KR20210033445A - 복잡한 이식 가능한 생체 장치의 적층 제조 - Google Patents

복잡한 이식 가능한 생체 장치의 적층 제조 Download PDF

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KR20210033445A
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cell
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network
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KR1020207037210A
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조셉 피. 버캔티
매튜 제이. 한콕
마크 에스. 올리버
앤드류 피. 스팬
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더 제너럴 하스피탈 코포레이션
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Abstract

세포-스캐폴드 장치는 입구를 포함하는 적어도 하나의 채널 네트워크를 포함하고, 복수의 채널은 입구와 연통하는 단부 부분 및 제 1 분기부와 연통하는 다른 단부 부분을 갖는 부 채널을 포함하여 두 개의 자 채널을 형성한다. 각 자 채널은 제 1 분기부의 각각의 단부 부분과 연통하는 단부 부분 및 제 2 분기부와 연통하는 다른 단부 부분을 가지며, 각각의 자 채널로부터 2 개의 손 채널을 형성한다. 각각의 손 채널은 제 2 분기부의 각각의 단부 부분 및 다른 단부 부분과 연통하는 단부 부분을 갖는다. 손 채널의 다른 단부 부분은 손 채널과 연통하는 출구 또는 제 3 자 채널을 형성한다. 손 채널의 각 형성은 프랙탈 구조의 생성을 한정한다. 장치는 장치 내부 및/또는 장치에 이식된 세포들을 파종, 성장 및 유지하기 위한 스캐폴드로 사용된다.

Description

복잡한 이식 가능한 생체 장치의 적층 제조
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018 년 5 월 25 일에 출원되고 발명의 명칭이 "복잡한 이식 가능한 생체 장치의 적층 제조"로 지칭되는 미국 가특허 출원 제 62/676,602 호에 우선권을 주장하며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 이식 가능한 세포-스캐폴드 장치에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 적층 제조에 의해 형성된 이식 가능한 세포-스캐폴드 장치에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
일반적으로, 임플란트는 생물학적 구조 또는 메커니즘을 복원, 유지, 개선 또는 이들의 조합으로 구성된 장치이다. 일반적인 임플란트 장치는 생체 내에 배치된다. 그러나 이러한 장치는 제약 시험 및 생물학적 시스템 분석을 포함한 다양한 용도로 시험관 내에서 폐기될 수도 있다.
장기 조달 및 운송 네트워크(2017 년 12 월 접속)에 따르면, 2005 년부터 2015 년까지 장기 기증 대기자 명단에 있는 환자 수가 90,500 명에서 122,000 명의 총 환자 수로 증가했다. 동시에 매년 받은 장기 기증자의 총 수는 15,000 명으로 일정하게 유지되었다. 이 15,000 명의 기증자 중 약 5,600 명의 기증자는 살아 있는 사람이고 나머지 9,400 명의 기증자는 사망했다. 1998 년 이후, 사망한 기증자의 장기 적출 및 운송 프로토콜 개선으로 인해 사망한 기증자의 총 수가 증가했다. 그러나 장기 기증 대기자 명단에 있는 환자 수는 미국과 전 세계 장기 기증자 수보다 더 많다. 따라서 이식이 필요한 현재 및 미래의 모든 환자의 요구를 충족시키기 위해 전체 장기 제작이 필요한다.
전체 장기 제작에 대한 이러한 접근법은 가공된 조직(들)을 포함한다. 가공된 조직은 실험실에서 설계되었으며 가공된 피부, 연골 및 혈관 이식편을 포함한다. 가공된 조직 분야의 이러한 발전에도 불구하고 가공된 조직에서 전체 장기 제작으로 확장할 때 극복해야할 근본적인 한계가 있기 때문에 전체 장기 제작이 아직 실현되지 않았다.
임플란트 및 조직 제조 방법은 인체 조직의 기하학적 구조, 복잡성 및 수명을 총괄하지 못한다. 전체 장기를 가공하는데 있어 주요 한계는 장기 내에서 다양한 질량 운송 메커니즘과 생물학적 특성으로 인해 발생한다. 호기성 호흡 및 폐기물 처리 시스템과 같은 기관 시스템에서, 확산은 선도적인 대량 운송 메커니즘이다. 예컨대, 호기성 호흡과 관련하여 대부분의 세포들은 모세관 루멘에서 100 마이크로미터(㎛) 내지 200㎛ 내에 있다. 세포와 산소 공급원 사이의 최소 거리인 산소 확산 거리 제한은 세포 산소 소비 속도와 주어진 조직을 통한 산소 확산 속도에 따라 달라진다. 추가로, 조직의 주어진 세포 농도([Cell])와 조직 중심까지의 확산 거리(d)는 역 제곱 관계
Figure pct00001
를 유지한다. 혈관의 특징적인 길이와 같은 가공된 조직 구조의 특징적인 차원이 n 팩터만큼 조정될 때, 세포 밀도의 이론적 한계는 n2 팩터만큼 감소한다. 따라서 필요한 최소 산소 확산 거리를 유지하면서 가공된 조직의 크기를 늘리려면 고유한 혈관 네트워크가 필요한다.
기존의 가공된 조직 설계는 2 차원 마이크로 채널 배열을 포함한다. 2 차원 배열은 이론적으로 전체 장기에 적용될 수 있지만, 이러한 장기는 본질적으로 3 차원이며 각각의 혈관 조직은 이를 반영해야 한다. 간세포들을 포함한 세포들이 3 차원 스캐폴드에서 발달하여 모세 혈관 근처의 체내에 배치되면, 혈관에 가까운 세포만이 번성한다. 시간이 지남에 따라 새로운 혈관이 이식된 세포로 성장할 수 있지만 기존 혈관에서 멀리 떨어진 세포들은 즉각적인 혈액 공급 없이는 번성하지 않는다.
따라서, 본 발명 이전에 복잡한 세포들을 3 차원으로 성장시킬 수 있는 다양한 세포-스캐폴딩 장치에 대한 필요성이 존재하였다.
본 발명의 배경에 공개된 정보는 본 발명의 일반적인 배경에 대한 이해를 높이기 위한 것일 뿐이며, 이 정보가 이미 당업자에게 알려진 선행 기술을 형성한다는 인정이나 제안으로 받아들여서는 안된다.
유리하게는, 본 발명에 상세히 설명된 세포-스캐폴드 장치는 위에서 설명한 종래 기술의 단점을 해결한다.
본 발명의 다양한 측면은 조직 성장에 사용되는 프랙탈 구조를 갖는 세포-스캐폴드 장치를 제공하는 것에 관한 것이다. 장치는 적어도 하나의 채널 네트워크를 포함한다. 채널 네트워크는 입구와 복수의 채널을 포함한다. 복수의 채널은 입구와 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 1 분기부와 연통하는 제 2 단부 부분을 갖는 부 채널을 포함한다. 제 1 분기부는 두 개의 자 채널을 형성한다. 각 자 채널은 제 1 분기부의 단부 부분과 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 2 분기부와 연통하는 제 2 단부 부분을 갖는다. 제 2 분기부는 각 자 채널에서 두 개의 손 채널을 형성한다. 각각의 손 채널은 제 2 분기부의 단부 부분과 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 2 단부 부분을 갖는다. 손 채널의 제 2 단부 부분은 손 채널과 연통하는 출구 또는 제 3 자 채널을 형성한다. 손 채널의 각각의 형성은 프랙탈 구조의 생성을 한정한다.
일부 실시예에서, 장치는 적층 제조 방법에 의해 형성된다. 제조 방법은 바인더 제트, 물질 압출, 물질 제트, 폴리젯, 분말 베드, 시트 라미네이션, VAT 광중합 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 실시예에서, 장치는 사출 성형에 의해 형성된다. 또한, 일부 실시예에서, 장치는 층상 제작에 의해 형성된다. 특정 실시예에서, 적층 제조 방법은 선택적 레이저 소결 또는 스테레오리소그래피이다.
일부 실시예에서, 장치는 특정 제조 장치의 인쇄 물질에 의해 장치의 채널이 형성되도록 포지티브 몰드로 형성된다. 다른 실시예에서, 장치는 특정 제조 장치의 인쇄 물질에 의해 장치의 채널들 사이의 갭이 형성되도록 네거티브 몰드로 형성된다.
일부 실시예에서, 채널 네트워크는 재흡수성 또는 생분해성 물질로 형성된다. 일부 실시예에서, 채널 네트워크는 비흡수성 물질로 형성된다. 또한, 일부 실시예에서, 채널 네트워크는 비흡수성 물질, 생분해성 물질, 재흡수성 물질, 또는 이들의 조합으로 형성된다.
일부 실시예에서, 채널 네트워크는 광학적으로 투명하거나 반투명 물질로 형성된다. 일부 실시예에서, 채널 네트워크는 합성 중합체, 천연 중합체 또는 이들의 조합으로 형성된다. 일부 실시예에서, 채널 네트워크는 폴리-디메틸-실록산(PDMS), 폴리-글리세롤-세바케이트(PGS), 폴리락트산(PLA), 폴리-L-락트산(PLLA), 폴리-D-락트산(PDLA), 폴리글리콜리드, 폴리글리콜산(PGA), 폴리락타이드-코-글리콜리드(PLGA), 폴리디옥신, 폴리글루코네이트, 폴리락트산-폴리에틸렌옥사이드 공중합체, 변성 셀룰로오스, 콜라겐, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시프리오피온 산, 폴리포스포에스테르, 폴리(알파-히드록시 산), 폴리카프로락톤, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 폴리무수물, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 분해성 우레탄, 지방족 폴리에스테르폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 아실 치환된 셀룰로오스 아세테이트, 비 분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리 염화비닐, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리비닐 이미다졸, 클로로설폰화 폴리올리프, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 테플론 ⓒ, 나일론 실리콘 및 형상 기억 물질 예컨대, 폴리(스티렌-블록-부타디엔), 폴리노르보르넨, 하이드로겔, 금속 합금, 및 물리적 가교로서 스위칭 세그먼트/올리고(p-다이옥시아논) 다이올과 같은 올리고(ε-카프로락톤) 다이올로 이루어진 그룹에서 선택된 물질로 형성된다.
일부 실시예에서, 채널 네트워크의 최소 채널의 직경이 미리 결정된다. 최소 채널 이후의 각 선행 채널은 직후 채널의 직경에 비해 제 1 미리 결정된 팩터만큼 증가된 직경을 갖다.
일부 실시예에서, 채널 네트워크의 입구의 직경이 미리 결정된다. 입구 이후의 각각의 후속 채널은 직전 채널의 직경에 비해 제 1 미리 결정된 팩터만큼 감소된 직경을 갖는다.
일부 실시예에서, 미리 결정된 제 1 팩터는 머레이의 법칙
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에 의해 정의되고, 여기서, Do는 부 채널의 직경이고, n은 자 채널의 수이고; 및 Di는 i th번째 자 채널의 직경이다. 일부 실시예에서, 제 1 미리 결정된 팩터는 1 이하의 상수이고, 2-1/3 또는 0.5를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
일부 실시예에서, 채널 네트워크의 부 채널의 길이가 미리 결정된다. 각각의 후속 채널의 길이는 직전 채널의 길이에 대해 제 2 미리 결정된 팩터만큼 감소된다. 일부 실시예에서, 상기 제 2 미리 결정된 팩터는 1 이하의 상수이고, 0.5를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다.
일부 실시예에서, 최소 채널의 직경이 5 ㎛ 내지 650 ㎛이다.
일부 실시예에서, 채널의 길이에 대한 직경의 비율이 채널의 길이를 따라 고정된다.
일부 실시예에서, 직경 대 길이의 비율은 1:4 내지 1:25이다.
일부 실시예에서, 상기 장치는 0.1 ㎝ 내지 30 ㎝ 범위의 전체 길이를 가진다. 일부 실시예에서, 상기 장치의 단면이 정사각형 또는 직사각형이다. 일부 실시예에서, 각 채널은 1:1의 균일한 에스펙트 비를 가지며, 원형 단면 또는 정사각형 단면을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 또한, 일부 실시예에서, 채널 네트워크는 적어도 제 1 에스펙트 비의 제 1 단면 및 제 2 에스펙트 비의 제 2 단면을 포함한다. 일부 실시예에서, 장치의 단면이 플라톤 고체의 단면이다.
일부 실시예에서, 장치의 전체 형태는 이식 가능한 형상을 가지며, 상기 이식 가능한 형상은 장치에 의해 대체될 부재와 외부적으로 유사한다.
일부 실시예에서, 채널의 각 표면의 벽 두께는 동일한 두께이다. 일부 실시예에서, 채널의 벽 두께는 5㎛ 내지 10000㎛의 범위에 있다. 추가로, 일부 실시예에서, 채널의 표면과 최인접 채널 표면 사이의 거리는 10㎛ 내지 4㎝의 범위에 있다.
일부 실시예에서, 각 채널 및 각 분기부는 내부에서 층류를 나타낸다.
일부 실시예에서, 각 채널과 그에 대응하는 분기부 사이의 연결부는 선형 경사로, 매끄러운 오목 경사로, 매끄러운 볼록 경사로, 계단, 복수의 계단, 축소기 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 계단은 연결부의 전방 단부 부분, 연결부의 후방 단부 부분, 또는 연결부의 중간 부분에서 직후 채널의 직경과 교차한다. 일부 실시예에서, 연결부는 채널 네트워크의 각 채널의 동일 평면과 같은 높이인 채널 네트워크의 채널 표면을 포함하도록 구성된다.
일부 실시예에서, 각각의 분기부가 원형 조그, 반원, C 자형, T 자형, U 자형 또는 V 자형을 포함한다. 일부 실시예에서, 각각의 분기부가 적어도 하나의 모따기 또는 필렛 에지 부분을 포함한다. 일부 실시예에서, 각각의 분기부가 직전 채널을 향해 돌출된 돌출부를 포함한다. 일부 실시예에서, 돌출부는 반원형, V 자형, 웨지, 오목 웨지 또는 볼록 웨지를 포함한다. 일부 실시예에서, 돌출부는 만입부이다. 일부 실시예에서, 각각의 분기부가 직전 채널에 직각으로 분지된다. 다른 실시예에서, 각각의 분기부가 직전 채널에 대해 75° 내지 105°의 각도로 분지된다.
일부 실시예에서, 채널 네트워크는 제 1 층의 출구와 제 2 층의 출구가 결합하여 쌍층을 형성하도록 반복적으로 형성된다.
일부 실시예에서, 적어도 하나의 채널 네트워크는 제 1 채널 네트워크 및 제 2 채널 네트워크를 포함한다. 제 1 및 제 2 채널 네트워크는 제 1 쌍층을 형성하는 연통 출구를 통해 링크된다.
일부 실시예에서, 제 1 채널 네트워크는 제 2 채널 네트워크의 물질과 다른 물질로 형성된다. 다른 실시예에서, 제 1 채널 네트워크는 제 2 채널 네트워크와 동일한 물질로 형성된다.
일부 실시예에서, 제 1 채널 네트워크는 제 1 채널 네트워크의 출구와 제 2 채널 네트워크의 출구가 연통하도록 제 2 채널 네트워크 상에 적층된다. 이 연통은 물질이 채널 네트워크 사이에서 유동하도록 한다. 다른 실시예에서, 제 1 채널 네트워크는 제 1 채널 네트워크의 출구와 제 2 채널 네트워크의 출구가 연통하지 않도록 제 2 채널 네트워크에 적층되어 물질이 채널 네트워크 사이에서 유동하는 것을 방지한다.
일부 실시예에서, 제 1 채널 네트워크는 제 2 채널 네트워크에 내부적으로 매립된다. 이러한 실시예에서, 제 1 채널 네트워크는 제 2 채널 네트워크 내에서 중심맞추어지거나 오프셋된다. 다른 실시예에서, 제 2 채널 네트워크는 제 1 채널 네트워크에 내부적으로 매립된다. 그러한 실시예에서, 제 2 채널 네트워크는 제 1 채널 네트워크 내에서 중심맞추어지거나 오프셋된다.
일부 실시예에서, 제 1 채널은 제 2 채널에 대해 0°, 90° 또는 180° 배향된다. 0° 배향은 제 1 채널 네트워크의 입구와 장치의 동일 측에 있는 제 2 채널 네트워크의 입구로 정의된다. 90° 배향은 장치의 인접 측에 존재하는 제 1 채널 네트워크의 입구에서 제 2 채널 네트워크의 입구로 정의된다. 또한, 180° 배향은 장치의 반대 측에 존재하는 제 1 채널 네트워크의 입구와 제 2 채널 네트워크의 입구로 정의된다.
일부 실시예에서, 연통은 제 1 채널 네트워크에서 제 2 채널 네트워크로의 물질의 직접적인 유동 또는 교환 메커니즘에 의해 제 1 채널 네트워크에서 제 2 채널 네트워크로의 물질의 간접적인 유동으로 정의된다. 다른 실시예에서, 연통은 제 2 채널 네트워크에서 제 1 채널 네트워크로의 물질의 직접적인 유동 또는 교환 메커니즘에 의해 제 2 채널 네트워크에서 제 1 채널 네트워크로의 물질의 간접적인 유동으로 정의된다.
일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 막 또는 복수의 기공에 의해 매개된다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 10㎛ 내지 5,000㎛ 범위의 두께를 갖는다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 제 1 채널 네트워크, 제 2 채널 네트워크 및 이들의 조합으로부터 선택된 부재의 적어도 하나의 채널의 적어도 제 1 표면의 적어도 일부 상에 형성된다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 제 1 채널 네트워크 또는 제 2 채널 네트워크의 양쪽의 각 측에 있지만 양 채널 네트워크 모두에 있지는 않다.
일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 용액에 대한 용해도가 0이 아닌 물질을 포함한다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 용액에 대한 높은 투과성을 갖는 중합체를 포함한다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 폴리디메틸 실록산을 포함한다.
일부 실시예에서, 측부 채널은 제 1 채널 네트워크의 적어도 제 1 표면으로부터 제 2 채널 네트워크의 적어도 제 1 표면까지 연장된다. 일부 실시예에서, 측부 채널이 형성되고 교환 메커니즘이 측부 채널과 채널 네트워크 사이에 개재되어 배치된다.
일부 실시예에서, 막은 트랙-에치 막 및 섬유질 막으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 교환 메커니즘의 파라미터는 미리 결정된 화합물, 입자, 세포 또는 이들의 조합이 다른 물질을 보유하면서 교환 막을 통과하게 선택적으로 허용하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 파라미터는 기공 직경, 교환 메커니즘의 단위 면적당 기공, 기공 깊이, 기공율, 기공 근접성, 막 두께 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시예에서, 교환 메커니즘의 단위 면적당 기공은 평방 마이크로미터(㎛2) 당 1 기공 내지 ㎛2 당 10 기공의 범위이다.
일부 실시예에서, 교환 메커니즘의 기공율은 5 % 내지 95 % 범위이다.
일부 실시예에서, 제 1 기공의 중심으로부터 인접한 기공의 중심까지의 거리는 5㎛ 내지 100㎛의 범위에 있다.
일부 실시예에서, 각 기공의 직경은 5㎛ 내지 100㎛ 범위이다.
일부 실시예에서, 각 기공의 깊이는 10㎛ 내지 5,000㎛ 범위이다.
일부 실시예에서, 채널의 벽 두께 및 교환 메커니즘의 두께는 동일한 값이다.
일부 실시예에서, 장치는 제 3 채널 네트워크 및 제 4 채널 네트워크를 포함한다. 제 3 채널 네트워크와 제 4 채널 네트워크는 제 2 쌍층을 형성하는 연통 출구를 통해 링크된다.
일부 실시예에서, 제 1 쌍층 및 제 2 쌍층은 쌍층들 사이에 배치되어 개재되는 교환 메커니즘을 통해 서로 연통한다. 따라서 쌍층이 결합되어 적층 가능한 유닛 또는 스택을 형성한다.
일부 실시예에서, 각 스택의 제 1 쌍층은 교환 메커니즘에 의해 서로 연통하고, 각 스택의 제 2 쌍층은 교환 메커니즘에 의해 서로 연통하여, 적층된 제 1 층 및 제 2 층을 형성한다. 일부 실시예에서, 스택은 복수의 스택들의 부재이다.
일부 실시예에서, 제 1 쌍층은 분포 층이고 제 2 쌍층은 수집 층이다.
일부 실시예에서, 제 1 쌍층의 입구 및 출구는 결합되어 각각 제 1 마스터 입구 및 제 1 마스터 출구를 형성한다. 또한, 제 2 쌍층의 입구 및 출구는 결합되어 각각 제 2 마스터 입구 및 제 2 마스터 출구를 형성한다.
일부 실시예에서, 장치는 폐쇄된 구획에 배치된다. 폐쇄된 구획은 마스터 입구와 마스터 출구 만 외부에서 접근할 수 있도록 한다.
일부 실시예에서, 제 1 채널 네트워크는 간담도 네트워크로 구성되고 제 2 채널 네트워크는 문맥 정맥 네트워크로 구성된다. 또한, 일부 실시예에서, 제 1 쌍층은 간담도 층이고 제 2 쌍층은 문맥 정맥 층이다.
일부 실시예에서, 복수의 세포들은 자연 발생 방식으로 장치의 외부에 거주한다. 또 다른 실시예에서, 세포들은 사전 집합 방식으로 장치의 외부에 거주한다. 또 다른 실시예에서, 세포들은 장치의 제조 동안 동시에, 순차적으로 또는 이들의 조합으로 바이오-인쇄된다. 일부 실시예에서, 세포들은 장치의 제조와 동시에 장치 상에 배치된다. 다른 실시예에서, 세포들은 장치의 제조 후에 장치를 둘러싸도록 배치된다. 또 다른 실시예에서, 세포들은 장치의 제조 후에 장치 주위에서 발생한다. 다양한 실시예에서, 세포들은 장치의 교환 메커니즘을 통한 매체 교환에 의해 영양을 공급 받는다. 일부 실시예에서, 세포들은 복합 조직으로부터 유래되거나 복합 조직으로 발달한다. 일부 실시예에서, 세포들은 장치를 3 차원으로 캡슐화한다.
일부 실시예에서, 장치는 하이드로겔에 캡슐화된다. 하이드로겔의 이러한 캡슐화는 장치 내 세포의 발달을 촉진한다. 일부 실시예에서, 하이드로겔은 전능성 세포들(iTC), 다능성 세포들(iPSC), 전구 세포들(iMSC) 또는 이들의 조합을 포함하는 유도된 줄기 세포들을 포함한다. 일부 실시예에서, 제 1 유형의 유도된 줄기 세포들은 초기에 하이드로겔에 포함되고 적어도 하나의 다른 유도된 줄기 세포 유형은 하이드로겔에 사후-거주한다.
일부 실시예에서, 장치는 미리 결정된 시간 기간 후에 소모되거나, 나빠지거나, 용해되거나, 이들의 조합이 발생한다. 다른 실시예에서, 상기 장치는 상기 세포들이 미리 결정된 성숙도 또는 세포 밀도에 도달한 후에 소모되거나, 나빠지거나, 용해되거나, 이들의 조합이 발생한다. 또 다른 실시예에서, 상기 장치는 광화학 반응으로 인해 소모되거나, 나빠지거나, 용해되거나, 이들의 조합이 발생한다. 일부 실시예에서, 상기 미리 결정된 시간은 화학 방정식 또는 평형과 관련되거나 또는 기술된다. 일부 실시예에서, 상기 장치가 소모되거나, 나빠지거나, 용해된 후에 세포들이 결과 구조에 파종된다.
본 발명의 세포-스캐폴드 장치는 본원에 포함된 첨부된 도면 및 다음의 상세한 설명으로부터 명백하거나 보다 상세하게 설명될 다른 특징 및 이점을 가지며, 이들은 본 발명의 예시적인 실시예의 특정 원리를 설명한다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 스캐폴드 장치의 예시적인 단일 층의 개략도를 도시한다.
도 2는 도 1의 스캐폴드 장치의 등각 개략도를 도시한다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 스캐폴드 장치의 등각 개략도를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 본 발명의 실시예에 따른 채널 간의 예시적인 연결 유형을 도시한다.
도 4c, 도 4d 및 도 4e는 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 채널 단면을 도시한다.
도 5a, 도 5b, 도 5c, 도 5d, 도 5e, 도 5f, 도 5g, 도 5h, 도 5i, 도 5j 및 도 5k는 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 분기 유형(bifurcation type)을 도시한다.
도 5l 및 도 5m은 본 발명의 실시예들에 따라 채널 교차가 발생하기 전에 분기부의 최대 수를 결정하기 위한 예시적인 플롯을 도시한다.
도 5n은 본 발명의 실시예에 따른 분기 각도 및 길이 감소에 의해 영역 커버리지 효율을 결정하기 위한 예시적인 플롯을 도시한다.
도 6a, 도 6b, 도 6c, 및 도 6d는 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 무차원 전단율 분석을 도시한다.
도 7a, 도 7b, 도 7c, 도 7d, 도 7e, 도 7f 및 도 7g는 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 무차원 속도, 유선형, 압력 및 전단율 분석을 도시한다.
도 8a, 도 8b, 도 8c, 도 8d, 도 8e 및 도 8f는 본 발명의 실시예들에 따라 100과 동일한 레이놀즈 수에서 예시적인 무차원 속도, 유선형, 압력 및 전단율 분석을 도시한다.
도 9a, 도 9b 및 도 9c는 본 발명의 실시예에 따른 2 개의 내부 곡선 가중치 및 평활 커넥터의 무차원 길이 관점에서 무차원 전단율의 예시적인 파라메트릭 등면을 도시한다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 도 5a의 분기부를 이용하는 스캐폴드 장치의 제 1 층의 일부 및 제 2 층의 일부의 예시적인 레이아웃을 도시한다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 스캐폴드 장치를 생성하기 위한 예시적인 설계 공정의 흐름도를 도시하며, 여기서 선택적 단계 또는 실시예는 점선 상자로 표시된다.
도 12, 도 13 및 도 14는 본 발명의 실시예에 따른 단일 채널 네트워크 층 스캐폴드 장치를 생성하기 위한 예시적인 공정을 집합적으로 도시한다.
도 15는 본 발명의 실시예들에 따라 쌍을 이룬 채널 네트워크 층을 형성하기 위한 도 12, 도 13 및 도 14의 공정의 예시적인 반복을 도시한다.
도 16은 도 15의 쌍을 이룬 채널 네트워크 층의 측면 개략도를 도시한다.
도 17은 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 이중 쌍 채널 네트워크 층의 등각 개략도를 도시한다.
도 18은 도 17의 이중 쌍 채널 네트워크 층의 측면 개략도를 도시한다.
도 19는 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 적층된 이중 쌍 채널 네트워크 층들의 등각 개략도를 도시한다.
도 20은 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 적층된 이중 쌍 채널 네트워크 층들의 등각 개략도를 도시한다.
도 21은 도 20의 적층된 이중 쌍 채널 네트워크 층의 개략적인 측면도를 도시한다.
도 22, 도 23, 도 24, 도 25, 도 26, 도 27 및 도 28은 본 발명의 실시예에 따라 마스터 입구 및 마스터 출구를 포함하는 적층된 이중 쌍 채널 네트워크 층 스캐폴드 장치를 생성하기 위한 예시적인 공정을 집합적으로 도시한다.
도 29, 도 30, 도 31, 도 32 및 도 33은 본 발명의 실시예에 따른 적층된 우회 채널 네트워크 층 스캐폴드 장치를 생성하기 위한 예시적인 공정을 집합적으로 도시한다.
도 34는 도 33의 적층된 우회 채널 네트워크 층 스캐폴드 장치의 등각 개략도를 도시한다.
도 35는 본 발명의 실시예에 따른 마스터 입구 및 마스터 출구를 포함하는 예시적인 적층된 우회 채널 네트워크 층 스캐폴드 장치의 등각 개략도를 도시한다.
도 36은 본 발명의 실시예에 따른 교환 메커니즘을 포함하는 예시적인 적층된 우회 채널 네트워크 층 스캐폴드 장치의 등각 개략도를 도시한다.
도 37은 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 교환 메커니즘을 도시한다.
도 38은 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 교환 메커니즘을 도시한다.
도 39는 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 교환 메커니즘 및 측부 채널을 도시한다.
도 40a 및 도 40b는 본 발명의 실시예에 따른 제 1 채널 네트워크, 제 2 채널 네트워크, 및 교환 메커니즘의 예시적인 레이아웃을 도시한다.
도 41은 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 스캐폴드 장치를 도시한다.
도 42는 도 41의 스캐폴드 장치의 다른 도면을 도시한다.
도 43은 본 발명의 실시예에 따른 배액을 갖는 예시적인 혈관화된 조직 층을 도시한다.
도 44는 본 발명의 실시예에 따른 배액을 갖는 예시적인 혈관화된 조직 층을 도시한다.
도 45는 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 혈관화된 심장 근육 패치를 도시한다.
도 46은 본 발명의 실시예에 따른 배액을 갖는 혈관화된 조직 층을 포함하는 다중 채널의 예시적인 단면을 도시한다.
도 47은 본 발명의 실시예에 따라 팔에 이식하기 위한 다중 유닛을 포함하는 예시적인 복합 조직 구성을 도시한다.
도 48a 및 도 48b는 본 발명의 실시예에 따른 배액을 갖는 예시적인 2 세대 혈관화된 조직 층을 도시한다.
도 49a, 도 49b 및 도 49c는 본 발명의 실시예에 따른 4 개의 조직 층적 설계를 생성하기 위한 예시적인 공정을 집합적으로 도시한다.
도 50a, 도 50b, 도 50c 및 도 50d는 본 발명의 실시예에 따른 스캐폴드 장치의 예시적인 배열 및 적층 구성을 도시한다.
도 51은 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 4x4 스캐폴드 장치를 도시한다.
도 52는 본 발명의 실시예에 따른 배액을 갖는 예시적인 2 세대 혈관화된 조직 층을 도시한다.
도 53은 본 발명의 실시예에 따른 배액을 갖는 예시적인 4 세대 혈관화된 조직 층을 도시한다.
도 54는 본 발명의 실시예에 따른 제 1 스캐폴드 장치 및 제 2 스캐폴드 장치를 포함하는 예시적인 스캐폴드 장치를 도시한다.
도 55a, 도 55b, 도 55c 및 도 55d는 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 스캐폴드 장치를 도시한다.
도 56a, 도 56b 및 도 56c는 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 스캐폴드 장치를 도시한다.
도 57a, 도 57b, 도 58a, 도 58b, 도 59a, 도 59b, 도 60a, 도 60b, 도 61a, 도 61b, 도 62a, 도 62b, 도 63a, 도 63b, 도 64a, 도 64b, 도 65a 및 도 65b는 도 56a, 도 56b 및 도 56c의 스캐폴드 장치의 점진적 단면 접합을 집합적으로 도시한다.
도 66, 도 67, 도 68, 도 69, 도 70 및 도 71은 본 발명의 실시예에 따른 격자 구조를 포함하는 예시적인 스캐폴드 장치를 도시한다.
도 72는 격자 구조가 없는 도 66의 스캐폴드 장치를 도시한다.
첨부된 도면은 반드시 축척에 따른 것은 아니며, 본 발명의 기본 원리를 예시하는 다양한 특징의 다소 단순화된 표현을 제시한다는 것을 이해해야 한다. 예컨대, 특정 치수, 방향, 위치 및 형상을 포함하는 본원에 개시된 본 발명의 특정 설계 특징은 특정 의도된 적용 및 사용 환경에 의해 부분적으로 결정될 것이다.
도면에서, 참조 번호는 도면의 여러 도면들 전체에 걸쳐 본 발명의 동일하거나 동등한 부분을 지칭한다. 또한, 도면에서 화살표는 달리 명시되지 않는 한 물질의 유동을 나타낸다.
이제 본 발명(들)의 다양한 실시예들에 대한 참조가 상세하게 이루어질 것이며, 그 예들은 첨부 도면들에 예시되고 밑에서 설명된다. 본 발명(들)은 예시적인 실시예와 함께 설명될 것이지만, 본 설명은 본 발명(들)을 이러한 예시적인 실시예로 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명(들)은 예시적인 실시예뿐만 아니라 다양한 대안, 수정, 등가물 및 기타 실시예를 포함하도록 의도되며, 이는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있다.
명확성을 위해, 본원에 설명된 구현의 모든 일상적인 특징이 도시되고 설명되는 것은 아니다. 그러한 실제 구현의 개발에서 사용 사례 및 비즈니스 관련 제약 조건 준수와 같은 설계의 특정 목표를 달성하기 위해 수많은 구현 특정 결정이 내려지고 이러한 특정 목표는 구현마다 그리고 설계마다 다를 수 있다. 더욱이, 그러한 설계 노력은 복잡하고 시간 소모적일 수 있지만, 그럼에도 불구하고 본 발명의 이점을 갖는 당업자에게는 일상적인 엔지니어링 작업이라는 것을 이해할 것이다.
또한, 용어 제 1, 제 2 등이 본원에서 다양한 요소를 설명하기 위해 사용될 수 있지만, 이들 요소는 이들 용어에 의해 제한되어서는 안된다는 것이 이해될 것이다. 이 용어는 한 요소를 다른 요소와 구별하는데만 사용된다. 예컨대, 제 1 채널 네트워크는 제 2 채널 네트워크로 지칭될 수 있고, 유사하게 제 2 채널 네트워크는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 제 1 채널 네트워크로 지칭될 수 있다. 제 1 채널 네트워크와 제 2 채널 네트워크는 모두 채널 네트워크이지만 동일한 채널 네트워크는 아니다.
추가로, 입구 및 출구라는 용어가 본원에서 다양한 요소를 설명하기 위해 사용될 수 있지만, 이들 요소는 이러한 용어에 의해 제한되어서는 안된다는 것이 이해될 것이다. 예컨대, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 입구는 출구로 지칭될 수 있고, 유사하게 출구는 입구로 지칭될 수 있다. 입구와 출구는 모두 드로잉 흐름의 지점이지만 드로잉 흐름의 동일한 지점은 아니다.
본원에 사용된 "생분해성"이란 생리적 환경과 상호 작용하여 필요한 구조적 완전성을 유지하면서 수 분에서 3 년, 바람직하게는 1 년 미만의 기간에 걸쳐 대사 가능 또는 배설 가능한 성분으로 생체흡수성 및/또는 분해 및/또는 기계적 분해(예: 용해, 재흡수 등)에 의해 파괴되는 물질을 의미한다.
본원에서 사용된 "교환 메커니즘"은 제 1 요소로부터 제 2 요소로 천공 벽, 투과성 막, 투과성 벽, 기공성 벽, 기공성 막, 천공 등을 포함하는 물질의 유동을 실질적으로 허용하거나 또는 금지하도록 구성된 물질 또는 구조를 의미한다.
본원에서 사용된 "직경"은 비 원형 구조의 수력학적 직경을 포함하는 등가 특성 길이를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "플러시(flush)"는 제 1 요소의 표면 및 제 2 요소의 동일 평면이 0 ㎛의 공차 내, 5 ㎛의 공차 내, 10 ㎛의 공차 내, 20 ㎛의 공차 내, 또 100 ㎛의 공차 내에 있도록 제 1 요소와 제 2 요소를 분리하는 거리 또는 레벨을 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "직접 유동"은 제 1 요소로부터 적어도 제 2 요소로의 적어도 하나의 재료 또는 물질의 전달 또는 유동을 의미한다.
본원에서 사용된 "간접 유동"은 제 1 요소로부터 교환 메커니즘에 의해 매개되는 적어도 제 2 요소로의 적어도 하나의 재료 또는 물질의 교환 또는 유동을 의미한다.
본원에서 사용되는 "세대"는 완전한 일련의 자 채널 및 손 채널 생성을 의미한다. 따라서 "세대"는 T자 형상의 브랜치를 의미한다.
본원에 사용된 "자연적인 방식"은 자연에서 발견되는 공정 또는 개발을 의미한다.
본원에 사용된 "중합체"는 중합 또는 접착되어 일체형 유닛을 형성할 수 있는 중합체 및 단량체를 포함하는 것을 의미한다. 중합체는 일반적으로 가수 분해 또는 효소적 절단을 통해 생분해되지 않거나 생분해될 수 있다.
본원에서 사용되는 "후속 채널"은 주어진 채널에 대해 물질이 그로부터 유동하는 채널을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용되는 "선행 채널"은 주어진 채널에 대해 물질이 거기로 유동하는 채널을 의미한다.
본원에서 사용된 "강성"이란 뻣뻣하고 쉽게 변형되지 않는 물질을 의미한다. 본원에 사용된 "탄성체"는 본원에 정의된 바와 같이 강성이 아닌 물질 또는 복합 물질을 의미한다.
본원에서 사용되는 "i th" 또는 "i,"는 집합 {1,. . ., i,. . . , k}에서 각각의 정수 i에 대한 일련의 요소의 일반 요소를 의미하고, 여기서 k 는 2보다 크거나 같은 양의 정수이다.
또한, 본원에서 사용된 용어 "채널" 또는 "용기" 또는 기타 유사한 용어는 일반적으로 모세관, 도관, 실린더, 덕트, 호스, 통로, 파이프, 파이프라인, 사이펀, 튜브 등을 포함하는 등가 구조를 포괄한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 유용한 방법 및 물질이 밑에 기재된다. 또한 물질, 방법 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다.
명세서 전체에서, 본 발명의 채널은 참조 X00-Y-Z {C, G, I, 0, 또는 P}일 것이다. 이하, X00 시리즈(100, 200, ..., i00, ...,k00)는 장치의 특정 채널 네트워크를 지칭한다. 이하, Y 시리즈(1, 2, ..., i, ..., k)는 장치의 채널 네트워크의 레벨 또는 층을 지칭한다. 이하 Z(C, G, I, O 또는 P} 시리즈(I, 1P, 1C, 1G, 2C, 2G, 3C, ..., iC, iC, ..., kC, kG, kO, O}는 레벨 또는 층의 세대 및 채널 유형을 지칭한다. "Z"는 채널 생성을 지칭하고, "C"는 자 채널을 지칭하고, "G"는 손 채널을 지칭하고, "I"는 입구를 지칭하고 "O"는 출구를 을 지칭한다. 또한, "P"는 부 채널을 지칭한다.
본 발명의 실시예는 세포-스캐폴드 장치의 맥락에서 설명된다. 일부 실시예에서, 장치는 적어도 1 입방 센티미터(cm3), 10 cm3, 100 cm3, 1,000 cm3, 5,000 cm3, 27,000 cm3, or 125,000 cm3의 체적을 가지며 정사각형 및 직사각형을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형태의 체적을 갖다. 일부 실시예에서, 장치의 전체 형태는 이식 가능한 형태이다. 이식 가능한 형상은 복제할 장기 및/또는 부재와 외부적으로 유사한다. 또한, 일부 실시예에서, 장치는 0.1 ㎝ 내지 1 미터(m), 0.1 ㎝ 내지 75 ㎝, 0.1 ㎝ 내지 50 ㎝, 0.1 ㎝ 내지 40 ㎝, 또는 0.1 ㎝ 내지 30 ㎝ 범위의 전체 길이(예: 장치의 제 1 측부에서 장치의 반대 측부 표면까지)를 갖는다.
본 발명의 장치는 간 임플란트, 폐 임플란트, 심장 임플란트 등과 같은 생체 내 임플란트를 포함하는 다양한 적용에 이용될 수 있거나, 다양한 제약 또는 생물학적 시스템 기능을 시험하기 위해 시험관 내에서 사용될 수 있다. 예컨대, 간 이식 실시예에서, 제 1 채널 네트워크는 다양한 네트워크에서 산소 운반 및 세포 영양 공급을 가능하게 하기 위해 장치를 통해 혈류를 분배하는 문맥 정맥 네트워크일 수 있는 반면, 제 2 채널 네트워크는 담즙 유출을 제공하는 간담도 네트워크일 수 있다. 일반적으로, 제 2 채널 네트워크는 폐 임플란트의 공기 유출, 심장 임플란트의 혈액 유출 등과 같은 시스템 특정 유출에 대해 구성될 수 있다. 추가로, 일부 실시예에서 제 1 채널 네트워크는 유체 또는 물질을 분배하도록 구성될 수 있고 제 2 채널 네트워크는 제 1 채널 네트워크에 의해 분배된 유체 또는 물질을 수집하도록 구성될 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 본 발명의 장치는 생체 내 생리학적 시스템(예: 간, 심장, 뼈, 신장, 폐 등)을 모방하여 장치 내에서 제어되고 생리학적 관련 세포 배양을 제공한다. 더욱이, 일부 실시예에서, 본 발명의 장치는 시험 관내 생리학적 시스템, 예컨대 "오르간-온-어-칩"을 모방하여 제약 조성물의 약동학, 제약 조성물 제거, 제약 조성물 민감도, 제약 조성물 독성, 또는 이들의 조합을 시험하기 위한 메커니즘을 제공한다.
본 발명의 장치는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 많은 경우에, 장치는 재흡수성 또는 생분해성 물질로 형성된다. 일부 실시예에서, 재흡수성 또는 생분해성 물질은 미리 결정된 기간 후에 소모, 나빠짐, 용해, 침식, 재흡수, 또는 이들의 조합으로 된다. 이러한 실시예에서, 미리 결정된 시간은 전형적으로 세포 집단 성숙도, 세포 밀도, 광촉매 반응, 화학 반응 또는 평형, 또는 이들의 조합의 함수이다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 재흡수성 또는 생분해성 물질로 장치를 제조하는 것은 특히 생체 내에서 유용하며, 이는 장치의 반영구적 외피를 형성한다. 장치가 저하됨에 따라 장치를 추가로 수정하지 않고도 결과 구조에서 신선한 혈관이 형성될 수 있다(예: 장치가 생체 내 이식된 피험자에 대한 추가 수술). 일부 실시예에서, 장치의 채널은 미리 결정된 단면으로 형성된다. 그러나 장치가 마모됨에 따라 단면이 변형된다. 일반적으로, 이러한 변환은 채널의 내부 및/또는 외부 에지 부분(예: 모서리)의 라운딩을 포함한다. 라운딩은 이전에 채널 벽이 있었던 위치에서 새로 형성된 세포에 의해 추가로 유도된다.
본 발명의 장치는 재흡수성 또는 생분해성 물질로 제한되지 않는다. 예컨대, 일부 실시예에서 장치는 비흡수성 물질 또는 재흡수성, 생분해성 및 비흡수성 물질의 조합을 포함한다. 따라서, 장치는 합성 중합체, 천연 중합체 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 장치에 적합한 물질은 폴리-디메틸-실록산(PDMS), 폴리글리세롤-세바케이트(PGS), 폴리락트산(PLA), 폴리-L-락트산(PLLA), 폴리-D-락트산(PDLA), 폴리글리콜리드, 폴리글리콜산(PGA), 폴리락타이드-코-글리콜리드(PLGA), 폴리디옥신, 폴리글루코네이트, 폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체, 개질 셀룰로오스, 콜라겐, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시프리오피온산, 폴리포스포에스테르, 폴리(알파-히드록시 산), 폴리카프로락톤, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리무수물, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 분해성 우레탄, 지방족 폴리에스테르폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 아실 치환된 셀룰로오스 아세테이트, 비 분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리 염화비닐, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리비닐 이미다졸, 클로로설폰화 폴리올리프, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 테플론 ⓒ, 나일론 실리콘 및 형상 기억 물질 예컨대, 폴리(스티렌-블록-부타디엔), 폴리노르보르넨, 하이드로겔, 금속 합금, 및 물리적 가교로서 스위칭 세그먼트/올리고(p-다이옥시아논) 다이올과 같은 올리고(ε-카프로락톤) 다이올을 포함한다. 일부 실시예에서, 장치는 유리 충전 나일론, 열가소성 폴리우레탄, 아크릴로 니트릴 부타디엔 및/또는 폴리카르보네이트 아크릴로 니트릴 부타디엔을 포함한다. 또한, 일부 실시예에서 장치는 MPU 100과 같은 의료용 폴리우레탄(MPU)을 포함한다. 다른 적합한 중합체는 본원에 참고로 포함된 중합체 핸드북(The polymer Handbook), 제 3 판(Wiley, N.Y., 1989)을 참조하여 얻을 수 있다. 일부 실시예에서, 이들 중합체의 조합이 장치를 형성하는데 사용된다. 일부 실시예에서, 장치의 적어도 일부는 기공성 물질로 형성된다. 기공성 물질은 영양소, 폐기물 및 기타 입자(예: 제약 조성물)가 장치의 채널 네트워크를 통해 교환될 수 있도록 한다. 또한, 일부 실시예에서, (예: 시험관 내 실시예) 장치의 적어도 일부는 광학적으로 투명하거나 반투명 물질(예: 에폭시 아크릴 중합체를 포함하는 하이브리드 중합체)로 형성된다. 광학적으로 투명하거나 반투명 물질을 사용하면 물질 유동(예: 매체) 및 장치 내 세포 생존 가능성을 외부에서 관찰할 수 있다. 더욱이, 일부 실시예에서, 스캐폴드 장치는 강성 물질, 탄성 물질 또는 이들의 조합으로 형성된다. 예컨대, 일부 실시예에서 장치의 막은 탄성 물질로 형성되는 반면 채널 네트워크는 강성 물질로 형성된다.
추가적으로, 일부 실시예에서 본 발명의 장치는 적층 제조 방법을 통해 제작되거나 또는 제조된다. 이러한 적층 제조 방법에는 바인더 제트 방법, 물질 압출 방법, 물질 제트 방법, 폴리젯 방법, 분말 베드 방법, 시트 라미네이션 방법, VAT 광중합 방법, 사출 성형 방법, 선택적 레이저 소결 및 스테레오리소그래피와 같은 적층 제조 방법 또는 그 조합이 포함된다. 일부 실시예에서, 장치는 포지티브 몰드로 형성되며, 이는 첨부된 도면에서 검은색 실선으로 표시된 채널 자체의 벽이 주어진 제조 장치에 의해 생성됨을 의미한다. 일부 실시예에서, 장치는 첨부된 도면에서 흰색 보이드로 도시된 복수의 채널들 사이의 갭이 주어진 제조 장치에 의해 생성되는 네거티브 몰드로 형성된다. 본 발명의 장치에 대한 설명 전반에 걸쳐, 명확성을 위해 네거티브 몰드의 예시적인 실시예가 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
일반적으로, 본 발명의 스캐폴드 장치는 적어도 하나의 채널 네트워크를 포함한다. 각 채널 네트워크는 입구와 복수의 후속 채널을 포함한다. 복수의 채널은 일련의 브랜치(예: 분기부) 채널로 형성되며, 각 브랜치는 더 작은 크기의 채널을 생성한다. 일부 실시예에서, 각각의 분기부는 동일한 크기 또는 유사한 크기(예: 진행 채널의 크기의 ± 2 %, ± 5 %, ± 10 % 또는 ± 15 % 범위 내)의 채널을 생성한다. 일부 실시예에서, 일련의 브랜치 채널이 미리 결정된 크기(예: 미리 결정된 최소 크기 채널)를 달성하면, 복수의 채널이 순환 방식으로 재결합하여 출구를 형성한다. 일부 실시예에서, 장치는 서로 유체 연통하는 하나 초과의 채널 네트워크(예: 제 1 채널 네트워크 및 제 2 채널 네트워크)를 포함한다. 일부 실시예에서, 채널의 브랜치는 선형 트리(linear tree)에서 발생한다. 일부 실시예에서, 브랜치는 방사형 트리에서 발생한다.
본 발명의 채널은 원형 단면, 직사각형 단면 또는 플라톤 고체의 해당 단면을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형상 및 해당 단면으로 형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 채널 네트워크에서 각 채널의 단면의 에스펙트 비는 균일하다(예: 1:1의 균일 에스펙트 비). 일부 실시예에서, 채널 네트워크에서 각 채널의 단면의 에스펙트 비는 커넥터의 일부를 제외하고는 균일한다. 일부 실시예에서, 각 채널의 단면은 채널 벽의 최소 두께 및 채널의 원하는 강성(예: 굽힘 강성)에 의해 결정된다. 채널의 벽 두께는 채널의 벽을 가로지르는 굴곡 강성과 질량 운송에 대한 다양한 설계 요구 사항의 균형을 맞추도록 구성된다. 예컨대, 일부 실시예에서 채널의 벽의 강성은 채널의 단면을 변경하여 수정된다. 더욱이, 일부 실시예에서 각 채널 네트워크는 장치의 채널들 사이에서 원하는 사 체적(dead volume)을 고려하도록 설계(예: 원하는 두께, 세대 수 등)된다. 일부 실시예에서, 채널의 각 표면의 벽 두께(예: 도 4e의 두께 t)는 동일한 두께이다. 일부 실시예에서, 채널의 각 표면의 벽 두께는 5 ㎛ 내지 10 밀리미터(mm), 5 ㎛ 내지 1,000 ㎛, 5 ㎛ 내지 500 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위 내에 있다. 또한, 일부 실시예에서 채널의 표면과 최인접 채널 표면(예: 보이드, 사 체적) 사이의 거리는 5㎛ 내지 5㎝, 5㎛ 내지 4㎝, 10㎛ 내지 4㎝, 10㎛ 내지 1㎝, 10㎛ 내지 1㎝ 또는 10㎛ 내지 1,000㎛의 범위 내에 있다.
이제 도 1 및 도 2를 참조하면, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 예시적인 채널 네트워크가 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 장치(10)는 부 채널(100-1-IP)과 연통하는 입구(100-1-1)를 포함한다. 따라서, 부 채널 (100-1-IP)은 자 채널(100-1-lC)로 분기[예: 분기부(30)]되고, 이는 차례로 각각 손 채널(100-1-lG)로 분기된다. 각 손 채널은 세대를 끝낸다. 따라서 손 채널의 직후 채널은 새로운 세대를 정의하는 자 채널이다. 따라서, 손 채널(100-1-lG)은 2 세대 자 채널(100-1-2C)로 분기된다. 일련의 분기부는 손 채널(100-1-kG)이 형성될 때까지 반복될 수 있다. 일단 원하는 최종 채널 생성이 획득되면, 최종 채널은 출구(100-1-0)를 형성한다.
도 1 및 도 2는 3 세대 채널을 포함하는 장치의 실시예를 도시한다. 그러나, 본 발명의 다른 실시예에서 총 k 세대가 존재할 수 있다. 이와 같이, 도 3은 4 세대 채널을 포함하는 채널 네트워크의 실시예를 도시한다. 일부 실시예에서, 세대는 자 채널이 세대의 끝이 되도록 중단된다. 또한, 다른 실시예에서, 부 채널로 이어지는 입구 분기부는 입구와 통합될 수 있다.
일부 실시예에서, 장치의 채널 내에서 유동하는 매체(예: 유체)는 층류를 나타낸다. 층류를 나타내는 것은 본 발명의 일부 실시예의 중요한 기능인데, 층류는 채널에서 막힌 유동 및 물질 막힘의 위험을 감소시키기 때문이다. 또한 층류 유동을 보장하면, 장치의 채널 내에서 세포와 분자(예: 영양소, 폐기물 등)의 최적 분포도 유지된다. 따라서, 일부 실시예에서, 유체 또는 물질의 유동을 용이하게 하고(예: 난류를 방지하고) 채널을 통한 유체 또는 물질의 유동에 의해 생성된 생리학적 관련 수준의 전단율을 유지하기 위해 각 분기부 전에 연결부가 존재한다. 전형적으로, 채널 내의 예리한 에지 부분 및/또는 다양한 채널 직경 사이의 이산 전이(예: 도 4b의 커넥터(40)에 의해 예시된 바와 같이 제 1 직경에서 제 2 직경으로의 즉각적인 전이)는 높은 전단율 또는 낮은 전단율의 국부적인 영역을 형성한다. 높은 전단율을 경험하는 영역에서는 혈소판 활성화가 발생한다. 분기부 또는 연결부의 내측 부분에 있는 예리한 에지는 내부 유동이 특이점을 형성하기 때문에 높은 전단율을 경험한다. 유사하게, 낮은 전단율을 경험하는 영역에서는 정체가 발생하여 혈전 형성이 발생한다. 본 발명의 채널들 사이의 연결부를 설계할 때 또 다른 고려 사항은 소산 유동 재순환이다. 예리한 계단[예: 도 4b의 커넥터(40)] 또는 매끄럽고 가파른 경사로[예: 도 4a의 커넥터(40)]는 재순환을 유도하여 이 연결부에서 세포 및 분자의 분포를 방지할 것이다.
높은 전단율을 완화하는 것 외에도, 연결부는 또한 채널 네트워크의 채널 표면이 동일한 채널 네트워크에 있는 다른 채널의 동일 평면과 같은 높이가 되도록 한다. 일부 실시예에서, 연결부는 채널 네트워크의 각 채널이 단일 동일한 평면 표면과 같은 높이의 표면(예: 채널의 외부 벽)을 갖도록 구성된다. 이 플러시 레이아웃은 장치가 컴팩트한 구성을 유지하고 교환 메커니즘의 두께가 더 높은 수준의 가변성과 제어를 가질 수 있도록 한다. 또한 연결부는 유동 재순환의 소산을 돕고 장치의 채널 네트워크들 사이의 거리를 줄여 장치 내에서 잠재적인 최대 세포 밀도를 증가시킨다.
도 4a 및 도 4b는 다양한 유형의 연결부(40)를 도시한다. 도 4a의 연결부는 경사로 연결부이다. 예시적인 실시예에서, 경사로는 선형 슬로프이고; 그러나 경사로에는 매끄러운 오목한 경사로, 매끄러운 볼록한 경사로 또는 축소기가 포함될 수도 있다. 도 4b는 커넥터(40)의 계단식 실시예를 도시한다. 본 실시예에서, 커넥터(40)는 그 후방 단부 부분에서 후속 채널의 직경 또는 측부 부분과 교차한다. 커넥터는 또한 후속 채널의 전방 단부 부분 또는 중간 부분과 교차할 수 있다. 설명되고 도시된 단일 계단에 추가하여, 연결부는 복수의 계단을 포함할 수 있다.
도 4c 내지 도 4e는 본 발명의 실시예에 따른 예시적인 채널 단면을 도시한다. 도 4c 내지 도 4e에 도시된 각각의 단면은 동일한 최소 벽 두께를 갖지만 다른 굽힘 강성을 갖는다.
연결부들에 따라, 본 발명의 분기부는 채널의 내부 단면, 체적 및 패킹 효율성뿐만 아니라 채널 내의 매체에 의해 겪게 되는 질량 유동 속도, 압력 및 점성 항력을 최적화하면서 장치의 전단율을 제한한다. 채널이 교차하기 전에 장치 내에서 가능한 많은 세대를 최대화하고 채널 네트워크의 계획된 영역에 대한 채널 영역의 더 높은 비율을 가능하게 하기 위해 약 90°의 직교 분기 각도가 최적으로 결정되었다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 일부 실시예에서 분기 각도는 70° 내지 105°의 범위에 있다.
도 5l 및 도 5m을 간략히 참조하면, 평면 채널 네트워크에 대한 브랜치 각도 및 후속 채널의 길이 감소의 함수로서 최대 세대 수(예: 분기부 또는 브랜치)를 결정하기 위한 예시적인 플롯이 도시되며, 여기서 부 채널의 길이 대 직경 비율은 10이다. 도 5l은 후속 채널의 길이가 각 채널당
Figure pct00003
감소한 플롯을 도시하고, 도 5m은 후속 채널의 길이가 각 손 채널 후에 1/2 씩 감소한 플롯을 도시한다. 두 플롯 모두 90° 각도에서 최대 세대 수를 산출한다. 또한, 플롯에 의해 예시된 바와 같이, 일부 실시예에서 브랜치 각도가 75°보다 작거나 105°보다 크면, 교차가 발생하기 전에 2 차원에서 약간의(예: 5 개 이하) 세대가 발생한다. 도 5n을 참조하면, 커버링 영역 효율을 결정하기 위한 예시적인 플롯이 예시된다(예: 고정된 2 차원 영역에서 채널 표면적 최대화). 도 5n에서, 채널 네트워크의 투영 면적[예: 투영 면적(500)] 대 최소 경계 직사각형[예: 쉘(550)]의 면적의 비율은 부 채널의 길이 대 직경의 비율이 10인 고정된 세대 수에 대해 계산된다. 도 5n에 도시된 바와 같이, 브랜치 각도가 65°에서 90°로 증가함에 따라, 면적 커버리지 메트릭(area coverage metric)도 개선된다. 65° 미만에서는, 채널 표면적이 증가할 수 있지만, 장치는 채널 교차가 발생하기 전에 매우 적은 수(예: 5 이하)의 세대만 포함한다. 90° 초과에서는, 채널과 쉘의 둘 모두의 면적이 동일하기 때문에 채널 표면적을 개선하기 위해 감소하는 수익이 발생하지만 허용되는 최대 세대 수가 감소한다. 따라서 90°의 브랜치 각도는 충전 쉘(550)을 최적화한다. 또한 대칭 브랜치에서의 90°의 브랜치 각도는 영역 전체에 걸쳐 유체를 효율적으로 분배하고 머레이의 법칙을 따르는 채널 직경을 통합한다.
또한, 일부 실시예에서 채널 네트워크의 부 채널의 길이가 미리 결정된다. 따라서, 각 후속 채널의 길이(예: 부 채널의 분기 후의 자 채널)는 직전 채널의 길이(예: 부 채널의 길이)에 비해 미리 결정된 팩터만큼 감소된다. 일부 실시예에서, 이 미리 결정된 길이 감소 팩터는 1 이하(예: 0.5)의 상수이다. 또한, 일부 실시예에서, 채널의 길이에 대한 직경의 비율은 채널의 길이를 따라 고정된다. 일부 실시예에서, 직경 대 길이의 비율은 1:4 내지 1:25(예: 1:10)의 범위이다.
본 발명의 실시예는 도 5a 내지 도 5k에 도시된 형상을 포함하는 매우 다양한 분기부 형상을 포함한다. 일부 실시예에서, 분기부는 원형 조그[예: 도 5a 및 도 10의 분기부(30)]이다. 이러한 실시예에서, 분기부(30)는 상이한 채널이 중간 층 또는 채널 네트워크를 교차하지 않고 하부 층(예: 더 낮은 고도의 층) 또는 채널 네트워크에 유체를 공급하는 것과 같이 교차없이 채널 네트워크를 우회하기 위한 공간 영역을 제공한다. 예컨대, 간단히 도 34를 참조하면, 일부 실시예에서 제 1 채널 네트워크는 제 2 채널 네트워크를 우회하고 제 3 채널 네트워크의 대응하는 출구와 연통하는 출구를 포함한다[예: 출구(100-1-20)는 출구(300-1-20)와 연통한다]. 추가 분기부 형상에는 반원 형상, C자 형상, T자 형상, U자 형상, V자 형상, 볼록한 쐐기 형상, 오목한 쐐기 형상, 모따기 형상, 필렛 형상 또는 베지어 곡선 형상(Bezier curve shape)을 포함한다. 일부 실시예에서, 분기부는 돌출부(예: 분기부의 내부 표면에서의 돌출부), 만입부, 또는 유동에서 제트 충돌의 발생을 방지하도록 구성된 유사하게 형성된 형상을 포함한다. 도 5e 내지 도 5h에서는, 커넥터의 길이가 고정되어 있고, 입방 베지어 곡선의 두 가중치 곡선 값이 변경된다. 일반적으로 베지어 곡선에는 4 개의 파라미터가 포함된다. 그러나, 이들 4 개의 파라미터 중 2 개는 연속적인 곡률을 보장하면서 다른 2 개의 파라미터가 자유롭게 선택되고 및/또는 그에 따라 최적화될 수 있도록 하기 위해 본 발명의 일부 실시예에서 선택된다. 도 5e 내지 도 5h의 본 분석에서, 가중치는 0.1 씩 증가하여 0에서 1까지의 범위를 갖는다. 그러나, 일부 실시예에서, 이러한 가중치는 보다 정확하고 정확한 결과를 생성하기 위해 보다 미세한 증분(예: .001 증분으로 0 내지 1)으로 감소된다. 구체적으로, 도 5e는 wt1,2 = 0.2의 가중치를 나타내고, 도 5f는 wt1 = 1 및 wt2 = 0.2의 가중치를 나타내고, 도 5g는 wt1 = 0.2 및 wt2 = 1의 가중치를 나타내고, 도 5h는 wt1,2 = 1의 가중치를 나타낸다. 도 5i 내지 도 5k에서는, 가중치가 고정된 상태(예: wt1,2 = 1)에서 커넥터의 길이가 변경된다. 구체적으로, 도 5i는 매끄러운 경사로 커넥터의 무차원 길이를 0.2로 나타내고, 도 5j는 매끄러운 경사로 커넥터의 무차원 길이를 1로 나타내고, 도 5k는 매끄러운 경사로 커넥터의 무차원 길이를 0.5로 나타낸다.
전술한 바와 같이, 장치 내의 분기부에서 저속 영역(예: 정체 영역과 같은 제로 속도 영역)의 체적뿐만 아니라 전단율의 증가를 최소화하는 것이 본 발명의 실시예에서 매우 바람직하다. 도 6a 내지 도 6d는 다양한 분기부 설계 내에서 생성된 무차원 전단율의 분석을 도시한다. 도 6a 및 도 6b는 예리한 에지 부분 및 모서리를 갖는 분기부(예: 분기부(30)) 및 커넥터(예: 커넥터(40))를 도시한다. 이 설계는 더 밝은 영역 또는 흰색 영역으로 표시되는 전단율의 국부적 최대 값을 야기한다. 또한, 저속을 나타내는 정체 영역(예: 정체 영역(35))은 채널의 에지 부분을 따라 분기부의 후방 단부 부분에 형성된다. 본 실시예에서, 예측된 최대 무차원 전단율은 43.2이고, 채널 벽의 중심을 따라 예측되는 무차원 전단율은 9.61이다. 도 6c는 전단율에서 생성된 증가를 완화하도록 설계된 원형 필렛을 포함하는 분기부의 실시예를 도시한다. 원형 필렛으로 커넥터를 매끄럽게 하면, 예리한 모서리 커넥터에 비해 생성되는 최대 무차원 전단율이 감소한다. 그러나, 도 6c에 도시된 바와 같이, 실질적으로 큰 반경 필렛을 사용하더라도 채널의 직선 부분(즉, 제로 곡률)과 필렛(즉, 제로가 아닌 곡률) 사이의 곡률 불연속은 전단율의 국부적 최대 값을 초래한다. 도 6d는 분기부 및 레이놀즈 수 1(Re = 1)에서 원형 필렛을 포함하는 커넥터에 대한 다양한 채널 경계에 대한 최대 무차원 전단율을 도시한다. 도 6d에 도시된 바와 같이, 커넥터 및 분기부에서의 최대 전단율은 직선 채널의 전단율보다 약 15-20 % 높다. 따라서 커넥터 및 분기부에서 전단율의 증가를 최소화하기 위해, 분기부의 형상은 예리한 에지 부분이 없고, 연속적인 곡률을 가지며, 완만한 구배를 갖는 매끄러운 경사로를 갖는 것이 선호된다. 일부 실시예에서, 분기부의 형상이 입방 베지어 곡선에 따라 구성되는 경우, 곡률은 상류 직선 섹션을 따라 0에서 곡선을 따라 양수로 연속적으로 변하고 하류 직선 섹션에서 0으로 다시 변한다. 일부 실시예에서, 길이(예: 미리 결정된 길이)의 매끄럽게 된 계단 함수 경사로는 제 1 채널에서 더 좁은 제 2 채널(예: 부 채널에서 자 채널로, 자 채널에서 손 채널 등으로)로 이어진다.
또한, 전술한 바와 같이, 각 채널 및 각 분기부가 내부에서 층류를 나타내는 것을 보장하는 것이 매우 바람직하다. 채널 및 후속 분기부에서 유동 조건을 분석하는 경우, 다양한 유동 물리학 및 경계 조건 가정이 이루어져야 한다. 이러한 가정은 다양한 비율의 관성 효과 및 점성 효과를 갖는 원하는 층류와 관련된다. 또한 분석 결과를 다양한 커넥터, 분기부, 채널 치수(예: 길이, 폭, 높이), 유동 속도 및 유체 유형(예: 배양 매체, 혈액, 콜라겐, 물 등)에 적용할 수 있고, 이 분석은 무차원 변수에서 수행된다. 구체적으로, 모든 공간 좌표는 입구 직경 d로 스케일링되고 모든 속도 성분은 입구 U =(유동 속도)/d2에서 평균 속도로 스케일링되고 압력은 밀도 × U2로 스케일링되며 시간 스케일링은 d/U이다. 따라서 입구에서의 평균 무차원 속도는 무차원 변수에서 1이다. 여기에 제시된 분석은 정상 상태이므로 명시적으로 시간을 포함하지 않다. 커넥터 및 분기부에서 유체 유동을 지배하는 무차원 네비어 스트로크(Navier-Stokes) 방정식은 레이놀즈 수 Re =(U × d)/v에 따라 좌우되고, 여기서 v는 유체의 운동학적 점도이고 d는 채널 에스펙트 비 뿐 아니라 곡선 및 커넥터 형상과 같은 무차원 기하학적 파라미터를 포함한다. 분석 결과가 다양한 유동 속도, 채널 크기 및 유체에 적용될 수 있도록 하기 위해, 본 발명은 Re = 0.1 내지 약 2300 범위의 레이놀즈 수(Re)를 고려하고 여기에 제시된 분석은 0.1 내지 100 범위의 Re를 포함한다. 예컨대, 도 7a 내지 도 7g는 1의 Re를 포함하고, 도 8a 내지 도 8f는 100의 Re를 포함한다. 대칭 조건은 y = 0의 대칭 평면에 부과되고, 출구 압력은 출구에서 0으로 지정되고 미끄럼 방지 조건은 채널 벽에 부과된다. 다음 분석에서, 채널은 정사각형 단면(즉, 1의 에스펙트 비)을 갖다. 또한 베지어 곡선에 의해 정의된 내부 곡선 경계에는 채널의 측부 부분에서 연속적인 곡률을 유지하기 위해 미리 결정된 두 개의 가중치 파라미터가 포함된다. 베지어 곡선에 의해 정의된 내부 곡선 경계는 또한 0.01 내지 1 사이의 범위에 있는 두 개의 구성 가능한 가중치 파라미터 wt1,2를 포함한다. 예컨대, 도 7a 내지 도 8f, 2개의 구성 가능한 가중치 파라미터는 wt1,2 = 1이다. 추가로, 예시적인 매끄러운 경사로 커넥터는 0.01 내지 1 범위의 무차원 길이를 갖는다. 도 7a 내지 도 7f 및 도 8a 내지 도 8e에서, 예시적인 매끄러운 경사로 커넥터는 1의 무차원 길이를 갖는다. 도 7g 및 도 8e에서, 예시적 매끄러운 경사로 커넥터의 길이는 0.1의 무차원 길이를 가진다.
도 7a 내지 도 7e를 참조하면, 전술한 실시예에 대한 분석이 수행된다. 도면에서 입구(I)에서 출구(O)로 매체가 유동한다. 도 7a를 참조하면, 무차원 속도 크기는 커넥터(40)와 분기부(30)의 오른쪽 대칭 절반에 예시되어 있다. 이전에 설명된 바와 같이, 무차원 평균 속도는 입구에서 1이다. 속도는 채널 중앙에서 더 높고(예: 0으로부터 더 큰 숫자) 벽에서 0이다. 유사하게, 정체 영역(35)은 분기부의 후방 단부 부분에 존재한다. 도 7b 및 도 7d를 참조하면, 유체의 유동을 시각화하기 위해 유선이 도시되어 있다. 도면에서 유선의 색상(예: 어둠 수준)은 무차원 속도 크기를 나타낸다. 이러한 유선에서는 재순환이 관찰되지 않는다. 그러나 정체 영역은 분기부의 후방 단부 부분에 여전히 존재한다. 도 7d를 참조하면, 무차원 압력 윤곽이 도시되어 있다. 균일한 간격의 윤곽은 분기부를 가로질러 유동 프로파일의 점진적인 변화를 나타낸다. 그러나, 예외는 정체 영역(35) 근처의 윤곽 간격이 크다(예: 인접한 윤곽 사이의 거리가 더 크다). 본 실시예에서, 층류 경계 조건이 출구(즉, 출구 압력이 0인 경우)에 부과된다. 도 7e 및 도 7f를 참조하면, 무차원 전단 응력과 동일한 무차원 전단율이 도시되어 있다. 본 실시예에서, 최대 전단율은 벽의 중심에 있으며, 이는 모서리 또는 에지 부분(예: 벽들이 교차하는 영역)에서 약 9.7 및 0의 무차원 전단율과 상관된다. 본 실시예에서, 최대 전단율은 커넥터(40)에서 발생한다. 그러나, 일부 실시예에서, 최대 전단율은 커넥터(40)의 하류(예: 분기부에서) 발생할 수 있다. 도 7g를 참조하면, 가파른 경사로(예: 커넥터(40)의 무차원 길이는 0.1이다)를 포함하는 실시예를 참조하면, 최대 전단율은 커넥터에서 발생한다. Re = 0.1, Re = 1 및 Re = 10으로 분석된 실시예뿐만 아니라 본 실시예에서는 재순환이 관찰되지 않는다.
평균 유입 속도가 U = Q / ((π × d2)/4)이면 Re = (U × d)/v = 4Q / (Ⅱ ×d ×v)인 레이놀즈 수에 대한 생물학적 관련 범위가 생쥐의 간 뿐 아니라 생물 반응기에 대해 결정되었다. 인간의 간의 등가물도 결정될 수 있다. 결정할 때, 간으로 들어가는 대략적인 혈류 속도는 Q이고 원통형 입구 채널의 직경은 d 미터(m)이다.
대상 d
(m)		 Q
(m3/s)		 U
(m/s)		 37℃의 혈액 37℃의 배양 매체
v (m2/s) Re v (m2/s) Re
생물 반응기 1.00E-03 5.00E-08 6.37E-02 3.30E-06 1.93E+01 7.80E-07 8.16E+01
생쥐 간 6.40E-04 5.00E-08 1.55E-01 3.30E-06 3.01E+01 7.80E-07 1.28E+02
생물학적으로 관련된 추정 범위
일부 실시예에서, 재순환은 커넥터가 실질적으로 가파르거나(예: 커넥터의 무차원 길이가 대략 0 임) 또는 높은 레이놀즈 수(예: Re가 100보다 큼)일 때 관찰될 수 있다. 이러한 실시예에서, 최대 전단율은 유동 제트가 커넥터의 하류에서 형성되는 곳에서 발생하고, 이는 차례로 분기부의 후방 단부 부분에 영향을 미친다. 이러한 제트 형성 및 영향은 유동의 질적 특성을 변경한다. 따라서, 전술된 바와 같이, 돌출부 및/또는 만입부가 분기부 내에 및/또는 그 위에 형성될 수 있다. 돌출부 및/또는 만입부는 매체의 유동을 지향시키고 제트 형성을 억제하고 분기부에서 물질(예: 세포) 및 채널 벽에 대한 충격을 줄이고 최대 전단율을 감소시킨다.
도 8a 내지 도 8f를 참조하면, 전술한 분석이 재수행되었다. 그러나 분석을 수행할 때 파라미터화 = 100 만 변경되었다. 본 실시예에서, 분기부를 가로지르는 총 무차원 압력 강하는 Re = 1의 이전 실시예에 비해 약 100 배 더 낮다. 이 수백 배의 압력 강하는 여러 가지 이유로 발생할 수 있다. 예컨대, 점도를 100 배 감소시켜 Re가 1에서 100으로 증가하면, 유동 저항은 100 배까지 유사성이 감소하며 이는 무차원 압력에서 100 배 감소와 일치한다. 유입 속도를 100 배 증가시켜 Re를 1에서 100으로 증가시키면, 물리적 압력이 100 배 증가한다. 당업자는 이 압력 강하는 단지 예측일 뿐이며, 실제 압력 강하는 다양한 실시예에서 더 크거나 더 낮을 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 이러한 압력 강하는 비교적 고압 영역에서 비교적 저압 영역으로 물질 유동을 가능하게 한다. 도 8a 및 도 8b를 참조하면, 유선은 커넥터에서(예: 위에서) 형성되고 분기부의 내부 표면(예: 벽)의 후방 단부 부분에 충돌하는 제트를 도시하며, 이는 더 높은 레이놀즈 수 층류를 나타낸다. 이 제트 및 충격은 또한 더 높은 속도가 더 낮은 속도에 비해 더 밝은 음영으로 도시된 속도 크기의 플롯으로부터 도 8c 및 도 8d에 도시된다. 도 8e를 참조하면, 매끄러운 곡선 부분에서 낮은 밀도의 압력 윤곽은 고속 제트가 커넥터(예: 위)에서 형성되고 상대적으로 초기 궤적을 유지함을 나타낸다. 따라서 제트는 채널의 곡선형 부분과 함께 팽창하거나 횡단하지 않는다. 또한 분기부의 후방 단부 부분에 있는 고밀도 압력 윤곽은 제트 충돌(예: 유동이 분기부의 후방 단부 부분에 영향을 미침)을 나타낸다. 도 8f를 참조하면, 0.1의 무차원 길이를 갖는 커넥터의 하단 단부 부분에서 무차원 속도의 x 성분이 재순환을 관찰하기 위해 도시되어 있다. 도 8f에서 화살표는 속도의 방향을 나타내고, 흰색 선은 유선을 나타내며, 회색 선은 0의 속도를 나타낸다.
도 9a 내지 도 9c는 경사형 커넥터 길이 및 곡선 가중치를 변경하기 위한 광범위한 파라미터(예: 설계 공간)를 도시한다. 길이 및 곡선 가중치는 유동 분할 및 방향 재지정으로 인한 추가 전단율을 최소화하도록 최적화된다. 마찬가지로 머레이의 법칙을 준수하기 위해, 부 채널의 직경이 자 채널의 직경보다 크다. 또한, 연결부의 하단 단부 부분에 있는 매끄러운 경사로는 서로 다른 채널 직경 사이의 전이 영역을 형성한다. 경사로의 길이 또는 대안적으로 구배가 파라미터화되고 최적화되어 전단율의 급증을 방지하거나 줄인다. 이러한 3 차원 파라미터 도메인에 예시된 등면은 동일한 레이놀즈 수에서 채널의 직선 부분(예: 9.61)에서 최대 전단율의 약 0.2 무차원 단위 내에서 전단율을 제한한다. 또한 등면은 채널의 직선 부분에서 관찰된 것 이상의 최소 전단율 증가를 도시한다. 도 7f 및 도 7g를 참조하면, 각각 이전에 예측된 11.8 및 18.1의 최대 전단율은 도 9a에 도시된 최적 영역 밖에 있다. 전술된 바와 같이, 더 매끄러운(예: 덜 거칠고, 더 미세한 입자) 등면을 형성하기 위해서는, 가중치 및 경사로 길이의 증분은 더 세분화되어야 한다(예: 0.2 내지 0.00001의 증분).
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 스캐폴드 장치를 생성하기 위한 예시적인 설계 공정의 흐름도를 도시한다. 순서도에서 설계 공정의 선호하는 부분은 실선 박스로 표시되는 반면, 공정의 선택적 변형 또는 공정에 사용되는 선택적 장비는 점선 상자로 표시된다. 이와 같이, 도 11은 스캐폴드 장치를 설계하고 제조하기 위한 공정을 도시한다.
본 발명의 스캐폴드 장치를 설계하고 엔지니어링함에 있어서, 설계자가 조작하고 최적화하는 다양한 핵심 파라미터가 있다. 처음에 스캐폴드 장치의 설계는 스캐폴드 장치의 전체 크기 또는 활성 영역[예: 쉘(550)]을 고려해야 한다. 일부 실시예에서, 장치는 채널의 패킹 효율 및 장치 내의 세포 밀도를 최적화하기 위해 정사각형 형상으로 형성된다. 따라서, 장치의 길이는 장치의 반대쪽 부분에 있는 해당 채널의 단부점들 사이의 거리이다. 일부 실시예에서, 최소 채널의 직경(예: 최종 생성)은 장치의 필수 파라미터 뿐 아니라 장치 내에 포함할 총 세대 수이다. 일부 실시예에서, 최소 채널의 직경은 효과적인 제작 장치 해상도, 장치의 물질 등에 의해 제한된다. 당업자는 제조 기술이 개선됨에 따라 본 발명의 구성요소의 해상도가 개선된다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시예에서, 최소 채널의 직경은 is 5 ㎛ 내지 2 mm, 5 ㎛ 내지 1 mm, 5 ㎛ 내지 750 ㎛, 5 ㎛ 내지 650 ㎛, 10 ㎛ 내지 650 ㎛, 10 ㎛ 내지 500 ㎛, 또는 100 ㎛ 내지 300 ㎛의 범위 내에 있다. 일부 실시예에서, 스캐폴드 장치에 대한 설계는 최소 벽 두께 및 장치에서 직경 성장 또는 감소의 비율을 고려한다. 본 발명의 일부 실시예는 채널의 벽 또는 유사하게 막을 통한 물질 확산에 의존하기 때문에, 분자 확산성을 위한 적절한 벽 두께를 보장하는 것이 바람직하다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 채널 네트워크에서 각 채널의 최소 벽 두께는 5 ㎛ 내지 500 ㎛, 5 ㎛ 내지 400 ㎛, 10 ㎛ 내지 500 ㎛, 10 ㎛ 내지 400 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 300 ㎛의 범위 내에 있다.
일부 실시예 및 이하에서 설명되는 예시적인 실시예에서, 장치는 네거티브 몰드로 형성된다. 따라서 최소 벽 두께는 입구 및 최종 생성 채널 또는 출구 근처에서 발생한다. 다른 실시예에서(예: 장치는 포지티브 몰드로 형성됨), 최소 벽 두께는 최소 직경 채널에서 발생한다. 머레이의 법칙은 브랜치 채널의 직경을 최적화하는데 필수적인 수단으로 입증되었다. 예컨대, 최소 채널 앞의 각 선행 채널은 유입 및 유출 직경의 비율에 대한 생물학적 관찰에 기초하는 머레이의 법칙에서 파생된 미리 결정된 팩터만큼 증가된 직경을 갖다. 머레이의 법칙은
Figure pct00004
,여기서, Do는 부 채널의 직경이고, n은 자 채널의 수이고 및 Di는 i th번째 자 채널의 직경이라는 것을 결정한다. 따라서, 일부 실시예에서, 자 채널의 직경은 2-1/3의 팩터만큼 감소된다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 일부 실시예에서 자 채널의 직경은 1보다 작지만 0보다 큰 숫자의 범위에 있는 팩터(예: 0.5)만큼 감소된다.
일부 실시예에서, 제 1 채널 네트워크에 대해서는 머레이의 법칙을 따르지만 제 2 채널 네트워크에는 따르지 않는다. 예컨대, 간 장치를 제공하거나 시뮬레이션하는 일부 실시예에서, 머레이의 법칙을 따르는 것은 혈액 유동이 있는 문맥 정맥(PV) 채널 네트워크에 필요하지만 담즙 유동이 있는 간담도(HB) 채널 네트워크에는 필요하지 않다. 일부 실시예에서, HB 네트워크의 각 채널을 갖는 것은 모든 세대에 대해 동일한 높이(예: 플러시)에 배치되는 동시에 인접한 PV 채널(예: 도 47 내지 도 53의 장치)의 폭과 동일한 폭을 유지한다(1002).
일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 장치의 인접한 층 및/또는 채널 사이에 배치된다. 교환 메커니즘을 고려할 때 스캐폴드 장치의 설계는 교환 메커니즘의 두께뿐만 아니라 교환 메커니즘 영역의 일부로 기공율 또는 기공 밀도를 결정해야 한다. 일부 실시예에서, 설계 계산을 수행하면서 기공의 형상을 정사각형 형상으로 근사하는 것은 장치 최적화를 단순화하는데 적절하다(1004).
다양한 기관의 세포들은 종종 기관의 크기, 세포 수 및 기능적 용량에서 분화한다. 장치를 간 임플란트로 설계하는 것과 같은 일부 실시예에서, 간 세포들은 일차 세포이다. 기공의 형상에 관해 전술한 바와 같이, 일부 실시예에서, 설계 계산을 수행하면서 세포의 형상을 큐브로 근사화하는 것이 시스템을 단순화하는데 적절하다. 따라서, 일부 실시예에서, 스캐폴드 장치에 대한 설계는 세포의 특징적인 길이, 살아있는 표적 기관의 그램 당 세포 수, 기능에 필요한 표적 기관 용량의 일부를 고려한다. 예컨대, 간 이식은 생체 내에서 여전히 번성하는 살아있는 간 용량의 30 % 만 생산할 수 있다(1006).
위의 파라미터가 결정되면, 장치 제조 방식을 수행하기 위해 하나 이상의 공정에 의한 실행 명령을 포함하는 비 일시적 컴퓨터 판독 가능 저장 매체는 설계 아키텍트에게 유용한 복수의 중간 수량을 유도한다(1008, 1010).
일부 실시예에서, 장치는 수학적으로 모델링(예: Autodesk®, nTopology®, Creo®, SolidWorks® 등과 같은 컴퓨터 지원 설계 도구를 통해 모델링되고, MATLAB®, Mathematica® 등과 같은 수학적 소프트웨어 도구를 통해 모델링되고, COMSOL Multiphysics®, ANSYS Fluent® 등과 같은 물리 시뮬레이션 소프트웨어 도구를 통해 모델링되거나 스프레드 시트 및/또는 앞서 언급한 컴퓨터 소프트웨어 도구의 조합을 통해 모델링)되어서 최종 파라미터(예: 출구 압력, 출구 유동 속도 등) 및 장치의 출력을 검증한다. 일부 실시예에서, 현재 값이 설계의 입력 값보다 크거나 같아야 하기 때문에 중요한 검증은 장치의 실제 최소 벽 두께이다. 이러한 값이 설계의 입력 값보다 작은 것으로 결정되면, 장치의 기하학적 형상이 잘못되었음을 나타낸다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 설계는 최소 채널의 직경을 줄이거 나 장치의 세대 수를 줄일 수 있다(1012 및 1014).
도 11 내지 도 27을 참조하여, 본 발명에 따른 장치를 제조하기 위한 예시적인 실시예를 설명한다. 본 예시적인 실시예에서, 각 부 채널의 입구는 마스터 입구[예: 도 35의 입구(70-IA)]의 일부로 형성된다. 위의 파라미터가 결정, 검증 및 입력되면, 장치(10)의 제작이 시작될 수 있다. 부 채널[예: 부 채널(100-1-IP)]의 활성 단부점으로부터, 자 채널[예: 자 채널(100-1-lC)]은 평면에서 분지되고 미리 결정된 비율만큼 감소된 직경을 갖는 부 채널에 직각으로 평면에서 분지된다. 분지(예: 분기)는 각 자 채널[예: 자 채널(100-1-2C)]에 대해 반복적으로 반복되고 지정된 세대 수에 도달할 때까지 계속 반복된다. 지정된 수의 세대[예: 손 채널(100-1-2G)]가 달성되면, 최소 직경의 채널이 방향 전환(예: 재배향)되어 복수의 출구[예: 출구(100-1-20)]를 형성한다. 도 14는 완성된 채널 네트워크 층(100-1)을 도시한다. 일부 실시예에서, 완성된 네트워크 층은 평면 영역을 덮기 위해 유체 또는 물질을 전달한다.
본 실시예를 포함한 일부 실시예에서, 유체 또는 물질(예: 매체)은 단일 출구로 방출된다. 따라서, 유체를 수집하고 단일 채널[예: 도 15 및 도 16의 출구(100-2-0 등)]으로 출력하기 위해 유사하게 설계된(예: 보이는) 브랜치 채널의 층[예: 층(100-2)]이 형성된다. 반복적 브랜치가 제 2 레벨(100-2)을 완료하면, 제 1 층과 제 2 층의 출구들이 결합(예: 함께 결합)되어 층들 사이의 유체 연통이 가능하다. 이러한 유동적 연통은 PCNL(쌍 채널 네트워크 층;paired channel network layer)(100)을 형성한다.
일부 실시예에서, 복수의 PCNL이 적층(예: 수직 배향으로 적층)되어 이중 쌍 네트워크를 형성한다. 도 17 내지 도 21은 다양한 수의 적층된 PCNL을 포함하는 장치(10)의 다양한 실시예를 도시한다. 본 실시예에서는 최대 8 개의 PCNL이 예시되어 있다. 그러나, 일부 실시예에서, k는 1 이상의 정수인 k 수의 PCNL(예: PCNL{100, 200, i00, ..., k00})가 존재한다.
전술한 바와 같이, 일부 실시예에서, 장치의 입구 및 출구를 적어도 하나의 마스터 입구 및 적어도 하나의 마스터 출구로 결합하는 것은 매체의 공급 및 수집을 위한 간단한 시스템을 허용하는데 유리하다. 이러한 일부 실시예는 도 22 내지 도 28에 도시되어 있다. 예로서, 도 22 내지 도 28은 장치(10)의 제 1 마스터 입구[예: 마스터 입구(70-IA)], 제 2 마스터 입구[예: 마스터 입구(70-IB)], 제 1 마스터 출구[예: 마스터 출구(70-OA)], 및 제 2 마스터 출구[예: 마스터 출구(70-OB)]를 형성하기 위한 공정을 제시한다. 일부 실시예에서, 마스터 입구 및/또는 마스터 출구는 본 발명에 기재된 바와 같이 분기부를 이용한다. 형상, 레이아웃, 구성 및 배향은 예시적인 실시예에 의해 제한되지 않으며 스캐폴드 장치를위한 설계의 최종 목표에 따라 제작될 수 있다.
일부 실시예에서, 제 1 층은 채널 네트워크의 제 2 층을 우회(예: 바이패스)한다. 일부 실시예에서, 제 1 채널 네트워크는 제 2 채널 네트워크를 우회한다. 이러한 실시예에서, 제 1 채널 네트워크는 출구가 제 3 채널 네트워크의 단일 레벨과 연통하는 단일 레벨(예: 층)로 형성된다. 본 실시예는 제 1 채널 네트워크가 제 3 채널 네트워크와 연통하기 위해 제 2 채널 네트워크를 우회하기 때문에 우회 실시예로 알려져 있다.
도 29 내지 도 35는 스캐폴드 장치의 다른 예시적인 실시예, 특히 우회 실시예를 도시한다. 도 29에 도시된 바와 같이, 제 2 채널 네트워크 층(200)은 도 12 내지 도 16에 도시된 것과 동일한 반복적 방식으로 형성된다. 그러나, 제 1 채널 네트워크 층(100)은 도 29에 도시된 바와 같이, 제 1 층이 재배향된 출구들을 생략하는 상태로 부분적으로만 형성된다. 도 34는 제 3 채널 네트워크(300) 및 제 4 채널 네트워크(400)를 형성하는 제 1 및 제 2 채널 네트워크의 추가 스택을 도시한다. 제 1 채널 네트워크(100-1-2G)의 최종 세대(예: 최소 직경 채널) 및 제 3 채널 네트워크(300-1-2G)의 최종 세대는 도 31 내지 도 34에 도시된 바와 같이 제 2 채널 네트워크(200)를 우회하면서 연결된다. 이전 예시적인 실시예에 따라, 각 채널 네트워크의 입구와 출구가 결합하여 마스터 입구(70-I1 및 70-I2) 뿐 아니라 마스터 출구(70-IO 및 70-IO)를 형성한다.
일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 인접한 채널 네트워크들 사이에 개재되어 배치된다. 도 36은 네트워크들(100 및 200 뿐만 아니라 300 및 400) 사이에 개재된 교환 메커니즘(20)을 포함하는 본 발명의 실시예를 도시한다. 교환 메커니즘은 제 2 채널 네트워크로부터 제 1 채널 네트워크로 및/또는 제 1 채널 네트워크로부터 제 2 채널 네트워크로의 물질 유동을 선택적으로 허용하도록 구성된다. 본 실시예에서, 교환 메커니즘(20)은 막이다. 예시적인 막은 트랙 에칭 막, 섬유질 막 및 적층 제조를 통해 형성된 막(예: 3 차원 인쇄를 통해 형성된 막)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 트랙 에칭 막은 일반적으로 고밀도 폴리머 매트릭스에 원통형 관통 구멍을 포함한다. 이러한 트랙 에칭 막은 일반적으로 이온 에칭에 의해 만들어진다. 섬유질 막은 중합체 섬유의 다양한 증착 기술로 만들어진다. 이러한 섬유질 막은 잘 정의된 기공 토폴로지를 가지고 있지 않지만, 생산 방법은 섬유질 막이 특정 분자량 컷오프를 갖도록 충분히 한정되었다. 일부 실시예에서, 트랙 에칭형 막은 한 방향으로 유체 이동을 제한하기 때문에 바람직하다. 일부 실시예에서, 막은 적층 제조(예: 3D 인쇄)를 통해 형성된다. 이것은 (예: 단일체 장치의 일부로서) 스캐폴드 장치의 하나 이상의 채널에 동시에 막을 형성(예: 인쇄)하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 매체의 이동(예: 유동)은 수직 방향(예: 중력의 반대)이다. 섬유질 막은 수평 및 수직으로 유체 이동을 허용한다. 또한 적층 제조(예: 3D 인쇄)를 통해 형성된 막은 장치 내부 및/또는 주변의 유동 경로를 제어하도록 구성할 수 있다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 5 ㎛ 내지 10,000 ㎛, 5 ㎛ 내지 5,000 ㎛, 10 ㎛ 내지 5,000 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 4,000 ㎛ 범위의 두께를 갖는다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘[예: 도 38 내지 도 40의 기공(25)을 포함하는 교환 메커니즘(20)]은 복수의 기공을 포함한다. 일부 실시예에서, 막의 기공 크기는 세포의 직경보다 작다. 따라서 세포들은 막을 통과할 수 없고 (즉, 동물 세포의 경우 낮은 투과성), 저 분자량 영양소 및 유체는 통과할 수 있어(즉, 영양소에 대한 높은 투과성), 적절한 세포 간 신호 전달을 제공한다. 세포 크기는 다양하며 일반적으로 마이크로미터 범위이다. 예컨대, 적혈구의 직경은 약 8㎛이다. 바람직하게는, 평균 막 기공 크기는 세포의 효과적인 스크리닝을 보장하기 위해 서브 마이크로미터 규모이다. 일부 실시예에서, 막의 투과성은 막의 특성(예: 기공 크기 및/또는 기공율), 막과 물질 사이의 상호 작용 및/또는 친화성, 세포 종의 크기, 물질의 농도 구배, 물질의 탄성 및/또는 이들의 조합을 포함하는 다수의 파라미터에 의해 결정된다. 일부 실시예에서, 제 1 기공의 중심으로부터 인접한 기공의 중심까지의 거리는 5 ㎛ 내지 150 ㎛, 5 ㎛ 내지 100 ㎛, 또는 5 ㎛ 내지 50 ㎛의 범위이다. 일부 실시예에서, 각 기공의 직경은 5 ㎛ 내지 150 ㎛, 5 ㎛ 내지 100 ㎛, 또는 5 ㎛ 내지 50 ㎛의 범위이다. 또한, 일부 실시예에서, 각 기공의 깊이는 5 ㎛ 내지 5,000 ㎛, 10 ㎛ 내지 5,000 ㎛, 10 ㎛ 내지 4,000 m, 또는 10 ㎛ 내지 1,000 ㎛의 범위이다. 일부 실시예에서, 기공은 직사각형 형상(예: 직사각형 개구 및/또는 단면), 정사각형 형상, 원통형 형상, 원뿔 형상, 컵 형상, 모래 시계 형상 등을 갖는다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 미리 결정된 용액 또는 화학물에 대한 용해도가 0이 아닌 물질을 포함한다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 미리 결정된 용액 또는 화학물에 대한 높은 투과성을 갖는 중합체를 포함한다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 산소 및 이산화탄소와 같은 유체에 대한 높은 투과성을 갖는 폴리디메틸실록산을 포함한다.
일부 실시예에서, 채널들 사이의 추가적인 유동 및/또는 물질 교환을 용이하게 하기 위해, 적어도 하나의 측부 채널이 장치의 적어도 하나의 채널 네트워크에 형성된다. 일부 실시예에서, 측부 채널은 제 1 채널 네트워크의 적어도 제 1 표면(예: 제 1 내부 표면)으로부터 제 2 채널 네트워크의 적어도 제 1 표면까지 연장된다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 각각의 채널 네트워크들의 측부 채널 사이에 개재되어 추가로 배치된다. 예로서, 도 40은 측부 채널과 제 1 층(100) 및 제 2 층(200) 사이에 배치된 기공(25)을 포함하는 교환 메커니즘(20)을 갖는 측부 채널(60)을 도시한다. 측부 채널과 기공의 크기 및 형상은 본 예시적인 실시예에서 설명된 크기 및 형상에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 교환 메커니즘은 제 1 채널 네트워크 또는 제 2 채널 네트워크의 모든 측부들의 일부에 배치되지만 양쪽 채널 네트워크는 모두에 배치되는 것은 아니다. 도 40a 및 도 40b는 이러한 실시예를 도시한다. 일부 실시예에서, 제 2 채널 네트워크는 제 1 채널 네트워크에 내부적으로 매립되거나, 유사하게 제 1 채널 네트워크가 제 2 채널 네트워크에 내부적으로 매립될 수 있다. 일부 실시예에서, 내부적으로 매립된 채널은 도 40a의 중심 배향 또는 도 40b의 오프셋 배향을 포함하지만 이에 제한되지 않는 상이한 위치 및/또는 배향으로 배치된다. 또한, 일부 실시예에서 내부적으로 매립된 채널의 물질 유동은 다른 채널의 유동 방향과 반대된다(예: 도 40a에서 화살표로 표시됨). 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
도 41 및 도 42는 제 1 채널 네트워크 및 제 3 채널 네트워크가 유체 연통하지 않는 본 발명의 우회 실시예를 도시한다.
도 43은 본 발명의 배액 실시예를 갖는 혈관화된 조직 층의 예시적인 개략도를 도시한다. 혈관화된 조직층은 교환 메커니즘(예: 천공 또는 기공성 막)을 통해 관심 조직에 영양소과 산소를 공급한다. 영양소와 산소는 유출이 있는 배액(93)을 포함하여 관심 세포(94) 및 관심 조직(92)으로 라이닝된 채널(91)로 및 채널(91)로부터 교환된다. 본 발명의 일부 실시예(예: 간을 위해 구성된 것들)에서, 영양소 및 산소는 내피 세포(94) 및 담즙 유출과 함께 배액(93)을 포함하는 간 세포(92)로 라이닝된 채널(91)로 및 채널(91)로부터 교환된다.
도 44는 도 43에 의해 도시된 실시예와 유사한 배액 실시예를 갖는 혈관화된 조직 층의 개략도를 도시한다. 그러나, 본 실시예에서, 배액(93) 유출은 유출을 위해 구성된 채널(94)에 연결된다. 일부 실시예에서, 이 구성은 도 45에 도시된 바와 같이, 예컨대 심장의 좌심실을 강화하기 위해 심장 근육 조직 패치에 사용된다.
도 46 및 도 47을 참조하면, 배액을 갖는 복수의 층을 포함하는 본 발명의 실시예가 도시된다. 본 실시예에서, 영양소 및 산소는 제 1 관심 세포(94A) 및 제 1 관심 조직(92A)으로 라이닝된 제 1 채널 층(91A)으로 및 제 1 채널 층(91A)으로부터 교환될뿐만 아니라 제 2 관심 세포(94B) 및 제 2 관심 조직(92B)으로 라이닝된 제 2 채널 층(91B)으로 및 제 2 채널 층(91B)으로 교환된다.
도 48a를 참조하면, 본 발명의 2 세대 혈관화된 조직층 실시예가 예시된다. 이 실시예는 영양소, 산소 및/또는 약물이 다른 혈관 층으로부터 조직층으로 공급될 수 있도록 구성된다. 조직층(92)으로부터 혈관 층(91)으로의 폐기물 및 대사 산물의 복귀는 이전에 설명된 압력 강하 또는 구배에 의해 제공된다. 유사하게, 도 48b를 참조하면, 일부 실시예에서 혈관 층은 수집기 네트워크에 경면대칭된 분배기 네트워크[예: 수집기 네트워크(96)에 경면대칭된 분배기 네트워크(95)]를 포함한다. 일부 실시예에서, 분배기와 수집기 네트워크 사이에 배치된 조직 층이 있다. 이 구성은 새로운 혈관이 성장하고 조직 층의 추가 부분에 영양을 공급하여 관심 세포들이 장치 전체에서 추가로 증식할 수 있도록 한다.
도 49a 내지 도 49c는 단일 유닛 1 세대 혈관화된 조직층 장치 실시예로부터 4 유닛 2 세대 혈관화된 조직층 장치 실시예로의 예시적인 진행을 집합적으로 도시한다. 본 발명의 층적 특성은 단순한 마이크로 조직 유닛 장치[예: 장치(10)는 마이크로 장치(10-A, 10-B, 10-C, ..., 10-i)를 포함함]로부터 더 큰 조직 구조를 반복적으로 구축하기 위한 대칭 및 반복을 허용한다. 일부 실시예에서, 스캐폴드 장치는 함께 결합된 복수의 마이크로스케일 유닛 장치를 포함한다. 예컨대, 도 49c 및 도 50a 내지 도 50d에 도시된 바와 같이, 다양한 배열 및 스택이 본 발명의 스캐폴드 장치의 설계에서 적합할 것 같다. 예컨대, 도 50a 및 도 50b에 도시된 실시예는 연결된 유닛의 배열을 포함하는 더 큰 조직 구조를 설명한다. 도 50c 및 도 50d는 연결된 유닛의 스택을 포함하는 더 큰 조직 구조를 도시한다.
도 51, 도 52 및 도 53은 각각 유닛, 4-유닛 네트워크 및 4-유닛 네트워크의 4 개 스택을 도시한다. 일부 실시예에서, 각 스택의 유입 및 유출은 각각 마스터 유입 및 마스터 유출을 통해 연결된다.
도 54는 공유 마스터 입구(70-I1) 및 공유 마스터 출구(70-O1 및 70-O2)를 갖는 제 1 스캐폴드 장치 및 제 2 스캐폴드 장치를 포함하는 스캐폴드 장치의 예시적인 실시예를 도시한다. 이러한 실시예는 2 개의 로브를 포함하는 간 장치(예: 간 임플란트)에서 이용될 수 있다. 복수의 스캐폴딩 네트워크를 포함하는 실시예에 추가하여, 도 54는 세대 수의 변화, 네트워크 구성의 변화[예: 우회 장치(10-B) 및 적층된(PCLN 10-A)] 등을 갖는 채널 네트워크의 다양한 구성을 도시한다. 일부 실시예에서, 제 1 채널 네트워크 층의 부 채널은 제 2 채널 네트워크의 부 채널과 연통한다. 일부 실시예에서, 이 연통은 우회 채널[예: 도 49c의 우회 채널(93) 및/또는 도 52의 우회 채널(100-1-10)]에 의해 용이하게 된다.
도 55a 내지 도 55d는 폐쇄된 구조[예: 쉘(550)]로 둘러싸인 스캐폴드 장치의 예시적인 실시예를 도시한다. 일부 실시예에서, 쉘은 직사각형[예: 도 55a 및 도 55b의 쉘(550)]으로 형성된다. 일부 실시예에서, 쉘은 장치[예: 도 55a 및 도 55b의 쉘(550)] 내의 자유 공간(예: 보이드)을 최소화하도록 형성된다. 또한, 일부 실시예에서 쉘은 둥근 모서리 부분을 포함하며, 이는 스캐폴드 장치가 피험자에게 이식되는 경우 더 쉽게 삽입할 수 있도록 한다. 일부 실시예에서, 장치(10)는 내부 채널 및 구성요소가 마스터 입구(70-I1 및 70-I2)뿐만 아니라 마스터 출구(70-O1 및 70-O2)를 통해서만 접근할 수 있도록 단일 제작 공정(예: 모 놀리식 장치)으로 제조된다.. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 일부 실시예에서 스캐폴드 장치는 복수의 단계로 제조된다. 예컨대, 일부 실시예에서, 제 1 단계는 제 1 채널 네트워크를 제조하고 제 2 단계는 제 2 채널 네트워크를 제조한다. 마찬가지로, 일부 실시예에서 제 1 단계는 제 1 채널 네트워크 및 제 2 채널 네트워크를 제조하는 반면, 제 2 단계는 장치의 쉘을 제조한다.
도 55에 도시된 장치와 유사하게, 도 56은 간 구조[예: 간 형상으로 형성된 쉘(550)]에 포함된 스캐폴드 장치의 예시적인 실시예를 도시한다. 따라서, 도 57 내지 도 65는 도 56에 도시된 장치의 단면의 점진적 슬라이싱을 도시한다.
본 실시예에서, 출구는 대응하는 입구에 대해 장치의 반대쪽에 위치한다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 출구는 입구 위에(예: 더 높은 높이), 아래(예: 더 낮은 높이), 또는 입구의 측면(예: 심지어 함께)에 배치된다. 일부 실시예에서, 출구는 입구를 포함하는 면이 아닌 장치의 면에 배치된다. 추가적으로, 일부 실시예에서, 층 및 스택은 인접 층의 대응하는 채널이 정렬되고 그 사이에 고정된 수직 거리를 갖도록 재배향되거나 뒤집힌다. 일부 실시예에서, 본 뒤집힌 구성은 층 사이에 교환 메커니즘을 추가하는 것을 용이하게 한다.
일부 실시예에서, 제 1 채널 네트워크(예: 문맥 정맥 네트워크)는 입구 및 출구를 포함하고, 제 2 채널 네트워크(예: 간담도 네트워크)는 출구를 포함하지만 입구는 없다. 일부 실시예에서, 제 2 채널 네트워크(예: 폐 기도 네트워크)는 단일 포트(본원에서 출구로 지정됨)를 통한 매체의 유입 및 유출을 허용하지만, 통과 유동은 허용하지 않는다.
일부 실시예에서, 격자 구조는 스캐폴드 장치의 하나 이상의 채널 네트워크에 기계적 지지를 제공한다. 예컨대, 일부 실시예에서 격자 구조는 채널 네트워크에 구조적 완전성을 제공하기 위해 제 1 채널 네트워크(예: 문맥 정맥 네트워크)와 제 2 채널 네트워크(예: 간담도 네트워크)의 다양한 부분들 사이에 개재된다. 또한, 격자 구조는 외부 매체가 채널 네트워크 주위를 흐르고 채널 네트워크로/또는 채널 네트워크로부터 물질을 운송하도록 한다. 따라서, 일부 실시예에서 스캐폴드 장치의 설계는 외부 매체 유동 및 물질 운송을 제공하면서 장치에 원하는 구조적 완전성을 제공하기 위해 다수의 분기부, 채널 벽의 두께 및 격자 구조의 크기(예: 두께)를 고려한다. 또한, 일부 실시예에서 격자 구조는 직사각형의 배열로 형성되고, 각 직사각형은 장치의 채널에 의해 적어도 부분적으로 차단된다. 일부 실시예에서, 격자 구조는 장치의 기하학적 구조에 따라 공간적으로 변한다. 예컨대, 일부 실시예에서 격자 구조의 빔 밀도 및 격자 구조의 직경은 원하는 물질 운송 및 구조적 완전성에 따라 변하다(예: 채널 직경이 감소함에 따라 격자 구조의 밀도가 증가하고, 채널 직경이 감소함에 따라 격자 구조의 밀도와 직경이 모두 감소한다).
도 66 내지 도 71을 참조하면, 스캐폴드 장치(10)는 제 1 채널 네트워크(100)(예: 문맥 정맥 네트워크), 제 2 채널 네트워크(200)(예: 간담도 네트워크), 제 1 채널 네트워크와 제 2 채널 네트워크 사이에 개재되는 막(20), 및 장치에 구조적 완전성을 제공하는 격자 구조(660)를 포함하는 것으로 도시되어 있다. 시각적 명확성을 위해, 도 66 내지 도 72에서, 제 1 채널 네트워크(100) 및 막(20)은 음영 처리되지 않았고, 제 2 채널 네트워크(200)는 밝은 회색으로 음영 처리되고, 격자 구조(660)는 어두운 회색으로 음영 처리된다. 제 1 채널 네트워크(100) 및 제 2 채널 네트워크(200)는 둘 다 2 세대 채널[예: 채널(100-1-2G)]을 포함한다. 더욱이, 제 1 채널 네트워크(100)는 제 2 채널 네트워크(200)에 대한 영양소 및 폐기물 제거를 제공하고, 이는 차례로 폐기물을 수집 및 방출(예: 유출)하면서 세포들을 배양한다. 막(20)은 제 1 채널 네트워크(100)와 제 2 채널 네트워크(200) 사이에 산소, 영양소 및 폐기물 교환을 제공한다. 도 72를 참조하면, 도 66 내지 도 71의 스캐폴드 장치(10)는 격자 구조(660)없이 도시되어 있다.
세포들은 다양한 방식 및 방법으로 본 발명의 장치 내로 및/또는 장치 상에 통합될 수 있다. 예컨대, 일부 실시예에서 세포들은 자연 발생 방식으로 장치의 외부에 거주한다(예: 장치를 포함하는 용액에 현탁됨). 일부 실시예에서, 세포들은 장치의 제작과 동시에 바이오-인쇄된다. 일부 실시예에서, 장치는 캡슐화 및/또는 하이드로겔에 침지되거나 그 안에 캡슐화된다. 일부 실시예에서, 세포들은 장치 내에서 적어도 2 차원(예: 3 차원)으로 캡슐화된다. 일부 실시예에서, 세포들은 장치에 도입된(예: 내부로 유동하는) 하이드로겔 내에 캡슐화된다. 예시적인 하이드로겔은 전능성 세포들(iTC), 다능성 세포들(iPSC), 전구 세포들(iMSC) 또는 이들의 조합을 포함한다. 추가로, 일부 실시예에서 콜라겐 얇은 필름은 장치의 내부 및/또는 교환 메커니즘을 포함하는 장치 상에 배치된다. 일부 실시예에서, 세포의 조밀 한 현탁액은 적어도 하나의 채널 네트워크에 파종지고 적어도 하나의 채널 네트워크 입구는 일단 파종이 완료되면 차단되어 매체의 유출만을 허용한다. 이러한 실시예에서, 세포의 조밀한 현탁액은 적어도 제 2 채널 네트워크를 통한 매체 유동에 의해 영양을 공급 받는다.
본 발명의 스캐폴드 장치는 설계 자유도, 적용성, 기능성 및 크기가 매우 다양하다. 추가로, 본 발명의 장치는 장기간 동안 3 차원으로 복잡한 세포 및 조직을 성장시킬 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 본 발명의 스캐폴드 장치는 입구 및 복수의 채널을 포함한다. 복수의 채널은 직렬로 분지되어 적어도 하나의 채널 네트워크를 형성한다. 또한 채널 네트워크는 다양한 자연 생리학적 시스템과 내부 물질 유동 조건을 복제하는 동시에 장치 내 세포 밀도를 최적화한다.
첨부된 청구범위에서의 설명의 편의와 정확한 정의를 위해, 용어 "상부", "하부", "위", "아래", "위로", "아래로", "내부", "외부" " 내측, "외측", "내측으로", "외측으로", "안에", "밖에", "전방", "후방", "뒤", "앞으로", "뒤로", "위에" 및 "에 대해"는 도면에 표시된 것과 같은 특징의 위치를 참조하여 예시적인 실시예의 특징을 설명하기 위해 사용된다.
구현 및 첨부된 특허 청구범위의 설명에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수 형태도 포함하도록 의도된다.
본 발명의 특정 예시적인 실시예의 전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제시되었다. 그것들은 포괄적이거나 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하기 위한 것이 아니며, 위의 교시에 비추어 많은 수정 및 변경이 가능하다. 예시된 실시예는 본 발명의 특정 원리 및 그 실제 적용을 설명하기 위해 선택되고 설명되어, 당업자가 본 발명의 다양한 예시적인 실시예뿐만 아니라 다양한 대안 및 수정을 만들고 이용할 수 있게 한다. 본 발명의 범위는 여기에 첨부된 청구범위 및 그 등가물에 의해 정의되는 것으로 의도된다.

Claims (110)

  1. 조직 성장에 사용되는 프랙탈 구조(fractal structure)를 갖는 세포-스캐폴드 장치(cell-scaffold device)로서, 상기 장치는 적어도 하나의 채널 네트워크를 포함하고, 상기 적어도 하나의 채널 네트워크는:
    입구; 및
    복수의 채널들을 포함하고, 상기 복수의 채널들은:
    상기 입구와 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 1 분기부와 연통하는 제 2 단부 부분을 구비하여 2 개의 자 채널들을 형성하는, 부 채널(parent channel),
    상기 제 1 분기부의 각 단부 부분과 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 2 분기부와 연통하는 제 2 단부 부분을 구비하여 각각의 자 채널로부터 2개의 손 채널들을 형성하는, 상기 각각의 자 채널(child channel), 및
    상기 제 2 분기부의 각각의 단부 부분과 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 2 단부 부분을 갖는 각각의 손 채널(grand-child channel)로서, 상기 손 채널의 제 2 단부 부분은 상기 손 채널과 연통하는 출구 또는 제 3 자 채널을 포함하는, 상기 손 채널을 포함하고,
    상기 손 채널들의 각각의 형성은 상기 프랙탈 구조의 생성을 한정하는, 세포-스캐폴드 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치는 적층 제조 방법에 의해 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 장치는 상기 채널들의 벽들이 형성되도록 포지티브 몰드로 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 장치는 상기 채널들 사이에 보이드(void)들이 형성되도록 네거티브 몰드로 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포들이 자연 발생 방식으로 상기 장치의 외부에 거주하는, 세포-스캐폴드 장치.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포들이 사전 집합 방식(preassembled manner)으로 상기 장치의 외부에 거주하는, 세포-스캐폴드 장치.
  7. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포들이 상기 장치의 제조와 동시에, 순차적으로 또는 이들의 조합으로 바이오-인쇄되는, 세포-스캐폴드 장치.
  8. 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적층 제조 방법은 바인더 제트(binder jetting), 물질 압출, 물질 제트, 폴리제트, 분말 베드, 시트 라미네이션 및 VAT 광중합으로 이루어진 그룹에서 선택되는, 세포-스캐폴드 장치.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 채널 네트워크가 재흡수성(resorbable) 또는 생분해성 물질로 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 채널 네트워크가 비흡수성 물질(non-resorbable material)로 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 채널 네트워크가 비흡수성 물질, 생분해성 물질, 비흡수성 물질 또는 이들의 조합으로 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 채널 네트워크가 광학적으로 투명하거나 반투명 물질로 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 채널 네트워크가 합성 중합체, 천연 중합체 또는 이들의 조합으로 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 채널 네트워크는 폴리-디메틸-실록산(PDMS), 폴리-글리세롤-세바케이트(PGS), 폴리락트산(PLA), 폴리-L-락트산(PLLA), 폴리-D-락트산(PDLA), 폴리글리콜리드, 폴리글리콜산(PGA), 폴리락타이드-코-글리콜리드(PLGA), 폴리디옥신, 폴리글루코네이트, 폴리락트산-폴리에틸렌옥사이드 공중합체, 변성 셀룰로오스, 콜라겐, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시프리오피온 산, 폴리포스포에스테르, 폴리(알파-히드록시 산), 폴리카프로락톤, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 폴리무수물, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 분해성 우레탄, 지방족 폴리에스테르폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 아실 치환된 셀룰로오스 아세테이트, 비 분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리 염화비닐, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리비닐 이미다졸, 클로로설폰화 폴리올리프, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 테플론 ⓒ, 나일론 실리콘 및 형상 기억 물질 예컨대, 폴리(스티렌-블록-부타디엔), 폴리노르보르넨, 하이드로겔, 금속 합금, 및 물리적 가교로서 스위칭 세그먼트/올리고(p-다이옥시아논) 다이올과 같은 올리고(ε-카프로락톤) 다이올로 이루어진 그룹에서 선택된 물질로 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치가 사출 성형에 의해 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치가 층상 제작에 의해 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 층상 제작 방법은 선택적 레이저 소결 또는 스테레오리소그래피인, 세포-스캐폴드 장치.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    최소 채널의 직경이 미리 결정되고; 및
    상기 최소 채널 이후의 각각의 선행 채널은 직후 채널의 직경에 대해 제 1 미리 결정된 팩터만큼 증가된 직경을 갖는, 세포-스캐폴드 장치.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입구의 직경은 미리 결정되고; 및
    상기 입구 이후의 각각의 후속 채널은 직전 채널의 직경에 대해 제 1 미리 결정된 팩터만큼 감소된 직경을 갖는, 세포-스캐폴드 장치.
  20. 제 19 항에 있어서,
    최소 채널의 직경이 5 ㎛ 내지 650 ㎛인, 세포-스캐폴드 장치.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 제 1 미리 결정된 팩터는 머레이의 법칙
    Figure pct00005
    에 의해 정의되며,
    여기서 :
    Do는 부 채널의 직경이고;
    n은 자 채널의 수이고; 및
    Di는 i th번째 자 채널의 직경인, 세포-스캐폴드 장치.
  22. 제 19 항에 있어서,
    상기 제 1 미리 결정된 팩터는 1 이하의 상수인, 세포-스캐폴드 장치.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 제 1 미리 결정된 팩터는 2-1/3 또는 0.5인, 세포-스캐폴드 장치.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부 채널의 길이가 미리 결정되고; 및
    각각의 후속 채널의 길이는 직전 채널의 길이에 대해 제 2 미리 결정된 팩터만큼 감소되는, 세포-스캐폴드 장치.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 제 2 미리 결정된 팩터는 1 이하의 상수인, 세포-스캐폴드 장치.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 제 2 미리 결정된 팩터는 0.5인, 세포-스캐폴드 장치.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    채널의 직경 대 길이의 비율이 상기 채널의 길이를 따라 고정되는, 세포-스캐폴드 장치.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 비율이 1:4 내지 1:25인, 세포-스캐폴드 장치.
  29. 제 27 항에 있어서,
    상기 장치의 특징적인 길이가 0.1 ㎝ 내지 30 ㎝인, 세포-스캐폴드 장치.
  30. 제 27 항에 있어서,
    상기 장치의 단면이 정사각형 또는 직사각형인, 세포-스캐폴드 장치.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 채널 및 분기부가 내부에서 층류를 나타내는, 세포-스캐폴드 장치.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 채널의 단면이 1:1의 균일한 에스펙트 비를 갖는, 세포-스캐폴드 장치.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장치의 전체 형태가 이식 가능한 형태를 갖고, 상기 이식 가능한 형태가 상기 장치에 의해 교체될 부재(member)와 외부적으로 유사한, 세포-스캐폴드 장치.
  34. 제 32 항에 있어서,
    각각의 채널의 단면이 원형 또는 정사각형인, 세포-스캐폴드 장치.
  35. 제 32 항에 있어서,
    각각의 채널의 단면이 플라톤 고체(platonic solid)의 단면인, 세포-스캐폴드 장치.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    채널의 각 표면의 벽 두께가 동일한, 세포-스캐폴드 장치.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    채널의 벽 두께가 5㎛ 내지 10000㎛인, 세포-스캐폴드 장치.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    채널과 최인접 채널 표면 사이의 거리가 10㎛ 내지 4㎝인, 세포-스캐폴드 장치.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    채널과 그에 대응하는 분기부 사이의 연결부는 선형 경사로(ramp), 매끄러운 오목 경사로, 매끄러운 볼록 경사로, 계단, 복수의 계단들, 또는 축소기(reducer)인, 세포-스캐폴드 장치.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 계단은 상기 연결부의 전방 단부 부분, 후방 단부 부분 또는 중간 부분에서 직후 채널의 직경과 교차하는, 세포-스캐폴드 장치.
  41. 제 39 항에 있어서,
    상기 연결부는 상기 채널 네트워크의 각각의 채널의 동일 평면 표면과 동일 높이의 채널 네트워크에서 채널의 표면을 갖도록 구성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  42. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 분기부가 원형 조그, 반원, C 자형, T 자형, U 자형 또는 V 자형인, 세포-스캐폴드 장치.
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 분기부가 적어도 하나의 모따기 또는 필렛 에지 부분을 갖는, 세포-스캐폴드 장치.
  44. 제 42 항에 있어서,
    각각의 분기부가 직전 채널을 향해 돌출된 돌출부를 포함하는, 세포-스캐폴드 장치.
  45. 제 44 항에 있어서,
    상기 돌출부는 반원형, V 자형, 웨지, 오목 웨지 또는 볼록 웨지인, 세포-스캐폴드 장치.
  46. 제 42 항에 있어서,
    각각의 분기부가 직전 채널을 향한 만입부를 포함하는, 세포-스캐폴드 장치.
  47. 제 44 항에 있어서,
    상기 만입부가 반원, V 자형, 웨지, 오목 웨지 또는 볼록 웨지인, 세포-스캐폴드 장치.
  48. 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 분기부가 직전 채널에 직각으로 분지(branch)되는, 세포-스캐폴드 장치.
  49. 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 분기부가 직전 채널에 대해 75° 내지 105°의 각도로 분지되는, 세포-스캐폴드 장치.
  50. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입구가 마스터 입구의 일부인, 세포-스캐폴드 장치.
  51. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 2 단부 부분 손 채널은 제 3 분기부와 연통하여 2 개의 출구들을 형성하는, 세포-스캐폴드 장치.
  52. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입구는 상기 부 채널에 후속하는 분기부를 포함하는, 세포-스캐폴드 장치.
  53. 제 1 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 채널 네트워크는 제 1 층의 출구들과 제 2 층의 출구들이 결합되어 쌍층을 형성하도록 반복적으로 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  54. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 채널 네트워크는 사이의 연통 출구들을 통해 링크되어 제 1 쌍층(paired layer)을 형성하는 제 1 채널 네트워크 및 제 2 채널 네트워크를 포함하는, 세포-스캐폴드 장치.
  55. 제 54 항에 있어서,
    상기 제 1 채널 네트워크는 상기 제 2 채널 네트워크의 물질과 다른 물질로 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  56. 제 54 항에 있어서,
    상기 제 1 채널 네트워크는 상기 제 2 채널 네트워크와 동일한 물질로 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  57. 제 54 항에 있어서,
    상기 제 1 채널 네트워크는 간담도 네트워크(hepatobiliary network)로 구성되고 상기 제 2 채널 네트워크는 문맥 정맥 네트워크로 구성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  58. 제 54 항에 있어서,
    상기 제 1 채널 네트워크는 상기 제 1 채널 네트워크의 출구들과 상기 제 2 채널 네트워크의 출구들이 연통하여 물질이 그 사이에서 유동할 수 있도록 상기 제 2 채널 네트워크 상에 적층되는, 세포-스캐폴드 장치.
  59. 제 54 항에 있어서,
    상기 제 1 채널 네트워크는 상기 제 1 채널 네트워크의 출구들과 상기 제 2 채널 네트워크의 출구들이 연통하지 않아서 물질이 그 사이로 유동하는 것을 방지하도록 상기 제 2 채널 네트워크 상에 적층되는, 세포-스캐폴드 장치.
  60. 제 54 항에 있어서,
    상기 제 1 채널 네트워크는 상기 제 2 채널 네트워크에 내부적으로 매립되는, 세포-스캐폴드 장치.
  61. 제 60 항에 있어서,
    상기 제 1 채널 네트워크는 상기 제 2 채널 네트워크 내부에서 중심에 있거나 오프셋되는, 세포-스캐폴드 장치.
  62. 제 54 항에 있어서,
    상기 제 2 채널 네트워크는 상기 제 1 채널 네트워크에 내부적으로 매립되는, 세포-스캐폴드 장치.
  63. 제 60 항에 있어서,
    상기 제 2 채널 네트워크는 상기 제 1 채널 네트워크 내부에서 중심에 있거나 오프셋되는, 세포-스캐폴드 장치.
  64. 제 54 항에 있어서,
    상기 제 1 채널이 상기 제 2 채널에 대해 0°, 90° 또는 180° 배향되고;
    상기 0° 배향은 상기 제 1 채널 네트워크의 입구와 상기 제 2 채널 네트워크의 입구가 상기 장치의 동일 측부에 존재할 때 정의되고;
    상기 90° 배향은 상기 제 1 채널 네트워크의 입구가 상기 제 2 채널 네트워크의 입구에 대해 상기 장치의 인접한 측부에 존재할 때 정의되고; 및
    상기 180° 배향은 상기 제 1 채널 네트워크의 입구 및 상기 제 2 채널 네트워크의 입구가 상기 장치의 반대 측부들에 존재할 때 정의되는, 세포-스캐폴드 장치.
  65. 제 54 항에 있어서,
    상기 연통은:
    상기 제 1 채널 네트워크로부터 상기 제 2 채널 네트워크로의 물질의 직접적인 유동; 또는
    교환 메커니즘에 의해 상기 제 1 채널 네트워크로부터 상기 제 2 채널 네트워크로의 물질의 간접적인 유동 중 하나로 정의되는, 세포-스캐폴드 장치.
  66. 제 54 항에 있어서,
    상기 연통은:
    상기 제 2 채널 네트워크로부터 상기 제 1 채널 네트워크로의 물질의 직접적인 유동; 또는
    교환 메커니즘에 의해 상기 제 2 채널 네트워크로부터 상기 제 1 채널 네트워크로의 물질의 간접적인 유동 중 하나로 정의되는, 세포-스캐폴드 장치.
  67. 제 66 항에 있어서,
    상기 교환 메커니즘이 막 또는 복수의 기공들에 의해 매개되는, 세포-스캐폴드 장치.
  68. 제 66 항 또는 제 67 항에 있어서,
    상기 교환 메커니즘이 약 10㎛ 내지 약 5000㎛의 두께를 갖는, 세포-스캐폴드 장치.
  69. 제 66 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 교환 메커니즘은 상기 제 1 채널 네트워크, 상기 제 2 채널 네트워크 및 이들의 조합으로부터 선택된 부재의 적어도 하나의 채널의 적어도 제 1 표면의 적어도 일부 상에 형성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  70. 제 66 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 채널 네트워크의 적어도 제 1 표면으로부터 상기 제 2 채널 네트워크의 적어도 제 1 표면까지 연장되는 측부 채널이 형성되고 상기 교환 메커니즘이 상기 측부 채널과 상기 채널 네트워크들 사이에 배치되어 개재되는, 세포-스캐폴드 장치.
  71. 제 66 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 교환 메커니즘은 상기 제 1 채널 네트워크 또는 상기 제 2 채널 네트워크의 모든 측부들에 있지만, 양 채널 네트워크들 모두의 모든 측부들에 있는 것은 아닌, 세포-스캐폴드 장치.
  72. 제 66 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 막이 트랙 에칭 막들(Track-etch membranes) 및 섬유질 막들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 세포-스캐폴드 장치.
  73. 제 66 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 교환 메카니즘의 파라미터가 다른 물질을 유지하면서 미리 결정된 화합물들, 입자들 및/또는 세포들이 선택적으로 통과할 수 있도록 구성되는, 세포-스캐폴드 장치.
  74. 제 73 항에 있어서,
    상기 파라미터가 기공 직경, 기공 밀도, 기공 깊이, 기공율, 기공 근접성, 막 두께, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 부재인, 세포-스캐폴드 장치.
  75. 제 74 항에 있어서,
    상기 교환 메커니즘의 기공 밀도가 ㎛2 당 약 1 기공 내지 ㎛2 당 약 10 기공들인, 세포-스캐폴드 장치.
  76. 제 74 항 또는 제 75 항에 있어서,
    상기 교환 메커니즘의 기공율이 약 5 % 내지 약 95 %인, 세포-스캐폴드 장치.
  77. 제 74 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 기공의 중심으로부터 인접한 기공의 중심까지의 거리가 약 5㎛ 내지 약 100㎛인, 세포-스캐폴드 장치.
  78. 제 74 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 기공의 직경이 약 5㎛ 내지 약 100㎛인, 세포-스캐폴드 장치.
  79. 제 74 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 기공의 깊이가 10㎛ 내지 약 5000㎛인, 세포-스캐폴드 장치.
  80. 제 66 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서,
    채널의 벽 두께와 상기 교환 메커니즘의 두께가 동일한 값인, 세포-스캐폴드 장치.
  81. 제 54 항에 있어서,
    사이의 연통 출구들을 통해 링크되어 제 2 쌍층을 형성하는 제 3 채널 네트워크 및 제 4 채널 네트워크를 추가로 포함하는, 세포-스캐폴드 장치.
  82. 제 81 항에 있어서,
    상기 제 1 쌍층 및 상기 제 2 쌍층은 그 사이의 교환 메커니즘을 통해 서로 연통하여 적층 가능한 유닛 또는 스택을 형성하도록 결합되는, 세포-스캐폴드 장치.
  83. 제 81 항에 있어서,
    상기 제 1 쌍층은 간담도 층이고 상기 제 2 쌍층은 문맥 정맥 층인, 세포-스캐폴드 장치.
  84. 제 81 항에 있어서,
    상기 제 1 쌍층은 분포 층이고 상기 제 2 쌍층은 수집 층인, 세포-스캐폴드 장치.
  85. 제 82 항에 있어서,
    각각의 스택의 제 1 쌍층들은 교환 메커니즘에 의해 서로 연통하고, 각 스택의 제 2 쌍층은 교환 메커니즘에 의해 서로 연통하여 적층된 제 1 층과 적층된 제 2 층을 형성하는, 세포-스캐폴드 장치.
  86. 제 82 항에 있어서,
    상기 스택은 복수의 스택들의 부재인, 세포-스캐폴드 장치.
  87. 제 86 항에 있어서,
    상기 제 1 쌍층들의 입구들 및 출구들이 결합하여 각각 제 1 마스터 입구 및 제 1 마스터 출구를 형성하고, 상기 제 2 쌍층들의 입구들 및 출구들이 결합하여 각각 제 2 마스터 입구와 제 2 마스터 출구를 형성하는, 세포-스캐폴드 장치.
  88. 제 87 항에 있어서,
    상기 장치는 상기 마스터 입구들 및 상기 마스터 출구들만 외부에서 접근할 수 있도록 폐쇄된 구획에 배치되는, 세포-스캐폴드 장치.
  89. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치가 하이드로겔에 캡슐화되거나 현탁되어 그 내부의 세포 발달을 촉진하는, 세포-스캐폴드 장치.
  90. 제 89 항에 있어서,
    상기 하이드로겔이 전능성 세포들(iTC), 다능성 세포들(iPSC), 전구 세포들(iMSC) 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부재를 포함하는 유도된 줄기 세포들을 포함하는, 세포-스캐폴드 장치.
  91. 제 90 항에 있어서,
    제 1 유형의 유도된 줄기 세포가 초기에 하이드로겔에 포함되고 다른 유도된 줄기 세포 중 적어도 하나가 상기 하이드로겔에 추후-거주되는, 세포-스캐폴드 장치.
  92. 제 1 항 내지 9076 항 중 어느 한 항에 있어서,
    콜라겐의 얇은 필름이 상기 장치 상에 배치되는, 세포-스캐폴드 장치.
  93. 제 92 항에 있어서,
    상기 콜라겐의 얇은 필름이 상기 장치 내부에 배치되는, 세포-스캐폴드 장치.
  94. 제 92 항에 있어서,
    상기 콜라겐의 얇은 필름이 상기 교환 메커니즘 내부에 또는 상기 교환 메커니즘 상에 배치되는, 세포-스캐폴드 장치.
  95. 제 92 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 콜라겐의 얇은 필름이 약 0.1 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 두께를 갖는, 세포-스캐폴드 장치.
  96. 제 1 항에 있어서,
    세포들이 상기 장치의 제작과 동시에 상기 장치 상에 배치되는, 세포-스캐폴드 장치.
  97. 제 1 항 또는 제 96 항에 있어서,
    세포들이 상기 장치의 제작 후에 상기 장치를 둘러싸도록 배치되는, 세포-스캐폴드 장치.
  98. 제 1 항에 있어서,
    세포들이 상기 장치의 제작 후에 상기 장치 주위에서 발달하는, 세포-스캐폴드 장치.
  99. 제 92 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포들이 상기 장치의 교환 메커니즘에 의해 영양을 공급받는, 세포-스캐폴드 장치.
  100. 제 98 항에 있어서,
    상기 세포들이 복합 조직으로부터 유래되거나 복합 조직으로 발달하는, 세포-스캐폴드 장치.
  101. 제 98 항에 있어서,
    상기 세포들이 상기 장치를 3 차원으로 캡슐화하는, 세포-스캐폴드 장치.
  102. 제 101 항에 있어서,
    상기 장치는 미리 결정된 시간 기간 후에 소모되거나, 나빠지거나(deteriorates), 용해되거나, 이들의 조합으로 되는, 세포-스캐폴드 장치.
  103. 제 101 항에 있어서,
    상기 장치는 상기 세포들이 미리 결정된 성숙도 또는 세포 밀도에 도달한 후에 소모되거나, 나빠지거나, 용해되거나, 이들의 조합으로 되는, 세포-스캐폴드 장치.
  104. 제 101 항에 있어서,
    상기 장치는 광화학 반응으로 인해 소모되거나, 나빠지거나, 용해되거나, 이들의 조합으로 되는, 세포-스캐폴드 장치.
  105. 제 102 항에 있어서,
    상기 미리 결정된 시간은 화학 방정식 또는 평형과 관련되는, 세포-스캐폴드 장치.
  106. 제 101 항에 있어서,
    상기 장치가 소모되거나, 나빠지거나, 용해된 후에 세포들이 결과적 구조에 파종되는, 세포-스캐폴드 장치.
  107. 조직 성장에 사용되는 프랙탈 구조를 갖는 세포-스캐폴드 장치로서, 상기 장치는:
    복수의 적층된 유닛들 또는 스택들을 포함하고, 각각의 스택은:
    제 1 채널 네트워크; 및
    상기 제 1 채널 네트워크 밑에 배치된 제 2 채널 네트워크를 포함하고,
    각각의 채널 네트워크는:
    입구;
    복수의 채널들을 포함하고, 상기 복수의 채널들은:
    상기 입구와 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 1 분기부와 연통하는 제 2 단부 부분을 구비하여 2 개의 자 채널들 을 형성하는, 부 채널,
    상기 제 1 분기부의 각각의 단부 부분과 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 2 분기부와 연통하는 제 2 단부 부분을 구비하여 각각의 자 채널로부터 2 개의 손 채널들을 형성하는, 상기 각각의 자 채널, 및
    상기 제 2 분기부의 각각의 단부 부분과 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 2 단부 부분을 구비하는 각각의 손 채 널로서, 상기 손 채널의 제 2 단부 부분은 상기 손 채널과 연통하는 출구 또는 제 3 자 채널을 형성하는, 상기 각각의 손 채널을 포함하고,
    각각의 분기부는 각각의 층이 플러시 표면을 갖도록 전방 단부 부분에 경사로 또는 계단을 포함하고,
    각각의 스택은 그 사이의 교환 메커니즘에 의해 인접한 스택과 연통하는, 세포-스캐폴드 장치.
  108. 제 109 항에 있어서,
    상기 제 1 채널 네트워크는 간담도 네트워크이고; 및
    상기 제 2 채널 네트워크는 문맥 정맥 네트워크인, 세포-스캐폴드 장치.
  109. 조직 성장에 사용되는 프랙탈 구조를 갖는 세포-스캐폴드 장치로서, 상기 장치는:
    복수의 적층가능한 유닛들을 포함하고, 각각의 유닛은:
    유입부로 구성된 제 1 채널 네트워크;
    상기 제 1 채널 네트워크 밑에 배치된 제 2 채널 네트워크;
    유출부로 구성되고 상기 제 2 채널 네트워크 밑에 배치된 제 3 채널 네트워크; 및
    상기 제 3 네트워크 밑에 배치된 제 4 채널 네트워크를 포함하고,
    각각의 층은:
    입구;
    복수의 채널들을 포함하고, 상기 복수의 채널들은:
    상기 입구와 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 1 분기부와 연통하는 제 2 단부 부분을 구비하여 2 개의 자 채널들 을 형성하는, 부 채널,
    상기 제 1 분기부의 각각의 단부 부분과 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 2 분기부와 연통하는 제 2 단부 부분을 구비하여 각각의 자 채널로부터 2 개의 손 채널들을 형성하는, 상기 각각의 자 채널, 및
    상기 제 2 분기부의 각각의 단부 부분과 연통하는 제 1 단부 부분 및 제 2 단부 부분을 구비하는 각각의 손 채 널로서, 상기 손 채널의 제 2 단부 부분은 상기 손 채널과 연통하는 출구 또는 제 3 자 채널을 형성하는, 상기 각각의 손 채널을 포함하고,
    여기서
    제 1 층의 출구들은 제 3 층의 출구들과 연통하고,
    제 4 층 및 제 2 층의 출구들은 독립(self-contained)되 어 있고, 및
    각각의 분기부는 각각의 층이 플러시 표면을 갖도록 전방 단부 분분에 경사로 또는 계단을 포함하고,
    각각의 스택은 그 사이의 교환 메커니즘에 의해 인접한 스택과 연통하는, 세포-스캐폴드 장치.
  110. 제 109 항에 있어서,
    상기 제 1 채널 네트워크는 간담도 유입 네트워크이고;
    상기 제 2 채널 네트워크는 문맥 정맥 유입 및 유출 네트워크이고;
    상기 제 3 채널 네트워크는 간담도 유출 네트워크이고; 및
    상기 제 4 채널 네트워크는 문맥 정맥 유입 및 유출 네트워크인, 세포-스캐폴드 장치.
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