸어 주었다.
그 후, TSKgel G3000SWXL column(TOSOH Bioscience)을 사용하여 크기 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography)를 이용하여 시간에 따른 280 nm 파장에서의 흡광도를 측정하여 고농도 융합단백질을 확보하였다. 이때, 분리 정제된 융합단백질은 환원(R) 또는 비환원(NR) 조건 하에서 SDS-PAGE를 수행하고, 코마시블루(coomassie blue)로 염색하여 그 순도를 확인하였다(도 6). 그 결과, 상기 융합단백질은 이량체를 형성함을 확인하였다. 또한, 크기 배제 크로마토그래피를 이용하여 분석한 결과는 도 7에 나타낸 바와 같다.
제조예 4. mCD80-Fc-IL-2 변이체(2M)의 제조: mGI-101
제조예 1과 같은 방법으로 마우스 유래의 CD80 및 IL-2를 가지는 마우스 형의 GI-101을 제조하였다. 구체적으로, 마우스 CD80, Fc 도메인 및 IL-2 변이체를 포함하는 융합단백질을 생산하기 위하여, 시그널 펩타이드(서열번호 1), mCD80 단편(서열번호 13), 링커가 결합된 Ig 힌지(서열번호 3), Fc 도메인(서열번호 4), 링커(서열번호 5) 및 두 개의 아미노산이 치환된 IL-2 변이체(2M)(R38A, F42A)(서열번호 6)를 N-말단으로부터 이 순서대로 포함하는 융합단백질을 코딩하는 염기서열(서열번호 14)을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 ThermoFisher Scientific 사의 Invitrogen GeneArt Gene Synthesis 서비스를 통해 폴리뉴클레오티드를 합성하여 pcDNA3_4 벡터에 적재하였다. 또한, 상기 벡터를 CHO 세포(Expi-CHOTM)에 도입하여 서열번호 47의 융합단백질을 발현시켰다. 벡터를 도입한 후 37℃, 125 RPM, CO2 8%의 농도인 환경에서 7일 배양 후 배양액을 수거하여 융합단백질 이량체를 정제하였다. 상기 정제한 융합단백질 이량체를 "mGI101"로 명명하였다.
Ⅱ. NK 세포의 준비 및 배양
준비예 1. 말초혈액단핵세포(PBMC) 유래 CD3(-)CD56(+) 자연살해세포의 분리
CD3(-) 세포를 수득하기 위해, PBMC(peripheral blood mononuclear cell, Zen-Bio. Inc, NC 27709, USA, Cat#: SER-PBMC-200-F)를 ADAM-MC2 자동 세포 계수기(NanoEnTek, ㈜코스모진텍 구입)를 이용하여 세포수를 측정하였다. 상기 PBMC를 새로운 튜브로 옮긴 후 300×g, 4℃ 온도에서 5분간 원심분리하였다. PBS에 0.5%(v/v) BSA(bovine serum albumin)와 2 mM 농도의 EDTA가 포함된 MACS 버퍼(pH 7.2)를 제조하였다. 원심분리가 끝난 후, 1×107 세포수 당 80 ㎕의 MACs 버퍼와 20 ㎕의 CD3 자성비드(Miltenyi biotech, 130-050-101)를 처리하여 세포 펠렛을 현탁한 후, 4℃ 온도에서 15분간 반응시켰다. 세척을 위해, 10 ㎖ MACs 버퍼를 넣고 300×g, 4℃ 온도에서 10분간 원심분리한 후, 0.5 ㎖의 MACs 버퍼에 세포 펠렛을 재현탁하였다.
LD 컬럼(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany, Cat#: 130-042-901)에 먼저 2 ㎖의 MACs 버퍼를 흘려준 후, 상기 세포 현탁액을 흘려주었다. 그 후, LD 컬럼을 통과하여 나오는 CD3(-) 세포를 수득하였다. 이때, LD 컬럼 내에 남아있는 세포가 충분히 분리될 수 있도록 2 ㎖의 MACs 버퍼를 3회 흘려주어 CD3(-) 세포를 수득하였다. 수득한 CD3(-) 세포를 세포 계수기를 이용하여 세포수를 측정한 후, 새로운 튜브에 담아 300×g, 4℃ 온도에서 5분간 원심분리하였다. 그 후, 상층액을 제거한 후, 1×107개의 세포수 당 80 ㎕의 MACs 버퍼와 20 ㎕의 CD56 자성비드(Miltenyi biotech, Cat#: 130-050-401)를 넣고 4℃ 온도에서 15분간 반응시켰다. 세척을 위해, 10 ㎖의 MACs 버퍼를 넣어 300×g, 4℃ 온도에서 10분 동안 원심분리한 후, 0.5 ㎖의 MACs 버퍼에 세포 펠렛을 재현탁하였다.
LS 컬럼(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany, Cat#: 130-042-901)에 먼저 3 ㎖의 MACs 버퍼를 흘려준 후, 상기 세포 현탁액을 흘려주었다. 이때, LS 컬럼 내에 남아있는 세포가 충분히 분리될 수 있도록 2 ㎖의 MACs 버퍼를 3회 흘려 주었다. 그 후, LS 컬럼을 자성 스탠드(Magnet stand)에서 분리한 후, 5 ㎖의 MACs 버퍼를 넣고 피스톤으로 압력을 주어 CD3(-)CD56(+) 자연살해세포를 수득하였다. 상기 수득한 CD3(-)CD56(+) 자연살해세포를 새로운 튜브에 담아 300×g, 4℃ 온도에서 5분간 원심분리하였다. 상층액을 제거하고 배양배지에 현탁시켜 세포 계수기를 이용하여 세포수를 측정하였다.
준비예 2. CD3-CD56+ 자연살해세포의 배양 및 수득
NK Cell Activation/Expansion Kit(Cat#: 130-112-968)(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany) 내 포함되어 있는 100 ㎕의 CD335 (NKp46)-Biotin 및 100 ㎕의 CD2-Biotin을 1.5 mL 마이크로 튜브에 넣고 섞어주었다. 그 후, 500 ㎕의 Anti-Biotin MACSiBead Particles를 넣고 섞어주었다. 그 후, 300 ㎕의 MACs 버퍼를 넣고 Microtube Rotator를 이용하여 2시간 동안 2℃~8℃에서 섞어주었다.
그 후, 1×106 세포수 당 5 ㎕의 NK activation Beads를 새로운 튜브에 옮겨 주었다. 그 후, PBS 1 mL을 넣어주고 300×g로 5분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후, 상층액을 제거하고, 사용할 RPMI1640 배지에 5% human AB serum(Cat#:H4522)(Sigma, St. Louis, Missouri, US)이 첨가된 배양배지를 1×106 세포수 당 5 ㎕ 기준으로 추가하여 비드(bead)를 풀어주었다. 상기 준비예 1에서 분리된 CD3-CD56+ 자연살해세포에 접종하였다.
그 후, 24-웰 플레이트에 상기 CD3-CD56+ 자연살해세포를 파종하고, RPMI1640 배지에 5% human AB serum(Cat#:H4522)(Sigma, St. Louis, Missouri, US) 및 rhIL-2(500 IU/mL)가 첨가된 배양배지를 추가하여 37℃, 5% CO2 조건하에 배양하였다. 이후 2일 간격으로 세포수를 확인하여, 세포가 배양 용기의 80% 이상 차지(Confuency)하는 경우 12-웰 플레이트, 6-웰플레이트, 25T 플라스크 순으로 계대 배양하였으며, 최종적으로 21일 차에 모든 세포를 수득하였다.
준비예 3. 마우스 유래 자연살해세포의 배양 및 수득
준비예 3.1. 마우스 비장세포 및 골수 준비
마우스 유래 자연살해세포를 수득하고자, 우선 마우스 비장세포 및 골수를 준비하였다. 구체적으로, 6주령 암컷 Balb/c(오리엔트바이오)에서 비장과 대퇴골을 적출하고, 최대한 지방과 근육을 제거하였으며, 대퇴골은 부러지지 않게 주의하였다. 적출한 대퇴골은 70% 에탄올에 넣었다가 5 ㎖의 PBS가 담겨 있는 50 ㎖의 튜브에 넣고, 비장은 바로 5 ㎖의 PBS가 담겨있는 50 ㎖의 튜브로 옮긴 후 얼음에서 보관하였다. 5 ㎖의 FACS buffer A가 담겨있는 50 ㎖의 튜브에 70 ㎛의 스트레이너를 겹쳐서 비장용과 골수용을 각각 준비하였다. FACS buffer A는 하기의 표 1에 기재된 바와 같이 조성되어 있다.
조성 | 부피 | 최종 농도 | ||
제품 | 제조사 | |||
FACS buffer A | FBS | Hyclone | 15 ㎖ | 3% |
EDTA | Welgene | 10 ㎖ | 10 mM | |
HEPES | Welgene | 10 ㎖ | 20 mM | |
PolymyxinB | Merk | 300 ㎖ | 10 g/㎖ | |
Penicillin/Streptomycin | Biolegend | 5 ㎖ | 10,000 U/㎖ penicillin / 10,000 g/㎖ Streptomycin |
|
100 mM sodium pyruvate | Gibco | 5 ㎖ | 1 mM | |
PBS | Sigma | to 500 ㎖ |
시린지(syringe) 막대기를 이용하여 조직을 으깬 후에 그 위에 5 ㎖의 FACS buffer A를 첨가하여 세포를 수집하였다. 그 다음, 4℃에서 1,300 rpm으로 5분 동안 원심분리하고, 상층액을 제거하였다. 비장은 적혈구를 제거하기 위해 3 ㎖의 ACK lysis buffer로 풀어준 후, 3분 동안 얼음에서 배양하였다. 3분 후에 총 부피가 20 ㎖가 되도록 FACS buffer A를 첨가하였다. 이를 볼텍싱하고 나서, 4℃에서 1,300 rpm으로 5분 동안 원심분리하고, 상층액을 제거하였다. 펠렛(Pellet)의 색상이 분홍빛이 될 때까지 위와 같은 과정을 반복하여 적혈구를 제거하고, 10 ㎖의 FACS buffer A로 풀어주고 세포를 계수하였다.
골수용 70 ㎛ 스트레이너 위에 대퇴골 뼈 양쪽 부분을 자르고 10 ㎖의 FACS buffer A로 채워진 주사기에 1 ㎖ 바늘을 이용하여 뼈 구멍에 넣고 왔다 갔다 하면서 FACS buffer A를 흘려준 후 자른 조직 부분에도 FACS buffer A를 흘려주면서 세포를 수집하였다. 세포 수집 후, 4℃에서 1,300 rpm으로 5분 동안 원심분리한 다음 상층액을 제거하고, 10 ㎖의 FACS buffer A로 풀어준 후 세포를 계수하였다.
준비예 3.2. 마우스 NK 세포 분리 및 배양
상기 준비예 3.1에서 6주령 암컷 Balb/c(오리엔트바이오) 마우스로부터 분리한 비장과 골수에서 NK cell isolation Kit, mouse(#130-115-818)를 사용하여 NK 세포를 분리하였다. 분리 후, 4℃에서 300×g로 원심분리하고 상층액을 제거하였다.
107개의 세포 당 40 ㎕의 MACS 버퍼를 첨가(비장의 경우 600 ㎕, 골수의 경우 200 ㎕)하여 세포 펠렛을 풀어주고, 107개의 세포 당 40 ㎕의 NK 세포 칵테일을 첨가(비장의 경우 150 ㎕, 골수의 경우 50㎕)하였다. 단, 이 경우에 5×107개 이상의 세포는 응집 현상이 나타나므로 나누어서 섞어주었다. 그 다음, 4℃에서 300×g로 원심분리하고 상층액을 제거하였다.
107개의 세포 당 2 ㎖의 세척 buffer를 첨가(비장의 경우 30 ㎖, 골수의 경우 10 ㎖)하여 세척하고, 4℃에서 300×g로 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 그 다음, 107개의 세포 당 80 ㎕의 MACS buffer를 추가(비장의 경우 1.2 ㎖, 골수의 경우 400 ㎕)한 후에, 107개의 세포 당 20 ㎕의 항-바이오틴 마이크로비드를 추가(비장의 경우 300 ㎕, 골수의 경우 100 ㎕)하여 섞고 냉장고에서 10분 동안 배양하였다.
항-바이오틴 마이크로비드와 섞은 세포 500 ㎕를 MS column에 흘려주고 column을 통과한 상층액을 수득하였다. 같은 과정을 되풀이하여, column을 통과한 상층액을 수득하고, 이를 4℃에서 300×g로 원심분리하고 상층액을 제거하였다. GC-RPMI 배지(1×)에 풀어서 세포를 계수하였다(비장: 6.95×105/㎖ 생존률 59%, 골수: 1.58×106/㎖ 생존률 64%). GC-RPMI 배지의 조성은 하기의 표 2에 기재된 바와 같다.
조성 | 최종 농도 | |||
제품 | 제조사 | Cat.# | ||
GC-RPMI | RPMI 1640 | Welgene | LM 011-01 | |
Pen-Strep | Welgene | LS 202-02 | 1× | |
Gentamicin | Gibco | 15750-060 | 50 ㎍/㎖ | |
Sodium pyruvate | Welgene | LS 013-01 | 1 mM | |
2-Mercaptoethanol | Gibco | 21985-023 | 55 μM | |
NEAA | Gibco | 11140050 | 2 mM | |
L-Glutamine | Gibco | 25030149 | 2 mM | |
FBS | Hyclone | SH30084.03 | 10% |
60 ㎜ 배양 용기에 비장과 골수에서 분리한 NK 세포 3.5×105개씩 파종(seeding)한 후, rmIL-2를 50 ng/㎖씩 처리하여 14일 동안 배양을 진행하였다.
Ⅲ. 암세포 준비 및 발암종 마우스 모델 구축
준비예 4. 인간 유래 암종 세포주 및 이의 배양 배지의 준비
하기 표 3을 참고하여 각 암세포주에 적합한 배양액을 사용하였다.
암세포주 | 유래 생물(organism) | 질환 | 제조사 | 배양액 조건 |
K562 | Homo sapiens, Human | 만성골수성 백혈병 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
MDA-MB-231 | Homo sapiens, Human | 유방암 | 한국세포주은행 | High glucose RPMI1640 + 10% FBS |
HCT-116 | Homo sapiens, Human | 대장암 | ATCC | McCoy's 5A + 10% FBS |
A549 | Homo sapiens, Human | 폐암 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
구체적으로, 암세포주 2×106개의 세포를 각 배양액 8 mL에 풀어 25T 플라스크에 배양하였다. 세포 회수시, 부착형(adherent) 타입의 세포의 경우 트립신-EDTA(Trypsin-EDTA, 0.25%)를 1 mL 처리 후 2분 동안 5% CO2에서 반응시켰다. 그 후, 배양액 5 mL을 추가하여 플라스크로부터 떨어진 세포를 회수하고 300×g에 5분간 원심분리하였다.
하기 표 4에 암세포주에 대한 구체적인 배양액 조성물을 나타내었다.
조성 |
부피
(volume) |
최종
농도 |
||||
제품 | 제조사 | Cat.# | ||||
RPMI1640 (10% FBS) |
기본 성분 |
RPMI 1640 Medium(1×), liquid | Welgene | LM011-01 | 500 mL | |
FBS | Hyclone™ | SV30207.02 | 50 mL | 10% | ||
Penicillin-Streptomycin Solutions(×100) | Welgene | LS 202-02 | 0.5 mL | 1× | ||
High glucose RPMI1640 (10% FBS) |
기본 성분 |
High-glucose RPMI 1640 Medium | ATCC | 30-2001 | 500 mL | |
FBS | Hyclone™ | SV30207.02 | 50 mL | 10% | ||
Penicillin-Streptomycin Solutions(×100) | Welgene | LS 202-02 | 0.5 mL | 1× | ||
McCoy's (10% FBS) |
기본 성분 |
McCoy`s 5A(ATCC) | ATCC | 30-2007 | 500 mL | |
FBS | Hyclone™ | SV30207.02 | 50 mL | 10% | ||
Penicillin-Streptomycin Solutions(×100) | Welgene | LS 202-02 | 0.5 mL | 1× |
준비예 5. 마우스 유래 암종 세포주 및 이의 배양 배지의 준비
생쥐(Mus musculus) 결장 암종(colon carcinoma) 세포인 CT26.WT를 ATCC(American Type Culture Collection, USA)로부터 구입하였다(표 5). 실험에 사용할 암종 세포는 해동하여 세포 배양용 플라스크에 넣고 37℃, 5% CO2 배양기(MCO-170M, Panasonic, Japan)에서 배양하였다. 세포주 이식일에 배양된 세포를 원심분리 튜브에 넣은 후 수집한 다음, 125×g로 5분 동안 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 그 다음, PBS를 첨가하여 세포 부유액(5×107 cells/㎖)을 제조하고 9마리 분량으로 분주하여 투여 전까지 얼음에서 보관하였다.
유래 생물(Organism) | 질환 | 제조사 | 최종 농도 | |
CT26 | Mus musculus, mouse | 결장 암종 (colon carcinoma) |
ATCC | 5×105 |
암종 세포를 배양하는 배지는 100 ㎖ 당 소 태아 혈청(fetal bovine serum, FBS; 16000-044, Thermofisher scientific, USA), 페니실린-스트렙토마이신(10,000 units/㎖의 penicillin 및 10,000 ㎍/㎖의 streptomycin; 15140122, Thermofisher scientific, USA) 및 RPMI1640(A1049101, Thermofisher scientific, USA)을 하기 표 6과 같은 조성으로 혼합하여 사용하였다.
조성 |
부피
(volume) |
최종
농도 |
|||
제품 | 제조사 | Cat.# | |||
암세포 배양배지 | FBS | Thermofisher scientific | 16000-044 | 10 ㎖ | 10% |
Penicillin & Streptomycin | Thermofisher scientific | 15140122 | 1 ㎖ | 10,000 U/㎖ penicillin & 10,000 ㎍/㎖ Streptomycin |
|
RPMI 1640 | Thermofisher scientific | A1049101 | To 100 ㎖ |
준비예 6. 발암종 마우스 모델의 준비
준비예 6.1. 실험 대상 마우스 검역 및 순화 과정
암컷의 12주령 BALB/c 마우스 36마리를 오리엔트바이오로부터 구입하였다. 마우스들은 동물실로 반입하여 5일 동안 순화시킨 후에 실험에 사용하였다. 마우스 반입시에 동물의 외관 검사를 실시하고, 체중을 측정하였다. 5일 동안의 순화 기간 중에 매일 1회 일반 증상을 관찰하고, 순화 기간 종료일에는 체중을 측정한 후에, 일반 증상 및 체중 변화를 확인하여 마우스의 건강 상태를 평가하였고, 이상이 있는 마우스는 CO2 가스 마취 하에서 안락사시켰다.
실험 대상 마우스의 정보는 하기 표 7에 정리하여 나타내었다.
기원 종
(strain of origin) |
구입처 | 연령 | 성별 | |
마우스 | Balb/c | 오리엔트바이오 | 12주령 | 암컷 |
준비예 6.2. 암종 세포주의 이식
종양 성장 억제 모델에 대하여는, 검역 및 순화 기간 종료 후 익일에 체중을 측정한 후, 건강한 동물에 대하여 준비된 CT26 세포 부유액(5×105 cells/0.1 ㎖)을 분주하고, 일회용 주사기에 충진하여 마우스의 우측 등 부위의 피하에 0.1 ㎖/head씩 투여하여 이식하였다. 세포주의 이식 후 생착 및 성장 기간 동안 매일 1회 일반 증상을 관찰하였다.
준비예 6.3. 종양 성장 억제 마우스 모델의 군 분리
CT26 세포를 이식하고 일정 기간 경과 후에 건강 상태에 이상이 없는 마우스에 대해 종양의 부피 및 체중을 측정하여, 각 군의 평균이 50 ㎣에 도달하도록 군 당 9마리씩, 총 4군으로 군 분리하였다.
Ⅳ. NK 세포 및 융합단백질 이량체의 항암 활성 확인:
In vitro
실시예 1. 다양한 암종에 대한 NK 세포 및/또는 융합단백질 이량체의 암세포 성장 억제 효과 확인
96-웰 플레이트에 사용할 플레이트 디자인을 참고하여 0.01% poly-L-ornithine solution(Cat#. P4957)(Sigma aldrich, US)를 각 웰에 50 ㎕씩 분주하여 코팅하였다. 그 후, 상온에서 1시간 동안 방치하였다. 1시간 후, 분주된 0.01% poly-L-ornithine solution를 제거하고 상온에서 1시간 동안 완전히 건조시켰다. 4×105 cells/mL로 준비된 암세포(Target cell)에 2 ㎕의 CellTracker™ Deep Red Dye(Cat# C34565)(Thermo Scientific, Waltham, MA, USA)를 넣고 37℃, 5% CO2 조건에서 60분간 반응시켜주었다.
반응 후, 300×g로 5분 동안 원심분리하였다. 상층액 제거 후 4×105 cells/mL가 되도록 RPMI1640 + 5%hABS 배양액에 풀어주었다. 코팅이 완료된 96-웰 플레이트에 준비된 암세포를 각 웰에 50 ㎕씩 분주하였다. 그 후, Incucyte® Live-Cell Analysis system(Satorius, Germany) 기기에 준비된 플레이트를 넣은 후 10분간 안정시켜주었다. RPMI1640 + 5%hABS에 하기 표 8을 참고하여 시험물질이 포함된 배양액을 준비하였다.
시험물질명 | control | GI-101 | CD80-Fc+Fc-IL2v2 |
시험물질 농도 | 0 nM | 100 nM | CD80-Fc: 100 nM, Fc-IL2v2: 100 nM |
자연살해세포(Effector cell)를 4×105 cells/mL가 되도록 RPMI1640 + 5%hABS 배양액에 풀어 준비하였다. 암세포가 분주된 플레이트에 준비예 1 내지 준비예 2에서 제조된 자연살해세포를 하기 표 9를 참고하여 각 웰에 넣은 후 Incucyte® CytoTox(250 nM)가 처리된 배양액 100 ㎕를 넣어주었다.
E/T ratio | 0/1 | 1/3 | 1/1 | 3/1 | 10/1 |
NK 세포수 | - | 6.7×103 | 2×104 | 6×104 | 2×105 |
암세포수 | 2×104 | 2×104 | 2×104 | 2×104 | 2×104 |
그 후, Incucyte® Live-Cell Analysis system에 넣고 30분 간격으로 3일간 분석을 진행하였다.
실시예 1.1. 타겟 암세포 단독 존재 환경에서 융합단백질 이량체의 단독 효능 확인
상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 NK 세포 없이 타겟 암세포 단독 존재 환경(표 9 참조, E/T ratio=0/1)에서 다양한 암종별 세포주(K562, MDA-MB-231, HCT-116 및 A549 세포주)의 단독 배양시 각 시험물질 GI-101과 CD80-Fc+Fc-IL2v2는 암세포의 생존 능력에 큰 영향을 주지 않는 것으로 관찰되었다(도 8 내지 도 11).
실시예 1.2. K562(Lymphoblast) 세포에 대한 NK 세포 및 융합단백질 이량체의 암세포 증식 억제 효과
백혈병(Leukemia) 암세포주인 K562 세포주에서 자연살해세포의 암세포 살상 능력을 확인하였다. 구체적으로, 타겟 세포(target cell, T)로서 K562 세포주와 이펙터 세포(effector cell, E)로서 자연살해세포(effector cell)를 각각 E/T ratio = 1/3, 1/1, 3/1 및 10/1로 하여 공배양할 시, 병용물질로서 시험물질인 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인하였다.
그 결과, K562 세포주에 대한 자연살해세포의 암세포 살상시 병용물질로서 IL2-Fc-CD80 융합단백질 형태인 GI-101의 처리가 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리보다 암세포 생존 능력을 저해시켜주는 것으로 관찰되었다(도 12 내지 도 15).
실시예 1.3. MDA-MB231 세포에 대한 NK 세포 및 융합단백질 이량체의 암세포 증식 억제 효과
유방암 세포주(Breast cancer)인 MDA-MB-231 세포주에서 자연살해세포의 암세포 살상 능력을 확인하였다. 구체적으로, 타겟 세포(target cell, T)로서 MDA-MB-231 세포주와 이펙터 세포(effector cell, E)로서 자연살해세포(effector cell)를 각각 E/T ratio = 1/3, 1/1, 3/1 및 10/1로 하여 공배양할 시, 병용물질로서 시험물질인 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인하였다.
그 결과, MDA-MB-231 세포주에 대한 자연살해세포의 암세포 살상시 병용물질로서 IL2-Fc-CD80 융합단백질 형태인 GI-101의 처리가 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리보다 암세포 생존 능력을 저해시켜주는 것으로 관찰되었다(도 16 내지 도 19).
실시예 1.4. HCT-116 세포에 대한 NK 세포 및 융합단백질 이량체의 암세포 증식 억제 효과
대장암 세포주(Colon cancer)인 HCT-116 세포주에서 자연살해세포의 암세포 살상 능력을 확인하였다. 구체적으로, 타겟 세포(target cell, T)로서 HCT-116 세포주와 이펙터 세포(effector cell, E)로서 자연살해세포(effector cell)를 각각 E/T ratio = 1/3, 1/1, 3/1 및 10/1로 하여 공배양할 시, 병용물질로서 시험물질인 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인하였다.
그 결과, HCT-116 세포주에 대한 자연살해세포의 암세포 살상시 병용물질로서 IL2-Fc-CD80 융합단백질 형태인 GI-101의 처리가 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리보다 암세포 생존 능력을 저해시켜주는 것으로 관찰되었다(도 20 내지 도 23).
실시예 1.5. A549 세포에 대한 NK 세포 및 융합단백질 이량체의 암세포 증식 억제 효과
폐암 세포주(lung cancer)인 A549 세포주에서 자연살해세포의 암세포 살상 능력을 확인하였다. 구체적으로, 타겟 세포(target cell, T)로서 A549 세포주와 이펙터 세포(effector cell, E)로서 자연살해세포(effector cell)를 각각 E/T ratio = 1/3, 1/1, 3/1 및 10/1로 하여 공배양할 시, 병용물질로서 시험물질인 GI-101 또는 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리에 따른 암세포 생존 능력을 확인하였다.
그 결과, A549 세포주에 대한 자연살해세포의 암세포 살상시 병용물질로서 IL2-Fc-CD80 융합단백질 형태인 GI-101의 처리가 CD80-Fc+Fc-IL2v2 처리보다 암세포 생존 능력을 저해시켜주는 것으로 관찰되었다(도 24 내지 도 27).
Ⅴ. 발암종 마우스 모델에서 NK 세포 및 융합단백질 이량체의 암세포 살해능 확인:
In vivo
실시예 2. mGI-101과 NK 세포 투여
제조예 4에서 수득한 mGI-101은 복강 경로로, 준비예 3에서 제조한 마우스 유래 NK 세포는 정맥 경로로 발암종 마우스 모델에 투여하였으며, 투여는 일회용 주사기(31G, 1 mL)를 이용하여 투여일(종양 이식 후 6일, 10일, 13일)에 1회씩 총 3회 투여를 진행하였다. 종양 성장 억제 모델에 대하여는 하기 표 10에 기재된 바와 같이, 4개 군의 투여 세포 및 투여 용량을 상이하게 하였다(도 28).
군 | 투여 세포 | hIgG4 또는 mGI-101 투여 용량 (mg/kg) |
NK cell 세포수 |
G1 (대조군) | hIgG4 | 4 | 0 |
G2 | hIgG4 + NK cell | 4 | 1×106 |
G3 | mGI101 단독 | 0.6 | 0 |
G4 | mGI101 + NK cell | 0.6 | 1×106 |
실시예 3. 발암종 마우스 모델의 종양 부피 측정
일주일에 2회씩, 캘리퍼스(Digital caliper, mitutoyo, Japan)를 사용하여 종양의 장축(maximum length, L)과 단축(perpendicular width, W)을 측정하고, 하기 [수학식 1]에 대입하여 종양의 부피(tumor volume, TV)를 계산하였다.
[수학식 1]
TV (㎣) = W × W × L × 0.5
종양 성장 억제율은 하기[수학식 2]에 대입하여 계산하였다.
[수학식 2]
종양 성장 억제율(Tumor growth inhibition, %) = (1-(Ti-T0)/(Vi-V0))×100
Ti = 실험군의 투여 전 종양의 부피
T0 = 실험군의 투여 후 종양의 부피
Vi = 대조군의 투여 전 종양의 부피
V0 = 대조군의 투여 후 종양의 부피
각 개체의 투여 전의 종양의 부피는 군 분리시 측정된 값으로 설정하였다.
실시예 4. CT26 이식 발암종 마우스 모델에서 종양 성장 억제 효과 확인
실시예 4.1. 종양 부피 측정
건강한 Balb/c 생쥐에 대하여 준비된 CT26 대장암 세포 부유액(5×105 cells/0.1 mL)로 분주하고 조제한 용액을 일회용 주사기에 충진하여 동물의 우측 등 부위의 피하에 0.1 mL/head씩 투여하여 이식하였다. 종양 이식 후, 표 10에 표기된 약물을 각각 투여하였다. 그 후, 10일차, 13일차 및 17일차에 종양의 크기를 측정하였다. 대조군(Vehicle)에 비하여 자연살해세포(NK cell) 또는 mGI-101 단독 처리군의 종양 성장이 저해되었다. 대조군에 비해 자연살해세포와 mGI-101 병용 처리군의 종양 성장이 저해되었다. 자연살해세포 또는 mGI-101 단독 처리군에 비해 자연살해세포와 mGI-101병용 처리군의 종양 성장이 저해되었다(도 29).
실시예 4.2. 종양 성장 억제율 분석
약물 처리 1일차(종양 이식 후, 10일차) 대비 실험 종료 시점(종양 이식 후, 17일차)에 종양성장 억제율을 계산하였다. 대조군(Vehicle)은 종양 성장 억제율 30% 이상 3마리, 50% 이상 3마리, 80% 이상 2마리였다. 자연살해세포 처리군은 종양 성장 억제율 30% 이상 6마리, 50% 이상 5마리, 80% 이상 2마리였다. mGI-101 처리군은 종양 성장 억제율 30% 이상 5마리, 50% 이상 5마리, 80% 이상 1마리였다. 자연살해세포와 mGI-101 병용 처리군은 종양 성장 억제율 30% 이상 7마리, 50% 이상 6마리, 80% 이상 3마리였다(도 30). 도 30에서 검은색 막대는 종양 성장 억제율 30% 이상을 나타낸 것이며, 옅은 회색 막대는 종양성장 억제율 50% 이상을 나타낸 것이며, 진한 회색 막대는 종양성장 억제율 80% 이상을 나타낸 것이다.
실시예 4.3. 개별 실험 동물의 종양 부피 측정
각 처리군의 개별 실험 동물의 종양 성장을 확인하였다. 구체적으로, 대조군(Vehicle), 자연살해세포(NK cell), mGI-101, 및 자연살해세포 + mGI-101 처리군에서 개별 실험 동물의 종양 성장을 확인하여 도 31에 나타내었다. 도 31에서 점선은 종양 크기 500 ㎣를 나타내며, 실선은 종양 크기 250 ㎣를 나타낸다.
보다 구체적으로, 대조군의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 확인하여 도 32에 나타내었고, 자연살해세포 처리군의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 확인하여 도 33에 나타내었다. 또한, mGI-101 처리군의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 확인하여 도 34에 나타내었고, 자연살해세포와 mGI-101 병용 처리군의 개별 실험 동물의 종양 성장 정도를 확인하여 도 35에 나타내었다.
<110> GI Cell, Inc.
<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING CANCER COMPRISING FUSION PROTEIN COMPRISING IL-2 PROTEIN AND CD80 PROTEIN AND NATURAL KILLER CELLS
<130> SPD20-129GIC
<150> KR 10-2019-0154631
<151> 2019-11-27
<150> KR 10-2020-0015802
<151> 2020-02-10
<160> 47
<170> KopatentIn 3.0
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide (TPA)
<400> 1
Met Asp Ala Met Leu Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser His Ala
20 25
<210> 2
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hB7-1:35-242
<400> 2
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hinge with linker
<400> 3
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
<210> 4
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> immunoglobulin fc
<400> 4
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
210 215
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<400> 5
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 6
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hIL-2M
<400> 6
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 7
<211> 617
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion protein comprising variants of IL-2 and fragments of CD80
<400> 7
Met Asp Ala Met Leu Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser His Ala Val Ile His Val Thr Lys Glu
20 25 30
Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu
35 40 45
Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val
50 55 60
Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn
65 70 75 80
Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala
85 90 95
Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr
100 105 110
Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser
115 120 125
Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro
130 135 140
Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile
165 170 175
Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser
180 185 190
Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu
195 200 205
Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr
210 215 220
Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
225 230 235 240
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu Ser Lys Tyr Gly
245 250 255
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
260 265 270
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg
275 280 285
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
290 295 300
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
305 310 315 320
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
325 330 335
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
340 345 350
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
355 360 365
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
370 375 380
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
385 390 395 400
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
405 410 415
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
420 425 430
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
435 440 445
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala
450 455 460
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly
465 470 475 480
Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
485 490 495
Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
500 505 510
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe
515 520 525
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
530 535 540
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
545 550 555 560
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
565 570 575
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
580 585 590
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
595 600 605
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
610 615
<210> 8
<211> 1857
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotiedes coding fusion protein (GI101)
<400> 8
atggatgcta tgctgagagg cctgtgttgc gtgctgctgc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tctccttctc acgctgtgat ccacgtgacc aaagaagtga aagaggtcgc cacactgtcc 120
tgcggccaca acgtttcagt ggaagaactg gcccagacca ggatctactg gcagaaagaa 180
aagaaaatgg tgctgaccat gatgtccggc gacatgaaca tctggcctga gtacaagaac 240
cggaccatct tcgacatcac caacaacctg tccatcgtga ttctggccct gaggccttct 300
gatgagggca cctatgagtg cgtggtgctg aagtacgaga aggacgcctt caagcgcgag 360
cacctggctg aagtgacact gtccgtgaag gccgactttc ccacaccttc catctccgac 420
ttcgagatcc ctacctccaa catccggcgg atcatctgtt ctacctctgg cggctttcct 480
gagcctcacc tgtcttggct ggaaaacggc gaggaactga acgccatcaa caccaccgtg 540
tctcaggacc ccgaaaccga gctgtacgct gtgtcctcca agctggactt caacatgacc 600
accaaccaca gcttcatgtg cctgattaag tacggccacc tgagagtgaa ccagaccttc 660
aactggaaca ccaccaagca agagcacttc cctgacaatg gatctggcgg cggaggttct 720
ggcggaggtg gaagcggagg cggaggatct gctgagtcta agtatggccc tccttgtcct 780
ccatgtcctg ctccagaagc tgctggcgga ccctctgtgt tcctgtttcc tccaaagcct 840
aaggaccagc tcatgatctc tcggacaccc gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtct 900
caagaggacc ctgaggtgca gttcaattgg tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc 960
aagaccaagc ctagagagga acagttcaac tccacctaca gagtggtgtc cgtgctgacc 1020
gtgctgcacc aggattggct gaacggcaaa gagtacaagt gcaaggtgtc caacaagggc 1080
ctgccttcca gcatcgaaaa gaccatctcc aaggctaagg gccagcctag ggaaccccag 1140
gtttacaccc tgcctccaag ccaagaggaa atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc 1200
ctggtcaagg gcttctaccc ttccgacatt gccgtggaat gggagtccaa tggccagcct 1260
gagaacaact acaagaccac acctcctgtg ctggactccg acggctcctt ctttctgtac 1320
tctcgcctga ccgtggacaa gtctagatgg caagagggca acgtgttctc ctgctctgtg 1380
ctgcacgagg ccctgcacaa tcactacacc cagaagtccc tgtctctgtc tcttggaggt 1440
ggtggcggtt ctgcccctac cagctcctct accaagaaaa cccagctcca gttggagcat 1500
ctgctgctgg acctccagat gattctgaac gggatcaaca actataagaa ccccaagctg 1560
accgccatgc tgaccgctaa gttctacatg cccaagaagg ccaccgagct gaagcacctc 1620
cagtgcctgg aagaagaact gaagcccctg gaagaggtgc tgaatctggc ccagtccaag 1680
aacttccacc tgaggccacg ggacctgatc agcaacatca acgtgatcgt gctggaactg 1740
aagggctccg agacaacctt tatgtgcgag tacgccgacg agacagccac catcgtggaa 1800
tttctgaacc ggtggatcac cttctgccag agcatcatct ccacactgac ctgatga 1857
<210> 9
<211> 592
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion protein (GI101)
<400> 9
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
210 215 220
Ser Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
325 330 335
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405 410 415
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser
450 455 460
Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu
465 470 475 480
Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr
485 490 495
Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu
500 505 510
Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val
515 520 525
Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu
530 535 540
Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr
545 550 555 560
Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe
565 570 575
Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
580 585 590
<210> 10
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hIL-2
<400> 10
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 11
<211> 288
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD80
<400> 11
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu
35 40 45
Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile
50 55 60
Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp
65 70 75 80
Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly
100 105 110
Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg
115 120 125
Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr
130 135 140
Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile
145 150 155 160
Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu
165 170 175
Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp
180 185 190
Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met
195 200 205
Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg
210 215 220
Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro
225 230 235 240
Asp Asn Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly
245 250 255
Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg
260 265 270
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
275 280 285
<210> 12
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Fc
<400> 12
Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
1 5 10 15
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
20 25 30
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
35 40 45
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
50 55 60
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
65 70 75 80
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
85 90 95
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
100 105 110
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
115 120 125
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
130 135 140
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
145 150 155 160
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
165 170 175
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
180 185 190
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
195 200 205
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215
<210> 13
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mCD80
<400> 13
Met Ala Cys Asn Cys Gln Leu Met Gln Asp Thr Pro Leu Leu Lys Phe
1 5 10 15
Pro Cys Pro Arg Leu Ile Leu Leu Phe Val Leu Leu Ile Arg Leu Ser
20 25 30
Gln Val Ser Ser Asp Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp
35 40 45
Lys Val Leu Leu Pro Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser
50 55 60
Glu Asp Arg Ile Tyr Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val
65 70 75 80
Ile Ala Gly Lys Leu Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu
85 90 95
Tyr Asp Asn Thr Thr Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser
100 105 110
Asp Arg Gly Thr Tyr Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr
115 120 125
Tyr Glu Val Lys His Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp
130 135 140
Phe Ser Thr Pro Asn Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr
145 150 155 160
Lys Arg Ile Thr Cys Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe
165 170 175
Ser Trp Leu Glu Asn Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile
180 185 190
Ser Gln Asp Pro Glu Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp
195 200 205
Phe Asn Thr Thr Arg Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly
210 215 220
Asp Ala His Val Ser Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp
225 230 235 240
Pro Pro Asp Ser Lys Asn Thr Leu Val Leu Phe Gly Ala Gly Phe Gly
245 250 255
Ala Val Ile Thr Val Val Val Ile Val Val Ile Ile Lys Cys Phe Cys
260 265 270
Lys His Arg Ser Cys Phe Arg Arg Asn Glu Ala Ser Arg Glu Thr Asn
275 280 285
Asn Ser Leu Thr Phe Gly Pro Glu Glu Ala Leu Ala Glu Gln Thr Val
290 295 300
Phe Leu
305
<210> 14
<211> 1848
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotiedes coding fusion protein (mGI101)
<400> 14
atggatgcta tgctgagagg cctgtgttgc gtgctgctgc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tctccttctc acgctgtgga cgagcagctc tccaagtccg tgaaggataa ggtcctgctg 120
ccttgccggt acaactctcc tcacgaggac gagtctgagg accggatcta ctggcagaaa 180
cacgacaagg tggtgctgtc cgtgatcgcc ggaaagctga aagtgtggcc tgagtacaag 240
aacaggaccc tgtacgacaa caccacctac agcctgatca tcctgggcct cgtgctgagc 300
gatagaggca cctattcttg cgtggtgcag aagaaagagc ggggcaccta cgaagtgaag 360
cacctggctc tggtcaagct gtccatcaag gccgacttca gcacccctaa catcaccgag 420
tctggcaacc cttccgccga caccaagaga atcacctgtt tcgcctctgg cggcttccct 480
aagcctcggt tctcttggct ggaaaacggc agagagctgc ccggcatcaa taccaccatt 540
tctcaggacc cagagtccga gctgtacacc atctccagcc agctcgactt taacaccacc 600
agaaaccaca ccatcaagtg cctgattaag tacggcgacg cccacgtgtc cgaggacttt 660
acttgggaga aacctcctga ggaccctcct gactctggat ctggcggcgg aggttctggc 720
ggaggtggaa gcggaggcgg aggatctgct gagtctaagt atggccctcc ttgtcctcca 780
tgtcctgctc cagaagctgc tggcggaccc tctgtgttcc tgtttcctcc aaagcctaag 840
gaccagctca tgatctctcg gacccctgaa gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtctcaa 900
gaggaccctg aggtgcagtt caattggtac gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag 960
accaagccta gagaggaaca gttcaactcc acctatagag tggtgtccgt gctgaccgtg 1020
ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 1080
ccttccagca tcgaaaagac catcagcaag gctaagggcc agcctaggga accccaggtt 1140
tacaccctgc ctccaagcca agaggaaatg accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg 1200
gtcaagggct tctacccttc cgacattgcc gtggaatggg agtccaatgg ccagcctgag 1260
aacaactaca agaccacacc tcctgtgctg gactccgacg gctccttctt tctgtactct 1320
cgcctgaccg tggacaagtc taggtggcaa gagggcaacg tgttctcctg ctctgtgctg 1380
cacgaggctc tgcacaacca ctacacccag aagtccctgt ctctgtctct tggaggtggt 1440
ggcggttctg cccctacctc cagctctacc aagaaaaccc agctccagtt ggagcatctg 1500
ctgctggacc tccagatgat cctgaatggc atcaacaatt acaagaaccc caagctgacc 1560
gccatgctga ccgctaagtt ctacatgccc aagaaggcca ccgagctgaa gcacttgcag 1620
tgcctggaag aggaactgaa gcccctggaa gaagtgctga atctggccca gtccaagaac 1680
ttccacctga ggcctaggga cctgatctcc aacatcaacg tgatcgtgct ggaactgaaa 1740
ggctccgaga caaccttcat gtgcgagtac gccgacgaga cagccaccat cgtggaattt 1800
ctgaaccggt ggatcacctt ctgccagagc atcatctcca cactgacc 1848
<210> 15
<211> 616
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion protein (mGI101) with signal peptide
<400> 15
Met Asp Ala Met Leu Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser His Ala Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys
20 25 30
Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His
35 40 45
Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr Trp Gln Lys His Asp Lys Val
50 55 60
Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys
65 70 75 80
Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly
85 90 95
Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr Ser Cys Val Val Gln Lys Lys
100 105 110
Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser
115 120 125
Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro
130 135 140
Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro
145 150 155 160
Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile
165 170 175
Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser
180 185 190
Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg Asn His Thr Ile Lys Cys Leu
195 200 205
Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys
210 215 220
Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
245 250 255
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr
275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
290 295 300
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu
450 455 460
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly
465 470 475 480
Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln
485 490 495
Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn
500 505 510
Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr
515 520 525
Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu
530 535 540
Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn
545 550 555 560
Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val
565 570 575
Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp
580 585 590
Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys
595 600 605
Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
610 615
<210> 16
<211> 1437
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotiedes coding fusion protein (GI101C1)
<400> 16
atggatgcta tgctgagagg cctgtgttgc gtgctgctgc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tctccttctc acgctgtgat ccacgtgacc aaagaagtga aagaggtcgc cacactgtcc 120
tgcggccaca acgtttcagt ggaagaactg gcccagacca ggatctactg gcagaaagaa 180
aagaaaatgg tgctgaccat gatgtccggc gacatgaaca tctggcctga gtacaagaac 240
cggaccatct tcgacatcac caacaacctg tccatcgtga ttctggccct gaggccttct 300
gatgagggca cctatgagtg cgtggtgctg aagtacgaga aggacgcctt caagcgcgag 360
cacctggctg aagtgacact gtccgtgaag gccgactttc ccacaccttc catctccgac 420
ttcgagatcc ctacctccaa catccggcgg atcatctgtt ctacctctgg cggctttcct 480
gagcctcacc tgtcttggct ggaaaacggc gaggaactga acgccatcaa caccaccgtg 540
tctcaggacc ccgaaaccga gctgtacgct gtgtcctcca agctggactt caacatgacc 600
accaaccaca gcttcatgtg cctgattaag tacggccacc tgagagtgaa ccagaccttc 660
aactggaaca ccaccaagca agagcacttc cctgacaatg gatctggcgg cggaggttct 720
ggcggaggtg gaagcggagg cggaggatct gctgagtcta agtatggccc tccttgtcct 780
ccatgtcctg ctccagaagc tgctggcgga ccctctgtgt tcctgtttcc tccaaagcct 840
aaggaccagc tcatgatctc tcggacaccc gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtct 900
caagaggacc ctgaggtgca gttcaattgg tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc 960
aagaccaagc ctagagagga acagttcaac tccacctaca gagtggtgtc cgtgctgacc 1020
gtgctgcacc aggattggct gaacggcaaa gagtacaagt gcaaggtgtc caacaagggc 1080
ctgccttcca gcatcgaaaa gaccatctcc aaggctaagg gccagcctag ggaaccccag 1140
gtttacaccc tgcctccaag ccaagaggaa atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc 1200
ctggtcaagg gcttctaccc ttccgacatt gccgtggaat gggagtccaa tggccagcct 1260
gagaacaact acaagaccac acctcctgtg ctggactccg acggctcctt ctttctgtac 1320
tctcgcctga ccgtggacaa gtctaggtgg caagagggca acgtgttctc ctgctctgtg 1380
ctgcacgagg ccctgcacaa tcactacacc cagaagtccc tgtctctgtc cctgggc 1437
<210> 17
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion protein (GI101C1)
<400> 17
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
210 215 220
Ser Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
325 330 335
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405 410 415
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
450
<210> 18
<211> 1176
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotiedes coding fusion protein (GI101C2)
<400> 18
atggatgcta tgctgagagg cctgtgttgc gtgctgctgc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tctccatctc acgccgctga gtctaagtac ggccctcctt gtcctccatg tcctgctcca 120
gaagctgctg gcggaccctc tgtgttcctg tttcctccaa agcctaagga ccagctcatg 180
atctctcgga cccctgaagt gacctgcgtg gtggtggatg tgtctcaaga ggaccctgag 240
gtgcagttca attggtacgt ggacggcgtg gaagtgcaca acgccaagac caagcctaga 300
gaggaacagt tcaactccac ctacagagtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggat 360
tggctgaacg gcaaagagta caagtgcaag gtgtccaaca agggcctgcc ttccagcatc 420
gaaaagacca tctccaaggc taagggccag cctagggaac cccaggttta caccctgcct 480
ccaagccaag aggaaatgac caagaaccag gtgtccctga cctgcctggt caagggcttc 540
tacccttccg acattgccgt ggaatgggag tccaatggcc agcctgagaa caactacaag 600
accacacctc ctgtgctgga ctccgacggc tccttctttc tgtactctcg cctgaccgtg 660
gacaagtcta ggtggcaaga gggcaacgtg ttctcctgct ctgtgctgca cgaggccctg 720
cacaatcact acacccagaa gtccctgtct ctgtctcttg gcggaggcgg aggatctgct 780
cctacctcca gctccaccaa gaaaacccag ctccagttgg agcatctgct gctggacctc 840
cagatgatcc tgaatggcat caacaattac aagaacccca agctgaccgc catgctgacc 900
gctaagttct acatgcccaa gaaggccacc gagctgaagc acctccagtg cctggaagag 960
gaactgaagc ccctggaaga agtgctgaat ctggcccagt ccaagaactt ccacctgagg 1020
cctagggacc tgatctccaa catcaacgtg atcgtgctgg aactgaaagg ctccgagaca 1080
accttcatgt gcgagtacgc cgacgagaca gccaccatcg tggaatttct gaaccggtgg 1140
atcaccttct gccagtccat catctccaca ctgacc 1176
<210> 19
<211> 367
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion protein (GI101C2)
<400> 19
Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
1 5 10 15
Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
20 25 30
Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
35 40 45
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
50 55 60
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
65 70 75 80
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
85 90 95
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
100 105 110
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
115 120 125
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
130 135 140
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
145 150 155 160
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
165 170 175
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
180 185 190
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
195 200 205
Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser
225 230 235 240
Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln
245 250 255
Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala
260 265 270
Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys
275 280 285
His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu
290 295 300
Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile
305 310 315 320
Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr
325 330 335
Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu
340 345 350
Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
355 360 365
<210> 20
<211> 1434
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotiedes coding fusion protein (mGI101C1)
<400> 20
atggatgcta tgctgagagg cctgtgttgc gtgctgctgc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tctccttctc acgctgtgga cgagcagctc tccaagtccg tgaaggataa ggtcctgctg 120
ccttgccggt acaactctcc tcacgaggac gagtctgagg accggatcta ctggcagaaa 180
cacgacaagg tggtgctgtc cgtgatcgcc ggaaagctga aagtgtggcc tgagtacaag 240
aacaggaccc tgtacgacaa caccacctac agcctgatca tcctgggcct cgtgctgagc 300
gatagaggca cctattcttg cgtggtgcag aagaaagagc ggggcaccta cgaagtgaag 360
cacctggctc tggtcaagct gtccatcaag gccgacttca gcacccctaa catcaccgag 420
tctggcaacc cttccgccga caccaagaga atcacctgtt tcgcctctgg cggcttccct 480
aagcctcggt tctcttggct ggaaaacggc agagagctgc ccggcatcaa taccaccatt 540
tctcaggacc cagagtccga gctgtacacc atctccagcc agctcgactt taacaccacc 600
agaaaccaca ccatcaagtg cctgattaag tacggcgacg cccacgtgtc cgaggacttt 660
acttgggaga aacctcctga ggaccctcct gactctggat ctggcggcgg aggttctggc 720
ggaggtggaa gcggaggcgg aggatctgct gagtctaagt atggccctcc ttgtcctcca 780
tgtcctgctc cagaagctgc tggcggaccc tctgtgttcc tgtttcctcc aaagcctaag 840
gaccagctca tgatctctcg gacccctgaa gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtctcaa 900
gaggaccctg aggtgcagtt caattggtac gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag 960
accaagccta gagaggaaca gttcaactcc acctatagag tggtgtccgt gctgaccgtg 1020
ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 1080
ccttccagca tcgaaaagac catcagcaag gctaagggcc agcctaggga accccaggtt 1140
tacaccctgc ctccaagcca agaggaaatg accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg 1200
gtcaagggct tctacccttc cgacattgcc gtggaatggg agtccaatgg ccagcctgag 1260
aacaactaca agaccacacc tcctgtgctg gactccgacg gctccttctt tctgtactct 1320
cgcctgaccg tggacaagtc taggtggcaa gagggcaacg tgttctcctg ctctgtgctg 1380
cacgaggctc tgcacaacca ctacacccag aagtccctgt ctctgtccct gggc 1434
<210> 21
<211> 478
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion protein (mGI101C1)
<400> 21
Met Asp Ala Met Leu Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser His Ala Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys
20 25 30
Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His
35 40 45
Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr Trp Gln Lys His Asp Lys Val
50 55 60
Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys
65 70 75 80
Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly
85 90 95
Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr Ser Cys Val Val Gln Lys Lys
100 105 110
Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser
115 120 125
Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro
130 135 140
Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro
145 150 155 160
Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile
165 170 175
Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser
180 185 190
Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg Asn His Thr Ile Lys Cys Leu
195 200 205
Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys
210 215 220
Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
245 250 255
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr
275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
290 295 300
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu
450 455 460
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
465 470 475
<210> 22
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> variants of IL-2 (3M, M45)
<400> 22
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 23
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> variants of IL-2 (3M, M61)
<400> 23
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Arg Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 24
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> variants of IL-2 (3M, M72)
<400> 24
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 25
<211> 1851
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotiedes coding fusion protein (GI102-M45)
<400> 25
atggatgcta tgctgagagg cctgtgttgc gtgctgctgc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tctccttctc acgctgtgat ccacgtgacc aaagaagtga aagaggtcgc cacactgtcc 120
tgcggccaca acgtttcagt ggaagaactg gcccagacca ggatctactg gcagaaagaa 180
aagaaaatgg tgctgaccat gatgtccggc gacatgaaca tctggcctga gtacaagaac 240
cggaccatct tcgacatcac caacaacctg tccatcgtga ttctggccct gaggccttct 300
gatgagggca cctatgagtg cgtggtgctg aagtacgaga aggacgcctt caagcgcgag 360
cacctggctg aagtgacact gtccgtgaag gccgactttc ccacaccttc catctccgac 420
ttcgagatcc ctacctccaa catccggcgg atcatctgtt ctacctctgg cggctttcct 480
gagcctcacc tgtcttggct ggaaaacggc gaggaactga acgccatcaa caccaccgtg 540
tctcaggacc ccgaaaccga gctgtacgct gtgtcctcca agctggactt caacatgacc 600
accaaccaca gcttcatgtg cctgattaag tacggccacc tgagagtgaa ccagaccttc 660
aactggaaca ccaccaagca agagcacttc cctgacaatg gatctggcgg cggaggttct 720
ggcggaggtg gaagcggagg cggaggatct gctgagtcta agtatggccc tccttgtcct 780
ccatgtcctg ctccagaagc tgctggcgga ccctctgtgt tcctgtttcc tccaaagcct 840
aaggaccagc tcatgatctc tcggacaccc gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtct 900
caagaggacc ctgaggtgca gttcaattgg tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc 960
aagaccaagc ctagagagga acagttcaac tccacctaca gagtggtgtc cgtgctgacc 1020
gtgctgcacc aggattggct gaacggcaaa gagtacaagt gcaaggtgtc caacaagggc 1080
ctgccttcca gcatcgaaaa gaccatctcc aaggctaagg gccagcctag ggaaccccag 1140
gtttacaccc tgcctccaag ccaagaggaa atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc 1200
ctggtcaagg gcttctaccc ttccgacatt gccgtggaat gggagtccaa tggccagcct 1260
gagaacaact acaagaccac acctcctgtg ctggactccg acggctcctt ctttctgtac 1320
tctcgcctga ccgtggacaa gtctagatgg caagagggca acgtgttctc ctgctctgtg 1380
ctgcacgagg ccctgcacaa tcactacacc cagaagtccc tgtctctgtc tcttggaggt 1440
ggtggcggtt ctgcccctac cagctcctct accaagaaaa cccagctcca gttggagcat 1500
ctgctgctgg acctccagat gattctgaac gggatcaaca actataagaa ccccaagctg 1560
accgccatgc tgaccgctaa gttcgccatg cccaagaagg ccaccgagct gaagcacctc 1620
cagtgcctgg aagaagaact gaagcccctg gaagaggtgc tgaatctggc ccagtccaag 1680
aacttccacc tgaggccacg ggacctgatc agcaacatca acgtgatcgt gctggaactg 1740
aagggctccg agacaacctt tatgtgcgag tacgccgacg agacagccac catcgtggaa 1800
tttctgaacc ggtggatcac cttctgccag agcatcatct ccacactgac c 1851
<210> 26
<211> 592
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion protein (GI102-M45)
<400> 26
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
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35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
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Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
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Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
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275 280 285
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290 295 300
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355 360 365
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370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
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<211> 1851
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotiedes coding fusion protein (GI102-M61)
<400> 27
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<210> 28
<211> 592
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion protein (GI102-M61)
<400> 28
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<210> 29
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotiedes coding fusion protein (GI102-M72)
<400> 29
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<210> 30
<211> 592
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion protein (GI102-M72)
<400> 30
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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
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Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
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Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
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Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser
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Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu
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Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr
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Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val
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Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr
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Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
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<210> 31
<211> 1851
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotiedes coding fusion protein (GI101w)
<400> 31
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<210> 32
<211> 592
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion protein (GI101w)
<400> 32
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
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Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser
450 455 460
Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu
465 470 475 480
Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr
485 490 495
Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu
500 505 510
Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val
515 520 525
Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu
530 535 540
Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr
545 550 555 560
Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe
565 570 575
Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
580 585 590
<210> 33
<211> 1848
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotiedes coding fusion protein (mGI102-M61)
<400> 33
atggatgcta tgctgagagg cctgtgttgc gtgctgctgc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tctccttctc acgctgtgga cgagcagctc tccaagtccg tgaaggataa ggtcctgctg 120
ccttgccggt acaactctcc tcacgaggac gagtctgagg accggatcta ctggcagaaa 180
cacgacaagg tggtgctgtc cgtgatcgcc ggaaagctga aagtgtggcc tgagtacaag 240
aacaggaccc tgtacgacaa caccacctac agcctgatca tcctgggcct cgtgctgagc 300
gatagaggca cctattcttg cgtggtgcag aagaaagagc ggggcaccta cgaagtgaag 360
cacctggctc tggtcaagct gtccatcaag gccgacttca gcacccctaa catcaccgag 420
tctggcaacc cttccgccga caccaagaga atcacctgtt tcgcctctgg cggcttccct 480
aagcctcggt tctcttggct ggaaaacggc agagagctgc ccggcatcaa taccaccatt 540
tctcaggacc cagagtccga gctgtacacc atctccagcc agctcgactt taacaccacc 600
agaaaccaca ccatcaagtg cctgattaag tacggcgacg cccacgtgtc cgaggacttt 660
acttgggaga aacctcctga ggaccctcct gactctggat ctggcggcgg aggttctggc 720
ggaggtggaa gcggaggcgg aggatctgct gagtctaagt atggccctcc ttgtcctcca 780
tgtcctgctc cagaagctgc tggcggaccc tctgtgttcc tgtttcctcc aaagcctaag 840
gaccagctca tgatctctcg gacccctgaa gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtctcaa 900
gaggaccctg aggtgcagtt caattggtac gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag 960
accaagccta gagaggaaca gttcaactcc acctatagag tggtgtccgt gctgaccgtg 1020
ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 1080
ccttccagca tcgaaaagac catcagcaag gctaagggcc agcctaggga accccaggtt 1140
tacaccctgc ctccaagcca agaggaaatg accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg 1200
gtcaagggct tctacccttc cgacattgcc gtggaatggg agtccaatgg ccagcctgag 1260
aacaactaca agaccacacc tcctgtgctg gactccgacg gctccttctt tctgtactct 1320
cgcctgaccg tggacaagtc taggtggcaa gagggcaacg tgttctcctg ctctgtgctg 1380
cacgaggctc tgcacaacca ctacacccag aagtccctgt ctctgtctct tggaggtggt 1440
ggcggttctg cccctacctc cagctctacc aagaaaaccc agctccagtt ggagcatctg 1500
ctgctggacc tccagatgat cctgaatggc atcaacaatt acaagaaccc caagctgacc 1560
gccatgctga ccgctaagtt ctacatgccc aagaaggcca ccgagctgaa gcacttgcag 1620
tgcctggaaa gggaactgaa gcccctggaa gaagtgctga atctggccca gtccaagaac 1680
ttccacctga ggcctaggga cctgatctcc aacatcaacg tgatcgtgct ggaactgaaa 1740
ggctccgaga caaccttcat gtgcgagtac gccgacgaga cagccaccat cgtggaattt 1800
ctgaaccggt ggatcacctt ctgccagagc atcatctcca cactgacc 1848
<210> 34
<211> 616
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion protein (mGI102-M61)
<400> 34
Met Asp Ala Met Leu Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser His Ala Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys
20 25 30
Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His
35 40 45
Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr Trp Gln Lys His Asp Lys Val
50 55 60
Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys
65 70 75 80
Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly
85 90 95
Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr Ser Cys Val Val Gln Lys Lys
100 105 110
Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser
115 120 125
Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro
130 135 140
Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro
145 150 155 160
Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile
165 170 175
Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser
180 185 190
Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg Asn His Thr Ile Lys Cys Leu
195 200 205
Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys
210 215 220
Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
245 250 255
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr
275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
290 295 300
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu
450 455 460
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly
465 470 475 480
Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln
485 490 495
Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn
500 505 510
Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr
515 520 525
Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Arg
530 535 540
Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn
545 550 555 560
Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val
565 570 575
Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp
580 585 590
Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys
595 600 605
Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
610 615
<210> 35
<211> 153
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> wild type hIL-2
<400> 35
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
145 150
<210> 36
<211> 158
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-2 with signal sequence
<400> 36
Met Asp Ala Met Leu Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser His Ala Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr
20 25 30
Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met
35 40 45
Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met
50 55 60
Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His
65 70 75 80
Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn
85 90 95
Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser
100 105 110
Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe
115 120 125
Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn
130 135 140
Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
145 150 155
<210> 37
<211> 474
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence coding IL-2 with signal sequence
<400> 37
atggatgcta tgctgagagg cctgtgttgc gtgctgctgc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tctccttctc acgctgcccc taccagctcc tctaccaaga aaacccagct ccagttggag 120
catctgctgc tggacctcca gatgattctg aacgggatca acaactataa gaaccccaag 180
ctgacccgca tgctgacctt taagttctac atgcccaaga aggccaccga gctgaagcac 240
ctccagtgcc tggaagaaga actgaagccc ctggaagagg tgctgaatct ggcccagtcc 300
aagaacttcc acctgaggcc acgggacctg atcagcaaca tcaacgtgat cgtgctggaa 360
ctgaagggct ccgagacaac ctttatgtgc gagtacgccg acgagacagc caccatcgtg 420
gaatttctga accggtggat caccttctgc cagagcatca tctccacact gacc 474
<210> 38
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hinge
<400> 38
Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 39
<211> 1461
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotides coding CD80-Fc protein
<400> 39
ggatccgcca ccatggatgc tatgctgaga ggcctgtgtt gcgtgctgct gctgtgtggc 60
gctgtgttcg tgtctccttc tcacgctgtg atccacgtga ccaaagaagt gaaagaggtc 120
gccacactgt cctgcggcca caacgtttca gtggaagaac tggcccagac caggatctac 180
tggcagaaag aaaagaaaat ggtgctgacc atgatgtccg gcgacatgaa catctggcct 240
gagtacaaga accggaccat cttcgacatc accaacaacc tgtccatcgt gattctggcc 300
ctgaggcctt ctgatgaggg cacctatgag tgcgtggtgc tgaagtacga gaaggacgcc 360
ttcaagcgcg agcacctggc tgaagtgaca ctgtccgtga aggccgactt tcccacacct 420
tccatctccg acttcgagat ccctacctcc aacatccggc ggatcatctg ttctacctct 480
ggcggctttc ctgagcctca cctgtcttgg ctggaaaacg gcgaggaact gaacgccatc 540
aacaccaccg tgtctcagga ccccgaaacc gagctgtacg ctgtgtcctc caagctggac 600
ttcaacatga ccaccaacca cagcttcatg tgcctgatta agtacggcca cctgagagtg 660
aaccagacct tcaactggaa caccaccaag caagagcact tccctgacaa tggatctggc 720
ggcggaggtt ctggcggagg tggaagcgga ggcggaggat ctgctgagtc taagtatggc 780
cctccttgtc ctccatgtcc tgctccagaa gctgctggcg gaccctctgt gttcctgttt 840
cctccaaagc ctaaggacca gctcatgatc tctcggacac ccgaagtgac ctgcgtggtg 900
gtggatgtgt ctcaagagga ccctgaggtg cagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa 960
gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag gaacagttca actccaccta cagagtggtg 1020
tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg 1080
tccaacaagg gcctgccttc cagcatcgaa aagaccatct ccaaggctaa gggccagcct 1140
agggaacccc aggtttacac cctgcctcca agccaagagg aaatgaccaa gaaccaggtg 1200
tccctgacct gcctggtcaa gggcttctac ccttccgaca ttgccgtgga atgggagtcc 1260
aatggccagc ctgagaacaa ctacaagacc acacctcctg tgctggactc cgacggctcc 1320
ttctttctgt actctcgcct gaccgtggac aagtctaggt ggcaagaggg caacgtgttc 1380
tcctgctctg tgctgcacga ggccctgcac aatcactaca cccagaagtc cctgtctctg 1440
tccctgggct gatgactcga g 1461
<210> 40
<211> 479
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD80-Fc protein
<400> 40
Met Asp Ala Met Leu Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser His Ala Val Ile His Val Thr Lys Glu
20 25 30
Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu
35 40 45
Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val
50 55 60
Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn
65 70 75 80
Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala
85 90 95
Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr
100 105 110
Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser
115 120 125
Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro
130 135 140
Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile
165 170 175
Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser
180 185 190
Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu
195 200 205
Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr
210 215 220
Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
225 230 235 240
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu Ser Lys Tyr Gly
245 250 255
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
260 265 270
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg
275 280 285
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
290 295 300
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
305 310 315 320
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
325 330 335
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
340 345 350
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
355 360 365
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
370 375 380
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
385 390 395 400
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
405 410 415
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
420 425 430
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
435 440 445
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala
450 455 460
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
465 470 475
<210> 41
<211> 1851
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotiedes coding fusion protein (hCD80-Fc-IL2wt)
<400> 41
atggatgcta tgctgagagg cctgtgttgc gtgctgctgc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tctccttctc acgctgtgat ccacgtgacc aaagaagtga aagaggtcgc cacactgtcc 120
tgcggccaca acgtttcagt ggaagaactg gcccagacca ggatctactg gcagaaagaa 180
aagaaaatgg tgctgaccat gatgtccggc gacatgaaca tctggcctga gtacaagaac 240
cggaccatct tcgacatcac caacaacctg tccatcgtga ttctggccct gaggccttct 300
gatgagggca cctatgagtg cgtggtgctg aagtacgaga aggacgcctt caagcgcgag 360
cacctggctg aagtgacact gtccgtgaag gccgactttc ccacaccttc catctccgac 420
ttcgagatcc ctacctccaa catccggcgg atcatctgtt ctacctctgg cggctttcct 480
gagcctcacc tgtcttggct ggaaaacggc gaggaactga acgccatcaa caccaccgtg 540
tctcaggacc ccgaaaccga gctgtacgct gtgtcctcca agctggactt caacatgacc 600
accaaccaca gcttcatgtg cctgattaag tacggccacc tgagagtgaa ccagaccttc 660
aactggaaca ccaccaagca agagcacttc cctgacaatg gatctggcgg cggaggttct 720
ggcggaggtg gaagcggagg cggaggatct gctgagtcta agtatggccc tccttgtcct 780
ccatgtcctg ctccagaagc tgctggcgga ccctctgtgt tcctgtttcc tccaaagcct 840
aaggaccagc tcatgatctc tcggacaccc gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtct 900
caagaggacc ctgaggtgca gttcaattgg tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc 960
aagaccaagc ctagagagga acagttcaac tccacctaca gagtggtgtc cgtgctgacc 1020
gtgctgcacc aggattggct gaacggcaaa gagtacaagt gcaaggtgtc caacaagggc 1080
ctgccttcca gcatcgaaaa gaccatctcc aaggctaagg gccagcctag ggaaccccag 1140
gtttacaccc tgcctccaag ccaagaggaa atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc 1200
ctggtcaagg gcttctaccc ttccgacatt gccgtggaat gggagtccaa tggccagcct 1260
gagaacaact acaagaccac acctcctgtg ctggactccg acggctcctt ctttctgtac 1320
tctcgcctga ccgtggacaa gtctagatgg caagagggca acgtgttctc ctgctctgtg 1380
ctgcacgagg ccctgcacaa tcactacacc cagaagtccc tgtctctgtc tcttggaggt 1440
ggtggcggtt ctgcccctac cagctcctct accaagaaaa cccagctcca gttggagcat 1500
ctgctgctgg acctccagat gattctgaac gggatcaaca actataagaa ccccaagctg 1560
acccgcatgc tgacctttaa gttctacatg cccaagaagg ccaccgagct gaagcacctc 1620
cagtgcctgg aagaagaact gaagcccctg gaagaggtgc tgaatctggc ccagtccaag 1680
aacttccacc tgaggccacg ggacctgatc agcaacatca acgtgatcgt gctggaactg 1740
aagggctccg agacaacctt tatgtgcgag tacgccgacg agacagccac catcgtggaa 1800
tttctgaacc ggtggatcac cttctgccag agcatcatct ccacactgac c 1851
<210> 42
<211> 367
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc-IL2wt
<400> 42
Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
1 5 10 15
Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
20 25 30
Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
35 40 45
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
50 55 60
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
65 70 75 80
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
85 90 95
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
100 105 110
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
115 120 125
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
130 135 140
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
145 150 155 160
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
165 170 175
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
180 185 190
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
195 200 205
Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser
225 230 235 240
Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln
245 250 255
Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg
260 265 270
Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys
275 280 285
His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu
290 295 300
Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile
305 310 315 320
Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr
325 330 335
Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu
340 345 350
Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
355 360 365
<210> 43
<211> 1176
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc-IL2wt
<400> 43
atggatgcta tgctgagagg cctgtgttgc gtgctgctgc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tctccttctc acgctgctga gtctaagtat ggccctcctt gtcctccatg tcctgctcca 120
gaagctgctg gcggaccctc tgtgttcctg tttcctccaa agcctaagga ccagctcatg 180
atctctcgga cacccgaagt gacctgcgtg gtggtggatg tgtctcaaga ggaccctgag 240
gtgcagttca attggtacgt ggacggcgtg gaagtgcaca acgccaagac caagcctaga 300
gaggaacagt tcaactccac ctacagagtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggat 360
tggctgaacg gcaaagagta caagtgcaag gtgtccaaca agggcctgcc ttccagcatc 420
gaaaagacca tctccaaggc taagggccag cctagggaac cccaggttta caccctgcct 480
ccaagccaag aggaaatgac caagaaccag gtgtccctga cctgcctggt caagggcttc 540
tacccttccg acattgccgt ggaatgggag tccaatggcc agcctgagaa caactacaag 600
accacacctc ctgtgctgga ctccgacggc tccttctttc tgtactctcg cctgaccgtg 660
gacaagtcta gatggcaaga gggcaacgtg ttctcctgct ctgtgctgca cgaggccctg 720
cacaatcact acacccagaa gtccctgtct ctgtctcttg gaggtggtgg cggttctgcc 780
cctaccagct cctctaccaa gaaaacccag ctccagttgg agcatctgct gctggacctc 840
cagatgattc tgaacgggat caacaactat aagaacccca agctgacccg catgctgacc 900
tttaagttct acatgcccaa gaaggccacc gagctgaagc acctccagtg cctggaagaa 960
gaactgaagc ccctggaaga ggtgctgaat ctggcccagt ccaagaactt ccacctgagg 1020
ccacgggacc tgatcagcaa catcaacgtg atcgtgctgg aactgaaggg ctccgagaca 1080
acctttatgt gcgagtacgc cgacgagaca gccaccatcg tggaatttct gaaccggtgg 1140
atcaccttct gccagagcat catctccaca ctgacc 1176
<210> 44
<211> 392
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc-IL2v2
<400> 44
Met Asp Ala Met Leu Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser His Ala Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
20 25 30
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
35 40 45
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr
50 55 60
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
65 70 75 80
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
85 90 95
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
100 105 110
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
115 120 125
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
130 135 140
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
145 150 155 160
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
165 170 175
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
180 185 190
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
195 200 205
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
210 215 220
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu
225 230 235 240
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln
260 265 270
Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn
275 280 285
Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr
290 295 300
Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu
305 310 315 320
Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn
325 330 335
Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val
340 345 350
Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp
355 360 365
Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys
370 375 380
Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
385 390
<210> 45
<211> 1200
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotides coding Fc-IL2v2
<400> 45
ggatccgcca ccatggatgc tatgctgaga ggcctgtgtt gcgtgctgct gctgtgtggc 60
gctgtgttcg tgtctccatc tcacgccgct gagtctaagt acggccctcc ttgtcctcca 120
tgtcctgctc cagaagctgc tggcggaccc tctgtgttcc tgtttcctcc aaagcctaag 180
gaccagctca tgatctctcg gacccctgaa gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtctcaa 240
gaggaccctg aggtgcagtt caattggtac gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag 300
accaagccta gagaggaaca gttcaactcc acctacagag tggtgtccgt gctgaccgtg 360
ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 420
ccttccagca tcgaaaagac catctccaag gctaagggcc agcctaggga accccaggtt 480
tacaccctgc ctccaagcca agaggaaatg accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg 540
gtcaagggct tctacccttc cgacattgcc gtggaatggg agtccaatgg ccagcctgag 600
aacaactaca agaccacacc tcctgtgctg gactccgacg gctccttctt tctgtactct 660
cgcctgaccg tggacaagtc taggtggcaa gagggcaacg tgttctcctg ctctgtgctg 720
cacgaggccc tgcacaatca ctacacccag aagtccctgt ctctgtctct tggcggaggc 780
ggaggatctg ctcctacctc cagctccacc aagaaaaccc agctccagtt ggagcatctg 840
ctgctggacc tccagatgat cctgaatggc atcaacaatt acaagaaccc caagctgacc 900
gccatgctga ccgctaagtt ctacatgccc aagaaggcca ccgagctgaa gcacctccag 960
tgcctggaag aggaactgaa gcccctggaa gaagtgctga atctggccca gtccaagaac 1020
ttccacctga ggcctaggga cctgatctcc aacatcaacg tgatcgtgct ggaactgaaa 1080
ggctccgaga caaccttcat gtgcgagtac gccgacgaga cagccaccat cgtggaattt 1140
ctgaaccggt ggatcacctt ctgccagtcc atcatctcca cactgacctg atgactcgag 1200
1200
<210> 46
<211> 592
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD80-Fc-IL2wt
<400> 46
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
210 215 220
Ser Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
325 330 335
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405 410 415
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser
450 455 460
Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu
465 470 475 480
Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr
485 490 495
Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu
500 505 510
Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val
515 520 525
Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu
530 535 540
Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr
545 550 555 560
Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe
565 570 575
Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
580 585 590
<210> 47
<211> 591
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mGI-101
<400> 47
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
210 215 220
Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
325 330 335
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser
450 455 460
Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln
465 470 475 480
Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala
485 490 495
Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys
500 505 510
His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu
515 520 525
Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile
530 535 540
Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr
545 550 555 560
Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu
565 570 575
Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
580 585 590
Claims (22)
- IL-2 단백질 및 CD80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 NK 세포를 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 IL-2 단백질 및 상기 CD80 단백질은 링커에 의해 결합된 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 IL-2 단백질은 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 IL-2 단백질은 IL-2 변이체인 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 38번째, 42번째, 45번째, 61번째 및 72번째 위치의 아미노산 중 적어도 하나가 치환된 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 R38A, F42A, Y45A, E61R 및 L72G로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 치환이 일어난 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 IL-2 변이체는 서열번호 10의 아미노산 서열에서 하기 (a) 내지 (d) 조합 중 선택되는 어느 하나의 조합의 치환이 일어난 것인, 암 치료용 약학적 조성물:
(a) R38A/F42A
(b) R38A/F42A/Y45A
(c) R38A/F42A/E61R
(d) R38A/F42A/L72G. - 제4항에 있어서,
상기 IL-2 변이체는 서열번호 6, 22, 23 또는 24의 아미노산 서열을 갖는 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 CD80은 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 CD80 단백질은 CD80의 단편인 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 CD80의 단편은 서열번호 11의 아미노산 서열 중 35번째 내지 242번째의 아미노산으로 이루어진 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 링커는 알부민 또는 면역글로불린의 Fc 도메인인 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 Fc 도메인은 야생형 또는 변이체인 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 Fc 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 Fc 도메인의 변이체는 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 융합단백질은 하기 구조식 (I) 또는 (II)로 이루어진 것인, 암 치료용 약학적 조성물:
N'-X-[링커(1)]n-Fc 도메인-[링커(2)]m-Y-C' (I)
N'-Y-[링커(1)]n-Fc 도메인-[링커(2)]m-X-C' (II)
이때, 상기 구조식 (I) 및 (II)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고,
상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 X는 CD80 단백질이고,
상기 Y는 IL-2 단백질이며,
상기 링커(1) 및 링커(2)는 펩타이드 링커이고,
상기 n 및 m은 각각 독립적으로, O 또는 1이다. - 제16항에 있어서,
상기 링커(1)이 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 링커인 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 링커(2)가 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 링커인 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 융합단백질은 구조식 (I)로 이루어진 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 융합단백질은 서열번호 9, 26, 28 또는 30의 아미노산 서열에 대해 85% 혹은 그 이상의 서열동일성을 갖는 것인, 암 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 융합단백질은 이량체인 것을 특징으로 하는, 암 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 암은 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인, 암 치료용 약학적 조성물.
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