KR20210052097A - 보툴리늄 독소 또는 이의 염을 포함하는 자궁 내막의 혈류량 증진용 조성물 - Google Patents
보툴리늄 독소 또는 이의 염을 포함하는 자궁 내막의 혈류량 증진용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
보툴리늄 독소(Botulinium toxin) 또는 이의 염을 포함하는 자궁 내막의 혈류량 증진용 조성물, 착상능 증진용 조성물 및 보툴리늄 독소(Botulinium toxin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 난임 또는 불임증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물들은 자궁 내막에 도포하는 것만으로도 자궁내막 혈류량 증가를 유도할 뿐만 아니라 배아 착상능을 증진시킬 수 있는 바, 난임 또는 불임증 환자들 중 특히 배아 착상에 반복적으로 실패하여 어려움을 겪는 환자들에게 도움이 될 수 있다.
나아가, 기존에 미용의 목적으로 인체에 널리 적용되고 있는 물질인 보툴리늄 독소를 포함하는 바, 인체 독성과 관련된 연구 기간을 단축시킬 수 있어, 경제적, 산업적인 측면에서 매우 유용한 발명이다.
나아가, 기존에 미용의 목적으로 인체에 널리 적용되고 있는 물질인 보툴리늄 독소를 포함하는 바, 인체 독성과 관련된 연구 기간을 단축시킬 수 있어, 경제적, 산업적인 측면에서 매우 유용한 발명이다.
Description
보툴리늄 독소 또는 이의 염을 포함하는 자궁 내막의 혈류량 증진용 조성물에 관한 것이다.
난임 인구의 증가로 시험관 아기 시술이 비교적 활발하게 이루어지고 있으나, 성공률은 50%를 넘지 못하는 수준이다. 시험관 아기 시술 성공률 향상을 위하여 많은 연구자들이 노력하고 있지만 질 좋은 배아를 이식함에도 불구하고 임신에 성공하지 못하는 반복적인 착상의 실패와 착상 및 임신 과정에 필요한 적절한 환경을 제공하기 어려운 얇은 자궁 내막은 여전히 시험관 아기 시술의 풀지 못 한 과제(Unmet Needs)로 남아있다. 착상에 성공한다 할지라도 습관적으로 유산이 일어나는 습관성 유산 역시 자궁내막 요인으로 인한 임신 실패라고 할 수 있다.
이를 해결하기 위하여 많은 연구자들이 여러 물질들을 실험적으로 적용해보고 있으나, 기전이 확실하게 밝혀지거나 효과가 입증된 물질은 없는 상태이다. 따라서 안전하고 효과가 입증된 물질의 개발 및 발견이 절실하게 요구되고 있는 실정이다.
일 양상은 보툴리늄 독소(Botulinium toxin) 또는 이의 염을 포함하는 자궁 내막의 혈류량 증진용 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 보툴리늄 독소(Botulinium toxin) 또는 이의 염을 포함하는 착상능 증진용 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 보툴리늄 독소(Botulinium toxin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 난임 또는 불임증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 약학적 조성물을 난임 또는 불임증을 보유한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 불임 또는 난임증의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 보툴리늄 독소(Botulinium toxin) 또는 이의 염을 포함하는 자궁 내막의 혈류량 증진용 조성물을 제공한다.
상기 보툴리늄 독소는 클로스트리디움 보툴리늄 세균이 만드는 신경독 단백질이다. 클로스트리디움 속은 127 종 이상이며, 형태 및 기능에 따라 구분된다. 혐기성, 그람 양성 박테리아 클로스트리디움 보툴리늄(Clostridium botulinum)은 사람 및 동물에서 보툴리즘이라는 신경마비 질환을 일으키는, 강력한 폴리펩티드 신경독인, 보툴리늄 독을 생산한다.
상기 보툴리늄 독소는 타입-특이적인 항체로 중화하여 구별되는 것인 세로타입(serotype) A, B, C1, D, E, F 및 G의 보툴리늄 독소로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 보툴리늄 독소일 수 있고, 구체적으로 보툴리늄 독소 A일 수 있다.
상기 보툴리늄 독소 A는 사람에게 알려진 가장 치명적인 천연 생물학제 중 하나로서, 상업적으로 입수 가능한 보툴리늄 독소 타입 A(정제된 신경독 복합체)의 LD50은 약 50 피코그램이다(즉, 1 유닛(Unit)).
상기 보툴리늄 독소 1 유닛(U)은, 체중이 각각 18-20g인 암컷 스위스 웹스터 마우스(Swiss Webster mice)에 복강 내 주사를 통한 LD50로서 정의할 수 있다.
상기 보툴리늄 독소의 분자량은 알려진 보툴리늄 독소 세로타입 7가지 모두 약 150 kD이다. 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 보툴리늄 독소는 관련된 비독성 단백질과 함께 150 kD 보툴리늄 독소 단백질 분자를 포함하는 복합체로서 방출될 수 있다. 보툴리늄 독소 타입 A 복합체는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 900 kD, 500 kD 및 300 kD형으로 생성될 수 있다. 보툴리늄 독소 타입 B 및 C1은 700 kD 또는 500 kD 복합체로 생성될 수 있으며, 보툴리늄 독소 타입 D는 300 kD 및 500 kD 복합체로서 생성될 수 있다. 마지막으로, 보툴리늄 독소 타입 E 및 F는 약 300 kD 복합체로 생성될 수 있다. 상기 복합체들(즉, 분자량이 약 150 kD 보다 큰 것)은 비독성 적혈구응집소 단백질 및 비독소 및 비독성 비적혈구응집소 단백질을 포함할 수 있다. 이러한 두 가지 비독소 단백질(보툴리늄 독소 분자와 함께 관련 신경독 복합체를 포함하는)은 보툴리늄 독소 분자 변성에 대한 안정성 등을 제공할 수 있다.
상기 보툴리늄 독소는 천연으로부터 유래될 수도 있고, 공지의 유기 합성 방법을 이용하여 합성될 수도 있으며, 비단백질 화합물, 펩티드, 식물 유래 조직이나 세포의 추출물, 미생물(예를 들어 세균류 또는 진균류, 그리고 특히 효모)의 배양으로 얻어진 생산물일 수 있다.
구체적으로, 클로스트리디움 보툴리늄의 홀 A 종(Hall A strain)으로부터 ≥3 X 107 U/mg이고, A260/A278이 0.60 이하이고, 겔 전기영동에서 독특한 밴드 패턴을 보이는 특징을 가지는, 질 높은 결정형 보툴리늄 독소 타입 A를 얻을 수 있다. 공지의 산츠 프로세스(Shantz process)를 결정형 보툴리늄 독소 타입 A를 얻는데 이용할 수 있다. 보툴리늄 독소 타입 A 복합체는 적절한 배지에서 클로스트리디움 보툴리늄 타입 A를 배양한 혐기성 발효물로부터 분리 및 정제될 수 있다. 이러한 공지의 프로세스는 또한, 예를 들어: 분자량이 약 150 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 x 108 LD50 U/mg 이상인 보툴리늄 독소 타입 A를 정제하거나; 분자량이 약 156 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 x 108 LD50 U/mg 이상인 보툴리늄 독소 타입 B를 정제하거나; 분자량이 약 155 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 x 107 LD50 U/mg 이상인 보툴리늄 독소 타입 F를 정제하는 등의, 비독소 단백질들로부터 순수한 보툴리늄 독소들을 분리 및 획득에 사용할 수 있다.
상기 보툴리늄 독소 및/또는 보툴리늄 독소 복합체를 당업계에 공지된 화합물 제조업체로부터 상업적으로도 입수할 수 있으며, 순수한 보툴리늄 독소를 또한 사용할 수도 있다.
상기 용어 "염"이란, 일 양상에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미한다. 상기 화합물이 상대적으로 산성 관능기를 포함할 때, 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 염기를 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 염기 부가염을 얻을 수 있다. 상기 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민, 혹은 마그네슘의 염 또는 유사한 염이 포함된다. 상기 화합물이 상대적으로 염기성 관능기를 포함할 때, 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 산을 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 산 부가염을 얻을 수 있다. 상기 산 부가염은 염산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 탄산 수소 이온, 인산, 인산 1수소 이온, 인산 2수소 이온, 황산, 황산 수소 이온, 요오드화 수소산 또는 아인산 등의 무기산의 염, 그리고 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 안식향산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염을 들 수 있고, 나아가 아미노산(예를 들면 아르기닌 등)의 염 및 글루쿠론산 등의 유기산의 염도 포함된다.
상기 염은 산성 또는 염기성 부분을 포함하는 모체 화합물로부터 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 수중 또는 유기 용매 중 또는 이 2종의 혼합물 중에서, 이들 화합물의 유리산 또는 염기의 형태를 화학량론적으로 적량인 염기 또는 산과 반응시켜서 조제된다. 일반적으로 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 바람직하다.
상기 조성물은 자궁 내막의 혈관 형성을 증가시키며, 자궁 내막의 혈류량 또는 수용성을 증가시킬 수 있다.
상기 용어, "자궁내막 세포"는 자궁의 내벽을 덮은 점막에 위치한 세포로서, 수정란이 착상하고 발육하여 배아로 성장하고 태반을 형성하는 층을 의미한다.
상기 보툴리늄 독소 또는 이의 염은 자궁 내막의 혈관 형성 또는 배아 이식과 관련한 마커로서, Ccl7, Cyr61, Itgb3, Foxc1, Clec14a, Hif3a, Gpx1, Cd34, Lif, Itgb3, Stc2, Dll1, Cd160, Calca 및 Cd31으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 발현을 증가시킬 수 있다.
또한, 상기 보툴리늄 독소 또는 이의 염은 자궁 내막의 혈관 형성 또는 배아 이식과 관련한 마커로서, Ccbe1, Tgfbi, Stc1, Adra2b 및 Tbx4로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 발현을 감소시킬 수 있다.
상기 보툴리늄 독소 또는 이의 염의 조성물 내 농도는 0.01 내지 2 Unit, 구체적으로는 0.1 내지 1 Unit, 보다 구체적으로는 0.3 내지 0.7 Unit일 수 있다. 상기 보툴리늄 독소가 상기 농도 내일 때, 자궁 내막의 혈관 형성을 최대로 증가시켜, 자궁 내막의 혈류량 또는 수용성을 최대로 증가시킬 수 있다.
다른 양상은 보툴리늄 독소(Botulinium toxin) 또는 이의 염을 포함하는 착상능 증진용 조성물을 제공한다.
상기 "보툴리늄 독소", "염" 등은 전술한 범위에 포함될 수 있고, 구체적으로 상기 보툴리늄 독소는 타입-특이적인 항체로 중화하여 구별되는 것인 세로타입(serotype) A, B, C1, D, E, F 및 G의 보툴리늄 독소로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 보툴리늄 독소일 수 있고, 구체적으로 보툴리늄 독소 A일 수 있다.
또한, 상기 보툴리늄 독소 또는 이의 염의 조성물 내 농도는 0.01 내지 2 Unit, 구체적으로는 0.1 내지 1 Unit, 보다 구체적으로는 0.3 내지 0.7 Unit일 수 있다. 상기 보툴리늄 독소가 상기 농도 내일 때, 자궁 내막의 혈관 형성을 최대로 증가시켜, 자궁 내막의 혈류량 또는 수용성을 최대로 증가시킬 수 있고, 이에 따라 착상능을 최대로 증진시킬 수 있다.
상기 조성물은 자궁 내막의 혈관 형성을 증가시키며, 자궁 내막의 혈류량 또는 수용성을 증가시켜 착상능을 증진시킬 수 있다.
용어, "착상능 증진"은 난자와 정자의 결합으로 만들어진 수정란이 자궁에 착상하여 태아로 발육하는 과정이 촉진되는 것을 의미하는 것으로서, 구체적으로는 수정란이 자궁내막에 착상되는 과정을 촉진시키거나 착상 확률을 높여 임신을 촉진하는 것을 의미할 수 있다.
또한, 용어, "수정 배아"는 난자와 정자가 합쳐진 접합체(zygote)가 한 번 이상 세포분열을 하기 시작한 시기부터 하나의 완전한 개체가 되기 전까지의 발생 초기 단계를 의미하는 것을 의미하며, 구체적으로는 시험관내 수정 배아일 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 또한, 본 발명에서 용어, "착상"은 수정된 배아가 자궁내벽에 붙어 태아가 모체로부터 산소 및 영양분을 받을 수 있는 상태를 의미한다.
또 다른 양상은 보툴리늄 독소(Botulinium toxin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 난임 또는 불임증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 보툴리늄 독소는 타입-특이적인 항체로 중화하여 구별되는 것인 세로타입(serotype) A, B, C1, D, E, F 및 G의 보툴리늄 독소로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 보툴리늄 독소일 수 있고, 구체적으로 보툴리늄 독소 A일 수 있다.
또한, 상기 "보툴리늄 독소", "염" 등은 전술한 범위 내일 수 있으며, 상기 용어 "약학적으로 허용 가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
상기 약학적 조성물은 자궁 내막의 혈관 형성을 증가시켜 자궁 내막의 혈류량 또는 수용성을 증가시킴으로써 배아의 착상능을 증진시키는 것일 수 있다. 이에 따라, 배아 착상에 문제가 있는 난임 또는 불임증의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
상기 난임 또는 불임증은 자궁 내막의 손상, 자궁의 기능 저하, 습관성 유산, 원인 불명의 반복적인 착상 실패 및 얇은 자궁 내막으로 인한 착상 실패로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 의한 것일 수 있다.
상기 용어, "난임 또는 불임증"은 피임을 시행하지 않은 부부가 정상적인 부부관계에도 불구하고 1년 이내에 임신에 도달하지 못하는 것을 의미하는 것으로, 이에 제한된 것은 아니나 상기 난임 또는 불임증은 난자의 비착상(Nonimplantation of ovum) 또는 자궁에서 기원한 여성 난임 또는 불임증(Female infertility of uterine origin)일 수 있으며, 보다 구체적으로는, 자궁 내막의 손상, 자궁의 기능 저하, 습관성 유산, 원인 불명의 반복적인 착상 실패 및 얇은 자궁 내막으로 인한 착상 실패로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 의한 불임 또는 난임증일 수 있다.
상기 용어 "자궁내막의 손상"은 자궁수술, 결핵 감염, 물리적 손상 또는 자궁내막 감염 등의 원인에 의해 자궁내막의 전부 또는 일부 조직 구조의 정상적인 완전성의 파괴를 의미하는 것으로, "상처", "병변", "괴사" 및 "궤양" 등을 포함한다. 자궁내막이 손상되면 자궁 기능이 저하되어 배아가 착상될 수 없거나 비정상적 배아 발달을 야기할 수 있어, 난임 또는 불임증의 원인이 될 수 있다.
또한, 상기 용어 "습관성 유산"은 생식질병으로 임신한 여성의 2 내지 5%에 걸쳐 일어나는 것으로서, 임신 20 내지 28주 이내에 연달아 최소 세 번의 유산 시 습관성 유산으로 정의된다.
상기 용어 "예방"은 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 난임 또는 불임증을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 용어 "치료"는 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 난임 또는 불임증에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하여 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
구체적으로, 상기 담체는 예를 들어, 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres) 또는 나노 구형입자일 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 제제화될 경우에는 통상적으로 사용하는 윤활제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있고, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calciumcarbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있고, 점안제 형태로 제조 시 공지의 희석제 또는 부형제 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 기존 난임 또는 불임증 치료제와 병용 투여 즉, 종래에 알려져 있는 난임 또는 불임증 예방 또는 치료용 조성물과 혼합하여 제공될 수도 있다.
상기 약학적 조성물은 난임 또는 불임증 예방 또는 치료 효과를 가지는 공지의 조성물과 병행하여 투여할 수 있고, 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, "개체"란 난임 또는 불임증을 보유할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 생물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
일 양상에 있어서, 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택할 수 있다. 구체적으로는 피부 외용으로서 자궁 내막에 바르는 도포 형태로 투여할 수 있고, 자궁 내막에 주사의 형태로 직접 주입하는 것도 가능하다. 보다 구체적으로 상기 약학적 조성물은 개체의 자궁 내막에 도포되는 것일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 투여는 하루에 한 번 투여되는 것일 수도 있고, 수 회 나누어 투여되는 것일 수도 있다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율, 배설 속도, 질병 종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라 증감될 수 있다.
상기 보툴리늄 독소 또는 이의 염의 조성물 내 농도는 0.01 내지 2 Unit, 구체적으로는 0.1 내지 1 Unit, 보다 구체적으로는 0.3 내지 0.7 Unit일 수 있다. 상기 보툴리늄 독소가 상기 농도 내일 때, 자궁 내막의 혈관 형성을 최대로 증가시켜, 자궁 내막의 혈류량 또는 수용성을 최대로 증가시킬 수 있고, 이에 따라 착상능을 최대로 증진시켜 난임 또는 불임 치료 효과가 극대화될 수 있다.
또 다른 양상은 상기 약학적 조성물을 난임 또는 불임증을 보유한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 불임 또는 난임증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 "약학적 조성물", "난임 또는 불임증", "개체", "투여", "예방" 또는 "치료" 등의 용어들의 의미는 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 따른 자궁 내막의 혈류량 증진용 조성물, 착상능 증진용 조성물 또는 약학적 조성물은 자궁 내막에 도포하는 것만으로도 자궁내막 혈류량 증가를 유도하여 배아 착상능을 증진시킬 수 있는 바, 난임 또는 불임증 환자들 중 특히 배아 착상에 어려움을 겪는 환자들에게 도움이 될 수 있다.
나아가, 기존에 미용의 목적으로 인체에 널리 적용되고 있는 물질인 보툴리늄 독소를 유효성분으로 포함하는 바, 인체 독성과 관련된 연구 기간을 단축시킬 수 있어, 경제적, 산업적인 측면에서 매우 유용한 발명이다.
도 1은 쥐의 한쪽 자궁에는 BoTA를 처리하고 다른 한쪽 자궁에는 대조군인 Saline을 처리한 후 8일 후 양쪽 자궁 조직에서 RNA를 추출하여 RNA-seq을 진행한 결과를 나타낸 도로서, BoTA 처리 후 변화된 유전자의 리스트 중 Angiogenesis 관련 유전자들(A)과 배아 착상 관련 유전자들(B)이 변화된 것을 나타낸다(하향 조절(파란색) 및 상향 조절(빨간색)).
도 2는 도 1과 동일한 과정에서 진행한 RNA-seq 결과 중 자궁내막 수용성을 나타내는 유전자의 발현 패턴을 사람의 것(참고자료: Identification of gene expression changes associated with uterine receptivity in mice, Jia-Peng He et al. Frontiers in Physiology, 2019)과 비교하였을 때 비슷한 패턴을 보이는 것을 확인한 도로서, 하향 조절(초록색) 및 상향 조절(빨간색) 리스트에 기반한 DEG의 히트맵을 나타낸다. 유클리드 거리 측정법과 평균 연계 클러스터링 알고리즘이 사용되었다.
도 3은 도 1과 동일한 약물 처리 후 8일 후 양쪽 자궁 조직을 추출하여 섹션 (Area#1, #2, #3)을 진행하여 자궁내막 표면에서 혈관 형성 마커인 CD31 (빨간색)단백질의 발현 정도를 비교한 도로서, BoTA 처리 군에서 CD31 단백질 발현이 현저하게 높아진 것을 나타낸다.
도 4는 쥐의 한쪽 자궁에는 BoTA를 처리하고 다른 한쪽 자궁에는 대조군인 Saline을 처리한 후 7일 후 과배란유도 호르몬 주사, 10일 후 Fertile male과 mating 시킨 후 착상된 배아의 수를 비교한 도로서, BoTA 처리한 자궁 쪽에서 유의미하게 착상의 수가 증가한 것을 나타낸다.
도 2는 도 1과 동일한 과정에서 진행한 RNA-seq 결과 중 자궁내막 수용성을 나타내는 유전자의 발현 패턴을 사람의 것(참고자료: Identification of gene expression changes associated with uterine receptivity in mice, Jia-Peng He et al. Frontiers in Physiology, 2019)과 비교하였을 때 비슷한 패턴을 보이는 것을 확인한 도로서, 하향 조절(초록색) 및 상향 조절(빨간색) 리스트에 기반한 DEG의 히트맵을 나타낸다. 유클리드 거리 측정법과 평균 연계 클러스터링 알고리즘이 사용되었다.
도 3은 도 1과 동일한 약물 처리 후 8일 후 양쪽 자궁 조직을 추출하여 섹션 (Area#1, #2, #3)을 진행하여 자궁내막 표면에서 혈관 형성 마커인 CD31 (빨간색)단백질의 발현 정도를 비교한 도로서, BoTA 처리 군에서 CD31 단백질 발현이 현저하게 높아진 것을 나타낸다.
도 4는 쥐의 한쪽 자궁에는 BoTA를 처리하고 다른 한쪽 자궁에는 대조군인 Saline을 처리한 후 7일 후 과배란유도 호르몬 주사, 10일 후 Fertile male과 mating 시킨 후 착상된 배아의 수를 비교한 도로서, BoTA 처리한 자궁 쪽에서 유의미하게 착상의 수가 증가한 것을 나타낸다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 실험 방법
자궁내막 요인으로 인한 착상 및 임신 실패의 문제를 해결하기 위해서 보툴리늄 톡신 A(BoTA)를 자궁강내로 주입하여 이로 인한 자궁내막 혈관 형성의 증가를 확인하고자 하였다.
BoTA를 자궁내막 내 도포하는 형식으로 처리하였고, BoTA 처리 8일 후 혈관 신생 및 자궁내막 수용성 관련된 유전자들의 발현 정도를 판단하였다. 이를 위하여 쥐의 등쪽 부분을 절개하여 쥐의 양쪽 자궁 상단부를 드러나게 한 후 1cc 주사기를 이용하여 쥐의 한쪽 자궁에는 BoTA를 주입하고 다른 한쪽에는 대조군으로 Saline을 동일한 용량으로 주입하였다. 약물 주입 후 절개한 쥐의 등을 봉합 및 회복 후 8일 후에 양쪽 자궁 조직을 적출하여 추가 실험에 사용하였다. 이때, 모든 실험에 사용된 보툴리늄 톡신 A는 휴젤에서 무상 제공한 Botulax(botulinum toxin type A)이며, 약물 조성에 표기된 유닛 농도를 실험에도 동일하게 적용하였다. 사람의 피부에 적용 시 Saline 1cc에 보톡스 1유닛을 적용하는 것을 기준으로 하여, 본 실험에 사용된 BoTA 농도는 1cc에 0.5유닛, 1유닛, 2유닛을 적용하여 쥐의 자궁 강 내에 30ul의 용량을 주입하였다.
약물 주입 후 배아 착상에 대한 효능을 확인하기 위하여 BoTA/Saline 주입 후 7일 후 PMSG, 9일 후 hCG 주사 후, 10일 후 fertile male mouse와 mating, mating 후 12일째 되는 날 자궁 적출 후 착상된 배아의 수를 비교하여 BoTA의 착상에 대한 효능을 확인하였다.
2. 실험 결과
(1) 자궁강 내 BoTA 처리를 통한 혈관 신생 및 배아 착상 관련 유전자 발현의 변화
혈관 신생 및 배아 이식과 관련되어 차별되게 발현된 유전자들을 확인하기 위해, 대조군과 비교하여 BoTA 처리군에서 차별되게 발현된 573개의 유전자들을 유전자 온톨로지 별로 구분하였다. 이 중, 혈관 신생(GO:0001525, 표 1) 및 배아 이식(GO:0007566, 표 2)으로 분류하였다.
| Filter: 10 | Fold change | P-value | Description |
| Gene symbol |
BotoxDay8 /Control
Day3 |
BotoxDay8 /Control
Day3 |
|
| Ccl7 | 7.979 | 0.029 | chemokine (C-C motif) ligand 7 |
| Cyr61 | 4.683 | 0.004 | cysteine rich protein 61 |
| Itgb3 | 2.894 | 0.002 | integrin beta 3 |
| Foxc1 | 2.803 | 0.001 | forkhead box C1 |
| Clec14a | 2.779 | 0.034 | C-type lectin domain family 14, member a |
| Hif3a | 2.153 | 0.049 | hypoxia inducible factor 3, alpha subUnit |
| Gpx1 | 2.125 | 0.026 | glutathione peroxidase 1 |
| Cd34 | 2.047 | 0.038 | CD34 antigen |
| Ccbe1 | 0.448 | 0.018 | collagen and calcium binding EGF domains 1 |
| Tgfbi | 0.326 | 0.015 | transforming growth factor, beta induced |
| Filter: 4. | Fold change | P-value | Description |
| Gene symbol | BotoxDay8 /ControlDay3 | BotoxDay8 /ControlDay3 | |
| Lif | 4.021 | 0.008 | leukemia inhibitory factor |
| Itgb3 | 2.894 | 0.002 | integrin beta 3 |
| Stc2 | 2.522 | 0.033 | stanniocalcin 2 |
| Stc1 | 0.447 | 0.018 | stanniocalcin 1 |
도 1(표 1 및 2)에 표기된 바와 같이, BoTA 처리 8일 후, 10개의 유의하게 차별적으로 발현된 유전자들을 혈관 신생 GO term으로 분류하였다. 상향 조절로 분류된 유전자들은 Ccl7, Cyr61, Itgb3, Foxc1, Clec14a, Hif3a, Gpx1 및 Cd34이었고, 하향 조절로 분류된 유전자들은 Ccbe1 및 Tgfbi이었다. Ccl7은 Hif-1a과의 상호작용을 통해 혈관 재형성에 필수적인 대식세포 모집에 참여하는 것으로 알려져 있다. Cyr61 및 Itgb3는 서로 상호작용을 통해 내피 세포의 접착력을 증가시킴으로써 혈관 신생을 조절한다. 뇌에서 혈관주위세포에 의해 발현되는 Foxc1는 뇌의 내피의 증식 및 혈관 재형성에 필요하다. 저산소증 유발 인자들은 저산소증-반응성 요소들의 전사 개시를 유도하는 혈관 신생에서 가장 중요한 유전자 중 하나이다. 글루타티온 과산화효소-1의 부족은 내피 전구 세포 기능 장애와 관련이 있으며, 이는 혈관 신생 조절 장애를 일으킨다. Cd34는 조혈 줄기 세포 마커로서 알려져 있고, 염증 및 혈관 형성에 필수적이다. BoTA 처리된 자궁에서 하향 조절된 Tgfbi는 FAS1 도메인과의 상호작용을 통해 항-혈관 신생 및 항-종양 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 배아 이식 GO term에서 4개의 유의한 유전자 리스트들이 분류되었다: Lif, Itgb3, Stc2, Stc1은 JAK/STAT 및 MAPK 신호전달의 활성과 혈관 신생의 증가를 통한 배아 이식에서 가장 중요한 요인 중 하나이다. 임신 동안 Stc1 및 Stc2 모두 RNA 수준이 자궁 상피에서 점진적으로 증가하며, 배아 이식 부위에서 Stc1 및 Stc2 유도의 증가가 유발된다고 보고된 바 있다. 그러나, 탈락막화에서는 STC-1은 전체 탈락막화 과정에서 일관되게 발현되는 반면, STC-2는 탈락막화의 말기에 발현이 감소되었다. 이러한 보고에 따르면, STC-1은 전체 탈락막화 과정에 관계되는 반면, STC-2는 1차 탈락막화에서 주로 관여될 수 있다는 것을 나타낸다.
최근 보고된 연구(참고자료: Identification of gene expression changes associated with uterine receptivity in mice, Jia-Peng He et al. Frontiers in Physiology, 2019)에서 임신 동안 인간과 쥐 모두에서 자궁 수용성과 관련된 유전자 발현의 변화를 확인하였다. 차별되게 발현된 총 115개의 유전자들이 인간과 쥐 모두에서 동시에 확인되었고, 비수용성 자궁과 비교하였을 때, 수용성 자궁에서 그 중 50개의 유전자들이 상향 조절되었고, 25개의 유전자들이 하향 조절되었다. BoTA 처리 8일 차의 우리의 DEG들 및 자궁 수용성을 나타내는 유전자들과 참고자료에서 보고된 115개의 DEG들 간의 상관 관계를 확인하기 위해, 두 연구 사이의 유전자 발현 패턴을 비교하였다. 인간 및 쥐 모두의 수용성 자궁에서 25개의 하향 조절된 유전자들 사이에서, 7개 유전자들이 우리 데이터에서 동시 하향 조절되었고, 2개의 유전자들이 반대의 패턴을 보였다(도 2). 다른 한 편으로, 인간과 쥐 모두의 수용성 자궁에서 50개의 상향 조절된 유전자들 사이에서, 대조군에 비해 BoTA 처리 군에서 9개의 유전자가 상향 조절되었고, 2개의 유전자가 하향 조절되었다(도 2). 이러한 데이터에 다르면, 자궁에 대한 BoTA 처리가 혈관 신생, 배아 이식 및 자궁 수용성에 긍정적인 조절이 있는 것으로 추론될 수 있다.
(2) 자궁강 내 BoTA 처리에 의한 혈관 형성의 증가 확인
혈관 신생은 자궁 내막 수용성 증가와 함께 자궁 내막 조직의 재생 과 강하게 관련이 있다.
도 3에 표기된 바와 같이, BoTA 처리된 파라핀 내장 자궁 내막과 대조군 부위에서 형광 면역 염색을 통한 혈관 형성을 위한 대리 마커인 CD31의 발현 정도를 비교하였을 때, BoTA 처리된 자궁 내막 상피 층에서 CD31 단백질의 발현 정도가 대조군과 비교하여 유의미하게 증가하였다.
(3) 자궁강 내 BoTA 처리에 의한 배아 착상 효능 증가 확인
도 4에 표기된 바와 같이, BoTA 처리된 자궁쪽에서 Saline 처리된 대조군과 비교하였을 때, 확연하게 다른 혈관 형성과 함께 착상된 배아의 수가 유의미하게 증가하였음을 확인하였다.
Claims (16)
- 보툴리늄 독소(Botulinium toxin) 또는 이의 염을 포함하는 자궁 내막의 혈류량 증진용 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 A인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 보툴리늄 독소 또는 이의 염의 조성물 내 농도는 0.1 내지 1 Unit인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 Ccl7, Cyr61, Itgb3, Foxc1, Clec14a, Hif3a, Gpx1, Cd34, Lif, Itgb3, Stc2, Dll1, Cd160, Calca 및 Cd31으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 발현을 증가시키는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 Ccbe1, Tgfbi, Stc1, Adra2b 및 Tbx4로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 발현을 감소시키는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 자궁 내막의 혈관 형성을 증가시켜 자궁 내막의 혈류량을 증가시키는 것인, 조성물.
- 보툴리늄 독소(Botulinium toxin) 또는 이의 염을 포함하는 착상능 증진용 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 A인, 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 보툴리늄 독소 또는 이의 염의 조성물 내 농도는 0.1 내지 1 Unit인, 조성물.
- 보툴리늄 독소(Botulinium toxin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 난임 또는 불임증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 A인, 약학적 조성물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 보툴리늄 독소 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조성물 내 농도는 0.1 내지 1 Unit인, 약학적 조성물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 조성물은 개체의 자궁 내막에 도포되는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 조성물은 자궁 내막의 혈관 형성을 증가시켜 자궁 내막의 혈류량을 증가시킴으로써 배아의 착상능을 증진시키는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 난임 또는 불임증은 자궁 내막의 손상, 자궁의 기능 저하, 습관성 유산, 원인 불명의 반복적인 착상 실패 및 얇은 자궁 내막으로 인한 착상 실패로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 의한 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 10 내지 15 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 난임 또는 불임증을 보유한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 불임 또는 난임증의 예방 또는 치료 방법.
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| JP2022525195A JP7497431B2 (ja) | 2019-10-31 | 2020-04-28 | ボツリヌストキシンまたはその塩を含む子宮内膜の血流量増進用組成物 |
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| US20110142882A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-16 | Dt Scimed, Llc | Control of blood flow in skin, subcutaneous tissue and muscle by botulinum toxin, snare protein mediating substances, and alpha adrenergic agents by either injection of transdermal delivery systems |
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