KR20210064199A - 조작된 이중특이성 단백질 - Google Patents

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KR20210064199A
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구나세카란 칸난
도 진 김
파스칼 산체스
아담 피. 실버맨
하이 엘. 트란
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데날리 테라퓨틱스 인크.
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Abstract

일 측면에서, 2개의 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 가지며 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는 Fc 폴리펩티드를 갖는 이중특이적 단백질이 제공된다.

Description

조작된 이중특이성 단백질
배경기술
트랜스페린 수용체(Transferrin receptor, TfR)는, 다른 기능 중에서도, 세포로의 철의 도입에 필요하고 세포내 철 농도에 반응하여 조절되는 트랜스페린에 대한 운반 단백질이다. 트랜스페린 수용체는 혈액-뇌 장벽의 내피(endothelium)를 포함하는 내피(endothelia)에서 발현되고, 다양한 암 세포 및 염증 세포에서 증가된 수준으로 발현된다. 이는 혈액-뇌 장벽을 가로질러 동족 리간드의 통과세포외배출을 매개하는 수용체 중 하나이다. 따라서, 트랜스페린 수용체는 세포에서의 새포내이입 또는 세포를 통한 통과세포외배출을 위해 제제를 세포 내로 도입하기 위한 바람직한 표적일 수 있다.
일 측면에서, 변형된 Fc 폴리펩티드를 함유하는 이중특이적 단백질은 제공된다. 일부 구현예에서, 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합된 제1 Fc 폴리펩티드;
(b) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 가변 단편 (scFv)에 N-말단에서 융합된 제2 Fc 폴리펩티드로서, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩티드; 및
(c) 상기 Fd 부분과 쌍을 이루어 상기 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 형성하는 경쇄 폴리펩티드;
제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH2 도메인 또는 변형된 CH3 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 것)을 포함하고, 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 동일한 항원이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 상이한 항원이다.
일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 제1 링커를 통해 scFv에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 그 길이가 1 내지 20개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 GGGGS (G4S) 링커 (서열번호: 371), GGGGSGGGGS ((G4S)2) 링커 (서열번호: 372), GGGGSGGGGSGGGGS ((G4S)3) 링커 (서열번호: 373), 또는 GGGGSGGGGSGGGG ((G4S)2-G4) 링커 (서열번호: 389)를 포함한다.
일부 구현예에서, scFv는 제2 링커를 통해 연결된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하고, 상기 scFv의 배향은 VL 영역―제2 링커―VH 영역이다. 일부 구현예에서, scFv는 제2 링커를 통해 연결된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하고, 상기 scFv의 배향은 VH 영역―제2 링커―VL 영역이다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 그 길이가 10 내지 25개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 (G4S)3 링커 (서열번호: 373), RTVAGGGGSGGGGS (RTVA(G4S)2) 링커 (서열번호: 401), RTVAGGGGSGGGGSGGGGS (RTVA(G4S)3) 링커 (서열번호: 374), ASTKGGGGSGGGGS (ASTK(G4S)2) 링커 (서열번호: 402), 또는 ASTKGGGGSGGGGSGGGGS (ASTK(G4S)3) 링커 (서열번호: 375)를 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 사슬간 디설파이드 브릿지를 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 카밧 가변 도메인 넘버링에 따라 위치 VH44 및 VL100 각각에 시스테인을 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 위치 VH44와 VL100에서 시스테인 사이에 디설파이드 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합되고, 제2 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역에 C-말단에서 융합된 제1 폴리펩티드;
(b) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합되고, (a)에서 언급된 제1 중쇄 가변 영역 또는 제1 경쇄 가변 영역의 다른 것에 C-말단에서 융합된 제2 Fc 폴리펩티드,
중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 함께 상기 제2 항원에 특이적으로 결합하는 Fv 단편을 형성하고 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 Fc 이량체를 형성하고; 그리고
(c) (a)과 (b)에서 언급된 각각의 Fd 부분과 쌍을 이루어 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 형성하는 경쇄 폴리펩티드;
제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH2 도메인 또는 변형된 CH3 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 것)을 포함하고, 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 동일한 항원이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 상이한 항원이다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 중쇄 가변 영역에 융합되고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 경쇄 가변 영역에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 경쇄 가변 영역에 융합되고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 중쇄 가변 영역에 융합된다. 일부 구현예에서, (a)와 (b)에서 언급된 Fd 부분은 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 제1 링커를 통해 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역에 C-말단에서 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 그 길이가 1 내지 20개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 G4S 링커 (서열번호: 371), (G4S)2 링커 (서열번호: 372), (G4S)3 링커 (서열번호: 373), 또는 (G4S)2-G4 링커 (서열번호: 389)를 포함한다.
일부 구현예에서, 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합된 제1 Fc 폴리펩티드;
(b) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합되는 제2 Fc 폴리펩티드로서, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩티드; 및
(c) (a)과 (b)에서 언급된 각각의 Fd 부분과 쌍을 이루어 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 형성하는 경쇄 폴리펩티드;
제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합되고; 그리고
제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH2 도메인 또는 변형된 CH3 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 것)을 포함하고, 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 동일한 항원이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 상이한 항원이다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합된다. 일부 구현예에서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 각각은 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv는 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 제1 링커를 통해 scFv에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 그 길이가 1 내지 20개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 G4S 링커 (서열번호: 371), (G4S)2 링커 (서열번호: 372), (G4S)3 링커 (서열번호: 373), 또는 (G4S)2-G4 링커 (서열번호: 389)를 포함한다.
일부 구현예에서, scFv는 제2 링커를 통해 연결된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하고, 상기 scFv의 배향은 VL 영역―제2 링커―VH 영역이다. 일부 구현예에서, scFv는 제2 링커를 통해 연결된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하고, 상기 scFv의 배향은 VH 영역―제2 링커―VL 영역이다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 그 길이가 10 내지 25개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 (G4S)3 링커 (서열번호: 373), RTVA(G4S)2 링커 (서열번호: 401), RTVA(G4S)3 링커 (서열번호: 374), ASTK(G4S)2 링커 (서열번호: 402), 또는 ASTK(G4S)3 링커 (서열번호: 375)를 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 사슬간 디설파이드 브릿지를 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 카밧 가변 도메인 넘버링에 따라 위치 VH44 및 VL100 각각에 시스테인을 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 위치 VH44와 VL100에서 시스테인 사이에 디설파이드 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, (a)와 (b)에서 언급된 Fd 부분은 동일한 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단백질 본 명세서에서 기재된 바와 같이는 제1 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는 Fc 폴리펩티드. 일부 구현예에서, 단백질 본 명세서에서 기재된 바와 같이는 제2 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 둘 다는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 415, 416, 및 421을 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 치환을 포함하는 변형된 CH3 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인은 EU 넘버링에 따라 380번 위치에 Glu, Leu, Ser, Val, Trp, Tyr, 또는 Gln; 384번 위치에 Leu, Tyr, Phe, Trp, Met, Pro, 또는 Val; 386번 위치에 Leu, Thr, His, Pro, Asn, Val, 또는 Phe; 387번 위치에 Val, Pro, Ile, 또는 산성 아미노산; 388번 위치에 Trp; 389번 위치에 지방족 아미노산, Gly, Ser, Thr, 또는 Asn; 390번 위치에 Gly, His, Gln, Leu, Lys, Val, Phe, Ser, Ala, Asp, Glu, Asn, Arg, 또는 Thr; 413번 위치에 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr, Pro, Ile, 또는 His; 415번 위치에 Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, 또는 Arg; 416번 위치에 Thr, Arg, Asn, 또는 산성 아미노산; 및/또는 421번 위치에 방향족 아미노산, His, 또는 Lys를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416, 및 421로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 2개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 위치에 대한 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 380, 391, 392, 및 415를 포함하는 위치에서 1, 2, 3, 또는 4개의 치환을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 414, 424, 및 426을 포함하는 위치에서 1, 2, 또는 3개의 치환을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 388번 위치에 Trp를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 421번 위치에 방향족 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 421번 위치에 방향족 아미노산은 Trp 또는 Phe이다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 위치를 포함한다: 380번 위치는 Trp, Leu, 또는 Glu이고; 384번 위치는 Tyr 또는 Phe이고; 386번 위치는 Thr이고; 387번 위치는 Glu이고; 388번 위치는 Trp이고; 389번 위치는 Ser, Ala, Val, 또는 Asn이고; 390번 위치는 Ser 또는 Asn이고; 413번 위치는 Thr 또는 Ser이고; 415번 위치는 Glu 또는 Ser이고; 416번 위치는 Glu이고; 그리고 421번 위치는 Phe이다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 다음으로부터 선택된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 위치를 포함한다: 380번 위치는 Trp, Leu, 또는 Glu이고; 384번 위치는 Tyr 또는 Phe이고; 386번 위치는 Thr이고; 387번 위치는 Glu이고; 388번 위치는 Trp이고; 389번 위치는 Ser, Ala, Val, 또는 Asn이고; 390번 위치는 Ser 또는 Asn이고; 413번 위치는 Thr 또는 Ser이고; 415번 위치는 Glu 또는 Ser이고; 416번 위치는 Glu이고; 그리고 421번 위치는 Phe이다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 아래와 같은 11개의 위치를 포함한다: 380번 위치는 Trp, Leu, 또는 Glu이고; 384번 위치는 Tyr 또는 Phe이고; 386번 위치는 Thr이고; 387번 위치는 Glu이고; 388번 위치는 Trp이고; 389번 위치는 Ser, Ala, Val, 또는 Asn이고; 390번 위치는 Ser 또는 Asn이고; 413번 위치는 Thr 또는 Ser이고; 415번 위치는 Glu 또는 Ser이고; 416번 위치는 Glu이고; 그리고 421번 위치는 Phe이다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 아미노산 111 내지 217에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 CH3 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 EU 인덱스 380번 위치, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 413, 414, 415, 416, 421, 424 및 426에 상응하는 위치 중 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개에 대한 잔기는 결실되거나 치환되지 않는다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 트랜스페린 수용체의 정점 도메인에 결합한다. 일부 구현예에서, 트랜스페린 수용체에 대한 단백질의 결합은 트랜스페린 수용체에 대한 트랜스페린의 결합을 실질적으로 억제하지 않는다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 각각은 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형을 함유한다. 일부 구현예에서, EU 넘버링에 따라, Fc 폴리펩티드 중 하나는 T366W 치환을 가지며 다른 Fc 폴리펩티드는 T366S, L368A, 및 Y407V 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 T366S, L368A, 및 Y407V 치환을 함유하고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 T366W 치환을 함유한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 T366W 치환을 함유하고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 T366S, L368A, 및 Y407V 치환을 함유한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 천연 FcRn 결합 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 FcRn 결합을 변경시키는 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 효과기 기능을 감소시키는 변형은 EU 넘버링에 따라 234번 위치에 Ala 및 235번 위치에 Ala의 치환이다. 일부 구현예에서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 둘 다는 L234A 및 L235A 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 혈청 반감기를 연장시키는 천연 Fc 서열에 대한 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 EU 넘버링에 따라 252번 위치에 Tyr, 254번 위치에 Thr, 및 256번 위치에 Glu의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 EU 넘버링에 따라 428번 위치에 Leu 및 434번 위치에 Ser의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 EU 넘버링에 따라 434번 위치에 Ser 또는 Ala의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 M428L 및 N434S 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드는 효과기 기능을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 상응하는 야생형 Fc 폴리펩티드와 비교하여 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 90%, 92%, 또는 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 상응하는 야생형 Fc 폴리펩티드는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 및 제2 Fc 폴리펩티드는 서열번호:165 내지 238, 253 내지 370, 및 377 내지 388 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 제공된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에서 개시된 바와 같은 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 제공된다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 본 명세서에서 개시된 바와 같은 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 벡터 및 숙주 세포가 제공된다. 일부 구현예에서, 벡터는 본 명세서에서 개시된 바와 같은 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 본 명세서에서 개시된 바와 같은 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
또 다른 측면에서, 대상체를 치료하는 방법은 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 본 명세서에서 개시된 바와 같은 단백질 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 하기를 포함하는 키메라 TfR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산: (i) 서열번호:392에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 정점 도메인 및 (ii) 동물의 천연 TfR 폴리펩티드의 트랜스페린 결합 부위, 및 (b) 돌연변이체 미세소관 관련된 단백질 타우 (MAPT) 유전자의 이식유전자를 포함하는 비-인간 형질전환 동물(예를 들어, 포유동물)을 제공하고, 키메라 TfR 폴리펩티드 및/또는 타우 단백질은 동물의 뇌에서 발현된다.
일부 구현예에서, 정점 도메인은 서열번호:392의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 정점 도메인은 서열번호:393, 서열번호:394, 또는 서열번호:395의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 키메라 TfR 폴리펩티드는 서열번호:396에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 동물은 동일한 종의 상응하는 야생형 동물의 동일한 조직에서 TfR의 발현 수준의 20%(예를 들어, 18%, 16%, 14%, 12%, 10%, 8%, 6%, 또는 4%) 이내에 뇌, 간, 신장, 또는 폐 조직에서 키메라 TfR 폴리펩티드의 수준을 발현시킨다.
일부 구현예에서, 동물은 동일한 종의 상응하는 야생형 동물에서 적혈구 수, 헤모글로빈의 수준, 또는 적혈구용적률의 수준의 20%(예를 들어, 18%, 16%, 14%, 12%, 10%, 8%, 6%, 또는 4%) 이내에 적혈구 수, 헤모글로빈의 수준, 또는 적혈구용적률의 수준을 포함한다.
일부 구현예에서, 정점 도메인을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호:397에 대해 적어도 95%(예를 들어, 97%. 98%, 또는 99%) 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 동물은 키메라 TfR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산에 대해 동종접합성 또는 이종접합성이다.
일부 구현예에서, 키메라 TfR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산은 예를 들어, 내인성 유전자좌에서 동물의 게놈에서 내인성 TfR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산을 대체한다.
일부 구현예에서, 돌연변이체 MAPT 유전자는 돌연변이체 인간 타우 단백질을 인코딩한다.
일부 구현예에서, 돌연변이체 인간 타우 단백질은 서열번호:398의 서열에 대한 아미노산 치환 P272S를 포함한다.
일부 구현예에서, 동물은 설치류, 예컨대 마우스 또는 랫트이다.
도 1. 예시적인 조작된 TfR-결합 Fc 폴리펩티드는 가요성 링커를 통해 N-말단에서 Fab 및 scFv에 비대칭적으로 융합되었다. 도시된 바와 같이, Fab는 놉(knob) 절반에 융합되고, 이는 또한 TfR-결합 돌연변이를 포함하는 반면 scFv는 홀 절반(hole) 절반에 융합되지만, 반대 배향이 가능하다. 도면은 출현 순서로 각각 서열 번호: 390 및 573을 개시한다.
도 2. 예시적인 조작된 TfR-결합 Fc 폴리펩티드는 가요성 링커를 통해 각각의 Fc 절반의 C-말단에 융합된 N-말단 Fab 및 가변 도메인과 융합된다. 도시된 바와 같이, VL은 TfR-결합 돌연변이를 또한 포함하는 놉 절반에 융합되는 반면, VH는 홀 절반에 융합된 반면, 반대 배향이 가능하다. 도면은 서열번호: 574를 개시한다.
도 3a 및 3b. 예시적인 조작된 TfR-결합 Fc 폴리펩티드는 가요성 링커를 통해 N-말단 Fab 및 C-말단 scFv와 융합된다. (a) scFv가 홀 절반에 융합되는 반면, 놉 절반은 TfR-결합 돌연변이를 포함하지만, scFv는 또한 놉에 융합될 수 있는 포맷. 도면은 출현 순서로 각각 서열 번호: 574 및 390을 개시한다. (b) scFv가 놉 및 홀 C-말단 각각에 융합되는 포맷.
도 4a 내지 4f. TfR-결합 Fc 폴리펩티드를 포함하는 BACE1/타우 이중특이적 단백질의 마우스에서의 약동학적 특성. TfR-결합 Fc 폴리펩티드 및 항-BACE1 대조군 (Ab153)을 포함하는 BACE1/타우 이중특이적 단백질을 야생형 마우스에서 10 mg/kg으로 투여하고, 그의 수준을 7일에 걸쳐 혈장에서 모니터링하였다. (A-B) Fc 포획 및 검출을 사용하여 혈장 (a) 중 항체의 수준을 정량화하고, 각 분자에 대한 청소능 값 (CL)을 계산하였다(b). (d 내지 f) BACE1 scFv 및 C-말단 Fv's가 생체 내에서 온전하게 남아있는지 여부를 결정하기 위해, Fc 검출과 함께 BACE1 (c) 및 타우 (e) 친화도 포획을 사용하였다. Fc 검출에 의한 BACE1 (d) 및 타우 (f) 항원 포획 둘 다 사이의 강한 상관관계는 분자가 약동학적 시간 과정 전반에 걸쳐 크게 손상되지 않음을 나타내었다.
도 5a 및 5b. TfR-결합 Fc 폴리펩티드를 포함하는 추가의 BACE1/타우 이중특이적 단백질의 마우스에서의 약동학적 특성. TfR-결합 Fc 폴리펩티드 및 항-RSV 음성 대조군 항체 (Ab122)를 포함하는 BACE1/타우 이중특이적 단백질을 야생형 마우스에서 10 mg/kg으로 투여하고, 그의 수준을 7일에 걸쳐 혈장에서 모니터링하였다. Fc 포획 및 검출을 사용하여 혈장 내 항체의 수준을 정량화하고 (a), 각 분자에 대한 청소능 값 (CL)을 계산하였다(b). TfR-결합 Fc 폴리펩티드를 포함하는 모든 BACE1/타우 이중특이적 단백질은 대조군 항체의 1.5 내지 2배 이내 및 TfR-결합 Fc 폴리펩티드를 포함하는 대조군 항-타우 항체의 1.5배 이내의 허용가능한 청소능 값을 가졌다.
도 6a 및 6b. 인간 TfR 녹-인 (hTfRms/hu KI) 마우스에서 TfR-결합 Fc 폴리펩티드를 포함하는 추가의 BACE1/타우 이중특이적 단백질의 약동학적 특성. TfR-결합 Fc 폴리펩티드 및 항-RSV 음성 대조군 항체 (Ab122)를 포함하는 BACE1/타우 이중특이적 단백질을 hTfRms/hu KI 마우스에서 10 mg/kg으로 투여하고, 그의 수준을 7일에 걸쳐 혈장에서 모니터링하였다. Fc 포획 및 검출을 사용하여 혈장 내 항체의 수준을 정량화하고 (a), 각 분자에 대한 청소능 값 (CL)을 계산하였다(b). 모든 이중특이적 단백질은 TfR 결합 및 표적-매개된 청소능으로 인해 대조군 Ab122 또는 1C7보다 더 빠른 청소능을 나타냈다. TfR-결합 Fc 폴리펩티드를 포함하는 BACE1/타우 이중특이적 단백질 모두는 TfR-결합 FC 폴리펩티드를 포함하는 대조군 항-타우 항체의 2배 이내의 허용가능한 청소능 값을 가졌다.
도 7a 내지 7i. PS19/hTfRms/hu KI 마우스에서 TfR-결합 Fc 폴리펩티드를 포함하는 추가의 BACE1/타우 이중특이적 단백질의 약동학적 특성. (a 및 b) 지시된 분자의 단일 50 mg/kg 정맥내 주사 후 다양한 시점에서 PS19/TfRms/hu KI 마우스에서 작제물 28, 46 및 62의 혈장 및 뇌 huIgG1 농도. 특정 분자에 대한 나중 시점에 대한 미싱 포인트는 정량화의 하한 미만의 값에 기인한다. (c) 투여 후 24시간에 작제물 28, 46 및 62의 뇌-대-혈장 비율 및 (a) 및 (b)의 데이터로부터 청소능 값. (d) 작제물 62 및 75 내지 77의 혈장 huIgG1 농도. (e) (d)의 데이터로부터 구조체 62 및 75 내지 77의 혈장 청소능 값. (f) 작제물 62 및 75 내지 77의 뇌 huIgG1 농도. (g) (f)의 데이터로부터 작제물 62 및 75 내지 77의 뇌 huIgG1 농도. (h 및 i) 지시된 분자의 단일 50 mg/kg 정맥내 주사 후 PS19/TfRms/hu KI 마우스에서 투여 1일 후 작제물 62 및 75 내지 77의 뇌-대-혈장 비. 모든 그래프는 그룹 당 평균 ± SEM, n = 5 마우스를 나타낸다.
도 8a 및 8b. TfR-결합 Fc 폴리펩티드를 포함하는 BACE1/타우 이중특이적 단백질의 대안적 구조는 세포-기반 분석에서 Aβ를 감소시킨다. (a) 인간 Aβ 40을 지시된 항체로 처리된 인간 APP를 안정하게 과발현하는 CHO 세포의 배지로부터 24시간 동안 측정하였다. 클론35.23.4:1C7-1C7에 융합된 2H8의 모든 버전과의 인큐베이션은 비처리된 대조군과 비교하여 용량-의존 방식으로 인간 Aβ를 감소시켰다. 대조군 IgG (Ab122)는 Aβ 감소에 영향을 미치지 않았다. 선 그래프는 평균 ± SEM, n = 2개의 독립적인 실험을 나타낸다. (b) 세포 IC50 및 (A)에서의 실험으로부터의 미처리 대조군과 비교하여 최대 퍼센트 Aβ 감소.
도 9a 내지 9e. PS19/hTfRms/hu KI 마우스에서 Aβ40의 정량화. (a 및 b) 지시된 분자의 단일 50 mg/kg 정맥내 주사 후 다양한 시점에서 PS19/TfRms/hu KI 마우스에서 작제물 28, 46 및 62의 뇌 및 CSF Aβ40. (c) (a) 및 (b)의 실험으로부터 CSF 및 뇌에서의 최대 Aβ40 농도. (d) PS19/TfRms/hu KI 마우스에서 작제물 62 및 75 내지 77의 뇌 Aβ40. (e) 작제물 62 및 75 내지 77의 뇌 Aβ40 감소 백분율. 모든 그래프는 그룹 당 평균 ± SEM, n = 5 마우스를 나타낸다.
I. 도입
본 발명자들은 비-내인성 TfR 결합 부위가 조작된 변형된 Fc 폴리펩티드를 함유하는 여러 이중특이적 단백질 포맷을 개발하였다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 Fc 영역 내의 특정 아미노산이 Fc 폴리펩티드 내의 TfR에 특이적인 신규한 결합 부위를 생성하도록 변형될 수 있음을 발견하였다. TfR이 혈액-뇌 장벽(BBB) 상에서 고도로 발현되고 TfR이 자연적으로 혈액으로부터 뇌로 트랜스페린을 이동시킨다는 사실을 이용하여, TfR 결합 부위를 포함하는 Fc 폴리펩티드의 변형은 BBB를 통한 이중특이적 단백질의 수송을 촉진할 수 있다. 이러한 접근법은 2개의 항원에 특이적으로 결합하는 이중특이적 단백질의 뇌 흡수를 실질적으로 개선할 수 있고, 따라서 뇌 전달이 유리한 장애 및 질환을 치료하는데 매우 유용하다. 일 예에서, 2개의 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 가지며 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는 Fc 폴리펩티드를 갖는 이중특이적 단백질이 제공된다.
본 명세서에서 개시된 바와 같이, 본원에 기재된 이중특이적 단백질은 일반적으로 경쇄 미스페어링 또는 스티어링 없이 단일 세포에서 생성될 수 있다. 이들 포맷은 또한 단백질이 1가 또는 2가로 표적에 결합하도록 한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 각 표적 항원에 1가로 결합한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 하나의 표적 항원에 1가로 결합하고 다른 표적 항원에 2가로 결합한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 각 표적 항원에 2가로 결합한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 동일한 항원이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 상이한 항원이다.
II. 정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 내용이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "항체"에 대한 언급은 임의로 2개 이상의 이러한 분자의 조합 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은 수치 또는 범위에 지정된 양을 수정하는 데 사용될 때 수치뿐만 아니라 당업자에게 알려진 값과의 합리적인 편차, 예를 들어 ± 20 %, ± 10 % 또는 ± 5 %는 언급된 값의 의도된 의미 내에 있음을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 가변 영역을 통해 항원에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 폴드를 갖는 단백질을 지칭한다. 용어는 온전한 다클론성 항체, 온전한 단클론성 항체, 단일 사슬 항체, 다중특이적 항체 예컨대 이중특이적 항체, 단일특이적 항체, 1가 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 및 인간 항체를 포괄한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "항체"는, 또한 Fab, F(ab')2, Fv, scFv, 및 2가 scFv를 비제한적으로 포함하는 항원-결합 특이성을 보유하는 항체 단편을 포함한다. 항체는 카파 또는 람다로서 분류되는 경쇄를 함유할 수 있다. 항체는 면역글로불린 부류, IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE, 각각을 차례로 정의하는 감마, 뮤, 알파, 델타, 또는 엡실론으로 분류되는 중쇄를 함유할 수 있다.
예시적인 면역글로불린 (항체) 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각 사량체는 2개의 동일한 쌍의 폴리펩티드 사슬로 구성되고, 각 쌍은 하나의 "경(light)" (약 25 kD) 및 하나의 "중(heavy)" 사슬 (약 50-70 kD)를 갖는다. 각 사슬의 N-말단은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110 또는 그 초과 개의 아미노산의 가변 영역을 정의한다. 용어들 "가변성 경쇄" (VL) 및 "가변 중쇄" (VH)는 이들 경쇄 및 중쇄, 각각을 지칭한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 생식계열 가변 (V) 유전자, 다양성 (D) 유전자 또는 조이닝(Joining) (J) 유전자로부터 유래되고 (그리고 불변 (Cμ 및 Cδ) 유전자 세그먼트로부터 유래되지 않음), 항원에 대한 결합에 대한 그의 특이성을 항체에 제공하는 항체 중쇄 또는 경쇄 내의 도메인을 지칭한다. 전형적으로, 항체 가변 영역은 3개의 초가변 "상보성 결정 영역"이 산재된 4개의 보존된 "프레임워크" 영역을 포함한다.
용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 경쇄 및 중쇄 가변 영역에 의해 확립된 4개의 프레임워크 영역을 방해하는 각각의 사슬 내의 3개의 초가변 영역을 지칭한다. CDR은 주로 항원의 에피토프에 대한 항체 결합을 담당한다. 각 사슬의 CDR은 전형적으로 N-말단으로부터 시작하여 순차적으로 넘버링된 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지칭되고, 또한 전형적으로 특정 CDR이 위치하는 사슬에 의해 확인된다. 따라서, VH CDR3 또는 CDR-H3은 이것이 발견되는 항체의 중쇄의 가변 영역에 위치하는 반면, VL CDR1 또는 CDR -L1은 이것이 발견된 항체의 경쇄의 가변 영역으로부터의 CDR1이다.
상이한 경쇄 또는 중쇄의 " 프레임워크 영역" 또는 "FR"은 종 내에서 비교적 보존된다. 항체의 프레임워크 영역, 즉 구성 경쇄 및 중쇄의 조합된 프레임워크 영역은 3차원 공간에서 CDR을 3차원 공간에 위치시키고 정렬시키는 역할을 한다. 프레임워크 서열은 생식계열 항체 유전자 서열을 포함하는 공개 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식세포 DNA 서열은 인간 및 마우스 서열에 대한 "VBASE2" 생식세포 가변성 유전자 서열 데이터베이스에서 발견될 수 있다.
CDR 및 프레임워크 영역의 아미노산 서열은 당업계에 널리 공지된 다양한 정의, 예를 들어 카밧(Kabat), 초티아(Chothia), 국제 ImMunoGeneTics 데이터베이스 (IMGT), AbM, 및 관찰된 항원 접촉 ("컨택(Contact)")을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, CDR은 컨택(Contact) 정의에 따라 결정된다. 문헌[MacCallum 등, J. Mol. Biol., 262:732-745 (1996)]을 참조한다. 일부 구현예에서, CDR은 카밧, 초티아, 및/또는 컨택 CDR 정의의 조합에 의해 결정된다.
용어 "Fd 부분"은 면역글로불린 중쇄의 N-말단부를 지칭한다. 전형적으로, Fd 부분은 중쇄 가변 (VH) 영역 및 중쇄 불현 (CH1) 영역을 포함한다.
용어 "Fab"는 경쇄 가변 영역, 경쇄 불변 영역, 중쇄 가변 영역, 및 중쇄 CH1 불변 영역으로 이루어진 항원-결합 단편을 지칭한다.
용어 "단쇄 가변 단편" 또는 "scFv"는 펩티드 링커를 통해 함께 연결된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역으로 이루어진 항원-결합 단편을 지칭한다. scFv는 불변 영역이 없다.
용어 "Fv 단편"은 항원에 대한 결합 부위를 함께 형성하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역으로 구성된 항원-결합 단편을 지칭한다.
용어 "에피토프"는 분자, 예를 들어 항체의 CDR이 특이적으로 결합하고 있는 항원의 영역(area) 또는 구역(region)을 지칭하고, 몇 개의 아미노산 또는 몇 개의 아미노산, 예를 들어, 5 또는 6, 또는 그 초과, 예를 들어, 20 또는 그 초과 개의 아미노산의 부분, 또는 아미노산의 부분을 포함한다. 일부 경우에, 에피토프는 예를 들어, 탄수화물, 핵산, 또는 지질로부터 비-단백질 구성요소를 포함한다. 일부 경우에, 에피토프는 3차원 모이어티이다. 따라서, 예를 들어, 표적이 단백질인 경우, 에피토프는 연속적인 아미노산(예를 들어, 선형 에피토프), 또는 단백질 폴딩에 의해 근접하게 되는 단백질의 상이한 부분으로부터의 아미노산(예, 불연속 또는 입체형태 에피토프)으로 구성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 항체와 관련하여 사용되는 어구 "에피토프를 인식하는"은 항체 CDR이 그 에피토프 또는 그 에피토프를 함유하는 항원의 일부에서 항원과 상호작용하거나 특이적으로 결합하는 것을 의미한다.
"인간화 항체"는 CDR 외부의 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 비인간 공급원(예를 들어, 쥐)으로부터 유래된 키메라 면역글로불린이다. 일반적으로, 인간화 항체는 CDR 영역이 비-인간 면역글로불린의 것에 실질적으로 상응하고 프레임워크 영역이 인간 면역글로불린 서열의 것에 실질적으로 상응하는 적어도 하나(예를 들어, 2개)의 가변 도메인(들)을 포함할 것이다. 일부 사례에서, 인간 면역글로불린의 특정 프레임워크 영역 잔기는 예를 들어 특이성, 친화도, 및/또는 혈청 반감기를 개선하기 위해 비-인간 종으로부터 상응하는 잔기로 대체될 수 있다. 인간화된 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린 서열의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 인간화의 방법은 당해 기술에 알려져 있다.
"인간 항체" 또는 "완전 인간 항체"는 전형적으로 인간 생식세포 유전자로부터 유래된 인간 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 인간 세포에 의해, 인간 항체 레퍼토리를 이용하는 비-인간 동물(예를 들어 인간 항체 서열을 발현하도록 유전적으로 조작된 형질전환 마우스)에 의해, 또는 파지 디스플레이 플랫폼에 의해 생성된다.
용어 "특이적으로 결합한다"는 다른 에피토프 또는 비-표적 화합물(예를 들어, 구조적으로 상이한 항원)에 결합하는 것보다 샘플 내의 에피토프 또는 표적에 대해 더 큰 친화도, 더 큰 결합능, 및/또는 더 큰 지속기간으로 에피토프 또는 표적화에 결합하는 분자 (예컨대, Fab, scFv, 또는 변형된 Fc 폴리펩티드 (또는 그의 표적-결합 부분)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 에피토프 또는 표적에 특이적으로 결합하는 Fab, scFv 또는 변형된 Fc 폴리펩티드 (또는 그의 표적-결합 부분)는 다른 에피토프 또는 비-표적 화합물보다 적어도 5배 더 큰 친화도 예를 들어, 적어도 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배, 25-배, 50-배, 100-배, 1000-배, 10,000-배, 또는 그 초과 친화도로 에피토프 및 표적에 결합하는 Fab 또는 scFv 또는 변형 Fc 폴리펩티드(또는 그의 표적-결합 부분)이다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 에피토프 또는 표적에 용어 "특이적 결합", "에 특이적으로 결합하는" 또는 "에 특이적인"은, 예를 들어, 이것이 결합하는 에피토프나 표적에 대한 평형 해리 상수 KD 예를 들어, 10-4 M 이하, 예를 들어, 10-5 M, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M를 갖는 분자에 의해 나타낼 수 있다. 하나의 종의 표적에 특이적으로 결합하는 Fab 또는 scFv가 또한 상기 표적의 오쏘로그에 특이적으로 결합할 수 있다.
용어 "결합 친화도"는 본원에서 2개의 분자 사이, 예를 들어 Fab 또는 scFv와 항원 사이, 또는 변형된 Fc 폴리펩티드 (또는 그의 표적-결합 부분)와 표적 사이의 비-공유 상호작용의 강도를 지칭하기 위해 사용된다. 따라서, 예를 들어, 상기 용어는 달리 지시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, Fab 또는 scFv와 항원 사이 또는 변형된 Fc 폴리펩티드 (또는 이의 표적-결합 부분)와 표적 사이의 1:1 상호작용을 지칭할 수 있다. 결합 친화도는 평형 해리 상수 (KD)를 측정함으로써 정량화될 수 있고, 상기 상수는 해리 속도 상수 (kd, 시간-1)를 결합 속도 상수 (ka, 시간-1 M-1)로 나눈 것을 지칭한다. KD는 예를 들어 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 방법, 예를 들어, BiacoreTM 시스템; 동력학 배제 검정 예컨대 KinExA®; 및 BioLayer 간섭법(예를 들어, ForteBio® Octet 플랫폼 사용)을 사용하여 착체 형성 및 해리의 동력학의 측정에 의해 결정될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "결합 친화도"는 Fab 또는 scFv와 항원 사이 또는 변형된 Fc 폴리펩티드(또는 이의 표적-결합 부분)와 표적 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 것과 같은 형식적 결합 친화도뿐만 아니라, 결합력을 반영할 수 있는 KD가 계산되는 명백한 친화도를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "트랜스페린 수용체" 또는 "TfR"은, 트랜스페린 수용체 단백질 1을 지칭한다. 인간 트랜스페린 수용체 1 폴리펩티드 서열은 서열번호:100에서 제시된다. 다른 종으로부터의 트랜스페린 수용체 단백질 1 서열은 또한 알려져 있다.(예를 들어, 침팬지, 수탁 번호 XP_003310238.1; 붉은털원숭이, NP_001244232.1; 개, NP_001003111.1; 소, NP_001193506.1; 마우스, NP_035768.1; 랫트, NP_073203.1; 및 닭, NP_990587.1). 용어 "트랜스퍼린 수용체"는 또한 트랜스페린 수용체 단백질 1 염색체 유전자좌에서 유전자에 의해 코딩되는 예시적인 참조 서열, 예를 들어 인간 서열의 대립유전자 변이체를 포함한다. 전장 트랜스페린 수용체 단백질은 짧은 N-말단 세포내 영역, 막관통 영역, 및 큰 세포외 도메인을 포함한다. 세포외 도메인은 3개의 도메인을 특징으로 한다: 프로테아제-유사 도메인, 나선 도메인, 및 정점 도메인.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Fc 폴리펩티드"는 구조 도메인으로서 Ig 폴드를 특징으로 하는 천연 발생 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드의 C-말단 영역을 지칭한다. Fc 폴리펩티드는 적어도 CH2 도메인 및/또는 CH3 도메인을 포함하는 불변 영역 서열을 함유하고, 힌지 영역의 적어도 일부를 함유할 수 있지만, 가변 영역을 함유하지 않는다.
"변형된 Fc 폴리펩티드"는 야생형 면역글로불린 중쇄 Fc 폴리펩티드 서열과 비교하여 적어도 하나의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입을 갖지만, 천연 Fc 폴리펩티드의 전체 Ig 폴드 또는 구조를 보유하는 Fc 폴리펩티드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "FcRn"은 신생아 Fc 수용체를 지칭한다. FcRn에 대한 Fc 폴리펩티드의 결합은 청소능을 감소시키고 Fc 폴리펩티드의 혈청 반감기를 증가시킨다. 인간 FcRn 단백질은 주요 조직적합성 (MHC) 클래스 I 단백질과 유사한 크기 약 50 kDa의 단백질 및 크기 약 15 kDa의 β2-마이크로글로불린으로 구성된 이종이량체이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "FcRn 결합 부위"는 FcRn에 결합하는 Fc 폴리펩티드의 영역을 지칭한다. 인간 IgG에서, EU 지수를 사용하여 넘버링된 FcRn 결합 부위는 L251, M252, I253, S254, R255, T256, M428, H433, N434, H435, 및 Y436을 포함한다. 이들 위치는 서열번호:1의 위치 21 내지 26, 198, 및 203 내지 206에 해당한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "천연 FcRn 결합 부위"는 FcRn에 결합하고 FcRn에 결합하는 천연 발생 Fc 폴리펩티드의 영역과 동일한 아미노산 서열을 갖는 Fc 폴리펩티드의 영역을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "CH3 도메인" 및 "CH2 도메인"은 면역글로불린 불변 영역 도메인 폴리펩티드를 지칭한다. 본원의 목적을 위해, CH3 도메인 폴리펩티드는 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 바와 같은 아미노산 약 341번 위치 내지 약 447번 위치의 아미노산의 세그먼트를 지칭하고, CH2 도메인 폴리펩티드는 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 바와 같은 약 위치 231번 위치 내지 약 340번 위치의 아미노산의 세그먼트를 지칭하고 힌지 영역 서열을 포함하지 않는다. CH2 및 CH3 도메인 폴리펩티드는 또한 IMGT 사이언티픽 차트 넘버링에 따라 CH2 도메인 넘버링이 1 내지 110이고 CH3 도메인 넘버링은 1 내지 107인 IMGT (ImMunoGeneTics) 넘버링 방식에 의해 넘버링될 수 있다.(IMGT 웹사이트). CH2 및 CH3 도메인은 면역글로불린의 Fc 영역의 일부이다. Fc 영역은 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 바와 같은 약 231번 위치 내지 약 447번 위치의 아미노산의 세그먼트를 지칭하지만, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 적어도 항체의 힌지 영역의 일부를 포함할 수 있다. 예시적인 힌지 영역 서열은 인간 IgG1 힌지 서열 EPKSCDKTHTCPPCP (서열번호:376)이다.
CH3 또는 CH2 도메인과 관련하여 사용되는 용어 "야생형", "천연" 및 "천연 발생"은 자연에서 발생하는 서열을 갖는 도메인을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 돌연변이체 폴리펩티드 또는 돌연변이체 폴리뉴클레오티드와 관련하여 사용된 용어 "돌연변이체"는 "변이체"와 상호교환적으로 사용된다. 주어진 야생형 CH3 또는 CH2 도메인 참조 서열에 대한 변이체는 천연 발생 대립유전자 변이체를 포함할 수 있다. "비-자연적으로" 발생하는 CH3 또는 CH2 도메인은 자연에서 세포에 존재하지 않고, 예를 들어, 유전 공학 기술 또는 돌연변이유발 기술을 사용하여 천연 CH3 도메인 또는 CH2 도메인 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 유전자 변형에 의해 생산되는 변이체 또는 돌연변이체 도메인을 지칭한다. "변이체"는 야생형에 대한 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 임의의 도메인을 포함한다. 돌연변이는 치환, 삽입, 및 결실을 포함할 수 있다.
핵산 또는 단백질과 관련하여 사용되는 용어 "단리된"은 핵산 또는 단백질이 천연 상태에서 회합되는 다른 세포 성분을 본질적으로 함유하지 않음을 나타낸다. 균질한 상태에 있는 것이 바람직하다. 순도 및 균질성은 전형적으로 분석 화학 기술 예컨대 전기영동(예를 들어, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동) 또는 크로마토그래피(예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피)을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 또는 단백질은 적어도 85% 순수, 적어도 90% 순수, 적어도 95% 순수, 또는 적어도 99% 순수하다.
용어 "아미노산"은 천연 발생 및 합성 아미노산, 뿐만 아니라 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 천연 발생은 유전자 암호에 의해 인코딩될 것들, 뿐만 아니라 나중에 변형된 아미노산, 예를 들어, 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트 및 O-포스포세린이다. 천연 발생 α-아미노산은 비제한적으로, 알라닌 (Ala), 시스테인 (Cys), 아스파르트산 (Asp), 글루탐산 (Glu), 페닐알라닌 (Phe), 글리신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소류신 (Ile), 아르기닌 (Arg), 라이신 (Lys), 류신 (Leu), 메티오닌 (Met), 아스파라긴 (Asn), 프롤린 (Pro), 글루타민 (Gln), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 발린 (Val), 트립토판 (Trp), 티로신 (Tyr), 및 이들의 조합을 포함한다. 천연 발생 α-아미노산의 입체이성질체는 비제한적으로, D-알라닌 (D-Ala), D-시스테인 (D-Cys), D-아스파르트산 (D-Asp), D-글루탐산 (D-Glu), D-페닐알라닌 (D-Phe), D-히스티딘 (D-His), D-이소류신 (D-Ile), D-아르기닌 (D-Arg), D-라이신 (D-Lys), D-류신 (D-Leu), D-메티오닌 (D-Met), D-아스파라긴 (D-Asn), D-프롤린 (D-Pro), D-글루타민 (D-Gln), D-세린 (D-Ser), D-트레오닌 (D-Thr), D-발린 (D-Val), D-트립토판 (D-Trp), D-티로신 (D-Tyr), 및 이들의 조합을 포함한다. "아미노산 유사체"는 천연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉, 수소, 카복실 기, 아미노 기, 및 R 기, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄에 결합된 α 탄소를 갖는 화합물을 지칭한다. 그와 같은 유사체는 변형된 R 기(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 골격을 갖지만, 천연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. "아미노산 모방체"는 아미노산의 일반적인 화학적 구조와 상이한 구조를 갖지만, 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 지칭한다. 아미노산은 본원에서 통상적으로 공지된 3문자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학적 명명 위원회에 의해 권장되는 1문자 기호로 지칭될 수 있다.
용어들 "폴리펩티드" 및 "펩티드"는 단일 사슬에서 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하도록 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 용어들은 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 천연 발생 아미노산의 인공 화학 모방체인 아미노산 중합체, 뿐만 아니라 천연 발생 아미노산 중합체 및 비-천연 발생 아미노산 중합체에 적용된다. 아미노산 중합체는 전적으로 L-아미노산, 전적으로 D-아미노산, 또는 L 및 D 아미노산의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "단백질"은 단일 사슬 폴리펩티드의 폴리펩티드 또는 이량체(즉, 2개) 또는 다량체(즉, 3개 이상)를 지칭한다. 단백질의 단일 사슬 폴리펩티드는 공유결합, 예를 들어, 디설파이드 결합, 또는 비-공유 상호작용에 의해 연결될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "링커"는 펩티드 또는 폴리펩티드를 연결 또는 융합하기 위해 2개의 펩티드 또는 폴리펩티드(예를 들어, Fc 폴리펩티드와 scFv 사이)를 연결 (예를 들면, 공유 결합)하는 모이어티를 지칭한다. 일부 구현예에서, 링커는 화학 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기의 길이를 갖는 펩티드를 포함한다. 펩티드 또는 폴리펩티드를 연결 또는 융합하기 위한 적합한 링커는 링커의 특성, 예컨대 링커의 길이, 소수성, 가요성, 강성 또는 절단성에 기초하여 선택될 수 있다.
용어들 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 상호교환적으로 사슬 임의의 길이의 뉴클레오티드의 사슬을 지칭하고, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기, 및/또는 그것의 유사체, 또는 임 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 사슬에 혼힙될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오티드 및 그것의 유사체를 포함할 수 있다. 본원에서 고려된 폴리뉴클레오티드의 예는 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥 DNA 및 RNA의 혼합물을 갖는 하이브리드 분자를 포함한다.
용어 "보존적 치환" 및 "보존적 돌연변이"는 유사한 특징을 갖는 것으로 분류될 수 있는 또 다른 아미노산으로의 아미노산의 치환을 초래하는 변경을 지칭한다. 이러한 방식으로 정의된 보존적 아미노산 그룹의 카테고리의 예는 다음을 포함할 수 있다.: Glu (글루탐산 또는 E), Asp (아스파르트산 또는 D), Asn (아스파라긴 또는 N), Gln (글루타민 또는 Q), Lys (라이신 또는 K), Arg (아르기닌 또는 R), 및 His (히스티딘 또는 H)를 포함하는 "하전/극성 그룹"; Phe (페닐알라닌 또는 F), Tyr (티로신 또는 Y), Trp (트립토판 또는 W), 및 (히스티딘 또는 H)를 포함하는 "방향족 기"; 및 Gly (글리신 또는 G), Ala (알라닌 또는 A), Val (발린 또는 V), Leu (류신 또는 L), Ile (이소류신 또는 I), Met (메티오닌 또는 M), Ser (세린 또는 S), Thr (트레오닌 또는 T), 및 Cys (시스테인 또는 C)를 포함하는 "지방족 그룹". 각각의 그룹 내에서, 서브그룹들이 또한 식별될 수 있다. 예를 들어, 하전된 또는 극성 아미노산의 그룹은 하기를 포함하는 하위 그룹으로 하위 분할될 수 있다.: Lys, Arg 및 His를 포함하는 "양으로 하전된 하위-그룹"; Glu 및 Asp를 포함하는 "음으로 하전된 하위-그룹"; 및 Asn 및 Gln를 포함하는 "극성 하위-그룹". 또 다른 예에서, 방향족 또는 환형 기는 하기를 포함하는 하위-기로 하위-분할될 수 있다.: Pro, His 및 Trp를 포함하는 "질소 고리 하위-그룹"; 및 Phe 및 Tyr를 포함하는 "페닐 하위-그룹". 또 다른 추가 예에서, 지방족 기는 하위-그룹으로 하위 분할될 수 있고, 예를 들어, Val, Leu, Gly, 및 Ala를 포함하는 "지방족 무극성 하위-그룹"; 및 Met, Ser, Thr, 및 Cys를 포함하는 "지방족 약간-극성 하위-그룹". 보존적 돌연변이의 카테고리의 예는 상기 하위-그룹 내의 아미노산의 아미노산 치환, 예컨대 비제한적으로: 양전하가 유지될 수 있도록 하는 Arg에 대한 Lys 또는 그 반대; 음전하가 유지되도록 하는 Asp에 대한 Glu 또는 그 반대로; 유리-OH가 유지될수 있도록 하는 Thr에 대한 Ser 또는 그 역으로; 및 유리-NH2가 유지될 수 있도록 Asn에 대한 Gln 또는 그 역을 포함한다. 일부 구현예에서, 소수성 아미노산은 소수성을 보존하기 위해 예를 들어, 활성 부위에서 천연 발생 소수성 아미노산을 대체한다.
2개 이상의 폴리펩티드 서열과 관련하여, 용어 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은 동일하거나 아미노산 잔기의 명시된 백분율 예를 들어, 적어도 60% 동일성, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 또는 그 초과를 갖는 2개의 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭하고, 상기 백분율은 비교 윈도우, 또는 하나의 서열 비교 알고리즘을 사용하여 또는 수동 정렬 및 시각적 검사에 의해 측정된 지정된 영역에 걸쳐 최대 대응을 위해 비교되고 정렬될 때 특정 영역에 걸쳐 동일하다.
폴리펩티드의 서열 비교를 위해, 전형적으로 하나의 아미노산 서열은 후보 서열이 비교되는 참조 서열로서 작용한다. 정렬은 당업자에게 이용가능한 다양한 방법, 예를 들어 시각적 정렬을 사용하여 또는 최대 정렬을 달성하기 위해 공지된 알고리즘을 사용하여 공개적으로 이용가능한 소프트웨어를 사용하여 수행될 수 있다. 그와 같은 프로그램은 BLAST 프로그램, ALIGN, ALIGN-2 (Genentech, South San Francisco, Calif.) 또는 Megalign (DNASTAR)를 포함한다. 최대 정렬을 달성하기 위해 정렬에 사용되는 파라미터는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 출원의 목적을 위한 폴리펩티드 서열의 서열 비교를 위해, 2개의 단백질 서열을 디폴트 파라미터와 정렬시키기 위한 BLASTP 알고리즘 표준 단백질 BLAST가 사용된다.
폴리펩티드 서열에서 주어진 아미노산 잔기의 확인의 맥락에서 사용될 때 용어 "에 상응하는", "를 참조하여 결정된" 또는 "을 참조하여 넘버링된"은 주어진 아미노산 서열이 최대로 정렬되고 참조 서열과 비교될 때 명시된 참조 서열의 잔기의 위치를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 변형된 Fc 폴리펩티드 내의 아미노산 잔기는 잔기가 서열번호:1에 최적으로 정렬될 때 서열번호:1 내의 아미노산과 정렬될 때, 서열번호:1의 아미노산에 "상응한다". 참조 서열에 정렬된 폴리펩티드는 참조 서열과 동일한 길이일 필요는 없다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같은 용어들 "대상체", "개별", 및 "환자"는, 인간, 비-인간 영장류, 설치류(예를 들어, 랫트, 마우스, 및 기니아 피그), 토끼, 소, 돼지, 말, 및 다른 포유류 종을 비제한적으로 포함하는 포유동물을 지칭한다. 일 구현예에서, 환자는 인간이다.
용어 "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하도록 본원에서 사용된다. "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대 저감, 차도, 환자 생존의 개선, 생존 시간 또는 비의 증가, 증상의 감소 또는 질환을 환자에게 더 용인가능하게 만드는 것, 퇴행 또는 감소 속도의 둔화, 또는 환자의 신체적 또는 정신적 행복의 개선을 포함하는, 질환의 치료 또는 개선을 성공한 임의의 지표를 지칭할 수 있다. 증상의 치료 또는 개선은 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 치료 효과는 치료를 받지 않은 개체 또는 개체의 풀, 또는 치료 전 또는 치료 동안 상이한 시간에 동일한 환자에 비교될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 인간 또는 동물에서 사용하는데 생물학적으로 또는 약리학적으로 양립가능한 비-활성 약제학적 성분, 예컨대, 비제한적으로 완충액, 담체, 또는 보존제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 제제의 "치료량" 또는 "치료 유효량"은 대상체에서 질환을 치료하는 제제(예를 들어, 본원에 기재된 단백질 중 임의의 것)의 양이다.
용어 "투여한다"는 제제, 화합물, 또는 조성물을 생물 작용의 원하는 부위에 전달하는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 비제한적으로, 국부 전달, 비경구 전달, 정맥내 전달, 진피내 전달, 근육내 전달, 척추강내 전달, 결장 전달, 직장 전달, 또는 복강내 전달을 포함한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 단백질은 정맥내로 투여된다.
III. 이중특이적 단백질의 아키텍처(architecture)
일 측면에서, 2개의 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 이중특이적 단백질은 제공된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단편(예를 들어, Fab, Fv, 또는 scFv)에 융합되고 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단편(예를 들어, Fab, Fv, 또는 scFv)에 융합되는 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질의 Fc 폴리펩티드의 하나 또는 둘 다는 변형된 Fc 폴리펩티드(예를 들어, TfR 결합을 촉진하고/거나 Fc 폴리펩티드의 이종이량체화를 향상시키기 위해 변형된) Fc 폴리펩티드이다.
일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 제1 항원에 1가로 결합하고 제2 항원에 1가로 결합한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 제1 항원에 2가로 결합하고 제2 항원에 1가로 결합한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 제1 항원에 1가로 결합하고 제2 항원에 2가로 결합한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 제1 항원에 2가로 결합하고 제2 항원에 2가로 결합한다.
Fab-Fc 폴리펩티드/scFv-Fc 폴리펩티드
일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv의 부분에 융합된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, Fab 및 scFv는 Fc 폴리펩티드의 N-말단에서 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 동일한 항원이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 상이한 항원이다.
일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합된 제1 Fc 폴리펩티드;
(b) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 가변 단편 (scFv)에 N-말단에서 융합된 제2 Fc 폴리펩티드로서, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩티드; 및
(c) 상기 Fd 부분과 쌍을 이루어 상기 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 형성하는 경쇄 폴리펩티드;
제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH2 또는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 둘 다는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 TfR 결합을 촉진하고/거나 이종이량체화를 향상시키는 하나 이상의 변형을 포함한다. 변형된 Fc 폴리펩티드는 아래의 섹션 IV에 추가로 기재된다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 중 하나는 서열번호:1의 서열을 갖는 천연(즉, 야생형) 면역글로불린 중쇄 Fc 폴리펩티드이다.
일부 구현예에서, 단백질은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 포함한다. Fab는 제1 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된 Fab의 Fd 부분과 경쇄의 쌍으로부터 형성된다.
일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 제1 링커를 통해 scFv에 N-말단에서 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 그 길이가 약 1 내지 약 50 아미노산, 예를 들어, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 10, 약 2 내지 약 40, 약 2 내지 약 30, 약 2 내지 약 20, 약 2 내지 약 10, 약 5 내지 약 40, 약 5 내지 약 30, 약 5 내지 약 25, 또는 약 5 내지 약 20개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 그 길이가 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개의 아미노산이다.
일부 구현예에서, 제1 링커는 가요성 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 글리신-세린 링커, 즉, 글리신 및 세린 잔기의 스트레치로 주로 또는 전적으로 이루어진 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 (G4S)n 링커 (서열번호: 371) (GGGGS)n (서열번호: 371)를 포함하고, "n"은 모티프의 수를 나타낸다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 G4S (GGGGS; 서열번호:371) 링커, (G4S)2 (GGGGSGGGGS; 서열번호:372) 링커, (G4S)3 (GGGGSGGGGSGGGGS; 서열번호:373) 링커, 또는 (G4S)2-G4 (GGGGSGGGGSGGGG; 서열번호:389)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 G4S 링커 (서열번호: 371)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 (G4S)2 링커 (서열번호: 372)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 (G4S)3 링커 (서열번호: 373)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 (G4S)2-G4 링커 (서열번호: 389)를 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편으로부터 중쇄 가변성 (VH) 영역 서열 및 경쇄 가변성 (VL) 영역 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv에서 VL 영역 및 VH 영역의 배향은 VL 영역―VH 영역이다(즉, VL 영역은 VH 영역보다 제2 Fc 폴리펩티드에 더 가깝다). 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv에서 VL 영역 및 VH 영역의 배향은 VH 영역―VL 영역이다(즉, VH 영역은 VL 영역보다 제2 Fc 폴리펩티드에 더 가깝다).
일부 구현예에서, scFv의 VL 영역 및 VH 영역은 제2 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 그 길이가 약 10 내지 약 25 아미노산, 예를 들어, 약 10 내지 약 20, 약 12 내지 약 25, 약 12 내지 약 20, 약 14 내지 약 25, 또는 약 14 내지 약 20개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 그 길이가 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 가요성 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 글리신-세린 링커, 예를 들어, (G4S)n 링커 (서열번호: 371)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 (G4S)2 링커 (서열번호: 372)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 (G4S)3 링커 (서열번호: 373)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 (G4S)2-G4 링커 (서열번호: 389)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 RTVA(G4S)2 (RTVAGGGGSGGGGS; 서열번호:401) 링커, (RTVA(G4S)3) 링커 (RTVAGGGGSGGGGSGGGGS; 서열번호:390), ASTK(G4S)2 (ASTKGGGGSGGGGS; 서열번호:402) 링커, 또는 ASTK(G4S)3 (ASTKGGGGSGGGGSGGGGS; 서열번호:391) 링커를 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv에 대해, VL 영역 및 VH 영역은 제2 링커를 통해 연결되고, 상기 scFv의 배향은 VL 영역―제2 링커―VH 영역이다(즉, VL 영역은 VH 영역보다 제2 Fc 폴리펩티드에 더 가깝다). 일부 구현예에서, VL 영역 및 VH 영역은 제2 링커를 통해 연결되고, 상기 scFv의 배향은 VH 영역―제2 링커―VL 영역이다(즉, VH 영역은 VL 영역보다 제2 Fc 폴리펩티드에 더 가깝다).
일부 구현예에서, scFv는 VH 영역과 VL 영역의 시스테인 잔기 사이에 하나 이상의 디설파이드 브릿지를 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 넘버링된 카밧 가변 도메인 넘버링에 따라 위치 VH44와 VL100에서 각각에 시스테인을 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 위치 VH44와 VL100에서 시스테인 사이에 디설파이드 결합을 포함한다.
mAb/Fv
일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab에 각 N-말단에서 융합되고 제2 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역에 C-말단에서 융합되어, 제1 항원에 2가로 결합하고 제2 항원에 1가로 결합하는 단백질을 형성하는 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 동일한 항원이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 상이한 항원이다.
일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합되고 제2 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역에 C-말단에서 융합된 제1 Fc 폴리펩티드;
(b) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합되고, (a)에서 언급된 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 다른 것에 C-말단에서 융합된 제2 Fc 폴리펩티드로서,
중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 함께 제2 항원에 특이적으로 결합하는 Fv 단편을 형성하고, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩티드; 및
(c) (a)과 (b)에서 언급된 각각의 Fd 부분과 쌍을 이루어 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 형성하는 경쇄 폴리펩티드;
제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH2 또는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 둘 다는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 TfR 결합을 촉진하고/거나 이종이량체화를 향상시키는 하나 이상의 변형을 포함한다. 변형된 Fc 폴리펩티드는 아래의 섹션 IV에 추가로 기재된다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 중 하나는 서열번호:1의 서열을 갖는 천연(즉, 야생형) 면역글로불린 중쇄 Fc 폴리펩티드이다.
일부 구현예에서, (a)에서 언급된 Fd 부분은 (b)에서 언급된 Fd 부분과 동일한 중쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, (a)에서 언급된 Fd 부분은 (b)에서 언급된 Fd 부분과 동일한 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, (a)에서 언급된 Fd 부분은 (b)에서 언급된 Fd 부분과 동일한 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, (a)에서 언급된 Fd 부분과 (c)에서 언급된 경쇄 폴리펩티드와의 짝짓기로부터 형성된 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab는 (b)에서 언급된 Fd 부분과 (c)에서 언급된 경쇄 폴리펩티드와의 짝짓기로부터 형성된 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab와 동일하다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 중쇄 가변 영역에 융합되고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 경쇄 가변 영역에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 경쇄 가변 영역에 융합되고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 중쇄 가변 영역에 융합된다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 제1 링커를 통해 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역에 C-말단에서 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 그 길이가 약 1 내지 약 50 아미노산, 예를 들어, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 10, 약 2 내지 약 40, 약 2 내지 약 30, 약 2 내지 약 20, 약 2 내지 약 10, 약 5 내지 약 40, 약 5 내지 약 30, 약 5 내지 약 25, 또는 약 5 내지 약 20개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 그 길이가 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 상의 제1 링커는 제2 Fc 폴리펩티드 상의 제1 링커와 동일하다.
일부 구현예에서, 제1 링커는 가요성 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 글리신-세린 링커, 예를 들어, (G4S)n 링커 (서열번호: 371) 예컨대 G4S 링커 (서열번호: 371), (G4S)2 링커 (서열번호: 372), (G4S)3 링커 (서열번호: 373), 또는 (G4S)2-G4 링커 (서열번호: 389)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 G4S 링커 (서열번호: 371)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 (G4S)2 링커 (서열번호: 372)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 (G4S)3 링커 (서열번호: 373)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 (G4S)2-G4 링커 (서열번호: 389)를 포함한다.
mAb/scFv
일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab에 각 N-말단에서 융합되고 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드의 C-말단에서 융합된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 동일한 항원이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 및 제2 항원은 상이한 항원이다.
일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합된 제1 Fc 폴리펩티드;
(b) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합된 제2 Fc 폴리펩티드로서, 제1 및 Fc 폴리펩티드는 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩티드; 및
(c) (a)과 (b)에서 언급된 각각의 Fd 부분과 쌍을 이루어 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 형성하는 경쇄 폴리펩티드;
제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합되고;
제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH2 또는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 둘 다는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 TfR 결합을 촉진하고/거나 이종이량체화를 향상시키는 하나 이상의 변형을 포함한다. 변형된 Fc 폴리펩티드는 아래의 섹션 IV에 추가로 기재된다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 중 하나는 서열번호:1의 서열을 갖는 천연(즉, 야생형) 면역글로불린 중쇄 Fc 폴리펩티드이다.
일부 구현예에서, (a)에서 언급된 Fd 부분은 (b)에서 언급된 Fd 부분과 동일한 중쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, (a)에서 언급된 Fd 부분은 (b)에서 언급된 Fd 부분과 동일한 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, (a)에서 언급된 Fd 부분은 (b)에서 언급된 Fd 부분과 동일한 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, (a)에서 언급된 Fd 부분과 (c)에서 언급된 경쇄 폴리펩티드와의 짝짓기로부터 형성된 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab는 (b)에서 언급된 Fd 부분과 (c)에서 언급된 경쇄 폴리펩티드와의 짝짓기로부터 형성된 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab와 동일하다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합된다. 일부 구현예에서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 각각은 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv는 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv의 아미노산 서열에 대해 적어도 75% 서열 동일성(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv는 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv와 동일한 CDR(예를 들어, 동일한 중쇄 CDR 및 동일한 경쇄 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv는 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv와 동일한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv는 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv와 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 제1 링커를 통해 scFv에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 그 길이가 약 1 내지 약 50 아미노산, 예를 들어, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 10, 약 2 내지 약 40, 약 2 내지 약 30, 약 2 내지 약 20, 약 2 내지 약 10, 약 5 내지 약 40, 약 5 내지 약 30, 약 5 내지 약 25, 또는 약 5 내지 약 20개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 그 길이가 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개의 아미노산이다.
일부 구현예에서, 제1 링커는 가요성 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 글리신-세린 링커, 예를 들어, (G4S)n 링커 (서열번호: 371) 예컨대 G4S 링커 (서열번호: 371), (G4S)2 링커 (서열번호: 372), (G4S)3 링커 (서열번호: 373), 또는 (G4S)2-G4 링커 (서열번호: 389)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 G4S 링커 (서열번호: 371)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 (G4S)2 링커 (서열번호: 372)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 (G4S)3 링커 (서열번호: 373)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 (G4S)2-G4 링커 (서열번호: 389)를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편으로부터 중쇄 가변성 (VH) 영역 서열 및 경쇄 가변성 (VL) 영역 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv에서 VL 영역 및 VH 영역의 배향은 VL 영역―VH 영역이다(즉, VL 영역은 VH 영역보다 제2 Fc 폴리펩티드에 더 가깝다). 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv에서 VL 영역 및 VH 영역의 배향은 VH 영역―VL 영역이다(즉, VH 영역은 VL 영역보다 제2 Fc 폴리펩티드에 더 가깝다).
일부 구현예에서, scFv의 VL 영역 및 VH 영역은 제2 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 그 길이가 약 10 내지 약 25 아미노산, 예를 들어, 약 10 내지 약 20, 약 12 내지 약 25, 약 12 내지 약 20, 약 14 내지 약 25, 또는 약 14 내지 약 20개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 그 길이가 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 가요성 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 글리신-세린 링커, 예를 들어, (G4S)n 링커 (서열번호: 371)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 (G4S)2 링커 (서열번호: 372)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 (G4S)3 링커 (서열번호: 373)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 (G4S)2-G4 링커 (서열번호: 389)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커는 RTVA(G4S)2 링커 (서열번호: 401), RTVA(G4S)3 링커 (서열번호: 374), ASTK(G4S)2 링커 (서열번호: 402), 또는 ASTK(G4S)3 링커 (서열번호: 375)를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv에 대해, VL 영역 및 VH 영역은 제2 링커를 통해 연결되고, 상기 scFv의 배향은 VL 영역―제2 링커―VH 영역이다(즉, VL 영역은 VH 영역보다 제2 Fc 폴리펩티드에 더 가깝다). 일부 구현예에서, VL 영역 및 VH 영역은 제2 링커를 통해 연결되고, 상기 scFv의 배향은 VH 영역―제2 링커―VL 영역이다(즉, VH 영역은 VL 영역보다 제2 Fc 폴리펩티드에 더 가깝다).
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv는 VH 영역과 VL 영역의 시스테인 잔기 사이에 하나 이상의 디설파이드 브릿지를 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 넘버링된 카밧 가변 도메인 넘버링에 따라 위치 VH44와 VL100에서 각각에 시스테인을 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 위치 VH44와 VL100에서 시스테인 사이에 디설파이드 결합을 포함한다.
본원에 개시된 이중특이적 단백질에 대해, 결합 친화도, 결합 동력학, 및 교차-반응성을 분석하는 방법은 당해 기술에 알려져 있다. 이들 방법 비제한적으로, 고체상 결합 검정(예를 들어, ELISA 검정), 면역침강, 표면 플라즈몬 공명(예를 들어, BiacoreTM (GE Healthcare, Piscataway, NJ)), 동력학 배제 검정(예를 들어, KinExA®), 유세포측정, 형광-활성화된 세포 분류 (FACS), BioLayer 간섭법(예를 들어, Octet® (
Figure pct00001
Inc., Menlo Park, CA)), 및 웨스턴 블랏 분석을 포함한다. 일부 구현예에서, ELISA는 결합 친화도 및/또는 교차-반응성을 결정하기 위해 사용된다. ELISA 검정을 수행하는 방법은 당해 기술에 알려져 있고 또한 아래의 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 표면 플라즈몬 공명 (SPR)는 결합 친화도, 결합 동력학, 및/또는 교차-반응성을 결정하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 동력학 배제 검정은 결합 친화도, 결합 동력학, 및/또는 교차-반응성을 결정하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, BioLayer 간섭법 검정은 결합 친화도, 결합 동력학, 및/또는 교차-반응성을 결정하기 위해 사용된다.
IV. 혈액-뇌 장벽 (BBB) 수용체 결합을 위한 변형된 FC 폴리펩티드
일부 측면에서, 제1 항원 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 이중특이적 단백질은 혈액-뇌 장벽 (BBB)를 가로질로 수송될 수 있다. 그와 같은 단백질은 BBB 수용체에 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드를 포함한다. BBB 수용체는 BBB 내피, 뿐만 아니라 다른 세포 및 조직 유형에서 발현된다. 일부 구현예에서, BBB 수용체는 TfR이다.
일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 제1 Fc 폴리펩티드 및 선택적으로 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하되, 이들 각각은 독립적으로 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 이중특이적 단백질이 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합할 수 있도록 한다. 변형은 CH3 또는 CH2 도메인의 표면에 존재하는 아미노산의 명시된 세트에 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 또는 CH2 도메인을 포함하는 Fc 폴리펩티드를 포함하는 이중특이적 단백질은 트랜스페린 수용체의 정점 도메인에서 에피토프에 특이적으로 결합한다.
BBB 수용체, 예를 들어, TfR에 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드에 도입된 것을 포함하는, 다양한 Fc 변형에서 지정된 아미노산 잔기는, EU 지수 넘버링을 사용하여 본원에 넘버링된다. 임의의 Fc 폴리펩티드, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 위치에서 변형, 예를 들어, 아미노산 치환을 가질 수 있다. 당업자는, 다른 면역글로불린 동형, 예를 들어, IgM, IgA, IgE, IgD, 등의 CH2 및 CH3 도메인이 본원에 기재된 변형에 상응하는 도메인에서 아미노산을 확인함으로써 유사하게 변형될 수 있음을 이해한다(예를 들어, 아래의 세트 (i)-(vi)의 변형). 변형은 또한 다른 종, 예를 들어, 비-인간 영장류, 원숭이, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 돼지, 닭, 등으로부터의 면역글로불린으로부터의 상응하는 도메인에 대해 이루어질 수 있다.
CH3 도메인에서 돌연변이를 포함하는 TfR-결합 Fc 폴리펩티드
일부 구현예에서, BBB 수용체-결합 활성을 위해 변형된 도메인은 인간 Ig CH3 도메인, 예컨대 IgG1 CH3 도메인이다. CH3 도메인은 임의의 IgG 아형, 즉, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4일 수 있다. IgG1 항체의 맥락에서, CH3 도메인은 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 바와 같은 약 341번 위치 내지 약 447번 위치에서 아미노산의 세그먼트를 지칭한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 TfR의 정점 도메인에 결합하고 TfR에 대한 트랜스페린의 결합을 차단하거나 단리 억제하지 않으면서 TfR에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 실질적으로 억제되지 않는다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 50% 미만(예를 들어, 약 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만)까지 억제된다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 20% 미만(예를 들어, 약 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만)까지 억제된다. 이러한 결합 특이성을 나타내는 예시적인 CH3 도메인 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416, 및 421번 위치에서 아미노산 치환을 갖는 폴리펩티드를 포함한다.
CH3 트랜스페린 수용체 결합 세트 (i): 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416, 및 421
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416, 및 421을 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4, 및 전형적으로 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 치환을 포함한다("세트 i"). 이들 위치에 도입될 수 있는 예시적인 치환은 표 6에 나타낸다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 아래와 같이 치환을 갖는 적어도 하나의 위치를 포함한다: 384번 위치에 Leu, Tyr, Met, 또는 Val; 386번 위치에 Leu, Thr, His, 또는 Pro; 387번 위치에 Val, Pro, 또는 산성 아미노산; 388번 위치에 방향족 아미노산, 예를 들어, Trp 또는 Gly(예를 들어, Trp); 389번 위치에 Val, Ser, 또는 Ala; 413번 위치에 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr, 또는 Pro; 416번 위치에 Thr 또는 산성 아미노산; 또는 421번 위치에 Trp, Tyr, His, 또는 Phe. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 세트의 위치 중 하나 이상에서 명시된 아미노산의 보존적 치환, 예를 들어, 동일한 전하 그룹화, 소수성 그룹화, 측쇄 고리 구조 그룹화(예를 들어, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹화, 및/또는 극성 또는 무극성 그룹화의 아미노산을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, Ile는 384, 386, 및/또는 413번 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 1번 위치, 2번 위치, 또는 각각의 387, 413, 및 416번 위치에서 산성 아미노산은 Glu이다. 다른 구현예에서, 1번 위치, 2번 위치 또는 각각의 387, 413, 및 416번 위치에서 산성 아미노산은 Asp이다. 일부 구현예에서, 384, 386, 387, 388, 389, 413, 416, 및 421번 위치의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 모두 8개는 이 단락에 명시된 아미노산 치환을 갖는다.
일부 구현예에서, 세트 (i)의 변형을 갖는 변형된 Fc 폴리펩티드는 390번 위치에서 천연 Asn을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 390번 위치에 Gly, His, Gln, Leu, Lys, Val, Phe, Ser, Ala, 또는 Asp를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 추가로 380, 391, 392, 및 415를 포함하는 위치에서 1, 2, 3, 또는 4개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, Trp, Tyr, Leu, 또는 Gln은 380번 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, Ser, Thr, Gln, 또는 Phe는 391번 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, Gln, Phe, 또는 His는 392번 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, Glu는 415번 위치에 존재할 수 있다.
특정 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 하기로부터 선택된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 위치를 포함한다: 380번 위치에 Trp, Leu, 또는 Glu; 384번 위치에 Tyr 또는 Phe; 386번 위치에 Thr; 387번 위치에 Glu; 388번 위치에 Trp; 389번 위치에 Ser, Ala, Val, 또는 Asn; 390번 위치에 Ser 또는 Asn; 413번 위치에 Thr 또는 Ser; 415번 위치에 Glu 또는 Ser; 416번 위치에 Glu; 및/또는 421번 위치에 Phe. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 아래와 같은 모두 11개의 위치를 포함한다: 380번 위치에 Trp, Leu, 또는 Glu; 384번 위치에 Tyr 또는 Phe; 386번 위치에 Thr; 387번 위치에 Glu; 388번 위치에 Trp; 389번 위치에 Ser, Ala, Val, 또는 Asn; 390번 위치에 Ser 또는 Asn; 413번 위치에 Thr 또는 Ser; 415번 위치에 Glu 또는 Ser; 416번 위치에 Glu; 및/또는 421번 위치에 Phe.
특정 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 384번 위치에 Leu 또는 Met; 386번 위치에 Leu, His, 또는 Pro; 387번 위치에 Val; 388번 위치에 Trp; 389번 위치에 Val 또는 Ala; 413번 위치에 Pro; 416번 위치에 Thr; 및/또는 421번 위치에 Trp를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 추가로 391번 위치에 Ser, Thr, Gln, 또는 Phe를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 추가로 380번 위치에 Trp, Tyr, Leu, 또는 Gln 및/또는 392번 위치에 Gln, Phe, 또는 His를 포함한다. 일부 구현예에서, Trp는 380번 위치에 존재하고/거나 Gln는 392번 위치에 존재한다. 일부 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 380번 위치에 Trp를 갖지 않는다.
다른 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 384번 위치에 Tyr; 386번 위치에 Thr; 387번 위치에 Glu 또는 Val; 388번 위치에 Trp; 389번 위치에 Ser; 413번 위치에 Ser 또는 Thr; 416번 위치에 Glu; 및/또는 421번 위치에 Phe를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 390번 위치에 천연 Asn을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 추가로 380번 위치에 Trp, Tyr, Leu, 또는 Gln; 및/또는 415번 위치에 Glu를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 추가로 380번 위치에서 Trp 및/또는 415번 위치에 Glu를 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 하기의 치환 중 하나 이상을 포함한다: 380번 위치에 Trp; 386번 위치에 Thr; 388번 위치에 Trp; 389번 위치에 Val; 413번 위치에 Ser 또는 Thr; 415번 위치에 Glu; 및/또는 421번 위치에 Phe.
추가 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 추가로 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 위치를 포함한다: 414번 위치는 Lys, Arg, Gly, 또는 Pro이고; 424번 위치는 Ser, Thr, Glu, 또는 Lys이고; 그리고 426번 위치는 Ser, Trp, 또는 Gly이다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 아미노산 111 내지 217 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 그러한 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 EU 인덱스 위치 384 내지 390 및/또는 413 내지 421 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 그러한 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 EU 인덱스 위치 380-390 및/또는 413 내지 421 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 EU 인덱스 위치 380-392 및/또는 413 내지 426 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1의 아미노산 111 내지 217에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며, 단, 동일성 퍼센트는 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416, 및 421번 위치의 세트를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며, 단, 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 413, 414, 415, 416, 421, 424, 및 426번 위치에 해당하는 위치 중 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 개는 결실되거나 치환되지 않는다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 또한 아래와 같은 위치의 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개를 포함한다: 380번 위치에 Trp, Tyr, Leu, Gln, 또는 Glu; 384번 위치에 Leu, Tyr, Met, 또는 Val; 386번 위치에 Leu, Thr, His, 또는 Pro; 387번 위치에 Val, Pro, 또는 산성 아미노산(예를 들어, Glu); 388번 위치에 방향족 아미노산, 예를 들어,Trp; 389번 위치에 Val, Ser, 또는 Ala; 390번 위치에 Ser 또는 Asn; 391번 위치에 Ser, Thr, Gln, 또는 Phe; 392번 위치에 Gln, Phe, 또는 His; 413번 위치에 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr, 또는 Pro; 414번 위치에 Lys, Arg, Gly 또는 Pro; 415번 위치에 Glu 또는 Ser; 416번 위치에 Thr 또는 산성 아미노산; 421번 위치에 Trp, Tyr, His 또는 Phe; 424번 위치에 Ser, Thr, Glu 또는 Lys; 및 426번 위치에 Ser, Trp, 또는 Gly. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나 대해 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 380번 위치에 Trp, Tyr, Leu, Gln, 또는 Glu; 384번 위치에 Leu, Tyr, Met, 또는 Val; 386번 위치에 Leu, Thr, His, 또는 Pro; 387번 위치에 Val, Pro, 또는 산성 아미노산; 388번 위치에 방향족 아미노산, 예를 들어,Trp; 389번 위치에 Val, Ser, 또는 Ala; 390번 위치에 Ser 또는 Asn; 391번 위치에 Ser, Thr, Gln, 또는 Phe; 392번 위치에 Gln, Phe, 또는 His; 413번 위치에 산성 아미노산(예를 들어, Asp), Ala, Ser, Leu, Thr, 또는 Pro; 414번 위치에 Lys, Arg, Gly 또는 Pro; 415번 위치에 Glu 또는 Ser; 416번 위치에 Thr 또는 산성 아미노산(예를 들어, Glu); 421번 위치에 Trp, Tyr, His 또는 Phe; 424번 위치에 Ser, Thr, Glu 또는 Lys; 및 426번 위치에 Ser, Trp, 또는 Gly를 포함하는 변형된 CH3 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질은 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 변형된 Fc 폴리펩티드을 포함하고, CH3 도메인에서 다음의 변형을 포함한다: 380번 위치에 Glu; 384번 위치에 Tyr; 386번 위치에 Thr; 387번 위치에 Glu; 388번 위치에 Trp; 389번 위치에 Val 또는 Ser; 390번 위치에 Asn; 391번 위치에 Ser, Thr, Gln, 또는 Phe; 392번 위치에 Gln, Phe, 또는 His; 413번 위치에 Asp, Ser, 또는 Thr; 414번 위치에 Lys; 415번 위치에 Glu; 416번 위치에 Glu; 421번 위치에 Phe; 424번 위치에 Ser; 및 426번 위치에 Ser.
CH3 트랜스페린 수용체 결합 세트 (ii): 345, 346, 347, 349, 437, 438, 439, 및 440
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 345, 346, 347, 349, 437, 438, 439, 및 440을 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4, 및 전형적으로 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 치환을 포함한다("세트 ii"). 이들 위치에 도입될 수 있는 예시적인 치환은 표 5에 나타나 있다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 437번 위치에서 Gly; 438번 위치에서 Phe; 및/또는 213번 위치에서 Asp를 포함한다. 일부 구현예에서, Glu는 존재한다 위치 440. 특정 구현예에서, 변형된 CH3 도메인 폴리펩티드는 아래와 같은 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다: 345번 위치에서 Phe 또는 Ile; 346번 위치에서 Asp, Glu, Gly, Ala, 또는 Lys; 347번 위치에서 Tyr, Met, Leu, Ile, 또는 Asp; 349번 위치에서 Thr 또는 Ala; 437번 위치에서 Gly; 438번 위치에서 Phe; 439번 위치에서 His Tyr, Ser, 또는 Phe; 또는 440번 위치에서 Asp. 일부 구현예에서, 345, 346, 347, 349, 437, 438, 439, 및 440번 위치의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 모두 8개는 이 단락에서 명시된 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 세트의 위치 중 하나 이상에서 명시된 아미노산의 보존적 치환, 예를 들어, 동일한 전하 그룹화, 소수성 그룹화, 측쇄 고리 구조 그룹화(예를 들어, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹화, 및/또는 극성 또는 무극성 그룹화의 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:30 내지 46의 아미노산 111 내지 217 중 임의의 하나 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 그러한 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:30 내지 46 중 임의의 하나의 EU 인덱스 위치 345 내지 349 및/또는 437 내지 440 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1의 아미노산 111 내지 217에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며, 단, 동일성 퍼센트는 EU 넘버링에 따르면 345, 346, 347, 349, 437, 438, 439, 및 440번 위치의 세트를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:30 내지 46 중 임의의 하나 제시된 바와 같은 EU 인덱스 위치 345 내지 349 및/또는 437 내지 440 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:30 내지 46 중 임의의 하나에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 345번 위치에서 Phe 또는 Ile; 346번 위치에서 Asp, Glu, Gly, Ala, 또는 Lys; 347번 위치에서 Tyr, Met, Leu, Ile, 또는 Asp; 349번 위치에서 Thr 또는 Ala; 437번 위치에서 Gly; 438번 위치에서 Phe; 439번 위치에서 His Tyr, Ser, 또는 Phe; 또는 440번 위치에서 Asp를 포함하는 변형된 CH3 도메인을 포함한다.
CH2 도메인에서 돌연변이를 포함하는 TfR-결합 Fc 폴리펩티드
일부 구현예에서, BBB 수용체-결합 활성을 위해 변형된 도메인은 인간 Ig CH2 도메인, 예컨대 IgG CH2 도메인이다. CH2 도메인은 임의의 IgG 아형, 즉, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4일 수 있다. IgG1 항체의 맥락에서, CH2 도메인은 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 바와 같은 아미노산 약 231번 위치 내지 약 340번 위치의 세그먼트를 지칭한다.
상기에서 명시된 바와 같이, 본 발명에 따라 변형될 수 있는 CH2 도메인의 잔기의 세트는 EU 넘버링에 따라 넘버링된다. 임의의 CH2 도메인, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 CH2 도메인은, 언급된 위치에서 잔기에 상응하는 잔기의 하나 이상의 세트에서 변형, 예를 들어, 아미노산 치환을 가질 수 있다.
일 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 트랜스페린 수용체의 정점 도메인에서 에피토프에 결합한다. 변형된 Fc 폴리펩티드는 수용체에 대한 트랜스페린의 결합을 차단하거나 달리 억제하지 않으면서 TfR에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 실질적으로 억제되지 않는다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 50% 미만(예를 들어, 약 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만)까지 억제된다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 20% 미만(예를 들어, 약 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만)까지 억제된다.
CH2 트랜스페린 수용체 결합 세트 (iii): 274, 276, 283, 285, 286, 287, 288, 289, 및 290
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 274, 276, 283, 285, 286, 287, 288, 및 290을 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4, 및 전형적으로 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 치환을 포함한다("세트 iii"). 이들 위치에 도입될 수 있는 예시적인 치환은 표 1에 나타나 있다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 287번 위치에 Glu 및/또는 288번 위치에 Trp를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 아래와 같은 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다: 274번 위치에 Glu, Gly, Gln, Ser, Ala, Asn, Tyr, 또는 Trp; 276번 위치에 Ile, Val, Asp, Glu, Thr, Ala, 또는 Tyr; 283번 위치에 Asp, Pro, Met, Leu, Ala, Asn, 또는 Phe; 285번 위치에 Arg, Ser, Ala, 또는 Gly; 286번 위치에 Tyr, Trp, Arg, 또는 Val; 287번 위치에 Glu; 288번 위치에 Trp 또는 Tyr; 289번 위치에 Gln, Tyr, His, Ile, Phe, Val, 또는 Asp; 또는 290번 위치에 Leu, Trp, Arg, Asn, Tyr, 또는 Val을 포함한다. 일부 구현예에서, 274, 276, 283, 285, 286, 287, 288, 및 290번 위치 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 모두 9개는 이 단락에서 명시된 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 세트의 위치 중 하나 이상에서 명시된 아미노산의 보존적 치환, 예를 들어, 동일한 전하 그룹화, 소수성 그룹화, 측쇄 고리 구조 그룹화(예를 들어, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹화, 및/또는 극성 또는 무극성 그룹화의 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 274번 위치에 Glu, Gly, Gln, Ser, Ala, Asn, 또는 Tyr; 276번 위치에 Ile, Val, Asp, Glu, Thr, Ala, 또는 Tyr; 283번 위치에 Asp, Pro, Met, Leu, Ala, 또는 Asn; 285번 위치에 Arg, Ser, 또는 Ala; 286번 위치에 Tyr, Trp, Arg, 또는 Val; 287번 위치에 Glu; 288번 위치에 Trp; 289번 위치에 Gln, Tyr, His, Ile, Phe, 또는 Val; 및/또는 290번 위치에 Leu, Trp, Arg, Asn, 또는 Tyr을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 285번 위치에 Arg; 286번 위치에 Tyr 또는 Trp; 287번 위치에 Glu; 288번 위치에 Trp; 및/또는 290번 위치에 Arg 또는 Trp를 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:47 내지 62의 아미노산 1 내지 110 중 임의의 하나 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 그러한 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:47 내지 62 중 임의의 하나의 EU 인덱스 위치 374 내지 276 및/또는 283 내지 290 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1의 아미노산 1 내지 110에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며, 단, 동일성 퍼센트는 EU 넘버링에 따라 274, 276, 283, 285, 286, 287, 288, 및 290번 위치의 세트를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 변형된 CH2 도메인 폴리펩티드는 서열번호:47 내지 62 중 임의의 하나 제시된 바와 같은 EU 인덱스 위치 374 내지 276 및/또는 283 내지 290 아미노산을 포함한다.
추가 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:47 내지 62 중 임의의 하나에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 274번 위치에 Glu, Gly, Gln, Ser, Ala, Asn, 또는 Tyr; 276번 위치에 Ile, Val, Asp, Glu, Thr, Ala, 또는 Tyr; 283번 위치에 Asp, Pro, Met, Leu, Ala, 또는 Asn; 285번 위치에 Arg, Ser, 또는 Ala; 286번 위치에 Tyr, Trp, Arg, 또는 Val; 287번 위치에 Glu; 288번 위치에 Trp; 289번 위치에 Gln, Tyr, His, Ile, Phe, 또는 Val; 및/또는 290번 위치에 Leu, Trp, Arg, Asn, 또는 Tyr를 포함하는 변형된 CH2 도메인을 포함한다.
CH2 트랜스페린 수용체 결합 세트 (iv): 274, 276, 283, 285, 286, 287, 288, 289, 및 290
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 266, 267, 268, 269, 270, 271, 295, 297, 298, 및 299를 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4, 및 전형적으로 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 치환을 포함한다("세트 iv"). 이들 위치에 도입될 수 있는 예시적인 치환은 표 2에 나타나 있다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 270번 위치에 Pro, 295번 위치에 Glu, 및/또는 297번 위치에 Tyr을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 아래와 같은 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다: 266번 위치에 Pro, Phe, Ala, Met, 또는 Asp; 267번 위치에 Gln, Pro, Arg, Lys, Ala, Ile, Leu, Glu, Asp, 또는 Tyr; 268번 위치에 Thr, Ser, Gly, Met, Val, Phe, Trp, 또는 Leu; 269번 위치에 Pro, Val, Ala, Thr, 또는 Asp; 270번 위치에 Pro, Val, 또는 Phe; 271번 위치에 Trp, Gln, Thr, 또는 Glu; 295번 위치에 Glu, Val, Thr, Leu, 또는 Trp; 297번 위치에 Tyr, His, Val, 또는 Asp; 298번 위치에 Thr, His, Gln, Arg, Asn, 또는 Val; 또는 299번 위치에 Tyr, Asn, Asp, Ser, 또는 Pro. 일부 구현예에서, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 295, 297, 298, 및 299번 위치 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 모두 10 개는 이 단락에서 명시된 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 세트의 위치 중 하나 이상에서 명시된 아미노산의 보존적 치환, 예를 들어, 동일한 전하 그룹화, 소수성 그룹화, 측쇄 고리 구조 그룹화(예를 들어, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹화, 및/또는 극성 또는 무극성 그룹화의 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 266번 위치에 Pro, Phe, 또는 Ala; 267번 위치에 Gln, Pro, Arg, Lys, Ala, 또는 Ile; 268번 위치에 Thr, Ser, Gly, Met, Val, Phe, 또는 Trp; 269번 위치에 Pro, Val, 또는 Ala; 270번 위치에 Pro; 271번 위치에 Trp 또는 Gln; 295번 위치에 Glu; 297번 위치에 Tyr; 298번 위치에 Thr, His, 또는 Gln; 및/또는 299번 위치에 Tyr, Asn, Asp, 또는 Ser을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 266번 위치에 Met; 267번 위치에 Leu 또는 Glu; 268번 위치에 Trp; 269번 위치에 Pro; 270번 위치에 Val; 271번 위치에 Thr; 295번 위치에 Val 또는 Thr; 197번 위치에 His; 198번 위치에 His, Arg, 또는 Asn; 및/또는 299번 위치에 Pro를 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 266번 위치에 Asp; 267번 위치에 Asp; 268번 위치에 Leu; 269번 위치에 Thr; 270번 위치에 Phe; 271번 위치에 Gln; 295번 위치에 Val 또는 Leu; 297번 위치에 Val; 298번 위치에 Thr; 및/또는 299번 위치에 Pro를 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:63-85의 아미노산 1 내지 110 중 임의의 하나 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 그러한 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:63-85 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 EU 인덱스 위치 266-271 및/또는 295 내지 299 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1의 아미노산 1 내지 110에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며, 단, 동일성 퍼센트는 EU 넘버링에 따라 위치 266, 267, 268, 269, 270, 271, 295, 297, 298, 및 299의 세트를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 변형된 CH2 도메인 폴리펩티드는 서열번호:63-85 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 EU 인덱스 위치 266-271 및/또는 295 내지 299 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:63-85 중 임의의 하나의 아미노산 39 내지 72 대해 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고 266번 위치에 Pro, Phe, 또는 Ala; 267번 위치에 Gln, Pro, Arg, Lys, Ala, 또는 Ile; 268번 위치에 Thr, Ser, Gly, Met, Val, Phe, 또는 Trp; 269번 위치에 Pro, Val, 또는 Ala; 270번 위치에 Pro; 271번 위치에 Trp 또는 Gln; 295번 위치에 Glu; 297번 위치에 Tyr; 298번 위치에 Thr, His, 또는 Gln; 및/또는 299번 위치에 Tyr, Asn, Asp, 또는 Ser을 포함하는 변형된 CH2 도메인을 포함한다.
CH2 트랜스페린 수용체 결합 세트 (v): 268, 269, 270, 271, 272, 292, 293, 294, 296, 및 300
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 268, 269, 270, 271, 272, 292, 293, 294, 296, 및 300을 포함하는 아미노산의 세트에서 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4, 및 전형적으로 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 치환을 포함한다("세트 v"). 이들 위치에 도입될 수 있는 예시적인 치환은 표 3에 나타나 있다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 아래와 같은 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다: 268번 위치에 Val 또는 Asp; 269번 위치에 Pro, Met, 또는 Asp; 270번 위치에 Pro 또는 Trp; 271번 위치에 Arg, Trp, Glu, 또는 Thr; 272번 위치에 Met, Tyr, 또는 Trp; 292번 위치에 Leu 또는 Trp; 293번 위치에 Thr, Val, Ile, 또는 Lys; 294번 위치에 Ser, Lys, Ala, 또는 Leu; 296번 위치에 His, Leu, 또는 Pro; 또는 300번 위치에 Val 또는 Trp. 일부 구현예에서, 268, 269, 270, 271, 272, 292, 293, 294, 및 300번 위치 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 모두 10개는 이 단락에서 명시된 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 세트의 위치 중 하나 이상에서 명시된 아미노산의 보존적 치환, 예를 들어, 동일한 전하 그룹화, 소수성 그룹화, 측쇄 고리 구조 그룹화(예를 들어, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹화, 및/또는 극성 또는 무극성 그룹화의 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 268번 위치에 Val; 269번 위치에 Pro; 270번 위치에 Pro; 271번 위치에 Arg 또는 Trp; 272번 위치에 Met; 292번 위치에 Leu; 293번 위치에 Thr; 294번 위치에 Ser; 296번 위치에 His; 및/또는 300번 위치에 Val을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 268번 위치에 Asp; 269번 위치에 Met 또는 Asp; 270번 위치에 Trp; 271번 위치에 Glu 또는 Thr; 272번 위치에 Tyr 또는 Trp; 292번 위치에 Trp; 293번 위치에 Val, Ile, 또는 Lys; 294번 위치에 Lys, Ala, 또는 Leu; 296번 위치에 Leu 또는 Pro; 및/또는 300번 위치에 Trp를 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:86-90 중 임의의 하나의 아미노산 1 내지 110에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 그러한 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:86-90 중 임의의 하나에 제시된 바와 같이 EU 인덱스 위치 268-272 및/또는 292-300에 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1의 아미노산 1 내지 110에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며, 단, 동일성 퍼센트는 EU 넘버링에 따라 268, 269, 270, 271, 272, 292, 293, 294, 296, 및 300번 위치의 세트를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 변형된 CH2 도메인 폴리펩티드는 서열번호:86-90 중 임의의 하나에 제시된 바와 같이 EU 인덱스 위치 268-272 및/또는 292-300에 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:86-90 중 임의의 하나의 아미노산 41 내지 73 대해 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95%를 갖는 서열을 포함하고 268번 위치에 Val 또는 Asp; 269번 위치에 Pro, Met, 또는 Asp; 270번 위치에 Pro 또는 Trp; 271번 위치에 Arg, Trp, Glu, 또는 Thr; 272번 위치에 Met, Tyr, 또는 Trp; 292번 위치에 Leu 또는 Trp; 293번 위치에 Thr, Val, Ile, 또는 Lys; 294번 위치에 Ser, Lys, Ala, 또는 Leu; 296번 위치에 His, Leu, 또는 Pro; 또는 300번 위치에 Val 또는 Trp을 포함하는 변형된 CH2 도메인을 포함한다.
CH2 트랜스페린 수용체 결합 세트 (vi): 272, 274, 276, 322, 324, 326, 329, 330, 및 331
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 272, 274, 276, 322, 324, 326, 329, 330, 및 331을 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4, 및 전형적으로 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 치환을 포함한다("세트 vi"). 이들 위치에 도입될 수 있는 예시적인 치환은 표 4에 나타나 있다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 330번 위치에 Trp를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 아래와 같은 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다: 272번 위치에 Trp, Val, Ile, 또는 Ala; 274번 위치에 Trp 또는 Gly; 276번 위치에 Tyr, Arg, 또는 Glu; 322번 위치에 Ser, Arg, 또는 Gln; 324번 위치에 Val, Ser, 또는 Phe; 326번 위치에 Ile, Ser, 또는 Trp; 329번 위치에 Trp, Thr, Ser, Arg, 또는 Asp; 330번 위치에 Trp; 또는 331번 위치에 Ser, Lys, Arg, 또는 Val. 일부 구현예에서, 272, 274, 276, 322, 324, 326, 329, 330, 및 331번 위치의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 모두 9개는 이 단락에서 명시된 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 세트의 위치 중 하나 이상에서 명시된 아미노산의 보존적 치환, 예를 들어, 동일한 전하 그룹화, 소수성 그룹화, 측쇄 고리 구조 그룹화(예를 들어, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹화, 및/또는 극성 또는 무극성 그룹화의 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 하기로부터 선택된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 위치를 포함한다: 272번 위치는 Trp, Val, Ile, 또는 Ala이고; 274번 위치는 Trp 또는 Gly이고; 276번 위치는 Tyr, Arg, 또는 Glu이고; 322번 위치는 Ser, Arg, 또는 Gln이고; 324번 위치는 Val, Ser, 또는 Phe이고; 326번 위치는 Ile, Ser, 또는 Trp이고; 329번 위치는 Trp, Thr, Ser, Arg, 또는 Asp이고; 330번 위치는 Trp이고; 그리고 331번 위치는 Ser, Lys, Arg, 또는 Val이다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 272번 위치에 Val 또는 Ile; 274번 위치에 Gly; 276번 위치에 Arg; 322번 위치에 Arg; 324번 위치에 Ser; 326번 위치에 Ser; 329번 위치에 Thr, Ser, 또는 Arg; 330번 위치에 Trp; 및/또는 331번 위치에 Lys 또는 Arg를 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:91 내지 95 중 임의의 하나의 아미노산 1 내지 110 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 그러한 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:91 내지 95 중 임의의 하나에 제시된 바와 같이 EU 인덱스 위치 272-276 및/또는 322-331 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1의 아미노산 4 내지 113에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며, 단, 동일성 퍼센트는 EU 넘버링에 따르면 272, 274, 276, 322, 324, 326, 329, 330, 및 331번 위치의 세트를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 변형된 CH2 도메인 폴리펩티드는 서열번호:91 내지 95 중 임의의 하나에 제시된 바와 같이 EU 인덱스 위치 272-276 및/또는 322-331에 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, 트랜스페린 수용체-결합 폴리펩티드는 서열번호:91 내지 95 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고 272번 위치에 Trp, Val, Ile, 또는 Ala; 274번 위치에 Trp 또는 Gly; 276번 위치에 Tyr, Arg, 또는 Glu; 322번 위치에 Ser, Arg, 또는 Gln; 324번 위치에 Val, Ser, 또는 Phe; 326번 위치에 Ile, Ser, 또는 Trp; 329번 위치에 Trp, Thr, Ser, Arg, 또는 Asp; 330번 위치에 Trp; 또는 331번 위치에 Ser, Lys, Arg, 또는 Val을 포함하는 변형된 CH2 도메인을 포함한다.
추가의 Fc 폴리펩티드 변형
일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 하나 이상의 추가 변형을 함유한다. 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드에 도입될 수 있는 다른 돌연변이의 비-제한적인 예는 예를 들어, 혈청 안정성 및/또는 반감기를 증가시키고, 효과기 기능를 조절하고, 당화에 영향을 미치고, 인간에서 면역원성을 감소시키고/거나 Fc 폴리펩티드의 놉 빛 홀 이종이량체화를 제공하기 위해 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 상응하는 야생형 Fc 폴리펩티드(예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc 폴리펩티드)에 대해 적어도 약 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드는 이종이량체 형성을 촉진하고 동종이량체 생성을 방해하는 옵 및 홀 돌연변이를 포함한다. 일반적으로, 변형은 제1 폴리펩티드의 계면에 돌출부 ("놉") 및 제2 폴리펩티드의 계면에 상응하는 공동 ("홀")을 도입하여, 돌출부가 공동 내에 위치하여 이종이량체 형성을 촉진하여 동종이량체의 형성을 방해할 수 있다. 돌출부는 제1 폴리펩티드의 계면으로부터의 작은 아미노산 측쇄를 더 큰 측쇄(예를 들어, 티로신 또는 트립토판)로 대체함으로써 구성된다. 돌출부와 동일하거나 유사한 크기의 보상 공동은 큰 아미노산 측쇄를 더 작은 것(예를 들어, 알라닌 또는 트레오닌)으로 대체함으로써 제2 폴리펩티드의 계면에 생성된다. 일부 구현예에서, 이러한 추가의 돌연변이는 BBB 수용체, 예를 들어 TfR에 대한 폴리펩티드의 결합에 부정적인 영향을 미치지 않는 Fc 폴리펩티드 내의 위치에 존재한다.
이량체화를 위한 놉 및 홀 접근법의 하나의 예시적인 구현예에서, 이중특이적 항체에 존재하는 Fc 폴리펩티드 중 하나의 366번 위치 (EU 넘버링 체계에 따라 넘버링됨)는 천연 트레오닌 대신에 트립토판을 포함한다. 다른 이중특이적 단백질의 Fc 폴리펩티드는 천연 티로신 대신에 407번 위치 (EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된) 407번 위치에 발린을 갖는다. 다른 Fc 폴리펩티드는 (EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된) 366번 위치에 있는 천연 트레오닌이 세린으로 치환되고(EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된) 368번 위치에서의 천연 류신이알라닌으로 치환된 치환을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 이중특이적 단백질의 Fc 폴리펩티드 중 하나는 T366W 놉(knob) 돌연변이를 가지며 다른 Fc 폴리펩티드는 Y407V 돌연변이를 가지며, 이는 전형적으로 T366S 및 L368A 홀(hole) 돌연변이에 의해 동반된다.
일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링 체계에 따라 251, 252, 254, 255, 256, 307, 308, 309, 311, 312, 314, 385, 386, 387, 389, 428, 433, 434, 또는 436번 위치 중 하나 이상에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 EU 넘버링에 따라 위치 255, 254, 및 256 중 1, 2, 또는 3개에 도입된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 EU 넘버링에 따라 M252Y, S254T, 및 T256E이다. 따라서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 M252Y, S254T, 및 T256E 치환을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 추가로 돌연변이 M252Y, S254T, 및 T256E를 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 EU 넘버링 체계에 따라 428 및 434 중 1개 또는 2개에 도입된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 EU 넘버링에 따라 M428L 및 N434S ("LS")이다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 추가로 M428L을 갖거나 갖지 않는 돌연변이 N434S를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 위치 T307, E380, 및 N434의 1, 2 또는 모두 3개에서 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 M428L 및 N434S 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 N434S 또는 N434A 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 T307Q 및 N434A이다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 돌연변이 T307A, E380A, 및 434A를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 위치 T250 및 M428에서 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 돌연변이 T250Q 및 M428L을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 위치 M428 및 N434에서 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 치환 M428L 및 N434S를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 N434S 또는 N434A 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 결합을 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 폴리펩티드는 LS 치환을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 결합을 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함하지 않는 Fc 폴리펩티드는 LS 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 결합을 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 폴리펩티드는 LS 치환을 포함하지 않고, TfR에 대한 결합을 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함하지 않는 Fc 폴리펩티드는 LS 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 둘 다는 LS 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 효과기 기능을 감소시키는, 즉 효과기 기능을 매개하는 효과기 세포 상에서 발현된 Fc 수용체에 결합할 때 특정 생물학적 기능을 유도하는 능력이 감소된 변형을 포함할 수 있다. 항체 효과기 기능의 예는 비제한적으로, C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성 (CDC), Fc 수용체 결합, 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC), 항체-의존적 세포-매개된 포식작용 (ADCP), 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향-조절, 및 B-세포 활성화를 포함한다. 효과기 기능은 항체 부류에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 천연 인간 IgG1 및 IgG3 항체는 면역계 세포 상에 존재하는 적절한 Fc 수용체에의 결합시 ADCC 및 CDC 활성을 유도할 수 있고; 천연 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4는 면역계 세포 상의 존재하는 적절한 Fc 수용체로의 결합시ADCP 기능을 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 또한 이종이량체화를 위한 다른 변형, 예를 들어 천연적으로 하전된 또는 소수성 패치 변형인 CH3-CH3 계면 내의 접촉 잔기의 정전기적 조작을 함유하도록 조작될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 효과기 기능을 조절하는 추가 변형을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 변형을 포함할 수 있다. 효과기 기능을 감소시키는 예시적인 Fc 폴리펩티드 돌연변이는 EU 넘버링 체계에 따라 예를 들어, 234 및 235번 위치에서 CH2 도메인에서의 치환을 비제한적으로 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 234 및 235번 위치에서 알라닌 잔기를 포함할 수 있다. 따라서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 L234A 및 L235A ("LALA") 치환을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 결합을 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 폴리펩티드는 LALA 치환을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, TfR에 대한 결합을 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함하지 않는 Fc 폴리펩티드는 LALA 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드 둘 다는 LALA 치환을 포함한다.
효과기 기능을 조절하는 추가의 Fc 폴리펩티드 돌연변이는 EU 넘버링 체계에 따라 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329번 위치에서 하나 이상의 치환을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 치환은 하기를 포함한다: 329번 위치는, 프롤린이 Fc의 프롤린 329와 FcγRIII의 트립토판 잔기 Trp 87 및 Trp 110 사이에 형성된 Fc/Fcγ 수용체 계면을 파괴하기에 충분히 큰 글리신 또는 아르기닌 또는 아미노산 잔기로 치환된 돌연변이를 가질 수 있다. 추가의 예시적인 치환은 EU 넘버링 체계에 따라 S228P, E233P, L235E, N297A, N297D, 및 P331S을 포함한다. 다중 치환은 또한 EU 넘버링 체계에 따라 예를 들어, 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A; IgG1 Fc 영역의 L234A, L235A, 및 P329G; 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L235E; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 G237A; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A, L235A, 및 G237A; 인간 IgG2 Fc 영역의 V234A 및 G237A; 인간 IgG4 Fc 영역의 L235A, G237A, 및 E318A; 및 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L236E에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링 체계에 따라 ADCC를 조절하는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어, 298, 333, 및/또는 334번 위치에서 치환을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 Fc 폴리펩티드로부터 C-말단 라이신을 제거하는 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, C-말단에서 scFv 또는 Fv에 융합된 Fc 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드의 경우, 일부 구현예에서 Fc 폴리펩티드는 C- 말단 라이신이 결여되어 있다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드로부터의 C-말단 라이신의 제거는 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv 또는 Fv의 단백질분해 절단을 감소시키거나 방지할 수 있다.
예시적인 변형된 Fc 폴리펩티드
비-제한적인 예로서, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질에 존재하는 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩티드는 놉 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 바와 같은 T366W), 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 바와 같은 T366S, L368A, 및 Y407V), 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 바와 같은 L234A, L235A, 및/또는 P329G(예를 들어, L234A 및 L235A)), 및/또는 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이(예를 들어, (i) EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 M252Y, S254T, 및 T256E, 또는 (ii) EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 M428L을 갖거나 갖지 않는 N434S)를 포함하는 추가의 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 (i) TfR 결합을 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함하고 하나 이상의 추가 변형(예를 들어, 놉 돌연변이, 홀 돌연변이, 효과기 기능을 조절하는 돌연변이, 및/또는 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이)을 추가로 포함하는 제1 Fc 폴리펩티드, 및 (ii) 하나 이상의 변형(예를 들어, TfR 결합을 촉진하는 돌연변이, 놉 돌연변이, 홀 돌연변이, 효과기 기능을 조절하는 돌연변이, 및/또는 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이)을 포함하는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1, 4 내지 95, 또는 101 내지 388 중 임의의 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 놉 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 T366W)을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:167, 179, 191, 203, 215, 227, 253, 265, 277, 289, 또는 383 중 임의의 하나의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1, 4 내지 95, 또는 101 내지 388 중 임의의 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 놉 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 T366W) 및 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 L234A, L235A, 및/또는 P329G(예를 들어, L234A 및 L235A))을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:168, 169, 180, 181, 192, 193, 204, 205, 216, 217, 228, 229, 254, 255, 266, 267, 278, 279, 290, 291, 또는 384 중 임의의 하나의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1, 4 내지 95, 또는 101 내지 388 중 임의의 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 놉 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 T366W) 및 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같이 M428L을 갖거나 갖지 않는 M252Y, S254T, 및 T256E, 또는 N434S)을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:170, 182, 194, 206, 218, 230, 256, 268, 280, 292, 302, 309, 316, 323, 330, 337, 344, 351, 358, 365, 385, 또는 387 중 임의의 하나의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1, 4 내지 95, 또는 101 내지 388 중 임의의 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 놉 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 T366W), 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 L234A, L235A, 및/또는 P329G(예를 들어, L234A 및 L235A)), 및 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같이 M428L을 갖거나 갖지 않는 M252Y, S254T, 및 T256E, 또는 N434S)을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:171, 172, 183, 184, 195, 196, 207, 208, 219, 220, 231, 232, 257, 258, 269, 270, 281, 282, 293, 294, 303, 304, 310, 311, 317, 318, 324, 325, 331, 332, 338, 339, 345, 346, 352, 353, 359, 360, 366, 367, 386, 또는 388 중 임의의 하나의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1, 4 내지 95, 또는 101 내지 388 중 임의의 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 T366S, L368A, 및 Y407V)을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:173, 185, 197, 209, 221, 233, 259, 271, 283, 295, 또는 377 중 임의의 하나의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1, 4 내지 95, 또는 101 내지 388 중 임의의 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 T366S, L368A, 및 Y407V) 및 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 L234A, L235A, 및/또는 P329G(예를 들어, L234A 및 L235A))을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:174, 175, 186, 187, 198, 199, 210, 211, 222, 223, 234, 235, 260, 261, 272, 273, 284, 285, 296, 297, 또는 378 중 임의의 하나의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1, 4 내지 95, 또는 101 내지 388 중 임의의 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 T366S, L368A, 및 Y407V) 및 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같이 M428L을 갖거나 갖지 않는 M252Y, S254T, 및 T256E, 또는 N434S)을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:176, 188, 200, 212, 224, 236, 262, 274, 286, 298, 305, 312, 319, 326, 333, 340, 347, 354, 361, 368, 379, 또는 381 중 임의의 하나의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:1, 4 내지 95, 또는 101 내지 388 중 임의의 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 T366S, L368A, 및 Y407V), 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 L234A, L235A, 및/또는 P329G(예를 들어, L234A 및 L235A), 및 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이(예를 들어, M252Y, S254T, 및 T256E, 또는 EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같음)를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 Fc 폴리펩티드는 서열번호:177, 178, 189, 190, 201, 202, 213, 214, 225, 226, 237, 238, 263, 264, 275, 276, 287, 288, 299, 300, 306, 307, 313, 314, 320, 321, 327, 328, 334, 335, 341, 342, 348, 349, 355, 356, 362, 363, 369, 370, 380, 또는 382 중 임의의 하나의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질(예를 들어, 상기의 섹션 III에 개시된 아키텍처를 갖는 이중특이적 단백질)는 (i) 서열번호:4 내지 95, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 서열을 갖는 클론의 TfR 결합 부위 및 추가로 놉 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 따른 T366W), EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 L234A 및 L235A 돌연변이, 및 선택적으로 EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 M428L 및 N434S 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩티드; 및 (ii) 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 따른 T366S, L368A, 및 Y407V) 및 EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 L234A 및 L235A 돌연변이, 및 선택적으로, EU 넘버링을 참조하여 넘버링된 바와 같은 M428L 및 N434S 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 서열번호:105, 서열번호:145, 또는 서열번호:146의 서열을 갖는 클론의 TfR 결합 부위를 포함하고 추가로 놉 돌연변이(예를 들어, T366W), L234A 및 L235A, 및 선택적으로 M428L 및 N434S 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드는 서열번호:192, 204, 228, 316, 324, 또는 337 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 폴리펩티드는 서열번호:378 또는 서열번호:382의 아미노산 서열을 포함한다.
V. 이중특이적 단백질의 제조
본원에 기재된 이중특이적 단백질을 제조하기 위해, 당업계에 공지된 많은 기술이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 관심 항체(예를 들어, 제1 항원에 결합하는 항체 또는 제2 항원에 결합되는 항체)의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자는 세포로부터, 예를 들어, 하이브리도마로부터 클로닝될 수 있다. 단클론성 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자 라이브러리는 또한 하이브리도마 또는 혈장 세포로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 파아지 또는 효모 디스플레이 기술은 선택된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 및 Fab 단편을 확인하는데 사용될 수 있다.
이중특이적 단백질은 원핵 및 진핵 발현 시스템을 비롯한 임의의 수의 발현 시스템을 사용하여 생성될 수 있다. 일부 구현예에서, 발현 시스템은 포유동물 세포 발현 시스템, 예컨대 하이브리도마 또는 CHO 세포 발현 시스템이다. 많은 이러한 시스템들은 상업적 공급자들로부터 널리 이용가능하다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 단일 벡터를 사용하여, 예를 들어 디-시스트론 발현 단위에서, 또는 상이한 프로모터의 제어 하에 발현될 수 있다. 다른 구현예에서, 이중특이적 단백질을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 별도의 벡터를 사용하여 발현될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 이중특이적 단백질을 포함하는 폴리펩티드 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산; 그러한 핵산을 포함하는 벡터; 및 핵산을 복제하고/하거나 이중특이적 단백질을 발현하는데 사용되는 핵산이 도입된 숙주 세포을 제공한다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 단리된 폴리뉴클레오티드)는 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질(예를 들어, 상기의 섹션 III에 기재됨)을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오티드는 이종성 핵산, 예를 들어, 이종성 프로모터에 작동가능하게 연결된다.
본 개시내용의 항체 또는 그의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 적합한 벡터는 클로닝 벡터 및 발현 벡터를 포함한다. 선택된 클로닝 벡터는 사용되도록 의도된 숙주 세포에 따라 달라질 수 있지만, 유용한 클로닝 벡터는 일반적으로 자가-복제 능력을 가지며, 특정 제한 엔도뉴클레아제에 대한 단일 표적을 가질 수 있고/있거나, 벡터를 함유하는 클론을 선택하는데 사용될 수 있는 마커에 대한 유전자를 가질 수 있다. 그 예는 플라스미드 및 세균성 바이러스, 예를 들어, pUC18, pUC19, 블루스크립트(Bluescript)(예를 들어, pBS SK+) 및 그것의 유도체, mpl8, mpl9, pBR322, pMB9, ColE1, pCR1, RP4, 파아지 DNA, 및 셔틀 벡터 예컨대 pSA3 및 pAT28을 포함한다. 이들 및 많은 다른 클로닝 벡터은 BioRad, Strategene, 및 Invitrogen과 같은 상업적 판매자로부터 이용가능하다.
발현 벡터는 일반적으로 본 개시내용의 핵산을 함유하는 복제가능 폴리뉴클레오티드 작제물이다. 발현 벡터은 에피솜으로서 또는 염색체 DNA의 일체부로서 숙주 세포에서 복제될 수 있다. 적합한 발현 벡터는 비제한적으로 플라스미드, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 레트로바이러스를 포함하는 바이러스 벡터, 및 임의의 다른 벡터를 포함한다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 클로닝하거나 발현시키는 적합한 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 원핵이다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 진핵, 예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 림프성 세포이다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 인간 세포, 예를 들어, 인간 배아 신장 (HEK) 세포이다.
또 다른 측면에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 이중특이적 단백질을 제조하는 방법은 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 이중특이적 단백질의 발현에 적합한 조건 하에 본 명세서에서 기재된 바와 같은 숙주 세포(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 발현시키는 숙주 세포)를 배양시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 후속으로 숙주 세포 (또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 회수된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은, 예를 들어, 크로마토그래피에 의해 정제된다.
VI. 치료 방법
또 다른 측면에서, 2개의 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 이중특이적 단백질을 사용하는 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 질환과 관련된 하나 이상의 생물학적 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 이중특이적 단백질은 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하여 이중특이적 단백질을 내피, 예를 들어, 혈액-뇌 장벽을 가로질러 전달하여 뇌에 의해 흡수되도록 한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질은 신경적 장애 예컨대 뇌 또는 중추신경계(CNS)의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 전두측두 치매, 혈관 치매, 루이체 치매, 피크(Pick)병, 일차 연령 관련 타우병증, 또는 진행성 핵상 마비를 포함한다. 일부 구현예에서, 질환은 타우병증, 프리온병 (예컨대 소 해면상뇌병증, 스크라피, 크로이펠츠-야곱(Creutzfeldt-Jakob) 증후군, 쿠루, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커(Gerstmann-Straussler-Scheinker)병, 만성 소모성 질환, 및 치명적 가족성 불면증), 연수 마비, 운동 뉴런 질환, 또는 신경계 헤테로퇴행성 장애 (예컨대 카나반병, 헌팅턴(Huntington)병, 신경 세로이드-지질갈색소증, 알렉산더(Alexander)병, 투렛(Tourette) 증후군, 멘케스(Menkes) 꼬인 모발 증후군, 코케인 증후군, 할러보든-슈파쯔(Halervorden-Spatz) 증후군, 라포라(lafora) 질환, 레트(Rett) 증후군, 간렌즈핵 퇴행, 레쉬-니한(Lesch-Nyhan) 증후군, 프리드리히 운동실조증, 척추 근육 위축증, 및 운베리히드-룬드보그(Unverricht-Lundborg) 증후군)일 수 있다. 일부 구현예에서, 질환은 뇌졸중 또는 다발성 경화증이다. 일부 구현예에서, 환자는 무증상일 수 있다. 뇌 또는 CNS의 질환과 관련된 마커를 갖는다. 일부 구현예에서, 신경적 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질은 암의 치료에 사용된다. 특정 구현예에서, 상기 암은 CNS의 원발성 암, 예컨대 신경아교종, 다형상 교모세포종, 수막종, 별아교세포종, 청신경종, 연골종, 희소돌기아교세포종, 수모세포종, 신경절교종, 신경집종, 신경섬유종, 신경교세포종, 또는 경막외, 수질내 또는 경막내 종양이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 고형 종양이거나, 또는 다른 구현예에서, 상기 암은 비-고형 종양이다. 고체-종양 암은 중추신경계의 종양, 유방암, 전립선암, 피부암 (기저 세포 암종, 세포 암종, 편평 세포 암종 및 흑색종 포함), 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 별아교세포종, 신경아교종, 췌장 암, 중피종, 위암, 간암, 결장암, 직장암, 신모세포종을 포함하는 신장암, 방광암, 식도암, 후두의 암, 귀밑샘의 암, 담도의 암, 자궁내막 암, 선암종, 소세포 암종, 신경교세포종, 부신피질 암종, 상피 암종, 유건종, 결합조직형성 작은 원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종 계열 종양, 생식세포 종양, 간모세포종, 간세포 암종, 비-횡문근육종 연조직 육종, 골육종, 주변 원시 신경외배엽 종양, 망막모세포종, 및 횡문근육종을 포함한다. 일부 구현예에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질은 자가면역 또는 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 그러한 질환이 예는 비제한적으로, 강직 척추염, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 천식, 경피증, 뇌졸중, 죽상경화증, 크론병, 결장염, 궤양성 대장염, 피부염, 게실염, 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 섬유근육통, 간염, 과민성 장 증후군 (IBS), 낭창, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 신염, 다발성 경화증, 및 궤양성 대장염을 포함한다. 일부 구현예에서, 자가면역 또는 염증성 질환를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질은 심혈관 질환, 예컨대 관상동맥 질환, 심장마비, 비정상 심박동 또는 부정맥, 심부전, 심장 판막 질환, 선천성 심장 질환, 심장 근육 질환, 심근병증, 심장주위 질환, 대동맥 질환, 마르판 증후군, 혈관 질환, 및 혈관 질환의 치료에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 심혈관 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 추가로 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 뇌 또는 중추신경계의 질환을 치료하기 위한 일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 신경보호제, 예를 들어, 항콜린성 제제, 도파민작용성 제제, 글루타메이트성 제제, 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 억제제, 칸나비노이드, 카스파제 억제제, 멜라토닌, 항-염증제, 호르몬(예를 들어, 에스트로겐 또는 프로게스테론), 또는 비타민을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 신경적 장애의 인지 또는 행동 증상을 치료하는데 사용되는 제제(예를 들어, 항우울제, 도파민 효능제, 또는 항정신병)을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질은 치료 효과적인 양 또는 용량으로 대상체에게 투여된다. 예시적인 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 일일 용량 범위를 포함하고 그 범위가 사용될 수 있다. 그러나 투여량은, 선택된 투여 경로, 조성물의 제형, 환자 반응, 병태의 중증도, 대상체의 체중, 및 처방의의 판단을 포함하는 몇 개의 인자에 따라 변할 수 있다. 투여량은 개별 환자에 의해 요구되는 시간에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자에게 초기에 저용량이 제공되고, 이는 이어서 환자에게 허용되는 유효 투여량으로 증가된다. 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에 있다.
다양한 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질은 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 정맥내로 투여된다. 정맥내 투여는 예를 들어, 약 10 내지 약 30분의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 1 시간, 2 시간, 또는 3 시간의 기간에 걸쳐 주입에 의한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 정맥내 볼러스로서 투여된다. 주입 및 볼러스 투여의 조합이 또한 사용될 수 있다.
일부 비경구 구현예에서, 이중특이적 단백질은 비강내로, 피하로, 진피내로, 또는 근육내로 투여된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 진피내로 또는 근육내로 투여된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 척추강내로, 예컨대 경막외 투여로, 또는 뇌심실내로 투여된다.
다른 구현예에서, 이중특이적 단백질은 경구로, 폐 투여, 비강내 투여, 안구내 투여에 의해, 또는 국부 투여에 의해 투여될 수 있다. 폐 투여는 또한은 이용된, 예를 들어, 흡입기 또는 네뷸라이저, 에어로졸화제를 갖는 제형의 사용에 의해 이용될 수 있다.
VII. 약제학적 조성물 및 키트
또 다른 측면에서, 2개의 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 이중특이적 단백질을 포함하는 약제학적 조성물 및 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 상기 섹션 III에 기재된 이중특이적 단백질이다.
약제학적 조성물
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 이중특이적 단백질(예를 들어, 2개의 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 이중특이적 단백질)을 포함하고, 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 제형을 제조하기 위한 지침은 당업자에게 공지된 약제학적 제제 및 제형을 위한 임의의 수의 핸드북에서 찾을 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 생리학적으로 상용성이고, 바람직하게는 활성제의 활성을 방해하지 않거나 달리 억제하지 않는 임의의 용매, 분산 매질 또는 코팅을 포함한다. 다양한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 당업계에 잘 알려져 있다.
일부 구현예에서, 담체는 정맥내, 근육내, 경구, 복강내, 척추강내, 경피, 국부, 또는 피하 투여에 적합하다. 약제학적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 조성물을 안정시키거나 활성제(들)의 흡수를 증가시키거나 감소시키기 위해 작용하는 하나 이상의 생리적으로 허용되는 화합물(들)을 함유할 수 있다. 생리적으로 허용되는 화합물은 예를 들어, 탄수화물, 예컨대 글루코스, 수크로스, 또는 덱스트란, 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이트제, 저분자량 단백질, 활성제, 또는 부형제 또는 다른 안정화제의 청소능 또는 가수분해를 감소시키는 조성물 및/또는 완충액을 포함할 수 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 담체 및 그것의 제형은 당업계에 잘 알려져 있다.
약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 에멀젼화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 방법 및 부형제는 단지 예시적이며 결코 제한되지 않는다.
경구 투여를 위해, 본원에 개시된 이중특이적 단백질은 당업계에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위해 화합물이 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 에멀젼, 친유성 및 친수성 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 경구용 약제학적 제제는 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 충전제 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로오스 제제 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰검, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)를 포함한다. 원한다면, 붕해제가 첨가될 수 있고, 그 예는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염 예컨대 나트륨 알기네이트이다.
본 명세서에서 개시된 바와 같은 이중특이적 단백질은 주사로, 예를 들어, 볼러스 주사에 의해 또는 연속적 주입에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위해, 이중특이적 단백질은 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세라이드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글라이콜에서; 및 원한다면, 종래의 첨가제 예컨대 가용화제, 등장제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께 용해시키고, 현탁시키거나 유화시킴으로써 제제로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 단백질은 수용액에서, 바람직하게는 생리적으로 양립가능한 완충액 예컨대 한스 용액, 링거액, 또는 생리적 염수 완충액에서 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회-용량 용기에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 이중특이적 단백질은, 예를 들어, 활성제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반-투과성 매트릭스에서, 지속-방출, 조절 방출, 연장 방출, 시간-방출 또는 지연-방출 제형으로의 전달을 위해 제조된다. 다양한 유형의 지속-방출 물질이 확립되어 왔으며, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다. 현재의 연장-방출 제형은 필름-코팅된 정제, 다중미립자 또는 펠릿 시스템, 친수성 또는 친유성 물질을 사용하는 매트릭스 기술 및 기공-형성 부형제를 갖는 왁스-기재 정제를 포함한다. 지속-방출 전달 시스템은 시간 또는 일의 과정에 걸쳐, 예를 들어, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24 시간 또는 그 초과에 걸쳐 화합물을 그것의 설계에 따라 방출할 수 있다. 일반적으로, 지속 방출 제형은 천연 발생 또는 합성 중합체, 예를 들어, 중합체성 비닐 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈 (PVP); 카복시비닐 친수성 중합체; 소수성 및/또는 친수성 하이드로콜로이드, 예컨대 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 및 카복시폴리메틸렌을 사용하여 제조될 수 있다.
전형적으로, 생체내 투여에 사용되는 약제학적 조성물은 멸균되어 있다. 멸균은 당해 분야에서 알려진 방법, 예를 들어, 열 멸균, 증기 멸균, 멸균 여과, 또는 조사에 따라 달성될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물의 투여량 및 원하는 약물 농도는 예상되는 특정 용도에 따라 달라질 수 있다. 적절한 투여량 또는 투여 경로의 결정은 당업자에게 잘 알려져 있다. 적합한 투여량은 또한 상기 섹션 VI에 기재되어 있다.
키트
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따라 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 이중특이적 단백질(예를 들어, 2개의 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 이중특이적 단백질)을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 키트는 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병을 치료하는데, 신경적 장애 예컨대 뇌 또는 중추신경계(CNS)의 질환을 예방하거나 치료하는데 사용된다.
일부 구현예에서, 키트는 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 키트는 본원에 기재된 이중특이적 단백질을 포함하고, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 본원에 기재된 방법의 실시를 위한 지시(즉, 프로토콜)를 함유하는 지침서(예를 들어, 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 키트를 사용하기 위한 지침서)를 추가로 포함한다. 설명 자료는 전형적으로 필기 또는 인쇄 자료를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 명령들을 저장하고 이들을 최종 사용자에게 전달할 수 있는 임의의 매체가 본 발명에 의해 고려된다. 이러한 매체는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스크, 테이프, 카트리지, 칩), 광학 매체(예컨대, CD-ROM) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 매체는 이러한 교육 자료를 제공하는 인터넷 사이트에 대한 주소를 포함할 수 있다.
VIII. 형질전환 동물
또한, 개시내용 또한 (a) 하기를 포함하는 키메라 TfR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산: (i) 서열번호:392에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 정점 도메인 및 (ii) 동물의 천연 TfR 폴리펩티드의 트랜스페린 결합 부위, 및 (b) 돌연변이체 미세소관 관련된 단백질 타우 (MAPT) 유전자의 이식유전자를 포함하는 비-인간 형질전환 동물(예를 들어, 설치류 예컨대 마우스 또는 랫트)를 제공하고, 예를 들어, 키메라 TfR 폴리펩티드 및/또는 타우 단백질은 동물의 뇌에서 발현된다. 트랜스페린 수용체의 키메라 형태는 비-인간(예를 들어, 마우스) 포유동물 트랜스페닌 결합 부위 및 트랜스페신 결합 부위를 함유하는 도메인에 이종성인 정점 도메인을 포함한다. 이들 키메라 수용체는 형질전환 동물에서, 특히 트랜스페린 결합 부위가 형질전환 동물 종으로부터 유래되고 정점 도메인이 영장류(예를 들어, 인간 또는 원숭이)로부터 유래되는 경우에 발현될 수 있다. 키메라 TfR 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은(예를 들어, 내인성 유전자좌에서) 아미날의 게놈에 "녹킹-인(knocked-in)"될 수 있고, 이로써 내인성 TfR 폴리펩티드 대신에 키메라 TfR 폴리펩티드를 발현시키는 동물을 얻는다. 키메라 TfR 폴리펩티드는 서열번호:396에 대해 적어도 95%(예를 들어, 97%, 98%, 또는 99%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 또한 서열번호:392와 적어도 80%, 90%, 95%, 또는 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는 비-인간 포유류 트랜스페린 결합 부위 및 정점 도메인을 포함하는 키메라 트랜스페린 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본원에 기재되어 있다. 정점 도메인을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호:397에 대해 적어도 95%(예를 들어, 97%, 98%, 또는 99%) 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 형질전환 동물은 키메라 TfR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산에 대해 동종접합성 또는 이종접합성일 수 있다. 또한, 일부 구현예에서, 돌연변이체 MAPT 유전자는 돌연변이체 인간 타우 단백질을 인코딩한다. 예를 들어, 돌연변이체 인간 타우 단백질은 서열번호:398의 서열에 대한 아미노산 치환 P272S를 포함한다.
본 개시내용은 또한 이러한 키메라 TfR 및 돌연변이체 미세소관 관련된 단백질 타우 (MAPT) 유전자의 이식유전자를 발현시키는 비-인간, 예를 들어 비-영장 혈질전환 동물(예를 들어, 마우스 또는 래트와 같은 설치류) 및 생체내에서 인간 트랜스페린 수용체 (huTfR)에 결합함으로써 BBB를 통과할 수 있는 폴리펩티드를 스크리닝하기 위한 비-인간 이식유전자 형질전환 동물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 비-인간 형질전환 동물은 천연 트랜스페린 수용체 (예컨대 마우스 트랜스페린 수용체 (mTfR))를 함유하며, 여기서 정점 도메인은 서열 번호: 392와 적어도 80%, 90%, 95%, 또는 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는 이종상동성 정점 도메인으로 대체되어, 천연 트랜스페린 결합 부위 및 트랜스페린 수용체를 인코딩하는 서열의 대부분, 예를 들어 적어도 70%, 또는 적어도 75%를 온전하게 남긴다. 따라서, 이러한 비-인간 혈질전환 동물은 적절한 철 항상성을 유지할 뿐만 아니라 트랜스페린에 결합하고 수송하는 능력을 포함하여, 비-인간 동물의 내인성 트랜스페인 수용체의 트랜스페론-결합 기능성을 최대로 보유한다. 그 결과, 혈질전환 동물은 건강하며, 뇌 질환을 치료하기 위한 치료제의 발견 및 개발에 사용하기에 적합하다.
IX. 실시예
본 발명은 특정 실시예에 의해 더 상세히 설명될 것이다. 하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업자는 변경 또는 변형되어도 본질적으로 동일한 결과를 산출할 수 있는 다양한 비임계 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 사용된 수(예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌으나, 일부 실험 오차 및 편차가 존재할 수 있다. 본 발명의 실시는, 달리 명시되지 않는 한, 당업계의 기술 내에서 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법을 이용할 것이다. 이러한 기술들은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 또한, 특정 라이브러리에 적용되는 바와 같은 조작 방법이 본원에 기재된 다른 라이브러리에도 적용될 수 있음이 당업자에게 명백해야 한다.
실시예 1. 조작된 트랜스페린 수용체 결합 폴리펩타이드의 설계 및 특성화
본 실시예는 본 발명의 폴리펩타이드의 설계, 생성 및 특성화를 설명한다. 본 실시예의 목적을 위해, 그리고 클론 서열에서 동일한 아미노산을 비교할 때, "보존된" 돌연변이란 확인된 클론 모두에서 발생하는 것(보존적 아미노산 치환 아님)으로 간주되는 반면, "반(semi)-보존된" 돌연변이는 클론 중 50%를 초과하는 수에서 발생하는 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본문에서 아미노산 잔기의 위치는 인간 IgG1 야생형 Fc 영역에 대한 EU 지수 넘버링을 기초로 넘버링되었다.
폴리펩타이드 Fc 영역 도메인 라이브러리의 설계
변형을 위해 특정 용매에 노출된 표면 패치를 선택하고, 상기 선택된 패치의 아미노산 조성이 무작위화에 의해 변경된 표면 디스플레이 라이브러리를 구성한 후, 표준 발현 디스플레이 기법을 사용하여 원하는 기능성을 찾기 위해 상기 표면-디스플레이된 서열 변이체를 선별함으로써, 폴리펩타이드 Fc 영역에 새로운 분자 인식(recognition)을 조작해 넣었다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 '무작위화'는 사전에 정의된 뉴클레오타이드 또는 아미노산 혼합비를 이용한 서열 변경 뿐만 아니라 부분적 무작위화를 포함한다. 무작위화를 위해 선택된 전형적인 표면-노출된 패치는 면적이 약 600 내지 1500Å2이고, 약 7 내지 15개의 아미노산을 포함한다.
클론 레지스터
본 명세서에서 기재된 방법에 따라, 다음의 레지스터를 설계 및 생성하였다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "레지스터(register)"는 변경될 수 있는(예를 들어, 펩타이드 코딩 유전자 서열에 돌연변이를 도입하여 상기 레지스터에 열거된 위치에 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실을 생성함으로써) 인접 표면을 형성하는 일련의 표면-노출된 아미노산 잔기를 지칭한다.
CH2 레지스터 A2 - Set (iii)
상기 CH2A2 레지스터(표 1)에는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 274, 276, 283, 285, 286, 287, 288, 289, 및 290이 포함되었다. 상기 CH2A2 레지스터는 베타 시트를 따라 배열된 표면, 인접한 변곡점(turn) 및 추종 루프가 형성되도록 설계하였다. 이것은 FcγR 및 FcRn 결합 부위 양쪽에서 충분히 떨어져 있다.
CH2 레지스터 C - Set (iv)
상기 CH2C 레지스터(표 2)에는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 266, 267, 268, 269, 270, 271, 295, 2972, 298, 및 299가 포함되었다. 상기 CH2C 레지스터는 힌지 근처에 위치하고 상기 CH2 영역의 FcγR 결합 부위에 매우 근접한 일련의 루프를 따라 배열된 용매-노출 잔기들을 활용한다.
CH2 레지스터 D - Set (v)
상기 CH2D 레지스터(표 3)에는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 268, 269, 270, 271, 272, 292, 293, 294, 296 및 300이 포함되었다. 41, 42, 43, 44, 45, 65, 66, 67, 69, 및 73. 상기 CH2D 레지스터는, CH2C와 유사하게, 상기 CH2 영역의 최상부에 위치하며 FcγR 결합 부위에 매우 근접한 일련의 루프들을 따라 배열된 용매-노출 잔기들을 활용한다. 상기 CH2C 및 CH2D 레지스터는 대체로 하나의 루프를 공유하고, 결합에 활용되는 제2 루프는 서로 다르다.
CH2 레지스터 E - Set (vi)
상기 CH2E3 레지스터(표 4)에는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 272, 274, 276, 322, 324, 326, 329, 330, 및 331이 포함되었다. 45, 47, 49, 95, 97, 99, 102, 103 및 104. 상기 CH2E3 레지스터 위치 또한 FcγR 결합 부위에 근접하지만, 루프 잔기들 중 일부뿐만 아니라, FcγR 결합 부위 근처에 위치한 루프에 인접한 베타 시트 상의 용매-노출 잔기를 활용한다.
CH3 레지스터 B - Set (ii)
상기 CH3B 레지스터(표 5)에는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 345, 346, 347, 349, 437, 438, 439 및 440이 포함되었다. 118, 119, 120, 122, 210, 211, 212 및 213. 상기 CH3B 레지스터는 대체로, CH3 영역의 C-말단 근처에 있는 몇 개의 덜 구조화된 잔기와 함께, 두 개의 평행한 베타 시트 상의 용매-노출 잔기로 구성되었다. 이것은 FcγR 및 FcRn 결합 부위에서 멀리 떨어져 있다.
CH3 레지스터 C - Set (i)
상기 CH3C 레지스터(표 6)에는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416 및 421이 포함되었다. 상기 CH3C 레지스터 위치는 FcγR 및 FcRn 결합 부위에서 멀리 떨어져 있는 두 개의 루프에서 유래된 표면-노출된 잔기들을 포함함으로써 인접 표면을 형성한다.
표 1. CH2A2 레지스터 위치 및 돌연변이
Figure pct00002
표 2. CH2C 레지스터 위치 및 돌연변이
Figure pct00003
표 3. CH2D 레지스터 위치 및 돌연변이
Figure pct00004
표 4. CH2E3 레지스터 위치 및 돌연변이
Figure pct00005
표 5. CH3B 레지스터 위치 및 돌연변이
Figure pct00006
표 6. CH3C 레지스터 위치 및 돌연변이
Figure pct00007
파아지 디스플레이 라이브러리의 생성
야생형 인간 Fc 서열을 위한 DNA 주형 코딩을 합성하여 파아지미드 벡터에 혼입하였다. 상기 파아지미드 벡터는 ompA 또는 pelB 선도 서열, c-Myc 및 6xHis 에피토프 태그에 융합된 Fc 삽입체 (서열번호: 575), 그리고 M13 코트 단백질 pIII이 뒤이어 오는 호박색 정지 코돈을 함유하였다.
무작위화를 위해 상응하는 위치에 "NNK" 트리코돈을 함유한 프라이머를 생성하였는데, N은 임의의 DNA 염기(즉, A, C, G 또는 T)이고 K는 G 또는 T이다. 대안적으로, '연성(soft)' 무작위화를 위한 프라이머를 사용하였는데, 각각의 무작위화 위치에 야생형 염기 70% 및 다른 세 가지 염기 각각 10%에 해당하는 염기의 혼합물을 사용하였다. 무작위화 영역에 상응하는 Fc 영역의 단편의 PCR 증폭을 수행함으로써 라이브러리를 생성하였고, 이어서 SfiI 제한 부위를 함유한 말단 프라이머를 사용하여 조립한 뒤, SfiI로 소화시키고 파아지미드 벡터에 결찰시켰다. 대안적으로, 상기 프라이머를 사용하여 쿤켈(Kunkel) 돌연변이유발을 실행하였다. 쿤켈 돌연변이유발을 수행하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있다. 상기 결찰된 생성물 또는 쿤켈 생성물을 균주 TG1(Lucigen®에서 구입)의 전기천공용 컴피턴트 E. 콜리 세포로 형질전환시켰다. 상기 E. 콜리 세포를 회수한 후 M13K07 헬퍼 파아지로 감염시켜 밤새 성장시키고, 5% PEG/NaCl로 라이브러리 파아지를 침전시키고 PBS 중 15% 글리세롤에 재현탁시켜 사용할 때까지 냉동시켰다. 전형적인 라이브러리 크기는 약 109 내지 약 1011 형질전환체의 범위에 속했다. pIII-융합 Fc와 pIII에 부착되지 않은 가용성 Fc(후자는 pIII 앞의 호박색 정지 코돈 때문에 생성됨) 사이의 짝짓기를 통해 파아지 상에 Fc-이량체를 디스플레이하였다.
효모-디스플레이 라이브러리의 생성
야생형 인간 Fc 서열을 위한 DNA 주형 코딩을 합성하여 효모 디스플레이 벡터에 혼입하였다. CH2 및 CH3 라이브러리의 경우, Fc 폴리펩타이드를 Aga2p 세포벽 단백질 상에 디스플레이하였다. 양쪽 벡터 모두 Kex2 절단 서열을 갖는 prepro 선도 펩타이드와 Fc의 말단에 융합된 c-Myc 에피토프 태그를 함유하였다.
상기 파아지 라이브러리와 관련하여 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 효모 디스플레이 라이브러리를 조합하였는데, 단 상기 벡터에 있어서 상동성 말단을 함유한 프라이머로 단편의 증폭을 수행하였다. 새롭게 제조된 전기천공용 컴피턴트 효모(즉, 균주 EBY100)를 선형화된 벡터 및 조립된 라이브러리 삽입체로 전기천공하였다. 전기천공 방법은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 것이다. 선택적 SD-CAA 배지에서 회수한 후, 상기 효모를 충만상태(confluence)로 성장시켜 2회 스플릿팅한 후, SG-CAA 배지로 옮김으로써 단백질 발현을 하도록 유도하였다. 전형적인 라이브러리 크기는 약 107 내지 약 109 형질전환체의 범위에 속했다. 인접하게 디스플레이된 Fc 단량체의 짝짓기를 통해 Fc-이량체를 형성하였다.
파아지 선택의 일반적인 방법
파아지 방법은 Phage Display: A Laboratory Manual(Barbas, 2001)을 토대로 조정하였다. 추가적인 프로토콜 세부사항은 본 참조문헌에서 획득할 수 있다.
플레이트 분류 방법
인간 TfR 표적을 밤새 4℃로 MaxiSorp® 미세적정 플레이트(전형적으로 PBS에서 1 내지 10μg/mL로 200μL)에서 코팅하였다. 달리 명시되지 않는 한, 실온에서 모든 결합이 이루어졌다. 상기 파아지 라이브러리를 각 웰에 적가하여, 결합을 위해 밤새 배양하였다. 미세적정 웰들을 0.05% Tween® 20을 함유한 PBS(PBST)로 광범위하게 세정하고, 결합된 파아지는 산(전형적으로 500mM KCl이 함유된 50mM HCl, 또는 100mM 글리신, pH 2.7)으로 상기 웰들을 30분 동안 배양하여 용출하였다. 용출된 파아지를 1M Tris(pH 8)로 중화하고, TG1 세포 및 M13/KO7 헬퍼 파아지를 사용하여 증폭시킨 후, 카베나실린 50μg/mL 및 카나마이신 50ug/mL를 함유한 2YT배지에서 37℃로 밤새 성장시켰다. 표적-함유 웰에서 용출된 파아지의 역가를 비-표적 함유 웰에서 회수한 파아지의 역가와 비교하여 농축(enrichment) 정도를 평가하였다. 후속으로 결합 중 배양 시간을 줄이고 세정 시간 및 세정 회수를 늘림으로써 선택 엄격성(Selection stringency)을 증가시켰다.
비드 분류 방법
인간 TfR 표적을 NHS-PEG4-바이오틴(Pierce™에서 구입)을 사용하여 유리 아민을 통해 바이오틴화하였다. 바이오티닐화 반응을 위해, 3배 내지 5배 몰 과잉의 바이오틴 시약을 PBS에 사용하였다. Tris로 반응을 중지(quench)시키고, 이어서 PBS에서 광범위한 투석을 수행하였다. 상기 바이오틴화된 표적을 스트렙타비딘-코팅 자기 비드 상에 고정화하였다(즉, Thermo Fisher에서 M280-스트렙타비딘 비드 구입). 상기 파아지 디스플레이 라이브러리를 상기 표적-코팅된 비드와 함께 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 그러고 나서, 상기 미결합된 파아지를 제거하고, 비드를 PBST로 세정하였다. 상기 결합된 파아지를 500mM KCl을 함유한 50mM HCl(또는 0.1M 글리신, pH 2.7)과 함께 30분 동안 배양함으로써 용출하였고, 이어서 플레이트 분류를 위해 상기에 기재된 바와 같이 중화 및 증식시켰다.
서너 차례 패닝한(panning) 후, Fc를 파아지 상에 발현시키거나 또는 E. 콜리 주변세포질에서 용해가능하도록 발현시키는 것 중 하나에 의해 단일 클론을 선별하였다. 이와 같은 발현 방법은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 것이다. 개별 파아지 상청액 또는 주변세포질 추출물을, 표적 또는 음성 대조군으로 코팅한 차단된 ELISA 플레이트에 노출시키고, 후속으로 HRP-접합 염소 항-Fc (Jackson Immunoresearch에서 구입)를 사용하여 주변세포질 추출물 존재 여부를 검출하거나 또는 항-M13(GE Healthcare)를 사용하여 파아지 존재 여부를 검출한 후, TMB 시약(Thermo Fisher에서 구입)으로 현상시켰다. OD450 값이 배경에 비해 약 5배 더 큰 웰들을 양성 클론으로 간주하여 시퀀싱하였고, 그 후 일부 클론을 가용성 Fc 단편으로 또는 Fab 단편에 융합된 것으로 발현시켰다.
효모 선택의 일반적인 방법
비드 분류 (자기-보조 세포 분류(MACS)) 방법
MACS 및 FACS 선택을 Ackerman, et al. 2009 Biotechnol. Prog. 25(3), 774에 기재된 바와 유사하게 수행하였다. 스트렙타비딘 자기 비드(예를 들어, ThermoFisher의 M-280 스트렙타비딘 비드)를 바이오틴화된 표적으로 표지하고 효모와 함께(전형적으로 5 내지 10x 라이브러리 다양성) 배양하였다. 미결합된 효모를 제거하고, 상기 비드를 세정한 후, 결합된 효모를 선택적 배지에서 성장시켜 여러 차례의 후속 선택을 위해 유도하였다.
비드 분류 (자기-보조 세포 분류 (MACS)) 방법
효모를 항-c-Myc 항체로 표지하여, 발현 및 바이오틴화된 표적을 모니터링하였다(농도는 분류 회차에 따라 달라졌다). 일부 실험에서, 상기 상호작용의 결합능을 증진시키기 위해, 상기 표적을 스트렙타비딘-Alexa Fluor® 647과 사전혼합하였다. 다른 실험에서, 결합 및 스트렙타비딘-Alexa Fluor® 647로의 세정 후 상기 바이오틴화된 표적을 검출하였다. FACS Aria III 세포 정렬기를 사용하여 결합이 생성된 단일항 효모를 분류하였다. 상기 분류된 효모를 선택적 배지에서 성장시키고, 이어서 후속적인 선택 회차를 위해 유도하였다.
농축된 효모 집단을 달성한 후, SD-CAA 아가 플레이트에 효모를 플레이팅하고, 단일 콜로니를 성장시켜 발현하도록 유도한 후, 상기에 기재된 바와 같이 표지하여 상기 표적에 결합하려는 그들의 성향을 판단하였다. 후속으로 결합 표적에 대해 양성 단일 클론을 시퀀싱하고, 그 후 일부 클론을 가용성 Fc 단편으로 또는 Fab 단편에 융합된 것으로 발현시켰다.
선별의 일반적인 방법
ELISA에 의한 선별
패닝 산출물에서 클론을 선택하여 96-웰 딥웰 플레이트의 개별 웰에서 성장시켰다. 상기 클론은 자기유도 배지(EMD Millipore에서 구입)를 사용하여 주변세포질 발현을 위해 유도하거나, 또는 개별 Fc 변이체의 파아지 상에서의 파아지-디스플레이를 위해 헬퍼 파아지로 감염시켰다. 상기 배양물을 밤새 성장시켜 회전시킴으로써 E. 콜리 펠릿을 제조하였다. 파아지 ELISA의 경우, 파아지를 함유한 상청액을 사용하였다. 주변세포질 발현의 경우, 펠릿을 20% 수크로오스에 재현탁하고, 이어서 물과 4:1로 희석한 후, 1시간 동안 4℃에서 진탕하였다. 플레이트를 회전시켜 상기 고체를 펠릿화하고, 상청액을 ELISA에 사용하였다.
밤새 ELISA 플레이트를 표적으로 코팅하였고(전형적으로 0.5mg/mL으로), 이어서 파아지 또는 주변세포질 추출물을 첨가하기 전 1% BSA로 차단하였다. 1시간 배양이 끝나고 미결합된 단백질을 씻어낸 후, HRP-접합 이차 항체를 첨가하여(즉, 가용성 Fc, 또는 파아지-디스플레이된 Fc의 경우, 각각 항-Fc 또는 항-M13) 30분 동안 배양하였다. 상기 플레이트를 다시 세정한 후, TMB 시약으로 현상하고 2N 황산으로 반응을 중지(quench)시켰다. 플레이트 판독기(BioTek®)를 사용하여 450nm에서의 흡광도를 정량화하고, 적용가능한 경우 Prism 소프트웨어를 사용하여 결합 곡선을 플롯팅하였다. 시험 대상 클론의 흡광도 신호를 음성 대조군(파아지 또는 Fc가 없는 주변세포질 추출물과 비교하였다. 일부 검정에서, 결합 단계 동안, 전형적으로 상당한 몰 과잉(10배 초과 과잉)으로, 가용성 홀로-트랜스페린(holo-transferrin)을 첨가하였다.
유세포측정에 의한 선별
Fc 변이체 폴리펩타이드(파아지 상에서, 주변세포질 추출물에서, 또는 용해 가능하게 Fab 단편에 융합된 것으로 발현됨)를 96-웰 V-바닥 플레이트에 있는 세포(PBS, +1%BSA (PBSA) 중 약 100,000세포/웰)에 첨가하여, 1시간 동안 4℃에서 배양하였다. 후속으로 상기 플레이트를 회전시키고, 배지를 제거한 후, 상기 세포를 PBSA로 1회 세정하였다. 상기 세포를 이차 항체(염소 항-인간-IgG-Alexa Fluor® 647(Thermo Fisher에서 구입))를 함유한 PBSA에 재현탁시켰다. 30분 후, 상기 플레이트를 회전시켜, 배지를 제거하고, 상기 세포를 PBSA로 1 내지 2회 세정한 후, 이어서 상기 플레이트를 유세포측정기(즉, FACSCanto™ II 유세포측정기) 상에서 판독하였다. FlowJo 소프트웨어를 사용하여 각 조건에 대한 중앙 형광 값을 계산하고, Prism 소프트웨어로 결합 곡선을 플롯팅하였다.
CH2A2 클론 생성 및 특성화
트랜스페린 수용체(TfR)와 경쟁하는 CH2A2 라이브러리를 이용한 선택
CH2A2와 경쟁하는 파아지 및 효모 라이브러리를 패닝하여, 상기에 기재된 바와 같이 TfR와 경쟁하는 것들을 분류하였다. 4차례에 걸친 파아지 패닝 후, 상기에 'ELISA에 의한 선별'이란 부분에 기재된 바와 같이, 인간 및/또는 사이노몰구스 TfR와 결합하는 클론을 ELISA 검정에서 확인하였다. 대표적인 클론의 서열은 하기의 두 그룹에 속했다: 15개의 독특한 서열(즉, 서열번호:47 내지 61)을 함유한 그룹 1 및 단일한 독특한 서열(즉, 서열번호:62)을 함유한 그룹 2. 그룹 1 서열은 위치 287 내지 288에 보존된 Glu-Trp 모티프가 있었다. 비록 285번 위치가 Arg를 선호하고 286번 위치가 Trp 또는 Tyr를 선호하였으나, 임의의 어느 위치에서도 공통 서열은 나타나지 않았다.
CH2A2 클론의 특성화
개별 CH2A2 변이체를 파아지의 표면에서 발현시키고, ELISA를 통해 인간 TfR, 사이노몰구스 TfR, 또는 무관한 대조군과의 결합에 대해 분석하였다. ELISA를 통해, 항-Myc 항체 9E10에 대한, C-말단 c-Myc 에피토프 태그에 결합된 FC의 발현을 확인하였다. 4가지 대표적인 클론, CH2A2.5, CH2A2.1, CH2A2.4, 및 CH2A2.16의 데이터는 4가지 모두 잘 발현되었고 인간 TfR에 결합된 반면, 어느 것도 무관한 대조군에 결합되지 않았음을 입증하였다. 그룹 1의 세 가지 클론 또한 사이노몰구스 TfR와 결합한 반면, 그룹 2의 하나의 클론(즉, 클론 2A2.16)은 인간 TfR에 특이적이었다.
제2 검정에서, 파아지의 농도를 일정하게 유지하였고(즉, 근사치 EC50에서), 다양한 농도의 가용성 경쟁자, 홀로-트랜스페린 또는 인간 TfR 중 하나를 첨가하였다. 밝혀진 바에 따르면, 최대 5μM의 농도로 홀로-트랜스페린을 첨가하는 것이 결합에 현저한 영향을 미치지 않았다. 반대로, 가용성 인간 TfR는 표면-흡착된 인간 TfR와의 결합을 두고 경쟁할 수 있는데, 이는 특이적 상호작용을 가리킨다.
상기 CH2A2 변이체를 항-BACE1 가변 영역 서열을 함유한 발현 벡터로 클로닝함으로써, 항-BACE1 Fab 단편에 대한 Fc 융합체로 발현시켰다. 293 또는 CHO 세포에서 발현된 후, 상기 생성된 CH2A2-Fab 융합체를 단백질 A 및 크기-배제 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 ELISAs, 표면 플라즈몬 공명(SPR; 즉, Biacore™ 기기 사용), 바이오레이어 간섭측정기(biolayer inferometry)(즉, Octet® RED 시스템 사용), 세포 결합(예를 들어, 유세포측정) 및 본 명세서에 기재된 기타 방법 들을 사용하여 결합에 대한 검정을 수행하였다. 추가로, 상기 생성된 폴리펩타이드-Fab 융합체는 열 용융, 냉동-해동 및 열로 가속화된 변성에서 안전성을 특징으로 한다.
CH2A2 클론의 추가적인 조작
인간 및 사이노몰구스 TfR에 대한 초기 접촉의 결합 친화도를 향상시키기 위해, 두 가지 이차 라이브러리를 구성하였다. 상기 그룹 1 클론에 기초하여 상기 제1 라이브러리를 생성하였다. 위치 287 내지 288에서의 보존된 EW 모티프는 불변으로 유지시켰고, 285번 위치에서의 반-보존된 R는 연성 무작위화를 사용하여 돌연변이화하였다. 상기 기타 라이브러리 위치(즉, 274, 276, 283, 286, 289 및 290번 위치)는 포화 돌연변이유발에 의해 돌연변이화하였다. 상기 제2 라이브러리는 상기 그룹 2 클론을 기초로 구성하였다. 상기 라이브러리는 최초 CH2A2 라이브러리 위치의 연성 무작위화에 의해 생성하였으나, (야생형 Fc 대신) 클론 2A2.16(서열번호:62)을 주형으로 사용하였다. 두 라이브러리 모두 상기에 기재된 방법을 사용하여 파아지 및 효모 디스플레이를 위해 구성하였다.
상기에 기재된 방법을 사용하여 라이브러리를 선별하였고, 인간 TfR와 결합한 몇 개의 클론을 ELISA에 의해 확인하였다(표 1).
CH2C 클론 생성 및 특성화
트랜스페린 수용체(TfR)와 경쟁하는 CH2C 라이브러리를 이용한 선택
CH2C와 경쟁하는 파아지 및 효모 라이브러리를 패닝하고, 상기에 기재된 바와 같이 TfR와 경쟁하는 것을 분류하였다. 4차례의 파아지 패닝 후, 상기에 'ELISA에 의한 선별'이란 부분에 기재된 바와 같이, 인간 및/또는 사이노몰구스 TfR와 결합한 클론(즉, 그룹 1 및 4 클론)을 ELISA 검정에서 확인하였고, 상기에 '효모 선택의 일반적인 방법'이라는 부분에 기재된 바와 같이, 효모 결합 검정에 의해, 4 또는 5차례 효모 분류 후 추가적인 클론(즉, 그룹 2 및 3 클론)을 확인하였다. 대표적인 클론의 서열은 하기 4개 그룹에 속했다: 16개의 독특한 서열(즉, 서열번호:63 내지 78)을 함유하는 그룹 1, 4개의 독특한 서열(즉, 서열번호:79 내지 82)을 함유하는 그룹 2, 2개의 독특한 서열(즉, 서열번호:83 내지 84)을 함유하는 그룹 3 및 하나의 단일 서열(즉, 서열번호:85)을 함유하는 그룹 4(표 2). 상기 그룹 1 서열은 266번 위치에 반-보존된 Pro가, 269번 위치에 반-보존된 Pro가, 270번 위치에 보존된 Pro가, 271번 위치에 반-보존된 Trp이, 295번 위치에 반-보존된 Glu가, 297번 위치에 보존된 Tyr가 있고, 기타 라이브러리 위치에는 특이적 선호도가 전혀 없었다. 상기 그룹 2 서열은 266번에 보존된 Met가, 267번 위치에 반-보존된 L이, 269번 위치에 보존된 Pro가, 270번 위치에 보존된 Val이, 271번 위치에 반-보존된 Pro가, 295번 위치에 반-보존된 Thr이, 297번 위치에 보존된 His가, 그리고 299번 위치에 보존된 Pro가 있었다. 상기 2개의 그룹 3 서열들은 295번 위치에서만 상이했는데, Val 또는 Leu 중 하나가 존재했다. 그룹 4는 서열번호:85에 명시된 서열이 함유된 단일 클론(즉, CH2C.23)으로 이루어졌다.
CH2C 클론의 특성화
CH2C 변이체를 항-BACE1 기준점 가변 영역 서열을 함유한 발현 벡터로 클로닝함으로써, Fab 단편에 대한 Fc 융합체로 발현시켰다. 293 또는 CHO 세포에서 발현 후, 생성된 폴리펩타이드-Fab 융합체를 단백질 A 및 크기-배제 크로마토그래피로 정제한 후, 인간 또는 사이노몰구스 TfR와의 결합 유무에 대해 분석하였다. 상기 그룹 4 클론 CH2C.23은 홀로-트랜스페린과 경쟁하였다. 서열 그룹 1에 속하는 클론을 인간 및 사이노몰구스 TfR에 대한 결합 적정에서 시험하였다. 파아지에서 홀로-Tf의 존재 또는 부재 하의 결합 여부를 확인하기 위해 기타 서열 그룹의 대표적인 클론을 시험하였고, 홀로-트랜스페린의 존재 하에 인간 TfR와의 결합 여부를 확인하기 위해 바이오레이어 간섭측정기(즉, Octet® RED 시스템을 사용)로 클론 CH2C.7을 시험하였다. 클론 대부분은 사이노몰구스 TfR에 대해 어느 정도의 교차-반응성을 보였고, 클론 CH2C.23을 제외하고, 시험대상이었던 클론들은 홀로-Tf와 경쟁하지 않았다.
CH2D 클론 생성 및 특성화
트랜스페린 수용체(TfR)와 경쟁하는 CH2D 라이브러리를 이용한 선택
CH2D와 경쟁하는 파아지 라이브러리를 상기에 기재된 바와 같이 TfR에 대해 패닝하였다. 상기에 'ELISA에 의한 선별'이란 부분에 기재된 바와 같이, ELISA 검정에서 인간 및/또는 사이노몰구스 TfR와 결합하는 클론을 확인하였다. 각각 서열 2개 및 3개로 이루어진 두 가지 서열 계열로 그룹화된 5개의 독특한 클론을 확인하였다(표 3). 서열 그룹 1(즉, 클론 CH2D.1 (서열번호:86)와 CH2D.2(서열번호:87))은 위치 268 내지 272에 보존된 VPPXM(서열번호:399) 모티프가, 위치 291 내지 295에 SLTS(서열번호:400) 모티프가, 그리고 300번 위치에 V가 있었다. 본 설계에는 267번 위치에서의 돌연변이가 포함되지 않았는데, 이들은 PCR 오류 또는 재조합 때문에 발생했을 가능성이 있다. 서열 그룹 2(즉, 클론 CH2D.3(서열번호:88), CH2D.4(서열번호:89) 및 CH2D.5(서열번호:90))는 268번 위치에 보존된 D가, 269번 위치에 반-보존된 D가, 270번 위치에 보존된 W가, 271번 위치에 반-보존된 E가, 272번 위치에 보존된 방향족(W 또는 Y)이, 위치 291 내지 292에 보존된 PW 모티프가, 그리고 300번 위치에 보존된 W가 있었다.
CH2D 클론의 특성화 및 추가적인 조작
CH2D 변이체를 항-BACE1 가변 영역 서열을 함유한 발현 벡터로 클로닝함으로써, Fab 단편에 대한 융합체로 발현시켰다. 293 또는 CHO 세포에서의 발현 후, 생성된 폴리펩타이드-Fab 융합체를 단백질 A 및 크기-배제 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 상기에 본원에 기재된 방법을 사용하여 홀로-Tf의 존재 또는 부재 하에 사이노몰구스 및 인간 TfR에 결합 여부를 확인하기 위해 분석하였다.
CH2E 클론 생성 및 특성화
트랜스페린 수용체(TfR)와 경쟁하는 CH2E3 라이브러리를 이용한 선택
CH2E3와 경쟁하는 파아지 라이브러리를, 상기에 기재된 바와 같이, TfR에 대해 패닝하였다. 상기에 'ELISA에 의한 선별'이란 부분에 기재된 바와 같이, 인간 및/또는 사이노몰구스 TfR와 결합하는 클론을 ELISA 검정에서 확인하였다. 5개 서열로 이루어진 3가지 서열 그룹을 확인하였는데, 이들 중 2개 그룹은 각각 하나의 독특한 서열로만 이루어졌다(표 4). 3개의 독특한 서열(즉, 클론 CH2E3.2 (서열번호:92), CH2E3.3 (서열번호:93), 및 CH2E3.4 (서열번호:94))을 가진 서열 그룹 2는 272번 위치에 반-보존된 Val이, 274번 위치에 보존된 Gly가, 276번 위치에 보존된 Arg가, 322번 위치에 보존된 Arg가, 위치 324 및 326에 보존된 Ser가, 300번 위치에 보존된 Trp가, 그리고 331번 위치에 Arg 또는 Lys가 있었다.
CH2E3 클론의 특성화 및 추가적인 조작
CH2E3 변이체를 항-BACE1 기준점 가변 영역 서열을 함유한 발현 벡터로 클로닝함으로써, Fab 단편에 대한 융합체로 발현시켰다. 293 또는 CHO 세포에서의 발현 후, 생성된 폴리펩타이드-Fab 융합체를 단백질 A 및 크기-배제 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 상기에 본원에 기재된 결합 방법을 사용하여, 홀로-Tf의 존재 또는 부재 하에 사이노몰구스 및 인간 TfR에 결합되는지 여부를 확인하기 위해 분석하였다.
CH3B 클론 생성 및 특성화
트랜스페린 수용체(TfR)와 경쟁하는 CH3B 라이브러리를 이용한 선택
CH3B과 경쟁하는 파아지 및 효모 라이브러리를 패닝하여, 상기에 기재된 바와 같이, TfR에 대해 분류하였다. 4차례에 걸친 파아지 패닝 후, 상기에 'ELISA에 의한 선별'이라는 부분에 기재되 바와 같이, 인간 및/또는 사이노몰구스 TfR와 결합하는 클론을 ELISA 검정에서 확인하였고, 상기에 '효모 선택의 일반적인 방법'이란 부분에 기재된 바와 같이, 4 또는 5차례의 효모 분류 후, 추가적인 클론을 확인하였다. 파아지 및 효모 모두에서 확인된 17개 클론(즉, 서열번호:30 내지 46)에는 관련 서열들이 있었다; 상기 서열은 345번 위치에 반-보존된 Phe가, 346번 위치에 반-보존된 음으로 하전된 Asp 또는 Glu가, 349번 위치에 반-보존된 Thr가, 437번 위치에 보존된 G가, 438번 위치에 보존된 Phe가, 439번 위치에 반-보존된 His가, 그리고 440번 위치에 보존된 Asp가 있었다. 몇 개의 클론에는 T350I 돌연변이가 있었는데, 이것은 상기 라이브러리 설계에서 의도적으로 돌연변이된 위치가 아니라, 짐작컨대 재조합 또는 PCR 오류에 의해 도입된 것으로 보인다.
CH3B 클론의 특성화
두 가지 대표적인 클론, CH3B.11(서열번호:40) 및 CH3B.12(서열번호:41)를 파아지의 표면 상에 발현시키고, 홀로-Tf의 존재 또는 부재 하에 인간 및 사이노몰구스 TfR에 결합되는지 여부를 확인하기 위해 시험하였다. 어떤 클론도 홀로-Tf의 첨가에 영향을 받지 않았다. 추가로, 상기 CH3B 변이체를 항-BACE1 가변 영역 서열을 함유한 발현 벡터로 클로닝함으로써, Fab 단편에 대한 융합체로 발현시켰다. 293 또는 CHO 세포에서의 발현 후, 생성된 폴리펩타이드-Fab 융합체를 단백질 A 및 크기-배제 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 인간 또는 사이노몰구스 TfR에 결합하지는 여부를 확인하기 위해 분석하였다. 모두 양쪽 오쏘로그에 대한 특이적 결합을 나타내었다.
CH3B 클론의 추가적인 조작
CH3B 클론의 친화도를 개선하기 위해, 추가적인 라이브러리의 설계 및 선별을 위한 CH2A2에 대해 상기에 기재된 것들과 유사한, 추가적인 조작 방법을 사용하였다. 특히, 추가적인 다양성을 위해 파라토프 근처에 있는 4 내지 7개 잔기 패치로 이루어진 몇 개의 시리즈를 선택하였다. 클론 CH3B.12(서열번호:41)를 출발점으로 사용하였고; 포화(즉, NNK) 돌연변이유발을 위해 선택된 잔기는 아래와 같았다:
CH3B-패치1: 아미노산 위치 354, 355, 356, 358, 359, 360 및 361;
CH3B-패치2: 아미노산 위치 348, 433, 434 및 436;
CH3B-패치3: 아미노산 위치 352, 441, 444, 445, 446 및 447;
CH3B-패치4: 아미노산 위치 342, 344, 370, 401 및 403; 및
CH3B-패치5: 아미노산 위치 382, 384, 385, 420, 421 및 422.
PCR 돌연변이유발을 사용하여 라이브러리를 생성하여, 상기에 '파아지-디스플레이 라이브러리의 생성' 및 '효모-디스플레이 라이브러리의 생성'이라는 부분에 기재된 바와 같이, 효모 및 파아지에 투입하였다. 상기에 기재된 방법을 사용하여 상기 라이브러리를 선별하고, 인간 TfR와 결합한 몇 개의 클론을 ELISA로 확인하였다(표 5).
CH3C 클론 생성 및 특성화
트랜스페린 수용체(TfR)와 경쟁하는 CH3C 라이브러리를 이용한 선택
CH3C와 경쟁하는 효모 라이브러리를 패닝하고, 상기에 기재된 바와 같이, TfR에 대해 분류하였다. 처음 3차례에 걸친 분류 동안 집단 농축 FACS를 수행하였다. 추가적으로 2차례 더 분류한 후, 단일 클론을 시퀀싱하여 4개의 독특한 서열(즉, 클론 CH3C.1(서열번호:4), CH3C.2(서열번호:5), CH3C.3(서열번호:6) 및 CH3C.4(서열번호:7))을 확인하였다(표 6). 이들 서열은 388번 위치에 보존된 Trp이 있고, 모두가 421번 위치에 방향성 잔기(즉, Trp, Tyr, 또는 His)가 있었다. 다른 위치에 상당한 다양성이 존재하였다.
제1 세대 CH3C 클론의 특성화
상기 CH3C 라이브러리에서 선택된 4가지 클론을 CHO 또는 293 세포에서 Fab 단편에 대한 Fc 융합체로 발현시키고, 단백질 A 및 크기-배제 크로마토그래피에 의해 정제한 후, ELISA에 의해 홀로-Tf의 존재 또는 부재 하에 사이노몰구스 및 인간 TfR에 결합하지는 여부를 확인하기 위해 선별하였다. 모든 클론이 인간 TfR에 결합되었고, 상기 결합은 과잉(5 μM) 홀로-Tf의 첨가에 영향을 받지 않아다. 그러나, 상기 클론은 사이노몰구스 TfR에 현저하게 결합되지 않았다. 또한, 내인성으로 인간 TfR을 발현시키는 293F 세포에 결합되지는 여부를 확인하기 위해 클론을 시험하였다. 상기 클론이 293F 세포에 결합되는 반면, 상기 전체 결합은 실질적으로 고-친화도 양성 대조군에 비해 약했다.
다음으로, 클론 CH3C.3이 TfR-발현 세포에서 내면화(internalize)할 수 있는지 여부를 시험하였다. 96-웰 플레이트에서 약 80%의 충만상태로 부착 HEK293 세포를 성장시키고, 배지를 제거한 후, 1μM 농도로 샘플을 적가하였다: CH3C.3 항-TfR 기준점 양성 대조군 항체(Ab204), 항-BACE1 기준점 음성 대조군 항체(Ab107) 및 인간 IgG 동형 대조군(Jackson Immunoresearch에서 구입). 상기 세포를 37℃ 및 8% CO2 농도에서 30분 동안 배양한 후, 0.1% Triton™ X-100으로 세정 및 투과시키고, 항-인간-IgG-Alexa Fluor® 488 이차 항체로 염색하였다. 추가 세정 후, 상기 세포를 고함량 형광 현미경(즉, Opera Phenix™ 시스템) 아래서 시각화하고, 세포 당 반점의 수를 정량화하였다. 1μM의 농도에서, 클론 CH3C.3은 상기 양성 항-TfR 대조군과 유사한 내재화 성향을 나타내었으나, 상기 음성 대조군은 내재화를 나타내지 않았다.
CH3C 클론의 이차 조작
인간 TfR에 대한 초기 CH3C 접촉(hits)의 친화도를 개선하고, 사이노몰구스 TfR와 결합을 도입하기 위한 시도로 추가적인 라이브러리를 생성하였다. 연성 무작위화 접근법을 사용하였는데, 각각의 최초 4회 접촉에 기초하여 연성 돌연변이유발을 도입하기 위해 DNA 올리고(oligos)를 생성하였다. 별도의 단편을 통해 상기 레지스터의 제1 부분(WESXGXXXXXYK (서열번호:528))과 상기 레지스터의 제2 부분 (TVXKSXWQQGXV (서열번호:529))을 구성함으로써, PCR 증폭 동안 연성 무작위화된 레지스터들을 섞었다(예를 들어, 클론 CH3C.1에서 유래된 레지스터의 제1 부분을 클론 CH3C.1, CH3C.2, CH3C.3 및 CH3C.4 등에서 유래된 레지스터의 제2부분과 혼합하였다). 상기 단편을 모두 혼합하고, 이어서 표면 발현 및 선택을 위해 효모에 유입시켰다.
한 차례의 MACS 및 세 차례의 FACS 후, 개별 클론을 시퀀싱하였다(클론 CH3C.17(서열번호:8), CH3C.18(서열번호:9), CH3C.21(서열번호:10), CH3C.25(서열번호:11), CH3C.34(서열번호:12), CH3C.35(서열번호:13), CH3C.44(서열번호:14) 및 CH3C.51(서열번호:15)). 상기 선택된 클론은 2개의 일반적인 서열 그룹에 속했다(표 6). 그룹 1 클론(즉, 클론 CH3C.18, CH3C.21, CH3C.25 및 CH3C.34)은 384번 위치에 반-보존된 Leu가, 386번 위치에 Leu 또는 His가, 위치 387 및 389 각각에 보존된 및 반-보존된 Val이, 그리고 위치 413, 416 및 421 각각에 반-보존된 P-T-W 모티프가 있었다. 그룹 2 클론은 384번 위치에 보존된 Tyr가, 위치 386 내지 390에 모티프 TXWSX (서열번호:530)가, 그리고 위치 413, 416 및 421 각각에 보존된 모티프 S/T-E-F가 있었다. 각 서열 그룹의 대표적인 구성원으로서, 클론 CH3C.18 및 CH3.35를 추가적인 연구에 사용하였다. 클론 CH3C.51에 그룹 1의 레지스터의 제1 부분과 그룹 2의 레지스터의 제2 부분이 있었음이 주목할만 하였다.
연성 돌연변이유발 라이브러리에서 유래된 CH3C 클론의 결합 특성화
연성 돌연변이유발 라이브러리에서 유래된 클론을 Fc-Fab 융합 폴리펩타이드로 재구성하고, 상기에 기재된 바와 같이 발현 및 정제하였다. 이들 변이체는 초기 라이브러리 선택(CH3C.3)의 최상부 클론과 비교하여 인간 TfR에 대한 개선된 ELISA 결합을 보였고, 또한 홀로-Tf와 경쟁하지 않았다. EC50 값은 홀로-Tf의 존재 또는 부재에 의해 실험의 오차 한계를 현저히 넘어서 영향을 받지 않았다
특히, 클론 CH3C.35은 고친화도 항-TfR 대조군 항체 Ab204 뿐만 아니라 인간 TfR에 결합되었다. 상기 연성 무작위화 라이브러리에서 선택된 클론은 또한 293F 세포에 대한 개선된 세포 결합을 나타냈다. 유사한 세포 결합 검정에서, 클론의 표면에서 높은 수준의 인간 또는 사이노몰구스 TfR을 안정적으로 발현시키는 CHO-K1 세포에 결합하는지 여부를 확인하기 위해 이들 클론을 시험하였다. 상기 연성 무작위화 라이브러리에서 선택된 클론은 사이노몰구스 TfR 뿐만 아니라 인간 TfR을 발현하는 세포에 결합되었고, 친계 CHO-K1 세포에 결합되지 않았다. 인간 TfR와 비교할 때, 사이노몰구스 TfR에 대한 규모 및 결합 EC50 값은 실질적으로 더 낮았다.
에피토프 맵핑
상기 조작된 CH3C Fc 영역이 TfR의 정점 도메인에 결합되었는지 여부를 판단하기 위해, TfR 정점 도메인(인간 및 사이노몰구스 각각에 대해 서열번호:96 및 97)을 파아지의 표면에서 발현시켰다. 상기 정점 도메인을 적절하게 접고 디스플레이 하기 위해, 루프 중 하나를 절단해야 했고, 서열은 순환 치환이 필요했다; 파아지에서 발현된 서열은 인간 및 사이노몰구스 각각에 대해 서열번호:98 및 99로 확인되었다. 클론 CH3C.18 및 CH3C.35를 ELISA 플레이트에서 코팅하였고, 상기에 기재된 파아지 ELISA 프로토콜를 준수하였다. 간단히, 1% PBSA로의 세정 및 차단 후, 디스플레이하는 파아지의 희석을 추가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 후속으로 상기 플레이트를 세정하고, 항-M13-HRP를 첨가하고, 추가 세정을 한 후, 상기 플레이트를 TMB 기질로 현상하고, 2N H2SO4를 부어 반응을 중지시켰다. CH3C.18 및 CH3C.35 모두 이번 검정에서 상기 정점 도메인에 결합되었다.
사이노몰구스 TfR에 결합이 인간 TfR에 결합보다 약하다는 것이 알려지자, 사이노몰구스 및 인간 정점 도메인 사이의 아미노산 차이 중 하나 이상이 결합 차이의 원인일 가능성이 있다는 가설이 제기되었다. 따라서, 인간 잔기가 상응하는 사이노몰구스 잔기로 대체된 인간 TfR 정점 도메인에서 일련의 6개 점 돌연변이를 제조하였다. 이들 돌연변이체를 파아지 상에 디스플레이하고, 파아지 농도를 OD268로 정규화하고, CH3C.18 및 CH3C.35에 대한 결합을 파아지 ELISA 적정으로 시험하였다. 항-Myc 항체 9E10 상의 캡쳐는 모든 돌연변이체의 디스플레이 수준이 유사함을 보여주었다. 인간 TfR 돌연변이에 대한 결합은 R435G 돌연변이의 강력한 효과를 분명하게 보여주었는데, 이것은 상기 잔기가 에피토프의 핵심부이고, 이와 같은 위치에서 사이노몰구스 잔기에 부정적인 영향을 받음을 시사하였다. 파아지-디스플레이된 사이노몰구스 정점 도메인에서 G435R 돌연변이를 제조하여, 상기 돌연변이가 사이노몰구스 정점 도메인에 대한 결합을 극적으로 개선함을 보여주었다. 이들 결과는 상기 CH3C 클론이 TfR의 정점 도메인에 결합했음을 보여주고, 435번 위치가 결합에 중요한 반면 위치 474, 519, 591, 597 및 599는 상당히 덜 중요함을 보여준다.
파라토프 맵핑
Fc 도메인 중 어떤 잔기가 TfR 결합을 위해 가장 중요한지를 이해하기 위해, 일련의 돌연변이체 CH3C.18 및 CH3C.35 클론을 제작하였는데, 여기서 각 돌연변이체는 야생형으로 다시 돌연변이된 TfR-결합 레지스터에 단일 위치를 가졌다. 생성된 변이체를 재조합 방식으로 CH3C Fc-Fab 융합체로 발현시키고, 인간 또는 사이노몰구스 TfR에 대한 결합 여부를 확인하기 위해 시험하였다. CH3C.35의 경우, 위치 388 및 421이 결합에 절대적으로 중요했다; 이들 중 어떤 것이라도 야생형으로의 복귀가 인간 TfR에 대한 결합을 완전히 제거하였다. 놀랍게도, 390번 위치를 야생형으로 복귀시키는 것이 사이노몰구스 TfR 결합에 극적인 촉진제가 된 반면, 인간 결합에는 어떤 효과도 없었다. 반대로, 잔기 390을 야생형으로 복귀시키는 것은 CH3C.18에 아무런 효과가 없었으나, 상기 변이체에서, 위치 416 및 421의 복귀는 인간 TfR에 대한 결합을 완전히 폐지하였다. 양쪽 변이체 모두에서, 다른 단일 복귀는 인간 TfR 결합에 보통의 (해로운) 영향을 미친 반면, 많은 사례에서 사이노몰구스 TfR에 대한 결합은 폐지되었다.
사이노몰구스 TfR에 대한 결합을 개선하기 위한 추가적인 조작
사이노몰구스 TfR에 대한 CH3C 변이체의 친화도를 좀 더 증대시키기 위해 추가적인 라이브러리를 제조하였다. 이들 라이브러리는 이론적 다양성의 관점에서 약 107 클론 미만으로 설계되었기 때문에, 효모 표면 디스플레이를 사용하여 전체 다양성 공간이 탐구될 수 있었다. 4가지 라이브러리 설계를 사용하였다; NNK를 함유한 축퇴(degenerate) 올리고 또는 다른 축퇴 코돈 위치를 사용하여 모든 라이브러리를 생성하고, 상기에 기재된 바와 같이, 오버랩 PCR로 증폭시켰다.
상기 제1 라이브러리는 CH3C.35-유사 서열의 공통 부분을 기초로 하였다. 여기서, 위치 384 내지 388을 YGTEW (서열번호: 531)로 일정하게 유지시킨 반면, 위치 389, 390, 413, 416 및 421은 포화 돌연변이유발을 사용하여 돌연변이화하였다.
상기 제2 라이브러리는 CH3C.18-유사 서열의 공통 부분을 기초로 하였다. 여기서, 384번 위치는 Leu 및 Met로 제한하고, 386번 위치는 Leu 및 His으로 제한하고, 387번 위치는 Val로서 일정하게 유지시키고, 388번 위치는 Trp 및 Gly로 제한하고, 389번 위치는 Val 및 Ala로 제한하고, 390번 위치는 충분히 무작위화시키고, 391번 위치는 상기 레지스터에 첨가하여 충분히 무작위화시키고, 413번 위치는 연성 무작위화시키고, 416번 위치는 충분히 무작위화시키고, 그리고 421번 위치는 방향족 아미노산 및 Leu로 제한하였다.
상기 제3 라이브러리는 상기 라이브러리에 새로운 무작위화된 위치를 첨가하였다. 2가지 버전을 생성하였는데, 각각 개시 레지스터로 CH3C.18 및 CH3C.35를 함유하였고, 그 다음 추가적인 위치를 포화 돌연변이유발로 무작위화하였다: E153, E155, Y164, S188 및 Q192.
상기 제4 라이브러리는 CH3C.18에 대해 특정 위치를 일정하게 유지한 반면, 다른 위치에서는 변동을 허락하였다(상기 공통 라이브러리보다 편향성이 적음). 위치 387, 388 및 413을 고정시키고, 위치 384, 386, 389, 390 및 416을 포화 돌연변이유발에 의해 무작위화하고; 421번 위치를 돌연변이화하였으나 방향성 잔기 및 Leu로 제한하였다.
사이노몰구스TfR와 경쟁하는 라이브러리를 4 내지 5차례 효모에서 선택하고, 단일 클론을 시퀀싱하여, 상기에 기재된 바와 같이 폴리펩타이드-Fab 융합체로 전환하였다. 제2 라이브러리에서(즉, CH3C.18 모체의 유도체) 사이노몰구스 TfR 결합에 최대 농축을 관찰하였으나, 또한 huTfR 결합에 일부 손실이 있었다.
CH3C 성숙 클론의 결합 특성
상기에 기재된 바와 같이, 플레이트에 코팅된 인간 또는 사이노몰구스 TfR을 갖는 정제된 CH3C Fc-Fab 융합 변이체로 결합 ELISA를 수행하였다. CH3C.18 성숙 라이브러리, CH3C3.2-1, CH3C.3.2-5 및 CH3C.3.2-19에서 유래된 변이체가 대략 동등한 EC50 값으로 인간 및 사이노몰구스 TfR와 결합하였고, 반면에 모 클론 CH3C.18 및 CH3C.35는 사이노몰구스 TfR에 비해 인간 TfR와의 결합이 10배 더 많았다.
다음으로, 상기 새로운 폴리펩타이드가 인간 및 원숭이 세포에 내재화되었는지 여부를 시험하였다. '제1 세대 CH3C 클론의 특성화'란 부분에 상기 기재된 프로토콜을 사용하여, 인간 HEK293 세포 및 레수스 LLC-MK2 세포에서의 내재화를 시험하였다. 인간 및 사이노몰구스 TfR, CH3C.3.2-5 및 CH3C.3.2-19와 유사하게 결합한 변이체는, CH3C.35와 비교할 때, LLC-MK2 세포에서 상당히 개선된 내재화를 나타내었다.
CH3C 클론의 추가적인 조작
성숙한 클론 CH3C.18 및 CH3C.35의 친화도를 증진시키기 위한 추가적인 조작에는 직접적인 상호작용, 간접적-쉘 상호작용, 또는 구조 안정화를 통해 결합을 증진시킨 골격(즉, 비-레지스터) 위치에 추가적인 돌연변이체를 첨가하는 것이 포함된다. 이것은 'NNK 워크(walk)' 또는 'NNK 패치' 라이브러리로부터의 생성 및 선택을 통해 달성하였다. 상기 NNK 워크 라이브러리는 파라토프에 근접한 잔기의 순차적인 NNK 돌연변이를 일으키는 것을 수반한다. FcgRI에 결합된 Fc(PDB ID: 4W4O)의 구조를 살펴봄으로써, 조사 대상으로서 최초 라이브러리 레지스터에 근접한 44개 잔기를 확인하였다. 구체적으로, NNK 돌연변이유발과 관련하여 다음의 잔기를 표적화하였다: K248, R255, Q342, R344, E345, Q347, T359, K360, N361, Q362, S364, K370, E380, E382, S383, G385, Y391, K392, T393, D399, S400, D401, S403, K409, L410, T411, V412, K414, S415, Q418, Q419, G420, V422, F423, S424, S426, Q438, S440, S442, L443, S444, P4458, G446 및 K447. 쿤켈 돌연변이유발을 사용하여 44 단일점 NNK 라이브러리를 생성하고, 다른 효모 라이브러리의 경우, 상기에 기재된 바와 같이, 생성물을 풀링하고 전기천공을 통해 효모에 유입시켰다.
이들 소형-라이브러리(이들 각각은 한 위치에서 돌연변이되어, 변이체 20개를 생성함)의 조합이 더 높은 친화성 결합을 초래하는 모든 위치에서 효모 표면 디스플레이를 사용하여 선택된 작은 라이브러리를 생성하였다. 상기에 기재된 바와 같이, TfR 정점 도메인 단백질을 사용하여 선택을 수행하였다. 3차례 분류 후, 농축된 효모 라이브러리에서 유래한 클론을 시퀀싱하고, 특정 점 돌연변이가 정점 도메인 단백질과의 결합을 상당히 개선하는 지점인 '핫 스폿(hot spot)' 위치를 여러 개 확인하였다. CH3C.35의 경우, 이들 돌연변이에는 E380 (Trp, Tyr, Leu, 또는 Gln으로 돌연변이됨) 및 S415 (Glu로 돌연변이됨)가 포함되었다. CH3C.35 단일 및 조합 돌연변이체의 서열이 서열번호:21 내지 23, 101 내지 106 및 162 내지 164에 명시되어 있다. CH3C.18의 경우, 이들 돌연변이에는 E380(Trp, Tyr 또는 Leu로 돌연변이됨) 및 K392(Gln, Phe 또는 His로 돌연변이됨)이 포함되었다. CH3C.18 단일 돌연변이체의 서열이 서열번호:107 내지 112에 명시되어 있다.
CH3C.35 친화도를 개선하는 추가적인 성숙 라이브러리
이전의 효모 라이브러리와 관련하여 기재된 바와 같이, NNK 워크 라이브러리에서 유래된 돌연변이의 조합을 확인(이들 주변에 몇 개의 추가적인 위치를 추가함)하기 위한 추가적인 라이브러리를 생성하였다. 상기 라이브러리에서, YxTEWSS (서열번호: 532) 및 TxxExxxxF 모티프를 일정하게 유지하고, 6개 위치를 완전히 무작위화하였다: E380, K392, K414, S415, S424 및 S426. 위치 E380 및 S415는 NNK 워크 라이브러리에서 '핫 스폿'이기 때문에 포함시켰다. 위치 K392, S424 및 S426은 결합 영역의 위치를 지정할 수 있는 코어의 일부를 구성하기 때문에 포함시켰고, 반면 K414는 415번 위치에 대한 근접성 때문에 선택하였다.
상기에 기재된 바와 같이, 사이노몰구스 TfR 정점 도메인만으로, 상기 라이브러리를 분류하였다. 5차례 분류 후, 농축된 것을 시퀀싱하였는데, 확인된 독특한 클론의 CH3 영역의 서열이 서열번호:113 내지 130에 명시되어 있다.
CH3C.35.21의 경우 최초 레지스터 및 핫 스폿 내의 허용가능한 다양성의 탐구
주요 결합 파라토프에서 허용되는 전체 다양성을 탐구하기 위해 다음 라이브러리를 설계하였다. 채택한 접근법은 NNK 워크 라이브러리와 유사하였다. 각각의 최초 레지스터 위치(384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416 및 421)와 두 곳의 핫 스폿(380 및 415)을 개별적으로 NNK 코돈으로 무작위화하여 효모 상에 일련의 단일-위치 포화 돌연변이유발 라이브러리를 생성하였다. 또한, 각 위치를 개별적으로 야생형 잔기로 복귀시키고, 이와 같은 개별 클론들을 효모에 디스플레이하였다. 주목할 만한 것은 위치 380, 389, 390 및 415가 야생형 잔기로의 복귀 시 TfR와의 실질적인 결합을 유지하는 유일한 위치였다는 점(위치 413의 야생형으로 복귀의 경우, 일부 잔류했으나 크게 줄어든 결합을 관찰하였다)이었다.
인간 TfR 정점 도메인에 대해 3 차례에 걸쳐 단일-위치 NNK 라이브러리를 분류하여 결합제의 최상부 약 5%를 수집하였고, 그러고 나서 각 라이브러리에서 적어도 16개 클론을 시퀀싱하였다. 그 결과, CH3C.35 클론의 경우, 각 위치의 어떤 아미노산이 인간 TfR와의 결합을 상당히 축소시키지 않으면서 용인될 수 있는지가 밝혀졌다. 요약은 하기와 같다:
380번 위치: Trp, Leu 또는 Glu;
384번 위치: Tyr 또는 Phe;
386번 위치: Thr (유일함);
387번 위치: Glu (유일함);
388번 위치: Trp (유일함);
389번 위치: Ser, Ala 또는 Val (야생형 Asn 잔기가 일부 결합을 유지시키는 것으로 보이나, 하기 라이브러리 분류에 나타나지 않았다);
390번 위치: Ser 또는 Asn;
413번 위치: Thr 또는 Ser;
415번 위치: Glu 또는 Ser;
416번 위치: Glu(유일함); 및
421번 위치: Phe (유일함).
상기 잔기는, 단일 변화로 또는 조합하여 클론 CH3C.35로 치환되었을 경우, TfR 정점 도메인과의 결합을 유지시키는 파라토프 다양성을 나타낸다. 이들 위치에서 돌연변이를 갖는 클론이 표 7에 나열되었고, 이들 클론의 CH3 도메인의 서열이 서열번호:102 내지 106, 129 및 131 내지 161에 명시되었다.
표 7. CH3C.35.21에 대한 레지스터 및 열점 위치 내의 허용되는 다양성의 탐구
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
1가 폴리펩타이드-Fab 융합체
1가 TfR-결합 폴리펩타이드-Fab 융합체의 생성
Fc 도메인이 자연적으로는 동종이량체를 형성하지만, '놉-인-홀(knobs-in-holes)'로 알려진 일련의 비대칭 돌연변이가 Fc 단편 2개의 우선적인 이종이량체화를 유발할 수 있는데, 여기서 하나의 Fc 단위는 T366W 놉(knob) 돌연변이를 갖고, 다른 Fc 단위는 T366S, L368A, 및 Y407V 홀(hole) 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 변형된 CH3 도메인은 366번 위치에 Trp를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 변형된 CH3 도메인은 366번 위치에 Ser를, 368번 위치에 Ala를, 그리고 407번 위치에 Val을 포함한다. 2개의 플라스미드(즉, knob-Fc 및 hole-Fc)의 일시적 공동-형질감염에 의해, 293 또는 CHO 세포에서 헤테로이량체성 TfR-결합 폴리펩타이드를 발현시키고, 반면 3개의 플라스미드(즉, knob-Fc-Fab 중쇄, hole-Fc-Fab 중쇄, 및 공통 경쇄)의 일시적 공동-형질감염에 의해 폴리펩타이드-Fab 융합체를 발현시켰다. 동종이량체의 경우와 동일하게, 분비된 헤테로이량체성 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드-Fab 융합체의 정제를 수행하였다(즉, 단백질 A에 이어서 크기-배제를 사용하고, 그러고 나서 필요한 경우, 농축 및 완충액 교환을 사용한 2-컬럼 정제). 질량-분광분석법 또는 소수성 상호작용 크로마토그래피를 사용하여 이종이량체 대 형성된 동종이량체(예를 들어, 놉-놉(knob-knob) 또는 홀-홀(hole-hole)로 짝지은 Fc의 것)의 양을 결정하였다. 전형적인 준비를 통해, 폴리펩타이드의 95% 초과 및 종종 98% 초과가 이종이량체였다. 헤테로이량체성 폴리펩타이드 및 폴리펩타이드-Fab 융합체의 경우, TfR 결합을 제공하는 돌연변이에는 '놉(knob)' 돌연변이가 포함되었고, 반면에 달리 명시되지 않는 한, '홀(hole)' 영역과 함께 비-TfR-결합 Fc 영역을 사용하였다. 일부 경우에, Fc 특성을 바꾸는 추가적인 돌연변이들 또한 이들 구성체에 포함시켰다(예컨대, 변형된 FcγR 또는 FcRn 결합 각각에 대해 L234A/L235A, M252Y/ S254T/T256E, N434S, 또는 N434S/M428L).
CH3C.모노 Fc 폴리펩타이드의 결합 특성화
상기에 기재된 절차의 변형을 사용하여, ELISA로 1가 CH3C 폴리펩타이드의 결합을 측정하였다. 밤새 스트렙타비딘을 PBS 중 1μg/mL로 96-웰 ELISA 플레이트 상에 코팅하였다. 세정 후, 상기 플레이트를 PBS 중 1% BSA로 차단하고, 이어서 바이오틴화된 인간 또는 사이노몰구스 TfR을 1μg/mL로 첨가한 후, 30분 동안 배양하였다. 추가 세정 후, 폴리펩타이드를 연속 희석으로 상기 플레이트에 첨가하고, 1시간 동안 배양하였다. 상기 플레이트를 세정하고, 이차 항체(즉, 항-카파-HRP, 1:5,000)을 30분 동안 첨가한 후, 상기 플레이트를 다시 세정하였다. 상기 플레이트를 TMB 기질로 현상하고, 2N H2SO4 로 반응을 중지시킨 후, BioTek® 플레이트 판독기에서 450nm에서의 흡광도를 판독하였다. 2가 TfR-결합 및 1가 TfR-결합 폴리펩타이드를 비교하였다. 고친화도 항-TfR 대조군 항체로 Ab204를 사용하였다.
인간 TfR 또는 사이노몰구스 TfR와 안정적으로 형질감염된 CHO-K1 세포 뿐만 아니라, 293F 세포(내인성으로 인간 TfR을 발현함) 와의 결합 여부를 확인하기 위해 추가적인 시험을 수행하였다.
일반적으로, 1가 폴리펩타이드의 경우, 2가 폴리펩타이드와 비교했을 때, 인간 TfR와의 결합이 실질적으로 감소했음을 관찰하였고, 1가 폴리펩타이드에 대한 이러한 검정에서, 사이노몰구스 결합은 너무 약해서 검출되지 않았다.
그 다음으로, CH3C 폴리펩타이드의 1가 버전이 인간-TfR 발현 HEK293 세포에서 내부화할 수 있는지 여부를 시험하였다. 내재화 검정과 관련하여 상기에 기재된 방법을 사용하였다. 상기 1가 펩타이드 또한 내부화할 수 있으나, 전체 신호가 각각의 2가 버전의 신호보다 약했는데, 짐작컨대 결합 친화도/결합능의 손실로 인한 것으로 보인다.
바이오레이어 간섭측정기에 의해 측정된 CH3C 폴리펩타이드의 결합 동력학
여러 개의 1가 및 2가 CH3C 폴리펩타이드 변이체에 대한 결합 동력학을 계산하고, 이들을 항-BACE1 Fabs에 융합하고, 바이오레이어 간섭측정기(즉, Octet® RED 시스템을 사용함)를 사용하여 이들의 2가 등가물과 비교하였다. 스트렙타비딘 센서 상에서 TfR을 포획한 후, CH3C 폴리펩타이드를 결합시키고, 남은 것은 세정하였다. 센소그램을 1:1 결합 모형에 적합화하였고; 2가 폴리펩타이드의 KD (근사치) 값은 TfR 이량체와의 활발한 결합을 나타내었다.
1가 형식으로 전환된 폴리펩타이드는, 결합능의 손실로 인해, KD (근사치)값이 상당히 약했다. 전에 ELISA에 의해 유사한 인간 및 사이노몰구스 TfR 결합을 가진 것으로 나타났던 클론 CH3C.3.2-1, CH3C.3.2-5 및 CH3C.3.2-19는 또한 인간 TfR와 사이노몰구스 TfR 사이에서 아주 유사한 KD (근사치) 값을 가졌다. 이들 폴리펩타이드의 1가 형태를 시험하기 위한 시도가 있었으나, 상기 검정에서의 결합은 너무 약해서 동력학 파라미터를 계산할 수 없었다.
실시예 2. CH3C.35.21의 단일 아미노산 치환
본 실시예는 CH3C.35.21 단일 아미노산 돌연변이체의 라이브러리의 구성를 설명한다.
방법
쿤켈 돌연변이유발(Kunkel, Proc Natl Acad Sci U S A. 82(2):488-92, 1985)을 사용하여, 각각 CH3C.35.21의 단일 아미노산 치환을 함유한 CH3C.35.21 돌연변이체들의 라이브러리를 구성하였다. CH3C.35.21의 경우, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된, 각각의 위치 W380, Y384, T386, E387, W388, S389, S390, K392, T413, K414, E415, E416, F421, S424 및 S426을 개별적으로 축퇴 돌연변이유발 올리고를 사용하여 코돈 NNK로 돌연변이화하였다. 상기 라이브러리에서 최초 CH3C.35.21 클론의 획득을 피하기 위해, 상기 단일-가닥 DNA(ssDNA) 쿤켈 주형 인코딩된 야생형 IgG1 Fc를 사용하였다. 2개의 돌연변이유발 올리고(하나는 NNK를 함유하고, 다른 하나는 다른 CH3C.35.21 영역을 인코딩함)을 조합하여 사용함으로써 두 가지 올리고를 혼입하였을 때 원하는 라이브러리 위치에 NNK 코돈이 있는 CH3C.35.21 아미노산 서열이 생성되었다. 상기 주형이 야생형 Fc이기 때문에, 단일 올리고 삽입체 또는 비-올리고 삽입체가 TfR와 결합하지 않았고, 따라서, 이들 구성체는 모든 분석에서 쉽게 제거되었다. 이와 유사하게, NNK 위치에서 발생하는 정지 코돈이 배제되었다. 라이브러리를 EBY100 효모에 형질감염시켰다. 각 라이브러리에서 8개 콜로니를 시퀀싱하여 미접촉 라이브러리가 바람직한 위치 무작위화를 함유하게 만들었다.
효모 디스플레이 및 유세포측정에 의해 측정된 순환 치환 TfR 정점 도메인 결합 집단의 대략 최상부 10%를 친화도의 차별화를 위한 최상의 범위를 제공하는 TfR 농도에서 수집하였다. 각 위치와 관련하여 12개 클론에 대한 서열을 획득하였다. 뚜렷한 집단을 갖는 라이브러리의 경우, 더 철저히 규정된 높은, 중간의, 낮은 무리의 수(gate)로 동일한 실험을 수행하였다. 수집된 집단 각각에 대해 36개 클론을 시퀀싱하였다. 또한, 돌연변이체의 결합을 상기 상응하는 아미노산 위치에서 야생형 잔기를 갖는 상응하는 돌연변이체의 결합과 비교하기 위해, 유사한 방법으로 돌연변이유발 올리고를 사용하여 동일한 위치의 아미노산들을 야생형 IgG1 잔기로 복귀시켰다.
표 8은 CH3C.35.21 돌연변이체의 라이브러리를 보여준다. 각 돌연변이체는 CH3C.35.21의 단일 아미노산 치환을 함유하였다. 예를 들어, 한 돌연변이체가 W380E를 함유할 수 있고, 나머지 위치에 있는 아미노산이 CH3C.35.21에 있는 것과 동일하다. 표 8에 나타낸 위치는 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 것이다.
표 8. CH3C.35.21 단일 아미노산 돌연변이체
Figure pct00013
실시예 3. CH3C.18 변이체의 생성
본 실시예는 CH3C.18 변이체의 생성을 설명한다.
단일 클론을 단리하여 0.2% 글루코오스로 밤새 보충된 SG-CAA 배지에서 밤새 성장시켜 CH3C.18 변이체의 표면 발현을 유도하였다. 각 클론에 있어서, 2백만개의 세포를 pH 7.4의 PBS+0.5% BSA에서 3회 세정하였다. 1시간 동안 4℃에서 진탕하면서, 바이오틴화된 표적, 250nM 인간 TfR, 250nM 사이노몰구스 TfR, 또는 250nM의 무관한 바이오틴화된 단백질로 세포를 염색한 후, 동일한 완충액으로 2회 세정하였다. 30분 동안 4℃에서 누에트라비딘-알렉사플루오르647(AF647)로 세포를 염색한 후, 다시 2회 세정하였다. 항-닭-알렉스플루오르488(AF488) 이차 항체와 함께 항-c-myc 항체를 사용하여 발현을 측정하였다. 세포를 재현탁하고, BD FACS CantoII 상에서 AF647 및 AF488의 중앙 형광 강도(MFI)를 측정하였다. 각 집단에 대한 TfR-결합 집단의 MFI를 계산하고, 인간 TfR, 사이노몰구스 TfR, 또는 대조군 결합으로 플롯팅하였다.
표 9는 CH3C.18 변이체의 라이브러리를 보여준다. 각 줄은 각 위치에서의 지시된 아미노산 치환을 함유한 변이체를 나타내고, 나머지 위치에서의 아미노산은 CH3C.18 Fc에서의 그것과 동일하다. 표 9에 나타낸 위치는 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링하였다.
Figure pct00014
실시예 4. TfR-결합 Fc 폴리펩타이드를 함유한 Fab-Fc/scFv-Fc
본 실시예는 2개의 상이한 표적화 가변 도메인(제1 항원을 표적으로 삼는 가변 도메인(BACE1)과 제2 항원을 표적으로 삼는 가변 도메인(Tau))에 융합되는 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 조작된 단백질의 생성 및 특성화를 설명한다. 상기 단백질은 도 1에 나타낸 비대칭 융합 구성체를 만듦으로써 경쇄 짝짓기오류 또는 조정(steering)없이 단일 세포로 생성될 수 있다. 이들 구성체는 3가지 폴리펩타이드 사슬을 포함하는데, 각 사슬의 동시 재조합 발현을 통해 제조하였다. 제1 사슬은 Fc 이종이량체화를 위한 놉 돌연변이를 포함하는 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드이고, 힌지는 그것의 N-말단에서 Fab의 Fd 부분에 융합되었다. 제2 사슬은 상응하는 경쇄로, 이들은 쌍을 이루어 항원 표적 1과 경쟁하는 Fab을 형성한다. 제3 사슬은 힌지와 N-말단 가요성 링커(예를 들어, G4S (서열번호: 371) 또는 (G4S)2 (서열번호: 372)) 및 항원 표적 2와 경쟁하는 scFv를 포함하는 Fc 폴리펩타이드이다.
항-BACE1 Fab에 융합되고, 항-Tau 항체용 scFv에 융합된 홀(hole) Fc와 짝을 이룬 놉(knob) 돌연변이를 함유한 TfR-결합 Fc 영역 3C.35.23.4를 사용하여 이와 같은 구조를 갖는 폴리펩타이드를 생성하였다. 항-Tau scFv의 4가지 버전을 생성하였다; Fc에 대한 링커가 GGGGS(서열번호:371) 또는 GGGGSGGGGS(서열번호:372)인지 검사하고, 도메인의 순서가 VL-링커-VH 또는 VH-링커-VL인지 검사하였다. 전자 배향의 경우, 링커 RTVAGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호:374)를 사용하였고, 후자 배향의 경우 링커 ASTKGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호:375)를 사용하였다. 모든 구성체에 동일한 항-BACE1 경쇄 서열을 사용하였다. L234A/L235A(LALA) 돌연변이를 혼입함으로써, 모든 구성체를 효과기 기능 무효 Fc's로 제조하였다.
3개 사슬 각각에 상응하는 유전자를 발현 벡터로 클로닝하고, 일시적 발현을 위해 상기 벡터를 ExpiCHO 세포로 공동 형질감염시키고, 이어서 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 후속으로 제1 항원 (BACE1), 제2 항원(Tau) 및 TfR을 포함시키는 능력의 유무를 확인하기 위해, Biacore를 사용하여 재조합 폴리펩타이드를 검사하였다. 하기 표 10에 지시된 바와 같이, 4개 변이체 모두 TfR 및 BACE1과 결합하였고, 변이체 2와 4만이 Tau와 결합하였다. 이와 같은 결과는 이와 같은 scFv에 대해서는 VL-링커-VH 배향이 선호됨을 시사한다.
표 10. Fab-Fc/scFv-Fc 아키텍처를 갖는 이중특이적 단백질의 결합 동력학의 요약
Figure pct00015
실시예 5. TfR-결합 Fc 폴리펩타이드에 융합된 C-말단 Fv
표적 항원 결합을 혼입하기 위해, TfR-결합 돌연변이와 놉 돌연변이를 갖는 하나의 Fc 서브유닛, 그리고 홀 돌연변이를 갖는 제2 Fc 서브유닛을 포함하는 Fc 폴리펩타이드는, 항체의 가변 도메인이 뒤따르는 양쪽 사슬의 C-말단에 가요성 링커를 첨가함으로써(하나의 서브유닛에 VH를, 다른 것에 VL을 첨가) 변형될 수 있다. 이와 같은 구조의 예시적인 구현예에서, Fc 도메인의 N-말단은, 도 2에 나타낸 바와 같이, 제2 항원에 결합되는 Fab에 추가로 융합된다. 생성된 구성체는 TfR, 하나의 표적 항원(2가) 및 제2 항원(1가)에 결합되는 4개 사슬 폴리펩타이드(2개의 상이한 중쇄 및 동일한 경쇄의 2개 복사본)이다.
이와 같은 구성의 폴리펩타이드를 생성하였는데, 여기서 항-Tau 항체의 Fab 팔들이 TfR-결합 폴리펩타이드 3C.35.23.4의 N-말단에 융합됨으로써 Tau에 2가 결합이 가능해졌고, 항-BACE1 항체의 VL 및 VH가 링커를 따라가는 2개의 Fc 사슬의 N-말단에 각각 융합되었다. 초기에 3개 파라미터를 바꿔가면서 총 8개 분자를 생성하였다: 상기 융합된 Fv's는 2가지 항-BACE1 항체 클론 중 하나에서 유래되었고, 상기 링커는 GGGGS(서열번호:371) 또는 GGGGSGGGGS (서열번호:372) 중 하나였고, 그리고 상기 VH 및 VL 융합의 배향(예를 들어, VH가 중쇄 1 상에 있고 VL이 중쇄 2에 있거나, 또는 그 반대).
이들 구성체는 3개 폴리펩타이드 사슬을 포함하고, 각 사슬의 동시 재조합 발현을 통해 제조하였다. 제1 사슬은 TfR-결합 돌연변이 3C.35.23.4 및 놉 돌연변이를 포함하는 Fc 폴리펩타이드로, N-말단에서 항-Tau Fab의 Fd 영역에 융합되고, C-말단에서 항-BACE1 Fab에서 유래된 VH 또는 VL이 뒤따르는 링커에 융합된다. 제2 사슬은 홀 돌연변이를 포함하는 Fc 폴리펩타이드로, N-말단에서 항-Tau Fab의 Fd 영역에 융합되고, C-말단에서 항-BACE1 Fab의 대체 가변 도메인(VH 또는 VL)이 뒤따르는 링커에 융합된다. 제3 사슬은 항-Tau Fab에 상응하는 경쇄이다. 모든 중쇄는 제거된 정식 Fc 서열에서 유래된 C-말단 라이신이 있었고, L234A/L235A (LALA) 돌연변이를 혼입함으로써 효과기 기능 무효 Fc's로 제조되었다.
각각의 3개 사슬에 상응하는 유전자를 발현 벡터로 클로닝하고, 일시적 발현을 위해 벡터를 ExpiCHO 세포로 공동-형질감염시킨 후, 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 하기 표 11에서 나타낸 바와 같이, Biacore를 사용하여 BACE1, 타우 및 TfR을 포함시키는 능력의 유무를 확인하기 위해 상기 재조합 폴리펩타이드를 검사하였다.
표 11. mAb/Fv 아키텍처를 갖는 이중특이적 단백질의 결합 동력학의 요약
Figure pct00016
실시예 6. TfR-결합 펩타이드에 대한 C-말단 scFv 융합
N-말단에서 제1 항원과 경쟁하는 Fabs와 함께 융합되고 C-말단에서 제2 항원과 경쟁하는 scFv(s)와 함께 융합되는 TfR-결합 펩타이드(중쇄 홀 상에만(도 3a), 또는 놉과 홀 사슬 양쪽에(도 3b))를 포함하는 폴리펩타이드를 실시예 1 및 2에 기재된 바와 유사하게 생성하였다. 각 구성체에 대해 3개의 발현 플라스미드를 생성하였다: 표적 2와 경쟁하는 C-말단 scFv의 존재 유무와 관계없이 표적 1과 경쟁하는 N-말단 Fd와 함께 놉 돌연변이를 포함하는 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드, 표적 1과 경쟁하는 N-말단 Fd 및 표적 2와 경쟁하는 C-말단 scFv와 함께 홀 돌연변이를 포함하는 Fc 폴리펩타이드, 및 표적 1과 경쟁하는 경쇄. 사용된 가변 도메인은 항-BACE1 항체 및 항-Tau 항체에서 유래되었고; 표적 1인 BACE1 및 표적 2인 타우 또는 그 반대인 것을 갖는 배향을 생성하였다.
실시예 7. 이중특이적 단백질의 생성
도 1, 도 2, 도 3a, 또는 도 3b에서 나타낸 바와 같이 이중특이적 단백질의 구조를 갖는 조작된 단백질을 생성하여 2개의 상이한 항원(Tau 및 BACE1)을 표적으로 삼았다. 상기 구성체에 대한 구조 및 서열 세부사항은 하기 표 12 내지 14에 나타내었다. L234A/L235A (LALA) 돌연변이를 상기 Fc 폴리펩타이드로 혼입시킴으로써, 모든 구성체를 효과기 기능 무효로 제조하였다. 표 13의 구성체의 경우, 모든 구성체에 중쇄 1 및 중쇄 2에서 제거된 링커의 직전에 오는 C-말단 라이신이 있었다. 표 14의 구성체의 경우, 상기 링커의 직전에 오는 C-말단 라이신("Lys447")이 중쇄 2에서(하나의 C-말단 scFv를 갖는 단백질의 경우), 또는 중쇄 1 및 중쇄 2 양쪽에서(2개의 C-말단 scFv를 갖는 단백질의 경우) 제거된 일부 구성체를 생성하였다. 표 13 및 14의 구성체의 경우, M428L/N434S(LS) 돌연변이를 Fc 폴리펩타이드로 혼입시킨 일부 구성체를 생성하였다.
표 12. Fab-Fc/scFv-Fc 아키텍처를 갖는 이중특이적 단백질에 대한 서열
Figure pct00017
표 13. C-말단-Fv 아키텍처를 갖는 이중특이적 단백질에 대한 서열
Figure pct00018
표 14. C-말단-scFv 아키텍처를 갖는 이중특이적 단백질에 대한 서열
Figure pct00019
Figure pct00020
실시예 8. 이중특이적 단백질의 Biacore 평가
TfR-결합 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 BACE1/Tau 이중특이적 단백질의 Biacore 평가
Biacore™ 8K 기기를 사용하여 표면 플라즈몬 공명을 통해 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드와 그것의 항원을 포함하는 BACE1/Tau 이중특이적 단백질의 친화도를 결정하였다. Biacore 시리즈 S CM5 센서 칩(GE, #29149604) 상에서 인간 Fab 포획 키트(GE, #28-9583-25)를 사용하여 이중특이적 단백질을 포획하였다. 각 항원의 일련의 3배 희석물(BACE1: 300, 100, 33.3, 11.1, 0 nM; Tau: 30, 10, 3.3, 1.1, 0.4 nM)을 30μL/분의 유량으로 주사하였다. TfR 결합 부위를 포함하는 포획된 Fc 폴리펩타이드에 대한 항원의 결합을 300 초 동안 모니터링하고, 이어서 HBS-EP+ 작동 완충제에서, 이들의 해리를 600+ 초 동안 모니터링하였다. 블랭크 유세포에서 RU를 뺌으로써 결합 반응을 정정하였다. 동력학 분석을 위해, kon 및 koff의 동시 적합화의 1:1 Languir 모델을 사용하였다. 표 12 내지 14에 개시된 이중특이적 단백질에 대한 결합 데이터가 하기 표 15 내지 17에 나타나 있다. TfR 결합 부위(클론 35.23.4), 놉-인투-홀 및 L234A/L235A 치환("C1")을 갖는 항-BACE1/RSV 이중특이적 단백질을 대조군으로 사용하였다.
TfR 결합의 Biacore 평가
1X HBS-EP+ 작동 완충제(GE Healthcare, BR100669)에서 Biacore™ 8K 기기를 사용하여 표면 플라즈몬 공명을 통해 재조합 TfR 정점 도메인에 대한 이중특이적 단백질의 친화도를 결정하였다. Biacore™ 시리즈 S CM5 센서 칩을 항-인간 Fab(GE Healthcare 사의 인간 Fab 포획 키트, 28958325)로 고정화하였다. Fab를 포함하는 융합 단백질과 TfR 결합 부위를 포함하는 Fc 폴리펩타이드를 각 유세포 상에서 30초 동안 포획하고, 단일 사이클 동력학 방법을 사용하여 인간 정점 도메인의 일련 3배 희석물(2, 0.66, 0.22, 0.073, 0.24 및 0 uM)를 30μL/분의 유량으로 주사하였다. 각 샘플을 80초 회합 및 3분 해리로 분석하였다. 각 사이클 후, 10mM 글리신-HCl(pH 2.1)을 사용하여, 30초 동안 50 ul/분으로 칩을 재생하였다. 참조 유세포에서 RU를 뺌으로써 결합 반응을 정정하였다. Biacore™ 8K 평가 소프트웨어를 사용하여 평형 상태에서 농도에 따른 반응을 적합화함으로써 정상상태 친화도를 수득하였다. 재조합 TfR 엑토도메인(ECD)용 이중특이적 단백질의 친화도를 결정하기 위해, Biacore™ 시리즈 S CM5 센서 칩을 스트렙타비딘으로 고정화하였다. 각 유세포에서 10 ul/분의 속도로 바이오틴화된 0.5 ug/ml 인간 TfR ECD를 45 초 동안 포획하고, HBS에서 완충액-교환된 이중특이적 단백질의 일련 3배 희석물을 30 ul/분의 유량으로 주사하였다. 상기에 기재된 바와 같이, 단일 사이클 동력학을 사용하여 각 샘플을 분석하였다. 표 12 내지 14에 개시된 이중특이적 단백질의 결합 데이터를 하기 표 15 내지 17에 나타내었다. C1을 대조군으로 사용하였다.
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 9. CHO:huAPP 세포를 사용한 BACE1 억제의 정량화
배양 조건
Genscript에서 CHO:huAPP KI 세포를 생성하고, 10% FBS(Sigma F8317), 1X 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco 15140122) 및 1x Genectin(Gibco 10131027)을 함유한 50%DMEM/50% F12 배지(Gibco, 11320) (본 명세서에서 "CHO 배지"("CM")로 칭함)에 유지시켰다.
세포 배양물 처리
CHO:huAPP 세포(계대배양# 4 내지 18)를 다양한 분자(인간 IgG 골격 상의 모든 키메라 분자)로 처리하였다. 분자를 CM에서 출발 농도인 1 또는 2 μM까지 먼저 희석하고, 이어서 1:2 또는 1:4 중 하나로 희석하여 각 분자의 용량 반응을 측정하기 위한 일련의 희석물을 생성하였다. CHO:huAPP 세포의 배지를 전적으로 함유 실험군 분자 또는 대조군 분자로 대체하였다. 그러고 나서, 24시간 동안, 37℃, 5% CO2에서 CHO:huAPP 세포를 유지하였다. 24 시간 후, HTFR 검정에 의한 Aβ 측정을 위해 배지를 수집하였다.
HTFR에 의한 A β 정량화
실험군 분자 또는 대조군 분자를 갖는 CHO:huAPP 세포를 24시간 배양한 후, 배지 100μL를 수확하였다. 분자 배양을 이중으로 수행하고, 기술적 중복으로 Aβ1-40 측정을 수행하였다. Cisbio Aβ1-40 키트(Cisbio #62B40PEG)에 따라, 인간 Aβ1-40의 측정을 수행하였다. 요약하면: 상기 키트는 FRET 공여체 및 수용체 쌍 역할을 하는 2개의 항- Aβ1-40 항체를 제공하고: 한 항체는 Eu3+-크립테이트(FRET 공여체)로 표지하고, 다른 항체는 XL-665(FRET 수용체)로 표지하였다. 두 항체 모두 PerkinElmer OptiPlate 384에서 24시간 동안 4℃로 CHO:huAPP 배양물에서 수확된 배지 5 μL와 함께 배양하였다. 그러고 나서, 플레이트를 판독하여, 665 nm/620 nm 비로 Aβ1-40 농도를 계산하였다.
표 12 내지 14에 개시된 이중특이적 단백질의 세포 BACE1 억제 데이터를 하기 표 18 내지 20에 나타내었다. TfR 결합 부위(클론 35.23.4)("C2")를 갖는 항-BACE1 항체, TfR 결합 부위(클론 35.23.4) 및 L234A/L235A 치환("C3")을 갖는 항-BACE1/RSV 이중특이적 단백질, TfR 결합 부위 또는 다른 Fc 변형("C4")이 없는 비-친화도 성숙된 항-BACE1을 대조군으로 사용하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예 10. TfR-결합 Fc 폴리펩타이드를 갖는 BACE-Tau 이중특이적 단백질의 약동학적 특성
본 실시예는 마우스 모델을 사용하여 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드를 갖는BACE1-Tau 이중특이적 단백질의 약동학적 특성의 특성화를 설명한다.
야생형 마우스 PK 평가
체내 약동학적(PK) 평가를 위해, 6 내지 8 주령 암컷 야생형 C57Bl6 마우스에게 Fab-Fc/scFv-Fc 구조를 갖는 BACE1-Tau 이중특이적 단백질(표 12에 기재된 바와 같은 구성체 10), C-말단 Fv 구조를 갖는 BACE1-Tau 이중특이적 단백질(표 13에 기재된 바와 같은 구성체 20 및 24), 하나의 Fc 폴리펩타이드에 융합된 scFv를 함유한 C-말단 scFv 구조를 갖는 BACE1-Tau 이중특이적 단백질(표 14에 기재된 바와 같은 구성체 41, 45 및 46), 각 Fc 폴리펩타이드에 융합된 scFv를 함유한 C-말단 구조를 갖는 BACE1-Tau 이중특이적 단백질(표 14에 기재된 바와 같은 구성체 62), 항-BACE1 대조군 항체(Ab153), 항-RSV 음성 대조군 항체(Ab122), 또는 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드를 함유하는 항-Tau 항체(ATV:Tau)를 정맥내로 10 mg/kg 주사하였다. 도 4a 또는 도 5a에 명시된 시점에 하악 출혈을 통해 생전의 혈장을 채집했다. EDTA 혈장 튜브에 혈액을 수집하고, 5분 동안 14,000rpm으로 회전시킨 후, 후속 분석을 위해 혈장을 단리하였다.
도 4a 및 4b는 BACE1-Tau C-말단 Fv 구성체 20, BACE1-Tau C-말단 scFv 구성체 41 및 45, 및 항-BACE1 대조군 항체(Ab153)의 야생형 마우스 PK 평가에서 유래된 데이터를 보여준다. 도 4b에서 나타낸 바와 같이, 각각의 BACE1-Tau 이중특이적 단백질은 대조군 항-BACE1 항체보다 더 빠른 청소능을 가졌다.
도 5a 및 5b는 BACE1-Tau Fab-Fc/scFv-Fc 구성체 10, BACE1-Tau C-말단 Fv 구성체 24, BACE1-Tau C-말단 scFv 구성체 46, BACE1-Tau C-말단 scFv 구성체 62, 항-RSV 음성 대조군 항체(Ab122) 및 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 항-Tau 항체(ATV:Tau)의 야생형 마우스 PK 평가의 데이터를 보여준다. 도 5b에서 나타낸 바와 같이, BACE1-Tau 이중특이적 단백질 각각은 1.5 내지 2배의 항-RSV 음성 대조군 항체(Ab122) 내에서, 그리고 1.5 배의 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드를 포함한 대조군 항-Tau 항체 내에서 허용가능한 청소능 값을 가졌다.
hTfR ms/hu KI 마우스 PK 평가
체내 약동학적(PK) 평가를 위해, 또한 인간 TfR 녹-인(TfRms/hu KI) 마우스를 사용하였다. 이와 같은 모델은 예를 들어, 최대 뇌 농도(Cmax) 및/또는 뇌 노출을 측정 및/또는 비교하기 위해, 예를 들어, Cmax가 증가되는지 및/또는 뇌 노출이 장기화되는지 여부를 판단하기 위해, 사용될 수 있다. CRISPR/Cas9 기술을 사용하여 TfRms/hu KI 마우스를 생성함으로써 쥣과 Tfrc 유전자 내에 인간 Tfrc 정점 도메인을 발현시켰다; 생성된 키메라 TfR을 내인성 프로모터의 통제 하에 체내에서 발현시켰다. 본원에 전체가 참조로 편입된 국제 특허 출원 번호 PCT/US2018/018302에 기재된 바와 같이, C57Bl6 마우스를 사용하여 단일 세포 배아로 전핵 미세주입을 통해, 이어서 가짜 임신한 암컷에게 배아 이식을 통해 인간 정점 TfR 마우스 계통의 녹-인을 생성하였다. 구체적으로, Cas9, 단일 가이드 RNAs 및 공여체 DNA를 상기 배아에 유입시켰다. 상기 공여체 DNA는 마우스에서 발현에 최적화된 코돈이었던 인간 정점 도메인 코딩 서열을 포함한다. 상기 정점 도메인 코딩 서열의 측접에 좌측 및 우측 상동 아암(arm)을 두었다. 상기 정점 도메인이 제4 마우스 엑손 뒤에 삽입되고, 제9 마우스 엑손에 의해 3' 말단에 즉시 측접되도록 공여자 서열을 설계하였다. 상기 배아를 받은 암컷의 자손에서 나온 창시자 숫컷에서 종자를 받아 야생형 암컷이 태어나도록 하여 F1 이종접합성 마우스를 생성하였다. 후속으로, F1 생성 이종접합성 마우스의 번식을 통해 동종접합성 마우스를 생성하였다.
PK 분석을 위해, 6 내지 8 주령 암컷 hTfRms/hu KI 마우스에 C-말단 Fv 구조를 갖는 BACE1-Tau 이중특이적 단백질(표 13에 기재된 바와 같은 구성체 24), 하나의 Fc 폴리펩타이드에 융합된 scFv를 함유한 C-말단 scFv를 갖는 BACE1-Tau 이중특이적 단백질(표 14에 기재된 바와 같은 구성체 46), 각 Fc 폴리펩타이드에 융합된 scFv를 함유한 C-말단 scFv 구조를 갖는 BACE1-Tau 이중특이적 단백질(표 14에 기재된 바와 같은 구성체 62), 항-RSV 음성 대조군 항체(Ab122), 항-Tau 1C7 항체(항-Tau), 또는 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 항-Tau 항체(ATV:Tau)를 정맥내로 10 mg/kg 투여하였다. 도 6a에 명시된 시점에 하악 출혈에서 생전의 혈장을 채집하였다. EDTA 혈장 튜브에 혈액을 수집하고, 5분 동안 14,000rpm으로 회전시킨 후, 후속적인 분석을 위해 혈장을 단리하였다.
도 6a 및 6b에서 나타낸 바와 같이, hTfRms/hu KI 마우스 모델에서 검사한 각각의 BACE1-Tau 이중특이적 단백질은 TfR 결합 및 표적-매개 청소능으로 인해 항-RSV 음성 대조군 항체(Ab122) 또는 항-Tau 1C7보다 더 빠른 청소능을 나타내었고, TfR-결합 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 대조군 항-Tau 항체의 2배 내의 허용가능한 청소능 값을 가졌다.
PS19/hTfR ms/hu KI 마우스 PK 평가
PS19/TfRms/hu KI 마우스의 체내에서 또한 추가적인 구성체의 약동학적 특성을 평가하였다. PS19 마우스를 TfRms/hu KI 마우스로 교배시켜 PS19 HEMI(반접합성) TfRms/hu HOM(동종접합성) 마우스의 콜로니를 생성함으로써, PS19/TfRms/hu KI 마우스를 생성하여 쥣과 Tfrc 유전자와, 서열번호:398의 서열과 관련한 아미노산 치환 P272S를 포함하는 돌연변이체 인간 타우 단백질을 인코딩하는 돌연변이체 타우 유전자 내에서 인간 Tfrc 정점 도메인을 발현시켰다. 숫컷 PS19 HEMI TfRms/hu KI HOM 마우스를 암컷 TfRms/hu HOM 마우스에 교배시켜 콜로니를 유지시켰다.
꼬리 정맥을 통해 PS19/TfRms/hu KI 마우스에 50 mg/kg을 1회 전신 투여하였다. PBS로 관류하기 전에, 심장 천자를 통해 EDTA 혈장 튜브에 혈액을 수집하고, 5분 동안 14,000rpm으로 회전시켰다. 그러고 나서, 후속적인 PK/PD 분석을 위해, 혈장을 단리하였다. 관류 후 뇌를 추출하고, 균질화를 위해 PBS(PK용) 또는 5 M GuHCl(PD용)에서 1% NP-40의 조직 중량당 10x로 뇌 반구를 단리하였다.
일반적인 인간 Ig 샌드위치 ELISA를 사용하여 마우스 혈장 및 뇌 용해물 중 총 항체 농도를 정량화하였다. 384-웰 MaxiSorp 플레이트를 1 μg/mL 항-huFc 당나귀 다클론성(Jackson Immunoresearch)으로 밤새 코팅하였다. 희석된 혈장 또는 NP-40 뇌 용해물과 함께 배양한 후, 검출 시약으로 HRP에 접합된 항-huFc 당나귀 항체(Jackson Immunoresearch)를 첨가하였다. 5-파라미터 로지스틱 회귀를 사용하여, 3배 희석을 사용한 2 nM에서 2.7 pM까지의 각 개별 분자에 대한 표준 곡선을 적합화하였다. 구성체 28, 46, 62 및 75 내지 77의 약동학적 특성을 도 7a 내지 7i에 나타내었다.
인간 IgG ELISA, BACE1 항원 포획 및 타우 항원 포획 ELISAs
하기의 3가지 샌드위치 ELISA 포맷을 사용하여 마우스 혈장 중 항체 농도를 정량화하였다: 항-huFc, BACE1 항원 포획, 및 타우 항원 포획. 1 μg/mL 항-huFc 당나귀 다클론성(Jackson Immunoresearch), 2 μg/mL huBACE1(R&D System), 또는 1 μg/mL 재조합 huTau 중 하나로 384 내지 웰 MaxiSorp 플레이트를 밤새 코팅하였다. CEPTER Biopartners에 의해, E. 콜리 BL21(DE3) 세포에서 전장(441개 아미노산) 재조합 tau (r-tau)를 생산하였다. 원래 정제 중에 절단 및 제거된 His6-Smt3 태그 (서열 번호: 575로 개시된 "His6")로 r-tau를 생산하였다.
희석된 혈장과 함께 배양한 후, 모든 ELISA 포맷에서 HRP에 접합된 항-huFc 당나귀 항체(Jackson Immunoresearch)를 검출 시약으로 사용하였다. 5-파라미터 로지스틱 회귀를 사용하여, 4배 희석을 사용한 4nM에서 0.97pM까지의 각 개별 분자에 대한 표준 곡선을 적합화하였다. Pearson 상관 계수와 함께 기울기를 계산하기 위해 선형 회귀를 사용하여 데이터를 적합화할 때 사용된 GraphPad Prism 및 소프트웨어에서 상관관계 그래프를 구성하였다. 도 4a 및 4b에 나타낸 바와 같이, Fc 검출과 함께 BACE1 (도 4c 및 4d) 및 Tau(도 4e 및 4f) 항원 포획 사이의 강한 상관관계는 분자가 약동학적 시간 경과 동안 대체로 온전함을 명시하였다.
실시예 11. 열 안정성
DynaPro 플레이트 판독기 III(Wyatt Technology)로 동적 광 산란(DLS) 측정치를 수집하였다. pH 7.4의 PBS에서 1.0 mg/mL의 샘플을 준비하였고, 온도를 0.25℃/분의 속도로 40℃에서 80℃로 계속해서 급강하했다. 1 초 획득 시간을 갖는 10 DLS 획득으로 각 측정치를 수집하였다. 레이저 전원을 20%로 설정하였다. 하기 표 21에서 나타낸 바와 같이, 동력학 V7.8.2.18을 사용해 데이터를 분석하여 Tonset 및 Tagg 값을 결정하였다.
Figure pct00025
실시예 12. CHO-huAPP 세포의 항체 처리 및 ELISA에 의한 Aβ40 정량화
10% FBS가 보충된 100 μL/웰 DMEM/F12 배지에서 조직 배양-처리된 96-웰 플레이트(Thermo Sci Nunclon Delta Surface) 상에 CHOK1-huAPP 세포(15,000/웰)를 플레이팅하였다. 플레이팅 후, 37℃, 5% CO2에서 세포를 밤새 회수하였다. 처리를 위해, 배지에서 우선 항체를 각각 1000 내지 0.06nM(4배 희석) 및 1μM 으로 연속적으로 희석하였다. 상기 배지는 각 조건마다 이중 웰들을 갖는 100μL 희석된 처리로 온전히 대체하였다. 이어서 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 세포를 보관하였다. 24시간 처리 후, Aβ40 측정을 위해 배지를 수집하였다. Cisbio Aβ1-40 ELISA 키트(Cisbio #62B40PEG)에 따라서, 인간 Aβ1-40(인간 뉴런 배양물에서 유래)의 측정을 수행하였다. 상기 키트는 FRET 공여체 및 수용체 쌍으로 작용하는 2개의 항-Aβ1-40 항체를 제공하였다: 한 항체는 Eu3+-크립테이트(FRET 공여체)로 표지하였고, 다른 항체는 XL-665(FRET 수용체)로 표지하였다. 두 항체 모두 배지 5μL와 함께 배양하고, 인간 뉴런 배양물에서 수확한 후, 4℃에서 24시간 동안 PerkinElmer OptiPlate 384에 넣어 두었다. 그러고 나서, 플레이트를 판독하고, 665 nm/620 nm 비를 통해 Aβ1-40 농도를 계산하였다.
도 8a 및 8b에서 나타낸 바와 같이, Clone35.23.4:1C7-1C7에 융합된 2H8의 모든 버전은 미처리된 대조군과 비교하여 용량-의존 방식으로 인간 Aβ를 감소시켰다. 대조군 IgG(Ab122)는 Aβ 감소에 어떤 영향도 미치지 않았다. 선 그래프는 평균 ± SEM를 나타내고, n= 2개의 독립적인 실험이었다.
실시예 13. PS19/TfR ms/hu KI 마우스에서 Aβ40의 정량화
꼬리 정맥을 통해 PS19/TfRms/hu KI 마우스에 50mg/kg을 1회 전신 투여하였다. 관류 후 뇌를 추출하고, 균질화를 위해 PBS(PK용) 또는 5 M GuHCl(PD용)에서 1% NP-40의 조직 중량 당 10x로 뇌반구를 단리하였다.
샌드위치 ELISA를 사용하여, 뇌 용해물 및 CSF 중 마우스 Aβ40 수준을 측정하였다. 384 내지 웰 MaxiSorp 플레이트를 Aβ40 펩타이드의 C-말단에 특이적인 다클론성 포획 항체(Millipore #ABN240)로 밤새 코팅하였다. ELISA 플레이트 상에서 카세인-희석된 구아니딘 뇌 용해물을 추가로 1:2로 희석하면서, 동시에 검출 항체, 바이오틴화된 M3.2를 첨가하였다. 1:20 희석에서 CSF를 분석하였다. 스트렙타비딘-HRP에 이어 TMB 기질을 첨가하기 전에 밤새 4℃로 샘플을 배양하였다. 4개-파라미터 로지스틱 회귀를 사용하여 표준 곡선, 0.78 - 50 pg/mL msAβ40을 적합화하였다. 도 9a 내지 9e는 구성체 28, 46, 62, 75, 76, 또는 77의 정맥내 주사 이후 PS19/hTfRms/hu KI 마우스에서 뇌 및 CSF Aβ40의 정량화를 보여준다. 상기 구성체는 미처리된 대조군과 비교하여 인간 Aβ를 감소시켰다. 대조군 IgG (Ab122)는 Aβ 감소에 아무런 영향도 미치지 않았다.
표(예를 들어, 표 9)에 기재된 각 클론에 대한 아미노산 치환은, 차이가 있을 경우, 서열 목록에 제시된 서열에서 발견되는 아미노산보다 상기 클론의 레지스터 위치에 있는 아미노산 치환에 영향을 미친다.
본 명세서에 설명된 실시예 및 실시형태는 단지 예시적인 목적들을 위한 것이고, 그에 비추어 다양한 수정들 또는 변경들이 당업자에게 제안될 것이며, 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항들의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 서열 수탁 번호의 서열은 본원에 참조로 포함된다.
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SEQUENCE LISTING <110> DENALI THERAPEUTICS INC. <120> ENGINEERED BISPECIFIC PROTEINS <130> 102342-002210PC-1148934 <140> PCT/US2019/046705 <141> 2019-08-15 <150> 62/765,095 <151> 2018-08-16 <160> 575 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 217 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 169 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Ser 145 150 155 160 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 165 170 175 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val 180 185 190 Phe Ser Cys Ser Val Met His 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 238 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 165 170 175 Val Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val 180 185 190 Phe Ser Cys Ser Val Met His 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Synthetic polypeptide <400> 244 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Trp Gly Thr Val Trp Gly Thr 145 150 155 160 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 165 170 175 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Asn Trp Gln Gln Gly Tyr Val 180 185 190 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 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Synthetic peptide <400> 375 Ala Ser Thr Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser <210> 376 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 376 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 15 <210> 377 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 377 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid <400> 399 Val Pro Pro Xaa Met 1 5 <210> 400 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 400 Ser Leu Thr Ser 1 <210> 401 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 401 Arg Thr Val Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 402 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 402 Ala Ser Thr Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 403 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 403 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 1 5 <210> 404 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 404 Asp Val Arg Tyr Glu Trp Gln Leu 1 5 <210> 405 <211> 8 <212> PRT 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Claims (93)

  1. 단백질로서,
    (a) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합된 제1 Fc 폴리펩티드;
    (b) 제2 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 가변 단편 (scFv)에 N-말단에서 융합된 제2 Fc 폴리펩티드로서, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩티드; 및
    (c) 상기 Fd 부분과 쌍을 이루어 상기 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 형성하는 경쇄 폴리펩티드를 포함하되;
    상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는, 단백질.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 항원 및 제2 항원은 동일한 항원인, 단백질.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 항원 및 제2 항원은 상이한 항원인, 단백질.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 제1 링커를 통해 scFv에 융합되는, 단백질.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 제1 링커는 그 길이가 1 내지 20개의 아미노산인, 단백질.
  6. 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 제1 링커는 GGGGS (G4S) 링커 (서열번호: 371), GGGGSGGGGS ((G4S)2) 링커 (서열번호: 372), GGGGSGGGGSGGGGS ((G4S)3) 링커 (서열번호: 373), 또는 GGGGSGGGGSGGGG ((G4S)2-G4) 링커 (서열번호: 389)를 포함하는, 단백질.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 제2 링커를 통해 연결된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하고, 상기 scFv의 배향은 VL 영역―제2 링커―VH 영역인, 단백질.
  8. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 제2 링커를 통해 연결된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하고, 상기 scFv의 배향은 VH 영역―제2 링커―VL 영역인, 단백질.
  9. 청구항 7 또는 8에 있어서, 상기 제2 링커는 그 길이가 10 내지 25개의 아미노산인, 단백질.
  10. 청구항 7 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 링커는 (G4S)3 링커 (서열번호: 373), RTVAGGGGSGGGGS (RTVA(G4S)2) 링커 (서열번호: 401), RTVAGGGGSGGGGSGGGGS (RTVA(G4S)3) 링커 (서열번호: 374), ASTKGGGGSGGGGS (ASTK(G4S)2) 링커 (서열번호: 402), 또는 ASTKGGGGSGGGGSGGGGS (ASTK(G4S)3) 링커 (서열번호: 375)를 포함하는, 단백질.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 사슬간 디설파이드 브릿지를 포함하는, 단백질.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 카밧 가변 도메인 넘버링에 따라 위치 VH44 및 VL100 각각에 시스테인을 포함하는, 단백질.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 scFv는 위치 VH44와 VL100에서 시스테인 사이에 디설파이드 결합을 포함하는, 단백질.
  14. 단백질로서,
    (a) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합되고, 제2 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역에 C-말단에서 융합된 제1 폴리펩티드;
    (b) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합되고, (a)에서 언급된 제1 중쇄 가변 영역 또는 제1 경쇄 가변 영역의 다른 것에 C-말단에서 융합된 제2 Fc 폴리펩티드로서,
    상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 함께 상기 제2 항원에 특이적으로 결합하는 Fv 단편을 형성하고 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 Fc 이량체를 형성하는, 제2 Fc 폴리펩티드; 및
    (c) (a)과 (b)에서 언급된 각각의 Fd 부분과 쌍을 이루어 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 형성하는 경쇄 폴리펩티드로서,
    상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는, 단백질.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 제1 항원 및 제2 항원은 동일한 항원인, 단백질.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 제1 항원 및 제2 항원은 상이한 항원인, 단백질.
  17. 청구항 14 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 중쇄 가변 영역에 융합되고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 경쇄 가변 영역에 융합되는, 단백질.
  18. 청구항 14 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 경쇄 가변 영역에 융합되고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 Fv 단편의 중쇄 가변 영역에 융합되는, 단백질.
  19. 청구항 14 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a)와 (b)에서 언급된 Fd 부분은 동일한 서열을 포함하는, 단백질.
  20. 청구항 14 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 제1 링커를 통해 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역에 C-말단에서 융합되는, 단백질.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 제1 링커는 그 길이가 1 내지 20개의 아미노산인, 단백질.
  22. 청구항 20 또는 21에 있어서, 상기 제1 링커는 G4S 링커 (서열번호: 371), (G4S)2 링커 (서열번호: 372), (G4S)3 링커 (서열번호: 373), 또는 (G4S)2-G4 링커 (서열번호: 389)를 포함하는, 단백질.
  23. 단백질로서,
    (a) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합된 제1 Fc 폴리펩티드;
    (b) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab의 Fd 부분에 N-말단에서 융합되는 제2 Fc 폴리펩티드로서, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩티드; 및
    (c) (a)과 (b)에서 언급된 각각의 Fd 부분과 쌍을 이루어 제1 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 형성하는 경쇄 폴리펩티드를 포함하되;
    상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합되고; 그리고
    상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는, 단백질.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 제1 항원 및 제2 항원은 동일한 항원인, 단백질.
  25. 청구항 23에 있어서, 상기 제1 항원 및 제2 항원은 상이한 항원인, 단백질.
  26. 청구항 23 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합되는, 단백질.
  27. 청구항 23 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합되는, 단백질.
  28. 청구항 23 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 각각은 제2 항원에 특이적으로 결합하는 scFv에 C-말단에서 융합되는, 단백질.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드에 융합된 scFv는 동일한 서열을 포함하는, 단백질.
  30. 청구항 23 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 제1 링커를 통해 scFv에 융합되는, 단백질.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 제1 링커는 그 길이가 1 내지 20개의 아미노산인, 단백질.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 제1 링커는 G4S 링커 (서열번호: 371), (G4S)2 링커 (서열번호: 372), (G4S)3 링커 (서열번호: 373), 또는 (G4S)2-G4 링커 (서열번호: 389)를 포함하는, 단백질.
  33. 청구항 23 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 제2 링커를 통해 연결된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하고, 상기 scFv의 배향은 VL 영역―제2 링커―VH 영역인, 단백질.
  34. 청구항 23 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 제2 링커를 통해 연결된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하고, 상기 scFv의 배향은 VH 영역―제2 링커―VL 영역인, 단백질.
  35. 청구항 33 또는 34에 있어서, 상기 제2 링커는 그 길이가 10 내지 25개의 아미노산인, 단백질.
  36. 청구항 33 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 링커는 (G4S)3 링커 (서열번호: 373), RTVA(G4S)2 링커 (서열번호: 401), (RTVA(G4S)3) 링커 (서열번호: 374), ASTK(G4S)2 링커 (서열번호: 402), 또는 ASTK(G4S)3 링커 (서열번호: 375)를 포함하는, 단백질.
  37. 청구항 23 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 사슬간 디설파이드 브릿지를 포함하는, 단백질.
  38. 청구항 23 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 카밧 가변 도메인 넘버링에 따라 위치 VH44 및 VL100 각각에 시스테인을 포함하는, 단백질.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 scFv는 위치 VH44와 VL100에서 시스테인 사이에 디설파이드 결합을 포함하는, 단백질.
  40. 청구항 23 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a)와 (b)에서 언급된 Fd 부분은 동일한 서열을 포함하는, 단백질.
  41. 청구항 1 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는, 단백질.
  42. 청구항 1 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는, 단백질.
  43. 청구항 1 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 둘 다는 변형된 CH3 도메인을 포함하고 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는, 단백질.
  44. 청구항 41 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 415, 416, 및 421을 포함하는 아미노산 위치의 세트에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 치환을 포함하는 변형된 CH3 도메인을 포함하는, 단백질.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 변형된 CH3 도메인은 EU 넘버링에 따라 380번 위치에 Glu, Leu, Ser, Val, Trp, Tyr, 또는 Gln; 384번 위치에 Leu, Tyr, Phe, Trp, Met, Pro, 또는 Val; 386번 위치에 Leu, Thr, His, Pro, Asn, Val, 또는 Phe; 387번 위치번 위치에 Val, Pro, Ile, 또는 산성 아미노산; 388번 위치에 Trp; 389번 위치에 지방족 아미노산, Gly, Ser, Thr, 또는 Asn; 390번 위치에 Gly, His, Gln, Leu, Lys, Val, Phe, Ser, Ala, Asp, Glu, Asn, Arg, 또는 Thr; 413번 위치에 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr, Pro, Ile, 또는 His; 415번 위치에 Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, 또는 Arg; 416번 위치에 Thr, Arg, Asn, 또는 산성 아미노산; 및/또는 421번 위치에 방향족 아미노산, His, 또는 Lys를 포함하는, 단백질.
  46. 청구항 41 내지 45에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416, 및 421로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 2개의 치환을 포함하는, 단백질.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 위치에 대한 치환을 포함하는, 단백질.
  48. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 380, 391, 392, 및 415를 포함하는 위치에서 1, 2, 3, 또는 4개의 치환을 추가로 포함하는, 단백질.
  49. 청구항 44 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 EU 넘버링에 따라 414, 424, 및 426을 포함하는 위치에서 1, 2, 또는 3개의 치환을 추가로 포함하는, 단백질.
  50. 청구항 44 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 388번 위치에 Trp를 포함하는, 단백질.
  51. 청구항 44 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 421번 위치번 위치에 방향족 아미노산을 포함하는, 단백질.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 421번 위치에 방향족 아미노산은 Trp 또는 Phe인, 단백질.
  53. 청구항 44 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 위치를 포함하는, 단백질: 380번 위치는 Trp, Leu, 또는 Glu이고; 384번 위치는 Tyr 또는 Phe이고; 386번 위치는 Thr이고; 387번 위치는 Glu이고; 388번 위치는 Trp이고; 389번 위치는 Ser, Ala, Val, 또는 Asn이고; 390번 위치는 Ser 또는 Asn이고; 413번 위치는 Thr 또는 Ser이고; 415번 위치는 Glu 또는 Ser이고; 416번 위치는 Glu이고; 그리고 421번 위치는 Phe인, 단백질.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 다음으로부터 선택된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 위치를 포함하는, 단백질: 380번 위치는 Trp, Leu, 또는 Glu이고; 384번 위치는 Tyr 또는 Phe이고; 386번 위치는 Thr이고; 387번 위치는 Glu이고; 388번 위치는 Trp이고; 389번 위치는 Ser, Ala, Val, 또는 Asn이고; 390번 위치는 Ser 또는 Asn이고; 413번 위치는 Thr 또는 Ser이고; 415번 위치는 Glu 또는 Ser이고; 416번 위치는 Glu이고; 그리고 421번 위치는 Phe인, 단백질.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 아래와 같은 11개의 위치를 포함하는, 단백질: 380번 위치는 Trp, Leu, 또는 Glu이고; 384번 위치는 Tyr 또는 Phe이고; 386번 위치는 Thr이고; 387번 위치는 Glu이고; 388번 위치는 Trp이고; 389번 위치는 Ser, Ala, Val, 또는 Asn이고; 390번 위치는 Ser 또는 Asn이고; 413번 위치는 Thr 또는 Ser이고; 415번 위치는 Glu 또는 Ser이고; 416번 위치는 Glu이고; 그리고 421번 위치는 Phe인, 단백질.
  56. 청구항 54 또는 55에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 아미노산 111 내지 217에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 CH3 도메인을 갖는, 단백질.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  58. 청구항 56에 있어서, 상기 서열번호:4 내지 29, 101 내지 164, 및 239 내지 252 중 임의의 하나의 EU 인덱스 380번 위치, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 413, 414, 415, 416, 421, 424 및 426에 상응하는 위치 중 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개에 대한 잔기는 결실되거나 치환되지 않는, 단백질.
  59. 청구항 41 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 트랜스페린 수용체의 정점 도메인에 결합하는, 단백질.
  60. 청구항 41 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트랜스페린 수용체에 대한 단백질의 결합은 트랜스페린 수용체에 대한 트랜스페린의 결합을 실질적으로 억제하지 않는, 단백질.
  61. 청구항 41 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 각각은 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형을 함유하는, 단백질.
  62. 청구항 61에 있어서, EU 넘버링에 따라, 상기 Fc 폴리펩티드 중 하나는 T366W 치환을 가지고 다른 Fc 폴리펩티드는 T366S, L368A, 및 Y407V 치환을 갖는, 단백질.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드는 T366S, L368A, 및 Y407V 치환을 함유하고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 T366W 치환을 함유하는, 단백질.
  64. 청구항 62에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드는 T366W 치환을 함유하고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 T366S, L368A, 및 Y407V 치환을 함유하는, 단백질.
  65. 청구항 1 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 천연 FcRn 결합 부위를 포함하는, 단백질.
  66. 청구항 41 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 FcRn 결합을 변경시키는 변형을 포함하는, 단백질.
  67. 청구항 41 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함하는, 단백질.
  68. 청구항 67에 있어서, 상기 효과기 기능을 감소시키는 변형은 EU 넘버링에 따라 234번 위치에 Ala 및 235번 위치에 Ala의 치환인, 단백질.
  69. 청구항 67에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드 둘 다는 L234A 및 L235A 치환을 포함하는, 단백질.
  70. 청구항 41 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 혈청 반감기를 연장시키는 천연 Fc 서열에 대한 변형을 포함하는, 단백질.
  71. 청구항 70에 있어서, 상기 변형은 EU 넘버링에 따라 252번 위치에 Tyr, 254번 위치에 Thr, 및 256번 위치에 Glu의 치환을 포함하는, 단백질.
  72. 청구항 70에 있어서, 상기 변형은 EU 넘버링에 따라 428번 위치에 Leu 및 434번 위치에 Ser의 치환을 포함하는, 단백질.
  73. 청구항 70에 있어서, 상기 변형은 EU 넘버링에 따라 434번 위치에 Ser 또는 Ala의 치환을 포함하는, 단백질.
  74. 청구항 41 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드는 효과기 기능을 갖지 않는, 단백질.
  75. 청구항 1 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 상응하는 야생형 Fc 폴리펩티드와 비교하여 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 90%, 92%, 또는 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는, 단백질.
  76. 청구항 75에 있어서, 상기 상응하는 야생형 Fc 폴리펩티드는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc 폴리펩티드인, 단백질.
  77. 청구항 1 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 및 제2 Fc 폴리펩티드는 서열번호:165 내지 238, 253 내지 370, 및 377 내지 388 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  78. 청구항 1 내지 77 중 어느 한 항의 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  79. 청구항 1 내지 77 중 어느 한 항의 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
  80. 청구항 79의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  81. 청구항 79의 폴리뉴클레오티드 또는 청구항 80의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  82. 대상체를 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 77 중 어느 한 항의 단백질 또는 청구항 78의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  83. 비-인간 형질전환 동물로서, (a) 하기를 포함하는 키메라 TfR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산: (i) 서열번호:392에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 정점 도메인 및 (ii) 동물의 천연 TfR 폴리펩티드의 트랜스페린 결합 부위, 및 (b) 돌연변이체 미세소관 관련된 단백질 타우 (MAPT) 유전자의 이식유전자를 포함하되, 상기 키메라 TfR 폴리펩티드 및/또는 타우 단백질은 동물의 뇌에서 발현되는, 비-인간 형질전환 동물.
  84. 청구항 83에 있어서, 상기 정점 도메인은 서열번호:392의 아미노산 서열을 포함하는, 동물.
  85. 청구항 83에 있어서, 상기 정점 도메인은 서열번호:393, 서열번호:394, 또는 서열번호:395의 아미노산 서열을 포함하는, 동물.
  86. 청구항 83 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 TfR 폴리펩티드는 서열번호:396에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 동물.
  87. 청구항 83 내지 86 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물은 동일한 종의 상응하는 야생형 동물의 동일한 조직에서 TfR의 발현 수준의 20% 이내에서 뇌, 간, 신장, 또는 폐 조직에서 키메라 TfR 폴리펩티드의 수준을 발현시키는, 단백질.
  88. 청구항 83 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물은 동일한 종의 상응하는 야생형 동물에서 적혈구 수, 헤모글로빈의 수준, 또는 적혈구용적률의 수준의 20% 이내의 적혈구 수, 헤모글로빈의 수준, 또는 적혈구용적률의 수준을 포함하는, 동물.
  89. 청구항 83 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정점 도메인을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호:397에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는, 동물.
  90. 청구항 83 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물은 키메라 TfR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산에 대해 동종접합성 또는 이종접합성인, 동물.
  91. 청구항 83 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 TfR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산은 동물에 존재하는 내인성 TfR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산을 대체하는, 동물.
  92. 청구항 83 내지 91 중 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이체 MAPT 유전자는 서열번호:398의 서열에 대해 아미노산 치환 P272S를 포함하는 돌연변이체 인간 타우 단백질을 인코딩하는, 동물.
  93. 청구항 83 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물은 마우스 또는 랫트인, 동물.
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